• -Tevimbra est indiqué en monothérapie dans le traitement de deuxième ligne en cas de progression sous ou après un traitement systémique à base de platine chez les patients adultes atteints de carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé ou métastatique, n’ayant pas encore reçu de traitement par inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.
• +Adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (G/GEJ)
• +Tevimbra est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’adénocarcinome HER-2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain) négatif, localement avancé, inopérable ou métastatique de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (JGE) dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de positivité de la zone tumorale (tumor area positivity,TAP) ≥ 5%.
• +Carcinome épidermoïde de l'œsophage (CEO)
• +Tevimbra est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de platine dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints de carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) inopérable, localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de positivité de la zone tumorale (tumor area positiviy, TAP) ≥ 5%.
• +Tevimbra est indiqué en monothérapie dans le traitement de deuxième ligne en cas de progression sous ou après un traitement systémique à base de platine chez les patients adultes atteints de CEO avancé ou métastatique non antérieurement traités par inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.
• +Test PD-L1
• +Si, conformément à l'indication, la sélection des patients pour le traitement par Tevimbra est basée sur l'expression tumorale de PD-L1, celle-ci doit être déterminée au moyen d’un dispositif de diagnostic in vitro (DIV) portant le marquage CE et ayant l’indication appropriée. Si aucun DIV portant le marquage CE n'est disponible, un autre test validé doit être utilisé.
• +Tevimbra en monothérapie
• +Traitement de deuxième ligne du CEO
• +
• -La première perfusion doit être administrée sur une durée de 60 minutes. Si celle-ci est bien toléré, les perfusions suivantes doivent être administrées sur une durée de 30 minutes.
• +Tevimbra en traitement d’association
• +Traitement de première ligne de l’adénocarcinome G/GEJ et du CEO
• +La dose recommandée de Tevimbra est de 200 mg et est administrée toutes les 3 semaines par perfusion i.v., en association avec une chimiothérapie.
• +Tevimbra doit être administré avant la chimiothérapie quand Tevimbra et la chimiothérapie sont administrés le même jour. Veuillez respecter les recommandations relatives à la posologie et à l’utilisation des corticostéroïdes en prémédication pour prévenir les effets indésirables liés à la chimiothérapie telles qu’ils figurent dans l’information professionnelle relative au médicament chimiothérapeutique. Pour les traitements d’association, veuillez consulter l’information professionnelle relative aux traitements concomitants. Pour des informations détaillées sur les posologies des traitements d’association dans le cadre d’étude, voir «Efficacité clinique».
• -Hyperthyroïdie Grade 3 ou 4 Interruption du traitement2,3 En cas d’hyperthyroïdie de grade 3 ou 4, qui s’est améliorée à un grade ≤ 2 et qui est contrôlée par des antithyroïdiens, la poursuite du traitement par Tevimbra peut être envisagée, si cela est indiqué, après diminution progressive des corticostéroïdes. Dans le cas contraire, le traitement doit être arrêté. 3
• +Hyperthyroïdie Grade 3 ou 4 Interruption du traitement2,3 En cas d’hyperthyroïdie de grade 3 ou 4, qui s’est améliorée à un grade ≤ 2 et qui est contrôlée par des antithyroïdiens, la poursuite du traitement par Tevimbra peut être envisagée, si cela est indiqué, après diminution progressive des corticostéroïdes. Dans le cas contraire, le traitement doit être arrêté3.
• - Grade 3 ou 4 Interruption du traitement2,3 En cas d’insuffisance surrénalienne de grade 3 ou 4, qui s’est améliorée à un degré ≤ 2 et qui est contrôlée par THS, la poursuite du traitement par Tevimbra peut être envisagée si cela est indiqué, après diminution progressive des corticostéroïdes. Dans le cas contraire, le traitement doit être arrêté. 3
• + Grade 3 ou 4 Interruption du traitement2,3 En cas d’insuffisance surrénalienne de grade 3 ou 4, qui s’est améliorée à un degré ≤ 2 et qui est contrôlée par THS, la poursuite du traitement par Tevimbra peut être envisagée si cela est indiqué, après diminution progressive des corticostéroïdes. Dans le cas contraire, le traitement doit être arrêté3.
• - Grade 3 ou 4 Interruption du traitement2,3 En cas d’hypophysite de grade 3 ou 4, qui s’est améliorée à un grade ≤ 2 et qui est contrôlée par THS, la poursuite du traitement par Tevimbra peut être envisagée si cela est indiqué, après diminution progressive des corticostéroïdes. Dans le cas contraire, le traitement doit être interrompu. 3
• + Grade 3 ou 4 Interruption du traitement2,3 En cas d’hypophysite de grade 3 ou 4, qui s’est améliorée à un grade ≤ 2 et qui est contrôlée par THS, la poursuite du traitement par Tevimbra peut être envisagée si cela est indiqué, après diminution progressive des corticostéroïdes. Dans le cas contraire, le traitement doit être interrompu3.
• -La sécurité et l’efficacité chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été démontrées.
• +Tevimbra n’est pas autorisé chez les patients de moins de 18 ans.
• -La première perfusion de Tevimbra doit être administrée pendant 60 minutes. Si cela est bien toléré, les perfusions suivantes doivent être administrées sur une période de 30 minutes.
• +La première perfusion de Tevimbra doit être administrée pendant 60 minutes. Si cela est bien toléré, les perfusions suivantes peuvent être administrées sur une période de 30 minutes.
• -Des cas de réactions indésirables cutanées sévères (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra, dont l’érythème polymorphe (EM), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), dont certains ont été mortels. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes ou symptômes de SCAR (par ex., un stade prodromique avec de la fièvre, des symptômes pseudo-grippaux, des lésions des muqueuses ou des éruptions cutanées progressives), et les autres causes doivent être exclues. En cas de suspicion de SCAR, le traitement par Tevimbra doit être interrompu et le patient doit être orienté vers un centre spécialisé pour évaluation et traitement. Si les SCAR sont confirmées, Tevimbra doit être arrêté définitivement (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Colite d’origine immunitaireUne colite d’origine immunitaire a été rapportée chez des patients traités par Tevimbra. Celle-ci s’accompagne souvent de diarrhée. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes de colite. Les causes infectieuses et les causes liées à la maladie doivent être exclues. Les patients atteints de colite d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandées à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» et aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
• +Des cas de réactions indésirables cutanées sévères (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) ont été rapportés chez des patients traités par Tevimbra, dont l’érythème polymorphe (EM), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), dont certains ont été mortels. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes ou symptômes de SCAR (par ex., un stade prodromique avec de la fièvre, des symptômes pseudo-grippaux, des lésions des muqueuses ou des éruptions cutanées progressives), et les autres causes doivent être exclues. En cas de suspicion d’une SCAR, le traitement par Tevimbra doit être interrompu et le patient doit être orienté vers un centre spécialisé pour évaluation et traitement. Si les SCAR sont confirmées, Tevimbra doit être arrêté définitivement (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Colite d’origine immunitaire
• +Une colite d’origine immunitaire a été rapportée chez des patients traités par Tevimbra. Celle-ci s’accompagne souvent de diarrhée. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes de colite. Les causes infectieuses et les causes liées à la maladie doivent être exclues. Les patients atteints de colite d’origine immunitaire doivent être traités conformément aux adaptations thérapeutiques recommandées à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» et aux lignes directrices de traitement en vigueur sur site.
• -Patients atteints d’une maladie auto-immune préexistante
• -Les patients atteints d’une maladie auto-immune (MAI) préexistante ont été exclus des études cliniques évaluant le tislélizumab. Les données issues d’études observationnelles portant sur les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires indiquent un risque accru d’effets indésirables d’origine immunitaire chez les patients atteints de MAI par rapport aux patients sans MAI préexistante. En outre, si des poussées de la MAI sous-jacente ont été fréquemment observées, elles étaient majoritairement légères et faciles à traiter.
• -Réactions liées à une perfusion
• -Chez les patients qui ont reçu Tevimbra comme principe actif unique, des réactions sévères à la perfusion (grade ≥ 3) ont été rapportées. Les patients devraient être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d’infection et être traités en conséquence.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Chez les patients qui ont reçu Tevimbra, des réactions sévères à la perfusion (grade ≥ 3) ont été rapportées. Les patients devraient être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d’infection et être traités en conséquence.
• -L’utilisation de corticostéroïdes systémiques et d’autres immunosuppresseurs doit être évitée avant le début du traitement par Tevimbra, à l’exception des doses physiologiques de corticostéroïdes (10 mg de prednisone/jour ou d’une dose équivalente d’autres corticostéroïdes) car ces derniers peuvent altérer l’activité pharmacodynamique et donc affecter l’efficacité. Cependant, des corticostéroïdes systémiques et d’autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après le début du traitement par Tevimbra pour traiter les effets indésirables d’origine immunitaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L’utilisation de corticostéroïdes systémiques et d’autres immunosuppresseurs doit être évitée avant le début du traitement par Tevimbra, à l’exception des faibles dose de corticostéroïdes (10 mg de prednisone/jour ou d’une dose équivalente d’autres corticostéroïdes) car ces derniers peuvent altérer l’activité pharmacodynamique et affecter l’efficacité du tislélizumab. Cependant, des corticostéroïdes systémiques et d’autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après le début du traitement par Tevimbra pour traiter les effets indésirables d’origine immunitaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Le profil de sécurité de Tevimbra en monothérapie est basé sur l’ensemble de données groupées (N = 1 972) de deux études randomisées, en ouvert et contrôlées, ainsi que cinq études en ouvert à un bras, dans lesquelles 307 patients atteints de CEO, 639 patients atteints de CBNPC et 1 026 patients atteints d’une autre affection maligne traités par ≥ 1 dose de tislelizumab.
• +Le profil de sécurité de Tevimbra en monothérapie est basé sur l’ensemble de données groupées (N = 1972) de deux études randomisées, en ouvert et contrôlées, ainsi que cinq études en ouvert à un bras, dans lesquelles 307 patients atteints de CEO, 639 patients atteints de CBNPC et 1026 patients atteints d’une autre affection maligne traités par ≥ 1 dose de tislelizumab.
• -Parmi les 1 972 patients, 37,3% ont été exposés pendant plus de 6 mois et 20,4% pendant plus de 12 mois.
• -L’effet indésirable le plus fréquent (avec une fréquence > 20%, sous Tevimbra en monothérapie) était la fatigue.
• +Parmi les 1972 patients, 37,8% ont été exposés pendant plus de 6 mois et 21,8% pendant plus de 12 mois. L’effet indésirable le plus fréquent (avec une fréquence > 20%, sous Tevimbra en monothérapie) était la fatigue.
• -Les effets indésirables ayant entraîné le décès ont été : pneumonie (0,1%), hépatite (0,1%) et dyspnée (0,05%). Chez les participants atteints de CEO dans l’étude BGB-A317-302, des incidences plus élevées ont été signalées par rapport au groupe de contrôle ICC de dysphagie, avec 28 (11%) contre 20 (8,3%), obstruction œsophagienne avec 6 (2,4%) contre 1 (0,4%) et sténose œsophagienne avec 4 (1,6%) contre 2 (0,8%). La fréquence des effets indésirables mortels liés au traitement dans les affections respiratoires, thoraciques et médiastinales sous traitement standard était de 5 (2%) sous tislelizumab, soit plus que dans le groupe ICC avec 1 (0,4%). Les cinq événements mortels liés au tislelizumab ont été bronchectasie, hémoptysie, hypertension artérielle pulmonaire, embolie pulmonaire et hémorragie pulmonaire. Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables ayant entraîné le décès ont été : pneumonie (0,1%), hépatite (0,05%), anomalies de la fonction hépatique (0,05%) et dyspnée (0,05%). Chez les participants atteints de CEO dans l’étude BGB-A317-302, des incidences plus élevées ont été signalées par rapport au groupe de contrôle ICC de dysphagie, avec 28 (11%) contre 20 (8,3%), obstruction œsophagienne avec 6 (2,4%) contre 1 (0,4%) et sténose œsophagienne avec 4 (1,6%) contre 2 (0,8%). La fréquence des effets indésirables mortels liés au traitement dans les affections respiratoires, thoraciques et médiastinales sous traitement standard était de 5 (2,0%) sous tislelizumab, soit plus que dans le groupe ICC avec 1 (0,4%). Les cinq événements mortels liés au tislelizumab ont été bronchectasie, hémoptysie, hypertension artérielle pulmonaire, embolie pulmonaire et hémorragie pulmonaire.
• +Le profil de sécurité de Tevimbra en association avec une chimiothérapie s’appuie sur les données groupées (N = 1336) issues de deux études randomisées, ouvertes, contrôlées par traitement actif, d’une étude en ouvert à plusieurs cohortes et de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, portant sur différentes tumeurs malignes.
• +Parmi les 1336 patients, 56,4% ont été traités par Tevimbra pendant au moins 6 mois et 29,3% pendant au moins 12 mois.
• +Les effets indésirables les plus fréquents associés à Tevimbra en association avec une chimiothérapie et rapportés à une fréquence > 20% ont été nausées, fatigue, élévation de l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase, diarrhée et éruptions cutanées.
• +Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquents associés à Tevimbra en association avec une chimiothérapie et rapportés avec une fréquence > 2% ont été fatigue, hypokaliémie, éruptions cutanées, élévation e l’alanine aminotransférase, élévation de l’aspartate aminotransférase et diarrhée.
• +Des effets indésirables ayant entraîné le décès ont été rapportés chez 0,7% des patients et ont compris pneumopathie inflammatoire (0,22%), myocardite (0,22%) et dyspnée (0,15%).
• +Liste des effets indésirables
• -Effets indésirables du médicament Tevimbra (N = 1 972)
• -Effets indésirables du médicament Tous les grades de sévérité (%) Grade 3-4 (%)
• -Affections hématologiques et du système lymphatique24
• -Diminution des lymphocytes Très fréquent (38,5) Fréquent
• -Diminution de l’hémoglobine Très fréquent (37,5) Fréquent
• -Diminution des leucocytes Très fréquent (14,0) Occasionnel
• -Diminution des plaquettes Très fréquent (13,0) Occasionnel
• -Diminution des neutrophiles Très fréquent (10,3) Fréquent
• -Élévation de l’hémoglobine Fréquent Occasionnel
• -Élévation des lymphocytes Fréquent -
• -Affections endocriniennes
• -Hypothyroïdie1 Très fréquent (11,8) Rare
• -Hyperthyroïdie2 Fréquent Rare
• -Thyroïdite3 Fréquent -
• -Insuffisance surrénalienne4 Occasionnel Occasionnel
• -Hypophysite5 Occasionnel -
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Hyperglycémie6 Fréquent Fréquent
• -Diabète de type 17 Occasionnel Occasionnel
• -Diminution du sodium24 Très fréquent (31,3) Fréquent
• -Diminution du potassium24 Très fréquent (13,8) Fréquent
• -Élévation du potassium24 Fréquent Occasionnel
• -Élévation du sodium24 Fréquent Occasionnel
• -Affections du système nerveux
• -Syndrome de Guillain-Barré - -
• -Affections oculaires
• -Uvéite8 Occasionnel -
• -Affections cardiaques
• -Myocardite9 Occasionnel Occasionnel
• -Péricardite Rare -
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Toux Très fréquent (15,1) Occasionnel
• -Dyspnée Fréquent* Fréquent
• -Pneumopathie10 Fréquent* Fréquent
• -Affections gastro-intestinales
• -Diarrhée11 Très fréquent (11,2) Fréquent
• -Stomatite12 Fréquent Occasionnel
• -Pancréatite13 Occasionnel Occasionnel
• -Colite14 Occasionnel Occasionnel
• -Maladie cœliaque Rare -
• -Affections hépatiques et biliaires
• -Diminution de l’albumine24 Très fréquent (32,8) Occasionnel
• -Élévation de l’aspartate aminotransférase24 Très fréquent (31,5) Fréquent
• -Élévation de la phosphatase alcaline24 Très fréquent (30,7) Fréquent
• -Élévation de l’alanine aminotransférase24 Très fréquent (28,7) Fréquent
• -Élévation de la bilirubine24 Très fréquent (17,4) Fréquent
• -Hépatite15 Fréquent* Fréquent
• -Élévation de la phosphatase alcaline sanguine Fréquent Occasionnel
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Éruption cutanée16 Très fréquent (16,3) Fréquent
• -Prurit Très fréquent (10,6) -
• -Réactions cutanées sévères17 Occasionnel Rare
• -Syndrome de Stevens-Johnson25 Inconnu Inconnu
• -Nécrolyse épidermique toxique25 Inconnu Inconnu
• -Affections musculo-squelettiques, osseuses et des tissus conjonctifs
• -Arthralgie Fréquent Occasionnel
• -Myalgie Fréquent -
• -Myosite18 Occasionnel Occasionnel
• -Arthrite19 Occasionnel Occasionnel
• -Affections des reins et des voies urinaires
• -Néphrite20 Occasionnel Rare
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Fatigue21 Très fréquent (24,6) Fréquent
• -Élévation de la créatine kinase24 Très fréquent (18,5) Fréquent
• -Élévation de la créatinine24 Très fréquent (13,6) Occasionnel
• -Lésions, intoxications et complications d’interventions
• -Réactions liées à la perfusion23 Fréquent Occasionnel
• -1 L’hypothyroïdie comprend les termes préférentiels (TP) suivants: hypothyroïdie, diminution de la thyroxine libre, diminution de la triIodothyronine libre, diminution de la triiodothyronine, élévation des anticorps antithyroïdiens, hypothyroïdie primaire et diminution de la thyroxine. 2 L’hyperthyroïdie comprend les TP suivants: hyperthyroïdie, diminution de l’hormone thyréostimulante dans le sang, élévation de la triiodothyronine libre, élévation de la thyroxine libre, élévation de la thyroxine et élévation de la triiodothyronine. 3 La thyroïdite comprend les TP suivants: thyroïdite, thyroïdite auto-immune et thyroïdite subaiguë. 4 L’insuffisance surrénalienne comprend les TP suivants: insuffisance surrénalienne et insuffisance surrénalienne secondaire. 5 L’hypophysite comprend les TP suivants: hypopituarisme et hypophysite lymphocytaire. 6 L’hyperglycémie comprend les TP suivants: hyperglycémie et élévation de la glycémie. 7 Le diabète de type 1 comprend les TP suivants: diabète de type 1, acidocétose diabétique et diabète auto-immun latent de l’adulte. 8 L’uvéite comprend les TP suivants: uvéite et iritis. 9 La myocardite comprend les TP suivants: myocardite, myocardite d’origine immunitaire et myocardite auto-immune. 10 La pneumonie comprend les TP suivants: pneumonie, pneumonie d’origine immunitaire, pneumopathie interstitielle et pneumopathie organisée. 11 La diarrhée comprend les TP suivants: diarrhée et selles fréquentes. 12 La stomatite comprend les TP suivants: stomatite, ulcération buccale et ulcères aphteux. 13 La pancréatite comprend les TP suivants: élévation de l’amylase, élévation de la lipase, pancréatite, pancréatite auto-immune et pancréatite aiguë. 14 La colite comprend les TP suivants: colite, entérocolite d’origine immunitaire et colite auto-immune. 15 L’hépatite comprend les TP suivants: hépatite, hépatite avec troubles fonctionnels, hépatite d’origine immunitaire, lésions hépatiques et hépatite auto-immune. 16 Les éruptions cutanées comprennent les TP suivants: éruption cutanée, éruption maculopapuleuse, eczéma, éruption érythémateuse, dermatite allergique, éruptions papuleuses, urticaire, érythème, exfoliation de la peau, éruption médicamenteuse, éruption maculaire, psoriasis, éruptions cutanée pustuleuse, dermatite acnéiforme, éruption cutanée prurigineuse, kératose lichénoïde, eczéma des mains, dermatite d’origine immunitaire, éruption cutanée folliculaire, dermatose fébrile aiguë, érythème nodulaire, dermatite granulomateuse, éruption cutanée nodulaire, pemphigoïde et dermatose acantholytique transitoire. 17 L’érythème comprend la réaction cutanée polymorphe. 18 La myosite comprend les TP suivants: myosite, myosite d’origine immunitaire et polymyalgie rhumatismale. 19 L’arthrite comprend les TP suivants : arthrite psoriasique, arthrite d’origine immunitaire et polyarthrite. 20 La néphrite comprend les TP suivants: néphrite, glomérulosclérose focale et segmentaire et néphrite d’origine immunitaire. 21 La fatigue comprend les TP suivants: fatigue, asthénie, malaise et léthargie. 22 L’élévation de la bilirubine dans le sang comprend les TP suivants: augmentation de la bilirubinémie, élévation de la bilirubine sanguine conjuguée et non conjuguée, et hyperbilirubinémie. 23 La réaction en cas de perfusion comprend les TP suivants: réaction liée à la perfusion, réaction d’hypersensibilité liée à la perfusion. 24 L’incidence des différentes analyses est basée sur le nombre de patients chez lesquels il existe au moins une valeur initiale est au moins une mesure de laboratoire après la valeur initiale: plage: 1 891 à 1 911 patients. * y compris les évolutions fatales. 25 Événements après la commercialisation.
• +Effets indésirables du médicament Tevimbra en monothérapie (n = 1 972) et en association avec une chimiothérapie (n = 1 336)
• + Tislélizumab en monotherapie n = 1972 Tislélizumab + chimiothérapie n = 1336
• +Effets indésirables médicamenteux Tous grades de sévérité (%) Grade de sévérité 3-4 Tous grades de sévérité (%) Grade de sévérité 3-4
• +Affections du système immunitaire
• +Syndrome de Sjögren - - Occasionnel -
• +Immunthrombocytopenie1 - - Rare Rare
• +Affections hématologiques et du système lymphatique24
• +Diminution des lymphocytes Très fréquent (40,4) Fréquent Très fréquent (61,7) Très fréquent (14,5)
• +Diminution de l’hémoglobine Très fréquent (39,2) Fréquent Très fréquent (81,3) Très fréquent (13,1)
• +Diminution des leucocytes Très fréquent (14,6) Occasionnel Très fréquent (74,0) Très fréquent (18,8)
• +Diminution des plaquettes Très fréquent (13,8) Fréquent Très fréquent (63,5) Très fréquent (13,6)
• +Diminution des neutrophiles Très fréquent (10,7) Fréquent Très fréquent (76,1) Très fréquent (40,2)
• +Élévation de l’hémoglobine Fréquent Occasionnel Fréquent -
• +Élévation des lymphocytes Fréquent Occasionnel Fréquent Rare
• +Affections endocriniennes
• +Hypothyroïdie2 Très fréquent (12,7) Rare Très fréquent (14,2) Rare
• +Hyperthyroïdie3 Fréquent Rare Fréquent -
• +Thyroïdite4 Fréquent - Occasionnel Rare
• +Insuffisance surrénalienne5 Occasionnel Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• +Hypophysite6 Occasionnel - Occasionnel Rare
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Hypergycémie7 Fréquent Fréquent Fréquent Occasionnel
• +Diabète de type 18 Occasionnel Occasionnel Fréquent Occasionnel
• +Diminution du sodium9 Très fréquent (33,5) Fréquent Très fréquent (55,8) Très fréquent (11,6)
• +Hypokaliémie10 Fréquent Fréquent Très fréquent (17,3) Fréquent
• +Élévation du potassium9 Très fréquent (10,9) Occasionnel Très fréquent (16,6) Fréquent
• +Élévation du sodium9 Fréquent Rare Fréquent Occasionnel
• +Affections du système nerveux
• +Syndrome de Guillain-Barré - - Rare Rare
• +Encéphaltite11 - - Rare Rare
• +Myasthenie grave - - Rare Rare
• +Affections oculaires
• +Uvéite12 Occasionnel - Occasionnel Rare
• +Affections cardiaques
• +Myocardite13 Occasionnel Occasionnel Fréquent Occasionnel
• +Pericardite Rare - Rare Rare
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Toux Très fréquent (15,7) Occasionnel Très fréquent (11,6) Occasionnel
• +Dyspnée Fréquent* Fréquent Fréquent Occasionnel
• +Pneumopathie4 Fréquent* Fréquent Fréquent Fréquent
• +Affections gastro-intestinales
• +Diarrhée15 Très fréquent (11,7) Occasionnel Très fréquent (22,6) Fréquent
• +Stomatite16 Fréquent Occasionnel Très fréquent (11,2) Fréquent
• +Pancréatite17 Occasionnel Occasionnel Fréquent Fréquent
• +Colite18 Occasionnel Occasionnel Fréquent Occasionnel
• +Maladie cœliaque Rare - - -
• +Nausées Très fréquent (13,3) Occasionnel Très fréquent (43,9) Fréquent
• +Affections hépatiques et biliaires
• +Diminution de l’albumine9 Très fréquent (35,4) Fréquent Très fréquent (50,2) Occasionnel
• +Élévation de l’aspartate aminotransférase9 Très fréquent (33,0) Fréquent Très fréquent (52,4) Fréquent
• +Élévation de la phosphatase alcaline9 Très fréquent (32,4) Fréquent Très fréquent (32,7) Occasionnel
• +Élévation de l’alanine aminotransférase9 Très fréquent (30,0) Fréquent Très fréquent (44,3) Fréquent
• +Élévation de la bilirubine9 Très fréquent (17,8) Fréquent Très fréquent (30,0) Fréquent
• +Hépatite19 Fréquent* Fréquent Fréquent Fréquent
• +Élévation de la phosphatase alcaline Fréquent Occasionnel Fréquent Occasionnel
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Éruption cutanée 20 Très fréquent (16,5) Fréquent Très fréquent (20,7) Fréquent
• +Prurit Très fréquent (10,8) - Fréquent Occasionnel
• +Réactions cutanées sévères 21 Occasionnel Rare Rare -
• +Vitiligo22 Occasionnel -- Rare -
• +Syndrome de Stevens-Johnson1 Non connu Non connu Non connu Non connu
• +Nécrolyse épidermique toxique1 Non connu Non connu Non connu Non connu
• +Affections musculo-squelettiques, osseuses et des tissus conjonctifs
• +Arthralgie Fréquent Occasionnel Fréquent Rare
• +Myalgie Fréquent - Fréquent Occasionnel
• +Myosite23 Occasionnel Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• +Arthrite24 Occasionnel Occasionnel Fréquent Occasionnel
• +Élévation de la créatine kinase9 Très fréquent (20,2) Fréquent Très fréquent (23,9) Fréquent
• +Affections des reins et des voies urinaires
• +Néphrite25 Occasionnel Rare Occasionnel Occasionnel
• +Élévation de la créatininet9 Très fréquent (14,4) Occasionnel Très fréquent (20,6) Fréquent
• +Anomalies
• +Fatigue26 Très fréquent (25,4) Fréquent Très fréquent (42,8) Fréquent
• +Fièvre Très fréquent (14,4) Occasionnel Très fréquent (19,0) Occasionnel
• +Lésions, intoxications et complications d’interventions
• +Réactions liées à la perfusion27 Fréquent Occasionnel Fréquent Occasionnel
• +1 Événement après commercialisation. 2 L’hypothyroïdie comprend les termes préférentiels (TP) suivants: hypothyroïdie, diminution de la thyroxine libre, diminution de la triIodothyronine libre, diminution de la triiodothyronine, élévation des anticorps antithyroïdiens, hypothyroïdie primaire et diminution de la thyroxine. 3L’hyperthyroïdie comprend les TP suivants: hyperthyroïdie, diminution de l’hormone thyréostimulante dans le sang, élévation de la triiodothyronine libre, élévation de la thyroxine libre, élévation de la thyroxine et élévation de la triiodothyronine 4 La thyroïdite comprend les TP suivants: thyroïdite, thyroïdite auto-immune et thyroïdite subaiguë. 5 L’insuffisance surrénalienne comprend les TP suivants: insuffisance surrénalienne, déficit en glucocorticoïdes, insuffisance surrénale immuno-induite et insuffisance surrénalienne secondaire. 6 L’hypophysite comprend les TP suivants: hypopituarisme et hypophysite lymphocytaire. 7 L’hyperglycémie comprend les TP suivants: hyperglycémie et élévation de la glycémie. 8 Le diabète de type 1 comprend les TP suivants: diabète de type 1, acidocétose diabétique et diabète auto-immun latent de l’adulte. 9 L'incidence pour chaque test est basée sur le nombre de patients pour lesquels la valeur initiale et au moins une mesure de laboratoire après la valeur initiale étaient disponibles: plage: 1 891 à 1 911 patients. 10 L'hypokaliémie comprend les TP suivants:hypokaliémie et diminution du taux de potassium dans le sang. 11 L'encéphalite comprend les TP suivants:'encéphalite d’origine immunitaire. 12 L'uvéite comprend l'uvéite postérieure, l'iritis, l'iridocyclite et la choriorétinite. 13 La myocardite comprend les TP suivants: la myocardite à médiation immunitaire et la myocardite auto-immune. 14 La pneumopathie comprend la pneumopathie post-transplantation, la maladie pulmonaire à médiation immunitaire, la maladie pulmonaire interstitielle et la pneumonie organisée 15 La diarrhée comprend les TP suivants: diarrhée et selles fréquentes. 16 La stomatite comprend les TP suivants: stomatite, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale et ulcères aphteux 17 La pancréatite comprend les TP suivants: élévation de l’amylase, élévation de la lipase, pancréatite, pancréatite auto-immune et pancréatite aiguë. 18 La colite comprend les TP suivants: colite, entérocolite d’origine immunitaire et colite auto-immune. 19 L’hépatite comprend les TP suivants: hépatite, hépatite avec troubles fonctionnels, hépatite d’origine immunitaire, lésions hépatiques, atteinte hépatique induite par un médicament et hépatite auto-immune. 20 Les éruptions cutanées comprennent les TP suivants: éruption cutanée, éruption maculopapuleuse, eczéma, éruption érythémateuse, dermatite allergique, éruptions papuleuses, urticaire, érythème, exfoliation de la peau, éruption médicamenteuse, éruption maculaire, psoriasis, éruptions cutanée pustuleuse, dermatite acnéiforme, éruption cutanée prurigineuse, kératose lichénoïde, eczéma des mains, dermatite d’origine immunitaire, éruption cutanée folliculaire, dermatose fébrile aiguë, érythème nodulaire, dermatite granulomateuse, éruption cutanée nodulaire, pemphigoïde et dermatose acantholytique transitoire 21 Les réactions cutanées sévères comprennent l’érythème multiforme. 22 Le vitiligo comprend les TP suivants: hypopigmentation cutanée, dépigmentation cutanée et leucodermie. 23 La myosite comprend les TP suivants: myosite à médiation immunitaire, rhabdomyolyse et polymyalgie rhumatismale. 24 L'arthrite comprend les TP suivants: arthrite d’origine immunitaire et polyarthrite. 25 La néphrite comprend la néphrite posttransplantatoire, la glomérulosclérose focale et segmentaire, la néphrite tubulo-interstitielle et la néphrite à médiation immunitaire 26 La fatigue comprend les TP suivants: asthénie, malaise et léthargie.27 Les réactions liées à la perfusion comprennent les éruptions cutanées, les réactions liées à la perfusion, les frissons, les éruptions cutanées érythémateuses, la rhinite allergique, l'urticaire, l'hypersensibilité médicamenteuse, l'œdème laryngé, les éruptions maculeuses, les éruption cutanée avec démangeaisons, gonflement du visage, réaction anaphylactique, œdème cornéen, dermatite allergique, éruption médicamenteuse, œdème facial, gonflement des gencives, œdème des lèvres, lèvres gonflées, gonflement de la bouche, prurit allergique, œdème de la langue et allergie de type I. Des cas d'anaphylaxie, y compris des réactions anaphylactiques et des chocs anaphylactiques, ont été rapportés après la commercialisation. *comprend des évolutions mortelles.
• -Les données suivantes reflètent les informations sur les effets indésirables de Tevimbra en monothérapie dans les études cliniques.
• -Pneumonie d’origine immunitaire
• -Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une pneumonie d’origine immunitaire chez 77 (3,9%) patients dont des événements de grade 1 (5 patients, 0,3%), de grade 2 (34 patients, 1,7%), de grade 3 (29 patients, 1,5%), de grade 4 (5 patients, 0,3%) et de grade 5 (4 patients, 0,2%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,1 mois (plage de 1,0 jour à 16,5 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 5,8 mois (plage de 1 jour à plus de 22,8+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 36 patients (1,8%) et il a été interrompu chez 29 patients (1,5 %).
• -L’ensemble des 77 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 70 patients (90,9%) sur 77 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. La pneumonie s’est atténuée chez 37 patients (48,1 %) sur 77.
• +Les données suivantes reflètent les informations sur les effets indésirables de Tevimbra en monothérapie dans les études cliniques. Les détails concernant les effets indésirables de Tevimbra lorsqu’administré en association avec une chimiothérapie sont fournis si des différences cliniquement significatives ont été observées par rapport à Tevimbra en monothérapie.
• +Pneumonite d’origine immunitaire
• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une pneumonie d’origine immunitaire chez 96 (4,9%) patients dont des événements de grade 1 (20 patients, 1,0%), de grade 2 (38 patients, 1,9%), de grade 3 (31 patients, 1,6%), de grade 4 (5 patients, 0,3%) et de grade 5 (2 patients, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,0 mois (plage de 1,0 jour à 26,2 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 5,8 mois (plage de 1 jour à plus de 33,9+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 38 patients (1,9%) et il a été interrompu chez 32 patients (1,6%).
• +74 (77,1%) des 96 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 65 (87,8%) des 74 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. La pneumopathie inflammatoire s’est atténuée chez 48 (50,0%) des 96 patients.
• -Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une hépatite d’origine immunitaire chez 36 (1,8%) patients, dont des événements de grade 1 (1 patient, 0,1%), de grade 2 (12 patients, 0,6%), de grade 3 (20 patients, 1,0%), de grade 4 (1 patient, 0,1%) et de grade 5 (2 patients, 0,1%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,3 mois (plage de 8,0 jours à 34,8 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 1,2 mois (plage de 1,0 jour à 37,9+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 9 patients (0,5) et il a été interrompu chez 21 patients (1,1%).
• -35 patients (97,2%) sur 36 ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 30 (83,3%) ont reçu des doses élevées. Un patient sur 36 (2,8%) a reçu un autre traitement immunosuppresseur. L’hépatite s’est atténuée chez 20 patients (55,6%) sur 36.
• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une hépatite d’origine immunitaire chez 24 (1,2%) patients, dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (7 patients, 0,4%), de grade 3 (10 patients, 0,5%), de grade 4 (4 patients, 0,2%) et de grade 5 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,3 mois (plage de 4 jours à 34,8 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 1,1 mois (plage de 6,0 jours à 6,6 mois). Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 13 patients (0,7%).
• +18 patients (75,0%) sur 24 ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 13 (72,2%) ont reçu des doses élevées (définies comme une dose ≥ 40 mg/jour de prednisone ou équivalent). Deux patients sur 24 (8,3%) a reçu un autre traitement immunosuppresseur. L’hépatite s’est atténuée chez 17 patients (70,8%) sur 24.
• -Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé des réactions cutanées d’origine immunitaire chez 32 (1,6%) des 1 972 patients, dont des événements de grade 1 (8 patients, 0,4%), de grade 2 (12 patients, 0,6%), de grade 3 (8 patients, 0,4%) et de grade 4 (4 patients, 0,2%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,9 mois (plage de 2,0 jours à 19,8 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 6,7 mois (plage de 4,0 jours à 34,0+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 5 patients (0,3%) et il a été interrompu chez 11 patients (0,6%).
• -31 patients (96,9%) sur 32 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 15 patients (46,9%) sur 32 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 2 patients (6,3%) sur 32 ont reçu un autre traitement immunosuppresseur. Les réactions cutanées indésirables se sont atténuées chez 17 patients (53,1%) sur 32. Des cas de SSJ et de NET ont été signalés après la commercialisation, dont certaines à l’issue fatale (voir rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde/précautions»).
• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé des réactions cutanées d’origine immunitaire chez 301 (15,3%) des 1972 patients, dont des événements de grade 1 (213 patients, 10,8%), de grade 2 (70 patients, 3,5%), de grade 3 (17 patients, 0,9%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 15 mois (plage de 1 jour à 27,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 1,9 mois (plage de 1 jour à 51,5+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 2 patients (0,1%) et il a été interrompu chez 18 patients (0,9%).
• +30 patients (10,0%) sur 301 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 13 patients (43,3%) sur 301 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. Un patient (0,3%) sur 301 a reçu un autre traitement immunosuppresseur. Les réactions cutanées indésirables se sont atténuées chez 190 patients (63,1%) sur 301. Des cas de SSJ et de NET ont été signalés après la commercialisation, dont certaines à l’issue fatale (voir rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde/précautions»).
• -Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une colite immunitaire chez 19 (1,0%) d’entre-eux, dont des événements de grade 2 (12 patients, 0,6%) et de grade 3 (7 patients, 0,4%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,1 mois (plage de 12,0 jours à 14,4 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 21,0 jours (plage de 1,0 jour à 15,6+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 12 patients (0,6%).
• -L’ensemble des 19 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 14 patients (73,7%) sur 19 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 2 patients (10,5%) sur 19 ont reçu un autre traitement immunosuppresseur. La colite s’est atténuée chez 15 patients (78,9%) sur 19.
• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une colite immunitaire chez 16 (0,8%) d’entre-eux, dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (8 patients, 0,4%) et de grade 3 (6 patients, 0,3%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 6,8 mois (plage de 12,0 jours à 28,2 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 23,0 jours (plage de 2,0 jours à 6,5 mois). Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 4 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 5 patients (0,3%).
• +12 patients sur 16 (75%) ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 8 patients (66,6%) sur 12 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 2 patients (12,5%) sur 12 ont reçu un autre traitement immunosuppresseur. La colite s’est atténuée chez 15 patients (93,8%) sur 16.
• -Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une myosite/rhabdomyolyse d’origine immunitaire chez 14 (0,7%) des 1 972 patients, dont des événements de grade 1 (3 patients, 0,2%), de grade 2 (5 patients, 0,3%), de grade 3 (5 patients, 0,3%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,8 mois (plage de 15,0 jours à 17,6 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 2,1 mois (plage de 5,0 jours à 11,2+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 10 patients (0,5%).
• -L’ensemble des 14 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 10 (71,4%) des corticostéroïdes systémiques à haute dose. Aucun des patients n’a reçu de traitement immunosuppresseur. La myosite/rhabdomyolyse s’est atténuée chez 8 patients (57,1%) sur 14.
• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une myosite/rhabdomyolyse d’origine immunitaire chez 15 (0,8%) des 1972 patients, dont des événements de grade 1 (6 patients, 0,3%), de grade 2 (5 patients, 0,3%), de grade 3 (4 patients, 0,2%) et de grade 4 (4 patients, 0,2%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,6 mois (plage de 15,0 jours à 22,3 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 43,0 jours (plage de 5,0 jours à 5,2 mois). Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 4 patients (0,42%) et il a été interrompu chez 8 patients (0,4%).
• +L’ensemble des 8 patients (53,3%) sur 15 ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 5 (62,5%) des corticostéroïdes systémiques à haute dose. Un patient a reçu un traitement immunosuppresseur. La myosite/rhabdomyolyse s’est atténuée chez 11 patients (73,3%) sur 15.
• -Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une hypothyroïdie d’origine immunitaire chez 133 (6,7%) des 1 972 patients, dont des événements de grade 1 (25 patients, 1,3%), de grade 2 (107 patients, 5,4%), et de grade 4 (1 patient, 0,1%)
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,6 mois (plage de 0 jour à 16,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable sur la base des données disponibles (plage de 12,0 jours à 46,1+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 6 patients (0,3%). 2 patients (1,5%) sur 133 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Aucun patient n’a reçu de corticostéroïdes systémiques à haute dose. L’ensemble des 133 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. L’hypothyroïdie s’est atténuée chez 37 patients (27,8%) sur 133.
• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une hypothyroïdie d’origine immunitaire chez 250 (12,7%) des 1972 patients, dont des événements de grade 1 (115 patients, 5,8%), de grade 2 (134 patients, 6,8%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%)
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,4 mois (plage de 1 jour à 29,0 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 15,2 mois (plage de 1+ jour à 48,5+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 7 patients (0,4%). 2 patients (0,8%) sur 250 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Aucun patient n’a reçu de corticostéroïdes systémiques à haute dose. 158 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. L’hypothyroïdie s’est atténuée chez 79 patients (31,6%) sur 250.
• -Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une colite immunitaire chez 12 (0,6%) patients, dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (9 patients, 0,5%) et de grade 3 (1 patient, 0,1%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,3 mois (plage de 19,0 jours à 14,5 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 1,6 mois (plage de 22,0 jours à 4,0+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 1 patient (0,1%) et il a été interrompu chez 1 patient (0,1%).
• -1 patient (8,3%) sur 12 a reçu des corticostéroïdes systémiques (non fortement dosés). Tous les 12 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. L’hyperthyroïdie s’est atténuée chez 11 patients (91,7%) sur 12.
• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une colite immunitaire chez 95 (4,8%) patients, dont des événements de grade 1 (77 patients, 3,9%), de grade 2 (17 patients, 0,9%) et de grade 3 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,1 mois (plage de 6 jours à 25,5 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 1,8 mois (plage de 5 jours à 48,4+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 1 patient (0,1%) et il a été interrompu chez 4 patients (0,2%).
• +1 patient (1,1%) sur 95 a reçu des corticostéroïdes systémiques (non fortement dosés). 14 des 95 patients ont reçu un traitement hormonal substitutif. L’hyperthyroïdie s’est atténuée chez 72 patients (75,8%) sur 95. La durée médiane pour tous les événements résolus était de 1,4 mois (plage de 5 jours à 22,1 mois).
• -Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une thyroïdite d’origine immunitaire chez 13 (0,7 %) patients, dont des événements de grade 1 (3 patients, 0,2%) et de grade 2 (10 patients, 0,5%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,0 mois (plage de 20 jours à 20,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable (plage de 22,0 jours à 18,6+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 2 patients (0,1%). 1 patient (7,7%) sur 13 a reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 12 patients (92,3%) sur 13 ont reçu un traitement hormonal substitutif. La thyroïdite s’est atténuée chez 3 patients (23,1%) sur 13.
• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une thyroïdite d’origine immunitaire chez 24 (1,2%) patients, dont des événements de grade 1 (14 patients, 0,7%) et de grade 2 (10 patients, 0,5%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,0 mois (plage de 20 jours à 20,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 5,6 mois (plage de 20 jours à 43,9+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 3 patients (0,2%). Deux patients (8,3%) sur 24 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 13 patients (54,2%) sur 24 ont reçu un traitement hormonal substitutif. Aucun des 24 patients n’a reçu de corticostéroïdes systémiques à haute dose. La thyroïdite s’est atténuée chez 10 patients (41,7%) sur 24.
• -Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une insuffisance surrénalienne chez 6 (0,3%) patients, dont des événements de grade 2 (4 patients, 0,2%), de grade 3 (1 patient, 0,1%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,4 mois (plage de 1,3 mois à 11,6 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable (plage de 1 mois à 27,9+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 5 patients (0,3%). L’ensemble des 6 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 33,3% ont reçu des doses élevées. L’insuffisance surrénale s’est atténuée chez 1 patient (16,7%) sur 6.
• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une insuffisance surrénalienne chez 8 (0,4%) patients, dont des événements de grade 2 (5 patients, 0,3%), de grade 3 (2 patients, 0,1%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 7,3 mois (plage de 1,3 mois à 16,9 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable (plage de 1 mois à 27,9+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra n’a été arrêté définitivement chez aucun patient et il a été interrompu chez 7 patients (0,4%). L’ensemble des 8 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques, dont 3 (37,5%) ont reçu des doses élevées. L’insuffisance surrénale s’est atténuée chez 2 patients (25,0%) sur 8.
• -Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé un hypopituarisme (de grade 2) chez 1 patient (0,1%).
• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé un hypopituarisme (de grade 2) chez 4 patients (0,2%). La durée médiane entre la première dose et la survenue de l’événement était de 5,5 mois (plage de 22 jours à 9,0 mois). La durée médiane entre la survenue de l’événement et sa résolution n’a pas pu être évaluée (plage de 91+ jours à 23,3+ mois, + indique une observation censurée). Tevimbra n’a été définitivement arrêté chez aucun patient, mais le traitement a été interrompu chez un patient (0,1%).
• +Trois (75%) des quatre patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques. La durée médiane du traitement par stéroïdes n’a pas pu être évaluée (plage de 3,0 jours à 23,1 mois). Un (33,3%) des 3 patients a reçu des corticostéroïdes systémiques à forte dose. À la date de clôture des données, l’hypopituitarisme ne s’est atténué chez aucun des 4 patients.
• +
• -Parmi les patients traités par Tevimbra en monothérapie, 8 (0,4%) ont présenté un diabète de type 1 dont des événements de grade 1 (1 patient, 0,1%), de grade 3 (6 patients, 0,3%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 2,5 mois (plage de 29 jours à 13,8 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’a pas été atteinte (plage de 2 jours à 20,2+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée avec des événements en cours au moment de l’analyse. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 2 patients (0,1%). Le diabète de type 1 s’est atténué chez 1 patient (12,5%) sur 8. La durée médiane pour tous les événements résolus n’était pas évaluable (entre 2 jours et 20,2+ mois). Tous les patients ont reçu un traitement hormonal pour le diabète de type 1
• +Parmi les patients traités par Tevimbra en monothérapie, 18 (0,9%) ont présenté un diabète de type 1 dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (8 patients, 0,4%), de grade 3 (7 patients, 0,4%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 5,3 mois (plage de 8 jours à 33,1 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 3,3 mois (plage de 2 jours à 30,1+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée avec des événements en cours au moment de l’analyse. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 3 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 3 patients (0,2%). Le diabète de type 1 s’est atténué chez 5 patients (27,8%) sur 18. La durée médiane pour tous les événements résolus était de 27,5 jours (plage de 2 jours et 3,6 mois). L’ensemble des 12 patients (66,7%) ont reçu un traitement hormonal pour le diabète de type 1.
• -Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une néphrite et une insuffisance rénale chez 10 patients (0,5%) sur 1 972, dont des événements de grade 2 (4 patients, 0,2%), de grade 3 (3 patients, 0,2%), de grade 4 (2 patients, 0,1%) et de grade 5 (1 patient, 0,1%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,2 mois (plage de 3 jours à 5,8 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution était de 1,9 mois (plage de 3+ jours à 16,2+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 4 patients (0,2%) et il a été interrompu chez 4 patients (0,2%).
• -9 (90%) patients sur 10 ont reçu des corticostéroïdes systémiques. 7 (70%) patients sur 10 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 1 patient sur 10 a reçu un traitement immunosuppresseur (10%). La néphrite d’origine immunitaire et l’insuffisance rénale se sont atténuées chez 5 patients (50,0%) sur 10.
• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une néphrite et une insuffisance rénale chez 6 patients (0,3%) sur 1972, dont des événements de grade 1 (2 patients, 0,1%), de grade 2 (3 patients, 0,2%) et de grade 3 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 3,1 mois (plage de 15 jours à 34,5 mois). La durée médiane de survenue de l’événement jusqu’à sa résolution n’était pas évaluable (plage de 9+ jours à 19,4+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 1 patient (0,1%) et il a été interrompu chez 3 patients (0,2%).
• +3 patients (50,0%) sur 6 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 7 (70%) patients sur 10 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose. 1 patient (20,0%) sur 6 a reçu un traitement immunosuppresseur. La néphrite d’origine immunitaire et l’insuffisance rénale se sont atténuées chez 2 patients (33,3%) sur 6.
• -Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une myocardite d’origine immunitaire chez 7 (0,4%) patients, dont des événements de grade 1 (1 patient, 0,1%), de grade 2 (2 patients, 0,1%), de grade 3 (3 patients), de grade 4 (1 patient, 0,2%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• -La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,6 mois (plage de 14,0 jours à 6,1 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 5,1 mois (plage de 4,0 jours à 7,6+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 5 patients (0,3%) et il a été interrompu chez 3 patients (0,2%).
• -Tous les 7 patients ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose avec une dose médiane de 80 mg/jour (plage de 20,0 à 200,0 mg/jour) pour une durée médiane de 15 jours (plage de 1,0 jour à 2,4+ mois). 1 patient (14,3%) sur 7 a reçu un traitement immunosuppresseur. La myocardite s’est atténuée chez 4 patients (57,1%) sur 7.
• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé une myocardite d’origine immunitaire chez 13 (0,7%) patients, dont des événements de grade 1 (5 patients, 0,3%), de grade 2 (4 patients, 0,2%), de grade 3 (3 patients, 0,2%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%).
• +La période médiane entre la première dose et l’apparition de l’événement était de 1,6 mois (plage de 14,0 jours à 6,1 mois) et la durée médiane entre l’apparition de l’événement et sa résolution était de 5,1 mois (plage de 4,0 jours à 26,4+ mois). Le signe «+» indique une observation censurée. Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 7 patients (0,4%) et il a été interrompu chez 6 patients (0,3%).
• +L’ensemble des 8 patients (61,5%) sur 13 ont reçu des corticostéroïdes systémiques avec une dose médiane de 75 mg/jour (plage de 20,0 à 200,0 mg/jour) pour une durée médiane de 26,0 jours (plage de 1,0 jour à 2,4+ mois). 6 patients (75%) sur 8 ont reçu des corticostéroïdes systémiques à haute dose (défini par un dose de ≥ 40 mg/jour de prednisone ou équivalent). Un patient (7,7%) sur 13 a reçu un traitement immunosuppresseur. La myocardite s’est atténuée chez 7 patients (53,8%) sur 13. La durée médiane de tous les événements résolus était de 3,0 mois (plage de 4,0 jours à 15,6 mois).
• +Chez les patients traités par Tevimbra en association avec une chimiothérapie, 3 (0,3%) des 1 336 patients ont présenté une myocardite immunitaire de grade 5.
• -Parmi les 1 972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé des réactions liées à la perfusion chez 83 (4,2%) patients, dont des réactions de grade 3 (5 patients, 0,3%). 26 patients (31,3%) sur 83 ont été traités par corticostéroïdes.
• -Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 5 (0,3%) patients et il a été interrompu chez 21 patients (1,1%).
• +Parmi les 1972 patients traités par Tevimbra en monothérapie, on a observé des réactions liées à la perfusion chez 99 (5,0%) patients, dont des réactions de grade 3 (2 patients, 0,1%) et de grade 4 (1 patient, 0,1%). 26 patients (26,3%) sur 99 ont été traités par corticostéroïdes.
• +Le traitement par Tevimbra a été arrêté définitivement chez 4 (0,2%) patients et il a été interrompu chez 15 patients (0,8%).
• +Des cas d'anaphylaxie dont des réactions anaphylactiques et des chocs anaphylactiques ont été rapportés après la commercialisation.
• +
• -Parmi les 1 916 patients traités avec la dose recommandée de 200 mg toutes les 3 semaines, 350 patients (18,3%) ont été testés positivement pour les AAM lié au traitement (anticorps anti-médicament) et 18 patients (0,9%) pour les anticorps neutralisants (AcN). L’analyse pharmacocinétique de population a montré que le statut AAM était une covariance statistiquement significative pour la clairance. Toutefois, la présence d’AAM liés au traitement par tislelizumab ne semble pas avoir d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité d’emploi. Une augmentation de l’incidence des effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou supérieur (62,6%) a été constatée dans l’étude BGB-A317-302 chez les participants à l’étude AAM-positifs par comparaison avec les participants négatifs (39,2%).
• +Parmi les 2386 patients évaluables pour les anticorps anti-médicament (AAM) et traités à la dose recommandée de 200 mg une fois toutes les 3 semaines, l'incidence des AAM liés au traitement était de 16,3% chez les 1 424 patients évaluables dans les études en monothérapie, et de 23,4% chez les 962 patients évaluables dans les études en association. Des anticorps neutralisants (AcN) ont été détectés chez 24 patients (1,0%). L'incidence des anticorps neutralisants était de 0,8% chez les 1424 patients évaluables dans les études en monothérapie, et de 1,4% chez les 962 patients évaluables dans les études en association. L’analyse pharmacocinétique de population a montré que le statut AAM était une covariance statistiquement significative pour la clairance. Toutefois, la présence d’AAM liés au traitement par tislelizumab ne semble pas avoir d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique.
• +Les effets sur l’efficacité ne peuvent être entièrement caractérisés. Chez les patients évaluables en ce qui concerne les AAM, les taux suivants d’effets indésirables ont été observés dans la population AAM-positive par rapport à la population AAM-négative. Les taux d’effets indésirables suivants ont été observés: effets indésirables de grade ≥ 3: 72,2% contre 60,1%, effets indésirables de grade 5: 7,3% contre 5,9% et effets indésirables graves: 44,4% contre 37,6%.
• +Patients âgés
• +Chez les patients traités par tislélizumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie, aucune différence générale en matière de sécurité d’emploi n’a été observée entre les patients âgés de moins de 65 ans et ceux âgés de 65 à 74 ans. Les données concernant les patients âgés de plus de 75 ans sont trop limitées pour permettre de tirer des conclusions.
• +Des effets indésirables mortels sont survenus chez 8,4% des patients âgés de 65 ans ou plus traités par Tevimbra en association avec une chimiothérapie. Dans l’étude BGB-A317-306, une incidence plus élevée d’effets indésirables de grade 5 a été observée chez les patients âgés (≥ 65 ans) recevant du tislélizumab en association avec une chimiothérapie par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (10,7% contre 5,7%).
• -Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO)
• -L’efficacité de Tevimbra a été évaluée dans l’étude de phase III RATIONALE-302 (NCT03430843), multicentrique, randomisée, en ouvert, avec contrôle actif, menée à travers le monde, qui comparait l’efficacité de Tevimbra à celle d’une chimiothérapie chez des patients atteints de CEO inopérable, récidivant, localement avancé ou métastatique, qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après un traitement systémique antérieur.
• +Traitement de première intention de l'adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (G/GEJ) en association avec une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine
• +RATIONALE-305 (étude BGB-A317-305) est une étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo visant à comparer l’efficacité et la sécurité d'emploi de Tevimbra associé à une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine à celles d’un placebo associé à une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine en tant que traitement de première ligne chez des patients atteints d’adénocarcinome localement avancé inopérable ou métastatique de la jonction gastro-œsophagienne (GEJ).
• +Seuls les patients présentant un adénocarcinome confirmé par examen histologique et n’ayant jamais reçu de traitement systémique pour une maladie avancée ont été inclus dans l’étude. Les patients ont été inclus indépendamment du niveau d’expression de PD-L1 dans la tumeur.
• +L’expression de PD-L1 était déterminée à l'aide du score TAP (Tumour Area Positivity). Ce score est défini comme le pourcentage total de la surface tumorale (tumeur et tout stroma desmoplastique) recouverte de cellules tumorales présentant une coloration membranaire PD-L1 de toute intensité ainsi que de cellules immunitaires associées à la tumeur présentant une coloration membranaire PD-L1 de toute intensité. L'estimation visuelle a été réalisée par des pathologistes à l'aide du test Ventana PD-L1 (SP263).
• +Ont été exclus de l'étude les patients atteints de carcinome de la jonction gastro-œsophagienne de type épithélial à cellules squameuses ou de type indifférencié ou d'un autre type histologique ; les patients présentant des tumeurs HER-2 positives connues; les patients atteints d'une maladie leptoméningée active ou de métastases cérébrales non contrôlées; les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents connus de maladie auto-immune susceptible de récidiver; les patients ayant déjà été traités par un anticorps anti-PD-(L)1, anti-PD-L2 ou par un autre médicament agissant sur le point de contrôle ou la voie de co-stimulation des lymphocytes T.
• +La randomisation a été effectuée selon la région géographique (Chine [y compris Taïwan] par rapport au Japon et à la Corée du Sud par rapport au reste du monde [y compris les États-Unis et l'Europe]), expression du PD-L1 (score PD-L1 ≥ 5% versus score PD-L1 < 5%), présence de métastases péritonéales (oui versus non) et option ICC (oxaliplatine plus capécitabine versus cisplatine plus 5-FU).
• +Les patients ont été randomisés (dans un rapport 1:1) pour recevoir soit 200 mg de tislelizumab soit un placebo, en association avec une chimiothérapie à base de platine et de fluoropyrimidine, selon un cycle de 21 jours. Le tislélizumab (ou le placebo) a été administré jusqu’à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
• +La chimiothérapie consistait en:
• +·Oxaliplatine 130 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1 et capécitabine 1000 mg/m² par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours consécutifs, avec répétition toutes les 3 semaines. L'oxaliplatine a été administré pendant 6 cycles maximum; la capécitabine a été administrée en traitement d'entretien à la discrétion du médecin investigateur jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable,
• +ou
• +·Cisplatine 80 mg/m² par voie intraveineuse le Jour 1 et 5-FU 800 mg/m²/jour en perfusion intraveineuse continue pendant 24 heures par jour, du Jour 1 au Jour 5, avec répétition toutes les 3 semaines. Le cisplatine et le 5-FU ont été administrés pendant 6 cycles maximum.
• +Il n’était pas permis de passer d'un groupe de traitement à l’autre.
• +Les critères d’efficacité principaux étaient la survie globale (SG) dans le groupe PD-L1 positif (score PD-L1 ≥ 5%) et dans le groupe ITT (tous les patients randomisés). Le critère d’efficacité secondaire le plus important était la SSP.
• +Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines environ pendant les 48 premières semaines, puis toutes les 9 semaines environ.
• +Au total, 997 patients ont été randomisés et assignés soit au groupe tislélizumab + chimiothérapie (n = 501), soit au groupe placebo + chimiothérapie (n = 496). Sur les 997 patients, 546 (54,8%) présentaient un score PD-L1 ≥ 5% (tislélizumab + chimiothérapie : n = 274; placebo + chimiothérapie: n = 272).
• +Les caractéristiques initiales de la population de l'étude étaient les suivantes: âge médian de 61 ans (plage de 23 à 86 ans), 34,5% étaient âgés de 65 ans ou plus; 69,4% étaient des hommes; 22,4% d'origine caucasienne et 75% d'origine asiatique; 32,4% avec un indice de performance ECOG de 0 et 67,6% avec un indice de performance ECOG de 1. Chez 80,2% des patients au total, l'estomac était le site tumoral primaire; 98,7% des patients présentaient une maladie métastatique au début de l'étude; 37,9% des patients présentaient des métastases hépatiques et 43,5% des métastases péritonéales.
• +Lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie avec un suivi d'au moins 7,9 mois dans le cadre de l'étude, celle-ci a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement importante de la SG chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% randomisés dans le groupe tislélizumab + chimiothérapie par rapport au groupe placebo + chimiothérapie. Le HR stratifié était de 0,74 (IC à 95 %: 0,59 à 0,94; valeur p unilatérale de 0,0056), avec une SG médiane de 17,2 mois dans le bras tislélizumab + chimiothérapie comparé à 12,6 mois dans le bras placebo + chimiothérapie. L’étude a également montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients présentant un score PD-L1 de 5%. La HR stratifiée était de 0,67 (IC à 95%: 0,55 à 0,83; p-valeur unitaire < 0,0001), avec une SSP médiane de 7,2 mois dans le bras tislélizumab + chimiothérapie comparée à 5,9 mois dans le bras placebo + chimiothérapie.
• +Les résultats d’efficacité finaux pour les patients ayant un score PD-L1 de 5% sont présentés ci-dessous.
• +Efficacité dans l’étude RATIONALE-305 (analyse finale) pour les patients avec score PD-L1 ≥ 5%
• + Tislélizumab + Chimiothérapie (N = 274) Placebo + Chimiothérapie (N = 272)
• +Patients avec score PD-L1 ≥ 5%
• +Suivi minimum dans le cadre de l'étude (Mois)a 32,5 32,2
• +SG
• +Décès, n (%) 192 (70,1) 219 (80,5)
• +Médianeb (Mois) (IC à 95%) 16,4 (13,6; 19,1) 12,8 (12,0; 14,5)
• +Hazard Ratioc (IC à 95%) 0,71 (0,58; 0,86)
• +SSP
• +Progression de la maladie ou décès, n (%) 189 (69,0) 216 (79,4)
• +Médianeb (Mois) (IC à 95%) 7,2 (5,8; 8,4) 5,9 (5,6; 7,0)
• +Hazard Ratioc (IC à 95%) 0,68 (0,56; 0,83)
• +SG = Survie globale; IC = Intervalle de confiance; SSP = Survie sans progression; a La durée médiane du suivi a été estimée à l'aide de la méthode inversée de Kaplan-Meier. b Les médianes ont été estimées à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier avec un IC à 95% en utilisant la méthode de Brookmeyer et Crowley. c Stratifié par région (Asie par rapport au reste du monde, y compris les États-Unis, l'Europe et d'autres régions) et métastases péritonéales, ainsi que pour l'analyse ITT selon l'expression de PD-L1.
• +
• +Carcinome épidermoïde de l'œsophage (CEO)
• +Traitement de première ligne du CEO
• +RATIONALE-306 (ÉTUDE BGB-A317-306)
• +L'étude RATIONALE-306 est une étude de phase III mondiale, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, visant à comparer l'efficacité du tislélizumab en association avec une chimiothérapie à celle d'un placebo en association avec une chimiothérapie chez des patients atteints d'un cancer de l'œsophage squameux inopérable, localement avancé, récurrent ou métastatique.
• +L'étude a inclus des patients qui ne pouvaient pas être traités par radiochimiothérapie ou chirurgie à visée curative. L'expression du PD-L1, mesurée à l'aide du score TAP, a été évaluée dans un laboratoire central à l'aide du test Ventana PD-L1 (SP263) qui identifie le PD-L1 à la fois sur les cellules tumorales et sur les cellules immunitaires associées à la tumeur.
• +Les patients ayant déjà reçu un traitement systémique pour traiter une maladie avancée ou métastatique ou ayant déjà reçu des traitements anti-PD-1, PD-L1 ou PD-L2 ont été exclus. Si le patient avait déjà reçu une chimiothérapie néoadjuvante/adjuvante à base de platine, un intervalle sans traitement d'au moins 6 mois était requis.
• +Ont été exclus de l'étude les patients présentant une maladie leptoméningée active ou des métastases cérébrales non contrôlées, une maladie auto-immune active, une maladie nécessitant la prise de corticostéroïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs, ou chez lesquels une fistule ou une obstruction œsophagienne complète non traitable a été détectée.
• +La randomisation a été stratifiée selon la région géographique (Asie [hors Japon] versus Japon versus reste du monde), le traitement définitif antérieur (oui versus non) et la chimiothérapie choisie par l'investigateur (ICC; platine avec fluoropyrimidine ou platine avec paclitaxel).
• +Les patients ont été randomisés (dans un rapport 1:1) pour recevoir soit 200 mg de tislélizumab toutes les 3 semaines, soit un placebo, en association avec la chimiothérapie choisie par l'investigateur (ICC). Le schéma thérapeutique de la chimiothérapie en double association comprenait:
• +·Platine [cisplatine (60 à 80 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1) ou oxaliplatine (130 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1)] et une fluoropyrimidine [5-FU (750 à 800 mg/m2 par voie intraveineuse les Jours 1 à 5) ou capécitabine (1 000 mg/m2 deux fois par jour p.o. les Jours 1 à 14)],
• +ou
• +·Platine [cisplatine (60 à 80 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1 ou 2) ou oxaliplatine (130 mg/m2 par voie intraveineuse le jour 1 ou 2)] et (paclitaxel 175 mg/m2 par voie intraveineuse le Jour 1).
• +Il n'était pas autorisé de passer d'un groupe de traitement à l'autre ou de la fluoropyrimidine au paclitaxel pendant la durée du traitement à l'étude.
• +Les patients ont été traités par tislélizumab ou placebo, chacun en association avec une chimiothérapie, jusqu'à progression de la maladie selon l'évaluation du médecin investigateur conformément aux critères RECIST version 1.1 ou jusqu'à apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Après 24 mois de traitement, le traitement à l'étude pouvait être poursuivi au-delà de 2 ans si, selon l'évaluation du médecin investigateur, cela était dans l'intérêt du patient en termes de bénéfice clinique et de risques potentiels.
• +Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines pendant les 48 premières semaines, puis toutes les 9 semaines.
• +Le critère d'efficacité principal était la survie globale (SG) dans la population ITT (intention de traiter). Les critères d'efficacité secondaires les plus importants étaient la survie sans progression (SSP) et la SG dans le sous-groupe PD-L1 positif (score PD-L1 ≥ 10%).
• +Au total, 649 patients ont été randomisés pour recevoir soit du tislélizumab (n = 326), soit un placebo (n = 323), chacun en association avec une chimiothérapie. Parmi les 649 patients, 358 présentaient un score PD-L1 ≥ 5% et 107 avaient un statut PD-L1 inconnu.
• +Les caractéristiques initiales de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 64,0 ans (plage de 26 à 84 ans), 48,1% étaient âgés de 65 ans ou plus; 86,7% étaient des hommes; 23,9% étaient de race blanche et 74,9 % étaient d'origine asiatique. Au moment de leur inclusion dans l'étude, 86,4% des patients présentaient une maladie métastatique et 13,6 % une maladie localement avancée. Chez 99,8 % des patients, un carcinome épidermoïde a été confirmé par examen histologique . Au début de l'étude, l'indice de performance ECOG était de 0 (32,8%) ou 1 (67,2%).
• +L'étude BGB-A317-306 a montré une amélioration de la SG chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% randomisés dans le groupe tislélizumab en association avec une chimiothérapie, par rapport au groupe recevant un placebo en association avec une chimiothérapie. À la date de clôture des données pour l'analyse intermédiaire, la durée médiane de suivi selon la méthode de Kaplan-Meier inversée était de 22,8 mois dans le groupe traité par tislélizumab en association avec une chimiothérapie et de 22,3 mois dans le groupe traité par placebo en association avec une chimiothérapie pour les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5%.
• +Les résultats d'efficacité de l'analyse intermédiaire pour les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% sont présentés ci-dessous.
• +Efficacité dans l’étude BGB-A317-306 avec un score d’expression de PD-L1 ≥ 5%
• +Critères d’évaluation Tislélizumab + chemotherapy (N = 172) Placebo + chimiothérapie (N = 186)
• +SG
• +DécèS, n (%) 97 (56,4) 132 (71,0)
• +Médiane (Mois) (IC à 95%) 19,6 (16,1, 25,0) 10,0 (8.6, 11,9)
• +HR (IC à 95%)a 0,57 (0,44, 0,75)
• +SSP
• +Évémenents, n (%) 108 (62,8) 148 (79,6)
• +Médiane (Mois) (IC à 95%) 8,2 (7,0, 9,8) 5,5 (4,3, 6,4)
• +HR (IC à 95%)a 0,52 (0,40, 0,68)
• +SG = survie globale; IC = intervaille de confiance; HR = hazard ratio; SSP = survie sans progression a Sur la base d’un modèle de régression stratifié Cox.
• +
• +À la date de fin de l'étude (22 août 2024), la durée médiane de suivi selon la méthode inverse de Kaplan-Meier était de 49,9 mois pour le tislélizumab en association avec une chimiothérapie et de 48,2 mois pour le placebo en association avec une chimiothérapie chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5%. La survie globale médiane était de 19,1 mois dans le groupe tislélizumab et de 10,0 mois dans le groupe placebo. L' amélioration de la survie globale chez les patients présentant un score PD-L1 ≥ 5% était cohérente avec l'analyse intermédiaire, avec un HR stratifié de 0,61 (0,48, 0,78).
• +Traitement de deuxième ligne du carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO)
• +L’efficacité de Tevimbra a été évaluée dans RATIONALE-302 (NCT03430843), multicentrique, randomisée, en ouvert, avec contrôle actif, menée à travers le monde, qui comparait l’efficacité de Tevimbra à celle d’une chimiothérapie chez des patients atteints de CEO inopérable, récidivant, localement avancé ou métastatique, qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après un traitement systémique antérieur.
• -Liste des abréviations : SG = survie globale; IC = intervalle de confiance; SSP = survie sans progression; TRO = taux de réponse objective; RC = réponse complète; MS = maladie stable; DDR = durée de la réponse. a Estimation selon la méthode Kaplan-Meier. b Sur la base d’un modèle de régression de Cox, qui comprend le traitement en tant que covariance et stratifié selon le statut ECOG par rapport à la référence et la chimiothérapie choisie par le médecin de l’étude. c Valeur p unilatérale basée sur un test de logarithme stratifié selon le statut ECOG et la chimiothérapie choisie par le médecin de l’étude.
• +Liste des abréviations : SG = survie globale; IC = intervalle de confiance; SSP = survie sans progression; TRO = taux de réponse objective; RC = réponse complète; MS = maladie stable; DDR = durée de la réponse. a Estimation selon la méthode Kaplan-Meier. b Sur la base d’un modèle de régression de Cox, qui comprend le traitement en tant que covariance et stratifié selon le statut ECOG par rapport à la référence et la chimiothérapie choisie par le médecin de l’étude. c Valeur p unilatérale basée sur un test de logarithme stratifié selon le statut ECOG et la chimiothérapie choisie par le médecin de l’étude.
• -Parmi les 512 patients, 142 (27,7%) présentaient un CEO PD-L1-positif, ce qui était défini comme un score PD–L1 ≥ 10% dans les cellules tumorales exprimant PD-L1. Les 222 (43,4%) autres patients présentaient un CEO PD-L1-négatif, ce qui était défini comme un score PD-L1 <10% dans les cellules tumorales exprimant PD-L1. Chez 148 (28,9%) patients, le statut PD-L1 à la référence n’était pas connu.
• +Parmi les 512 patients, 142 (27,7%) présentaient un CEO PD-L1-positif, ce qui était défini comme un score TAP PD–L1 ≥ 10%. Les 222 (43,4%) autres patients présentaient un CEO PD-L1-négatif, ce qui était défini comme un score PD-L1 <10% dans les cellules tumorales exprimant PD-L1. Chez 148 (28,9%) patients, le statut PD-L1 à la référence n’était pas connu.
• -Dans des études de toxicité avec administration intraveineuse répétée de Tislelizumab chez le singe (3, 10, 30 ou 60 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 13 semaines (7 administrations)), aucune toxicité apparente liée au traitement ni aucune modification histopathologique n'ont été observées à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg toutes les 2 semaines, ce qui correspond à 4 à 8 fois l'exposition chez l'homme à la dose clinique de 200 mg. La dose de 60 mg/kg n'a pas été tolérée par les singes femelles en raison d'une immunogénicité. Aucune étude de toxicité sur le développement et la reproduction ou sur la fertilité n'a été menée chez l'animal avec le Tislelizumab. Dans les études de toxicité générale, de nombreux singes n'étaient pas sexuellement matures, de sorte qu'aucune conclusion claire ne peut être tirée quant aux effets sur les organes reproducteurs. Aucune étude n'a été menée pour examiner le potentiel cancérigène ou génotoxique du Tislelizumab.
• +Dans des études de toxicité avec administration intraveineuse répétée de tislelizumab chez le singe (3, 10, 30 ou 60 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 13 semaines (7 administrations)), aucune toxicité apparente liée au traitement ni aucune modification histopathologique n'ont été observées à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg toutes les 2 semaines, ce qui correspond à 4 à 8 fois l'exposition chez l'homme à la dose clinique de 200 mg. La dose de 60 mg/kg n'a pas été tolérée par les singes femelles en raison d'une immunogénicité. Aucune étude de toxicité sur le développement et la reproduction ou sur la fertilité n'a été menée chez l'animal avec le tislelizumab. Dans les études de toxicité générale, de nombreux singes n'étaient pas sexuellement matures, de sorte qu'aucune conclusion claire ne peut être tirée quant aux effets sur les organes reproducteurs. Aucune étude n'a été menée pour examiner le potentiel cancérigène ou génotoxique du tislelizumab.
• -Conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).
• +Conserver au réfrigérateur (entre 2° et 8°C).
• -·Agiter doucement les flacons sans les secouer. Retirer la solution des deux flacons (au total 200 mg dans 20 ml) et l’ajouter à une poche de perfusion intraveineuse contenant du chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%), afin de préparer une solution diluée avec une concentration finale de 1 à 5 mg/ml. Mélanger la solution diluée en la retournant doucement pour éviter la formation de mousse ou une mousse excessive.
• +·Agiter doucement les flacons sans les secouer. Retirer la solution des deux flacons (au total 200 mg dans 20 ml) et l’ajouter à une poche de perfusion intraveineuse contenant 9 mg/ml (0,9%) de chlorure de sodium, afin de préparer une solution diluée avec une concentration finale de 1 à 5 mg/ml. Mélanger la solution diluée en la retournant doucement pour éviter la formation de mousse ou une mousse excessive.
• -BeiGene Switzerland GmbH, Aschengraben 27, 4051 Bâle
• +BeOne Medicines I GmbH, Aschengraben 27, 4051 Bâle
• -Novembre 2024
• +Juin 2025