• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Tislelizumab.
• -Hilfsstoffe
• -Natriumcitrat-Dihydrat, Zitronensäure-Monohydrat, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, L-Histidin, Trehalose-Dihydrat, Polysorbat-20 und Wasser für Injektionszwecke.
• -Jede Durchstechflasche enthält 16 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Tislelizumab
• +Excipients
• +Dihydrate de sodium, acide citrique monohydraté, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L-histidine, tréhalose dihydratée, polysorbate 20 et eau pour préparations injectables.
• +Chaque flacon contient 16 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Tevimbra ist als Monotherapie für die Zweitlinienbehandlung bei Progression unter oder nach platin-basierter Systemtherapie von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem ösophagealem Plattenepithelkarzinom indiziert, die noch keine Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren erhalten haben.
• -Dosierung/Anwendung
• -Tevimbra sollte unter der Aufsicht eines in der Krebsbehandlung erfahrenen Arztes angewendet werden.
• -Übliche Dosierung
• -Die übliche Dosis von Tevimbra beträgt 200 mg und wird alle 3 Wochen als intravenöse (i.v.) Infusion angewendet.
• -Die erste Infusion sollte über 60 Minuten verabreicht werden. Wird dies gut vertragen, sollten die nachfolgenden Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minuten angewendet werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, bei jeder Behandlung Handelsname und Chargennummer zu dokumentieren.
• -Therapiedauer
• -Die Patienten sollten bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität mit Tevimbra behandelt werden.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Beim Einsatz von Tevimbra werden keine Dosisreduzierungen empfohlen. Je nach dem Schweregrad der unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW) muss die Behandlung mit Tevimbra entweder ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden.
• -In der nachstehenden Tabelle sind die empfohlenen Anpassungen der Behandlung zur Bewältigung immunbedingter unerwünschter Wirkungen angegeben.
• -Detaillierte Leitlinien für den Umgang mit immunbedingten unerwünschten Wirkungen sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• -Empfohlene Behandlungsanpassungen für Tevimbra
• -Immunbedingte UAW Schweregrad1 Tevimbra Behandlungsanpassung
• -Pneumonitis Grad 2 Behandlung aussetzen2,3
• - Rezidiv Grad 2; Grad 3 oder 4 Behandlung dauerhaft absetzen3
• -Hepatitis ALT oder AST >3 - 8 x ULN oder Gesamtbilirubin >1,5 - 3 x ULN Behandlung aussetzen2,3
• - ALT oder AST >8 x ULN oder Gesamtbilirubin >3 x ULN Behandlung dauerhaft absetzen3
• -Ausschlag Grad 3 Behandlung aussetzen2,3
• - Grad 4 Behandlung dauerhaft absetzen3
• -Schwerwiegende unerwünschte Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) Verdacht auf SCARs, einschliesslich SJS oder TEN Behandlung aussetzen2,3 Bei Verdacht auf eine SCAR (SJS oder TEN) darf die Behandlung erst dann wieder aufgenommen werden, wenn ein SJS / eine TEN nach Rücksprache mit einem entsprechenden Spezialisten ausgeschlossen wurde.
• -Bestätigte SCARs, einschliesslich SJS oder TEN Behandlung dauerhaft absetzen3
• -Kolitis Grad 2 oder 3 Behandlung aussetzen2,3
• - Rezidiv Grad 3; Grad 4 Behandlung dauerhaft absetzen3
• -Myositis/Rhabdomyolyse Grad 2 oder 3 Behandlung aussetzen2,3
• - Rezidiv Grad 3; Grad 4 Behandlung dauerhaft absetzen3
• -Hypothyreose Grad 2, 3, oder 4 Eine Hypothyreose kann ggf. ohne Behandlungsunterbrechung mit einer Ersatztherapie behandelt werden.
• -Hyperthyreose Grad 3 oder 4 Behandlung aussetzen2,3 Bei Hyperthyreose vom Grad 3 oder 4, die sich auf einen Grad ≤2 gebessert hat und mit Thyreostatika unter Kontrolle ist, kann bei entsprechender Indikation, falls erforderlich, eine Weiterbehandlung mit Tevimbra nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids in Betracht gezogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgesetzt werden. 3
• -Nebenniereninsuffizienz Grad 2 Aussetzung der Behandlung in Betracht ziehen bis eine Kontrolle durch Hormonersatztherapie (HET) erreicht ist.
• - Grad 3 oder 4 Behandlung aussetzen2,3 Bei Nebenniereninsuffizienz vom Grad 3 oder 4, die sich auf einen Grad ≤2 gebessert hat und mit einer HET unter Kontrolle ist, kann bei entsprechender Indikation, falls erforderlich, eine Weiterbehandlung mit Tevimbra nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids in Betracht gezogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgesetzt werden. 3
• -Hypophysitis Grad 2 Aussetzung der Behandlung in Betracht ziehen bis eine Kontrolle durch Hormonersatztherapie (HET) erreicht ist.
• - Grad 3 oder 4 Behandlung aussetzen2,3 Bei Hypophysitis vom Grad 3 oder 4, die sich auf einen Grad ≤2 gebessert hat und mit einer HET unter Kontrolle ist, kann bei entsprechender Indikation, falls erforderlich, eine Weiterbehandlung mit Tevimbra nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids in Betracht gezogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgesetzt werden. 3
• -Typ-1-Diabetes Typ-1-Diabetes mit Hyperglykämie ≥Grad 3 (Glukose >250 mg/dl oder >13,9 mmol/l) oder mit Ketoazidose Behandlung aussetzen2,3 Bei Typ-1-Diabetes vom Grad 3 oder 4, der sich auf einen Grad ≤ 2 gebessert hat und mit einer HET unter Kontrolle ist, kann bei entsprechender Indikation, falls erforderlich, eine Weiterbehandlung mit Tevimbra nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids in Betracht gezogen werden. Andernfalls sollte die Behandlung abgesetzt werden. 3
• -Nephritis mit Nierenfunktionsstörung Grad 2 (Kreatinin >1,5 - 3 x Ausgangswert oder zwischen 1,5 – 3 x ULN) Behandlung aussetzen2,3
• - Grad 3 (Kreatinin >3 x Ausgangswert oder > 3 – 6 x ULN) Grad 4 (Kreatinin >6 x ULN) Behandlung dauerhaft absetzen3
• -Myokarditis Grad 2, 3 oder 4 Behandlung dauerhaft absetzen3
• -Neurologische Toxizitäten Grad 2 Behandlung aussetzen2,3
• - Grad 3 oder 4 Behandlung dauerhaft absetzen3
• -Pankreatitis Pankreatitis Grad 3 oder Anstieg der Amylase oder der Lipase im Serum Grad 3 oder 4 (auf Werte >2 x ULN) Behandlung aussetzen2,3
• - Grad 4 Behandlung dauerhaft absetzen3
• -Andere immunbedingte UAW Grad 3 Behandlung aussetzen2,3
• - Rezidiv Grad 3; Grad 4 Behandlung dauerhaft absetzen3
• -Andere UAW
• -Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion Grad 1 Anwendung einer Prämedikation zur Prophylaxe von nachfolgenden Infusionsreaktionen erwägen. Infusionsgeschwindigkeit um 50 % reduzieren.
• - Grad 2 Infusion unterbrechen. Wiederaufnahme der Infusion, wenn behoben oder auf Grad 1 gesunken ist, und Infusionsgeschwindigkeit um 50 % reduzieren.
• - Grad 3 oder 4 Behandlung dauerhaft absetzen3
• -ALT=Alaninaminotransferase, AST=Aspartataminotransferase, HET=Hormonersatztherapie, SJS=Stevens-Johnson-Syndrom, TEN=Epidermolysis acuta toxica, ULN= upper limit of normal 1 Die Toxizitätsgrade entsprechen den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute Version 4.03 (NCI CTCAE v4). Hypophysitisgrad entspricht NCI CTCAE v5.0. 2 Bei Patienten mit vollständiger oder teilweiser Rückbildung (Grad 0 bis 1) Behandlung nach dem Ausschleichen des Kortikosteroids über mindestens 1 Monat wieder aufnehmen. Dauerhaft absetzen, wenn nicht innerhalb von 12 Wochen nach Einleitung der Kortikosteroidgabe eine vollständige oder teilweise Besserung eintritt bzw. wenn Prednison nicht innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Kortikosteroidgabe auf 10 mg pro Tag oder weniger (bzw. auf die äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids) reduziert werden kann. 3 Es wird eine Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, gefolgt von einer Reduzierung auf 10 mg pro Tag oder weniger (bzw. auf die äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids) über mindestens 1 Monat empfohlen, außer bei Pneumonitis, wo eine Anfangsdosis von 2-4 mg/kg/ Tag empfohlen wird.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Tevimbra est indiqué en monothérapie dans le traitement de deuxième ligne en cas de progression sous ou après un traitement systémique à base de platine chez les patients adultes atteints de carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé ou métastatique, n’ayant pas encore reçu de traitement par inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Tevimbra doit être utilisé sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.
• +Posologie usuelle
• +La dose habituelle de Tevimbra est de 200 mg et elle est administrée par voie intraveineuse (i.v.) toutes les 3 semaines.
• +La première perfusion doit être administrée sur une durée de 60 minutes. Si celle-ci est bien toléré, les perfusions suivantes doivent être administrées sur une durée de 30 minutes.
• +Pour assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter le nom et le numéro de lot à chaque traitement.
• +Durée du traitement
• +Les patients doivent être traités par Tevimbra jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• +Adaptation posologique en raison d’effets indésirables/Interactions
• +Aucune réduction de la dose n’est recommandée lors de l’utilisation de Tevimbra. Selon la sévérité de l’effet indésirable (EI), le traitement par Tevimbra doit être interrompu ou arrêté définitivement.
• +Le tableau suivant présente les adaptations recommandées pour le traitement des effets indésirables d’origine immunitaire.
• +Les lignes directrices détaillées relatives à la prise en charge des effets indésirables d’origine immunitaire sont décrites dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Adaptations de traitement recommandées pour Tevimbra
• +Effet indésirable Sévérité Ajustement posologique
• +Pneumopathie Grade 2 Interrompre le traitement2,3
• + Récidive de grade 2, grade 3 ou 4 Arrêt définitif du traitement3
• +Hépatite ALAT ou ASAT > 3 à 8 x LSN ou bilirubine totale > 1,5 à 3 x LSN Interruption du traitement2,3
• + ALAT ou ASAT > 8 x LSN ou Bilirubine totale > 3 x LSN Arrêt définitif du traitement3
• +Éruption cutanée Grade 3 Interruption du traitement2,3
• + Grade 4 Arrêt définitif du traitement3
• +Réactions indésirables cutanées sévères (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) Suspicion de SCAR, y compris SSJ ou NET Interruption du traitement2,3 En cas de suspicion de SCAR (SSJ ou NET), le traitement ne doit être repris que si un SSJ/NET a été exclu(e) après consultation d’un spécialiste approprié.
• +SCAR confirmée, y compris SSJ ou NET Arrêt définitif du traitement3
• +Colite Grade 2 ou 3 Interruption du traitement2,3
• + Récidive de grade 3; grade 4 Arrêt définitif du traitement3
• +Myosite/rhabdomyolyse Grade 2 ou 3 Interruption du traitement2,3
• + Récidive de grade 3; grade 4 Arrêter définitivement le traitement3
• +Hypothyroïdie Grade 2, 3 ou 4 Le cas échéant, une hypothyroïdie peut être prise en charge par un traitement de substitution sans interruption du traitement.
• +Hyperthyroïdie Grade 3 ou 4 Interruption du traitement2,3 En cas d’hyperthyroïdie de grade 3 ou 4, qui s’est améliorée à un grade ≤ 2 et qui est contrôlée par des antithyroïdiens, la poursuite du traitement par Tevimbra peut être envisagée, si cela est indiqué, après diminution progressive des corticostéroïdes. Dans le cas contraire, le traitement doit être arrêté. 3
• +Insuffisance surrénalienne Grade 2 Envisager l’interruption du traitement jusqu’à ce qu’un contrôle soit obtenu par traitement hormonal substitutif (THS).
• + Grade 3 ou 4 Interruption du traitement2,3 En cas d’insuffisance surrénalienne de grade 3 ou 4, qui s’est améliorée à un degré ≤ 2 et qui est contrôlée par THS, la poursuite du traitement par Tevimbra peut être envisagée si cela est indiqué, après diminution progressive des corticostéroïdes. Dans le cas contraire, le traitement doit être arrêté. 3
• +Hypophysite Grade 2 Envisager l’interruption du traitement jusqu’à ce qu’un contrôle par traitement hormonal substitutif (THS) soit atteint.
• + Grade 3 ou 4 Interruption du traitement2,3 En cas d’hypophysite de grade 3 ou 4, qui s’est améliorée à un grade ≤ 2 et qui est contrôlée par THS, la poursuite du traitement par Tevimbra peut être envisagée si cela est indiqué, après diminution progressive des corticostéroïdes. Dans le cas contraire, le traitement doit être interrompu. 3
• +Diabète de type 1 Diabète de type 1 avec hyperglycémie ≥ grade 3 (glycémie > 250 mg/dl ou > 13,9 mmol/l) ou avec acidocétose Interruption du traitement2,3 En cas de diabète de type 1 de grade 3 ou 4, qui s’est amélioré à un grade ≤ 2 et qui est contrôlé par THS, une poursuite du traitement par Tevimbra peut être envisagée si cela est indiqué, après diminution progressive des corticostéroïdes. Dans le cas contraire, le traitement doit être arrêté. 3
• +Néphrite avec insuffisance rénale Grade 2 (créatinine > 1,5 à 3 x la valeur initiale ou 1,5 à 3 x LSN) Interruption du traitement2,3
• + Grade 3 (créatinine > 3 x la valeur initiale ou > 3 à 6 x LSN) Grade 4 (créatinine > 6 x LSN) Arrêt définitif du traitement3
• +Myocardite Grade 2, 3 ou 4 Arrêt définitif du traitement3
• +Toxicités neurologiques Grade 2 Interruption du traitement2,3
• + Grade3 ou 4 Arrêt définitif du traitement3
• +Pancréatite Pancréatite de grade 3 ou augmentation de taux sériques de l’amylase ou de la lipase de grade 3 ou 4 (à des valeurs > 2x LSN) Interruption du traitement2,3
• + Grade 4 Arrêter définitivement le traitement3
• +Autres EI d’origine immunitaire Grade 3 Interruption du traitement2,3
• + Récidive de grade 3, grade 4 Arrêt définitif du traitement3
• +Autres EI
• +Réactions liées à une perfusion Grade 1 Envisager l’utilisation d’une prémédication en prophylaxie des réactions à la perfusion ultérieures. Réduire le débit de perfusion de 50%.
• + Grade 2 Interruption de la perfusion. Reprise de la perfusion en cas de disparition de l’effet indésirable ou de régression au grade 1, et réduction du débit de perfusion de 50%.
• + Grade 3 ou 4 Arrêt définitif du traitement3
• +ALAT = alanine aminotransférase, ASAT = aspartate aminotransférase, THS = traitement hormonal substitutif, SSJ = syndrome de Stevens-Johnson, NET = nécrolyse épidermique toxique, LSN = limite supérieure de la normale 1 Les grades de toxicité sont définis par les critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute, version 4.03 (NCI CTCAE v4). Le grade de l’hypophysite est défini selon les critères NCI CTCAE v5.0. 2 Chez les patients présentant une régression complète ou partielle (grade 0 à 1), reprendre le traitement pendant au moins 1 mois après la diminution progressive des corticoïdes. Arrêter définitivement si une amélioration complète ou partielle survient dans les 12 semaines suivant l’instauration de la corticothérapie ou si la prednisone ne peut pas être réduite à 10 mg/jour (ou à la dose équivalente d’autres corticoïdes) dans les 12 semaines suivant l’instauration de la corticothérapie. 3 Il est recommandé une dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivi d’une réduction à 10 mg/jour ou moins (ou à la dose équivalente d’autres corticostéroïdes) pendant au moins 1 mois, sauf en cas de pneumopathie, auquel cas une dose initiale de 2 à 4 mg/kg/jour est recommandée.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung von Tevimbra notwendig. Die Daten von Patienten mit schwerer oder mässig eingeschränkter Leberfunktion sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen für diese Population zu ziehen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine höhere Inzidenz schwerwiegender darunter tödlicher Nebenwirkungen wurde bei Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Leberfunktion festgestellt.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung von Tevimbra notwendig. Die Daten von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen für diese Population zu ziehen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Tevimbra erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
• -Art der Anwendung
• -Tevimbra ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die verdünnte Lösung muss als Infusion über eine intravenöse Leitung verabreicht werden, die einen sterilen, nicht-pyrogenen, schwach proteinbindenden 0,2- oder 0,22-Mikron-Inline- oder Zusatzfilter enthält.
• -Die erste Infusion von Tevimbra sollte über 60 Minuten verabreicht werden. Wird dies gut vertragen, sollten die nachfolgenden Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht werden.
• -Tevimbra darf nicht als intravenöse Push- oder einmalige Bolusinjektion verabreicht werden.
• -Eine Anleitung zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung finden Sie im Abschnitt «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Immunbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -Tevimbra ist ein monoklonaler Antikörper, der zu einer Klasse von Arzneimitteln gehört, die entweder an den programmed cell death receptor-1 (PD-1) oder den PD-Liganden 1 (PD-L1) binden und so den PD-1-/PD-L1-Signalweg blockieren, wodurch die Hemmung der Immunantwort aufgehoben wird. Dies führt potenziell zum Verlust der peripheren Toleranz und zum Auftreten von unerwünschten Wirkungen. Bei den unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" aufgeführten wichtigen immunbedingten unerwünschten Wirkungen sind eventuell nicht alle möglichen schweren und tödlichen immunbedingten unerwünschten Wirkungen einbezogen. Bei Patienten, die mit Immuncheckpoint-Inhibitoren einschliesslich Tevimbra behandelt wurden, wurden immunbedingte unerwünschte Wirkungen gemeldet, die auch schwere und tödliche Fälle umfassten. Die meisten immunbedingten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung mit Tevimbra auftraten, waren reversibel und konnten durch Aussetzen der Behandlung mit Tevimbra, Verabreichung von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen beherrscht werden. Bei Patienten, bei denen die immunbedingten unerwünschten Wirkungen nicht durch eine Kortikosteroidtherapie kontrolliert werden können, sollte die Verabreichung von anderen systemischen Immunsuppressiva in Betracht gezogen werden. Immunbedingte unerwünschte Wirkungen wurden auch noch nach der letzten Dosis von Tevimbra gemeldet. Immunbedingte unerwünschte Wirkungen können auch an mehreren Organsystemen gleichzeitig auftreten. Bei Verdacht auf immunbedingte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Evaluation zur Bestätigung der Ätiologie bzw. zum Ausschluss alternativer Ätiologien, z. B. Infektionen, sichergestellt werden.
• -Immunbedingte Pneumonitis
• -Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über Fälle einer immunbedingten Pneumonitis berichtet, darunter auch solche mit tödlichem Ausgang. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis sollten mittels Röntgenaufnahmen untersucht werden, und dabei sollten infektiöse oder krankheitsbedingte Ursachen ausgeschlossen werden. Patienten mit immunbedingter Pneumonitis sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
• -Immunbedingte Hepatitis
• -Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über Fälle von immunbedingter Hepatitis berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis und auf Veränderungen der Leberfunktion überwacht werden. Leberfunktionstests (LFT) sollten bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung in regelmässigen Abständen durchgeführt werden. Patienten mit immunbedingter Hepatitis sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
• -Immunbedingte Hautreaktionen
• -Bei Patienten, die Tevimbra erhalten, wurde über Fälle von immunbedingtem Hautausschlag oder Dermatitis berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von vermuteten Hautreaktionen überwacht werden, und dabei sollten andere Ursachen ausgeschlossen werden. Je nach Schweregrad der Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Tevimbra entsprechend den Empfehlungen im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden.
• -Bei Patienten, die Tevimbra erhielten, wurde über Fälle von schweren unerwünschten Reaktionen an der Haut (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) berichtet, darunter Erythema multiforme (EM), Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN), von denen einige tödlich verliefen. Die Patienten sollten auf Anzeichen oder Symptome von SCARs (z. B. ein Prodromalstadium mit Fieber, grippeähnlichen Symptomen, Schleimhautläsionen oder progredientem Hautausschlag) überwacht werden, und dabei sollten andere Ursachen ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf SCARs sollte die Behandlung mit Tevimbra ausgesetzt werden, und der Patient sollte zur Beurteilung und Behandlung an eine spezialisierte Einrichtung überwiesen werden. Wenn das Vorliegen einer SCAR bestätigt wird, sollte Tevimbra dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Immunbedingte Kolitis
• -Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über das Auftreten einer immunbedingten Kolitis berichtet. Diese geht häufig mit Durchfall einher. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis überwacht werden. Dabei sollten infektiöse und krankheitsbedingte Ursachen ausgeschlossen werden. Patienten mit immunbedingter Kolitis sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
• -Immunbedingte Endokrinopathien
• -Es wurde über immunbedingte Endokrinopathien einschliesslich Schilddrüsenerkrankungen, Nebenniereninsuffizienz und Hypophysitis, bei denen eine unterstützende Behandlung erforderlich sein kann, unter der Behandlung mit Tevimbra berichtet.
• -Patienten mit einer immunbedingten Endokrinopathie sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
• -Schilddrüsenerkrankungen
• -Es wurde über Schilddrüsenerkrankungen einschliesslich Hyperthyreose, Hypothyreose und Thyreoiditis bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, berichtet. Eine Thyreoiditis kann mit oder ohne Endokrinopathie auftreten. Eine Hypothyreose kann auf eine Hyperthyreose folgen. Die Patienten sollten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und entsprechend der klinischen Beurteilung) und auf klinische Anzeichen und Symptome von Schilddrüsenerkrankungen überwacht werden. Eine Hypothyreose kann eventuell ohne Behandlungsunterbrechung und ohne Anwendung von Kortikosteroiden mit einer Ersatztherapie unter Kontrolle behandelt werden. Eine Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden.
• -Nebenniereninsuffizienz
• -Es wurde über das Auftreten einer Nebenniereninsuffizienz bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Es sollte die Überwachung der Nebennierenfunktion und des Hormonspiegels in Betracht gezogen werden. Kortikosteroide und Hormonersatz sollten entsprechend der klinischen Indikation verabreicht werden.
• -Hypophysitis/Hypopituarismus
• -Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über Hypophysitis/Hypopituarismus berichtet. Eine Hypophysitis kann einen Hypopituarismus verursachen. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Hypophysitis/Hypopituitarismus überwacht werden. Es sollte die Überwachung der Nebennierenfunktion und des Hormonspiegels in Betracht gezogen werden. Kortikosteroide und Hormonersatz sollten entsprechend der klinischen Indikation verabreicht werden.
• -Typ-1-Diabetes mellitus
• -Es wurde über das Auftreten von Typ-1-Diabetes mellitus einschliesslich diabetischer Ketoazidose bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie oder andere Anzeichen und Symptome eines Diabetes mellitus überwacht werden. Insulin sollte entsprechend der klinischen Indikation für den Typ-1-Diabetes verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerer Hyperglykämie oder Ketoazidose (Grad ≥3) sollte die Behandlung mit Tevimbra ausgesetzt und eine antihyperglykämische Behandlung verabreicht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Behandlung mit Tevimbra sollte nach Erreichen der Stoffwechselkontrolle wieder aufgenommen werden.
• -Immunbedingte Nephritis mit Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten, die mit Tevimbra behandelt wurden, wurde über das Auftreten einer immunbedingten Nephritis mit Nierenfunktionsstörung berichtet. Die Patienten sollten auf Veränderungen der Nierenfunktion (Anstieg des Kreatinins im Serum) überwacht werden, und dabei sollten andere Ursachen für die Nierenfunktionsstörung ausgeschlossen werden. Patienten mit einer immunbedingten Nephritis mit Nierenfunktionsstörung sollten entsprechend den im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
• -Andere immunbedingte unerwünschte Wirkungen
• -Weitere klinisch bedeutsame immunbedingte unerwünschte Wirkungen wurden bei mit Tevimbra behandelten Patienten gemeldet: Myositis, Myokarditis, Arthritis, Polymyalgia rheumatica, Perikarditis und Guillain-Barré-Syndrom (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit anderen immunbedingten unerwünschten Wirkungen sollten entsprechend den unter Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Behandlungsanpassungen sowie gemäss den vor Ort geltenden Therapierichtlinien behandelt werden.
• -Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten
• -Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die mit PD-1-Inhibitoren behandelt wurden, über Abstossungsreaktionen bei Transplantaten solider Organe berichtet. Durch die Behandlung mit Tevimbra kann das Risiko einer Abstossung bei Empfängern von soliden Organtransplantaten erhöht werden. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen einer Behandlung mit Tevimbra gegenüber dem Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.
• -Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
• -Bei Patienten, die Tevimbra als Einzelwirkstoff erhielten, wurde von schweren Infusionsreaktionen (Grad ≥3) berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen überwacht werden.
• -Infusionsreaktionen sollten gemäss der Empfehlung unter «Dosierung Anwendung» behandelt werden.
• -Natriumgehalt
• -Dieses Arzneimittel enthält 32 mg Natrium pro 20 ml Dosis, entsprechend 1,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Tevimbra ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der durch Katabolismus aus dem Kreislauf ausgeschieden wird. Es wurden keine formellen pharmakokinetischen Interaktionsstudien durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht durch Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme oder andere Arzneimittel-metabolisierende Enzyme verstoffwechselt werden, ist nicht zu erwarten, dass die Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel die Pharmakokinetik von Tevimbra beeinflusst.
• -Die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit Tevimbra sollte mit Ausnahme physiologischer Dosen von systemischen Kortikosteroiden (10 mg Prednison / Tag oder eine äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids) vermieden werden, da diese die pharmakodynamische Aktivität und damit die Wirksamkeit beeinträchtigen können. Systemische Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Behandlung mit Tevimbra zur Behandlung von immunbedingten unerwünschten Wirkungen eingesetzt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollen angewiesen werden, während der Behandlung mit Tevimbra und für mindestens 4 Monate nach der letzten Gabe von Tevimbra eine wirksame Empfängnisverhütung (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % führen) anzuwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten über die Anwendung von Tevimbra bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Tevimbra den Fetus schädigen.
• -Mit Tislelizumab wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt. In Schwangerschaftsmodellen bei Mäusen hat sich jedoch gezeigt, dass die Blockade der PD-1/PD-L1-Signalübertragung die Toleranz gegenüber dem Fetus durchbricht und zu einem erhöhten Verlust von Föten führt.
• -Es ist bekannt, dass menschliche IgG4 (Immunglobuline) die Plazentaschranke passieren können. Da es sich bei Tislelizumab um eine IgG4-Variante handelt, kann es daher von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden.
• -Tevimbra darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Tevimbra.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Tislelizumab in der Muttermilch oder seine Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchbildung vor. Aufgrund der möglichen Ausscheidung von Antikörpern in die Muttermilch kann ein Risiko für das Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis von Tislelizumab zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Tevimbra verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Tevimbra auf die Fertilit��t beim Menschen vor. Für Daten aus Tierversuchen, siehe Abschnitt «Präklinische Daten».
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Tevimbra hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Bei einigen Patienten wurde über Ermüdung nach der Verabreichung von Tevimbra berichtet. (siehe “Unerwünschte Wirkungen”).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Sicherheitsprofil von Tevimbra als Monotherapie basiert auf dem gepoolten Datensatz (N=1‘972) von zwei randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Studien und fünf offenen, einarmigen Studien, in denen 307 Patienten mit ESCC, 639 Patienten mit NSCLC und 1026 Patienten mit verschiedenen anderen malignen Erkrankungen mit ≥1 Dosis Tislelizumab behandelt wurden.
• -Tevimbra wurde in einer Dosis von 200 mg intravenös einmal alle 3 Wochen angewendet, bis auf eine der Studien, in der die Patienten verschiedene Dosierungsschemata einschliesslich dem Schema mit 200 mg einmal alle drei Wochen erhielten.
• -Von den 1‘972 Patienten waren 37,3 % länger als 6 Monate exponiert und 20,4 % länger als 12 Monate.
• -Die häufigste unerwünschte Wirkung (mit einer Häufigkeit >20 %, mit Tevimbra als Monotherapie) war Ermüdung.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 (mit einer Häufigkeit >2 % bei Tevimbra als Monotherapie) waren erhöhte Aspartataminotransferasewerte und Ermüdung.
• -Unerwünschte Wirkungen, die zum Tode führten, waren Pneumonitis (0,1 %), Hepatitis (0,1 %) und Dyspnoe (0,05 %). Bei Teilnehmenden mit ESCC in der Studie BGB-A317-302 wurden in der Gruppe mit Tislelizumab im Vergleich zur ICC-Gruppe höhere Inzidenzen von Dysphagie mit 28 (11 %) gegenüber 20 (8,3 %), ösophagealer Obstruktion mit 6 (2,4 %) gegenüber 1 (0,4 %) und ösophagealer Stenose mit 4 (1,6 %) gegenüber 2 (0,8 %) gemeldet. Die Häufigkeit tödlich verlaufender therapiebedingter Nebenwirkungen bei respiratorischen, thorakalen und mediastinalen Erkrankungen mit Standardbehandlung war unter Tislelizumab mit 5 (2 %) höher als in der ICC-Gruppe mit 1 (0,4 %). Die fünf tödlich verlaufenen Tislelizumab-Ereignisse waren Bronchiektasie, Hämoptyse, pulmonale arterielle Hypertonie, pulmonale Embolie und pulmonale Hämorrhagie.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -„sehr häufig“ (≥1/10)
• -„häufig“ (≥1/100, <1/10),
• -„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
• -„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
• -„sehr selten“ (<1/10‘000)
• -„nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Tevimbra (N=1‘972)
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Alle Schweregrade (%) Schweregrade 3-4
• -Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems24
• -Lymphozyten erniedrigt Sehr häufig (38,5) Häufig
• -Hämoglobin erniedrigt Sehr häufig (37,5) Häufig
• -Leukozyten vermindert Sehr häufig (14,0) Gelegentlich
• -Thrombozyten vermindert Sehr häufig (13,0) Gelegentlich
• -Neutrophile vermindert Sehr häufig (10,3) Häufig
• -Hämoglobin erhöht Häufig Gelegentlich
• -Lymphozyten erhöht Häufig -
• -Endokrine Erkrankungen
• -Hypothyreose1 Sehr häufig (11,8) Selten
• -Hyperthyreose2 Häufig Selten
• -Thyreoiditis3 Häufig -
• -Nebenniereninsuffizienz4 Gelegentlich Gelegentlich
• -Hypophysitis5 Gelegentlich -
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Hyperglykämie6 Häufig Häufig
• -Diabetes mellitus7 Gelegentlich Gelegentlich
• -Natrium erniedrigt24 Sehr häufig (31,3) Häufig
• -Kalium erniedrigt24 Sehr häufig (13,8) Häufig
• -Kalium erhöht24 Häufig Gelegentlich
• -Natrium erhöht24 Häufig Gelegentlich
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Guillain-Barré-Syndrom - -
• -Augenerkrankungen
• -Uveitis8 Gelegentlich -
• -Herzerkrankungen
• -Myokarditis9 Gelegentlich Gelegentlich
• -Perikarditis Selten -
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Husten Sehr häufig (15,1) Gelegentlich
• -Dyspnoe Häufig* Häufig
• -Pneumonitis10 Häufig* Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Diarrhoe11 Sehr häufig (11,2) Häufig
• -Stomatitis12 Häufig Gelegentlich
• -Pankreatitis13 Gelegentlich Gelegentlich
• -Kolitis14 Gelegentlich Gelegentlich
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Albumin erniedrigt24 Sehr häufig (32,8) Gelegentlich
• -Aspartataminotransferase erhöht24 Sehr häufig (31,5) Häufig
• -Alkalische Phosphatase erhöht24 Sehr häufig (30,7) Häufig
• -Alaninaminotransferase erhöht24 Sehr häufig (28,7) Häufig
• -Bilirubin erhöht24 Sehr häufig (17,4) Häufig
• -Hepatitis15 Häufig* Häufig
• -Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Häufig Gelegentlich
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Ausschlag16 Sehr häufig (16,3) Häufig
• -Pruritus Sehr häufig (10,6) -
• -Schwere Hautreaktionen17 Gelegentlich Selten
• -Stevens-Johnson-Syndrom25 Unbekannt Unbekannt
• -Toxische Epidermale Nekrolyse25 Unbekannt Unbekannt
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Arthralgie Häufig Gelegentlich
• -Myalgie Häufig -
• -Myositis18 Gelegentlich Gelegentlich
• -Arthritis19 Gelegentlich Gelegentlich
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Nephritis20 Gelegentlich Selten
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Ermüdung21 Sehr häufig (24,6) Häufig
• -Kreatinkinase erhöht24 Sehr häufig (18,5) Häufig
• -Kreatinin erhöht24 Sehr häufig (13,6) Gelegentlich
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion23 Häufig Gelegentlich
• -1Hypothyreose umfasst die bevorzugten Begriffe (preferred terms, PTs) Hypothyreose, freies Thyroxin vermindert, freies Trijodthyronin vermindert, Trijodthyronin vermindert, antithyreoidale Antikörper erhöht, primäre Hypothyreose und Thyroxin vermindert. 2Hyperthyreose umfasst die PTs Hyperthyreose, Schilddrüsen-stimulierendes Hormon im Blut vermindert, freies Trijodthyronin erhöht, freies Thyroxin erhöht, Thyroxin erhöht und Trijodthyronin erhöht. 3Thyreoiditis umfasst die PTs Thyreoiditis, Autoimmunthyreoiditis und subakute Thyreoiditis. 4Nebenniereninsuffizienz umfasst die PTs Nebenniereninsuffizienz und sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz. 5Hypophysitis umfasst die PTs Hypopituitarismus und lymphozytäre Hypophysitis. 6Hyperglykämie umfasst die PTs Hyperglykämie und Blutzucker erhöht. 7Diabetes mellitus umfasst die PTs Diabetes mellitus, Typ-1-Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose und latenter Autoimmundiabetes bei Erwachsenen. 8Uveitis umfasst die PTs Uveitis und Iritis. 9Myokarditis umfasst die PTs Myokarditis, immunvermittelte Myokarditis und Autoimmunmyokarditis. 10Pneumonitis umfasst die PTs Pneumonitis, immunvermittelte Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung und organisierende Pneumonie. 11Diarrhoe umfasst die PTs Diarrhoe und häufige Darmentleerungen. 12Stomatitis umfasst die PTs Stomatitis, Mundulzeration und aphthöses Geschwür. 13 Pankreatitis umfasst die PTs Amylase erhöht, Lipase erhöht, Pankreatitis, Autoimmunpankreatitis und akute Pankreatitis. 14Kolitis umfasst die PTs Kolitis, immunvermittelte Enterokolitis und Autoimmunkolitis. 15Hepatitis umfasst die PTs Hepatitis, Hepatitis mit Funktionsstörung, immunvermittelte Hepatitis und Leberschädigung sowie Autoimmunhepatitis. 16Ausschlag umfasst die PTs Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ekzem, Ausschlag erythematös, Dermatitis allergisch, Ausschlag papulös, Urtikaria, Erythem, Exfoliation der Haut, Medikamentenausschlag, Ausschlag makulös, Psoriasis, Ausschlag pustulös, Dermatitis akneiform, Ausschlag mit Juckreiz, lichenoide Keratose, Handekzem, immunvermittelte Dermatitis, Ausschlag follikulär, akute febrile neutrophile Dermatose, Erythema nodosum, granulomatöse Dermatitis, nodulärer Ausschlag, Pemphigoid und transiente akantholytische Dermatose. 17Schwere Hautreaktion umfasst das Erythema multiforme. 18Myositis umfasst die PTs Myositis, immunvermittelte Myositis und Polymyalgia rheumatica. 19Arthritis umfasst die PTs Arthritis, immunvermittelte Arthritis und Polyarthritis. 20Nephritis umfasst die PTs Nephritis, fokale und segmentale Glomerulosklerose und immunvermittelte Nephritis. 21Ermüdung umfasst die PTs Ermüdung, Asthenie, Unwohlsein und Lethargie. 22Bilirubin im Blut erhöht umfasst die PTs Bilirubin im Blut erhöht, konjugiertes Bilirubin erhöht, unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht und Hyperbilirubin��mie. 23 Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion umfasst die PTs Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion und Überempfindlichkeitsreaktion im Zusammenhang mit einer Infusion. 24 Die Inzidenz bei den einzelnen Tests basiert auf der Anzahl der Patienten, bei denen sowohl der Ausgangswert als auch mindestens eine Labormessung nach dem Ausgangswert vorlag: Spanne: 1‘891 bis 1‘911 Patienten. *einschliesslich tödlicher Verläufe. 25 Ereignis nach Markteinführung.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique du Tevimbra n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Les données des patients avec insuffisance hépatique sévère ou modérée sont trop limitées pour tirer des conclusions pour cette population (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Une augmentation de l’incidence des effets indésirables graves, notamment les effets indésirables mortels, a été observée chez les patients présentant une fonction hépatique légèrement à modérément limitée.
• +Patients atteints d’insuffisance rénale
• +Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique du Tevimbra n’est nécessaire chez les patients présentant une fonction rénale légèrement ou modérément limitée. Les données des patients avec une limitation sévère de la fonction rénale sont trop limitées pour tirer des conclusions pour cette population (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique de Tevimbra n’est nécessaire chez les patients âgés à partir de 65 ans (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été démontrées.
• +Mode d’administration
• +Tevimbra est destiné uniquement à une utilisation intraveineuse. La solution diluée doit être administrée par perfusion intraveineuse contenant un filtre stérile, non pyrogène, à faible liaison protéinique de 0,2 ou 0,22 micron ou un filtre supplémentaire.
• +La première perfusion de Tevimbra doit être administrée pendant 60 minutes. Si cela est bien toléré, les perfusions suivantes doivent être administrées sur une période de 30 minutes.
• +Tevimbra ne doit pas être administré par voie intraveineuse «push» ou en bolus.
• +Vous trouverez des instructions de dilution du médicament avant l’utilisation dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un de ses excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Effets indésirables d’origine immunitaire liés au médicament
• +Tevimbra est un anticorps monoclonal qui appartient à une classe de médicaments qui se lient au programmed cell death receptor-1 (PD-1) ou au ligand PD (PD-L1) et bloquent ainsi la voie de signalisation PD-1/PD-L1, ce qui empêche l’inhibition de la réponse immunitaire. Cela peut entraîner une perte de la tolérance périphérique et l’apparition d’effets indésirables. Les effets indésirables immunologiques importants mentionnés dans la rubrique «Mises en garde et précautions» peuvent ne pas inclure tous les effets indésirables d’origine immunitaire graves et mortels potentiels. Chez les patients traités par inhibiteurs de point de contrôle immunitaire dont Tevimbra, des effets indésirables d’origine immunitaire ont été signalés, y compris des cas graves et mortels. La plupart des effets indésirables d'origine immunitaire survenus pendant le traitement par Tevimbra ont été réversibles et ont pu être maîtrisés par l’arrêt du traitement par Tevimbra, l'administration de corticostéroïdes et/ou des mesures de soutien. Chez les patients dont les effets indésirables liés à l'immunité ne peuvent pas être contrôlés par une corticothérapie, l’administration d'autres immunosuppresseurs systémiques doit être envisagée. Des effets indésirables d’origine immunitaire ont également été signalés après la dernière dose de Tevimbra. Des effets indésirables d’origine immunitaire peuvent également survenir simultanément dans plusieurs systèmes d’organes. En cas de suspicion d’effets indésirables d’origine immunitaire, une évaluation appropriée doit être effectuée pour confirmer l’étiologie ou pour exclure d’autres étiologies, par ex. des infections.
• +Pneumonie d’origine immunitaire
• +Des cas de pneumonies d’origine immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra, y compris des cas avec issue fatale. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes de pneumonie. Les patients avec suspicion de pneumonie doivent être examinés à l’aide d’examens radiologiques et des causes infectieuses ou liées à la maladie doivent être exclues. Les patients atteints de pneumonie d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandées à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
• +Hépatite d’origine immunitaire
• +Des cas d’hépatite d'origine immunitaire, dont certains mortels, ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tous signes et symptômes d’hépatite et de détecter toute modification de la fonction hépatique. Des tests de la fonction hépatique (THL) doivent être réalisés régulièrement au début du traitement et pendant celui-ci. Les patients atteints d’hépatite d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandés à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» ainsi qu’aux lignes directrices thérapeutiques en vigueur sur site.
• +Réactions cutanées d’origine immunitaire
• +Des cas d’éruption cutanée ou de dermatite d’origine immunitaire ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes de réactions cutanées suspectées et d’autres causes doivent être exclues. Selon la sévérité des effets indésirables, le traitement par Tevimbra doit être interrompu ou arrêté définitivement conformément aux recommandations de la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
• +Des cas de réactions indésirables cutanées sévères (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra, dont l’érythème polymorphe (EM), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), dont certains ont été mortels. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes ou symptômes de SCAR (par ex., un stade prodromique avec de la fièvre, des symptômes pseudo-grippaux, des lésions des muqueuses ou des éruptions cutanées progressives), et les autres causes doivent être exclues. En cas de suspicion de SCAR, le traitement par Tevimbra doit être interrompu et le patient doit être orienté vers un centre spécialisé pour évaluation et traitement. Si les SCAR sont confirmées, Tevimbra doit être arrêté définitivement (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Colite d’origine immunitaireUne colite d’origine immunitaire a été rapportée chez des patients traités par Tevimbra. Celle-ci s’accompagne souvent de diarrhée. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes de colite. Les causes infectieuses et les causes liées à la maladie doivent être exclues. Les patients atteints de colite d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandées à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» et aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
• +Endocrinopathies d’origine immunitaire
• +Des endocrinopathies d’origine immunitaire, dont des troubles thyroïdiens, des cas d’insuffisances surrénalienne, d’hypophysites, pour lesquelles un traitement de soutien peut être nécessaire, ont été rapportées lors d'un traitement par Tevimbra.
• +Les patients présentant une endocrinopathie d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux ajustements thérapeutiques recommandés à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
• +Troubles thyroïdiens
• +Des cas de troubles thyroïdiens ont été rapportés, dont l’hyperthyroïdie, l’hypothyroïdie et la thyroïdite chez des patients traités par Tevimbra. Une thyroïdite peut survenir avec ou sans endocrinopathie. Une hypothyroïdie peut succéder à une hyperthyroïdie. Les patients doivent être surveillés pour déceler toute modification de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement et en fonction de l’évaluation clinique) ainsi que pour déceler tout signe ou symptôme d’affections thyroïdiennes. Une hypothyroïdie peut éventuellement être traitée sans interruption du traitement et sans utilisation de corticostéroïdes par un traitement de substitution sous contrôle. Une hyperthyroïdie peut être traitée de manière symptomatique.
• +Insuffisance surrénalienne
• +Des cas d’insuffisance surrénalienne ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes d’insuffisance surrénalienne. La surveillance de la fonction surrénale et de taux d’hormones doit être envisagée. Des corticostéroïdes et une substitution hormonale doivent être administrés en fonction de l’indication clinique.
• +Hypophysite/Hypopituarisme
• +Des cas d’hypophysite/hypopituarisme ont été rapportés chez les patients traités par Tevimbra. Une hypophysite peut provoquer un hypopituarisme. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes d’hypophysite/hypopituitarisme. La surveillance de la fonction surrénale et du taux d’hormones doit être envisagée. Des corticostéroïdes et un substitut hormonal doivent être administrés en fonction de l’indication clinique.
• +Diabète de type 1:
• +Des cas de diabète de type 1 ont été rapportés, dont l’acidocétose diabétique chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler tous signes et symptômes d’hyperglycémie ou tout autre signe ou symptôme de diabète de type 1. De l’insuline doit être administrée en fonction de l’indication clinique pour le diabète de type 1. Chez les patients présentant une hyperglycémie sévère ou une acidocétose (grade ≥ 3), le traitement par Tevimbra doit être interrompu et un traitement antihyperglycémiant doit être administré (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Le traitement par Tevimbra peut être repris une fois le contrôle métabolique atteint.
• +Néphrite d’origine immunitaire avec insuffisance rénale
• +La survenue d’une néphrite d’origine immunitaire avec insuffisance rénale a été rapportée chez des patients traités par Tevimbra. Les patients doivent être surveillés pour déceler toute modification de la fonction rénale (augmentation de la créatinine sérique) et d’autres causes d’insuffisance rénale doivent être exclues. Les patients atteints de néphrite d’origine immunitaire avec insuffisance rénale doivent être traités dans les respects des adaptations thérapeutiques recommandées dans la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» et aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
• +Autres effets indésirables d’origine immunitaire
• +D’autres effets indésirables d’origine immunitaire significatifs ont été signalés chez des patients traités par Tevimbra: myosite, myocardite, arthrite, polymyalgie rhumatismale, péricardite et syndrome de Guillain-Barré (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Les patients présentant d’autres effets indésirables d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandées à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» ainsi qu’aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
• +Effets indésirables chez les patients ayant subi une greffe
• +Après la mise sur le marché, des réactions de rejet ont été rapportées chez des patients traités par inhibiteurs du PD-1 en cas de greffe d’organe solide. Le traitement par Tevimbra peut augmenter le risque de rejet chez les patients ayant subi des greffes d’organes solides. Chez ces patients, le bénéfice d’un traitement par Tevimbra doit être évalué par rapport au risque d’un rejet éventuel d’organe.
• +Réactions liées à une perfusion
• +Chez les patients qui ont reçu Tevimbra comme principe actif unique, des réactions sévères à la perfusion (grade ≥ 3) ont été rapportées. Les patients devraient être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d’infection et être traités en conséquence.
• +Les réactions liées à la perfusion doivent être traitées conformément à la posologie recommandée dans la section «Posologie, Mode d’administration».
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient 32 mg de sodium par dose de 20 ml, ce qui correspond à 1,6% de la dose journalière maximale recommandée par l’OMS concernant l’apport alimentaire chez l’adulte soit 2 g de sodium.
• +Interactions
• +Tevimbra est un anticorps monoclonal humanisé qui est éliminé de la circulation par catabolisme. Aucune étude formelle sur les interactions pharmacocinétiques n’a été réalisée. Les anticorps monoclonaux n’étant pas métabolisés par le cytochrome P450 (CYP) ou par d’autres enzymes métabolisant les médicaments, on ne s’attend pas à ce que l’inhibition ou l’induction de ces enzymes par un médicament concomitant influence la pharmacocinétique de Tevimbra.
• +L’utilisation de corticostéroïdes systémiques et d’autres immunosuppresseurs doit être évitée avant le début du traitement par Tevimbra, à l’exception des doses physiologiques de corticostéroïdes (10 mg de prednisone/jour ou d’une dose équivalente d’autres corticostéroïdes) car ces derniers peuvent altérer l’activité pharmacodynamique et donc affecter l’efficacité. Cependant, des corticostéroïdes systémiques et d’autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après le début du traitement par Tevimbra pour traiter les effets indésirables d’origine immunitaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (méthodes entraînant un taux de grossesse inférieur à 1%) pendant le traitement par Tevimbra et au moins pendant 4 mois après la dernière administration de Tevimbra.
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Tevimbra chez les femmes enceintes. En raison de son mécanisme d’action, Tevimbra peut être nocif pour le fœtus.
• +Aucune étude de reproduction n’a été réalisée chez l’animal sur le tislelizumab. Toutefois, dans les modèles murins gravides, il a été démontré que le blocage de la transmission de signaux PD-1/PD-L1 interrompt la tolérance au fœtus et entraîne une augmentation des pertes fœtales.
• +On sait que les immunoglobulines IgG4 humaines peuvent traverser la barrière placentaire. Comme le tislezumab est un variant d’IgG4, il peut donc être transmis de la mère au fœtus en développement.
• +Tevimbra ne doit pas être administré pendant la grossesse, à moins qu’un traitement par Tevimbra ne soit justifié en raison de l’état clinique de la femme.
• +Allaitement
• +Il n’existe aucune donnée sur la présence du tislelizumab dans le lait maternel ou ses effets sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. En raison de l’élimination possible d’anticorps dans le lait maternel, un risque pour le nouveau-né/l’enfant ne peut pas être exclu. Il convient de décider si l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement et au moins pendant 4 mois après la dernière dose de tislelizumab ou si le traitement par Tevimbra doit être interrompu. L’utilité de l’allaitement pour l’enfant et l’utilité du traitement pour la femme doivent être prises en compte.
• +Fertilit��
• +Il n’existe pas de données sur les effets de Tevimbra sur la fertilit�� chez l’humain. Pour les données issues de l’expérimentation animale, voir la section «Données précliniques».
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Tevimbra a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Chez certains patients, une fatigue a été signalée après l’administration de Tevimbra (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité de Tevimbra en monothérapie est basé sur l’ensemble de données groupées (N = 1 972) de deux études randomisées, en ouvert et contrôlées, ainsi que cinq études en ouvert à un bras, dans lesquelles 307 patients atteints de CEO, 639 patients atteints de CBNPC et 1 026 patients atteints d’une autre affection maligne traités par ≥ 1 dose de tislelizumab.
• +Tevimbra a été administré à une dose de 200 mg par voie intraveineuse une fois toutes les 3 semaines, à l’exception de l’une des études dans lesquelles les patients ont reçu différents schémas posologiques dont le schéma de 200 mg toutes les trois semaines.
• +Parmi les 1 972 patients, 37,3% ont été exposés pendant plus de 6 mois et 20,4% pendant plus de 12 mois.
• +L’effet indésirable le plus fréquent (avec une fréquence > 20%, sous Tevimbra en monothérapie) était la fatigue.
• +Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3/4 (avec une fréquence > 2% sous Tevimbra en monothérapie) ont été une élévation des taux d’aspartate aminotransférase et de la fatigue.
• +Les effets indésirables ayant entraîné le décès ont été : pneumonie (0,1%), hépatite (0,1%) et dyspnée (0,05%). Chez les participants atteints de CEO dans l’étude BGB-A317-302, des incidences plus élevées ont été signalées par rapport au groupe de contrôle ICC de dysphagie, avec 28 (11%) contre 20 (8,3%), obstruction œsophagienne avec 6 (2,4%) contre 1 (0,4%) et sténose œsophagienne avec 4 (1,6%) contre 2 (0,8%). La fréquence des effets indésirables mortels liés au traitement dans les affections respiratoires, thoraciques et médiastinales sous traitement standard était de 5 (2%) sous tislelizumab, soit plus que dans le groupe ICC avec 1 (0,4%). Les cinq événements mortels liés au tislelizumab ont été bronchectasie, hémoptysie, hypertension artérielle pulmonaire, embolie pulmonaire et hémorragie pulmonaire. Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont classés par classe d’organes du système MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquent» (≥ 1/10)
• +«fréquent» (≥ 1/100, < 1/10),
• +«occasionnel» (≥ 1/1 000, < 1/100)
• +«rare» (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
• +«très rare» (< 1/10 000)
• +«fréquence indéterminée» (ne peut être estimée à partir des données disponibles)
• +Effets indésirables du médicament Tevimbra (N = 1 972)
• +Effets indésirables du médicament Tous les grades de sévérité (%) Grade 3-4 (%)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique24
• +Diminution des lymphocytes Très fréquent (38,5) Fréquent
• +Diminution de l’hémoglobine Très fréquent (37,5) Fréquent
• +Diminution des leucocytes Très fréquent (14,0) Occasionnel
• +Diminution des plaquettes Très fréquent (13,0) Occasionnel
• +Diminution des neutrophiles Très fréquent (10,3) Fréquent
• +Élévation de l’hémoglobine Fréquent Occasionnel
• +Élévation des lymphocytes Fréquent -
• +Affections endocriniennes
• +Hypothyroïdie1 Très fréquent (11,8) Rare
• +Hyperthyroïdie2 Fréquent Rare
• +Thyroïdite3 Fréquent -
• +Insuffisance surrénalienne4 Occasionnel Occasionnel
• +Hypophysite5 Occasionnel -
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Hyperglycémie6 Fréquent Fréquent
• +Diabète de type 17 Occasionnel Occasionnel
• +Diminution du sodium24 Très fréquent (31,3) Fréquent
• +Diminution du potassium24 Très fréquent (13,8) Fréquent
• +Élévation du potassium24 Fréquent Occasionnel
• +Élévation du sodium24 Fréquent Occasionnel
• +Affections du système nerveux
• +Syndrome de Guillain-Barré - -
• +Affections oculaires
• +Uvéite8 Occasionnel -
• +Affections cardiaques
• +Myocardite9 Occasionnel Occasionnel
• +Péricardite Rare -
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Toux Très fréquent (15,1) Occasionnel
• +Dyspnée Fréquent* Fréquent
• +Pneumopathie10 Fréquent* Fréquent
• +Affections gastro-intestinales
• +Diarrhée11 Très fréquent (11,2) Fréquent
• +Stomatite12 Fréquent Occasionnel
• +Pancréatite13 Occasionnel Occasionnel
• +Colite14 Occasionnel Occasionnel
• +Affections hépatiques et biliaires
• +Diminution de l’albumine24 Très fréquent (32,8) Occasionnel
• +Élévation de l’aspartate aminotransférase24 Très fréquent (31,5) Fréquent
• +Élévation de la phosphatase alcaline24 Très fréquent (30,7) Fréquent
• +Élévation de l’alanine aminotransférase24 Très fréquent (28,7) Fréquent
• +Élévation de la bilirubine24 Très fréquent (17,4) Fréquent
• +Hépatite15 Fréquent* Fréquent
• +Élévation de la phosphatase alcaline sanguine Fréquent Occasionnel
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Éruption cutanée16 Très fréquent (16,3) Fréquent
• +Prurit Très fréquent (10,6) -
• +Réactions cutanées sévères17 Occasionnel Rare
• +Syndrome de Stevens-Johnson25 Inconnu Inconnu
• +Nécrolyse épidermique toxique25 Inconnu Inconnu
• +Affections musculo-squelettiques, osseuses et des tissus conjonctifs
• +Arthralgie Fréquent Occasionnel
• +Myalgie Fréquent -
• +Myosite18 Occasionnel Occasionnel
• +Arthrite19 Occasionnel Occasionnel
• +Affections des reins et des voies urinaires
• +Néphrite20 Occasionnel Rare
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Fatigue21 Très fréquent (24,6) Fréquent
• +Élévation de la créatine kinase24 Très fréquent (18,5) Fréquent
• +Élévation de la créatinine24 Très fréquent (13,6) Occasionnel
• +Lésions, intoxications et complications d’interventions
• +Réactions liées à la perfusion23 Fréquent Occasionnel
• +1 L’hypothyroïdie comprend les termes préférentiels (TP) suivants: hypothyroïdie, diminution de la thyroxine libre, diminution de la triIodothyronine libre, diminution de la triiodothyronine, élévation des anticorps antithyroïdiens, hypothyroïdie primaire et diminution de la thyroxine. 2 L’hyperthyroïdie comprend les TP suivants: hyperthyroïdie, diminution de l’hormone thyréostimulante dans le sang, élévation de la triiodothyronine libre, élévation de la thyroxine libre, élévation de la thyroxine et élévation de la triiodothyronine. 3 La thyroïdite comprend les TP suivants: thyroïdite, thyroïdite auto-immune et thyroïdite subaiguë. 4 L’insuffisance surrénalienne comprend les TP suivants: insuffisance surrénalienne et insuffisance surrénalienne secondaire. 5 L’hypophysite comprend les TP suivants: hypopituarisme et hypophysite lymphocytaire. 6 L’hyperglycémie comprend les TP suivants: hyperglycémie et élévation de la glycémie. 7 Le diabète de type 1 comprend les TP suivants: diabète de type 1, acidocétose diabétique et diabète auto-immun latent de l’adulte. 8 L’uvéite comprend les TP suivants: uvéite et iritis. 9 La myocardite comprend les TP suivants: myocardite, myocardite d’origine immunitaire et myocardite auto-immune. 10 La pneumonie comprend les TP suivants: pneumonie, pneumonie d’origine immunitaire, pneumopathie interstitielle et pneumopathie organisée. 11 La diarrhée comprend les TP suivants: diarrhée et selles fréquentes. 12 La stomatite comprend les TP suivants: stomatite, ulcération buccale et ulcères aphteux. 13 La pancréatite comprend les TP suivants: élévation de l’amylase, élévation de la lipase, pancréatite, pancréatite auto-immune et pancréatite aiguë. 14 La colite comprend les TP suivants: colite, entérocolite d’origine immunitaire et colite auto-immune. 15 L’hépatite comprend les TP suivants: hépatite, hépatite avec troubles fonctionnels, hépatite d’origine immunitaire, lésions hépatiques et hépatite auto-immune. 16 Les éruptions cutanées comprennent les TP suivants: éruption cutanée, éruption maculopapuleuse, eczéma, éruption érythémateuse, dermatite allergique, éruptions papuleuses, urticaire, érythème, exfoliation de la peau, éruption médicamenteuse, éruption maculaire, psoriasis, éruptions cutanée pustuleuse, dermatite acnéiforme, éruption cutanée prurigineuse, kératose lichénoïde, eczéma des mains, dermatite d’origine immunitaire, éruption cutanée folliculaire, dermatose fébrile aiguë, érythème nodulaire, dermatite granulomateuse, éruption cutanée nodulaire, pemphigoïde et dermatose acantholytique transitoire. 17 L’érythème comprend la réaction cutanée polymorphe. 18 La myosite comprend les TP suivants: myosite, myosite d’origine immunitaire et polymyalgie rhumatismale. 19 L’arthrite comprend les TP suivants : arthrite psoriasique, arthrite d’origine immunitaire et polyarthrite. 20 La néphrite comprend les TP suivants: néphrite, glomérulosclérose focale et segmentaire et néphrite d’origine immunitaire. 21 La fatigue comprend les TP suivants: fatigue, asthénie, malaise et léthargie. 22 L’élévation de la bilirubine dans le sang comprend les TP suivants: augmentation de la bilirubinémie, élévation de la bilirubine sanguine conjuguée et non conjuguée, et hyperbilirubin��mie. 23 La réaction en cas de perfusion comprend les TP suivants: réaction liée à la perfusion, réaction d’hypersensibilité liée à la perfusion. 24 L’incidence des différentes analyses est basée sur le nombre de patients chez lesquels il existe au moins une valeur initiale est au moins une mesure de laboratoire après la valeur initiale: plage: 1 891 à 1 911 patients. * y compris les évolutions fatales. 25 Événements après la commercialisation.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Immunbedingte unerwünschte Wirkungen
• -Die nachstehenden Daten spiegeln die Informationen über unerwünschte Wirkungen bei Tevimbra als Monotherapie in klinischen Studien wider.
• -Immunbedingte Pneumonitis
• -Bei Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 77 (3,9 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Pneumonitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (5 Patienten, 0,3 %), Grad 2 (34 Patienten, 1,7 %), Grad 3 (29 Patienten, 1,5 %), Grad 4 (5 Patienten, 0,3 %) und Grad 5 (4 Patienten, 0,2 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,1 Monate (Spanne: 1,0 Tag bis 16,5 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 5,8 Monate (Spanne: 1+ Tage bis 22,8+ Monate). + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung. Tevimbra wurde bei 36 Patienten (1,8 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 29 Patienten (1,5 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• -Alle 77 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Siebzig (90,9 %) der 77 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Bei 37 (48,1 %) der 77 Patienten klang die Pneumonitis ab.
• -Immunbedingte Hepatitis
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 36 (1,8 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Hepatitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (1 Patient, 0,1 %), Grad 2 (12 Patienten, 0,6 %), Grad 3 (20 Patienten, 1,0 %), Grad 4 (1 Patient, 0,1 %) und Grad 5 (2 Patienten, 0,1 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,3 Monate (Spanne: 8,0 Tage bis 34,8 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 1,2 Monate (Spanne: 1,0 Tag bis 37,9+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 9 Patienten (0,5 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 21 Patienten (1,1 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• -Fünfunddreissig (97.2 %) der 36 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, dreissig davon (83,3 %) hochdosiert. Einer (2,8 %) der 36 Patienten erhielt eine andere immunsuppressive Behandlung. Bei 20 (55,6 %) der 36 Patienten klang die Hepatitis ab.
• -Immunbedingte unerwünschte Hautreaktionen
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, traten bei 32 (1,6 %) von 1‘972 Patienten immunbedingte unerwünschte Hautreaktionen auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (8 Patienten, 0,4 %), Grad 2 (12 Patienten, 0,6 %), Grad 3 (8 Patienten, 0,4 %) und Grad 4 (4 Patienten, 0,2 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,9 Monate (Spanne: 2,0 Tage bis 19,8 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 6,7 Monate (Spanne: 4,0 Tage bis 34,0+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 5 Patienten (0,3 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 11 Patienten (0,6 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• -Einunddreissig (96,9 %) der 32 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Fünfzehn (46,9 %) der 32 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Zwei von 32 Patienten (6,3 %) erhielten eine andere immunsuppressive Behandlung. Die unerwünschten Hautreaktionen klangen bei 17 (53,1 %) der 32 Patienten ab. Fälle mit SJS und TEN wurden nach der Markteinführung gemeldet, darunter auch solche mit tödlichem Verlauf (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnungen/Vorsichtshinweise»).
• -Immunbedingte Kolitis
• -Bei Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 19 (1,0 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Kolitis auf, darunter Ereignisse vom Grad 2 (12 Patienten, 0,6 %), Grad 3 (7 Patienten, 0,4 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,1 Monate (Spanne: 12 Tage bis 14,4 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 21,0 Tage (Spanne: 1,0 Tag bis 15,6+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 3 Patienten (0,2 %) dauerhaft abgesetzt und bei 12 Patienten (0,6 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• -Alle 19 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Vierzehn (73,7 %) der 19 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Zwei (10,5 %) der 19 Patienten erhielten eine andere immunsuppressive Behandlung. Bei 15 (78,9 %) der 19 Patienten klang die Kolitis ab.
• -Immunbedingte Myositis/Rhabdomyolyse
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 14 (0,7 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Myositis/Rhabdomyolyse auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (3 Patienten, 0,2 %), Grad 2 (5 Patienten, 0,3 %), Grad 3 (5 Patienten, 0,3 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,8 Monate (Spanne: 15,0 Tage bis 17,6 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 2,1 Monate (Spanne: 5,0 Tage bis 11,2+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 3 Patienten (0,2 %) dauerhaft abgesetzt und bei 10 Patienten (0,5 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• -Alle 14 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, 10 (71,4 %) von ihnen hochdosierte systemische Kortikosteroide. Keiner der Patienten erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Die Myositis/Rhabdomyolyse klang bei 8 (57,1 %) der 14 Patienten ab.
• -Immunbedingte Endokrinopathien
• -Schilddrüsenerkrankungen
• -Hypothyreose
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 133 (6,7 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Hypothyreose auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (25 Patienten, 1,3 %), Grad 2 (107 Patienten, 5,4 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %)
• -Der Median des Zeitraums zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,6 Monate (Spanne: 0 Tage bis 16,6 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war anhand der verfügbaren Daten nicht auswertbar (Spanne: 12,0 Tage bis 46,1+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt und bei 6 Patienten (0,3 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen. Zwei (1,5 %) der 133 Patienten erhielt systemische Kortikosteroide. Kein Patient erhielt hochdosierte systemische Kortikosteroide. Alle 133 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei 37 (27,8 %) der 133 Patienten klang die Hypothyreose ab.
• -Hyperthyreose
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 12 (0,6 %) von 1‘972 Patienten eine Hyperthyreose auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (2 Patienten, 0,1 %), Grad 2 (9 Patienten, 0,5 %) und Grad 3 (1 Patient, 0,1 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,3 Monate (Spanne: 19,0 Tage bis 14,5 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 1,6 Monate (Spanne: 22,0 Tage bis 4,0+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 1 Patient (0,1 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 1 Patient (0,1 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• -Einer (8,3 %) der 12 Patienten erhielt systemische Kortikosteroide (nicht hochdosiert). Alle 12 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei 11 (91,7 %) der 12 Patienten klang die Hyperthyreose ab.
• -Thyreoiditis
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 13 (0,7 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Thyreoiditis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (3 Patienten, 0,2 %) und Grad 2 (10 Patienten, 0,5 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 2,0 Monate (Spanne: 20 Tage bis 20,6 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war nicht auswertbar (Spanne: 22,0 Tage bis 18,6+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt und bei 2 Patienten (0,1 %) wurde die Behandlung unterbrochen. Einer (7,7 %) der 13 Patienten erhielt hochdosierte systemische Kortikosteroide. Zwölf (92,3 %) der 13 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei 3 (23,1 %) der 13 Patienten klang die Thyreoiditis ab.
• -Nebenniereninsuffizienz
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 6 (0,3 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Nebenniereninsuffizienz auf, darunter Ereignisse vom Grad 2 (4 Patienten, 0,2 %), Grad 3 (1 Patient, 0,1 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 3,4 Monate (Spanne: 1,3 Monate bis 11,6 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen war nicht auswertbar (Spanne: 1 Monat bis 27,9+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei keinem Patienten dauerhaft abgesetzt, und bei 5 Patienten (0,3 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen. Alle 6 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, zwei davon (33,3 %) hochdosiert. Die Nebenniereninsuffizienz klang bei 1 (16,7 %) der 6 Patienten ab.
• -Hypophysitis
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 1 (0,1 %) von 1‘972 Patienten, die Tevimbra erhielten, ein Hypopituarismus (Grad 2) auf.
• -Typ-1-Diabetes mellitus:
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 8 (0,4 %) Patienten Typ-1-Diabetes mellitus auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (1 Patient, 0,1 %), Grad 3 (6 Patienten, 0,3 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und des Auftretens des Ereignisses betrug 2,5 Monate (Bereich: 29 Tage bis 13,8 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen wurde nicht erreicht (Bereich: 2 Tage bis 20,2+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung mit laufenden Ereignissen zum Zeitpunkt der Analyse). Tevimbra wurde bei drei (0,2 %) der Patienten dauerhaft abgesetzt und die Behandlung mit Tevimbra wurde bei 2 (0,1 %) Patienten unterbrochen. Typ-1-Diabetes mellitus klang bei einem (12,5 %) von 8 Patienten ab. Die mediane Dauer für alle abgeklungenen Ereignisse war nicht auswertbar (Bereich: 2 Tage bis 20,2+ Monate). Alle Patienten erhielten eine Hormontherapie gegen Typ-1-Diabetes mellitus.
• -Immunbedingte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 10 (0,5 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Nephritis und Nierenfunktionsstörung auf, darunter Ereignisse vom Grad 2 (4 Patienten, 0,2 %), Grad 3 (3 Patienten, 0,2 %), Grad 4 (2 Patienten, 0,1 %) und Grad 5 (1 Patient, 0,1 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,2 Monate (Spanne: 3 Tage bis 5,8 Monate). Die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 1,9 Monate (Spanne: 3+ Tage bis 16,2+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 4 Patienten (0,2 %) dauerhaft abgesetzt, und bei 4 Patienten (0,2 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• -Neun (90 %) von 10 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Sieben (70 %) der 10 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide. Einer (10 %) der 10 Patienten erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Die immunbedingte Nephritis und die Nierenfunktionsstörung klangen bei 5 (50,0 %) der 10 Patienten ab.
• -Immunbedingte Myokarditis
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, trat bei 7 (0,4 %) von 1‘972 Patienten eine immunbedingte Myokarditis auf, darunter Ereignisse vom Grad 1 (1 Patient, 0,1 %), Grad 2 (2 Patienten, 0,1 %), Grad 3 (3 Patienten, 0,2 %) und Grad 4 (1 Patient, 0,1 %).
• -Der mediane Zeitraum zwischen der ersten Dosis und dem Auftreten des Ereignisses betrug 1,6 Monate (Spanne: 14,0 Tage bis 6,1 Monate), und die mediane Dauer vom Auftreten des Ereignisses bis zum Abklingen betrug 5,1 Monate (Spanne: 4,0 Tage bis 7,6+ Monate, + kennzeichnet eine zensierte Beobachtung). Tevimbra wurde bei 5 Patienten (0,3 %) dauerhaft abgesetzt und bei 3 Patienten (0,2 %) wurde die Behandlung mit Tevimbra unterbrochen.
• -Alle 7 Patienten erhielten hochdosierte systemische Kortikosteroide mit einer medianen ersten Dosis von 80 mg/Tag (Spanne: 20,0 bis 200,0 mg/Tag) für eine mediane Dauer von 15 Tagen (Spanne: 1,0 Tag bis 2,4+ Monate). Einer (14,3 %) der 7 Patienten erhielt eine immunsuppressive Behandlung. Bei 4 (57,1 %) der 7 Patienten klang die Myokarditis ab.
• -Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion
• -Von den Patienten, die mit Tevimbra als Monotherapie behandelt wurden, traten bei 83 (4,2 %) von 1‘972 Patienten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion auf, darunter Reaktionen vom Grad 3 (5 Patienten, 0,3 %). Sechsundzwanzig (31,3 %) der 83 Patienten wurden mit Kortikosteroiden behandelt.
• -Tevimbra wurde bei 5 (0,3 %) Patienten dauerhaft abgesetzt, und die Behandlung mit Tevimbra wurde bei 21 Patienten (1,1 %) unterbrochen.
• -Immunogenität
• -Von den 1‘916 Patienten, die mit der empfohlenen Dosis von 200 mg alle 3 Wochen behandelt wurden, wurden 350 Patienten (18,3 %) positiv auf behandlungsbedingte ADA (anti drug antibody) getestet, und bei 18 Patienten (0,9 %) wurden neutralisierende Antikörper (NAbs) nachgewiesen. Die populationspharmakokinetische Analyse hat gezeigt, dass der ADA-Status eine statistisch signifikante Kovariate für die Clearance war. Das Vorhandensein von behandlungsbedingten ADA gegen Tislelizumab scheint jedoch keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, die Wirksamkeit oder die Sicherheit zu haben. Eine höhere Inzidenz von behandlungsbedingten Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher (62,6 %) wurde in Studie BGB-A317-302 bei ADA-positiven Teilnehmenden unter Tislelizumab gegenüber negativen (39,2 %) festgestellt.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Bei Tislelizumab liegen keine Informationen zur Überdosierung vor. Es wurden keine Fälle einer Überdosierung in den klinischen Studien berichtet. Bei einer Überdosierung sind die Patienten auf Anzeichen und Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen, und es ist umgehend eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description de d’effets indésirables spécifiques et informations supplémentaires
• +Effets indésirables d’origine immunitaire
• +Les données suivantes reflètent les informations sur les effets indésirables de Tevimbra en monothérapie dans les études cliniques.
• +Pneumonie d’origine immunitaire
• +Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une pneumonie d’origine immunitaire chez 77 (3,9%) patients dont des événements de grade 1 (5 patients, 0,3%), de grade 2 (34 patients, 1,7%), de grade 3 (29 patients, 1,5%), de grade 4 (5 patients, 0,3%) et de grade 5 (4 patients, 0,2%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,1 mois (plage de 1,0 jour à 16,5 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 5,8 mois (plage de 1 jour à plus de 22,8+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 36 patients (1,8%) et il a été interrompu chez 29 patients (1,5 %).
• +L’ensemble des 77 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 70 patients (90,9%) sur 77 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. La pneumonie s’est atténuée chez 37 patients (48,1 %) sur 77.
• +Hépatite d’origine immunitaire
• +Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une hépatite d’origine immunitaire chez 36 (1,8%) patients, dont des événements de grade 1 (1 patient, 0,1%), de grade 2 (12 patients, 0,6%), de grade 3 (20 patients, 1,0%), de grade 4 (1 patient, 0,1%) et de grade 5 (2 patients, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,3 mois (plage de 8,0 jours à 34,8 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 1,2 mois (plage de 1,0 jour à 37,9+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 9 patients (0,5) et il a été interrompu chez 21 patients (1,1%).
• +35 patients (97,2%) sur 36 ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 30 (83,3%) ont reçu des doses élevées. Un patient sur 36 (2,8%) a reçu un autre traitement immunosuppresseur. L’hépatite s’est atténuée chez 20 patients (55,6%) sur 36.
• +Réactions cutanées indésirables d’origine immunitaire
• +Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé des réactions cutanées d’origine immunitaire chez 32 (1,6%) des 1 972 patients, dont des événements de grade 1 (8 patients, 0,4%), de grade 2 (12 patients, 0,6%), de grade 3 (8 patients, 0,4%) et de grade 4 (4 patients, 0,2%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,9 mois (plage de 2,0 jours à 19,8 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 6,7 mois (plage de 4,0 jours à 34,0+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 5 patients (0,3%) et il a été interrompu chez 11 patients (0,6%).
• +31 patients (96,9%) sur 32 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 15 patients (46,9%) sur 32 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 2 patients (6,3%) sur 32 ont reçu un autre traitement immunosuppresseur. Les réactions cutanées indésirables se sont atténuées chez 17 patients (53,1%) sur 32. Des cas de SSJ et de NET ont été signalés après la commercialisation, dont certaines à l’issue fatale (voir rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde/précautions»).
• +Colite d’origine immunitaire
• +Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une colite immunitaire chez 19 (1,0%) d’entre-eux, dont des événements de grade 2 (12 patients, 0,6%) et de grade 3 (7 patients, 0,4%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,1 mois (plage de 12,0 jours à 14,4 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 21,0 jours (plage de 1,0 jour à 15,6+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 12 patients (0,6%).
• +L’ensemble des 19 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 14 patients (73,7%) sur 19 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 2 patients (10,5%) sur 19 ont reçu un autre traitement immunosuppresseur. La colite s’est atténuée chez 15 patients (78,9%) sur 19.
• +Myosite/rhabdomyolyse d’origine immunitaire
• +Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une myosite/rhabdomyolyse d’origine immunitaire chez 14 (0,7%) des 1 972 patients, dont des événements de grade 1 (3 patients, 0,2%), de grade 2 (5 patients, 0,3%), de grade 3 (5 patients, 0,3%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,8 mois (plage de 15,0 jours à 17,6 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 2,1 mois (plage de 5,0 jours à 11,2+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 10 patients (0,5%).
• +L’ensemble des 14 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 10 (71,4%) des corticostéroïdes systémiques à haute dose. Aucun des patients n’a reçu de traitement immunosuppresseur. La myosite/rhabdomyolyse s’est atténuée chez 8 patients (57,1%) sur 14.
• +Endocrinopathies d’origine immunitaire
• +Affections thyroïdiennes
• +Hypothyroïdie
• +Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une hypothyroïdie d’origine immunitaire chez 133 (6,7%) des 1 972 patients, dont des événements de grade 1 (25 patients, 1,3%), de grade 2 (107 patients, 5,4%), et de grade 4 (1 patient, 0,1%)
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,6 mois (plage de 0 jour à 16,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable sur la base des données disponibles (plage de 12,0 jours à 46,1+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 6 patients (0,3%). 2 patients (1,5%) sur 133 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Aucun patient n’a reçu de corticostéroïdes systémiques à haute dose. L’ensemble des 133 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. L’hypothyroïdie s’est atténuée chez 37 patients (27,8%) sur 133.
• +Hyperthyroïdie
• +Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une colite immunitaire chez 12 (0,6%) patients, dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (9 patients, 0,5%) et de grade 3 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,3 mois (plage de 19,0 jours à 14,5 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 1,6 mois (plage de 22,0 jours à 4,0+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 1 patient (0,1%) et il a été interrompu chez 1 patient (0,1%).
• +1 patient (8,3%) sur 12 a reçu des corticostéroïdes systémiques (non fortement dosés). Tous les 12 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. L’hyperthyroïdie s’est atténuée chez 11 patients (91,7%) sur 12.
• +Thyroïdite
• +Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une thyroïdite d’origine immunitaire chez 13 (0,7 %) patients, dont des événements de grade 1 (3 patients, 0,2%) et de grade 2 (10 patients, 0,5%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,0 mois (plage de 20 jours à 20,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable (plage de 22,0 jours à 18,6+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 2 patients (0,1%). 1 patient (7,7%) sur 13 a reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 12 patients (92,3%) sur 13 ont reçu un traitement hormonal substitutif. La thyroïdite s’est atténuée chez 3 patients (23,1%) sur 13.
• +Insuffisance surrénalienne
• +Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une insuffisance surrénalienne chez 6 (0,3%) patients, dont des événements de grade 2 (4 patients, 0,2%), de grade 3 (1 patient, 0,1%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,4 mois (plage de 1,3 mois à 11,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable (plage de 1 mois à 27,9+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 5 patients (0,3%). L’ensemble des 6 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 33,3% ont reçu des doses élevées. L’insuffisance surrénale s’est atténuée chez 1 patient (16,7%) sur 6.
• +Hypophysite
• +Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé un hypopituarisme (de grade 2) chez 1 patient (0,1%).
• +Diabète de type 1:
• +Parmi les patients traités par Tevimbra en monothérapie, 8 (0,4%) ont présenté un diabète de type 1 dont des événements de grade 1 (1 patient, 0,1%), de grade 3 (6 patients, 0,3%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,5 mois (plage de 29 jours à 13,8 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’a pas été atteinte (plage de 2 jours à 20,2+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée avec des événements en cours au moment de l’analyse. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 2 patients (0,1%). Le diabète de type 1 s’est atténué chez 1 patient (12,5%) sur 8. La durée médiane pour tous les événements résolus n’était pas évaluable (entre 2 jours et 20,2+ mois). Tous les patients ont reçu un traitement hormonal pour le diabète de type 1
• +Néphrite d’origine immunitaire et insuffisance rénale
• +Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une néphrite et une insuffisance rénale chez 10 patients (0,5%) sur 1 972, dont des événements de grade 2 (4 patients, 0,2%), de grade 3 (3 patients, 0,2%), de grade 4 (2 patients, 0,1%) et de grade 5 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,2 mois (plage de 3 jours à 5,8 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 1,9 mois (plage de 3+ jours à 16,2+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 4 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 4 patients (0,2%).
• +9 (90%) patients sur 10 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 7 (70%) patients sur 10 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 1 patient sur 10 a reçu un traitement immunosuppresseur (10%). La néphrite d’origine immunitaire et l’insuffisance rénale se sont atténuées chez 5 patients (50,0%) sur 10.
• +Myocardite immunitaire
• +Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une myocardite d’origine immunitaire chez 7 (0,4%) patients, dont des événements de grade 1 (1 patient, 0,1%), de grade 2 (2 patients, 0,1%), de grade 3 (3 patients), de grade 4 (1 patient, 0,2%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,6 mois (plage de 14,0 jours à 6,1 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 5,1 mois (plage de 4,0 jours à 7,6+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 5 patients (0,3%) et il a été interrompu chez 3 patients (0,2%).
• +Tous les 7 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose avec une dose médiane de 80 mg/jour (plage de 20,0 à 200,0 mg/jour) pour une durée médiane de 15 jours (plage de 1,0 jour à 2,4+ mois). 1 patient (14,3%) sur 7 a reçu un traitement immunosuppresseur. La myocardite s’est atténuée chez 4 patients (57,1%) sur 7.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé des réactions liées à la perfusion chez 83 (4,2%) patients, dont des réactions de grade 3 (5 patients, 0,3%). 26 patients (31,3%) sur 83 ont été traités par corticostéroïdes.
• +Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 5 (0,3%) patients et il a été interrompu chez 21 patients (1,1%).
• +Immunogénicité
• +Parmi les 1 916 patients traités avec la dose recommandée de 200 mg toutes les 3 semaines, 350 patients (18,3%) ont été testés positivement pour les AAM lié au traitement (anticorps anti-médicament) et 18 patients (0,9%) pour les anticorps neutralisants (AcN). L’analyse pharmacocinétique de population a montré que le statut AAM était une covariance statistiquement significative pour la clairance. Toutefois, la présence d’AAM liés au traitement par tislelizumab ne semble pas avoir d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité d’emploi. Une augmentation de l’incidence des effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou supérieur (62,6%) a été constatée dans l’étude BGB-A317-302 chez les participants à l’étude AAM-positifs par comparaison avec les participants négatifs (39,2%).
• +L’annonce d’effets indésirables présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet indésirable nouveau ou grave via le portail de signalement en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucune information n’est disponible sur le surdosage de tislelizumab. Aucun cas de surdosage n’a été rapporté dans les études cliniques. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Die Bindung der PD-1-Liganden PD-L1 und PD-L2 an den PD-1-Rezeptor, der sich auf T-Zellen befindet, führt zur Hemmung der T-Zell-Proliferation und der Zytokinproduktion. In einigen Tumoren kommt es zu einer Hochregulierung von PD-1-Liganden, und die Signalübertragung über diesen Weg kann zur Hemmung der aktiven T-Zell-Immunüberwachung von Tumoren beitragen.
• -Bei Tislelizumab handelt es sich um einen humanisierten monoklonalen Antikörper gegen PD-1 in der Variante des Immunglobulins G4 (IgG4), der mit hoher Spezifität und Affinit��t (KD=0,15 nM) an die extrazelluläre Domäne des menschlichen PD-1 bindet. Es blockiert die Bindung sowohl von PD-L1 und PD-L2 kompetitiv, hemmt die PD-1-vermittelte negative Signalübertragung und steigert die funktionelle Aktivität in den T-Zellen in zellbasierten In-vitro-Assays. Tislelizumab bindet nicht an Fc-Gamma-Rezeptoren (FcgRs) und C1q und induziert daher keine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), keine Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) und auch keine Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC). Darüber hinaus hat Tislelizumab in mehreren allogenen Xenotransplantationsmodellen für humane Krebserkrankungen und in einem humanen PD-1-transgenen Mausmodell eine Reduzierung des Tumorwachstums gezeigt.
• -Pharmakodynamik
• -Klinische Wirksamkeit
• -Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (Esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)
• -Die Wirksamkeit von Tevimbra wurde in der Studie RATIONALE-302 (NCT03430843) Phase III Studie untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten, weltweit durchgeführten Studie der Phase III, in der die Wirksamkeit von Tevimbra bei Patienten mit inoperablem, rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ESCC, die während oder nach einer vorherigen systemischen Behandlung eine Krankheitsprogression zeigten, mit der Wirksamkeit einer Chemotherapie verglichen wurde.
• -Die Patienten wurden unabhängig von der PD-L1-Expression in ihrem Tumor in die Studie aufgenommen. Sofern verfügbar, wurden die entnommenen archivierten/frischen Tumorgewebeproben retrospektiv auf ihren PD-L1-Expressionsstatus untersucht. Die PD-L1-Expression wurde zentral visuell mittels analytisch validiertem VENTANA PD-L1 (SP263) Assay und anhand des tumor area positivity (TAP) score, ausgewertet. Der TAP-Score ist definiert als Prozentsatz der Tumorfläche (Tumor und desmoplastische Stroma), welche mit Tumorzellen und tumorassoziierten Immunzellen, die mittels PD-L1-Membranfärbung jeglicher Intensität visuell bestimmt wurden, bedeckt ist. Es wurden auch Patienten mit inaktivem oder asymptomatischem Trägerstatus, chronischem oder aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV)-Status und Patienten mit nachweisbarem Hepatitis-C-Virus (HCV), die beim Screening antivirale Medikamente erhielten, in die Studie aufgenommen.
• -Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiver Invasion eines Hirntumors oder leptomeningealer Metastasen, Tumorinvasion in Organe, die sich in der Nähe des Ösophagus befinden (z. B. Aorta oder Atemwege), Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, Patienten mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Mitteln erfordert sowie Patienten mit einer bekannten HIV-Infektion. Die Studie schloss Patienten aus, die zuvor zielgerichtete Therapien gegen PD-1 oder PD-L1 erhalten hatten.
• -Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Tevimbra 200 mg alle 3 Wochen oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes (investigator’s choice of chemotherapy, ICC), die aus den folgenden Therapien, die alle intravenös angewendet wurden, ausgewählt wurde:
• -·Paclitaxel 135 bis 175 mg/m² an Tag 1, verabreicht alle 3 Wochen (auch in Dosen von 80 bis 100 mg/m2 nach einem wöchentlichen Schema gemäss den lokalen und/oder länderspezifischen Leitlinien für die Standardbehandlung, in Japan auch als 100 mg/m2 an den Tagen 1, 8, 15, 22, 29 und 36 angewendet, gefolgt von einer Woche Pause),
• -·Docetaxel 75 mg/m2 an Tag 1, angewendet alle 3 Wochen (in Japan alle 21 Tage in einer Dosis von 70 mg/m2 an Tag 1 angewendet) oder
• -·Irinotecan 125 mg/m2 alle 3 Wochen an den Tagen 1 und 8 angewendet.
• -Ein Wechsel zwischen dem Tevimbra-Arm und dem ICC-Arm war nicht zulässig. Im ICC-Arm war ein Wechsel zwischen den verschiedenen Chemotherapieoptionen nicht zulässig.
• -Die Randomisierung wurde nach geografischer Region (Asien [ohne Japan] vs. Japan vs. USA/EU), ECOG PS-Score (0 vs. 1) und ICC-Option (Paclitaxel vs. Docetaxel vs. Irinotecan) stratifiziert. Die Wahl der ICC wurde vom Prüfarzt vor der Randomisierung festgelegt.
• -Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität mit Tevimbra oder einer der ICC behandelt.
• -Die Tumorunterbeurteilungen wurden in den ersten sechs Monaten alle 6 Wochen und danach alle 9 Wochen durchgeführt. Eine Behandlung über die erste, vom Prüfarzt festgestellte Krankheitsprogression hinaus, war bei Patienten mit Tevimbra in folgenden Fällen möglich, wenn kein rasches Fortschreiten der Krankheit zu verzeichnen war: vorhandener Nutzen nach Urteil des Prüfarztes, gute Verträglichkeit, stabiler Leistungsstatus, keine Verzögerung eines dringend bevorstehenden Eingriffes (mit dem schwerwiegende Komplikationen im Zusammenhang mit der Krankheitsprogression wie z.B. Hirnmetastasen verhindert werden sollten).
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS) in der Intent-to-Treat-Population (ITT). Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das OS im PD-L1-positiven Analyse-Set (definiert als PD-L1-Score ≥10 %).
• -Insgesamt wurden 512 Patienten aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip entweder Tevimbra (n=256) oder der ICC (n=256) zugewiesen: Paclitaxel (n=85), Docetaxel (n=53) oder Irinotecan (n=118). Von den 512 Patienten hatten 142 (27,7 %) einen PD-L1- Score ≥10 %, 222 (43,4 %) einen PD-L1- Score <10 % und 148 (28,9 %) hatten einen zu Beginn der Studie unbekannten PD-L1-Status.
• -Die Ausgangsmerkmale der Studienpopulation waren: ein medianes Alter von 62 Jahren (Spanne: 35 bis 86 Jahre), 37,9 % waren 65 Jahre oder älter; 84 % männlich; 19 % kaukasischer und 80 % asiatischer Abstammung; 25 % mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Status von 0 und 75 % mit einem ECOG-PS von 1. 95% Prozent der Studienpopulation hatten beim Eintritt in die Studie eine metastasierte Erkrankung. Alle Patienten hatten mindestens eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten.
• -Die Studie RATIONALE-302 zeigte bei den Patienten, die in den Tevimbra-Arm randomisiert wurden, eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zum ICC-Arm. Die mediane Nachbeobachtungszeit nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode betrug 20,8 Monate im Tevimbra-Arm und 21,1 Monate im ICC-Arm.
• -Wirksamkeitsergebnisse in der Studie RATIONALE-302 (ITT-Analyse-Set)
• -Endpunkt Tevimbra (N=256) Chemotherapie (N=256)
• -OS
• -Todesfälle n (%) 197 (77,0) 213 (83,2)
• -Median (Monate) a (95 %-KI) 8,6 (7,5; 10,4) 6,3 (5,3; 7,0)
• -Hazard Ratio (95 %-KI) b 0,70 (0,57; 0,85)
• -p-Wert c p=0,0001
• -Liste der Abkürzungen: OS=Gesamtüberleben; KI=Konfidenzintervall. a Geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode. b Basierend auf einem Cox-Regressionsmodell, das die Behandlung als Kovariate einschliesst und nach dem ECOG-Status zur Baseline und der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie stratifiziert ist. c Einseitiger p-Wert basierend auf einem Log-Rank-Test, der nach dem ECOG-Performance-Status und der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie stratifiziert ist.
• +Mécanisme d’action
• +La liaison des ligands de PD-1, PD-L1 et PD-L2 au récepteur PD-1 qui se trouve sur les lymphocytes T entraîne une inhibition de la prolifération des lymphocytes T et de la production de cytokines. Dans certaines tumeurs, il se produit une régulation positive des ligands PD-1 et la transmission de signaux par cette voie peut contribuer à inhiber la surveillance immunitaire active des lymphocytes T.
• +Le tislelizumab est un anticorps monoclonal humanisé variant de l’immunoglobuline G4 (IgG4) dirigé contre le PD-1 , qui se lie avec une grande spécificité et affinit�� (KD = 0,15 nM) aux domaines extracellulaires du PD-1 humain. Il bloque la liaison de PD-L1 et PD-L2 de manière compétitive, inhibe la transmission négative du signal via PD-1 et augmente l’activité fonctionnelle des lymphocytes T dans les essais in vitro. Le tislelizumab ne se lie pas aux récepteurs Fc-Gamma (FcgR) et C1q et n’induit donc aucune cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (CCDA), phagocytose cellulaire dépendante des anticorps (PCDA) ni cytotoxicité dépendante du complément (CCDC). En outre, le tislelizumab a montré une réduction de la croissance tumorale dans plusieurs modèles de greffes de cellules souches pour les cancers humains et dans un modèle de souris PD-1 transgène humanisé.
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• +Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO)
• +L’efficacité de Tevimbra a été évaluée dans l’étude de phase III RATIONALE-302 (NCT03430843), multicentrique, randomisée, en ouvert, avec contrôle actif, menée à travers le monde, qui comparait l’efficacité de Tevimbra à celle d’une chimiothérapie chez des patients atteints de CEO inopérable, récidivant, localement avancé ou métastatique, qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après un traitement systémique antérieur.
• +Les patients ont été inclus dans l’étude indépendamment de l’expression du PD-L1 dans leur tumeur. Si disponible, les échantillons tissulaires archivés/frais prélevés ont été examinés rétrospectivement pour déterminer l’expression du statut PD-L1. L’expression du PD-L1 a été évaluée de manière centralisée au moyen d’un test analytique VENTANA PD-L1 (SP263) et au moyen du score de positivité de la zone tumorale (tumor area positivity, TAP). Le score TAP est défini comme le pourcentage de la surface tumorale (tumeur et stroma desmoplastique) recouverte de cellules tumorales et de cellules immunitaires associées à la tumeur, déterminées visuellement par coloration de la membrane PD-L1 de toute intensité. Les patients porteurs inactifs ou asymptomatiques, chroniques ou actifs du virus de l’hépatite B (VHB) et des patients avec un virus de l'hépatite C (VHC) détectable qui ont reçu des médicaments antiviraux lors du dépistage ont également été inclus dans l'étude.
• +Ont été exclus de l'étude les patients présentant une invasion active par une tumeur cérébrale ou des métastases leptoméningées, une invasion tumorale d’organes situés à proximité de l’œsophage (par ex., l'aorte ou les voies respiratoires), les patients atteints de maladie auto-immune active ou présentant des antécédents de maladie auto-immune, les patients atteints de maladie nécessitant un traitement systémique par des corticostéroïdes ou d’autres agents immunosuppresseurs et les patients atteints d’une infection connue par VIH. L’étude a inclus des patients qui avaient reçu auparavant des traitements ciblés contre PD-1 ou PD-L1.
• +Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Tevimbra 200 mg toutes les 3 semaines, soit une chimiothérapie au choix de l’investigateur (CCI), sélectionnée parmi les traitements suivants, tous administrées par voie intraveineuse:
• +·Paclitaxel 135 à 175 mg/m² administré toutes les 3 semaines au jour 1 (également à des doses de 80 à 100 mg/m² par semaine selon les recommendationstrices locales et/ou nationales pour le traitement standard, au Japon également de 100 mg/² aux jours 1, 8, 15, 29 et 36, suivi d’une pause hebdomadaire),
• +·Docétaxel 75 mg/m² au jour 1, administré toutes les 3 semaines (au Japon à une dose de 70 mg/m² administré tous les 21 jours au jour 1) ou
• +·Irinotécan 125 mg/2 administré toutes les 3 semaines aux jours 1 et 8.
• +Un changement entre le bras Tevimbra et le bras CCI n’était pas autorisé. Dans le bras CCI, un changement entre les différentes options de chimiothérapie n’était pas autorisé.
• +La randomisation a été stratifiée selon la région géographique (Asie [sans Japon] vs Japon vs Japon/EU), le score ECOG PS (0 vs 1) et l’option ICC (paclitaxel vs docétaxel vs irinotécan). Le choix des ICC a été déterminé par le médecin de l’étude avant la randomisation.
• +Les patients ont été traités jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable par Tevimbra ou l’une des CCI.
• +Les évaluations tumorales ont été effectuées au cours des six premiers mois toutes les 6 semaines puis toutes les 9 semaines. Un traitement au-delà de la première progression de la maladie constatée par l’investigateur était possible chez les patients traités par Tevimbra dans les cas suivants, lorsqu’il n'y avait pas de progression rapide de la maladie, bénéfice existant selon l’avis de l'investigateur, bonne tolérance, statut de performance stable, pas de retard d'une intervention imminente (visant à éviter des complications graves liées à la progression de la maladie comme des métastases cérébrales).
• +Le critère d’évaluation principal était la survie globale (SG) dans la population en intention de traiter (ITT). Le critère d’évaluation secondaire le plus important était la SG dans le groupe d’analyse PD-L1 positifs (définie comme score PD-L1 ≥ 10%).
• +Au total, 512 patients ont été inclus et assignés aléatoirement à Tevimbra (n = 256) ou à un CCI (n = 256): paclitaxel (n = 85), docétaxel (n = 53) ou irinotécan (n = 118). Parmi les 512 patients, 142 (27,7%) avaient un score PD-L1 ≥ 10%, 222 (43,4%) un score PD-L1 < 10% et 148 (28,9%) avaient un statut PD-L1 inconnu au début de l’étude.
• +Les caractéristiques initiales de la population de l’étude étaient: âge médian de 62 ans (plage de 35 à 86 ans), 37,9% étaient âgés de 65 ans ou plus, 84% étaient de sexe masculin, 19% étaient caucasiens et 80% asiatiques, 25% présentaient un ECOG de 0 et 75% un ECOG de 1. 95% de la population de l’étude présentait une maladie métastatique à l’entrée dans l’étude. Tous les patients avaient reçu au moins un traitement anti-cancereux systémique antérieur.
• +L’étude RATIONALE-302 a montré chez les patients randomisés une amélioration statistiquement significative de la SG dans le bras Tevimbra par rapport au bras CCI. Le temps de suivi médian selon la méthode Kaplan-Meier a été de 20,8 mois dans le bras Tevimbra et de 21,1 mois dans le bras CCI.
• +Résultats d’efficacité de l’étude RATIONALE-302 (ensemble d’analyse en ITT)
• +Critère d’évaluation Tevimbra (N = 256) Chimiothérapie (N = 256)
• +SG
• +Décès n (%) 197 (77,0) 213 (83,2)
• +Médiane (mois) a (IC à 95%) 8,6 (7,5; 10,4) 6,3 (5,3; 7,0)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) b 0,70 (0,57; 0,85)
• +Valeur p c p = 0,0001
• +Liste des abréviations: SG = survie globale ; IC = intervalle de confiance. a Estimation selon la méthode Kaplan-Meier. b Sur la base d’un modèle de régression de Cox, qui comprend le traitement en tant que covariance et stratifié selon le statut ECOG par rapport à la référence et la chimiothérapie choisie par le médecin investigateur. c Valeur p unilatérale basée sur un test de logarithme stratifié selon le statut ECOG et la chimiothérapie choisie par le médecin investigateur.
• -Wirksamkeitsergebnisse in der Studie RATIONALE-302 nach PD-L1-Status bei Baseline
• - PD-L1 ≥10 % PD-L1 <10 %
• -Endpunkt Tevimbra (N=80) Chemotherapie (N=62) Tevimbra (N=100) Chemotherapie (N=122)
• -OS
• -Todesfälle, n (%) 54 (67,5) 53 (85,5) 83 (83,0) 106 (86,9)
• -Median (Monate) a (95 %-KI) 10,0 (8.5, 15.1) 5,1 (3.8, 8.2) 7,5 (5.5, 8.9) 5,8 (4,8; 6,9)
• -Hazard Ratio (95 %-KI) b 0,49 (0.33, 0.74) 0,83 (0,62; 1,12)
• -p-Wert c 0,0003 -
• -Liste der Abkürzungen: OS=Gesamtüberleben; KI=Konfidenzintervall; PFS=progressionsfreies Überleben; ORR=objektive Ansprechrate; CR=vollständiges Ansprechen; PR=partielles Ansprechen; SD=stabile Erkrankung; DoR=Dauer des Ansprechens. a Geschätzt nach der Kaplan-Meier-Methode. b Basierend auf einem Cox-Regressionsmodell, das die Behandlung als Kovariate einschliesst und nach dem ECOG-Basisstatus und der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie stratifiziert ist. c Einseitiger p-Wert basierend auf einem Log-Rank-Test, stratifiziert nach ECOG-Performance-Status und der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie.
• +Résultats d’efficacité de l’étude RATIONALE-302 selon le statut PD-L1 à la référence
• + PD-L1 ≥ 10% PD-L1 < 10%
• +Critère d’évaluation Tevimbra (N = 80) Chimiothérapie (N = 62) Tevimbra (N = 100) Chimiothérapie (N = 122)
• +SG
• +Décès, n (%) 54 (67,5) 53 (85,5) 83 (83,0) 106 (86,9)
• +Médiane (mois) a (IC à 95%) 10,0 (8,5; 15,1) 5,1 (3,8; 8,2) 7,5 (5,5; 8,9) 5,8 (4,8; 6,9)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) b 0,49 (0,33; 0,74) 0,83 (0,62; 1,12)
• +Valeur p c 0,0003 -
• +Liste des abréviations : SG = survie globale; IC = intervalle de confiance; SSP = survie sans progression; TRO = taux de réponse objective; RC = réponse complète; MS = maladie stable; DDR = durée de la réponse. a Estimation selon la méthode Kaplan-Meier. b Sur la base d’un modèle de régression de Cox, qui comprend le traitement en tant que covariance et stratifié selon le statut ECOG par rapport à la référence et la chimiothérapie choisie par le médecin de l’étude. c Valeur p unilatérale basée sur un test de logarithme stratifié selon le statut ECOG et la chimiothérapie choisie par le médecin de l’étude.
• -Der einseitige p-Wert wurde anhand des Log-Rank-Tests abgeschätzt, der nach dem ECOG-Status und der ICC-Option stratifiziert war.
• -Die Hazard Ratio basierte auf einem Cox-Regressionsmodell, bei dem die Behandlung als Kovariate eingeschlossen war und der nach dem ECOG-Status und der ICC-Option stratifiziert war.
• -Der OS-Vorteil von Tevimbra gegenüber ICC war in allen Untergruppen konsistent, diese umfassten Alter, Geschlecht, gewählte Chemotherapieoptionen (Paclitaxel, Docetaxel und Irinotecan), Raucherstatus, ECOG-Leistungsstatus, Region (Asien versus Amerika/Europa), PD-L1-Status zur Baseline und Ethnie (asiatisch versus weiss). Für diese Subgruppenanalysen war kein formales statistisches Testen geplant, und die Aussagekraft der Subgruppenanalysen ist daher limitiert.
• -PD-L1-Untergruppen
• -Von den 512 Patienten hatten 142 (27,7 %) ein PD-L1-positives ESCC, dies war definiert als ein PD-L1-Score ≥10 % in den Tumorzellen, die PD-L1 exprimieren. Die übrigen 222 (43,4 %) hatten ein PD-L1-negatives ESCC; dies war definiert als ein PD-L1-Score <10 % in den Tumorzellen, die PD-L1 exprimieren. Bei 148 (28,9 %) fehlte der PD-L1-Status zur Baseline.
• -In einer vorab spezifizierten Analyse des OS in der PD-L1-positiven Untergruppe (PD-L1-Score ≥10 %) betrug die stratifizierte Hazard Ratio (HR) für das OS 0,49 (95 %-KI: 0,33 bis 0,74), mit einem p-Wert von 0,0003 im 1-seitigen stratifizierten Log-Rank-Test. Die mediane Überlebenszeit betrug 10,0 Monate (95 %-KI: 8,5 bis 15,1 Monate) und 5,1 Monate (95 %-KI: 3,8 bis 8,2 Monate) für den Tevimbra-Arm bzw. den ICC-Arm.
• -In der PD-L1-negativen Untergruppe (PD-L1-Score <10 %) betrug die stratifizierte HR für das OS 0,83 (95 %-KI: 0,62 bis 1,12), mit einem medianen Gesamtüberleben von 7,5 Monaten (95 %-KI: 5,5 bis 8,9 Monate) und 5,8 Monate (95 %-KI: 4,8 bis 6,9 Monate) für den Tevimbra-Arm bzw. den ICC-Arm.
• -P��diatrie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tevimbra bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht etabliert. Es liegen keine Daten vor (siehe «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Pharmakokinetik
• -Die PK von Tislelizumab wurde anhand einer populationspharmakokinetischen Analyse mit Konzentrationsdaten von 2‘596 Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen beschrieben, die Tislelizumab-Dosen von 0,5 bis 10 mg/kg alle 2 Wochen, von 2,0 und 5,0 mg/kg alle 3 Wochen und von 200 mg alle 3 Wochen erhielten.
• -Die Zeit bis zum Erreichen eines Steady-State-Spiegels von 90 % beträgt etwa 84 Tage (12 Wochen) nach der Verabreichung von 200 mg einmal alle 3 Wochen (Q3W), und das Akkumulationsverhältnis im Steady State für die pharmakokinetische Exposition gegenüber Tislelizumab liegt bei ca. dem 2fachen.
• +La valeur p unilatérale a été estimée à l’aide du test de logarithme stratifié selon le statut ECOG et l’option CCI.
• +Le rapport de risque repose sur un modèle de régression de Cox, dans lequel le traitement était inclus en tant que covariable et qui était stratifié selon le statut ECOG et l’option CCI.
• +L’avantage de SG de Tevimbra par rapport au CCI était cohérent dans tous les sous-groupes, y compris l’âge, le sexe, les options de chimiothérapie choisies (paclitaxel, docétaxel et irinotécan), le statut de tabagisme, l’indice de performance ECOG, la région (Asie vs l’Europe), le statut PD-L1 par rapport à la référence et à l’ethnie (asiatique vs caucasien). Aucun test statistique formel n’a été prévu pour ces analyses de sous-groupes et la pertinence statistique des analyses de sous-groupes est donc limitée.
• +Sous-groupes PD-L1
• +Parmi les 512 patients, 142 (27,7%) présentaient un CEO PD-L1-positif, ce qui était défini comme un score PD–L1 ≥ 10% dans les cellules tumorales exprimant PD-L1. Les 222 (43,4%) autres patients présentaient un CEO PD-L1-négatif, ce qui était défini comme un score PD-L1 <10% dans les cellules tumorales exprimant PD-L1. Chez 148 (28,9%) patients, le statut PD-L1 à la référence n’était pas connu.
• +Dans une analyse de SG prédéfinie dans le sous-groupe PD-L1-positif (score PD-L1 ≥ 10%), le risque relatif stratifié (HR) pour la SG de 0,49 (IC à 95%: 0,33-0,74), avec un test de résistance logarithmique stratifié de 0,0003 unilatéral. Le temps de survie médian était de 10,0 mois (IC à 95%: 8,5 à 15,1 mois) et de 5,1 mois (IC à 95%: 3,8 à 8,2 mois) pour le bras Tevimbra ou le bras CCI.
• +Dans le sous-groupe PD-L1 négatif (score PD-L1 < 10%), le RR stratifié pour la SG était de 0,83 (IC à 95%: 0,62-1,12), avec une survie globale médiane de 7,5 mois (IC à 95%: 5,5-8,9 mois) et de 5,8 mois (IC à 95%: 4,8-6,9 mois) pour le bras Tevimbra ou le bras CCI.
• +P��diatrie
• +La sécurité d’emploi et l’efficacité de Tevimbra chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir «Posologie/Mode d’emploi» pour l’utilisation chez les enfants et les adolescents).
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique du tislelizumab a été décrite à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population avec des données de concentration de 2 596 patients atteints de cancers avancés qui ont reçu des doses de 0,5 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 2,0 mg/kg toutes les 3 semaines et de 200 mg toutes les 3 semaines.
• +Le délai jusqu’à l’obtention d’un taux d’état d’équilibre de 90% est d’environ 84 jours (12 semaines) après l’administration de 200 mg une fois toutes les 3 semaines (Q3S) et le rapport d’accumulation à l’état d’équilibre est d’environ 2 fois l’exposition pharmacocinétique au tislelizumab.
• -Tislelizumab wird intravenös angewendet und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.
• +Le tislelizumab est administré par voie intraveineuse et est donc immédiatement et entièrement biodisponible.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigt, dass das Verteilungsvolumen im Steady-State 6,42 l beträgt. Dies ist typisch für monoklonale Antikörper mit begrenzter Verteilung.
• -Metabolismus
• -Es wird erwartet, dass Tislelizumab über katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
• -Elimination
• -Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die Clearance von Tislelizumab 0,153 l/Tag mit einer interindividuellen Variabilität von 26,3 %, und das geometrische Mittel der terminalen Halbwertszeit lag bei etwa 23,8 Tagen mit einem Variationskoeffizienten (coefficient variation, CV) von 31 %. Bei der Pharmakokinetik (PK) von Tislelizumab wurde keine zeitliche Veränderung der Clearance festgestellt.
• -Linearit��t/Nicht-Linearit��t
• -Bei den Dosierungsschemata von 0,5 mg/kg bis 10 mg/kg einmal alle 2 oder 3 Wochen (einschliesslich der Gabe 200 mg einmal alle 3 Wochen) wurde eine lineare und dosisproportionale PK von Tislelizumab beobachtet, was auf eine Sättigung des zielvermittelten Eliminationsweg- hindeutet.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die Auswirkungen von verschiedenen Kovariaten auf die PK von Tislelizumab wurden in populationspharmakokinetischen Analysen untersucht. Die folgenden Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Tislelizumab: Alter (Spanne von 18 bis 90 Jahren), Gewicht (Spanne von 32 bis 130 kg), Geschlecht, Ethnie (kaukasische, asiatische und andere Abstammung), leicht bis mittelgradig eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CLCr) ≥30 ml/min), leicht eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin ≤1.5-mal ULN und jegliche AST) und Tumorlast.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien zu Tislelizumab speziell bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. In den populationspharmakokinetischen Analysen von Tislelizumab wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Tislelizumab zwischen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Bilirubin >1,0 bis 1,5 × ULN und beliebige AST, n=396) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin ≤ULN und AST ≤ULN, n=2‘182) (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») festgestellt. Basierend auf der begrenzten Anzahl von Patienten mit mittelgradig eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin > 1,5 bis 3 × ULN und beliebige AST, n=12) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 3 × ULN und beliebiger AST, n = 2) ist die Auswirkung einer mittelgradig eingeschränkten oder schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tislelizumab nicht bekannt.
• -Die eingeschränkte Leberfunktion wurde nach den Kriterien der National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) für eine Leberfunktionsstörung definiert.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien zu Tislelizumab speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In den populationspharmakokinetischen Analysen von Tislelizumab wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Clearance von Tislelizumab zwischen Patienten mit leichter eingeschränkter Nierenfunktion (CLCr 60 bis 89 ml/min, n=1‘046), mittelgradiger eingeschränkter Nierenfunktion (CLCr 30 bis 59 ml/min, n=320) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLCr ≥90 ml/min, n=1‘223) festgestellt. Leichte und mittelgradige eingeschränkte Nierenfunktion hatten keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Tevimbra (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Basierend auf der begrenzten Anzahl von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 5) ist die Wirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Tislelizumab nicht bekannt.
• -Ältere Patienten
• -Von den 2‘596 Patienten, die Tevimbra erhielten, waren 1‘750 Patienten (67,4 %) <65 Jahre und 846 (32,6 %) Patienten ≥65 Jahre alt (737 Patienten zwischen 65 und 75 Jahren und 109 (4,2 %) Patienten >75 Jahre).
• -Von den 256 Patienten mit einem ESCC, die im Rahmen der klinischen Studie mit Tevimbra behandelt wurden, waren 99 (38,7 %) 65 Jahre und älter.
• -Von den 983 Patienten mit einem NSCLC, die im Rahmen der klinischen Studie mit Tevimbra behandelt wurden, waren 310 (31,5 %) 65 Jahre und älter.
• -Auf der Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse und der Expositions-Wirkungs-Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im Hinblick auf die PK oder die Sicherheit bzw. Wirksamkeit von Tevimbra bei Patienten im Alter von <65 Jahren, bei Patienten im Alter von 65 bis 75 Jahren bei und bei Patienten im Alter >75 Jahren beobachtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -In Toxizitätsstudien mit wiederholter intravenöser Verabreichung von Tislelizumab an Affen (3, 10, 30 oder 60 mg/kg alle 2 Wochen über 13 Wochen (7 Verabreichungen)) wurden bei Dosen bis zu 30 mg/kg alle 2 Wochen keine offensichtliche behandlungsbedingte Toxizität und keine histopathologischen Veränderungen beobachtet, was dem 4- bis 8-fachen der Exposition beim Menschen mit der klinischen Dosis von 200 mg entspricht. Die 60 mg/kg-Dosis wurde von weiblichen Affen aufgrund von Immunogenität nicht vertragen.
• -Mit Tislelizumab wurden keine Studien zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität oder zur Fertilit��t bei Tieren durchgeführt. In den Studien zur generellen Toxizität waren viele der Affen nicht geschlechtsreif, sodass keine eindeutigen Schlussfolgerungen hinsichtlich der Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane gezogen werden können.
• -Es wurden keine Studien zur Untersuchung des karzinogenen oder genotoxischen Potenzials von
• -Tislelizumab durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Da keine Kompatibilit��tsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln ausser Natriumchlorid gemischt werden, welches zur Herstellung der verdünnten Lösung verwendet wird.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Es wird empfohlen, die Lösung unmittelbar nach der Entnahme aus dem Kühlschrank zuzubereiten. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 - 8°C betragen. Die 24 Stunden umfassen die Lagerung der verdünnten Lösung unter Kühlung (2 bis 8°C) für höchstens 20 Stunden, die Zeit, die für die Rückkehr zur Raumtemperatur (25°C und darunter) erforderlich ist, sowie die Zeit, um die Infusion innerhalb von 4 Stunden abzuschliessen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die verdünnte Infusionslösung muss von einer medizinischen Fachkraft unter Anwendung aseptischer Techniken hergestellt werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäss den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
• -Vorbereitung der Infusionslösung
• -·Für jede Dosis werden zwei Durchstechflaschen mit Tevimbra benötigt. Nehmen Sie die Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank und achten Sie darauf, sie nicht zu schütteln.
• -·Vor der Verabreichung muss jede Durchstechflasche visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Bei dem Konzentrat handelt es sich um eine klare bis leicht opalisierende, farblose bis leicht gelbliche Lösung. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn die Lösung trüb ist oder sichtbare Partikel oder Verfärbungen zu beobachten sind.
• -·Schwenken Sie die Durchstechflaschen vorsichtig, ohne sie zu schütteln. Entnehmen Sie die Lösung aus den beiden Fläschchen (insgesamt 200 mg in 20 ml) und füllen Sie sie in einen intravenösen Infusionsbeutel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %), um eine verdünnte Lösung mit einer Endkonzentration von 1 bis 5 mg/ml herzustellen. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Schwenken, um Schaumbildung oder eine übermässige Scherung der Lösung zu vermeiden.
• -Art der Anwendung
• -·Wenden Sie die verdünnte Tislelizumab-Lösung als intravenöse Infusion über eine intravenöse Infusionsleitung mit einem sterilen, nicht-pyrogenen, schwach proteinbindenden 0,2-Mikron- oder 0,22-Mikron-Inline- oder Zusatzfilter mit einer Oberfläche von etwa 10 cm2 an.
• -·Die erste Infusion sollte über 60 Minuten angewendet werden. Bei guter Verträglichkeit können die nachfolgenden Infusionen über 30 Minuten angewendet werden.
• -·Andere Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig über dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.
• -·Tislelizumab darf nicht als intravenöse Push- oder einmalige Bolusinjektion angewendet werden.
• -·Die verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden.
• -·Die Infusionsleitung muss am Ende der Infusion gespült werden.
• -Tevimbra ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäss den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Une analyse pharmacocinétique de population montre que le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 6,42 l. Ceci est typique pour les anticorps monoclonaux dont la distribution est limitée.
• +Métabolisme
• +On suppose que le tislelizumab est métabolisé en de petits peptides et acides aminés par les voies métaboliques cataboliques.
• +Élimination
• +Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, la clairance du tislelizumab était de 0,153 l/jour avec une variabilité inter-individuelle de 26,3% et la demi-vie plasmatique moyenne était d’environ 23,8 jours avec un coefficient de variation (CV) de 31%. Aucune modification de la clairance n’a été constatée dans le temps pour la pharmacocinétique (PK) du tislelizumab.
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +Les schémas posologiques de 0,5 mg/kg à 10 mg/kg une fois toutes les 2 ou 3 semaines (y compris l’administration de 200 mg une fois toutes les 3 semaines) ont montré une PK linéaire et proportionnelle du tislelizumab, ce qui indique une saturation de la voie d’élimination ciblée.
• +Cinétique pour certains groupes particuliers de patients
• +Les effets de différentes covariables sur la PK du tislelizumab ont été étudiés dans des analyses pharmacocinétiques de population. Les facteurs suivants n’ont pas d’influence cliniquement significative sur l’exposition au tislelizumab: âge (plage de 18 à 90 ans), poids (plage de 32 à 130 kg), sexe, ethnie (origine caucasienne, asiatique et autre), fonction rénale légèrement diminuée (clairance de la créatinine CLCr ≥ 30 ml/min), fonction hépatique légèrement altérée (taux de bilirubine totale ≤ 1,5x LSN avec toute valeur d’ASAT) et toute charge tumorale.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n’a été réalisée sur le tislelizumab, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Dans les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative n’a été constatée pour la clairance du tislelizumab entre les patients présentant une fonction hépatique légèrement réduite (bilirubine ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et toute valeur d’ASAT, n = 396) et les patients présentant une fonction hépatique normale (bilirubine ≤ LSN et ASAT ≤ LSN, n = 2 182). (Voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Sur la base du nombre limité de patients avec une fonction hépatique modérément réduite (bilirubine > 1,5-3× LSN et quel que soit la valeur d’ASAT, n = 12) ou une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3× LSN, n = 2), l’effet d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère sur la pharmacocinétique du tislelizumab n’est pas connu.
• +La fonction hépatique limitée a été définie selon les critères du National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG) pour l’insuffisance hépatique.
• +Insuffisance rénale
• +Aucune étude n’a été réalisée sur le tislelizumab en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Dans les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative n’a été constatée entre les patients atteints d’insuffisance rénale légère (CLCr 60 à 89 ml/min, n = 1 046), les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (CLCr 30-59 ml/min, n = 320) et les patients dont la fonction rénale est normale (CLCr ≥ 90 ml/min, n = 1 223). Une insuffisance rénale légère et modérée n’a pas eu d’influence sur l’exposition à Tevimbra (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Sur la base du nombre limité de patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 5), l’effet d’une insuffisance rénale sévère sur la pharmacocinétique du tislelizumab n’est pas connu.
• +Patients âgés
• +Parmi les 2 596 patients traités par Tevimbra, 1 750 patients (67,4%) étaient âgés de < 65 ans et 846 patients (32,6%) étaient âgés de ≥ 65 ans (737 patients entre 65 et 75 ans et 109 patients (4,2%) > 75 ans).
• +Parmi les 256 patients atteints d’un CEO traités par Tevimbra dans le cadre de l’étude, 99 (38,7%) étaient âgés de 65 ans et plus.
• +Parmi les 983 patients atteints de CBNPC traités par Tevimbra dans le cadre de l’étude, 310 (31,5%) étaient âgés de 65 ans et plus.
• +Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population et de l’analyse de l’exposition, aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée en termes de pharmacocinétique, de sécurité d’emploi ou de sécurité de Tevimbra chez les patients âgés de < 65 ans, chez les patients âgés de 65 à 75 ans et chez les patients âgés de > 75 ans (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Données précliniques
• +Dans des études de toxicité avec administration intraveineuse répétée de Tislelizumab chez le singe (3, 10, 30 ou 60 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 13 semaines (7 administrations)), aucune toxicité apparente liée au traitement ni aucune modification histopathologique n'ont été observées à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg toutes les 2 semaines, ce qui correspond à 4 à 8 fois l'exposition chez l'homme à la dose clinique de 200 mg. La dose de 60 mg/kg n'a pas été tolérée par les singes femelles en raison d'une immunogénicité. Aucune étude de toxicité sur le développement et la reproduction ou sur la fertilit�� n'a été menée chez l'animal avec le Tislelizumab. Dans les études de toxicité générale, de nombreux singes n'étaient pas sexuellement matures, de sorte qu'aucune conclusion claire ne peut être tirée quant aux effets sur les organes reproducteurs. Aucune étude n'a été menée pour examiner le potentiel cancérigène ou génotoxique du Tislelizumab.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Aucune étude de compatibilit�� n’ayant été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception du chlorure de sodium, qui est utilisé pour la préparation de la solution diluée.
• +Stabilité
• +Le médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date «EXP» indiquée sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +La préparation de perfusion diluée n’est pas conservée. Il est recommandé de préparer la solution immédiatement après qu’elle ait été retirée du réfrigérateur. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après dilution. Si cela n’est pas possible, les délais d’utilisation et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent généralement pas dépasser 24 heures. La température doit être comprise entre 2 et 8 °C. Les 24 heures comprennent la conservation de la solution diluée de façon réfrigérée (2 à env. 8 °C) pendant au maximum 20 heures, le temps nécessaire à température ambiante (25 °C) et le temps nécessaire pour réaliser la perfusion dans les 4 heures qui suivent.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver le conteneur dans son emballage d’origine afin de protéger son contenu de la lumière.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +La solution pour perfusion diluée doit être préparée par un professionnel de santé en respectant des techniques d’asepsie. Tous les médicaments ou déchets non utilisés doivent être éliminés conformément aux directives locales.
• +Préparation de la solution pour perfusion
• +·Pour chaque dose, deux flacons de Tevimbra sont nécessaires. Retirer les flacons du réfrigérateur et veiller à ne pas les secouer.
• +·Avant l’administration, chaque flacon doit être examiné visuellement pour détecter la présence de particules et de décolorations. La solution à diluer est une solution claire à légèrement opalescente, d’incolore à légèrement jaunâtre. Ne pas utiliser le flacon si la solution est trouble ou si des particules ou des décolorations sont visibles.
• +·Agiter doucement les flacons sans les secouer. Retirer la solution des deux flacons (au total 200 mg dans 20 ml) et l’ajouter à une poche de perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%), afin de préparer une solution diluée avec une concentration finale de 1 à 5 mg/ml. Mélanger la solution diluée en la retournant doucement pour éviter la formation de mousse ou une mousse excessive.
• +Mode d’administration
• +·Utiliser la solution diluée pour perfusion intraveineuse via une ligne de perfusion intraveineuse contenant un filtre stérile, non pyrogène, à faible liaison protéinique de 0,2 ou 0,22 micron ou un filtre supplémentaire de 10 cm² de surface environ.
• +·La première perfusion doit être administrée sur une durée de 60 minutes. En cas de bonne tolérance, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur une durée de 30 minutes.
• +·D’autres médicaments ne doivent pas être administrés de façon concomitante via la même ligne de perfusion.
• +·Le tislelizumab ne doit pas être administré par voie intraveineuse en mode «push» ou en bolus intraveineux.
• +·La solution diluée ne doit pas être congelée.
• +·La ligne de perfusion doit être rincée à la fin de la perfusion.
• +Tevimbra est destiné à une utilisation unique. Tous les médicaments ou déchets non utilisés doivent être éliminés conformément aux directives locales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Durchstechflasche mit 100 mg/10 mL Tislelizumab-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat). [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -BeiGene Switzerland GmbH, Aeschengraben 27, 4051 Basel
• -Stand der Information
• -November 2023
• +Présentation
• +Flacon de 100 mg/10 ml de solution à diluer de tislelizumab pour préparation d’une solution pour perfusion (solution à diluer stérile). [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +BeiGene Switzerland GmbH, Aschengraben 27, 4051 Bâle
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2023