• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Doxorubicinhydrochlorid.
• -Hilfsstoffe
• -Hydriertes (3sn-Phosphatidyl)cholin (HSPC)*, N-(Carbonyl-Methoxypolyethylenglycol 2000)-1,2-Distearoylsn-Glycero-3-Phosphoethanolamin Natriumsalz, Cholesterol, Histidin, Saccharose (E473), Salzsäure (E507) (zur pH-Einstellung), Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -1 Durchstechflasche zu 20 mg/10 ml enthält max. 0.3190 mg Natrium und 1 Durchstechflasche zu 50 mg/25 ml enthält max. 0.7975 mg Natrium.
• -* aus gentechnisch verändertem Soja hergestellt
• +Composition
• +Principes actifs
• +Chlorhydrate de doxorubicine.
• +Excipients
• +(3-snphosphatidyl)choline hydrogénée (HSPC)*, Sel sodique de N-(carbonylméthoxypolyéthylène glycol-2000)-1,2-distéaroylsn-glycéro-3phosphoéthanolamine, Cholestérol, Histidine, Saccharose (E473), Acide chlorhydrique (E507) (pour l’ajustement du pH), Hydroxyde de sodium (E524) (pour l’ajustement du pH), Eau pour préparations injectables.
• +1 flacon de 20 mg/10 ml contient au maximum 0.3190 mg de sodium et 1 flacon de 50 mg/25 ml contient au maximum 0.7975 mg de sodium.
• +* produit à partir de soja génétiquement modifié
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung von Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom, wenn eine Monotherapie mit Anthrazyklinen geeignet ist.
• -Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms bei Versagen/Rezidiv nach einer Paclitaxel- und/oder Platin-haltigen Chemotherapie.
• -In Kombination mit Bortezomib für die Behandlung des progressiven multiplen Myeloms bei Patienten, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben und die sich bereits einer Knochenmarktransplantation unterzogen haben oder die für eine Knochenmarktransplantation nicht geeignet sind.
• -Behandlung des AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkoms bei Patienten mit niedrigen CD4-Werten (<200 CD4-Lymphozyten/µl) und ausgedehnter mucokutaner oder viszeraler Beteiligung.
• -Doxorubicin Accord liposomal kann als systemische First-Line Chemotherapie oder als Second-Line Chemotherapie bei AIDS-Kaposi-Patienten bei Progredienz der Erkrankung oder Intoleranz unter vorausgehender systemischer Kombinationstherapie mit mindestens zwei der folgenden Zytostatika verwendet werden: Vinca-Alkaloid, Bleomycin und Doxorubicin (oder einem anderen Anthrazyclin).
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeine Dosierungshinweise
• -Doxorubicin Accord liposomal darf nur unter Aufsicht eines Onkologen angewendet werden, der in der Verabreichung zytotoxischer Substanzen spezialisiert ist.
• -Doxorubicin Accord liposomal darf nicht intramuskulär oder subkutan verabreicht werden.
• -Doxorubicin Accord liposomal darf nicht abwechselnd mit anderen Doxorubicinhydrochlorid-Formulierungen angewendet werden.
• -Doxorubicin Accord liposomal wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Zubereitung der Infusionszubereitung und Applikation siehe «Sonstige Hinweise für die Handhabung».
• -Um das Risiko von infusionsbedingten Reaktionen möglichst gering zu halten, soll die erste Infusion wie folgt über einen Zeitraum von 90 Minuten (nicht mehr als 1 mg/Minute) verabreicht werden: Nicht mehr als 5% der Gesamtdosis sollen in den ersten 15 Minuten langsam infundiert werden. Wurde diese Dosis ohne Reaktionen vertragen, kann die Infusionsrate in den nächsten 15 Minuten verdoppelt werden. Wurde auch diese Dosis vertragen, kann die Infusion im Verlauf der nächsten Stunde beendet werden.
• -Weitere Infusionen mit Doxorubicin Accord liposomal können anschliessend über einen Zeitraum von 60 Minuten bei Patientinnen mit Mamma-, Ovarialkarzinom oder bei multiplem Myelom bzw. über 30 Minuten bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom infundiert werden.
• -Zeigt der Patient mögliche Frühsymptome einer infusionsbedingten Reaktion, soll die Infusion sofort abgebrochen und bei Bedarf eine entsprechende Medikation gegeben werden (Antihistaminika und/oder kurz wirksames Kortikosteroid). Nach Abklingen der Symptome kann die Infusion mit einer Geschwindigkeit von 1 mg/min wieder aufgenommen werden und wie oben für die erste Infusion beschrieben fortgeführt werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Übliche Dosierung
• -Patientinnen mit Mamma-/Ovarialkarzinom
• -Doxorubicin Accord liposomal wird intravenös in einer Dosierung von 50 mg/m2 über 60 Minuten alle 4 Wochen infundiert. Die Behandlung wird weitergeführt, solange die Erkrankung nicht weiter fortschreitet und die Patientin die Behandlung verträgt.
• -Multiples Myelom
• -Doxorubicin Accord liposomal wird in einer Dosierung von 30 mg/m2 am vierten Tag der 3-wöchigen Behandlung mit Bortezomib als Infusion über 1 Stunde unmittelbar nach der Bortezomib-Infusion verabreicht.
• -Die Bortezomib-Behandlung besteht aus Gaben von 1,3 mg/m2 an den Tagen 1, 4, 8 und 11 alle 3 Wochen. Die Gabe von Bortezomib sollte jeweils im Abstand von mindestens 72 Stunden erfolgen. Die Infusion an Tag 4 (Doxorubicin Accord liposomal und Bortezomib) kann, falls medizinisch erforderlich, um 24–48 Stunden verzögert werden. Die Dauer der Behandlung ist von Ansprechen und Verträglichkeit abhängig zu machen.
• -Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom
• -Doxorubicin Accord liposomal wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten in einer Dosierung von 20 mg/m2 alle 2–3 Wochen verabreicht. Kürzere Intervalle als 10 Tage sollten vermieden werden, da eine Akkumulation des Arzneimittels und eine erhöhte Toxizität nicht ausgeschlossen werden können. Um einen therapeutischen Erfolg zu erreichen, sollte die Behandlung über 2–3 Monate erfolgen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie es nötig ist, um einen therapeutischen Erfolg beizubehalten.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Doxorubicin Accord liposomal Monotherapie
• -Bei Auftreten unerwünschter Wirkungen, wie zum Beispiel palmar-plantarer Erythrodysaesthesie (PPE), Stomatitis oder hämatologische Toxizität, kann die Dosis reduziert oder die Verabreichung verzögert werden (siehe Tabellen 1 + 2) für Patienten mit Mamma- oder Ovarialkarzinom (Modifikation des empfohlenen 4-wöchigen Behandlungsschemas). Falls palmar-plantare Erythrodysasthesie (PPE) oder Stomatitis bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom auftreten, kann das empfohlene 2–3-wöchige Behandlungsschema entsprechend modifiziert werden.
• -Tabelle 1: Palmar-plantare Erythrodysästhesie, Stomatitis
• - Woche nach vorhergehender Doxorubicin Accord liposomal-Dosis
• -Toxizitätsgrad Woche 4 Woche 5 Woche 6
• -Grad 1 Unveränderte Dosis geben, ausser beim Patienten ist eine vorherige Haut-/Schleimhaut-Toxizität Grad 3 oder 4 aufgetreten. In diesem Fall ist eine weitere Woche zu warten. Unveränderte Dosis geben, ausser beim Patienten ist eine vorherige Haut-/Schleimhaut-Toxizität Grad 3 oder 4 aufgetreten. In diesem Fall ist eine weitere Woche zu warten. Dosis um 25% reduzieren; zu 4-wöchigem Intervall zurückkehren oder – nur bei Stomatitis – nach Ermessen des Arztes Behandlung abbrechen.
• -Grad 2 Eine weitere Woche warten. Eine weitere Woche warten. Dosis um 25% reduzieren; zu 4-wöchigem Intervall zurückkehren oder – nur bei Stomatitis – nach Ermessen des Arztes Behandlung abbrechen.
• -Grad 3 Eine weitere Woche warten. Eine weitere Woche warten. Behandlung abbrechen.
• -Grad 4 Eine weitere Woche warten. Eine weitere Woche warten. Behandlung abbrechen.
• +Indications/Possibilités d'emploi
• +Traitement des patientes atteintes d'un carcinome mammaire métastatique pour lequel une monothérapie par des anthracyclines est indiquée.
• +Traitement du cancer de l'ovaire au stade avancé chez des patientes qui n'ont pas répondu ou qui ont rechuté après une chimiothérapie à base de paclitaxel et/ou de platine.
• +En association avec le bortézomib, pour le traitement du myélome multiple progressif chez les patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur et qui ont déjà subi ou qui sont inéligibles pour une greffe de moelle osseuse.
• +Traitement du sarcome de Kaposi associé au SIDA chez les patients ayant un taux de CD4 bas (<200 lymphocytes CD4/µl) et une atteinte cutanéo-muqueuse ou viscérale étendue.
• +Doxorubicin Accord liposomal peut être utilisé comme chimiothérapie systémique de première intention ou comme chimiothérapie de seconde intention chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA, en cas de progression de la maladie ou d'intolérance à un traitement systémique antérieur associant au moins deux des cytostatiques suivants: alcaloïdes de la pervenche, bléomycine et doxorubicine (ou une autre anthracycline).
• +Posologie/Mode d'emploi
• +Instructions générales pour le dosage
• +Doxorubicin Accord liposomal doit être administré sous le contrôle d'un médecin oncologue spécialisé dans l'administration de substances cytotoxiques.
• +Doxorubicin Accord liposomal ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée.
• +Doxorubicin Accord liposomal ne doit pas être utilisé en alternance avec d'autres préparations à base de chlorhydrate de doxorubicine.
• +Doxorubicin Accord liposomal s'administre en perfusion intraveineuse après dilution. Pour la préparation et l'administration de la solution pour perfusion, voir «Remarques concernant la manipulation». Afin de limiter au maximum le risque de réactions liées à la perfusion, la première perfusion doit être administrée sur une période de 90 minutes (à un débit inférieur à 1 mg/minute), comme suit: durant les 15 premières minutes de la perfusion, une quantité ne dépassant pas 5% de la dose totale sera injectée à vitesse réduite. Si cette dose est tolérée sans entraîner de réactions, le débit de perfusion peut être doublé pendant les 15 minutes suivantes. Si cette dose est également bien tolérée, le reste de la perfusion pourra être administré dans l'heure qui suit. Les perfusions suivantes de Doxorubicin Accord liposomal peuvent être ensuite administrées sur une période de 60 minutes chez les patientes atteintes d'un carcinome mammaire ou ovarien ou chez les patients atteints de myélome multiple, ou sur une période de 30 minutes chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA. Si le patient présente de potentiels symptômes précoces d'une réaction liée à la perfusion, celle-ci doit être immédiatement interrompue et une médication appropriée sera administrée si nécessaire (antihistaminiques et/ou corticostéroïdes à action rapide). Après disparition des symptômes, la perfusion peut être reprise à un débit de 1 mg/min, puis poursuivie comme décrit plus haut pour la première perfusion (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie usuelle
• +Patientes atteintes d'un carcinome mammaire/ovarien
• +Doxorubicin Accord liposomal est administré par voie intraveineuse à la dose de 50 mg/m2 sur 60 minutes toutes les 4 semaines. Le traitement sera poursuivi aussi longtemps que l'affection ne progresse pas et que la patiente le supporte.
• +Myélome multiple
• +Doxorubicin Accord liposomal est administré à la dose de 30 mg/m2 au quatrième jour du traitement de 3 semaines par bortézomib, en perfusion de 1 heure administrée immédiatement après la perfusion de bortézomib. Le traitement par bortézomib consiste en une dose de 1,3 mg/m2 les jours 1, 4, 8 et 11, toutes les 3 semaines. L'administration de bortézomib devra être espacée d'au moins 72 heures. La perfusion au jour 4 (Doxorubicin Accord liposomal et bortézomib) peut être retardée de 24 à 48 heures si cela s'avère médicalement nécessaire. La durée du traitement sera adaptée en fonction de la réponse et de la tolérance.
• +Patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA
• +Doxorubicin Accord liposomal est administré en perfusion intraveineuse à la dose de 20 mg/m2 sur 30 minutes toutes les 2 à 3 semaines. Un intervalle inférieur à 10 jours doit être évité, car un risque d'accumulation du médicament et de toxicité accrue ne peut être exclu. Pour obtenir un succès thérapeutique, le traitement devra être administré pendant 2 à 3 mois. Le traitement sera poursuivi aussi longtemps que nécessaire pour maintenir le succès thérapeutique.
• +Ajustement de la posologie motivé par des effets indésirables
• +Doxorubicin Accord liposomal en monothérapie
• +En cas d'apparition d'effets indésirables comme une érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), une stomatite ou une toxicité hématologique, on peut réduire la dose ou retarder l'administration (voir tableaux 1+2) pour les patientes atteintes de carcinome mammaire ou ovarien (modification du schéma thérapeutique recommandé de 4 semaines). En cas d'apparition d'une érythrodysesthésie palmoplantaire (EPP) ou d'une stomatite chez des patients souffrant d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA, on peut modifier en conséquence le schéma thérapeutique de 2 à 3 semaines recommandé.
• +Tableau 1: Érythrodysesthésie palmo-plantaire, stomatite
• + Semaine suivant la dose précédente de Doxorubicin Accord liposomal
• +Degré de toxicité Semaine 4 Semaine 5 Semaine 6
• +Degré 1 Dose inchangée, sauf si le patient a souffert antérieurement d'une toxicité cutanéo-muqueuse de degré 3 ou 4. Dans ce cas, attendre une semaine de plus. Dose inchangée, sauf si le patient a souffert antérieurement d'une toxicité cutanéo-muqueuse de degré 3 ou 4. Dans ce cas, attendre une semaine de plus. Réduire la dose de 25%; revenir à l'intervalle de 4 semaines ou (seulement en cas de stomatite) arrêter le traitement selon l'appréciation du médecin.
• +Degré 2 Attendre une semaine de plus. Attendre une semaine de plus. Réduire la dose de 25%; revenir à l'intervalle de 4 semaines ou (seulement en cas de stomatite) arrêter le traitement selon l'appréciation du médecin.
• +Degré 3 Attendre une semaine de plus. Attendre une semaine de plus. Arrêter le traitement.
• +Degré 4 Attendre une semaine de plus. Attendre une semaine de plus. Arrêter le traitement.
• -Tabelle 2: Hämatologische Toxizität (ANC und Thrombozyten) - Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom
• -Toxizitätsgrad Dosisanpassung
• -Grad 1 Die Behandlung ohne Dosisreduktion weiterführen.
• -Grad 2/3 Warten, bis die ANC auf ≥1500 und die Thrombozyten auf ≥75'000 angestiegen sind; keine Dosisreduktion.
• -Grad 4 Warten, bis die ANC auf ≥1500 und die Thrombozyten auf ≥75'000 angestiegen sind; die Dosis um 25% reduzieren oder die vollständige Dosis mit einer Wachstumsfaktor-Supportivtherapie fortsetzen.
• +Tableau 2: Toxicité hématologique (PNN et plaquettes) - Patientes atteintes de carcinome mammaire ou ovarien
• +Degré de toxicité Ajustement posologique
• +Degré 1 Poursuivre le traitement sans réduire la dose
• +Degré 2/3 Attendre que les PNN soient ≥1500 et que les plaquettes soient ≥75'000; ne pas réduire la dose.
• +Degré 4 Attendre que les PNN soient ≥1500 et que les plaquettes soient ≥75'000; réduire la dose de 25% ou poursuivre avec la dose complète et donner un facteur de croissance en traitement d'appoint.
• -Bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom sollten Dosisanpassungen wegen hämatologischer Toxizität wie folgt vorgenommen werden: Die Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal sollte temporär unterbrochen werden, falls ANC-Werte <1000/µl oder Thrombozytenzahlen <50000/µl auftreten. G-CSF (oder GM-CSF) kann als Begleittherapie verabreicht werden, falls der ANC unter 1000/µl fällt.
• -Bei Kombinationstherapie Doxorubicin Accord liposomal und Bortezomib gelten bei PPE und Mukositis die Dosisempfehlungen von Tabelle 1, bei anderen unerwünschten Wirkungen siehe Tabelle 3.
• -Tabelle 3: Kombinationsbehandlung mit Doxorubicin Accord liposomal und Bortezomib Patienten mit multiplem Myelom
• -Zustand des Patienten Doxorubicin Accord liposomal Doxorubicin Accord liposomal wird am Tag 4 des Bortezomib-Zyklus gegeben) Bortezomib*
• -Fieber ≥38 °C und ANC <1000/mm3 Bei Auftreten eines dieser Werte vor Tag 4 des Bortezomib-Zyklus: Doxorubicin Accord liposomal im aktuellen Zyklus nicht anwenden. Bei Auftreten nach Tag 4 des Bortezomib-Zyklus: nächste Doxorubicin Accord liposomal-Dosis um 25% verringern. Nächste Dosis um 25% reduzieren.
• -Thrombozytenzahl <25'000/mm3 Hämoglobin <8 g/dl ANC <500/mm3 Bei Auftreten eines dieser Werte vor Tag 4 des Bortezomib-Zyklus: Doxorubicin Accord liposomal im aktuellen Zyklus nicht anwenden. Bei Auftreten nach Tag 4 und falls Bortezomib wegen hämatologischer Toxizität reduziert wird: Reduktion der nächsten Doxorubicin Accord liposomal-Dosis um 25%. Bei Auftreten eines dieser Werte Bortezomib nicht anwenden. Falls 2 oder mehr Bortezomib-Dosen in einem Zyklus nicht gegeben werden, Reduktion der Bortezomib-Dosis in den nächsten Zyklen um 25%.
• -Nicht hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 Doxorubicin Accord liposomal nicht anwenden, bis Rückgang der Toxizität auf Grad <2 erfolgt ist. Bei allen nachfolgenden Behandlungen Dosis um 25% reduzieren. Bortezomib nicht anwenden, bis Rückgang der Toxizität auf Grad <2 erfolgt ist. Bei allen nachfolgenden Behandlungen Dosis um 25% reduzieren.
• -Neuropathische Schmerzen oder periphere Neuropathie Keine Dosismodifikation. Siehe Bortezomib Fachinformation.
• +Chez les patients souffrant d'un syndrome de Kaposi associé au SIDA, les ajustements posologiques liés à une toxicité hématologique devront être réalisés comme suit: le traitement par Doxorubicin Accord liposomal sera temporairement interrompu si le taux de PNN est <1000/µl ou si le nombre de plaquettes est <50'000/µl. Le G-CSF (ou le GM-CSF) peut être administré en traitement associé, si les PNN chutent en dessous de 1000/µl.
• +En traitement associant Doxorubicin Accord liposomal et le bortézomib, les recommandations posologiques du tableau 1 s'appliquent en cas d'EPP et de mucite; voir le tableau 3 pour les autres effets indésirables.
• +Tableau 3: Traitement d'association avec Doxorubicin Accord liposomal et le bortézomib - Patients atteints de myélome multiple
• +État du patient Doxorubicin Accord liposomal (Doxorubicin Accord liposomal est donné le jour 4 du cycle de bortézomib) Bortézomib*
• +Fièvre ≥38 °C et PNN <1000/mm3 En cas d'apparition d'un de ces taux avant le jour 4 du cycle de bortézomib: ne pas utiliser Doxorubicin Accord liposomal dans le cycle actuel. En cas d'apparition après le jour 4 du cycle de bortézomib: réduire la dose suivante de Doxorubicin Accord liposomal de 25%. Réduire la dose suivante de 25%.
• +Nombre de plaquettes <25'000/mm3 Hémoglobine <8 g/dl PNN <500/mm3 En cas d'apparition d'un de ces taux avant le jour 4 du cycle de bortézomib: ne pas utiliser Doxorubicin Accord liposomal dans le cycle actuel. En cas d'apparition après le jour 4 et si le bortézomib est réduit à cause d'une toxicité hématologique: réduire la dose suivante de Doxorubicin Accord liposomal de 25%. Ne pas utiliser le bortézomib en cas d'apparition d'un de ces taux. Si 2 doses de bortézomib ou plus sont omises dans un cycle, réduire la dose de bortézomib de 25% dans les cycles suivants.
• +Toxicité non hématologique degré 3 ou 4 Ne pas utiliser Doxorubicin Accord liposomal jusqu'à un retour de la toxicité à un degré <2. Réduire la dose de 25% lors de tous les traitements suivants. Ne pas utiliser le bortézomib jusqu'à un retour de la toxicité à un degré <2. Réduire la dose de 25% lors de tous les traitements suivants.
• +Douleurs neuropathiques ou neuropathie périphérique Aucune modification de la dose. Voir l'information professionnelle du bortézomib.
• -* Weitere Informationen zur Dosierung und Dosisanpassung von Bortezomib: siehe Arzneimittelfachinformation von Bortezomib.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Die Dosierung von Doxorubicin Accord liposomal soll bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion folgendermassen reduziert werden: Wenn die Bilirubin-Werte bei Therapiebeginn zwischen 1,2 und 3,0 mg/dl liegen, wird die erste Dosis um 25% reduziert. Wenn der Bilirubin-Spiegel >3,0 mg/dl beträgt, wird die erste Dosis um 50% reduziert. Wenn der Patient die erste Dosis ohne einen Anstieg des Serumbilirubins oder der Leberenzyme verträgt, kann die Dosis für den 2. Zyklus auf die nächsthöhere Dosis gesteigert werden, das heisst, wenn sie für die erste Dosis um 25% gesenkt wurde, wird sie für den 2. Zyklus auf die volle Dosis erhöht; wenn sie für die erste Dosis um 50% reduziert wurde, wird sie für den 2. Zyklus auf 75% der vollen Dosis angehoben. Bei Verträglichkeit kann die Dosierung für die sich anschliessenden Zyklen auf die volle Dosis erhöht werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min sollte Doxorubicin Accord liposomal mit Vorsicht angewendet werden.
• -Patienten mit Splenektomie
• -Da Erfahrungen bei Patienten mit Splenektomie nicht vorliegen, ist von einer Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal abzuraten.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten wird keine spezielle Dosisanpassung empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doxorubicin Accord liposomal wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht ermittelt.
• -Kontraindikationen
• -Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Doxorubicinhydrochlorid, Erdnuss oder Soja, oder einem anderen Bestandteil von Doxorubicin Accord liposomal.
• -Unverträglichkeit gegenüber anderen Anthrazyclinderivaten oder Anthracendionen.
• -Jegliche Formen von dekompensierter Kardiomyopathie.
• -Floride Infektionen.
• -Knochenmarksdepression.
• -Bei Patienten, die bereits mit maximalen kumulativen Dosen anderer Anthrazycline oder von Anthracendionen vorbehandelt wurden.
• -Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Doxorubicin Accord liposomal sollte nicht zur Behandlung von AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom verwendet werden, das mit einer lokalen Therapie oder mit systemischem Alfa-Interferon wirksam behandelt werden kann.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Kardiale Risiken
• -Patienten, die Doxorubicin Accord liposomal verabreicht bekommen, sollten routinemässig klinisch kardial untersucht werden. EKG und eine Messung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) anhand der Echokardiographie oder bevorzugt anhand des MUGA-Scans (Multiple Gated Angiography) sollten routinemässig vor Beginn der Therapie mit Doxorubicin Accord liposomal durchgeführt und während der Behandlung periodisch wiederholt werden. Die Beurteilung der linksventrikulären Funktion ist vor jeder weiteren Verabreichung von Doxorubicin Accord liposomal obligatorisch, bei der bei Patienten ohne vorherige Anthrazyclin-Therapie eine kumulative Anthrazyclin-Dosis von 600 mg/m2 (Doxorubicin Accord liposomal) überschritten wird. Bei Patienten, die zuvor eine Behandlung mit Anthrazyklinen oder Anthracendionen erhielten, müssen die Messungen der LVEF vor jeder zusätzlichen Verabreichung von Doxorubicin Accord liposomal, die eine kumulative Dosis von 450 mg/m2 (Doxorubicin, Epirubicin) überschreitet, vorgenommen werden. Wann immer eine Kardiomyopathie vermutet wird, d.h. wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion gegenüber dem Wert vor der Behandlung erheblich abgenommen hat und/oder die linksventrikuläre Auswurffraktion niedriger ist als der prognostisch relevante Wert (z.B. <45%), soll eine endomyokardiale Biopsie in Erwägung gezogen werden. Der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung ist dann sorgfältig gegen das Risiko für das Auftreten einer irreversiblen Herzschädigung abzuwägen.
• -Die erwähnten Tests und Verfahren zur Überwachung der kardialen Leistung während der Anthrazyclin-Therapie sind in der folgenden Reihenfolge einzusetzen: EKG-Überwachung, Messung der linksventrikulären Ejektionsfraktion, endomyokardiale Biopsie. Deutet ein Testergebnis auf eine mögliche Herzschädigung hin, so muss der Vorteil einer Weiterführung der Therapie sorgfältig gegenüber dem Risiko einer Herzschädigung abgewogen werden.
• -Vorübergehende EKG-Veränderungen wie T-Wellen-Abflachung, ST-Strecken-Senkung und benigne Arrhythmien werden nicht als zwingende Indikationen für das Absetzen der Doxorubicin Accord liposomal-Therapie angesehen. Die Reduktion des QRS-Komplexes wird als empfindlicher Marker einer kardialen Toxizität angesehen.
• -Kongestive Herzinsuffizienz aufgrund einer Kardiomyopathie kann plötzlich, ohne vorherige EKG-Veränderungen, eintreten und kann sich auch noch einige Wochen nach Beendigung der Therapie manifestieren.
• -Patienten, die Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Anamnese aufweisen, sollten Doxorubicin Accord liposomal nur erhalten, wenn die Vorteile für den Patienten gegenüber dem Risiko überwiegen.
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion, die Doxorubicin Accord liposomal erhalten.
• -Bei der Gesamtdosis von Doxorubicinhydrochlorid muss auch jegliche frühere oder begleitende Therapie mit verwandten Substanzen wie z.B. Daunorubicin (siehe «Kontraindikationen» und Beginn des Abschnittes «Kardiale Risiken») oder anderen kardiotoxischen Verbindungen wie z.B. 5-Fluoruracil berücksichtigt werden.
• -Myelosuppression
• -Symptome einer Myelosuppression wie Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie und selten fiebrige Neutropenie wurde bei mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin behandelten Patienten beobachtet.
• -Deshalb sollten periodische Blutbildkontrollen während der Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal häufig durchgeführt werden, zumindest aber vor jeder Verabreichung einer Doxorubicin Accord liposomal-Dosis. Dosisanpassungen sind gemäss der Angaben unter «Dosierung/Anwendung» vorzunehmen.
• -Viele Patienten, die mit Doxorubicin Accord liposomal behandelt werden, haben bereits eine vorgeschädigte Hämopoese aufgrund ihrer HIV-Erkrankung, arzneimittelbedingt oder aufgrund von Knochenmetastasen.
• -Im Gegensatz zu den Erfahrungen bei Patientinnen mit Mamma- oder Ovarialkarzinom scheint die Myelosuppression bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom eine dosislimitierende unerwünschte Wirkung zu sein.
• -Patienten mit Lebermetastasen
• -Bei Patienten mit Lebermetastasen mit gleichzeitiger Erhöhung des Bilirubins und der Leberenzyme (bis auf das 4fache der oberen Grenze des Normbereiches) sollten die zur Bewertung der Leberfunktion üblichen klinischen Labortests, wie zum Beispiel ALT/AST, alkalische Phosphatase und Bilirubin, vor der Applikation von Doxorubicin Accord liposomal durchgeführt werden.
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Schwerwiegende und manchmal lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen können innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Infusion von Doxorubicin Accord liposomal auftreten. Diese sind durch allergieartige oder anaphylaktoide Reaktionen charakterisiert, mit Symptomen wie Reaktionen an der Injektionsstelle, Ausschlag, Pruritus, Urtikaria, Gesichtsödem, Engegefühl in Brust und Hals, Pharyngitis, Dyspnoe, Brustschmerzen, Asthma, Vasodilatation, Hitzewallungen, Schweissausbrüchen, Hypotonie, Hypertonie, Tachykardie, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost und/oder Rückenschmerzen. In sehr seltenen Fällen wurden auch Konvulsionen beobachtet. Eine vorübergehende Unterbrechung der Infusion lässt diese Symptome in der Regel abklingen, ohne dass eine Behandlung notwendig ist. Arzneimittel zur Behandlung der Symptome (z.B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Adrenalin und Antikonvulsiva) sowie eine Notfallausrüstung sollten immer griffbereit sein. Bei den meisten Patienten kann die Behandlung mit einer langsameren Geschwindigkeit (nicht schneller als 1 mg/Min) wieder aufgenommen werden, sobald alle Symptome verschwunden sind und nicht mehr wiederkehren. Zur Minimierung des Risikos für Infusionsreaktionen soll die erste Infusion gemäss den Angaben unter «Dosierung/Anwendung» verabreicht werden. Infusionsreaktionen nach dem ersten Behandlungszyklus sind selten.
• -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
• -Bei Patienten, die pegyliertes liposomales Doxorubicin erhielten, gab es Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), die akut beginnen kann, einige davon mit tödlichem Verlauf. Wenn bei Patienten eine Verschlechterung von Atemwegssymptomen wie Dyspnoe, trockener Husten und Fieber auftritt, sollte die Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal unterbrochen und der Patient umgehend untersucht werden. Wenn eine ILD bestätigt wird, sollte Doxorubicin Accord liposomal abgesetzt und der Patient angemessen behandelt werden.
• -Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinom
• -Die am häufigsten dokumentierte unerwünschte Wirkung in den klinischen Studien bei Mammakarzinom und Ovarialkarzinom war die palmar-plantare Erythrodysaesthesie (PPE). Die Gesamtinzidenz der angegebenen PPE-Fälle betrug 46,9%, eine schwere Ausprägung (Grad III) wurde in 19% der Fälle berichtet. Die dokumentierte Häufigkeit von lebensbedrohlichen Fällen (Grad IV) lag bei <1%. Die PPE erforderte bei 3,7%–7,0% der Patientinnen ein endgültiges Absetzen der Behandlung. Die PPE ist durch schmerzhafte, mit fleckenartigen Rötungen einhergehende Hauteruptionen gekennzeichnet. Bei Patientinnen, die dieses Erscheinungsbild entwickeln, wurde es in der Regel nach zwei oder drei Behandlungszyklen festgestellt. Eine Besserung tritt im Allgemeinen nach ein bis zwei Wochen mit oder ohne Kortikoidbehandlung ein, in einigen Fällen können bis zum vollständigen Abklingen des Erscheinungsbildes bis zu 4 Wochen oder mehr vergehen. Zur Prophylaxe und Behandlung der PPE ist Pyridoxin in einer Dosis von 50–150 mg pro Tag eingesetzt worden. Andere Massnahmen zur Vorbeugung und Behandlung einer PPE sind: Hände und Füsse kühl halten mit Hilfe von kaltem Wasser (Umschläge, Bäder oder Schwimmen), Vermeidung von übermässiger Hitze/heissem Wasser; Hände und Füsse unbedeckt halten (keine Socken, Handschuhe oder engen Schuhe). Das Risiko einer PPE scheint in erster Linie von der Dosis und den Verabreichungszeiträumen abhängig zu sein und kann durch Verlängerung des Dosierungsintervalls von Doxorubicin Accord liposomal um 1–2 Wochen oder Dosisreduktion von Doxorubicin Accord liposomal verringert werden (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1). Diese Reaktion kann bei einigen Patienten schwer ausgeprägt sein, sie deutlich beeinträchtigen und einen Abbruch der Behandlung erforderlich machen.
• -Sekundäre orale Neoplasien
• -Sehr selten wurden Fälle eines sekundären Oralkarzinoms bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (länger als ein Jahr) oder solchen, die eine kumulative Dosis von pegyliertem liposomalem Doxorubicin über 720 mg/m2 erhalten haben, berichtet. Diese Fälle wurden entweder während der Behandlung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin oder bis zu 6 Jahre nach der letzten Dosis diagnostiziert. Die Patienten sollten in regelmässigen Abständen hinsichtlich des Vorhandenseins oraler Ulzerationen oder etwaiger oraler Beschwerden, die als Anzeichen eines sekundären Oralkarzinoms sein könnten, untersucht werden.
• -Kaposi-Sarkom
• -Die Erfahrungen in der Second-Line-Therapie des AIDS-assoziierten Kaposi-Sarkoms sind limitiert.
• -Diabetiker
• -Es muss beachtet werden, dass jede Doxorubicin Accord liposomal Durchstechflasche Saccharose (100 mg/ml) enthält und dass Doxorubicin Accord liposomal verdünnt in Glukose 5% (50 mg/ml) verabreicht wird.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Es wurden mit Doxorubicin Accord liposomal keine Interaktionsstudien durchgeführt. Vorsicht ist angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für welche Interaktionen mit konventionellem Doxorubicinhydrochlorid bekannt sind.
• -Doxorubicin Accord liposomal kann wie andere Doxorubicinhydrochlorid-Präparate die Toxizität anderer zytostatischer Therapien potenzieren. Bei Patientinnen mit Ovarial- oder Mammakarzinom, die gleichzeitig Cyclophosphamid oder Taxane erhielten, wurden keine neuen additiven Toxizitäten festgestellt. Bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom wurde unter konventionellem Doxorubicinhydrochlorid eine Verschlimmerung der Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis und eine Steigerung der Hepatotoxizität von 6-Mercaptopurin berichtet. Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig weitere zytotoxische Substanzen verabreicht werden, insbesondere myelotoxische Arzneimittel.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
• -Aufgrund des genotoxischen Potentials von Doxorubicinhydrochlorid (siehe Abschnitt «Präklinische Daten») sollten Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal und bis 8 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.
• -Männern wird empfohlen, während der Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal und bis 6 Monate nach Beendigung der Behandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen und keine Kinder zu zeugen.
• -Schwangerschaft
• -Pegyliertes liposomales Doxorubicin ist bei Ratten embryotoxisch und teratogen, bei Kaninchen embryotoxisch und abortiv. Pegyliertes liposomales Doxorubicin führt bei Ratten und Hunden nach Mehrfachgabe zu Hodenatrophie. Bei konventionellen Doxorubicin-Präparaten wurden Störungen der Spermatogenese bei Mensch und Tier beobachtet.
• -Es besteht keine Erfahrung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin bei schwangeren Frauen. Doxorubicin Accord liposomal ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob pegyliertes liposomales Doxorubicin in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen auf gestillte Kinder durch Doxorubicin Accord liposomal soll während der Behandlung mit Doxorubicin Accord liposomal nicht gestillt werden.
• -HIV-infizierte Frauen sollen ihre Kinder unter keinen Umständen stillen, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Doxorubicin Accord liposomal kann zu unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen führen. Patienten, die an diesen unerwünschten Begleiterscheinungen leiden, sollten die aktive Teilnahme am Strassenverkehr und das Bedienen von Maschinen vermeiden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen bei Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinom (50 mg/m2 alle 4 Wochen) sind: palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE), Stomatitis, Mukositis und Übelkeit. Im Rahmen des AIDS-KS-Programms (20 mg/m2 alle 2 Wochen) war eine Myelosuppression (zumeist eine Leukopenie) die häufigste unerwünschte Wirkung.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit einer Kombination aus pegyliertem liposomalem Doxorubicin (30 mg/m2) und Bortezomib behandelt wurden, waren Übelkeit (40%), Diarrhö (35%), Neutropenie (33%), Thrombozytopenie (29%), Erbrechen (28%), Müdigkeit (27%) und Obstipation (22%). Palmar-plantare Erythrodysästhesie trat bei 16% der Patienten mit multiplem Myelom auf. Mit Ausnahme der PPE traten diese unerwünschten Wirkungen bei Kombinationsbehandlung häufiger auf als bei Monotherapie.
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom darf sich die Gabe von Bortezomib und Doxorubicin Accord liposomal an Tag 4 um bis zu 48 Stunden verzögern, falls medizinisch erforderlich. Die Gabe von Bortezomib sollte im Abstand von mindestens 72 Stunden erfolgen.
• -Weitere wichtige unerwünschte Wirkungen sind infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unerwünschte Wirkungen nach Organklassen in Studien bei Patientinnen mit Mamma- und Ovarialkarzinom (Monotherapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin), AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom (Monotherapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin) oder multiplem Myelom (Kombinationsbehandlung pegyliertes liposomales Doxorubicin + Bortezomib) oder während der Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung:
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000, «sehr selten» (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Pharyngitis, Infektionen, Infektion der oberen Atemwege, orale Candidose, Herpes zoster, Herpes simplex, Pneumonie.
• -Gelegentlich: Infektion der unteren Atemwege, Hautinfektionen, Pilzerkrankungen, Harnwegsinfektionen, Follikulitis, Nasopharyngitis, Sepsis.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Sehr selten: sekundäres Oralkarzinom (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (25,6%, Grad III/IV: 14,2%), Anämie (21,6%, Grad III/IV: 5,1%), Leukopenie (18,4%, Grad III/IV: 5,7%) Thrombozytopenie (13,9%, Grad III/IV: 7,1%).
• -Häufig: febrile Neutropenie, Thrombozythämie.
• -Gelegentlich: Lymphopenie, hypochrome Anämie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: infusionsbedingte Reaktion (9%), allergische Reaktion.
• -Gelegentlich: Anaphylaxie, Anaphylaktoide Reaktionen.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Anorexie (13,0%, Grad III/IV: 0,9%).
• -Häufig: Dehydrierung, verminderter Appetit, Gewichtsverlust, Hypokaliämie.
• -Gelegentlich: Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Kachexie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Angstgefühl, Schlafstörung, Depression.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Schwindel, Dysgeusie.
• -Gelegentlich: veränderter Gang, Lethargie, Hypoästhesie, Dysästhesie, Synkope.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Konjunktivitis.
• -Gelegentlich: gesteigerter Tränenfluss, gereizte, trockene oder schmerzende Augen, Sehstörungen.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: verringerte Auswurffraktion (bei multiplem Myelom).
• -Gelegentlich: ventrikuläre Arrhythmien, verringerte Auswurffraktion (bei Mamma-, Ovarialkarzinom und AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom), Palpitationen, Herzversagen, Kardiotoxizität, Herzstillstand, Rechtsschenkelblock.
• -Selten: atrioventrikulärer Block, Zyanose, Erregungsleitungsstörung.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Vasodilatation, Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Flushing.
• -Gelegentlich: Hypertonie, Thrombophlebitis, Venenthrombose (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).
• -Selten: Lungenembolie (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe, Husten.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit (38,5%, Grad III/IV: 3,3%), Stomatitis (28,1%, Grad III/IV: 5,5%), Erbrechen (24,3% Grad III/IV: 3,7%), Diarrhoe (17,4%, Grad III/IV: 3,0%), Obstipation (14,4% Grad III/IV: 0,7%).
• -Häufig: Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Dysphagie, Mundulzera, Mundtrockenheit, veränderter Geschmack, Oesophagitis, Gastritis, Epistaxis, Mukositis.
• -Gelegentlich: Flatulenz, orale Schmerzen, Gingivitis.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Häufig: erhöhtes AST.
• -Gelegentlich: erhöhtes Gesamtbilirubin, erhöhte ALT.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: PPE (Palmar-plantare Erythrodysästhesie, Hand-Fuss Syndrom, 37,7%, Grad III: 19% Grad IV: <1%), Hautausschlag (17,3%, Grad III/IV: 2,4%), Erkrankungen der Schleimhäute (nur Patientinnen mit Ovarialkarzinom, 14,5%, Grad III/IV: 3,1%), Alopezie (13,4%, Grad III/IV: 0,6%).
• -Häufig: Hautrockenheit, Hautverfärbungen, abnormale Pigmentierung, Erythem, Pruritus, vesikulobullöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Störung der Haut, Nagelveränderungen, Hautabschuppung.
• -Gelegentlich: Schwitzen, Akne, Urtikaria, Ekchymose, Hautgeschwür, Exanthem.
• -Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, lichenoide Keratose (siehe nachstehenden Abschnitt «Alle Patienten»).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Rückenschmerzen, Myalgien, Skelettschmerzen, Gelenkschmerzen, Thoraxschmerzen, Muskelspasmen.
• -Gelegentlich: Knochenschmerzen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: erhöhtes Serumkreatinin, Dysurie.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Schmerzen in der Brust, Vaginitis, scrotales Erythem.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Asthenie (23,3%, Grad III/IV: 4,9%), Müdigkeit (13,2%, Grad III/IV: 1,6%), Fieber (11,6%, Grad III/IV: 0,5%).
• -Häufig: Schleimhautveränderungen, Schmerzen, Schüttelfrost, Malaise, periphere Ödeme, grippeartige Erkrankung, Hyperthermie, Dehydrierung.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach Organklassen bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom, die bei den anderen Indikationen nicht beobachtet wurden:
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Verwirrtheit.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Retinitis.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Glossitis.
• -Die am häufigsten in klinischen Studien beobachteten opportunistischen Infektionen waren Candidiasis, Infektionen durch Zytomegalie-Virus, Herpes simplex, Pneumocystis carinii-Pneumonien und Infektionen durch Mycobacterium avium.
• -Bestimmte Blutbildveränderungen waren bei Patienten mit AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom häufiger als bei den übrigen Indikationen: Leukopenie (61,2%), Anämie (55,4%), Neutropenie (48,9%), und Thrombocytopenie (häufig).
• -Alle Patienten
• -Bei Krebspatienten besteht ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien. Bei Patienten unter Behandlung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin werden gelegentlich Fälle von Thrombophlebitis und Venenthrombose beobachtet sowie seltene Fälle einer Lungenembolie.
• -In klinischen Studien mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin kam es bei Anwendung von pegyliertem liposomalem Doxorubicin gelegentlich zu einer Strahlen-Recall Dermatitis.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Nach Markteintritt von pegyliertem liposomalem Doxorubicin wurde sehr selten über schwere Hauterscheinungen einschliesslich Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und lichenoide Keratose berichtet.
• -Sehr selten wurde über Fälle eines sekundären Oralkarzinoms bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (länger als ein Jahr) oder solchen, die eine kumulative Dosis von pegyliertem liposomalem Doxorubicin über 720 mg/m2 erhalten haben, berichtet.
• -Es wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), die akut beginnen kann, einige davon mit tödlichem Verlauf, berichtet, die Häufigkeit ist nicht bekannt.
• -Sekundäre akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom
• -Wie bei anderen DNA-schädigenden antineoplastischen Wirkstoffen wurden bei Patienten, die eine Kombinationsbehandlung mit Doxorubicin erhielten, seltene Fälle von sekundärer akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom berichtet. Daher sollte jeder Patient/jede Patientin unter Behandlung mit Doxorubicin hämatologisch überwacht werden.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Eine akute Überdosis von pegyliertem liposomalem Doxorubicin verschlimmert die toxischen Wirkungen wie Mukositis, Leukopenie und Thrombopenie.
• -Behandlung
• -Die Behandlung einer akuten Überdosierung eines schwer myelosupprimierten Patienten besteht in Hospitalisation, Antibiotikagabe, Thrombozyten- und Granulozyten-Transfusionen und einer symptomatischen Behandlung der Mukositis.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* Pour de plus amples informations sur la posologie et l'ajustement des doses du bortézomib: voir l'information professionnelle du bortézomib.
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une fonction hépatique limitée, la posologie de Doxorubicin Accord liposomal devra être réduite comme suit: si les taux de bilirubine se situent entre 1,2 et 3,0 mg/dl en début de traitement, la première dose sera réduite de 25%. Si le taux de bilirubine est >3,0 mg/dl, la première dose sera réduite de 50%. Si le patient supporte la première dose sans que l'on observe une augmentation de la bilirubine sérique ou des enzymes hépatiques, on pourra passer à la dose immédiatement supérieure pour le 2e cycle, c'est-àdire que si la première dose avait été réduite de 25%, elle passera à la dose totale normale lors du 2e cycle; si la première dose avait été réduite de 50%, elle sera augmentée à 75% de la dose totale lors du 2e cycle. Si ces doses sont bien tolérées, on peut administrer la dose totale normale lors des cycles suivants.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Doxorubicin Accord liposomal doit être administré avec prudence aux patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
• +Patients splénectomisés
• +Le traitement par Doxorubicin Accord liposomal est déconseillé chez les patients splénectomisés en raison du manque d'expérience.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique spécial n'est recommandé chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Doxorubicin Accord liposomal n'ont pas encore été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité connue au chlorhydrate de doxorubicine, cacahuète ou soja ou à un autre composant de Doxorubicin Accord liposomal. Intolérance à d'autres dérivés de l'anthracycline ou aux anthracènediones.
• +Toutes les formes de cardiomyopathie décompensée. Infections florides.
• +Dépression médullaire.
• +Chez les patients ayant déjà reçu des doses cumulatives maximales d'autres anthracyclines ou d'anthracènediones.
• +Grossesse et allaitement.
• +Doxorubicin Accord liposomal ne doit pas être utilisé pour le traitement d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA, susceptible d'être traité efficacement, localement ou par interféron alpha systémique.
• +Mises en garde et précautions
• +Risques cardiaques
• +Les patients, à qui Doxorubicin Accord liposomal est administré, doivent subir un examen clinique cardiaque de routine. Avant le début d'un traitement par Doxorubicin Accord liposomal, puis régulièrement pendant le traitement, un ECG et la détermination de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) par échocardiographie ou, de préférence, par scan MUGA (Multiple Gated Angiography) doivent être effectués en routine. La fraction d'éjection du ventricule gauche doit être déterminée avant chaque nouvelle administration de Doxorubicin Accord liposomal, lorsque la dose cumulative d'anthracycline excède 600 mg/m2 (Doxorubicin Accord liposomal) chez des patients n'ayant pas été précédemment traités par des anthracyclines. Chez des patients ayant déjà reçu des anthracyclines ou des anthracènediones, la FEVG doit être mesurée avant toute administration supplémentaire de Doxorubicin Accord liposomal dépassant une dose cumulative d'anthracycline de 450 mg/m2 (doxorubicine, épirubicine).
• +Lorsqu'une cardiomyopathie est suspectée, c'est-àdire lorsque la fraction d'éjection du ventricule gauche a sensiblement diminué par rapport à la valeur initiale précédant le traitement et/ou que la fraction d'éjection du ventricule gauche est inférieure au taux ayant une valeur pronostique (par ex. <45%), il convient d'envisager une biopsie de l'endomyocarde. Il faut alors soigneusement mettre en balance le bénéfice de la poursuite du traitement avec le risque d'atteinte cardiaque irréversible.
• +Les tests et procédures mentionnés, destinés à surveiller la fonction cardiaque au cours d'un traitement par anthracyclines, sont à mettre en œuvre dans l'ordre suivant: surveillance par ECG, mesure de la fraction d'éjection du ventricule gauche, biopsie de l'endomyocarde. Si l'un de ces tests révèle une éventuelle anomalie cardiaque, le bénéfice de la poursuite du traitement doit être soigneusement mis en balance avec le risque d'une atteinte cardiaque.
• +Des modifications passagères sur l'ECG, comme un aplatissement de l'onde T, un sous-décalage du segment ST et des arythmies bénignes, ne sont pas considérées comme des indications impératives de l'arrêt du traitement par Doxorubicin Accord liposomal. La réduction du complexe QRS est considérée comme un marqueur sensible de la toxicité cardiaque.
• +Une insuffisance cardiaque congestive secondaire à une cardiomyopathie peut survenir brusquement sans modifications préalables de l'ECG et peut aussi se manifester encore plusieurs semaines après la fin du traitement.
• +Les patients ayant des antécédents de maladies cardiovasculaires ne doivent recevoir Doxorubicin Accord liposomal que si les bénéfices dépassent le risque encouru.
• +La prudence est de mise lors de l'administration de Doxorubicin Accord liposomal à des patients présentant une fonction cardiaque limitée.
• +En calculant la dose totale de chlorhydrate de doxorubicine, il faut aussi tenir compte de tout traitement antérieur ou adjuvant par des substances apparentées, telles que la daunorubicine (voir «Contreindications» et début du paragraphe «Risques cardiaques»), ou par d'autres composés cardiotoxiques, tels que le 5-fluorouracile.
• +Myélosuppression
• +Les symptômes d'une myélosuppression tels qu'anémie, thrombocytopénie, leucopénie et, rarement, neutropénie fébrile ont été observés chez des patients traités par la doxorubicine liposomale pégylée.
• +Des contrôles périodiques fréquents de l'hémogramme doivent donc être effectués pendant le traitement par Doxorubicin Accord liposomal et ce, au moins avant chaque administration d'une dose de Doxorubicin Accord liposomal. La posologie doit être ajustée conformément aux indications du paragraphe «Posologie/Mode d'emploi».
• +De nombreux patients traités par Doxorubicin Accord liposomal présentent déjà une hématopoïèse perturbée en raison de leur maladie à VIH, d'administrations médicamenteuses ou de métastases osseuses.
• +Contrairement à l'expérience faite chez les femmes atteintes d'un carcinome mammaire ou ovarien, la myélosuppression observée chez les patients souffrant d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA semble être un effet indésirable doselimitant.
• +Patients atteints de métastases hépatiques
• +Chez les patients présentant des métastases hépatiques et une augmentation simultanée de la bilirubine et des enzymes hépatiques (jusqu'à 4 fois la limite supérieure normale), il convient de contrôler la fonction hépatique avant toute administration de Doxorubicin Accord liposomal par des analyses biologiques habituelles, comme le dosage des ALAT/ASAT, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Des réactions graves, parfois potentiellement mortelles, liées à la perfusion, peuvent se produire quelques minutes après le début de la perfusion de Doxorubicin Accord liposomal. Celles-ci se caractérisent par des réactions de type allergique ou anaphylactoïde, avec des symptômes, tels que réactions au site d'injection, éruption cutanée, prurit, urticaire, œdème facial, sensation d'oppression thoracique ou de gorge serrée, pharyngite, dyspnée, douleurs dans la poitrine, asthme, vasodilatation, bouffées de chaleur, sudations profuses, hypotension, hypertension, tachycardie, céphalées, fièvre, frissons et/ou douleurs dorsales. Des convulsions ont également été observées dans de très rares cas. Une interruption transitoire de la perfusion entraîne, en général, la disparition de ces symptômes sans qu'un quelconque traitement soit nécessaire. Les médicaments nécessaires au traitement des symptômes (p.ex. antihistaminiques, corticostéroïdes et adrénaline et anticonvulsivants), ainsi qu'un équipement d'urgence, doivent toujours être à portée de main. Chez la plupart des patients, la perfusion pourra être reprise à vitesse réduite (pas plus de 1 mg/min) sitôt que tous les symptômes auront définitivement disparu. Pour limiter au minimum le risque de réactions liées à la perfusion, la première perfusion devra être administrée conformément aux instructions du paragraphe «Posologie/Mode d'emploi». Il est très rare que des réactions liées à la perfusion surviennent après le premier cycle de traitement.
• +Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)
• +Une pneumopathie interstitielle diffuse (PID), dont l’apparition peut être soudaine, a été observée chez des patients recevant de la doxorubicine liposomale pégylée, dont des cas fatals. En cas d’aggravation des symptômes respiratoires comme une dyspnée, une toux sèche et de la fièvre, il convient d’interrompre immédiatement Doxorubicin Accord liposomal et d’examiner rapidement le patient. Si la PID est confirmée, Doxorubicin Accord liposomal doit être arrêté et le patient traité de manière appropriée.
• +Patientes atteintes d'un carcinome mammaire et ovarien
• +L'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) a été l'effet indésirable le plus fréquemment documenté dans les études cliniques sur les carcinomes mammaires et ovariens. L'incidence totale des cas d'EPP annoncés était de 46,9%, une manifestation sévère (degré III) a été rapportée dans 19% des cas. La fréquence des cas potentiellement mortels documentés (degré IV) est <1%. Pour 3,7% à 7,0% des patientes, l'EPP a exigé l'arrêt définitif du traitement. L'EPP se caractérise par des éruptions cutanées douloureuses accompagnées de rougeurs en forme de taches. Lorsque des patientes présentent cette caractéristique, celle-ci est observée en règle générale après deux ou trois cycles de traitement. Une amélioration intervient en général au bout d'une à deux semaines avec ou sans corticothérapie; dans certains cas, quatre semaines ou davantage peuvent s'écouler jusqu'à disparition complète de la caractéristique. Pour la prophylaxie et le traitement de l'EPP, on a utilisé la pyridoxine à des doses de 50–150 mg par jour. Les autres mesures de prévention et de traitement de l'EPP que l'on peut prendre sont les suivantes: maintenir les mains et les pieds au frais à l'aide d'eau froide (bandages, bains ou natation), éviter la chaleur excessive et l'eau chaude, ne pas couvrir les mains et les pieds (ne porter ni gants, ni chaussettes, ni chaussures étroites). Le risque de l'intensité de l'EPP semble avant tout dépendre de la dose et des délais d'administration de Doxorubicin Accord liposomal; elle peut être réduite en prolongeant l'intervalle entre les doses de 1 à 2 semaines ou en réduisant la posologie de Doxorubicin Accord liposomal (voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 1). Chez certains patients, cette réaction peut être sévère et invalidante, les gêner au point de nécessiter l'interruption du traitement.
• +Néoplasies orales secondaires
• +Très rarement, des cas de carcinomes oraux secondaires ont été rapportés chez des patients traités de manière prolongée par la doxorubicine liposomale pégylée (traitement supérieur à un an) ou chez des patients ayant reçu une dose cumulée de la doxorubicine liposomale pégylée supérieure à 720 mg/m2. Ces cas ont été diagnostiqués soit pendant le traitement par la doxorubicine liposomale pégylée soit jusqu'à 6 ans après la dernière dose. Les patients doivent être examinés régulièrement à la recherche de la présence d'ulcérations buccales ou d'éventuels troubles oraux qui pourraient être des signes d'un carcinome oral secondaire.
• +Sarcome de Kaposi
• +L'expérience concernant le traitement de seconde intention du sarcome de Kaposi associé au SIDA est limitée.
• +Diabétiques
• +Il faut tenir compte du fait que chaque flacon de Doxorubicin Accord liposomal contient du saccharose (100 mg/ml) et que Doxorubicin Accord liposomal s'administre sous forme diluée dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude d'interactions n'a été réalisée pour Doxorubicin Accord liposomal. Il y a cependant lieu d'être très prudent lors de l'utilisation simultanée de substances présentant des interactions connues avec la forme conventionnelle du chlorhydrate de doxorubicine.
• +À l'instar des autres préparations à base de chlorhydrate de doxorubicine, Doxorubicin Accord liposomal peut potentialiser la toxicité d'autres traitements cytostatiques. Il n'a pas été observé de toxicité supplémentaire chez les patientes atteintes d'un carcinome ovarien ou mammaire recevant simultanément du cyclophosphamide ou des taxanes. Chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA recevant une préparation conventionnelle de chlorhydrate de doxorubicine, une aggravation des cystites hémorragiques induites par le cyclophosphamide et une augmentation de l'hépatotoxicité de la 6mercaptopurine ont été observées. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'autres substances cytotoxiques, en particulier de médicaments myélotoxiques.
• +Grossesse, Allaitement
• +Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
• +En raison du potentiel génotoxique du chlorhydrate de doxorubicine (voir rubrique «Données précliniques»), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant leur traitement par Doxorubicin Accord liposomal et pendant les 8 mois suivant la fin du traitement.
• +Il est conseillé aux hommes d’utiliser des méthodes de contraception efficaces et de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement par Doxorubicin Accord liposomal et pendant les 6 mois suivant la fin du traitement.
• +Grossesse
• +La doxorubicine liposomale pégylée est embryotoxique et tératogène chez le rat et embryotoxique et abortif chez le lapin. Chez le rat et le chien, la doxorubicine liposomale pégylée provoque une atrophie testiculaire après administration de doses multiples. Des troubles de la spermatogenèse ont été observés chez l'homme et l'animal avec les préparations conventionnelles de doxorubicine.
• +On ne dispose d'aucune expérience avec la doxorubicine liposomale pégylée chez la femme enceinte. Doxorubicin Accord liposomal est contreindiqué pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +On ignore si la doxorubicine liposomale pégylée passe dans le lait maternel. Étant donné la possibilité de graves effets secondaires de Doxorubicin Accord liposomal chez les enfants nourris au sein, les femmes ne devront pas allaiter pendant le traitement par Doxorubicin Accord liposomal.
• +Les femmes infectées par le VIH doivent absolument s'abstenir d'allaiter afin d'éviter une transmission du VIH à l'enfant.
• +Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines
• +Doxorubicin Accord liposomal peut provoquer des effets indésirables, tels qu'une somnolence, des vertiges, des nausées et des vomissements. Les patients présentant de tels effets indésirables doivent éviter de conduire et d'utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables le plus fréquemment observés chez les patientes atteintes d'un carcinome mammaire ou ovarien (50 mg/m2 toutes les 4 semaines) sont: une érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), une stomatite, une mucite et des nausées. Une myélosuppression (le plus souvent, une leucopénie) a été l'effet indésirable le plus fréquemment observé dans le cadre du programme de traitement du sarcome de Kaposi associé au SIDA (20 mg/m2 toutes les 2 semaines).
• +Les effets indésirables le plus fréquemment observés chez les patients atteints de myélome multiple et traités par une association de la doxorubicine liposomale pégylée (30 mg/m2) et de bortézomib ont été des nausées (40%), une diarrhée (35%), une neutropénie (33%), une thrombocytopénie (29%), des vomissements (28%), une fatigue (27%) et une constipation (22%). Une érythrodysesthésie palmo-plantaire est survenue chez 16% des patients atteints de myélome multiple. À l'exception de l'EPP, ces effets indésirables sont apparus plus fréquemment lors d'un traitement associé que lors d'une monothérapie.
• +Chez les patients atteints de myélome multiple, l'administration de bortézomib et de Doxorubicin Accord liposomal le jour 4 peut être retardée jusqu'à 48 heures, si cela s'avère médicalement nécessaire. Les doses de bortézomib devront être espacées d'au moins 72 heures.
• +Les autres effets indésirables importants sont les réactions liées à la perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Effets indésirables répertoriés par classes d'organes, survenus dans des études menées chez des patientes atteintes d'un carcinome mammaire ou ovarien (doxorubicine liposomale pégylée en monothérapie), d'un sarcome de Kaposi (doxorubicine liposomale pégylée en monothérapie) associé à un SIDA ou chez des patients atteints de myélome multiple (traitement d'association de doxorubicine liposomale pégylée + bortézomib) ou pendant la surveillance postcommercialisation:
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: Pharyngite, infections, infection des voies respiratoires supérieures, candidose buccale, zona, herpès simplex, pneumonie.
• +Occasionnels: Infection des voies respiratoires inférieures, infections cutanées, mycoses, infections urinaires, folliculite, rhinopharyngite, septicémie.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Très rares: carcinome oral secondaire (voir paragraphe «Tous les patients» ci-dessous).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: Neutropénie (25,6%, degré III/IV: 14,2%), anémie (21,6%, degré III/IV: 5,1%), leucopénie (18,4%, degré III/IV: 5,7%), thrombocytopénie (13,9%, degré III/IV: 7,1%).
• +Fréquents: Neutropénie fébrile, thrombocytémie.
• +Occasionnels: Lymphopénie, anémie hypochrome.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents: Réaction liée à la perfusion (9%), réaction allergique.
• +Occasionnels: Anaphylaxie, réactions anaphylactoïdes.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: Anorexie (13,0%, degré III/IV: 0,9%).
• +Fréquents: Déshydratation, diminution de l'appétit, perte de poids, hypokaliémie.
• +Occasionnels: Hyperkaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypocalcémie, cachexie.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: Anxiété, trouble du sommeil, dépression.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: Céphalées, paresthésie, neuropathie périphérique, polyneuropathie, vertiges, dysgueusie.
• +Occasionnels: Trouble de la marche, léthargie, hypoesthésie, dysesthésie, syncope.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: Conjonctivite.
• +Occasionnels: Augmentation du larmoiement, irritation, sécheresse ou douleurs oculaires, troubles visuels.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: Diminution de la fraction d'éjection (en cas de myélome multiple).
• +Occasionnels: Arythmies ventriculaires, diminution de la fraction d'éjection (en cas de cancer du sein, de cancer de l'ovaire et de syndrome de Kaposi associé à un SIDA), palpitations, insuffisance cardiaque, cardiotoxicité, arrêt cardiaque, bloc de branche droit.
• +Rares: Bloc atrio-ventriculaire, cyanose, troubles de la conduction.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: Vasodilatation, hypotension, hypotension orthostatique, flush.
• +Occasionnels: Hypertension, thrombophlébite, thrombose veineuse (voir paragraphe «Tous les patients» ci-dessous).
• +Rares: embolie pulmonaire (voir paragraphe «Tous les patients» ci-dessous).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: Dyspnée, toux.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: Nausées (38,5%, degré III/IV: 3,3%), stomatite (28,1%, degré III/IV: 5,5%),
• +vomissements (24,3%, degré III/IV: 3,7%), diarrhée (17,4%, degré III/IV: 3,0%), constipation (14,4%, degré III/IV: 0,7%).
• +Fréquents: Douleurs abdominales, douleurs épigastriques, dyspepsie, dysphagie, ulcérations buccales, sécheresse de la bouche, modification du goût, oesophagite, gastrite, épistaxis, mucite.
• +Occasionnels: Flatulence, douleurs buccales, gingivite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: Augmentation des ASAT.
• +Occasionnels: Augmentation de la bilirubine totale, augmentation des ALAT.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: EPP (érythrodysesthésie palmo-plantaire, syndrome pied-main, 37,7%, degré III: 19%, degré IV: <1%), éruption cutanée (17,3%, degré III/IV: 2,4%), affections des muqueuses (seulement les patientes atteintes d'un cancer ovarien, 14,5%, degré III/IV: 3,1%), alopécie (13,4%, degré III/IV: 0,6%).
• +Fréquents: Sécheresse cutanée, colorations de la peau, pigmentation anormale, érythème, prurit, éruption vésiculobulleuse, éruption maculopapuleuse, dermatite, dermatite exfoliative, troubles cutanés, altérations des ongles, desquamation cutanée.
• +Occasionnels: Sudations, acné, urticaire, ecchymoses, ulcère cutané, exanthème.
• +Très rares: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, kératose lichénoïde (voir paragraphe «Tous les patients» ci-dessous).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: Douleurs dorsales, myalgies, douleurs squelettiques, arthralgies, douleurs thoraciques, spasmes musculaires.
• +Occasionnels: Douleurs osseuses.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: Augmentation de la créatininémie, dysurie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: Douleurs dans les seins, vaginite, érythème scrotal.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Asthénie (23,3%, degré III/IV: 4,9%), fatigue (13,2%, degré III/IV: 1,6%), fièvre (11,6%, degré III/IV: 0,5%).
• +Fréquents: altérations des muqueuses, douleurs, frissons, malaise, œdèmes périphériques, affection pseudo-grippale, hyperthermie, déshydratation.
• +Effets indésirables répertoriés selon les classes d'organes chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA, qui n'ont pas été observés lors des autres indications:
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: Confusion.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: Rétinite.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Glossite.
• +Les infections opportunistes le plus fréquemment observées dans des études cliniques ont été la candidose, les infections à cytomégalovirus, l'herpès simplex, les pneumonies à Pneumocystis carinii et les infections à Mycobacterium avium.
• +Certaines modifications de la formule sanguine ont été plus fréquentes chez des patients atteints d'un syndrome de Kaposi associé au SIDA que dans les autres indications: leucopénie (61,2%), anémie (55,4%), neutropénie (48,9%) et thrombocytopénie (fréquent).
• +Tous les patients
• +Les patients cancéreux présentent un risque accru de thromboembolies. Des cas occasionnels de thrombophlébite et de thrombose veineuse ainsi que de rares cas d'embolie pulmonaire sont observés chez les patients traités par la doxorubicine liposomale pégylée.
• +Dans le cadre des études cliniques menées avec la doxorubicine liposomale pégylée, des cas de récidive de radiodermite ont été occasionnellement rapportés lors de l'utilisation de la doxorubicine liposomale pégylée.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Depuis la mise sur le marché de la doxorubicine liposomale pégylée, des manifestations cutanées sévères, y compris l'érythème multiforme, le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et la kératose lichénoïde, ont très rarement été rapportées.
• +Très rarement, des cas de carcinomes oraux secondaires ont été rapportés chez des patients traités de manière prolongée par la doxorubicine liposomale pégylée (traitement supérieur à un an) ou chez des patients ayant reçu une dose cumulée de la doxorubicine liposomale pégylée supérieure à 720 mg/m2.
• +Une pneumopathie interstitielle diffuse (PID), dont l’apparition peut être soudaine, a été observée chez des patients recevant de la doxorubicine liposomale pégylée, dont des cas fatals; la fréquence est inconnue.
• +Leucémie myéloïde aiguë secondaire et syndrome myélodysplasique
• +Tout comme avec d'autres agents antinéoplasiques altérant l'ADN, de rares cas de leucémie myéloïde aiguë secondaire et de syndrome myélodysplasique ont été rapportés chez des patients sous traitement combiné par la doxorubicine. Par conséquent, toute patiente ou tout patient traité(e) par la doxorubicine doit faire l'objet d'une surveillance hématologique.
• +L'annonce d'effets indésirables présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Un surdosage aigu de doxorubicine liposomale pégylée aggrave les effets toxiques tels que mucite, leucopénie et thrombopénie.
• +Traitement
• +Le traitement d'un surdosage aigu chez un patient gravement myélodéprimé nécessite une hospitalisation, l'administration d'antibiotiques, des transfusions de thrombocytes et de granulocytes et un traitement symptomatique de la mucite.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Doxorubicinhydrochlorid, der Wirkstoff von Doxorubicin Accord liposomal, ist ein zytotoxisches Anthrazyclin-Antibiotikum, das aus Streptomyces peucetius var. caesius gewonnen wird. Es hemmt als Folge einer Interkalation in die DNA die Nukleinsäuresynthese über die Hemmung der Topoisomerase II und damit auch die Proteinsynthese der Zelle, woraus die zytotoxische Wirkung resultiert.
• -Pharmakodynamik
• -Doxorubicin Accord liposomal ist eine liposomale, wässrige rote Dispersion mit Doxorubicinhydrochlorid. Die Doxorubicin-haltigen Liposomen sind polyethylenglykolisiert, d.h. an ihre Oberfläche wurden Methoxypolyethylenglykol(MPEG)-Ketten gebunden. Diese bilden eine hydrophile Schicht, von der man vermutet, dass sie die Liposomen vor der Phagozytose durch Makrophagen schützt, so dass sie länger im Blutkreislauf zirkulieren. Gleichzeitig sind diese polyethylenglykolisierten Liposomen klein genug (ca. 100 nm), dass sie intakt durch die defekten Blutgefässe der Tumore hindurchtreten und im Tumorgewebe akkumulieren. Doxorubicinhydrochlorid bleibt in den Liposomen eingekapselt, solange diese im Blut zirkulieren, und wird erst nach Austritt der Liposomen ins Gewebe freigesetzt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Metastasierendes Mammakarzinom
• -In einer randomisierten Phase-III-Studie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin versus Doxorubicinhydrochlorid an 509 Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom wurde die therapeutische Äquivalenz belegt. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 6,9 versus 7,8 Monate. Die HR («Hazard Ratio») betrug 1,00 (95%-Vertrauensintervall 0,82–1,22). Das mediane Gesamtüberleben betrug 21 versus 22 Monate, die Ansprechrate 33% versus 38%.
• -Kardiale Nebenwirkungen (definiert als Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) um 20 Punkte bei normalem Ausgangswert oder um 10 Punkte bei pathologischem Ausgangswert) traten in dieser Studie bei 10/254 Patientinnen unter pegyliertem liposomalem Doxorubicin (50 mg/m2 alle 4 Wochen) und bei 48/255 Patientinnen unter Doxorubicin (60 mg/m2 alle 3 Wochen) auf. Keine der 10 mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin behandelten Patientinnen entwickelte Zeichen einer kongestiven Herzinsuffizienz, aber 10 der 48 mit Doxorubicin behandelten Patientinnen hatten Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz. Das Risiko der Entwicklung eines kardialen Ereignisses war in Abhängigkeit von der kumulativen Anthrazyclin-Dosis unter der Therapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin signifikant geringer als unter Therapie mit Doxorubicin (HR [Doxorubicin/pegyliertes liposomales Doxorubicin] = 3,16, p <0,001). Bei kumulativen Anthrazyklindosen von 450 mg/m2 bis 600 mg/m2 fand sich kein erhöhtes Risiko einer kardialen Toxizität unter pegyliertem liposomalem Doxorubicin. Eine Progression zu einer Herzinsuffizienz wurde unter pegyliertem liposomalem Doxorubicin bei 2 Patientinnen beobachtet, von denen eine kardiale Vorerkrankungen aufwies (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patientinnen, welche mit einer Dosis von 50 mg/m2/Zyklus mit einer kumulativen Anthrazyclin-Dosis bis zu 1532 mg/m2 behandelt wurden, war die Inzidenz einer klinisch relevanten kardialen Dysfunktion niedrig. Von 418 Patientinnen, bei denen die LVEF bestimmt wurde, hatten 88 Patientinnen eine kumulative Anthrazyclin-Dosis von >400 mg/m2. Nur 13 dieser 88 Patientinnen (15%) hatten mindestens eine klinisch relevante Veränderung der LVEF (LVEF-Wert weniger als 45% oder Abnahme von mindestens 20 Punkten im Vergleich zum Anfangswert). Bei einer Patientin (kumulative Anthrazyklindosis 944 mg/m2) wurde aufgrund klinischer Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz die Studienbehandlung abgebrochen.
• -Bei 8 an einem soliden Tumor leidenden Patientinnen unter kumulativen Anthrazyclin-Dosen (pegyliertes liposomales Doxorubicin) von 509 mg/m2-1680 mg/m2 zeigte die Endomyokardbiopsie Kardiotoxizitäts-Scores nach Billingham von Grad 0–1,5. Diese Grading Scores stehen im Einklang mit keiner bzw. einer leichten Kardiotoxizität.
• -In einer Phase-III-Vergleichsstudie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin versus Vinorelbin oder Mitomycin C + Vinblastin wurden 301 Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, bei denen ein Taxol-haltiges Behandlungsregime versagt hatte, behandelt. Das progressionsfreie Überleben war für pegyliertes liposomales Doxorubicin und den aktiven Komparator äquivalent mit 2,86 versus 2,53 Monaten. Die HR (Hazard Ratio) betrug 1,26 (95%-Vertrauensintervall 0,98–1,62, p= 0,11).
• -Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom
• -In einer Phase-III-Studie an 474 Patientinnen mit Ovarialkarzinom, das auf die Therapie der ersten Wahl auf Platin-Basis nicht angesprochen hatte, wurde pegyliertes liposomales Doxorubicin mit Topotecan verglichen. Für die auswertbaren Patientinnen erwies sich bezüglich der Zeit bis zur Progression als primärem Endpunkt pegyliertes liposomales Doxorubicin gegenüber Topotecan als überlegen (Progressionsquotient 1,262, 90%-Vertrauensintervall 1,062–1,500, p= 0,026). Für die vollständige ITT-Population war die Gesamtüberlebensrate unter pegyliertem liposomalem Doxorubicin im Vergleich zu Topotecan mindestens gleichwertig mit einem Quotienten des Gesamtüberlebens von 1,121 (90%-Vertrauensintervall 0,920–1,367, p= 0,34) zugunsten von pegyliertem liposomalem Doxorubicin.
• -Für die im Studienprotokoll definierten, auf Platin ansprechenden Untergruppen der ITT-Population war pegyliertes liposomales Doxorubicin in Bezug auf die Zeit bis zur Progression und die Gesamtüberlebensrate signifikant überlegen (Progressionsquotient 1,349, p= 0,037, 90%-Vertrauensintervall 1,065–1,709, im Mittel 202 bzw. 163 Tage; Quotient des Gesamtüberlebens 1,720, 90%-Vertrauensintervall 1,222–2,422, p <0,01, im Mittel 756 bzw. 498 Tage).
• -Obwohl Schmerz infolge palmar-plantarer Erythrodysästhesie bei mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin behandelten Patienten häufiger ist, führte dies selten zum vorzeitigen Abbruch der Therapie. In der Überlebensanalyse war pegyliertes liposomales Doxorubicin im Hinblick auf Parameter der Lebensqualität wie Toxizität und Progression gegenüber Topotecan jeweils überlegen.
• -Multiples Myelom
• -In einer randomisierten, parallelen, offenen, multizentrischen Studie an 646 Patienten mit nach Vortherapie progressivem multiplem Myelom wurde die Kombinationstherapie mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin plus Bortezomib gegen Bortezomib Monotherapie verglichen. Die mediane Zeit bis zur Progression (time to progression, TTP) betrug 6,5 Monate für die Bortezomib-Monotherapie-Patienten, im Vergleich zu 9,3 Monaten für die Patienten der Kombinationstherapie pegyliertes liposomales Doxorubicin plus Bortezomib (HR 1,82, CI 95% 1,41, 2,35, p <0,0001).
• -Die Ansprechrate betrug 43 vs. 48% bei einer vollständigen Ansprechrate (complete response, CR) von 3% vs. 5%. Die mediane Gesamtüberlebenszeit konnte bisher noch nicht bestimmt werden (HR 1,4, CI 95% 1,002, 1,972, p= 0,048).
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von pegyliertem liposomalem Doxorubicin unterscheidet sich bedeutend von der Pharmakokinetik von konventionellen Doxorubicinhydrochlorid-Präparaten. Pegyliertes liposomales Doxorubicin weist in niedrigen Dosierungen (10 mg/m2–20 mg/m2) eine lineare Kinetik und in Dosierungen bis 60 mg/m2 eine nicht-lineare Kinetik auf.
• +Mécanisme d'action
• +Le chlorhydrate de doxorubicine, principe actif de Doxorubicin Accord liposomal, est un antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines, isolé à partir de Streptomyces peucetius var. caesius. L'effet cytotoxique résulte du fait que la doxorubicine, en s'intercalant dans l'ADN, inhibe la synthèse des acides nucléiques par inhibition de la topoisomérase II et donc aussi la synthèse protéique cellulaire.
• +Pharmacodynamique
• +Doxorubicin Accord liposomal est une dispersion liposomale aqueuse rouge de chlorhydrate de doxorubicine. Les liposomes contenant la doxorubicine sont pégylés, c'est-àdire que des chaînes de méthoxypolyéthylèneglycol (MPEG) sont fixées sur leur surface. Ces chaînes forment une couche hydrophile, dont on suppose qu'elle protège les liposomes d'une phagocytose par les macrophages, leur permettant ainsi une plus longue persistance dans la circulation sanguine. En même temps, ces liposomes pégylés sont suffisamment petits (environ 100 nm) pour pénétrer intacts à travers les vaisseaux sanguins défectueux des tumeurs et s'accumuler dans les tissus tumoraux. Le chlorhydrate de doxorubicine reste encapsulé dans les liposomes aussi longtemps que ceux-ci circulent dans le sang et n'est libéré qu'après la pénétration des liposomes dans les tissus.
• +Efficacité clinique
• +Carcinome mammaire métastatique
• +Une étude randomisée de phase III comparant la doxorubicine liposomale pégylée au chlorhydrate de doxorubicine chez 509 patientes atteintes d'un carcinome mammaire métastatique a prouvé l'équivalence thérapeutique des deux traitements. La durée médiane de survie sans progression était de 6,9 versus 7,8 mois. Le rapport de risque (HR: «Hazard Ratio») était de 1,00 (intervalle de confiance à 95%: 0,82–1,22). La durée médiane de survie totale était de 21 versus 22 mois et le taux de réponse de 33% versus 38%.
• +Dans cette étude, des effets indésirables cardiaques (définis comme la réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de 20 points pour une valeur initiale normale ou de 10 points pour une valeur initiale pathologique) ont été observés chez 10/254 patientes sous doxorubicine liposomale pégylée (50 mg/m2 toutes les 4 semaines) et 48/255 patientes sous doxorubicine (60 mg/m2 toutes les 3 semaines).
• +Aucune des 10 patientes traitées par la doxorubicine liposomale pégylée n'a développé de signes d'insuffisance cardiaque congestive, tandis que 10 des 48 patientes traitées par la doxorubicine ont présenté de tels symptômes. Le risque de développer un événement cardiaque en fonction de la dose cumulative d'anthracycline était significativement plus faible sous traitement par Doxorubicin Accord liposomal que sous doxorubicine
• +(HR [doxorubicine/ doxorubicine liposomale pégylée] = 3,16, p <0,001). On n'a pas enregistré d'augmentation du risque de toxicité cardiaque sous la doxorubicine liposomale pégylée pour des doses cumulatives d'anthracycline de 450 mg/m2 à 600 mg/m2. Une progression vers une insuffisance cardiaque sous la doxorubicine liposomale pégylée a été observée chez 2 patientes, dont l'une avait des antécédents cardiaques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les patientes traitées par une dose de 50 mg/m2/cycle, chez lesquelles la dose cumulative d'anthracycline pouvait aller jusqu'à 1532 mg/m2, ont présenté une faible incidence de dysfonction cardiaque cliniquement significative. La dose cumulative d'anthracycline était >400 mg/m2 chez 88 des 418 patientes, chez lesquelles la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été mesurée. Parmi ces 88 patientes, seules 13 (15%) présentaient au moins une modification cliniquement significative de la FEVG (valeur de la FEVG inférieure à 45%, ou diminution d'au moins 20 points par rapport à la valeur initiale). Chez une patiente (dose cumulative d'anthracycline de 944 mg/m2), le traitement d'étude a été interrompu en raison de symptômes cliniques d'une insuffisance cardiaque congestive.
• +Chez 8 patientes souffrant d'une tumeur solide, auxquelles on avait administré des doses cumulatives d'anthracycline (doxorubicine liposomale pégylée) de 509 mg/m2 à 1680 mg/m2, la biopsie de l'endomyocarde a montré des scores de cardiotoxicité de degré 0 à 1,5 selon Billingham. Ces scores d'évaluation indiquent une absence de cardiotoxicité ou une cardiotoxicité légère.
• +La doxorubicine liposomale pégylée a été comparé à la vinorelbine et à l'association mitomycine C + vinblastine dans une étude de phase III menée chez 301 patientes atteintes d'un carcinome mammaire avancé et n'ayant pas répondu à un schéma thérapeutique à base de taxol. La durée de survie sans progression était équivalente pour les deux traitements, soit 2,86 mois versus 2,53 mois, respectivement pour la doxorubicine liposomale pégylée et le principe actif de comparaison. Le rapport de risque (HR: «Hazard Ratio») était de 1,26 (intervalle de confiance à 95%: 0,98–1,62, p= 0,11).
• +Carcinome ovarien au stade avancé
• +La doxorubicine liposomale pégylée a été comparé au topotécan dans une étude de phase III menée chez 474 patientes atteintes d'un carcinome ovarien et n'ayant pas répondu à un traitement de première intention à base de platine. Pour les patientes évaluables, la doxorubicine liposomale pégylée s'est avéré supérieur au topotécan concernant le temps écoulé jusqu'à une progression, qui constituait le critère de jugement primaire (quotient de progression: 1,262, intervalle de confiance à 90%: 1,062–1,500, p= 0,026). Pour la population ITT complète, le taux de survie totale sous la doxorubicine liposomale pégylée a été au moins équivalent à celui observé pour le topotécan, avec un quotient de survie totale de 1,121 (intervalle de confiance à 90%: 0,920–1,367, p= 0,34) en faveur de la doxorubicine liposomale pégylée.
• +Pour les sous-groupes de la population ITT répondant au platine, définis dans le protocole de l'étude, la doxorubicine liposomale pégylée a été significativement supérieur concernant le temps écoulé jusqu'à une progression et le taux de survie totale (quotient de progression: 1,349, p= 0,037, intervalle de confiance à 90%: 1,065–1,709, en moyenne 202 et 163 jours; quotient de survie totale: 1,720, intervalle de confiance à 90%: 1,222– 2,422, p <0,01, en moyenne 756 et 498 jours).
• +Bien que les douleurs consécutives à une érythrodysesthésie palmo-plantaire aient été plus fréquentes chez les patients traités par la doxorubicine liposomale pégylée, celles-ci ont rarement entraîné un arrêt prématuré de la thérapie. Dans l'analyse de survie, la doxorubicine liposomale pégylée était toujours respectivement supérieur au topotécan en ce qui concerne les paramètres de qualité de vie, tels que la toxicité et la progression.
• +Myélome multiple
• +Le traitement combiné par la doxorubicine liposomale pégylée et le bortézomib a été comparé au bortézomib en monothérapie dans une étude multicentrique, ouverte, randomisée, en groupes parallèles, menée chez 646 patients atteints d'un myélome multiple ayant présenté une progression après un traitement préalable. La durée médiane jusqu'à la progression (time to progression, TTP) a été de 6,5 mois pour les patients recevant le bortézomib en monothérapie et de 9,3 mois pour les patients traités par l'association doxorubicine liposomale pégylée plus bortézomib (HR 1,82, IC 95% 1,41, 2,35, p <0,0001).
• +Le taux de réponse a été de 43 vs. 48%, pour une réponse complète (complete response, CR) de 3% vs. 5%. La durée médiane de survie totale n'a pas encore pu être déterminée à ce jour (HR 1,4, IC 95% 1,002, 1,972, p= 0,048).
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique de la doxorubicine liposomale pégylée se différencie considérablement de la pharmacocinétique des préparations conventionnelles de chlorhydrate de doxorubicine. À faibles doses (10 mg/m2-20 mg/m2), la doxorubicine liposomale pégylée présente une cinétique linéaire, puis une cinétique non linéaire à 'des doses allant jusqu'à 60 mg/m2.
• -NA.
• +Non pertinent.
• -Pegyliertes liposomales Doxorubicin bleibt hauptsächlich auf das vaskuläre Flüssigkeitsvolumen beschränkt, das mittlere zentrale Verteilungsvolumen beträgt 1,93 l/m2 (Bereich: 0,96–3,85 l/m2), was dem Plasmavolumen entspricht. Konventionelles Doxorubicin hingegen zeigt eine ausgeprägte Gewebeverteilung (Verteilungsvolumen 700–1100 l/m2). Bei vergleichbaren Dosen sind die Plasmakonzentrationen und die AUC-Werte bei pegyliertem liposomalem Doxorubicin bedeutend höher als bei konventionellen Doxorubicin-Präparaten. 90–95% des im Blut gemessenen Doxorubicins liegt dabei in Liposomen verkapselt vor.
• -Metabolismus
• -Bezüglich Metabolismus unterscheidet sich pegyliertes liposomales Doxorubicin nicht von den konventionellen Doxorubicin-Präparaten: Doxorubicin wird teilweise metabolisiert. Hauptmetabolit ist das aktive Doxorubicinol (= Adriamycinol = 13-OH-Doxorubicin). Der Metabolismus erfolgt sowohl in der Leber als auch extrahepatisch über eine NADPH-abhängige Aldoketoreduktase.
• -Elimination
• -Die Elimination erfolgt wie bei konventionellem Doxorubicin hauptsächlich über die Galle und Faeces, in unveränderter Form und als Metaboliten (Doxorubicinol). Die Clearance von pegyliertem liposomalem Doxorubicin ist abhängig vom liposomalen Trägersystem und beträgt 0,030 l/h/m2 (Bereich 0,008–0,152 l/h/m2), die Halbwertszeit beträgt 73,9 h (Bereich: 24–231 h). Im Vergleich dazu ist die Elimination von konventionellem Doxorubicin schnell (Clearance 24–73 l/h/m2).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nur beschränkte Daten vor.
• -Die Pharmakokinetik von pegyliertem liposomalem Doxorubicin, die an einer kleinen Anzahl von Patienten mit erhöhtem Gesamtbilirubin (bis 4 mg/dl) bestimmt wurde, unterschied sich nicht von derjenigen bei Patienten mit normalem Gesamtbilirubin.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Analysen von verschiedenen Patientengruppen bestätigen, dass Veränderungen der Nierenfunktion im untersuchten Bereich (geschätzte Kreatinin-Clearance 30–156 ml/Min.) die Pharmakokinetik von pegyliertem liposomalem Doxorubicin nicht beeinflussen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min. liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
• -Ältere Patienten
• -Das Alter (untersuchte Altersgruppen: 21–75 Jahre) hat keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von pegyliertem liposomalem Doxorubicin zur Folge.
• -Kinder und Jugendliche
• -Zur Pharmakokinetik in der Pädiatrie liegen keine Daten vor.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität
• -Mit peglyiertem liposomalem Doxorubicin wurden keine Studien durchgeführt. Doxorubicinhydrochlorid ist als mutagen bekannt. Polyethylenglykolisierte, wirkstofffreie Liposomen sind weder mutagen noch genotoxisch.
• -Karzinogenität
• -Mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin wurden keine Studien durchgeführt. Doxorubicinhydrochlorid ist als karzinogen bekannt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Pegyliertes liposomales Doxorubicin verursachte eine geringfügige bis mässige Ovar- und Hoden-Atrophie bei Mäusen nach einer Einmaldosis von 36 mg/kg. Vermindertes Hodengewicht und Hypospermie wurden bei Ratten nach wiederholten Dosen von ≥0,25 mg/kg/Tag festgestellt. Bei Hunden beobachtete man eine diffuse Degeneration der Samenkanälchen und eine markante Abnahme der Spermatogenese nach wiederholten Dosen von 1 mg/kg/Tag.
• -Weitere Daten (lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
• -Nierentoxizität
• -Eine Studie hat gezeigt, dass pegyliertes liposomales Doxorubicin bei einer einmaligen intravenösen Dosis von mehr als der doppelten klinischen Dosis renale Toxizität beim Affen hervorruft. Bei Ratten und Kaninchen wurde renale Toxizität sogar bei niedrigeren einmaligen Dosen von Doxorubicinhydrochlorid beobachtet.
• -Dermatologische Toxizität
• -In Studien mit wiederholter Verabreichung von pegyliertem liposomalem Doxorubicin in klinisch relevanten Dosen bei Ratten und Hunden wurden schwerwiegende Hautentzündungen und Ulzerationen beobachtet. In der Studie mit Hunden wurden Auftreten und Schweregrad dieser Läsionen durch Reduzierung der Dosis oder Verlängerung der Dosisintervalle verringert. Ähnliche Hautläsionen, die als palmar-plantare Erythrodysästhesie bezeichnet werden, wurden auch bei Patienten nach intravenöser Dauerinfusion beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Anaphylaktoide Reaktion
• -In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung bei Hunden wurde nach Verabreichung von polyethylenglykolisierten Liposomen als Placebo eine akute Reaktion beobachtet, die sich durch Blutdruckabfall, blasse Schleimhäute, Speichelfluss, Erbrechen und Phasen der Überaktivität – gefolgt von herabgesetzter Aktivität – und Lethargie äusserte. Eine ähnliche aber weniger heftige Reaktion wurde bei Hunden, die mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin und Standard-Doxorubicin behandelt wurden, beobachtet. Das Ausmass der blutdrucksenkenden Reaktion wurde durch eine Vorbehandlung mit Antihistaminen herabgesetzt. Diese Reaktion war jedoch nicht lebensbedrohlich, und die Hunde erholten sich schnell nach Absetzen der Behandlung.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Die Benutzung eines anderen Verdünnungsmittels als 50 mg/ml-Glucose-Infusionslösung (5%) oder die Zugabe eines bakteriostatischen Hilfsstoffs, wie Benzylalkohol, kann einen Niederschlag mit Doxorubicin Accord lipo herbeiführen.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Doxorubicin Accord liposomal enthält kein Konservierungsmittel. Aseptische Bedingungen müssen unbedingt eingehalten werden. Nach Anbruch der Durchstechflasche ist das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion sofort zu verwenden, allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.
• -Haltbarkeit nach Verdünnung
• -Die verdünnte Infusionszubereitung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2 - 8°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen. Angebrochene Durchstechflaschen müssen fachgerecht entsorgt werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Durchstechflaschen, die Anzeichen von Niederschlägen oder anderen Partikeln aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.
• -Zubereitung der Infusionszubereitung und Applikation
• -Doxorubicin Accord liposomal darf nicht als i.v. Bolusinjektion, intramuskulär, subkutan oder als unverdünnte Infusionskonzentrat verabreicht werden.
• -Bestimmen Sie die zu verabreichende Dosis von Doxorubicin Accord liposomal (gemäss der empfohlenen Dosis und der Körperoberfläche des Patienten). Entnehmen Sie der Durchstechflasche das entsprechende Volumen von Doxorubicin Accord liposomal mit einer sterilen Spritze. Aseptische Bedingungen müssen unbedingt eingehalten werden, da Doxorubicin Accord liposomal keine Konservierungsmittel oder bakteriostatischen Hilfsstoffe enthält.
• -Doxorubicin Accord liposomal Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion wird vor der Verabreichung mit Glucose 5% (50mg/ml) verdünnt: Bei Dosen <90 mg mit 250 ml und bei Dosen ≥90 mg mit 500 ml.
• -Die verdünnte Zubereitung wird durch intravenöse Infusion verabreicht (Zeitraum: siehe «Dosierung/Anwendung», «Allgemeine Dosierungshinweise»). Es darf kein In-Line-Filter verwendet werden.
• -Es wird empfohlen, die Doxorubicin Accord liposomal-Infusionsleitung über einen Seitenanschluss an eine intravenöse Infusionsleitung mit Glukose 5% (50 mg/ml) anzuschliessen, um eine weitere Verdünnung zu erzielen und das Risiko einer Thrombose und einer Extravasation zu minimieren. Die Infusion kann auch via eine periphere Vene gegeben werden. Doxorubicin Accord liposomal sollte als lokal reizend angesehen werden, obwohl eine lokale Nekrose nach einer Extravasation sehr selten beobachtet wurde. Falls irgendwelche Symptome einer Extravasation auftreten (z.B. Brennen, Erythem), muss die Infusion sofort abgebrochen und in einer anderen Vene erneut begonnen werden. Das Bedecken der Extravasationsstelle mit Eis für ungefähr 30 Minuten kann hilfreich sein, um die lokale Reaktion zu lindern.
• -Der Venenkatheter und der Schlauch sollte zwischen den Verabreichungen von 2 Arzneimitteln mit 5% (50 mg/ml) Glukose-Lösung für Infusionszwecke gespült werden.
• -Handhabung von Zytostatika
• -Doxorubicin Accord liposomal sollte mit Vorsicht gehandhabt werden. Das Tragen von Handschuhen ist erforderlich. Falls Doxorubicin Accord liposomal mit Haut oder Schleimhaut in Kontakt gerät, sollte diese Stelle sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden.
• -Bei der Handhabung von Doxorubicin Accord liposomal, der Herstellung der Infusionszubereitung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
• -Zulassungsnummer
• +La doxorubicine liposomale pégylée reste essentiellement confiné dans le volume vasculaire; le volume de distribution central moyen est de 1,93 l/m2 (fourchette: 0,96–3,85 l/m2), ce qui correspond au volume plasmatique. En revanche, la doxorubicine conventionnelle présente une distribution tissulaire marquée (volume de distribution: 700–1100 l/m2). À doses comparables, les concentrations plasmatiques et les valeurs de l'AUC sont nettement plus élevées pour la doxorubicine liposomale pégyléeque pour les préparations de doxorubicine conventionnelles. 90 à 95% de la doxorubicine mesurée dans le sang se trouvent en fait encapsulées dans des liposomes.
• +Métabolisme
• +En ce qui concerne le métabolisme, la doxorubicine liposomale pégylée ne se différencie pas des préparations conventionnelles de doxorubicine: la doxorubicine est partiellement métabolisée. Son principal métabolite actif est le doxorubicinol (adriamycinol = 13-OH-doxorubicine). Le métabolisme est aussi bien hépatique qu'extrahépatique par une aldocétoréductase dépendante du NADPH.
• +Élimination
• +Comme pour la doxorubicine conventionnelle, l'élimination est essentiellement biliaire et fécale, sous forme inchangée et de métabolites (doxorubicinol). La clairance de la doxorubicine liposomale pégylée, dépendante du système vecteur liposomal, est de 0,030 l/h/m2 (fourchette: 0,008–0,152 l/h/m2) et la demi-vie est de 73,9 h (fourchette: 24–231 h). En comparaison, l'élimination de la doxorubicine conventionnelle est rapide (clearance: 24 à 73 l/h/m2).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +On dispose seulement de données limitées pour les patients présentant une insuffisance hépatique. La pharmacocinétique de la doxorubicine liposomale pégylée, évaluée chez un petit nombre de patients ayant une bilirubine totale élevée (jusqu'à 4 mg/dl), ne se différenciait pas de celle des patients dont la bilirubine totale est normale.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Des analyses portant sur différents groupes de patients confirment que la pharmacocinétique de la doxorubicine liposomale pégylée n'est pas influencée par des modifications de la fonction rénale dans la fourchette étudiée (clairance de la créatinine estimée: 30 à 156 ml/min). On ne dispose pas de données pharmacocinétiques relatives aux patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
• +Patients âgés
• +L'âge (groupes d'âges étudiés: 21 à 75 ans) n'entraîne pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de la doxorubicine liposomale pégylée.
• +Enfants et adolescents
• +On ne dispose d'aucune donnée sur la pharmacocinétique en pédiatrie.
• +Données précliniques
• +Mutagénicité
• +Aucune étude n'a été réalisée avec la doxorubicine liposomale pégylée. Le chlorhydrate de doxorubicine est connu pour être mutagène. Les liposomes pégylés, mais dépourvus de principe actif, ne sont ni mutagènes, ni génotoxiques.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude n'a été réalisée avec la doxorubicine liposomale pégylée. Le chlorhydrate de doxorubicine est connu pour être cancérigène.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Après administration d'une dose unique de 36 mg/kg, la doxorubicine liposomale pégylée a provoqué une atrophie ovarienne et testiculaire faible à modérée chez la souris. Chez le rat, après administration répétée de doses ≥0,25 mg/kg/jour, une diminution du poids des testicules et une hypospermie ont été constatées. Chez le chien, après administration répétée de doses de 1 mg/kg/jour, une dégénérescence diffuse des tubes séminifères et une diminution prononcée de la spermatogenèse ont été observées.
• +Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
• +Néphrotoxicité
• +Une étude chez le singe a montré que l'administration d'une dose intraveineuse unique de la doxorubicine liposomale pégylée, plus de deux fois supérieure à la dose clinique, induisait une toxicité rénale. Chez le rat et le lapin, une toxicité rénale a même été observée avec des doses uniques plus faibles de chlorhydrate de doxorubicine.
• +Toxicité dermatologique
• +Dans des études de toxicité avec administration répétée de la doxorubicine liposomale pégyléechez le rat et le chien, des lésions cutanées inflammatoires et des ulcérations sévères ont été observées pour des doses cliniquement significatives. Dans l'étude chez le chien, l'incidence et la gravité de ces lésions ont été réduites en diminuant les doses ou en allongeant l'intervalle entre les doses. Des lésions cutanées semblables à celles connues sous le nom d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ont également été observées chez des patients traités par des perfusions intraveineuses continues (voir paragraphe «Effets indésirables»).
• +Réaction anaphylactoïde
• +Dans des études de toxicité avec administration répétée chez le chien, une réaction aiguë, caractérisée par une chute de la tension artérielle, une pâleur des muqueuses, une sialorrhée, des vomissements, des périodes d'hyperactivité suivies de périodes d'hypoactivité et une léthargie, a été observée après administration de liposomes pégylés, mais dépourvus de principe actif, comme placebo. Une réponse similaire, mais moins sévère, a également été observée chez des chiens traités par la doxorubicine liposomale pégylée et la doxorubicine standard. L'intensité de la réaction hypotensive a été réduite par un traitement antihistaminique préalable. Cette réaction n'a cependant pas menacé le pronostic vital des chiens, qui se sont rapidement rétablis après l'arrêt du traitement.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +L’utilisation de tout diluant autre que le glucose à 50 mg/ml (5 %) solution pour perfusion, ou le recours à tout agent bactériostatique tel l’alcool benzylique peut provoquer une précipitation de Doxorubicin Accord liposomal.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Doxorubicin Accord liposomal ne contient pas d'agent conservateur. Les conditions d'asepsie doivent absolument être respectées. Utiliser immédiatement la dispersion à diluer pour perfusion après ouverture du flacon et jeter les éventuels restes conformément aux dispositions en vigueur.
• +Stabilité après dilution
• +La préparation diluée pour perfusion (voir ci-dessous «Remarques concernant la manipulation») ne contient pas de conservateur. La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C. Les flacons partiellement utilisés doivent être éliminés de manière appropriée.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Les flacons présentant des signes de précipitation ou contenant d'autres particules ne doivent pas être utilisés.
• +Préparation et administration de la solution pour perfusion
• +Doxorubicin Accord liposomal ne doit pas être administré en bolus i.v., par voie intramusculaire ou sous-cutanée, ou sous forme de concentré pour perfusion non diluée.
• +Calculer la dose de Doxorubicin Accord liposomal à administrer (en fonction de la dose recommandée et de la surface corporelle du malade). Prélever le volume de Doxorubicin Accord liposomal dans une seringue stérile. Respecter strictement les consignes d’asepsie car Doxorubicin Accord liposomal ne contient aucun agent conservateur ou bactériostatique.
• +Avant l'administration, diluer la dispersion à diluer pour perfusionde Doxorubicin Accord liposomal avec une solution de glucose à 5% (50 mg/ml): 250 ml pour des doses <90 mg et 500 ml pour des doses ≥90 mg.
• +Administrer la solution diluée en perfusion intraveineuse (durée: voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions générales pour le dosage»). Ne pas utiliser de filtre en ligne.
• +Il est recommandé de brancher la perfusion de Doxorubicin Accord liposomal en Y sur une perfusion intraveineuse de glucose à 5% (50 mg/ml) pour obtenir une plus grande dilution et minimiser le risque de thrombose et d'extravasation. La perfusion peut aussi se faire par une veine périphérique. Doxorubicin Accord liposomal doit être considéré comme un produit irritant local, bien qu'une nécrose locale après extravasation n'ait été que très rarement observée. En cas d'apparition d'un quelconque symptôme d'extravasation (p.ex. sensation de brûlures, érythème), interrompre immédiatement la perfusion et la recommencer dans une autre veine. L'application de glace sur le site d'extravasation pendant environ 30 minutes peut s'avérer utile pour atténuer la réaction locale.
• +Le cathéter veineux et la tubulure doivent être rincés entre l'administration de 2 médicaments avec une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) pour perfusion.
• +Manipulation de cytostatiques
• +La solution de Doxorubicin Accord liposomal doit être manipulée avec prudence. Il est nécessaire de porter des gants. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, rincer immédiatement et abondamment à l'eau et au savon. Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées lors de la manipulation, de la reconstitution de la perfusion et de l'élimination des solutions de Doxorubicin Accord liposomal.
• +Numéro d'autorisation
• -Packungen
• -Doxorubicin Accord liposomal 20 mg/10 ml: 1 Durchstechflasche (A)
• -Doxorubicin Accord liposomal 50 mg/25 ml: 1 Durchstechflasche (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Doxorubicin Accord liposomal 20 mg/10 ml: 1 flacon (A)
• +Doxorubicin Accord liposomal 50 mg/25 ml: 1 flacon (A)
• +Titulaire de l'autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2023
• +Mise à jour de l'information
• +Octobre 2023