• -Chaque flacon contient 16 mg de sodium.
• +Chaque flacon contient 16 mg de sodium.
• -La solution présente un pH d’environ 6,5 et une osmolalité d’environ 270 à 330 mOsm/kg.
• -Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de tislelizumab. Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de tislelizumab.
• -Le tislelizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G4 (IgG4) modifié au niveau du fragment Fc produit par la technologie d’ADN recombinant dans des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary).
• +La solution présente un pH d’environ 6,5 et une osmolalité d’environ 270 à 330 mOsm/kg.
• +Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de tislelizumab. Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de tislelizumab.
• +Le tislelizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G4 (IgG4) modifié au niveau du fragment Fc produit par la technologie d’ADN recombinant dans des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary).
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• -Tevimbra est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’adénocarcinome HER-2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain) négatif, localement avancé, inopérable ou métastatique de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGE) dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de positivité de la zone tumorale (tumor area positivity,TAP) ≥ 5%.
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• +Tevimbra est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’adénocarcinome HER-2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain) négatif, localement avancé, inopérable ou métastatique de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGE) dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de positivité de la zone tumorale (tumor area positivity,TAP) ≥ 5%.
• -Tevimbra est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de platine dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints de carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) inopérable, localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de positivité de la zone tumorale (tumor area positiviy, TAP) ≥ 5%.
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• +Tevimbra est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de platine dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints de carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) inopérable, localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de positivité de la zone tumorale (tumor area positiviy, TAP) ≥ 5%.
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• -La dose habituelle de Tevimbra est de 200 mg et elle est administrée par voie intraveineuse (i.v.) toutes les 3 semaines.
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• +La dose habituelle de Tevimbra est de 200 mg et elle est administrée par voie intraveineuse (i.v.) toutes les 3 semaines.
• -La dose recommandée de Tevimbra est de 200 mg et est administrée toutes les 3 semaines par perfusion i.v., en association avec une chimiothérapie.
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• +La dose recommandée de Tevimbra est de 200 mg et est administrée toutes les 3 semaines par perfusion i.v., en association avec une chimiothérapie.
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• -Les patients doivent être traités par Tevimbra jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• +Les patients doivent être traités par Tevimbra jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
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• -Effet indésirable Sévérité Ajustement posologiq
• + Effet indésirable Sévérité Ajustement posologiq
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• -Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique du Tevimbra n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Les données des patients avec insuffisance hépatique sévère ou modérée sont trop limitées pour tirer des conclusions pour cette population (voir rubrique "Propriétés/Effets" ). Une augmentation de l’incidence des effets indésirables graves, notamment les effets indésirables mortels, a été observée chez les patients présentant une fonction hépatique légèrement à modérément limitée.
• +Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique du Tevimbra n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Les données des patients avec insuffisance hépatique sévère ou modérée sont trop limitées pour tirer des conclusions pour cette population (voir rubrique "Propriétés/Effets" ). Une augmentation de l’incidence des effets indésirables graves, notamment les effets indésirables mortels, a été observée chez les patients présentant une fonction hépatique légèrement à modérément limitée.
• -Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique du Tevimbra n’est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale légèrement ou modérément limitée. Les données des patients avec une limitation sévère de la fonction rénale sont trop limitées pour tirer des conclusions pour cette population (voir rubrique "Propriétés/Effets" ).
• +Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique du Tevimbra n’est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale légèrement ou modérément limitée. Les données des patients avec une limitation sévère de la fonction rénale sont trop limitées pour tirer des conclusions pour cette population (voir rubrique "Propriétés/Effets" ).
• -Aucune adaptation posologique de Tevimbra n’est nécessaire chez les patients âgés à partir de 65 ans (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• +Aucune adaptation posologique de Tevimbra n’est nécessaire chez les patients âgés à partir de 65 ans (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• -Tevimbra n’est pas autorisé chez les patients de moins de 18 ans.
• +Tevimbra n’est pas autorisé chez les patients de moins de 18 ans.
• -La première perfusion de Tevimbra doit être administrée pendant 60 minutes. Si cela est bien toléré, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur une période de 30 minutes.
• +La première perfusion de Tevimbra doit être administrée pendant 60 minutes. Si cela est bien toléré, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur une période de 30 minutes.
• -Tevimbra est un anticorps monoclonal qui appartient à une classe de médicaments qui se lient au programmed cell death receptor-1 (PD-1) ou au ligand PD (PD-L1) et bloquent ainsi la voie de signalisation PD-1/PD-L1, ce qui empêche l’inhibition de la réponse immunitaire. Cela peut entraîner une perte de la tolérance périphérique et l’apparition d’effets indésirables. Les effets indésirables immunologiques importants mentionnés dans la rubrique "Mises en garde et précautions" peuvent ne pas inclure tous les effets indésirables d’origine immunitaire graves et mortels potentiels. Chez les patients traités par inhibiteurs de point de contrôle immunitaire dont Tevimbra, des effets indésirables d’origine immunitaire ont été signalés, y compris des cas graves et mortels. La plupart des effets indésirables d'origine immunitaire survenus pendant le traitement par Tevimbra ont été réversibles et ont pu être maîtrisés par l’arrêt du traitement par Tevimbra, l'administration de corticostéroïdes et/ou des mesures de soutien. Chez les patients dont les effets indésirables liés à l'immunité ne peuvent pas être contrôlés par une corticothérapie, l’administration d'autres immunosuppresseurs systémiques doit être envisagée. Des effets indésirables d’origine immunitaire ont également été signalés après la dernière dose de Tevimbra. Des effets indésirables d’origine immunitaire peuvent également survenir simultanément dans plusieurs systèmes d’organes. En cas de suspicion d’effets indésirables d’origine immunitaire, une évaluation appropriée doit être effectuée pour confirmer l’étiologie ou pour exclure d’autres étiologies, par ex. des infections.
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• +Tevimbra est un anticorps monoclonal qui appartient à une classe de médicaments qui se lient au programmed cell death receptor-1 (PD-1) ou au ligand PD (PD-L1) et bloquent ainsi la voie de signalisation PD-1/PD-L1, ce qui empêche l’inhibition de la réponse immunitaire. Cela peut entraîner une perte de la tolérance périphérique et l’apparition d’effets indésirables. Les effets indésirables immunologiques importants mentionnés dans la rubrique "Mises en garde et précautions" peuvent ne pas inclure tous les effets indésirables d’origine immunitaire graves et mortels potentiels. Chez les patients traités par inhibiteurs de point de contrôle immunitaire dont Tevimbra, des effets indésirables d’origine immunitaire ont été signalés, y compris des cas graves et mortels. La plupart des effets indésirables d'origine immunitaire survenus pendant le traitement par Tevimbra ont été réversibles et ont pu être maîtrisés par l’arrêt du traitement par Tevimbra, l'administration de corticostéroïdes et/ou des mesures de soutien. Chez les patients dont les effets indésirables liés à l'immunité ne peuvent pas être contrôlés par une corticothérapie, l’administration d'autres immunosuppresseurs systémiques doit être envisagée. Des effets indésirables d’origine immunitaire ont également été signalés après la dernière dose de Tevimbra. Des effets indésirables d’origine immunitaire peuvent également survenir simultanément dans plusieurs systèmes d’organes. En cas de suspicion d’effets indésirables d’origine immunitaire, une évaluation appropriée doit être effectuée pour confirmer l’étiologie ou pour exclure d’autres étiologies, par ex. des infections.
• -Des cas de pneumonies d’origine immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra, y compris des cas avec issue fatale. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes de pneumonie. Les patients avec suspicion de pneumonie doivent être examinés à l’aide d’examens radiologiques et des causes infectieuses ou liées à la maladie doivent être exclues. Les patients atteints de pneumonie d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandées à la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
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• +Des cas de pneumonies d’origine immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra, y compris des cas avec issue fatale. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes de pneumonie. Les patients avec suspicion de pneumonie doivent être examinés à l’aide d’examens radiologiques et des causes infectieuses ou liées à la maladie doivent être exclues. Les patients atteints de pneumonie d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandées à la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
• -Des cas d’hépatite d'origine immunitaire, dont certains mortels, ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes d’hépatite et de détecter toute modification de la fonction hépatique. Des tests de la fonction hépatique (THL) doivent être réalisés régulièrement au début du traitement et pendant celui-ci. Les patients atteints d’hépatite d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandés à la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ainsi qu’aux lignes directrices thérapeutiques en vigueur sur site.
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• +Des cas d’hépatite d'origine immunitaire, dont certains mortels, ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes d’hépatite et de détecter toute modification de la fonction hépatique. Des tests de la fonction hépatique (THL) doivent être réalisés régulièrement au début du traitement et pendant celui-ci. Les patients atteints d’hépatite d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandés à la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ainsi qu’aux lignes directrices thérapeutiques en vigueur sur site.
• -Des cas d’éruption cutanée ou de dermatite d’origine immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes de réactions cutanées suspectées et d’autres causes doivent être exclues. Selon la sévérité des effets indésirables, le traitement par Tevimbra doit être interrompu ou arrêté définitivement conformément aux recommandations de la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
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• -Des cas de réactions indésirables cutanées sévères (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra, dont l’érythème polymorphe (EM), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), dont certains ont été mortels. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes ou symptômes de SCAR (par ex., un stade prodromique avec de la fièvre, des symptômes pseudo-grippaux, des lésions des muqueuses ou des éruptions cutanées progressives), et les autres causes doivent être exclues. En cas de suspicion d’une SCAR, le traitement par Tevimbra doit être interrompu et le patient doit être orienté vers un centre spécialisé pour évaluation et traitement. Si les SCAR sont confirmées, Tevimbra doit être arrêté définitivement (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).
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• +Des cas d’éruption cutanée ou de dermatite d’origine immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes de réactions cutanées suspectées et d’autres causes doivent être exclues. Selon la sévérité des effets indésirables, le traitement par Tevimbra doit être interrompu ou arrêté définitivement conformément aux recommandations de la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
• +Des cas de réactions indésirables cutanées sévères (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra, dont l’érythème polymorphe (EM), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), dont certains ont été mortels. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes ou symptômes de SCAR (par ex., un stade prodromique avec de la fièvre, des symptômes pseudo-grippaux, des lésions des muqueuses ou des éruptions cutanées progressives), et les autres causes doivent être exclues. En cas de suspicion d’une SCAR, le traitement par Tevimbra doit être interrompu et le patient doit être orienté vers un centre spécialisé pour évaluation et traitement. Si les SCAR sont confirmées, Tevimbra doit être arrêté définitivement (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).
• -Une colite d’origine immunitaire a été rapportée chez des patients traités par Tevimbra. Celle-ci s’accompagne souvent de diarrhée. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes de colite. Les causes infectieuses et les causes liées à la maladie doivent être exclues. Les patients atteints de colite d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandées à la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" et aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
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• +Une colite d’origine immunitaire a été rapportée chez des patients traités par Tevimbra. Celle-ci s’accompagne souvent de diarrhée. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes de colite. Les causes infectieuses et les causes liées à la maladie doivent être exclues. Les patients atteints de colite d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandées à la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" et aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
• -Les patients présentant une endocrinopathie d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux ajustements thérapeutiques recommandés à la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
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• +Les patients présentant une endocrinopathie d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux ajustements thérapeutiques recommandés à la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
• -Des cas de troubles thyroïdiens ont été rapportés, dont l’hyperthyroïdie, l’hypothyroïdie et la thyroïdite chez des patients traités par Tevimbra. Une thyroïdite peut survenir avec ou sans endocrinopathie. Une hypothyroïdie peut succéder à une hyperthyroïdie. Les patients doivent être surveillés pour déceler toute modification de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement et en fonction de l’évaluation clinique) ainsi que pour déceler tout signe ou symptôme d’affections thyroïdiennes. Une hypothyroïdie peut éventuellement être traitée sans interruption du traitement et sans utilisation de corticostéroïdes par un traitement de substitution sous contrôle. Une hyperthyroïdie peut être traitée de manière symptomatique.
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• +Des cas de troubles thyroïdiens ont été rapportés, dont l’hyperthyroïdie, l’hypothyroïdie et la thyroïdite chez des patients traités par Tevimbra. Une thyroïdite peut survenir avec ou sans endocrinopathie. Une hypothyroïdie peut succéder à une hyperthyroïdie. Les patients doivent être surveillés pour déceler toute modification de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement et en fonction de l’évaluation clinique) ainsi que pour déceler tout signe ou symptôme d’affections thyroïdiennes. Une hypothyroïdie peut éventuellement être traitée sans interruption du traitement et sans utilisation de corticostéroïdes par un traitement de substitution sous contrôle. Une hyperthyroïdie peut être traitée de manière symptomatique.
• -Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes d’insuffisance surrénalienne. La surveillance de la fonction surrénale et de taux d’hormones doit être envisagée. Des corticostéroïdes et une substitution hormonale doivent être administrés en fonction de l’indication clinique.
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• +Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes d’insuffisance surrénalienne. La surveillance de la fonction surrénale et de taux d’hormones doit être envisagée. Des corticostéroïdes et une substitution hormonale doivent être administrés en fonction de l’indication clinique.
• -Des cas d’hypophysite/hypopituarisme ont été rapportés chez les patients traités par Tevimbra. Une hypophysite peut provoquer un hypopituarisme. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes d’hypophysite/hypopituitarisme. La surveillance de la fonction surrénale et du taux d’hormones doit être envisagée. Des corticostéroïdes et un substitut hormonal doivent être administrés en fonction de l’indication clinique.
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• -Diabète de type 1:
• -Des cas de diabète de type 1 ont été rapportés, dont l’acidocétose diabétique chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler tous signes et symptômes d’hyperglycémie ou tout autre signe ou symptôme de diabète de type 1. De l’insuline doit être administrée en fonction de l’indication clinique pour le diabète de type 1. Chez les patients présentant une hyperglycémie sévère ou une acidocétose (grade ≥ 3), le traitement par Tevimbra doit être interrompu et un traitement antihyperglycémiant doit être administré (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ). Le traitement par Tevimbra peut être repris une fois le contrôle métabolique atteint.
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• +Des cas d’hypophysite/hypopituarisme ont été rapportés chez les patients traités par Tevimbra. Une hypophysite peut provoquer un hypopituarisme. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes d’hypophysite/hypopituitarisme. La surveillance de la fonction surrénale et du taux d’hormones doit être envisagée. Des corticostéroïdes et un substitut hormonal doivent être administrés en fonction de l’indication clinique.
• +Diabète de type 1:
• +Des cas de diabète de type 1 ont été rapportés, dont l’acidocétose diabétique chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler tous signes et symptômes d’hyperglycémie ou tout autre signe ou symptôme de diabète de type 1. De l’insuline doit être administrée en fonction de l’indication clinique pour le diabète de type 1. Chez les patients présentant une hyperglycémie sévère ou une acidocétose (grade ≥ 3), le traitement par Tevimbra doit être interrompu et un traitement antihyperglycémiant doit être administré (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ). Le traitement par Tevimbra peut être repris une fois le contrôle métabolique atteint.
• -La survenue d’une néphrite d’origine immunitaire avec insuffisance rénale a été rapportée chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler toute modification de la fonction rénale (augmentation de la créatinine sérique) et d’autres causes d’insuffisance rénale doivent être exclues. Les patients atteints de néphrite d’origine immunitaire avec insuffisance rénale doivent être traités dans les respects des adaptations thérapeutiques recommandées dans la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" et aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
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• +La survenue d’une néphrite d’origine immunitaire avec insuffisance rénale a été rapportée chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler toute modification de la fonction rénale (augmentation de la créatinine sérique) et d’autres causes d’insuffisance rénale doivent être exclues. Les patients atteints de néphrite d’origine immunitaire avec insuffisance rénale doivent être traités dans les respects des adaptations thérapeutiques recommandées dans la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" et aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
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• -D’autres effets indésirables d’origine immunitaire significatifs ont été signalés chez des patients traités par Tevimbra: myosite, myocardite, arthrite, polymyalgie rhumatismale, péricardite, syndrome de Guillain-Barré et maladie cœliaque (voir rubrique "Effets indésirables" ).
• +D’autres effets indésirables d’origine immunitaire significatifs ont été signalés chez des patients traités par Tevimbra: myosite, myocardite, arthrite, polymyalgie rhumatismale, péricardite, syndrome de Guillain-Barré et maladie cœliaque (voir rubrique "Effets indésirables" ).
• -Les patients présentant d’autres effets indésirables d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandées à la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
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• -Effets indésirables chez les patients ayant subi une greffe
• -Après la mise sur le marché, des réactions de rejet ont été rapportées chez des patients traités par inhibiteurs du PD-1 en cas de greffe d’organe solide. Le traitement par Tevimbra peut augmenter le risque de rejet chez les patients ayant subi des greffes d’organes solides. Chez ces patients, le bénéfice d’un traitement par Tevimbra doit être évalué par rapport au risque d’un rejet éventuel d’organe.
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• +Les patients présentant d’autres effets indésirables d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandées à la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
• +Effets indésirables chez les patients ayant subi une greffe
• +Après la mise sur le marché, des réactions de rejet ont été rapportées chez des patients traités par inhibiteurs du PD-1 en cas de greffe d’organe solide. Le traitement par Tevimbra peut augmenter le risque de rejet chez les patients ayant subi des greffes d’organes solides. Chez ces patients, le bénéfice d’un traitement par Tevimbra doit être évalué par rapport au risque d’un rejet éventuel d’organe.
• -Chez les patients qui ont reçu Tevimbra, des réactions sévères à la perfusion (grade ≥ 3) ont été rapportées. Les patients devraient être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d’infection et être traités en conséquence.
• +Chez les patients qui ont reçu Tevimbra, des réactions sévères à la perfusion (grade ≥ 3) ont été rapportées. Les patients devraient être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d’infection et être traités en conséquence.
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• -Ce médicament contient 32 mg de sodium par dose de 20 ml, ce qui correspond à 1,6% de la dose journalière maximale recommandée par l’OMS concernant l’apport alimentaire chez l’adulte soit 2 g de sodium.
• +Ce médicament contient 32 mg de sodium par dose de 20 ml, ce qui correspond à 1,6% de la dose journalière maximale recommandée par l’OMS concernant l’apport alimentaire chez l’adulte soit 2 g de sodium.
• -Tevimbra est un anticorps monoclonal humanisé qui est éliminé de la circulation par catabolisme. Aucune étude formelle sur les interactions pharmacocinétiques n’a été réalisée. Les anticorps monoclonaux n’étant pas métabolisés par le cytochrome P450 (CYP) ou par d’autres enzymes métabolisant les médicaments, on ne s’attend pas à ce que l’inhibition ou l’induction de ces enzymes par un médicament concomitant influence la pharmacocinétique de Tevimbra.
• -L’utilisation de corticostéroïdes systémiques et d’autres immunosuppresseurs doit être évitée avant le début du traitement par Tevimbra, à l’exception des faibles dose de corticostéroïdes (10 mg de prednisone/jour ou d’une dose équivalente d’autres corticostéroïdes) car ces derniers peuvent altérer l’activité pharmacodynamique et affecter l’efficacité du tislélizumab. Cependant, des corticostéroïdes systémiques et d’autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après le début du traitement par Tevimbra pour traiter les effets indésirables d’origine immunitaire (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +Tevimbra est un anticorps monoclonal humanisé qui est éliminé de la circulation par catabolisme. Aucune étude formelle sur les interactions pharmacocinétiques n’a été réalisée. Les anticorps monoclonaux n’étant pas métabolisés par le cytochrome P450 (CYP) ou par d’autres enzymes métabolisant les médicaments, on ne s’attend pas à ce que l’inhibition ou l’induction de ces enzymes par un médicament concomitant influence la pharmacocinétique de Tevimbra.
• +L’utilisation de corticostéroïdes systémiques et d’autres immunosuppresseurs doit être évitée avant le début du traitement par Tevimbra, à l’exception des faibles dose de corticostéroïdes (10 mg de prednisone/jour ou d’une dose équivalente d’autres corticostéroïdes) car ces derniers peuvent altérer l’activité pharmacodynamique et affecter l’efficacité du tislélizumab. Cependant, des corticostéroïdes systémiques et d’autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après le début du traitement par Tevimbra pour traiter les effets indésirables d’origine immunitaire (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (méthodes entraînant un taux de grossesse inférieur à 1%) pendant le traitement par Tevimbra et au moins pendant 4 mois après la dernière administration de Tevimbra.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (méthodes entraînant un taux de grossesse inférieur à 1%) pendant le traitement par Tevimbra et au moins pendant 4 mois après la dernière administration de Tevimbra.
• -Il n’existe aucune donnée sur la présence du tislelizumab dans le lait maternel ou ses effets sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. En raison de l’élimination possible d’anticorps dans le lait maternel, un risque pour le nouveau-né/l’enfant ne peut pas être exclu. Il convient de décider si l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement et au moins pendant 4 mois après la dernière dose de tislelizumab ou si le traitement par Tevimbra doit être interrompu. L’utilité de l’allaitement pour l’enfant et l’utilité du traitement pour la femme doivent être prises en compte.
• +Il n’existe aucune donnée sur la présence du tislelizumab dans le lait maternel ou ses effets sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. En raison de l’élimination possible d’anticorps dans le lait maternel, un risque pour le nouveau-né/l’enfant ne peut pas être exclu. Il convient de décider si l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement et au moins pendant 4 mois après la dernière dose de tislelizumab ou si le traitement par Tevimbra doit être interrompu. L’utilité de l’allaitement pour l’enfant et l’utilité du traitement pour la femme doivent être prises en compte.
• -Tevimbra a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Chez certains patients, une fatigue a été signalée après l’administration de Tevimbra (voir "Effets indésirables" ).
• +Tevimbra a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Chez certains patients, une fatigue a été signalée après l’administration de Tevimbra (voir "Effets indésirables" ).
• -Le profil de sécurité de Tevimbra en monothérapie est basé sur l’ensemble de données groupées (N = 1972) de deux études randomisées, en ouvert et contrôlées, ainsi que cinq études en ouvert à un bras, dans lesquelles 307 patients atteints de CEO, 639 patients atteints de CBNPC et 1026 patients atteints d’une autre affection maligne traités par ≥ 1 dose de tislelizumab.
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• -Tevimbra a été administré à une dose de 200 mg par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines, à l’exception de l’une des études dans lesquelles les patients ont reçu différents schémas posologiques dont le schéma de 200 mg toutes les trois semaines.
• -Parmi les 1972 patients, 37,8% ont été exposés pendant plus de 6 mois et 21,8% pendant plus de 12 mois. L’effet indésirable le plus fréquent (avec une fréquence > 20%, sous Tevimbra en monothérapie) était la fatigue.
• -Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3/4 (avec une fréquence > 2% sous Tevimbra en monothérapie) ont été une élévation des taux d’aspartate aminotransférase et de la fatigue.
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• -Les effets indésirables ayant entraîné le décès ont été : pneumonie (0,1%), hépatite (0,05%), anomalies de la fonction hépatique (0,05%) et dyspnée (0,05%). Chez les participants atteints de CEO dans l’étude BGB-A317-302, des incidences plus élevées ont été signalées par rapport au groupe de contrôle ICC de dysphagie, avec 28 (11%) contre 20 (8,3%), obstruction œsophagienne avec 6 (2,4%) contre 1 (0,4%) et sténose œsophagienne avec 4 (1,6%) contre 2 (0,8%). La fréquence des effets indésirables mortels liés au traitement dans les affections respiratoires, thoraciques et médiastinales sous traitement standard était de 5 (2,0%) sous tislelizumab, soit plus que dans le groupe ICC avec 1 (0,4%). Les cinq événements mortels liés au tislelizumab ont été bronchectasie, hémoptysie, hypertension artérielle pulmonaire, embolie pulmonaire et hémorragie pulmonaire.
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• -Le profil de sécurité de Tevimbra en association avec une chimiothérapie s’appuie sur les données groupées (N = 1336) issues de deux études randomisées, ouvertes, contrôlées par traitement actif, d’une étude en ouvert à plusieurs cohortes et de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, portant sur différentes tumeurs malignes.
• -Parmi les 1336 patients, 56,4% ont été traités par Tevimbra pendant au moins 6 mois et 29,3% pendant au moins 12 mois.
• -Les effets indésirables les plus fréquents associés à Tevimbra en association avec une chimiothérapie et rapportés à une fréquence > 20% ont été nausées, fatigue, élévation de l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase, diarrhée et éruptions cutanées.
• -Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents associés à Tevimbra en association avec une chimiothérapie et rapportés avec une fréquence > 2% ont été fatigue, hypokaliémie, éruptions cutanées, élévation e l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase et diarrhée.
• +Le profil de sécurité de Tevimbra en monothérapie est basé sur l’ensemble de données groupées (N = 1972) de deux études randomisées, en ouvert et contrôlées, ainsi que cinq études en ouvert à un bras, dans lesquelles 307 patients atteints de CEO, 639 patients atteints de CBNPC et 1026 patients atteints d’une autre affection maligne traités par ≥ 1 dose de tislelizumab.
• +Tevimbra a été administré à une dose de 200 mg par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines, à l’exception de l’une des études dans lesquelles les patients ont reçu différents schémas posologiques dont le schéma de 200 mg toutes les trois semaines.
• +Parmi les 1972 patients, 37,8% ont été exposés pendant plus de 6 mois et 21,8% pendant plus de 12 mois. L’effet indésirable le plus fréquent (avec une fréquence > 20%, sous Tevimbra en monothérapie) était la fatigue.
• +Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3/4 (avec une fréquence > 2% sous Tevimbra en monothérapie) ont été une élévation des taux d’aspartate aminotransférase et de la fatigue.
• +Les effets indésirables ayant entraîné le décès ont été : pneumonie (0,1%), hépatite (0,05%), anomalies de la fonction hépatique (0,05%) et dyspnée (0,05%). Chez les participants atteints de CEO dans l’étude BGB-A317-302, des incidences plus élevées ont été signalées par rapport au groupe de contrôle ICC de dysphagie, avec 28 (11%) contre 20 (8,3%), obstruction œsophagienne avec 6 (2,4%) contre 1 (0,4%) et sténose œsophagienne avec 4 (1,6%) contre 2 (0,8%). La fréquence des effets indésirables mortels liés au traitement dans les affections respiratoires, thoraciques et médiastinales sous traitement standard était de 5 (2,0%) sous tislelizumab, soit plus que dans le groupe ICC avec 1 (0,4%). Les cinq événements mortels liés au tislelizumab ont été bronchectasie, hémoptysie, hypertension artérielle pulmonaire, embolie pulmonaire et hémorragie pulmonaire.
• +Le profil de sécurité de Tevimbra en association avec une chimiothérapie s’appuie sur les données groupées (N = 1336) issues de deux études randomisées, ouvertes, contrôlées par traitement actif, d’une étude en ouvert à plusieurs cohortes et de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, portant sur différentes tumeurs malignes.
• +Parmi les 1336 patients, 56,4% ont été traités par Tevimbra pendant au moins 6 mois et 29,3% pendant au moins 12 mois.
• +Les effets indésirables les plus fréquents associés à Tevimbra en association avec une chimiothérapie et rapportés à une fréquence > 20% ont été nausées, fatigue, élévation de l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase, diarrhée et éruptions cutanées.
• +Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents associés à Tevimbra en association avec une chimiothérapie et rapportés avec une fréquence > 2% ont été fatigue, hypokaliémie, éruptions cutanées, élévation e l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase et diarrhée.
• -"très fréquent" (≥ 1/10)
• -"fréquent" (≥ 1/100, < 1/10),
• -"occasionnel" (≥ 1/1 000, < 1/100)
• -"rare" (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
• -"très rare" (< 1/10 000)
• +"très fréquent" (≥ 1/10)
• +"fréquent" (≥ 1/100, < 1/10),
• +"occasionnel" (≥ 1/1 000, < 1/100)
• +"rare" (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
• +"très rare" (< 1/10 000)
• - 
• -Effets indésirables du médicament Tevimbra en monothérapie (n = 1 972) et en association avec une chimiothérapie (n = 1 336)
• - Tislélizumab en Tislélizumab +
• +Effets indésirables du médicament Tevimbra en monothérapie (n = 1 972) et en association avec une chimiothérapie (n = 1 336)
• + Tislélizumab en Tislélizumab +
• - 
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• - 
• -Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une pneumonie d’origine immunitaire chez 96 (4,9%) patients dont des événements de grade 1 (20 patients, 1,0%), de grade 2 (38 patients, 1,9%), de grade 3 (31 patients, 1,6%), de grade 4 (5 patients, 0,3%) et de grade 5 (2 patients, 0,1%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,0 mois (plage de 1,0 jour à 26,2 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 5,8 mois (plage de 1 jour à plus de 33,9+ mois). Le signe "+" indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 38 patients (1,9%) et il a été interrompu chez 32 patients (1,6%).
• -74 (77,1%) des 96 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 65 (87,8%) des 74 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. La pneumopathie inflammatoire s’est atténuée chez 48 (50,0%) des 96 patients.
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• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une pneumonie d’origine immunitaire chez 96 (4,9%) patients dont des événements de grade 1 (20 patients, 1,0%), de grade 2 (38 patients, 1,9%), de grade 3 (31 patients, 1,6%), de grade 4 (5 patients, 0,3%) et de grade 5 (2 patients, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,0 mois (plage de 1,0 jour à 26,2 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 5,8 mois (plage de 1 jour à plus de 33,9+ mois). Le signe "+" indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 38 patients (1,9%) et il a été interrompu chez 32 patients (1,6%).
• +74 (77,1%) des 96 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 65 (87,8%) des 74 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. La pneumopathie inflammatoire s’est atténuée chez 48 (50,0%) des 96 patients.
• -Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une hépatite d’origine immunitaire chez 24 (1,2%) patients, dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (7 patients, 0,4%), de grade 3 (10 patients, 0,5%), de grade 4 (4 patients, 0,2%) et de grade 5 (1 patient, 0,1%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,3 mois (plage de 4 jours à 34,8 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 1,1 mois (plage de 6,0 jours à 6,6 mois). Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 13 patients (0,7%).
• -18 patients (75,0%) sur 24 ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 13 (72,2%) ont reçu des doses élevées (définies comme une dose ≥ 40 mg/jour de prednisone ou équivalent). Deux patients sur 24 (8,3%) a reçu un autre traitement immunosuppresseur. L’hépatite s’est atténuée chez 17 patients (70,8%) sur 24.
• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une hépatite d’origine immunitaire chez 24 (1,2%) patients, dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (7 patients, 0,4%), de grade 3 (10 patients, 0,5%), de grade 4 (4 patients, 0,2%) et de grade 5 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,3 mois (plage de 4 jours à 34,8 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 1,1 mois (plage de 6,0 jours à 6,6 mois). Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 13 patients (0,7%).
• +18 patients (75,0%) sur 24 ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 13 (72,2%) ont reçu des doses élevées (définies comme une dose ≥ 40 mg/jour de prednisone ou équivalent). Deux patients sur 24 (8,3%) a reçu un autre traitement immunosuppresseur. L’hépatite s’est atténuée chez 17 patients (70,8%) sur 24.
• -Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé des réactions cutanées d’origine immunitaire chez 301 (15,3%) des 1972 patients, dont des événements de grade 1 (213 patients, 10,8%), de grade 2 (70 patients, 3,5%), de grade 3 (17 patients, 0,9%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 15 mois (plage de 1 jour à 27,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 1,9 mois (plage de 1 jour à 51,5+ mois). Le signe "+" indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 2 patients (0,1%) et il a été interrompu chez 18 patients (0,9%).
• -30 patients (10,0%) sur 301 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 13 patients (43,3%) sur 301 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. Un patient (0,3%) sur 301 a reçu un autre traitement immunosuppresseur. Les réactions cutanées indésirables se sont atténuées chez 190 patients (63,1%) sur 301. Des cas de SSJ et de NET ont été signalés après la commercialisation, dont certaines à l’issue fatale (voir rubriques "Posologie/Mode d’emploi" et "Mises en garde/précautions" ).
• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé des réactions cutanées d’origine immunitaire chez 301 (15,3%) des 1972 patients, dont des événements de grade 1 (213 patients, 10,8%), de grade 2 (70 patients, 3,5%), de grade 3 (17 patients, 0,9%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 15 mois (plage de 1 jour à 27,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 1,9 mois (plage de 1 jour à 51,5+ mois). Le signe "+" indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 2 patients (0,1%) et il a été interrompu chez 18 patients (0,9%).
• +30 patients (10,0%) sur 301 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 13 patients (43,3%) sur 301 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. Un patient (0,3%) sur 301 a reçu un autre traitement immunosuppresseur. Les réactions cutanées indésirables se sont atténuées chez 190 patients (63,1%) sur 301. Des cas de SSJ et de NET ont été signalés après la commercialisation, dont certaines à l’issue fatale (voir rubriques "Posologie/Mode d’emploi" et "Mises en garde/précautions" ).
• -Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une colite immunitaire chez 16 (0,8%) d’entre-eux, dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (8 patients, 0,4%) et de grade 3 (6 patients, 0,3%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 6,8 mois (plage de 12,0 jours à 28,2 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 23,0 jours (plage de 2,0 jours à 6,5 mois). Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 4 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 5 patients (0,3%).
• -12 patients sur 16 (75%) ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 8 patients (66,6%) sur 12 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 2 patients (12,5%) sur 12 ont reçu un autre traitement immunosuppresseur. La colite s’est atténuée chez 15 patients (93,8%) sur 16.
• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une colite immunitaire chez 16 (0,8%) d’entre-eux, dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (8 patients, 0,4%) et de grade 3 (6 patients, 0,3%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 6,8 mois (plage de 12,0 jours à 28,2 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 23,0 jours (plage de 2,0 jours à 6,5 mois). Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 4 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 5 patients (0,3%).
• +12 patients sur 16 (75%) ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 8 patients (66,6%) sur 12 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 2 patients (12,5%) sur 12 ont reçu un autre traitement immunosuppresseur. La colite s’est atténuée chez 15 patients (93,8%) sur 16.
• -Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une myosite/rhabdomyolyse d’origine immunitaire chez 15 (0,8%) des 1972 patients, dont des événements de grade 1 (6 patients, 0,3%), de grade 2 (5 patients, 0,3%), de grade 3 (4 patients, 0,2%) et de grade 4 (4 patients, 0,2%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,6 mois (plage de 15,0 jours à 22,3 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 43,0 jours (plage de 5,0 jours à 5,2 mois). Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 4 patients (0,42%) et il a été interrompu chez 8 patients (0,4%).
• -L’ensemble des 8 patients (53,3%) sur 15 ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 5 (62,5%) des corticostéroïdes systémiques à haute dose. Un patient a reçu un traitement immunosuppresseur. La myosite/rhabdomyolyse s’est atténuée chez 11 patients (73,3%) sur 15.
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• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une myosite/rhabdomyolyse d’origine immunitaire chez 15 (0,8%) des 1972 patients, dont des événements de grade 1 (6 patients, 0,3%), de grade 2 (5 patients, 0,3%), de grade 3 (4 patients, 0,2%) et de grade 4 (4 patients, 0,2%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,6 mois (plage de 15,0 jours à 22,3 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 43,0 jours (plage de 5,0 jours à 5,2 mois). Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 4 patients (0,42%) et il a été interrompu chez 8 patients (0,4%).
• +L’ensemble des 8 patients (53,3%) sur 15 ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 5 (62,5%) des corticostéroïdes systémiques à haute dose. Un patient a reçu un traitement immunosuppresseur. La myosite/rhabdomyolyse s’est atténuée chez 11 patients (73,3%) sur 15.
• -Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une hypothyroïdie d’origine immunitaire chez 250 (12,7%) des 1972 patients, dont des événements de grade 1 (115 patients, 5,8%), de grade 2 (134 patients, 6,8%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%)
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,4 mois (plage de 1 jour à 29,0 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 15,2 mois (plage de 1+ jour à 48,5+ mois). Le signe "+" indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 7 patients (0,4%). 2 patients (0,8%) sur 250 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Aucun patient n’a reçu de corticostéroïdes systémiques à haute dose. 158 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. L’hypothyroïdie s’est atténuée chez 79 patients (31,6%) sur 250.
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• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une hypothyroïdie d’origine immunitaire chez 250 (12,7%) des 1972 patients, dont des événements de grade 1 (115 patients, 5,8%), de grade 2 (134 patients, 6,8%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%)
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,4 mois (plage de 1 jour à 29,0 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 15,2 mois (plage de 1+ jour à 48,5+ mois). Le signe "+" indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 7 patients (0,4%). 2 patients (0,8%) sur 250 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Aucun patient n’a reçu de corticostéroïdes systémiques à haute dose. 158 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. L’hypothyroïdie s’est atténuée chez 79 patients (31,6%) sur 250.
• -Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une colite immunitaire chez 95 (4,8%) patients, dont des événements de grade 1 (77 patients, 3,9%), de grade 2 (17 patients, 0,9%) et de grade 3 (1 patient, 0,1%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,1 mois (plage de 6 jours à 25,5 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 1,8 mois (plage de 5 jours à 48,4+ mois). Le signe "+" indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 1 patient (0,1%) et il a été interrompu chez 4 patients (0,2%).
• -1 patient (1,1%) sur 95 a reçu des corticostéroïdes systémiques (non fortement dosés). 14 des 95 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. L’hyperthyroïdie s’est atténuée chez 72 patients (75,8%) sur 95. La durée médiane pour tous les événements résolus était de 1,4 mois (plage de 5 jours à 22,1 mois).
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• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une colite immunitaire chez 95 (4,8%) patients, dont des événements de grade 1 (77 patients, 3,9%), de grade 2 (17 patients, 0,9%) et de grade 3 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,1 mois (plage de 6 jours à 25,5 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 1,8 mois (plage de 5 jours à 48,4+ mois). Le signe "+" indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 1 patient (0,1%) et il a été interrompu chez 4 patients (0,2%).
• +1 patient (1,1%) sur 95 a reçu des corticostéroïdes systémiques (non fortement dosés). 14 des 95 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. L’hyperthyroïdie s’est atténuée chez 72 patients (75,8%) sur 95. La durée médiane pour tous les événements résolus était de 1,4 mois (plage de 5 jours à 22,1 mois).
• -Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une thyroïdite d’origine immunitaire chez 24 (1,2%) patients, dont des événements de grade 1 (14 patients, 0,7%) et de grade 2 (10 patients, 0,5%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,0 mois (plage de 20 jours à 20,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 5,6 mois (plage de 20 jours à 43,9+ mois). Le signe "+" indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 3 patients (0,2%). Deux patients (8,3%) sur 24 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 13 patients (54,2%) sur 24 ont reçu un traitement hormonal substitutif. Aucun des 24 patients n’a reçu de corticostéroïdes systémiques à haute dose. La thyroïdite s’est atténuée chez 10 patients (41,7%) sur 24.
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• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une thyroïdite d’origine immunitaire chez 24 (1,2%) patients, dont des événements de grade 1 (14 patients, 0,7%) et de grade 2 (10 patients, 0,5%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,0 mois (plage de 20 jours à 20,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 5,6 mois (plage de 20 jours à 43,9+ mois). Le signe "+" indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 3 patients (0,2%). Deux patients (8,3%) sur 24 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 13 patients (54,2%) sur 24 ont reçu un traitement hormonal substitutif. Aucun des 24 patients n’a reçu de corticostéroïdes systémiques à haute dose. La thyroïdite s’est atténuée chez 10 patients (41,7%) sur 24.
• -Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une insuffisance surrénalienne chez 8 (0,4%) patients, dont des événements de grade 2 (5 patients, 0,3%), de grade 3 (2 patients, 0,1%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 7,3 mois (plage de 1,3 mois à 16,9 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable (plage de 1 mois à 27,9+ mois). Le signe "+" indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 7 patients (0,4%). L’ensemble des 8 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 3 (37,5%) ont reçu des doses élevées. L’insuffisance surrénale s’est atténuée chez 2 patients (25,0%) sur 8.
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• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une insuffisance surrénalienne chez 8 (0,4%) patients, dont des événements de grade 2 (5 patients, 0,3%), de grade 3 (2 patients, 0,1%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 7,3 mois (plage de 1,3 mois à 16,9 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable (plage de 1 mois à 27,9+ mois). Le signe "+" indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 7 patients (0,4%). L’ensemble des 8 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 3 (37,5%) ont reçu des doses élevées. L’insuffisance surrénale s’est atténuée chez 2 patients (25,0%) sur 8.
• -Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé un hypopituarisme (de grade 2) chez 4 patients (0,2%). La durée médiane entre la première dose et la survenue de l’événement était de 5,5 mois (plage de 22 jours à 9,0 mois). La durée médiane entre la survenue de l’événement et sa résolution n’a pas pu être évaluée (plage de 91+ jours à 23,3+ mois, + indique une observation censurée). Tevimbra n’a été définitivement arrêté chez aucun patient, mais le traitement a été interrompu chez un patient (0,1%).
• -Trois (75%) des quatre patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques. La durée médiane du traitement par stéroïdes n’a pas pu être évaluée (plage de 3,0 jours à 23,1 mois). Un (33,3%) des 3 patients a reçu des corticostéroïdes systémiques à forte dose. À la date de clôture des données, l’hypopituitarisme ne s’est atténué chez aucun des 4 patients.
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• -Diabète de type 1:
• -Parmi les patients traités par Tevimbra en monothérapie, 18 (0,9%) ont présenté un diabète de type 1 dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (8 patients, 0,4%), de grade 3 (7 patients, 0,4%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 5,3 mois (plage de 8 jours à 33,1 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 3,3 mois (plage de 2 jours à 30,1+ mois). Le signe "+" indique une observation censurée avec des événements en cours au moment de l’analyse. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 3 patients (0,2%). Le diabète de type 1 s’est atténué chez 5 patients (27,8%) sur 18. La durée médiane pour tous les événements résolus était de 27,5 jours (plage de 2 jours et 3,6 mois). L’ensemble des 12 patients (66,7%) ont reçu un traitement hormonal pour le diabète de type 1.
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• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé un hypopituarisme (de grade 2) chez 4 patients (0,2%). La durée médiane entre la première dose et la survenue de l’événement était de 5,5 mois (plage de 22 jours à 9,0 mois). La durée médiane entre la survenue de l’événement et sa résolution n’a pas pu être évaluée (plage de 91+ jours à 23,3+ mois, + indique une observation censurée). Tevimbra n’a été définitivement arrêté chez aucun patient, mais le traitement a été interrompu chez un patient (0,1%).
• +Trois (75%) des quatre patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques. La durée médiane du traitement par stéroïdes n’a pas pu être évaluée (plage de 3,0 jours à 23,1 mois). Un (33,3%) des 3 patients a reçu des corticostéroïdes systémiques à forte dose. À la date de clôture des données, l’hypopituitarisme ne s’est atténué chez aucun des 4 patients.
• +Diabète de type 1:
• +Parmi les patients traités par Tevimbra en monothérapie, 18 (0,9%) ont présenté un diabète de type 1 dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (8 patients, 0,4%), de grade 3 (7 patients, 0,4%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 5,3 mois (plage de 8 jours à 33,1 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 3,3 mois (plage de 2 jours à 30,1+ mois). Le signe "+" indique une observation censurée avec des événements en cours au moment de l’analyse. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 3 patients (0,2%). Le diabète de type 1 s’est atténué chez 5 patients (27,8%) sur 18. La durée médiane pour tous les événements résolus était de 27,5 jours (plage de 2 jours et 3,6 mois). L’ensemble des 12 patients (66,7%) ont reçu un traitement hormonal pour le diabète de type 1.
• +
• -Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une néphrite et une insuffisance rénale chez 6 patients (0,3%) sur 1972, dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (3 patients, 0,2%) et de grade 3 (1 patient, 0,1%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,1 mois (plage de 15 jours à 34,5 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable (plage de 9+ jours à 19,4+ mois). Le signe "+" indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 1 patient (0,1%) et il a été interrompu chez 3 patients (0,2%).
• -3 patients (50,0%) sur 6 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 7 (70%) patients sur 10 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 1 patient (20,0%) sur 6 a reçu un traitement immunosuppresseur. La néphrite d’origine immunitaire et l’insuffisance rénale se sont atténuées chez 2 patients (33,3%) sur 6.
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• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une néphrite et une insuffisance rénale chez 6 patients (0,3%) sur 1972, dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (3 patients, 0,2%) et de grade 3 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,1 mois (plage de 15 jours à 34,5 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable (plage de 9+ jours à 19,4+ mois). Le signe "+" indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 1 patient (0,1%) et il a été interrompu chez 3 patients (0,2%).
• +3 patients (50,0%) sur 6 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 7 (70%) patients sur 10 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 1 patient (20,0%) sur 6 a reçu un traitement immunosuppresseur. La néphrite d’origine immunitaire et l’insuffisance rénale se sont atténuées chez 2 patients (33,3%) sur 6.
• -Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une myocardite d’origine immunitaire chez 13 (0,7%) patients, dont des événements de grade 1 (5 patients, 0,3%), de grade 2 (4 patients, 0,2%), de grade 3 (3 patients, 0,2%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,6 mois (plage de 14,0 jours à 6,1 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 5,1 mois (plage de 4,0 jours à 26,4+ mois). Le signe "+" indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 7 patients (0,4%) et il a été interrompu chez 6 patients (0,3%).
• -L’ensemble des 8 patients (61,5%) sur 13 ont reçu des corticostéroïdes systémiques avec une dose médiane de 75 mg/jour (plage de 20,0 à 200,0 mg/jour) pour une durée médiane de 26,0 jours (plage de 1,0 jour à 2,4+ mois). 6 patients (75%) sur 8 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose (défini par un dose de ≥ 40 mg/jour de prednisone ou équivalent). Un patient (7,7%) sur 13 a reçu un traitement immunosuppresseur. La myocardite s’est atténuée chez 7 patients (53,8%) sur 13. La durée médiane de tous les événements résolus était de 3,0 mois (plage de 4,0 jours à 15,6 mois).
• -Chez les patients traités par Tevimbra en association avec une chimiothérapie, 3 (0,3%) des 1 336 patients ont présenté une myocardite immunitaire de grade 5.
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• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une myocardite d’origine immunitaire chez 13 (0,7%) patients, dont des événements de grade 1 (5 patients, 0,3%), de grade 2 (4 patients, 0,2%), de grade 3 (3 patients, 0,2%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,6 mois (plage de 14,0 jours à 6,1 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 5,1 mois (plage de 4,0 jours à 26,4+ mois). Le signe "+" indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 7 patients (0,4%) et il a été interrompu chez 6 patients (0,3%).
• +L’ensemble des 8 patients (61,5%) sur 13 ont reçu des corticostéroïdes systémiques avec une dose médiane de 75 mg/jour (plage de 20,0 à 200,0 mg/jour) pour une durée médiane de 26,0 jours (plage de 1,0 jour à 2,4+ mois). 6 patients (75%) sur 8 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose (défini par un dose de ≥ 40 mg/jour de prednisone ou équivalent). Un patient (7,7%) sur 13 a reçu un traitement immunosuppresseur. La myocardite s’est atténuée chez 7 patients (53,8%) sur 13. La durée médiane de tous les événements résolus était de 3,0 mois (plage de 4,0 jours à 15,6 mois).
• +Chez les patients traités par Tevimbra en association avec une chimiothérapie, 3 (0,3%) des 1 336 patients ont présenté une myocardite immunitaire de grade 5.
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• -Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé des réactions liées à la perfusion chez 99 (5,0%) patients, dont des réactions de grade 3 (2 patients, 0,1%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%). 26 patients (26,3%) sur 99 ont été traités par corticostéroïdes.
• -Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 4 (0,2%) patients et il a été interrompu chez 15 patients (0,8%).
• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé des réactions liées à la perfusion chez 99 (5,0%) patients, dont des réactions de grade 3 (2 patients, 0,1%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%). 26 patients (26,3%) sur 99 ont été traités par corticostéroïdes.
• +Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 4 (0,2%) patients et il a été interrompu chez 15 patients (0,8%).
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• -Parmi les 2386 patients évaluables pour les anticorps anti-médicament (AAM) et traités à la dose recommandée de 200 mg une fois toutes les 3 semaines, l'incidence des AAM liés au traitement était de 16,3% chez les 1 424 patients évaluables dans les études en monothérapie, et de 23,4% chez les 962 patients évaluables dans les études en association. Des anticorps neutralisants (AcN) ont été détectés chez 24 patients (1,0%). L'incidence des anticorps neutralisants était de 0,8% chez les 1424 patients évaluables dans les études en monothérapie, et de 1,4% chez les 962 patients évaluables dans les études en association. L’analyse pharmacocinétique de population a montré que le statut AAM était une covariance statistiquement significative pour la clairance. Toutefois, la présence d’AAM liés au traitement par tislelizumab ne semble pas avoir d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique.
• -Les effets sur l’efficacité ne peuvent être entièrement caractérisés. Chez les patients évaluables en ce qui concerne les AAM, les taux suivants d’effets indésirables ont été observés dans la population AAM-positive par rapport à la population AAM-négative. Les taux d’effets indésirables suivants ont été observés: effets indésirables de grade ≥ 3: 72,2% contre 60,1%, effets indésirables de grade 5: 7,3% contre 5,9% et effets indésirables graves: 44,4% contre 37,6%.
• +Parmi les 2386 patients évaluables pour les anticorps anti-médicament (AAM) et traités à la dose recommandée de 200 mg une fois toutes les 3 semaines, l'incidence des AAM liés au traitement était de 16,3% chez les 1 424 patients évaluables dans les études en monothérapie, et de 23,4% chez les 962 patients évaluables dans les études en association. Des anticorps neutralisants (AcN) ont été détectés chez 24 patients (1,0%). L'incidence des anticorps neutralisants était de 0,8% chez les 1424 patients évaluables dans les études en monothérapie, et de 1,4% chez les 962 patients évaluables dans les études en association. L’analyse pharmacocinétique de population a montré que le statut AAM était une covariance statistiquement significative pour la clairance. Toutefois, la présence d’AAM liés au traitement par tislelizumab ne semble pas avoir d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique.
• +Les effets sur l’efficacité ne peuvent être entièrement caractérisés. Chez les patients évaluables en ce qui concerne les AAM, les taux suivants d’effets indésirables ont été observés dans la population AAM-positive par rapport à la population AAM-négative. Les taux d’effets indésirables suivants ont été observés: effets indésirables de grade ≥ 3: 72,2% contre 60,1%, effets indésirables de grade 5: 7,3% contre 5,9% et effets indésirables graves: 44,4% contre 37,6%.
• -Chez les patients traités par tislélizumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie, aucune différence générale en matière de sécurité d’emploi n’a été observée entre les patients âgés de moins de 65 ans et ceux âgés de 65 à 74 ans. Les données concernant les patients âgés de plus de 75 ans sont trop limitées pour permettre de tirer des conclusions.
• -Des effets indésirables mortels sont survenus chez 8,4% des patients âgés de 65 ans ou plus traités par Tevimbra en association avec une chimiothérapie. Dans l’étude BGB-A317-306, une incidence plus élevée d’effets indésirables de grade 5 a été observée chez les patients âgés (≥ 65 ans) recevant du tislélizumab en association avec une chimiothérapie par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (10,7% contre 5,7%).
• +Chez les patients traités par tislélizumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie, aucune différence générale en matière de sécurité d’emploi n’a été observée entre les patients âgés de moins de 65 ans et ceux âgés de 65 à 74 ans. Les données concernant les patients âgés de plus de 75 ans sont trop limitées pour permettre de tirer des conclusions.
• +Des effets indésirables mortels sont survenus chez 8,4% des patients âgés de 65 ans ou plus traités par Tevimbra en association avec une chimiothérapie. Dans l’étude BGB-A317-306, une incidence plus élevée d’effets indésirables de grade 5 a été observée chez les patients âgés (≥ 65 ans) recevant du tislélizumab en association avec une chimiothérapie par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (10,7% contre 5,7%).
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• -Aucune information n’est disponible sur le surdosage de tislelizumab. Aucun cas de surdosage n’a été rapporté dans les études cliniques. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.
• +Aucune information n’est disponible sur le surdosage de tislelizumab. Aucun cas de surdosage n’a été rapporté dans les études cliniques. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.
• -La liaison des ligands de PD-1, PD-L1 et PD-L2 au récepteur PD-1 qui se trouve sur les lymphocytes T entraîne une inhibition de la prolifération des lymphocytes T et de la production de cytokines. Dans certaines tumeurs, il se produit une régulation positive des ligands PD-1 et la transmission de signaux par cette voie peut contribuer à inhiber la surveillance immunitaire active des lymphocytes T.
• -Le tislelizumab est un anticorps monoclonal humanisé variant de l’immunoglobuline G4 (IgG4) dirigé contre le PD-1 , qui se lie avec une grande spécificité et affinité (KD = 0,15 nM) aux domaines extracellulaires du PD-1 humain. Il bloque la liaison de PD-L1 et PD-L2 de manière compétitive, inhibe la transmission négative du signal via PD-1 et augmente l’activité fonctionnelle des lymphocytes T dans les essais in vitro. Le tislelizumab ne se lie pas aux récepteurs Fc-Gamma (FcgR) et C1q et n’induit donc aucune cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (CCDA), phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (PCDA) ni cytotoxicité dépendante du complément (CCDC). En outre, le tislelizumab a montré une réduction de la croissance tumorale dans plusieurs modèles de greffes de cellules souches pour les cancers humains et dans un modèle de souris PD-1 transgène humanisé.
• +La liaison des ligands de PD-1, PD-L1 et PD-L2 au récepteur PD-1 qui se trouve sur les lymphocytes T entraîne une inhibition de la prolifération des lymphocytes T et de la production de cytokines. Dans certaines tumeurs, il se produit une régulation positive des ligands PD-1 et la transmission de signaux par cette voie peut contribuer à inhiber la surveillance immunitaire active des lymphocytes T.
• +Le tislelizumab est un anticorps monoclonal humanisé variant de l’immunoglobuline G4 (IgG4) dirigé contre le PD-1 , qui se lie avec une grande spécificité et affinité (KD = 0,15 nM) aux domaines extracellulaires du PD-1 humain. Il bloque la liaison de PD-L1 et PD-L2 de manière compétitive, inhibe la transmission négative du signal via PD-1 et augmente l’activité fonctionnelle des lymphocytes T dans les essais in vitro. Le tislelizumab ne se lie pas aux récepteurs Fc-Gamma (FcgR) et C1q et n’induit donc aucune cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (CCDA), phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (PCDA) ni cytotoxicité dépendante du complément (CCDC). En outre, le tislelizumab a montré une réduction de la croissance tumorale dans plusieurs modèles de greffes de cellules souches pour les cancers humains et dans un modèle de souris PD-1 transgène humanisé.
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• -Les patients ont été randomisés (dans un rapport 1:1) pour recevoir soit 200 mg de tislelizumab soit un placebo, en association avec une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine, selon un cycle de 21 jours. Le tislélizumab (ou le placebo) a été administré jusqu’à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Les patients ont été randomisés (dans un rapport 1:1) pour recevoir soit 200 mg de tislelizumab soit un placebo, en association avec une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine, selon un cycle de 21 jours. Le tislélizumab (ou le placebo) a été administré jusqu’à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
• --Oxaliplatine 130 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1 et capécitabine 1000 mg/m² par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours consécutifs, avec répétition toutes les 3 semaines. L'oxaliplatine a été administré pendant 6 cycles maximum; la capécitabine a été administrée en traitement d'entretien à la discrétion du médecin investigateur jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable,
• +-Oxaliplatine 130 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1 et capécitabine 1000 mg/m² par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours consécutifs, avec répétition toutes les 3 semaines. L'oxaliplatine a été administré pendant 6 cycles maximum; la capécitabine a été administrée en traitement d'entretien à la discrétion du médecin investigateur jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable,
• --Cisplatine 80 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1 et 5-FU 800 mg/m²/jour en perfusion intraveineuse continue pendant 24 heures par jour, du Jour 1 au Jour 5, avec répétition toutes les 3 semaines. Le cisplatine et le 5-FU ont été administrés pendant 6 cycles maximum.
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• +-Cisplatine 80 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1 et 5-FU 800 mg/m²/jour en perfusion intraveineuse continue pendant 24 heures par jour, du Jour 1 au Jour 5, avec répétition toutes les 3 semaines. Le cisplatine et le 5-FU ont été administrés pendant 6 cycles maximum.
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• -Les critères d’efficacité principaux étaient la survie globale (SG) dans le groupe PD-L1 positif (score PD-L1 ≥ 5%) et dans le groupe ITT (tous les patients randomisés). Le critère d’efficacité secondaire le plus important était la SSP.
• -Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines environ pendant les 48 premières semaines, puis toutes les 9 semaines environ.
• -Au total, 997 patients ont été randomisés et assignés soit au groupe tislélizumab + chimiothérapie (n = 501), soit au groupe placebo + chimiothérapie (n = 496). Sur les 997 patients, 546 (54,8%) présentaient un score PD-L1 ≥ 5% (tislélizumab + chimiothérapie : n = 274; placebo + chimiothérapie: n = 272).
• -Les caractéristiques initiales de la population de l'étude étaient les suivantes: âge médian de 61 ans (plage de 23 à 86 ans), 34,5% étaient âgés de 65 ans ou plus; 69,4% étaient des hommes; 22,4% d'origine caucasienne et 75% d'origine asiatique; 32,4% avec un indice de performance ECOG de 0 et 67,6% avec un indice de performance ECOG de 1. Chez 80,2% des patients au total, l'estomac était le site tumoral primaire; 98,7% des patients présentaient une maladie métastatique au début de l'étude; 37,9% des patients présentaient des métastases hépatiques et 43,5% des métastases péritonéales.
• -Lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie avec un suivi d'au moins 7,9 mois dans le cadre de l'étude, celle-ci a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante de la SG chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% randomisés dans le groupe tislélizumab + chimiothérapie par rapport au groupe placebo + chimiothérapie. Le HR stratifié était de 0,74 (IC à 95 %: 0,59 à 0,94; valeur p unilatérale de 0,0056), avec une SG médiane de 17,2 mois dans le bras tislélizumab + chimiothérapie comparé à 12,6 mois dans le bras placebo + chimiothérapie. L’étude a également montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients présentant un score PD-L1 de 5%. La HR stratifiée était de 0,67 (IC à 95%: 0,55 à 0,83; p-valeur unitaire < 0,0001), avec une SSP médiane de 7,2 mois dans le bras tislélizumab + chimiothérapie comparée à 5,9 mois dans le bras placebo + chimiothérapie.
• +Les critères d’efficacité principaux étaient la survie globale (SG) dans le groupe PD-L1 positif (score PD-L1 ≥ 5%) et dans le groupe ITT (tous les patients randomisés). Le critère d’efficacité secondaire le plus important était la SSP.
• +Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines environ pendant les 48 premières semaines, puis toutes les 9 semaines environ.
• +Au total, 997 patients ont été randomisés et assignés soit au groupe tislélizumab + chimiothérapie (n = 501), soit au groupe placebo + chimiothérapie (n = 496). Sur les 997 patients, 546 (54,8%) présentaient un score PD-L1 ≥ 5% (tislélizumab + chimiothérapie : n = 274; placebo + chimiothérapie: n = 272).
• +Les caractéristiques initiales de la population de l'étude étaient les suivantes: âge médian de 61 ans (plage de 23 à 86 ans), 34,5% étaient âgés de 65 ans ou plus; 69,4% étaient des hommes; 22,4% d'origine caucasienne et 75% d'origine asiatique; 32,4% avec un indice de performance ECOG de 0 et 67,6% avec un indice de performance ECOG de 1. Chez 80,2% des patients au total, l'estomac était le site tumoral primaire; 98,7% des patients présentaient une maladie métastatique au début de l'étude; 37,9% des patients présentaient des métastases hépatiques et 43,5% des métastases péritonéales.
• +Lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie avec un suivi d'au moins 7,9 mois dans le cadre de l'étude, celle-ci a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante de la SG chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% randomisés dans le groupe tislélizumab + chimiothérapie par rapport au groupe placebo + chimiothérapie. Le HR stratifié était de 0,74 (IC à 95 %: 0,59 à 0,94; valeur p unilatérale de 0,0056), avec une SG médiane de 17,2 mois dans le bras tislélizumab + chimiothérapie comparé à 12,6 mois dans le bras placebo + chimiothérapie. L’étude a également montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients présentant un score PD-L1 de 5%. La HR stratifiée était de 0,67 (IC à 95%: 0,55 à 0,83; p-valeur unitaire < 0,0001), avec une SSP médiane de 7,2 mois dans le bras tislélizumab + chimiothérapie comparée à 5,9 mois dans le bras placebo + chimiothérapie.
• -Efficacité dans l’étude RATIONALE-305 (analyse finale) pour les patients avec score PD-L1 ≥ 5%
• - Tislélizumab + Placebo + Chimiothér
• +Efficacité dans l’étude RATIONALE-305 (analyse finale) pour les patients avec score PD-L1 ≥ 5%
• + Tislélizumab + Placebo + Chimiothér
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• -Les patients ont été randomisés (dans un rapport 1:1) pour recevoir soit 200 mg de tislélizumab toutes les 3 semaines, soit un placebo, en association avec la chimiothérapie choisie par l'investigateur (ICC). Le schéma thérapeutique de la chimiothérapie en double association comprenait:
• --Platine [cisplatine (60 à 80 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1) ou oxaliplatine (130 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1)] et une fluoropyrimidine [5-FU (750 à 800 mg/m2 par voie intraveineuse les Jours 1 à 5) ou capécitabine (1 000 mg/m2 deux fois par jour p.o. les Jours 1 à 14)],
• +Les patients ont été randomisés (dans un rapport 1:1) pour recevoir soit 200 mg de tislélizumab toutes les 3 semaines, soit un placebo, en association avec la chimiothérapie choisie par l'investigateur (ICC). Le schéma thérapeutique de la chimiothérapie en double association comprenait:
• +-Platine [cisplatine (60 à 80 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1) ou oxaliplatine (130 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1)] et une fluoropyrimidine [5-FU (750 à 800 mg/m2 par voie intraveineuse les Jours 1 à 5) ou capécitabine (1 000 mg/m2 deux fois par jour p.o. les Jours 1 à 14)],
• --Platine [cisplatine (60 à 80 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1 ou 2) ou oxaliplatine (130 mg/m2 par voie intraveineuse le jour 1 ou 2)] et (paclitaxel 175 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1).
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• +-Platine [cisplatine (60 à 80 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1 ou 2) ou oxaliplatine (130 mg/m2 par voie intraveineuse le jour 1 ou 2)] et (paclitaxel 175 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1).
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• -Après 24 mois de traitement, le traitement à l'étude pouvait être poursuivi au-delà de 2 ans si, selon l'évaluation du médecin investigateur, cela était dans l'intérêt du patient en termes de bénéfice clinique et de risques potentiels.
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• +Après 24 mois de traitement, le traitement à l'étude pouvait être poursuivi au-delà de 2 ans si, selon l'évaluation du médecin investigateur, cela était dans l'intérêt du patient en termes de bénéfice clinique et de risques potentiels.
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• -Le critère d'efficacité principal était la survie globale (SG) dans la population ITT (intention de traiter). Les critères d'efficacité secondaires les plus importants étaient la survie sans progression (SSP) et la SG dans le sous-groupe PD-L1 positif (score PD-L1 ≥ 10%).
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• -Au total, 649 patients ont été randomisés pour recevoir soit du tislélizumab (n = 326), soit un placebo (n = 323), chacun en association avec une chimiothérapie. Parmi les 649 patients, 358 présentaient un score PD-L1 ≥ 5% et 107 avaient un statut PD-L1 inconnu.
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• -Les caractéristiques initiales de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 64,0 ans (plage de 26 à 84 ans), 48,1% étaient âgés de 65 ans ou plus; 86,7% étaient des hommes; 23,9% étaient de race blanche et 74,9 % étaient d'origine asiatique. Au moment de leur inclusion dans l'étude, 86,4% des patients présentaient une maladie métastatique et 13,6 % une maladie localement avancée. Chez 99,8 % des patients, un carcinome épidermoïde a été confirmé par examen histologique . Au début de l'étude, l'indice de performance ECOG était de 0 (32,8%) ou 1 (67,2%).
• -L'étude BGB-A317-306 a montré une amélioration de la SG chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% randomisés dans le groupe tislélizumab en association avec une chimiothérapie, par rapport au groupe recevant un placebo en association avec une chimiothérapie. À la date de clôture des données pour l'analyse intermédiaire, la durée médiane de suivi selon la méthode de Kaplan-Meier inversée était de 22,8 mois dans le groupe traité par tislélizumab en association avec une chimiothérapie et de 22,3 mois dans le groupe traité par placebo en association avec une chimiothérapie pour les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5%.
• -Les résultats d'efficacité de l'analyse intermédiaire pour les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% sont présentés ci-dessous.
• -Efficacité dans l’étude BGB-A317-306 avec un score d’expression de PD-L1 ≥ 5%
• -Critères d’évaluation Tislélizumab + Placebo + chimiothér
• +Le critère d'efficacité principal était la survie globale (SG) dans la population ITT (intention de traiter). Les critères d'efficacité secondaires les plus importants étaient la survie sans progression (SSP) et la SG dans le sous-groupe PD-L1 positif (score PD-L1 ≥ 10%).
• +Au total, 649 patients ont été randomisés pour recevoir soit du tislélizumab (n = 326), soit un placebo (n = 323), chacun en association avec une chimiothérapie. Parmi les 649 patients, 358 présentaient un score PD-L1 ≥ 5% et 107 avaient un statut PD-L1 inconnu.
• +Les caractéristiques initiales de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 64,0 ans (plage de 26 à 84 ans), 48,1% étaient âgés de 65 ans ou plus; 86,7% étaient des hommes; 23,9% étaient de race blanche et 74,9 % étaient d'origine asiatique. Au moment de leur inclusion dans l'étude, 86,4% des patients présentaient une maladie métastatique et 13,6 % une maladie localement avancée. Chez 99,8 % des patients, un carcinome épidermoïde a été confirmé par examen histologique . Au début de l'étude, l'indice de performance ECOG était de 0 (32,8%) ou 1 (67,2%).
• +L'étude BGB-A317-306 a montré une amélioration de la SG chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% randomisés dans le groupe tislélizumab en association avec une chimiothérapie, par rapport au groupe recevant un placebo en association avec une chimiothérapie. À la date de clôture des données pour l'analyse intermédiaire, la durée médiane de suivi selon la méthode de Kaplan-Meier inversée était de 22,8 mois dans le groupe traité par tislélizumab en association avec une chimiothérapie et de 22,3 mois dans le groupe traité par placebo en association avec une chimiothérapie pour les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5%.
• +Les résultats d'efficacité de l'analyse intermédiaire pour les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% sont présentés ci-dessous.
• +Efficacité dans l’étude BGB-A317-306 avec un score d’expression de PD-L1 ≥ 5%
• + Critères d’évaluation Tislélizumab + Placebo + chimiothér
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• -À la date de fin de l'étude (22 août 2024), la durée médiane de suivi selon la méthode inverse de Kaplan-Meier était de 49,9 mois pour le tislélizumab en association avec une chimiothérapie et de 48,2 mois pour le placebo en association avec une chimiothérapie chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5%. La survie globale médiane était de 19,1 mois dans le groupe tislélizumab et de 10,0 mois dans le groupe placebo. L' amélioration de la survie globale chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% était cohérente avec l'analyse intermédiaire, avec un HR stratifié de 0,61 (0,48, 0,78).
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• +À la date de fin de l'étude (22 août 2024), la durée médiane de suivi selon la méthode inverse de Kaplan-Meier était de 49,9 mois pour le tislélizumab en association avec une chimiothérapie et de 48,2 mois pour le placebo en association avec une chimiothérapie chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5%. La survie globale médiane était de 19,1 mois dans le groupe tislélizumab et de 10,0 mois dans le groupe placebo. L'amélioration de la survie globale chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% était cohérente avec l'analyse intermédiaire, avec un HR stratifié de 0,61 (0,48, 0,78).
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• -Les patients ont été inclus dans l’étude indépendamment de l’expression du PD-L1 dans leur tumeur. Si disponible, les échantillons tissulaires archivés/frais prélevés ont été examinés rétrospectivement pour déterminer l’expression du statut PD-L1. L’expression du PD-L1 a été évaluée de manière centralisée au moyen d’un test analytique VENTANA PD-L1 (SP263) et au moyen du score de positivité de la zone tumorale (tumor area positivity, TAP). Le score TAP est défini comme le pourcentage de la surface tumorale (tumeur et stroma desmoplastique) recouverte de cellules tumorales et de cellules immunitaires associées à la tumeur, déterminées visuellement par coloration de la membrane PD-L1 de toute intensité. Les patients porteurs inactifs ou asymptomatiques, chroniques ou actifs du virus de l’hépatite B (VHB) et des patients avec un virus de l'hépatite C (VHC) détectable qui ont reçu des médicaments antiviraux lors du dépistage ont également été inclus dans l'étude.
• -Ont été exclus de l'étude les patients présentant une invasion active par une tumeur cérébrale ou des métastases leptoméningées, une invasion tumorale d’organes situés à proximité de l’œsophage (par ex., l'aorte ou les voies respiratoires), les patients atteints de maladie auto-immune active ou présentant des antécédents de maladie auto-immune, les patients atteints de maladie nécessitant un traitement systémique par des corticostéroïdes ou d’autres agents immunosuppresseurs et les patients atteints d’une infection connue par VIH. L’étude a inclus des patients qui avaient reçu auparavant des traitements ciblés contre PD-1 ou PD-L1.
• - 
• -Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Tevimbra 200 mg toutes les 3 semaines, soit une chimiothérapie au choix de l’investigateur (CCI), sélectionnée parmi les traitements suivants, tous administrées par voie intraveineuse:
• --Paclitaxel 135 à 175 mg/m² administré toutes les 3 semaines au jour 1 (également à des doses de 80 à 100 mg/m² par semaine selon les recommendationstrices locales et/ou nationales pour le traitement standard, au Japon également de 100 mg/² aux jours 1, 8, 15, 29 et 36, suivi d’une pause hebdomadaire),
• --Docétaxel 75 mg/m² au jour 1, administré toutes les 3 semaines (au Japon à une dose de 70 mg/m² administré tous les 21 jours au jour 1) ou
• --Irinotécan 125 mg/2 administré toutes les 3 semaines aux jours 1 et 8.
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• -Un changement entre le bras Tevimbra et le bras CCI n’était pas autorisé. Dans le bras CCI, un changement entre les différentes options de chimiothérapie n’était pas autorisé.
• +Les patients ont été inclus dans l’étude indépendamment de l’expression du PD-L1 dans leur tumeur. Si disponible, les échantillons tissulaires archivés/frais prélevés ont été examinés rétrospectivement pour déterminer l’expression du statut PD-L1. L’expression du PD-L1 a été évaluée de manière centralisée au moyen d’un test analytique VENTANA PD-L1 (SP263) et au moyen du score de positivité de la zone tumorale (tumor area positivity, TAP). Le score TAP est défini comme le pourcentage de la surface tumorale (tumeur et stroma desmoplastique) recouverte de cellules tumorales et de cellules immunitaires associées à la tumeur, déterminées visuellement par coloration de la membrane PD-L1 de toute intensité. Les patients porteurs inactifs ou asymptomatiques, chroniques ou actifs du virus de l’hépatite B (VHB) et des patients avec un virus de l'hépatite C (VHC) détectable qui ont reçu des médicaments antiviraux lors du dépistage ont également été inclus dans l'étude.
• +Ont été exclus de l'étude les patients présentant une invasion active par une tumeur cérébrale ou des métastases leptoméningées, une invasion tumorale d’organes situés à proximité de l’œsophage (par ex., l'aorte ou les voies respiratoires), les patients atteints de maladie auto-immune active ou présentant des antécédents de maladie auto-immune, les patients atteints de maladie nécessitant un traitement systémique par des corticostéroïdes ou d’autres agents immunosuppresseurs et les patients atteints d’une infection connue par VIH. L’étude a inclus des patients qui avaient reçu auparavant des traitements ciblés contre PD-1 ou PD-L1.
• +Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Tevimbra 200 mg toutes les 3 semaines, soit une chimiothérapie au choix de l’investigateur (CCI), sélectionnée parmi les traitements suivants, tous administrées par voie intraveineuse:
• +-Paclitaxel 135 à 175 mg/m² administré toutes les 3 semaines au jour 1 (également à des doses de 80 à 100 mg/m² par semaine selon les recommendationstrices locales et/ou nationales pour le traitement standard, au Japon également de 100 mg/² aux jours 1, 8, 15, 29 et 36, suivi d’une pause hebdomadaire),
• +-Docétaxel 75 mg/m² au jour 1, administré toutes les 3 semaines (au Japon à une dose de 70 mg/m² administré tous les 21 jours au jour 1) ou
• +-Irinotécan 125 mg/2 administré toutes les 3 semaines aux jours 1 et 8.
• +Un changement entre le bras Tevimbra et le bras CCI n’était pas autorisé. Dans le bras CCI, un changement entre les différentes options de chimiothérapie n’était pas autorisé.
• -Les patients ont été traités jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable par Tevimbra ou l’une des CCI.
• -Les évaluations tumorales ont été effectuées au cours des six premiers mois toutes les 6 semaines puis toutes les 9 semaines. Un traitement au-delà de la première progression de la maladie constatée par l’investigateur était possible chez les patients traités par Tevimbra dans les cas suivants, lorsqu’il n'y avait pas de progression rapide de la maladie, bénéfice existant selon l’avis de l'investigateur, bonne tolérance, statut de performance stable, pas de retard d'une intervention imminente (visant à éviter des complications graves liées à la progression de la maladie comme des métastases cérébrales).
• -Le critère d’évaluation principal était la survie globale (SG) dans la population en intention de traiter (ITT). Le critère d’évaluation secondaire le plus important était la SG dans le groupe d’analyse PD-L1 positifs (définie comme score PD-L1 ≥ 10%).
• -Au total, 512 patients ont été inclus et assignés aléatoirement à Tevimbra (n = 256) ou à un CCI (n = 256): paclitaxel (n = 85), docétaxel (n = 53) ou irinotécan (n = 118). Parmi les 512 patients, 142 (27,7%) avaient un score PD-L1 ≥ 10%, 222 (43,4%) un score PD-L1 < 10% et 148 (28,9%) avaient un statut PD-L1 inconnu au début de l’étude.
• -Les caractéristiques initiales de la population de l’étude étaient: âge médian de 62 ans (plage de 35 à 86 ans), 37,9% étaient âgés de 65 ans ou plus, 84% étaient de sexe masculin, 19% étaient caucasiens et 80% asiatiques, 25% présentaient un ECOG de 0 et 75% un ECOG de 1. 95% de la population de l’étude présentait une maladie métastatique à l’entrée dans l’étude. Tous les patients avaient reçu au moins un traitement anti-cancereux systémique antérieur.
• -L’étude RATIONALE-302 a montré chez les patients randomisés une amélioration statistiquement significative de la SG dans le bras Tevimbra par rapport au bras CCI. Le temps de suivi médian selon la méthode Kaplan-Meier a été de 20,8 mois dans le bras Tevimbra et de 21,1 mois dans le bras CCI.
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• +Les patients ont été traités jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable par Tevimbra ou l’une des CCI.
• +Les évaluations tumorales ont été effectuées au cours des six premiers mois toutes les 6 semaines puis toutes les 9 semaines. Un traitement au-delà de la première progression de la maladie constatée par l’investigateur était possible chez les patients traités par Tevimbra dans les cas suivants, lorsqu’il n'y avait pas de progression rapide de la maladie, bénéfice existant selon l’avis de l'investigateur, bonne tolérance, statut de performance stable, pas de retard d'une intervention imminente (visant à éviter des complications graves liées à la progression de la maladie comme des métastases cérébrales).
• +Le critère d’évaluation principal était la survie globale (SG) dans la population en intention de traiter (ITT). Le critère d’évaluation secondaire le plus important était la SG dans le groupe d’analyse PD-L1 positifs (définie comme score PD-L1 ≥ 10%).
• +Au total, 512 patients ont été inclus et assignés aléatoirement à Tevimbra (n = 256) ou à un CCI (n = 256): paclitaxel (n = 85), docétaxel (n = 53) ou irinotécan (n = 118). Parmi les 512 patients, 142 (27,7%) avaient un score PD-L1 ≥ 10%, 222 (43,4%) un score PD-L1 < 10% et 148 (28,9%) avaient un statut PD-L1 inconnu au début de l’étude.
• +Les caractéristiques initiales de la population de l’étude étaient: âge médian de 62 ans (plage de 35 à 86 ans), 37,9% étaient âgés de 65 ans ou plus, 84% étaient de sexe masculin, 19% étaient caucasiens et 80% asiatiques, 25% présentaient un ECOG de 0 et 75% un ECOG de 1. 95% de la population de l’étude présentait une maladie métastatique à l’entrée dans l’étude. Tous les patients avaient reçu au moins un traitement anti-cancereux systémique antérieur.
• +L’étude RATIONALE-302 a montré chez les patients randomisés une amélioration statistiquement significative de la SG dans le bras Tevimbra par rapport au bras CCI. Le temps de suivi médian selon la méthode Kaplan-Meier a été de 20,8 mois dans le bras Tevimbra et de 21,1 mois dans le bras CCI.
• -Critère d’évaluation Tevimbra (N = 256) Chimiothérapie (N =
• + Critère d’évaluation Tevimbra (N = 256) Chimiothérapie (N =
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• - PD-L1 ≥ 10% PD-L1 < 10%
• + PD-L1 ≥ 10% PD-L1 < 10%
• -La valeur p unilatérale a été estimée à l’aide du test de logarithme stratifié selon le statut ECOG et l’option CCI.
• +La valeur p unilatérale a été estimée à l’aide du test de logarithme stratifié selon le statut ECOG et l’option CCI.
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• -Parmi les 512 patients, 142 (27,7%) présentaient un CEO PD-L1-positif, ce qui était défini comme un score TAP PD–L1 ≥ 10%. Les 222 (43,4%) autres patients présentaient un CEO PD-L1-négatif, ce qui était défini comme un score PD-L1 <10% dans les cellules tumorales exprimant PD-L1. Chez 148 (28,9%) patients, le statut PD-L1 à la référence n’était pas connu.
• -Dans une analyse de SG prédéfinie dans le sous-groupe PD-L1-positif (score PD-L1 ≥ 10%), le risque relatif stratifié (HR) pour la SG de 0,49 (IC à 95%: 0,33-0,74), avec un test de résistance logarithmique stratifié de 0,0003 unilatéral. Le temps de survie médian était de 10,0 mois (IC à 95%: 8,5 à 15,1 mois) et de 5,1 mois (IC à 95%: 3,8 à 8,2 mois) pour le bras Tevimbra ou le bras CCI.
• -Dans le sous-groupe PD-L1 négatif (score PD-L1 < 10%), le RR stratifié pour la SG était de 0,83 (IC à 95%: 0,62-1,12), avec une survie globale médiane de 7,5 mois (IC à 95%: 5,5-8,9 mois) et de 5,8 mois (IC à 95%: 4,8-6,9 mois) pour le bras Tevimbra ou le bras CCI.
• +Parmi les 512 patients, 142 (27,7%) présentaient un CEO PD-L1-positif, ce qui était défini comme un score TAP PD–L1 ≥ 10%. Les 222 (43,4%) autres patients présentaient un CEO PD-L1-négatif, ce qui était défini comme un score PD-L1 <10% dans les cellules tumorales exprimant PD-L1. Chez 148 (28,9%) patients, le statut PD-L1 à la référence n’était pas connu.
• +Dans une analyse de SG prédéfinie dans le sous-groupe PD-L1-positif (score PD-L1 ≥ 10%), le risque relatif stratifié (HR) pour la SG de 0,49 (IC à 95%: 0,33-0,74), avec un test de résistance logarithmique stratifié de 0,0003 unilatéral. Le temps de survie médian était de 10,0 mois (IC à 95%: 8,5 à 15,1 mois) et de 5,1 mois (IC à 95%: 3,8 à 8,2 mois) pour le bras Tevimbra ou le bras CCI.
• +Dans le sous-groupe PD-L1 négatif (score PD-L1 < 10%), le RR stratifié pour la SG était de 0,83 (IC à 95%: 0,62-1,12), avec une survie globale médiane de 7,5 mois (IC à 95%: 5,5-8,9 mois) et de 5,8 mois (IC à 95%: 4,8-6,9 mois) pour le bras Tevimbra ou le bras CCI.
• -La sécurité d’emploi et l’efficacité de Tevimbra chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir "Posologie/Mode d’emploi" pour l’utilisation chez les enfants et les adolescents).
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• +La sécurité d’emploi et l’efficacité de Tevimbra chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir "Posologie/Mode d’emploi" pour l’utilisation chez les enfants et les adolescents).
• -La pharmacocinétique du tislelizumab a été décrite à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population avec des données de concentration de 2 596 patients atteints de cancers avancés qui ont reçu des doses de 0,5 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 2,0 mg/kg toutes les 3 semaines et de 200 mg toutes les 3 semaines.
• -Le délai jusqu’à l’obtention d’un taux d’état d’équilibre de 90% est d’environ 84 jours (12 semaines) après l’administration de 200 mg une fois toutes les 3 semaines (Q3S) et le rapport d’accumulation à l’état d’équilibre est d’environ 2 fois l’exposition pharmacocinétique au tislelizumab.
• +La pharmacocinétique du tislelizumab a été décrite à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population avec des données de concentration de 2 596 patients atteints de cancers avancés qui ont reçu des doses de 0,5 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 2,0 mg/kg toutes les 3 semaines et de 200 mg toutes les 3 semaines.
• +Le délai jusqu’à l’obtention d’un taux d’état d’équilibre de 90% est d’environ 84 jours (12 semaines) après l’administration de 200 mg une fois toutes les 3 semaines (Q3S) et le rapport d’accumulation à l’état d’équilibre est d’environ 2 fois l’exposition pharmacocinétique au tislelizumab.
• -Une analyse pharmacocinétique de population montre que le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 6,42 l. Ceci est typique pour les anticorps monoclonaux dont la distribution est limitée.
• +Une analyse pharmacocinétique de population montre que le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 6,42 l. Ceci est typique pour les anticorps monoclonaux dont la distribution est limitée.
• -Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, la clairance du tislelizumab était de 0,153 l/jour avec une variabilité inter-individuelle de 26,3% et la demi-vie plasmatique moyenne était d’environ 23,8 jours avec un coefficient de variation (CV) de 31%. Aucune modification de la clairance n’a été constatée dans le temps pour la pharmacocinétique (PK) du tislelizumab.
• +Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, la clairance du tislelizumab était de 0,153 l/jour avec une variabilité inter-individuelle de 26,3% et la demi-vie plasmatique moyenne était d’environ 23,8 jours avec un coefficient de variation (CV) de 31%. Aucune modification de la clairance n’a été constatée dans le temps pour la pharmacocinétique (PK) du tislelizumab.
• -Les schémas posologiques de 0,5 mg/kg à 10 mg/kg une fois toutes les 2 ou 3 semaines (y compris l’administration de 200 mg une fois toutes les 3 semaines) ont montré une PK linéaire et proportionnelle du tislelizumab, ce qui indique une saturation de la voie d’élimination ciblée.
• -Cinétique pour certains groupes particuliers de patients
• -Les effets de différentes covariables sur la PK du tislelizumab ont été étudiés dans des analyses pharmacocinétiques de population. Les facteurs suivants n’ont pas d’influence cliniquement significative sur l’exposition au tislelizumab: âge (plage de 18 à 90 ans), poids (plage de 32 à 130 kg), sexe, ethnie (origine caucasienne, asiatique et autre), fonction rénale légèrement diminuée (clairance de la créatinine CLCr ≥ 30 ml/min), fonction hépatique légèrement altérée (taux de bilirubine totale ≤ 1,5x LSN avec toute valeur d’ASAT) et toute charge tumorale.
• +Les schémas posologiques de 0,5 mg/kg à 10 mg/kg une fois toutes les 2 ou 3 semaines (y compris l’administration de 200 mg une fois toutes les 3 semaines) ont montré une PK linéaire et proportionnelle du tislelizumab, ce qui indique une saturation de la voie d’élimination ciblée.
• +Cinétique pour certains groupes particuliers de patients
• +Les effets de différentes covariables sur la PK du tislelizumab ont été étudiés dans des analyses pharmacocinétiques de population. Les facteurs suivants n’ont pas d’influence cliniquement significative sur l’exposition au tislelizumab: âge (plage de 18 à 90 ans), poids (plage de 32 à 130 kg), sexe, ethnie (origine caucasienne, asiatique et autre), fonction rénale légèrement diminuée (clairance de la créatinine CLCr ≥ 30 ml/min), fonction hépatique légèrement altérée (taux de bilirubine totale ≤ 1,5x LSN avec toute valeur d’ASAT) et toute charge tumorale.
• -Aucune étude n’a été réalisée sur le tislelizumab, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Dans les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative n’a été constatée pour la clairance du tislelizumab entre les patients présentant une fonction hépatique légèrement réduite (bilirubine ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et toute valeur d’ASAT, n = 396) et les patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine ≤ LSN et ASAT ≤ LSN, n = 2 182). (Voir la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ). Sur la base du nombre limité de patients avec une fonction hépatique modérément réduite (bilirubine > 1,5-3× LSN et quel que soit la valeur d’ASAT, n = 12) ou une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3× LSN, n = 2), l’effet d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère sur la pharmacocinétique du tislelizumab n’est pas connu.
• +Aucune étude n’a été réalisée sur le tislelizumab, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Dans les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative n’a été constatée pour la clairance du tislelizumab entre les patients présentant une fonction hépatique légèrement réduite (bilirubine ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et toute valeur d’ASAT, n = 396) et les patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine ≤ LSN et ASAT ≤ LSN, n = 2 182). (Voir la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ). Sur la base du nombre limité de patients avec une fonction hépatique modérément réduite (bilirubine > 1,5-3× LSN et quel que soit la valeur d’ASAT, n = 12) ou une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3× LSN, n = 2), l’effet d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère sur la pharmacocinétique du tislelizumab n’est pas connu.
• -Aucune étude n’a été réalisée sur le tislelizumab en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Dans les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative n’a été constatée entre les patients atteints d’insuffisance rénale légère (CLCr 60 à 89 ml/min, n = 1 046), les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (CLCr 30-59 ml/min, n = 320) et les patients dont la fonction rénale est normale (CLCr ≥ 90 ml/min, n = 1 223). Une insuffisance rénale légère et modérée n’a pas eu d’influence sur l’exposition à Tevimbra (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ). Sur la base du nombre limité de patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 5), l’effet d’une insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique du tislelizumab n’est pas connu.
• +Aucune étude n’a été réalisée sur le tislelizumab en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Dans les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative n’a été constatée entre les patients atteints d’insuffisance rénale légère (CLCr 60 à 89 ml/min, n = 1 046), les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (CLCr 30-59 ml/min, n = 320) et les patients dont la fonction rénale est normale (CLCr ≥ 90 ml/min, n = 1 223). Une insuffisance rénale légère et modérée n’a pas eu d’influence sur l’exposition à Tevimbra (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ). Sur la base du nombre limité de patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 5), l’effet d’une insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique du tislelizumab n’est pas connu.
• -Parmi les 2 596 patients traités par Tevimbra, 1 750 patients (67,4%) étaient âgés de < 65 ans et 846 patients (32,6%) étaient âgés de ≥ 65 ans (737 patients entre 65 et 75 ans et 109 patients (4,2%) > 75 ans).
• -Parmi les 256 patients atteints d’un CEO traités par Tevimbra dans le cadre de l’étude, 99 (38,7%) étaient âgés de 65 ans et plus.
• -Parmi les 983 patients atteints de CBNPC traités par Tevimbra dans le cadre de l’étude, 310 (31,5%) étaient âgés de 65 ans et plus.
• -Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population et de l’analyse de l’exposition, aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée en termes de pharmacocinétique, de sécurité d’emploi ou de sécurité de Tevimbra chez les patients âgés de < 65 ans, chez les patients âgés de 65 à 75 ans et chez les patients âgés de > 75 ans (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).
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• +Parmi les 2 596 patients traités par Tevimbra, 1 750 patients (67,4%) étaient âgés de < 65 ans et 846 patients (32,6%) étaient âgés de ≥ 65 ans (737 patients entre 65 et 75 ans et 109 patients (4,2%) > 75 ans).
• +Parmi les 256 patients atteints d’un CEO traités par Tevimbra dans le cadre de l’étude, 99 (38,7%) étaient âgés de 65 ans et plus.
• +Parmi les 983 patients atteints de CBNPC traités par Tevimbra dans le cadre de l’étude, 310 (31,5%) étaient âgés de 65 ans et plus.
• +Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population et de l’analyse de l’exposition, aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée en termes de pharmacocinétique, de sécurité d’emploi ou de sécurité de Tevimbra chez les patients âgés de < 65 ans, chez les patients âgés de 65 à 75 ans et chez les patients âgés de > 75 ans (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).
• -Dans des études de toxicité avec administration intraveineuse répétée de tislelizumab chez le singe (3, 10, 30 ou 60 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 13 semaines (7 administrations)), aucune toxicité apparente liée au traitement ni aucune modification histopathologique n'ont été observées à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg toutes les 2 semaines, ce qui correspond à 4 à 8 fois l'exposition chez l'homme à la dose clinique de 200 mg. La dose de 60 mg/kg n'a pas été tolérée par les singes femelles en raison d'une immunogénicité.  Aucune étude de toxicité sur le développement et la reproduction ou sur la fertilité n'a été menée chez l'animal avec le tislelizumab. Dans les études de toxicité générale, de nombreux singes n'étaient pas sexuellement matures, de sorte qu'aucune conclusion claire ne peut être tirée quant aux effets sur les organes reproducteurs. Aucune étude n'a été menée pour examiner le potentiel cancérigène ou génotoxique du tislelizumab.
• +Dans des études de toxicité avec administration intraveineuse répétée de tislelizumab chez le singe (3, 10, 30 ou 60 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 13 semaines (7 administrations)), aucune toxicité apparente liée au traitement ni aucune modification histopathologique n'ont été observées à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg toutes les 2 semaines, ce qui correspond à 4 à 8 fois l'exposition chez l'homme à la dose clinique de 200 mg. La dose de 60 mg/kg n'a pas été tolérée par les singes femelles en raison d'une immunogénicité. Aucune étude de toxicité sur le développement et la reproduction ou sur la fertilité n'a été menée chez l'animal avec le tislelizumab. Dans les études de toxicité générale, de nombreux singes n'étaient pas sexuellement matures, de sorte qu'aucune conclusion claire ne peut être tirée quant aux effets sur les organes reproducteurs. Aucune étude n'a été menée pour examiner le potentiel cancérigène ou génotoxique du tislelizumab.
• -La préparation de perfusion diluée n’est pas conservée. Il est recommandé de préparer la solution immédiatement après qu’elle ait été retirée du réfrigérateur. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après dilution. Si cela n’est pas possible, les délais d’utilisation et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent généralement pas dépasser 24 heures. La température doit être comprise entre 2 et 8 °C. Les 24 heures comprennent la conservation de la solution diluée de façon réfrigérée (2 à env. 8 °C) pendant au maximum 20 heures, le temps nécessaire à température ambiante (25 °C) et le temps nécessaire pour réaliser la perfusion dans les 4 heures qui suivent.
• +Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne contient pas de conservateurs. Sa stabilité chimique et physique "in use" a été démontrée pendant 10 jours à 2-8 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées
• --Agiter doucement les flacons sans les secouer. Retirer la solution des deux flacons (au total 200 mg dans 20 ml) et l’ajouter à une poche de perfusion intraveineuse contenant 9 mg/ml (0,9%) de chlorure de sodium, afin de préparer une solution diluée avec une concentration finale de 1 à 5 mg/ml. Mélanger la solution diluée en la retournant doucement pour éviter la formation de mousse ou une mousse excessive.
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• +-Agiter doucement les flacons sans les secouer. Retirer la solution des deux flacons (au total 200 mg dans 20 ml) et l’ajouter à une poche de perfusion intraveineuse contenant 9 mg/ml (0,9%) de chlorure de sodium, afin de préparer une solution diluée avec une concentration finale de 2 à 5 mg/ml. Mélanger la solution diluée en la retournant doucement pour éviter la formation de mousse ou une mousse excessive.
• --Utiliser la solution diluée pour perfusion intraveineuse via une ligne de perfusion intraveineuse contenant un filtre stérile, non pyrogène, à faible liaison protéinique de 0,2 ou 0,22 micron ou un filtre supplémentaire de 10 cm² de surface environ.
• --La première perfusion doit être administrée sur une durée de 60 minutes. En cas de bonne tolérance, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur une durée de 30 minutes.
• +-Utiliser la solution diluée pour perfusion intraveineuse via une ligne de perfusion intraveineuse contenant un filtre stérile, non pyrogène, à faible liaison protéinique de 0,2 ou 0,22 micron ou un filtre supplémentaire de 10 cm² de surface environ.
• +-La première perfusion doit être administrée sur une durée de 60 minutes. En cas de bonne tolérance, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur une durée de 30 minutes.
• -Flacon de 100 mg/10 ml de solution à diluer de tislelizumab pour préparation d’une solution pour perfusion (solution à diluer stérile). [A]
• +Flacon de 100 mg/10 ml de solution à diluer de tislelizumab pour préparation d’une solution pour perfusion (solution à diluer stérile). [A]
• -BeOne Medicines I GmbH, Aschengraben 27, 4051 Bâle
• +BeOne Medicines I GmbH
• +Aschengraben 27
• +4051 Bâle
• -Septembre 2025
• +Décembre 2025