• + 
• -(3-snphosphatidyl)choline hydrogénée (HSPC)*, Sel sodique de N-(carbonylméthoxypolyéthylène glycol-2000)-1,2-distéaroylsn-glycéro-3phosphoéthanolamine, Cholestérol, Histidine, Saccharose (E473), Acide chlorhydrique (E507) (pour l’ajustement du pH), Hydroxyde de sodium (E524) (pour l’ajustement du pH), Eau pour préparations injectables.
• -1 flacon de 20 mg/10 ml contient au maximum 0.3190 mg de sodium et 1 flacon de 50 mg/25 ml contient au maximum 0.7975 mg de sodium.
• -* produit à partir de soja génétiquement modifié
• -
• +(3-snphosphatidyl)cholinehydrogénée (HSPC)*,Sel sodique de N-(carbonylméthoxypolyéthylène glycol-2000)-1,2-distéaroylsn-glycéro-3phosphoéthanolamine, Cholestérol, Histidine, Saccharose (E473), Acidechlorhydrique (E507) (pourl’ajustement du pH), Hydroxyde de sodium (E524) (pourl’ajustement du pH), Eau pourpréparationsinjectables.
• +1 flacon de 20 mg/10 ml contient au maximum 0.3190 mg de sodium et 1 flacon de 50 mg/25 ml contient au maximum 0.7975 mg de sodium.
• +* produit à partir de sojagénétiquementmodifié
• + 
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Dispersion à diluerpourperfusion i.v., préparation liposomale polyéthylèneglycolisée (préparation liposomale pégylée):
• +Flacons de 20 mg/10 ml et 50 mg/25 ml (concentration de 2 mg/ml).
• + 
• -Traitement des patientes atteintes d'un carcinome mammaire métastatique pour lequel une monothérapie par des anthracyclines est indiquée.
• -Traitement du cancer de l'ovaire au stade avancé chez des patientes qui n'ont pas répondu ou qui ont rechuté après une chimiothérapie à base de paclitaxel et/ou de platine.
• -En association avec le bortézomib, pour le traitement du myélome multiple progressif chez les patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur et qui ont déjà subi ou qui sont inéligibles pour une greffe de moelle osseuse.
• -Traitement du sarcome de Kaposi associé au SIDA chez les patients ayant un taux de CD4 bas (<200 lymphocytes CD4/µl) et une atteinte cutanéo-muqueuse ou viscérale étendue.
• -Doxorubicin Accord liposomal peut être utilisé comme chimiothérapie systémique de première intention ou comme chimiothérapie de seconde intention chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA, en cas de progression de la maladie ou d'intolérance à un traitement systémique antérieur associant au moins deux des cytostatiques suivants: alcaloïdes de la pervenche, bléomycine et doxorubicine (ou une autre anthracycline).
• +Traitement des patientesatteintesd'uncarcinomemammairemétastatiquepourlequelunemonothérapie par des anthracyclinesestindiquée.
• +Traitement du cancer de l'ovaire au stadeavancéchez des patientesquin'ontpasréponduouquiontrechuté après unechimiothérapie à base de paclitaxel et/ou de platine.
• +En associationavec le bortézomib, pour le traitement du myélome multiple progressifchez les patientsquiontreçu au moinsuntraitementantérieur et quiontdéjàsubiouquisontinéligiblespourunegreffe de moelleosseuse.
• +Traitement du sarcome de Kaposiassocié au SIDA chez les patientsayantuntaux de CD4 bas (<200 lymphocytes CD4/µl) et uneatteintecutanéo-muqueuseouviscéraleétendue.
• +Doxorubicin Accord liposomalpeutêtreutilisé comme chimiothérapiesystémique de premièreintentionou comme chimiothérapie de secondeintentionchez les patientsatteintsd'unsarcome de Kaposiassocié au SIDA, en cas de progression de la maladieoud'intolérance à untraitementsystémiqueantérieurassociant au moins deux des cytostatiquessuivants: alcaloïdes de la pervenche, bléomycine et doxorubicine (ouuneautreanthracycline).
• + 
• +
• -Instructions générales pour le dosage
• -Doxorubicin Accord liposomal doit être administré sous le contrôle d'un médecin oncologue spécialisé dans l'administration de substances cytotoxiques.
• -Doxorubicin Accord liposomal ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée.
• -Doxorubicin Accord liposomal ne doit pas être utilisé en alternance avec d'autres préparations à base de chlorhydrate de doxorubicine.
• -Doxorubicin Accord liposomal s'administre en perfusion intraveineuse après dilution. Pour la préparation et l'administration de la solution pour perfusion, voir «Remarques concernant la manipulation». Afin de limiter au maximum le risque de réactions liées à la perfusion, la première perfusion doit être administrée sur une période de 90 minutes (à un débit inférieur à 1 mg/minute), comme suit: durant les 15 premières minutes de la perfusion, une quantité ne dépassant pas 5% de la dose totale sera injectée à vitesse réduite. Si cette dose est tolérée sans entraîner de réactions, le débit de perfusion peut être doublé pendant les 15 minutes suivantes. Si cette dose est également bien tolérée, le reste de la perfusion pourra être administré dans l'heure qui suit. Les perfusions suivantes de Doxorubicin Accord liposomal peuvent être ensuite administrées sur une période de 60 minutes chez les patientes atteintes d'un carcinome mammaire ou ovarien ou chez les patients atteints de myélome multiple, ou sur une période de 30 minutes chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA. Si le patient présente de potentiels symptômes précoces d'une réaction liée à la perfusion, celle-ci doit être immédiatement interrompue et une médication appropriée sera administrée si nécessaire (antihistaminiques et/ou corticostéroïdes à action rapide). Après disparition des symptômes, la perfusion peut être reprise à un débit de 1 mg/min, puis poursuivie comme décrit plus haut pour la première perfusion (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -
• +Instructionsgénéralespour le dosage
• +Doxorubicin Accord liposomaldoitêtreadministrésous le contrôled'unmédecinoncologuespécialisédansl'administration de substancescytotoxiques.
• +Doxorubicin Accord liposomal ne doitpasêtreadministré par voieintramusculaireousous-cutanée.
• +Doxorubicin Accord liposomal ne doitpasêtreutilisé en alternanceavecd'autrespréparations à base de chlorhydrate de doxorubicine.
• +Doxorubicin Accord liposomals'administre en perfusionintraveineuse après dilution. Pour la préparation et l'administration de la solutionpourperfusion, voir "Remarques concernant la manipulation" . Afin de limiter au maximum le risque de réactionsliées à la perfusion, la premièreperfusiondoitêtreadministréesurunepériode de 90 minutes (à undébitinférieur à 1 mg/minute), comme suit: durant les 15 premièresminutes de la perfusion, unequantité ne dépassantpas 5% de la dose totale serainjectée à vitesseréduite. Sicette dose esttoléréesansentraîner de réactions, le débit de perfusionpeutêtredoublépendant les 15 minutessuivantes. Sicette dose estégalementbientolérée, le reste de la perfusionpourraêtreadministrédansl'heurequisuit. Les perfusionssuivantes de Doxorubicin Accord liposomalpeuventêtreensuiteadministréessurunepériode de 60 minuteschez les patientesatteintesd'uncarcinomemammaireouovarienouchez les patientsatteints de myélome multiple, ousurunepériode de 30 minuteschez les patientsatteintsd'unsarcome de Kaposiassocié au SIDA. Si le patientprésente de potentielssymptômesprécocesd'uneréactionliée à la perfusion, celle-ci doitêtreimmédiatementinterrompue et unemédicationappropriéeseraadministrée si nécessaire (antihistaminiques et/oucorticostéroïdes à action rapide). Après disparition des symptômes, la perfusionpeutêtrereprise à undébit de 1 mg/min, puispoursuivie comme décrit plus haut pour la premièreperfusion (voiraussi "Mises en garde et précautions" ).
• + 
• +
• -Patientes atteintes d'un carcinome mammaire/ovarien
• -Doxorubicin Accord liposomal est administré par voie intraveineuse à la dose de 50 mg/m2 sur 60 minutes toutes les 4 semaines. Le traitement sera poursuivi aussi longtemps que l'affection ne progresse pas et que la patiente le supporte.
• +Patientesatteintesd'uncarcinomemammaire/ovarien
• +Doxorubicin Accord liposomalestadministré par voieintraveineuse à la dose de 50 mg/m2sur 60 minutestoutes les 4 semaines. Le traitementserapoursuiviaussilongtempsquel'affection ne progressepas et que la patiente le supporte.
• + 
• +
• -Doxorubicin Accord liposomal est administré à la dose de 30 mg/m2 au quatrième jour du traitement de 3 semaines par bortézomib, en perfusion de 1 heure administrée immédiatement après la perfusion de bortézomib. Le traitement par bortézomib consiste en une dose de 1,3 mg/m2 les jours 1, 4, 8 et 11, toutes les 3 semaines. L'administration de bortézomib devra être espacée d'au moins 72 heures. La perfusion au jour 4 (Doxorubicin Accord liposomal et bortézomib) peut être retardée de 24 à 48 heures si cela s'avère médicalement nécessaire. La durée du traitement sera adaptée en fonction de la réponse et de la tolérance.
• -Patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA
• -Doxorubicin Accord liposomal est administré en perfusion intraveineuse à la dose de 20 mg/m2 sur 30 minutes toutes les 2 à 3 semaines. Un intervalle inférieur à 10 jours doit être évité, car un risque d'accumulation du médicament et de toxicité accrue ne peut être exclu. Pour obtenir un succès thérapeutique, le traitement devra être administré pendant 2 à 3 mois. Le traitement sera poursuivi aussi longtemps que nécessaire pour maintenir le succès thérapeutique.
• -Ajustement de la posologie motivé par des effets indésirables
• +Doxorubicin Accord liposomalestadministré à la dose de 30 mg/m2 au quatrième jour du traitement de 3 semaines par bortézomib, en perfusion de 1 heure administréeimmédiatement après la perfusion de bortézomib. Le traitement par bortézomib consiste en une dose de 1,3 mg/m2 les jours 1, 4, 8 et 11, toutes les 3 semaines. L'administration de bortézomib devraêtreespacéed'aumoins 72 heures. La perfusion au jour 4 (Doxorubicin Accord liposomal et bortézomib) peutêtreretardée de 24 à 48 heures si celas'avèremédicalementnécessaire. La durée du traitementseraadaptée en fonction de la réponse et de la tolérance.
• + 
• +Patientsatteintsd'unsarcome de Kaposiassocié au SIDA
• +Doxorubicin Accord liposomalestadministré en perfusionintraveineuse à la dose de 20 mg/m2sur 30 minutestoutes les 2 à 3 semaines. Unintervalleinférieur à 10 joursdoitêtreévité, carunrisqued'accumulation du médicament et de toxicitéaccrue ne peutêtreexclu. Pour obtenir un succèsthérapeutique, le traitementdevraêtreadministrépendant 2 à 3 mois. Le traitementserapoursuiviaussilongtempsquenécessairepourmaintenir le succèsthérapeutique.
• + 
• +Ajustement de la posologiemotivé par des effetsindésirables
• -En cas d'apparition d'effets indésirables comme une érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), une stomatite ou une toxicité hématologique, on peut réduire la dose ou retarder l'administration (voir tableaux 1+2) pour les patientes atteintes de carcinome mammaire ou ovarien (modification du schéma thérapeutique recommandé de 4 semaines). En cas d'apparition d'une érythrodysesthésie palmoplantaire (EPP) ou d'une stomatite chez des patients souffrant d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA, on peut modifier en conséquence le schéma thérapeutique de 2 à 3 semaines recommandé.
• -Tableau 1: Érythrodysesthésie palmo-plantaire, stomatite
• - Semaine suivant la dose précédente de Doxorubicin Accord liposomal
• -Degré de toxicité Semaine 4 Semaine 5 Semaine 6
• -Degré 1 Dose inchangée, sauf si le patient a souffert antérieurement d'une toxicité cutanéo-muqueuse de degré 3 ou 4. Dans ce cas, attendre une semaine de plus. Dose inchangée, sauf si le patient a souffert antérieurement d'une toxicité cutanéo-muqueuse de degré 3 ou 4. Dans ce cas, attendre une semaine de plus. Réduire la dose de 25%; revenir à l'intervalle de 4 semaines ou (seulement en cas de stomatite) arrêter le traitement selon l'appréciation du médecin.
• -Degré 2 Attendre une semaine de plus. Attendre une semaine de plus. Réduire la dose de 25%; revenir à l'intervalle de 4 semaines ou (seulement en cas de stomatite) arrêter le traitement selon l'appréciation du médecin.
• -Degré 3 Attendre une semaine de plus. Attendre une semaine de plus. Arrêter le traitement.
• -Degré 4 Attendre une semaine de plus. Attendre une semaine de plus. Arrêter le traitement.
• +En casd'apparitiond'effetsindésirables comme uneérythrodysesthésiepalmo-plantaire (EPP), unestomatiteouunetoxicitéhématologique, on peutréduire la dose ouretarderl'administration (voirtableaux 1+2) pour les patientesatteintes de carcinomemammaireouovarien (modification du schémathérapeutiquerecommandé de 4 semaines). En casd'apparitiond'uneérythrodysesthésiepalmoplantaire (EPP) oud'unestomatitechez des patientssouffrantd'unsarcome de Kaposiassocié au SIDA, on peutmodifier en conséquence le schémathérapeutique de 2 à 3 semainesrecommandé.
• + 
• +Tableau 1: Érythrodysesthésiepalmo-plantaire, stomatite
• + Semaine suivant la dose
• + précédente de Doxorubici
• + n Accord liposomal
• +Degré de toxicité Semaine 4 Semaine 5 Semaine 6
• +Degré 1 Dose inchangée, sauf si Dose inchangée, sauf si Réduire la dose de 25%;
• + le patient a souffert le patient a souffert revenir à l'intervalle
• + antérieurement d'une antérieurement d'une de 4 semaines ou
• + toxicité cutanéo-muqueus toxicité cutanéo-muqueuse (seulement en cas de
• + e de degré 3 ou 4. Dans de degré 3 ou 4. Dans stomatite) arrêter le
• + ce cas, attendre une ce cas, attendre une traitement selon
• + semaine de plus. semaine de plus. l'appréciation du
• + médecin.
• +Degré 2 Attendre une semaine de Attendre une semaine de Réduire la dose de 25%;
• + plus. plus. revenir à l'intervalle
• + de 4 semaines ou
• + (seulement en cas de
• + stomatite) arrêter le
• + traitement selon
• + l'appréciation du
• + médecin.
• +Degré 3 Attendre une semaine de Attendre une semaine de Arrêter le traitement.
• + plus. plus.
• +Degré 4 Attendre une semaine de Attendre une semaine de Arrêter le traitement.
• + plus. plus.
• +
• -Tableau 2: Toxicité hématologique (PNN et plaquettes) - Patientes atteintes de carcinome mammaire ou ovarien
• -Degré de toxicité Ajustement posologique
• -Degré 1 Poursuivre le traitement sans réduire la dose
• -Degré 2/3 Attendre que les PNN soient ≥1500 et que les plaquettes soient ≥75'000; ne pas réduire la dose.
• -Degré 4 Attendre que les PNN soient ≥1500 et que les plaquettes soient ≥75'000; réduire la dose de 25% ou poursuivre avec la dose complète et donner un facteur de croissance en traitement d'appoint.
• + 
• +Tableau 2: Toxicitéhématologique (PNN et plaquettes) - Patientesatteintes de carcinomemammaireouovarien
• +Degré de toxicité Ajustement posologique
• +Degré 1 Poursuivre le traitement sans réduire la dose
• +Degré 2/3 Attendre que les PNN soient ≥1500 et que les plaquettes soient ≥75'000; ne
• + pas réduire la dose.
• +Degré 4 Attendre que les PNN soient ≥1500 et que les plaquettes soient ≥75'000;
• + réduire la dose de 25% ou poursuivre avec la dose complète et donner un
• + facteur de croissance en traitement d'appoint.
• -Chez les patients souffrant d'un syndrome de Kaposi associé au SIDA, les ajustements posologiques liés à une toxicité hématologique devront être réalisés comme suit: le traitement par Doxorubicin Accord liposomal sera temporairement interrompu si le taux de PNN est <1000/µl ou si le nombre de plaquettes est <50'000/µl. Le G-CSF (ou le GM-CSF) peut être administré en traitement associé, si les PNN chutent en dessous de 1000/µl.
• -En traitement associant Doxorubicin Accord liposomal et le bortézomib, les recommandations posologiques du tableau 1 s'appliquent en cas d'EPP et de mucite; voir le tableau 3 pour les autres effets indésirables.
• -Tableau 3: Traitement d'association avec Doxorubicin Accord liposomal et le bortézomib - Patients atteints de myélome multiple
• -État du patient Doxorubicin Accord liposomal (Doxorubicin Accord liposomal est donné le jour 4 du cycle de bortézomib) Bortézomib*
• -Fièvre ≥38 °C et PNN <1000/mm3 En cas d'apparition d'un de ces taux avant le jour 4 du cycle de bortézomib: ne pas utiliser Doxorubicin Accord liposomal dans le cycle actuel. En cas d'apparition après le jour 4 du cycle de bortézomib: réduire la dose suivante de Doxorubicin Accord liposomal de 25%. Réduire la dose suivante de 25%.
• -Nombre de plaquettes <25'000/mm3 Hémoglobine <8 g/dl PNN <500/mm3 En cas d'apparition d'un de ces taux avant le jour 4 du cycle de bortézomib: ne pas utiliser Doxorubicin Accord liposomal dans le cycle actuel. En cas d'apparition après le jour 4 et si le bortézomib est réduit à cause d'une toxicité hématologique: réduire la dose suivante de Doxorubicin Accord liposomal de 25%. Ne pas utiliser le bortézomib en cas d'apparition d'un de ces taux. Si 2 doses de bortézomib ou plus sont omises dans un cycle, réduire la dose de bortézomib de 25% dans les cycles suivants.
• -Toxicité non hématologique degré 3 ou 4 Ne pas utiliser Doxorubicin Accord liposomal jusqu'à un retour de la toxicité à un degré <2. Réduire la dose de 25% lors de tous les traitements suivants. Ne pas utiliser le bortézomib jusqu'à un retour de la toxicité à un degré <2. Réduire la dose de 25% lors de tous les traitements suivants.
• -Douleurs neuropathiques ou neuropathie périphérique Aucune modification de la dose. Voir l'information professionnelle du bortézomib.
• + 
• +Chez les patientssouffrantd'unsyndrome de Kaposiassocié au SIDA, les ajustementsposologiquesliés à unetoxicitéhématologiquedevrontêtreréalisés comme suit: le traitement par Doxorubicin Accord liposomalseratemporairementinterrompu si le taux de PNN est <1000/µl ou si le nombre de plaquettesest<50'000/µl. Le G-CSF (ou le GM-CSF) peutêtreadministré en traitementassocié, si les PNN chutent en dessous de 1000/µl.
• +En traitementassociantDoxorubicin Accord liposomal et le bortézomib, les recommandationsposologiques du tableau 1 s'appliquent en casd'EPP et de mucite; voir le tableau 3 pour les autreseffetsindésirables.
• + 
• +Tableau 3: Traitementd'associationavecDoxorubicin Accord liposomal et le bortézomib - Patientsatteints de myélome multiple
• +État du patient Doxorubicin Accord liposomal(Doxorubicin Bortézomib*
• + Accord liposomal est donné le jour 4 du
• + cycle de bortézomib)
• +Fièvre ≥38 °C et En cas d'apparition d'un de ces taux avant Réduire la dose suivante de 25%.
• +PNN <1000/mm3 le jour 4 du cycle de bortézomib: ne pas
• + utiliser Doxorubicin Accord liposomal dans
• + le cycle actuel.En cas d'apparition après
• + le jour 4 du cycle de bortézomib: réduire
• + la dose suivante de Doxorubicin Accord
• + liposomal de 25%.
• +Nombre de plaquettes En cas d'apparition d'un de ces taux avant Ne pas utiliser le bortézomib
• +<25'000/mm3Hémoglobi le jour 4 du cycle de bortézomib: ne pas en cas d'apparition d'un de ces
• +ne <8 g/dl PNN utiliser Doxorubicin Accord liposomal dans taux. Si 2 doses de bortézomib
• +<500/mm3 le cycle actuel.En cas d'apparition après ou plus sont omises dans un
• + le jour 4 et si le bortézomib est réduit à cycle, réduire la dose de
• + cause d'une toxicité hématologique: réduire bortézomib de 25% dans les
• + la dose suivante de Doxorubicin Accord cycles suivants.
• + liposomal de 25%.
• +Toxicité non hématol Ne pas utiliser Doxorubicin Accord Ne pas utiliser le bortézomib
• +ogique degré 3 ou 4 liposomal jusqu'à un retour de la toxicité jusqu'à un retour de la
• + à un degré <2.Réduire la dose de 25% lors toxicité à un degré <2.Réduire
• + de tous les traitements suivants. la dose de 25% lors de tous les
• + traitements suivants.
• +Douleurs neuropathiq Aucune modification de la dose. Voir l'information professionnel
• +ues ou neuropathie le du bortézomib.
• +périphérique
• +
• -* Pour de plus amples informations sur la posologie et l'ajustement des doses du bortézomib: voir l'information professionnelle du bortézomib.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Chez les patients présentant une fonction hépatique limitée, la posologie de Doxorubicin Accord liposomal devra être réduite comme suit: si les taux de bilirubine se situent entre 1,2 et 3,0 mg/dl en début de traitement, la première dose sera réduite de 25%. Si le taux de bilirubine est >3,0 mg/dl, la première dose sera réduite de 50%. Si le patient supporte la première dose sans que l'on observe une augmentation de la bilirubine sérique ou des enzymes hépatiques, on pourra passer à la dose immédiatement supérieure pour le 2e cycle, c'est-àdire que si la première dose avait été réduite de 25%, elle passera à la dose totale normale lors du 2e cycle; si la première dose avait été réduite de 50%, elle sera augmentée à 75% de la dose totale lors du 2e cycle. Si ces doses sont bien tolérées, on peut administrer la dose totale normale lors des cycles suivants.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Doxorubicin Accord liposomal doit être administré avec prudence aux patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
• -Patients splénectomisés
• -Le traitement par Doxorubicin Accord liposomal est déconseillé chez les patients splénectomisés en raison du manque d'expérience.
• + 
• +* Pour de plus amplesinformationssur la posologie et l'ajustement des doses du bortézomib: voirl'informationprofessionnelle du bortézomib.
• + 
• +Instructionsspécialespourledosage
• +Patientsprésentantdestroublesdelafonctionhépatique
• +Chez les patientsprésentantunefonctionhépatiquelimitée, la posologie de Doxorubicin Accord liposomaldevraêtreréduite comme suit: si les taux de bilirubine se situent entre 1,2 et 3,0 mg/dl en début de traitement, la première dose seraréduite de 25%. Si le taux de bilirubineest >3,0 mg/dl, la première dose seraréduite de 50%. Si le patient supporte la première dose sansquel'onobserveuneaugmentation de la bilirubinesériqueou des enzymeshépatiques, on pourrapasser à la dose immédiatement supérieure pour le 2ecycle, c'est-àdireque si la première dose avaitétéréduite de 25%, ellepassera à la dose totale normale lors du 2ecycle; si la première dose avaitétéréduite de 50%, elleseraaugmentée à 75% de la dose totale lors du 2ecycle. Sicesdosessontbientolérées, on peutadministrer la dose totale normale lors des cyclessuivants.
• + 
• +Patientsprésentant des troubles de la fonctionrénale
• +Doxorubicin Accord liposomaldoitêtreadministréavecprudenceauxpatientsdont la clairance de la créatinineestinférieure à 30 ml/min.
• + 
• +Patientssplénectomisés
• +Le traitement par Doxorubicin Accord liposomalestdéconseilléchez les patientssplénectomisés en raison du manque d'expérience.
• + 
• +
• -Aucun ajustement posologique spécial n'est recommandé chez les patients âgés.
• +Aucunajustementposologiquespécialn'estrecommandéchez les patientsâgés.
• + 
• +
• -La sécurité et l'efficacité de Doxorubicin Accord liposomal n'ont pas encore été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• +La sécurité et l'efficacité de Doxorubicin Accord liposomaln'ontpasencoreétéétablieschez les patientsâgés de moins de 18 ans.
• + 
• +
• -Hypersensibilité connue au chlorhydrate de doxorubicine, cacahuète ou soja ou à un autre composant de Doxorubicin Accord liposomal. Intolérance à d'autres dérivés de l'anthracycline ou aux anthracènediones.
• -Toutes les formes de cardiomyopathie décompensée. Infections florides.
• -Dépression médullaire.
• -Chez les patients ayant déjà reçu des doses cumulatives maximales d'autres anthracyclines ou d'anthracènediones.
• +Hypersensibilitéconnue au chlorhydrate de doxorubicine, cacahuèteousojaou à unautrecomposant de Doxorubicin Accord liposomal. Intolérance à d'autresdérivés de l'anthracyclineouauxanthracènediones.
• +Toutes les formes de cardiomyopathiedécompensée. Infections florides.
• +Dépressionmédullaire.
• +Chez les patientsayantdéjàreçu des dosescumulatives maximales d'autresanthracyclinesoud'anthracènediones.
• -Doxorubicin Accord liposomal ne doit pas être utilisé pour le traitement d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA, susceptible d'être traité efficacement, localement ou par interféron alpha systémique.
• +Doxorubicin Accord liposomal ne doitpasêtreutilisépour le traitementd'unsarcome de Kaposiassocié au SIDA, susceptible d'être traitéefficacement, localementou par interféronalphasystémique.
• + 
• +
• -Les patients, à qui Doxorubicin Accord liposomal est administré, doivent subir un examen clinique cardiaque de routine. Avant le début d'un traitement par Doxorubicin Accord liposomal, puis régulièrement pendant le traitement, un ECG et la détermination de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) par échocardiographie ou, de préférence, par scan MUGA (Multiple Gated Angiography) doivent être effectués en routine. La fraction d'éjection du ventricule gauche doit être déterminée avant chaque nouvelle administration de Doxorubicin Accord liposomal, lorsque la dose cumulative d'anthracycline excède 600 mg/m2 (Doxorubicin Accord liposomal) chez des patients n'ayant pas été précédemment traités par des anthracyclines. Chez des patients ayant déjà reçu des anthracyclines ou des anthracènediones, la FEVG doit être mesurée avant toute administration supplémentaire de Doxorubicin Accord liposomal dépassant une dose cumulative d'anthracycline de 450 mg/m2 (doxorubicine, épirubicine).
• -Lorsqu'une cardiomyopathie est suspectée, c'est-àdire lorsque la fraction d'éjection du ventricule gauche a sensiblement diminué par rapport à la valeur initiale précédant le traitement et/ou que la fraction d'éjection du ventricule gauche est inférieure au taux ayant une valeur pronostique (par ex. <45%), il convient d'envisager une biopsie de l'endomyocarde. Il faut alors soigneusement mettre en balance le bénéfice de la poursuite du traitement avec le risque d'atteinte cardiaque irréversible.
• -Les tests et procédures mentionnés, destinés à surveiller la fonction cardiaque au cours d'un traitement par anthracyclines, sont à mettre en œuvre dans l'ordre suivant: surveillance par ECG, mesure de la fraction d'éjection du ventricule gauche, biopsie de l'endomyocarde. Si l'un de ces tests révèle une éventuelle anomalie cardiaque, le bénéfice de la poursuite du traitement doit être soigneusement mis en balance avec le risque d'une atteinte cardiaque.
• -Des modifications passagères sur l'ECG, comme un aplatissement de l'onde T, un sous-décalage du segment ST et des arythmies bénignes, ne sont pas considérées comme des indications impératives de l'arrêt du traitement par Doxorubicin Accord liposomal. La réduction du complexe QRS est considérée comme un marqueur sensible de la toxicité cardiaque.
• -Une insuffisance cardiaque congestive secondaire à une cardiomyopathie peut survenir brusquement sans modifications préalables de l'ECG et peut aussi se manifester encore plusieurs semaines après la fin du traitement.
• -Les patients ayant des antécédents de maladies cardiovasculaires ne doivent recevoir Doxorubicin Accord liposomal que si les bénéfices dépassent le risque encouru.
• -La prudence est de mise lors de l'administration de Doxorubicin Accord liposomal à des patients présentant une fonction cardiaque limitée.
• -En calculant la dose totale de chlorhydrate de doxorubicine, il faut aussi tenir compte de tout traitement antérieur ou adjuvant par des substances apparentées, telles que la daunorubicine (voir «Contreindications» et début du paragraphe «Risques cardiaques»), ou par d'autres composés cardiotoxiques, tels que le 5-fluorouracile.
• +Les patients, à quiDoxorubicin Accord liposomalestadministré, doiventsubirunexamencliniquecardiaque de routine. Avant le débutd'untraitement par Doxorubicin Accord liposomal, puisrégulièrementpendant le traitement, un ECG et la détermination de la fractiond'éjection du ventriculegauche (FEVG) par échocardiographieou, de préférence, par scan MUGA (Multiple Gated Angiography) doiventêtreeffectués en routine. La fractiond'éjection du ventriculegauchedoitêtredéterminée avant chaquenouvelleadministration de Doxorubicin Accord liposomal, lorsque la dose cumulatived'anthracyclineexcède 600 mg/m2 (Doxorubicin Accord liposomal) chez des patientsn'ayantpasétéprécédemmenttraités par des anthracyclines. Chez des patientsayantdéjàreçu des anthracyclinesou des anthracènediones, la FEVG doitêtremesurée avant touteadministrationsupplémentaire de Doxorubicin Accord liposomaldépassantune dose cumulatived'anthracycline de 450 mg/m2 (doxorubicine, épirubicine).
• +Lorsqu'unecardiomyopathieestsuspectée, c'est-àdirelorsque la fractiond'éjection du ventriculegauche a sensiblementdiminué par rapport à la valeur initiale précédant le traitement et/ouque la fractiond'éjection du ventriculegaucheestinférieure au tauxayantunevaleurpronostique (par ex.<45%), il convientd'envisagerunebiopsie de l'endomyocarde. Il faut alorssoigneusementmettre en balance le bénéfice de la poursuite du traitementavec le risqued'atteintecardiaqueirréversible.
• +Les tests et procéduresmentionnés, destinés à surveiller la fonctioncardiaque au coursd'untraitement par anthracyclines, sont à mettre en œuvredansl'ordresuivant: surveillance par ECG, mesure de la fractiond'éjection du ventriculegauche, biopsie de l'endomyocarde. Sil'un de cestestsrévèleuneéventuelleanomaliecardiaque, le bénéfice de la poursuite du traitementdoitêtresoigneusementmis en balanceavec le risqued'uneatteintecardiaque.
• +Des modificationspassagèressurl'ECG, comme unaplatissement de l'onde T, unsous-décalage du segment ST et des arythmiesbénignes, ne sontpasconsidérées comme des indicationsimpératives de l'arrêt du traitement par Doxorubicin Accord liposomal. La réduction du complexe QRS estconsidérée comme unmarqueur sensible de la toxicitécardiaque.
• +Uneinsuffisancecardiaquecongestivesecondaire à unecardiomyopathiepeutsurvenirbrusquementsansmodificationspréalables de l'ECG et peutaussi se manifester encoreplusieurssemaines après la fin du traitement.
• +Les patientsayant des antécédents de maladiescardiovasculaires ne doiventrecevoirDoxorubicin Accord liposomalque si les bénéficesdépassent le risqueencouru.
• +La prudenceest de miselors de l'administration de Doxorubicin Accord liposomal à des patientsprésentantunefonctioncardiaquelimitée.
• +En calculant la dose totale de chlorhydrate de doxorubicine, il faut aussitenircompte de touttraitementantérieurou adjuvant par des substancesapparentées, tellesque la daunorubicine (voir "Contreindications" et début du paragraphe "Risques cardiaques" ), ou par d'autrescomposéscardiotoxiques, telsque le 5-fluorouracile.
• + 
• +
• -Les symptômes d'une myélosuppression tels qu'anémie, thrombocytopénie, leucopénie et, rarement, neutropénie fébrile ont été observés chez des patients traités par la doxorubicine liposomale pégylée.
• -Des contrôles périodiques fréquents de l'hémogramme doivent donc être effectués pendant le traitement par Doxorubicin Accord liposomal et ce, au moins avant chaque administration d'une dose de Doxorubicin Accord liposomal. La posologie doit être ajustée conformément aux indications du paragraphe «Posologie/Mode d'emploi».
• -De nombreux patients traités par Doxorubicin Accord liposomal présentent déjà une hématopoïèse perturbée en raison de leur maladie à VIH, d'administrations médicamenteuses ou de métastases osseuses.
• -Contrairement à l'expérience faite chez les femmes atteintes d'un carcinome mammaire ou ovarien, la myélosuppression observée chez les patients souffrant d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA semble être un effet indésirable doselimitant.
• -Patients atteints de métastases hépatiques
• -Chez les patients présentant des métastases hépatiques et une augmentation simultanée de la bilirubine et des enzymes hépatiques (jusqu'à 4 fois la limite supérieure normale), il convient de contrôler la fonction hépatique avant toute administration de Doxorubicin Accord liposomal par des analyses biologiques habituelles, comme le dosage des ALAT/ASAT, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine.
• -Réactions liées à la perfusion
• -Des réactions graves, parfois potentiellement mortelles, liées à la perfusion, peuvent se produire quelques minutes après le début de la perfusion de Doxorubicin Accord liposomal. Celles-ci se caractérisent par des réactions de type allergique ou anaphylactoïde, avec des symptômes, tels que réactions au site d'injection, éruption cutanée, prurit, urticaire, œdème facial, sensation d'oppression thoracique ou de gorge serrée, pharyngite, dyspnée, douleurs dans la poitrine, asthme, vasodilatation, bouffées de chaleur, sudations profuses, hypotension, hypertension, tachycardie, céphalées, fièvre, frissons et/ou douleurs dorsales. Des convulsions ont également été observées dans de très rares cas. Une interruption transitoire de la perfusion entraîne, en général, la disparition de ces symptômes sans qu'un quelconque traitement soit nécessaire. Les médicaments nécessaires au traitement des symptômes (p.ex. antihistaminiques, corticostéroïdes et adrénaline et anticonvulsivants), ainsi qu'un équipement d'urgence, doivent toujours être à portée de main. Chez la plupart des patients, la perfusion pourra être reprise à vitesse réduite (pas plus de 1 mg/min) sitôt que tous les symptômes auront définitivement disparu. Pour limiter au minimum le risque de réactions liées à la perfusion, la première perfusion devra être administrée conformément aux instructions du paragraphe «Posologie/Mode d'emploi». Il est très rare que des réactions liées à la perfusion surviennent après le premier cycle de traitement.
• +Les symptômesd'unemyélosuppressiontelsqu'anémie, thrombocytopénie, leucopénie et, rarement, neutropéniefébrileontétéobservéschez des patientstraités par la doxorubicine liposomale pégylée.
• +Des contrôlespériodiquesfréquents de l'hémogrammedoiventdoncêtreeffectuéspendant le traitement par Doxorubicin Accord liposomal et ce, au moins avant chaqueadministrationd'une dose de Doxorubicin Accord liposomal. La posologiedoitêtreajustéeconformémentauxindications du paragraphe "Posologie/Mode d'emploi" .
• +De nombreuxpatientstraités par Doxorubicin Accord liposomalprésententdéjàunehématopoïèseperturbée en raison de leurmaladie à VIH, d'administrationsmédicamenteusesou de métastasesosseuses.
• +Contrairement à l'expériencefaitechez les femmesatteintesd'uncarcinomemammaireouovarien, la myélosuppressionobservéechez les patientssouffrantd'unsarcome de Kaposiassocié au SIDA sembleêtreuneffetindésirable doselimitant.
• + 
• +Patientsatteints de métastaseshépatiques
• +Chez les patientsprésentant des métastaseshépatiques et uneaugmentationsimultanée de la bilirubine et des enzymeshépatiques (jusqu'à 4 fois la limite supérieure normale), il convient de contrôler la fonctionhépatique avant touteadministration de Doxorubicin Accord liposomal par des analysesbiologiques habituelles, comme le dosage des ALAT/ASAT, de la phosphatasealcaline et de la bilirubine.
• + 
• +Réactionsliées à la perfusion
• +Des réactionsgraves, parfoispotentiellementmortelles, liées à la perfusion, peuvent se produirequelquesminutes après le début de la perfusion de Doxorubicin Accord liposomal. Celles-ci se caractérisent par des réactions de type allergiqueouanaphylactoïde, avec des symptômes, telsqueréactions au sited'injection, éruptioncutanée, prurit, urticaire, œdèmefacial, sensationd'oppressionthoraciqueou de gorgeserrée, pharyngite, dyspnée, douleursdans la poitrine, asthme, vasodilatation, bouffées de chaleur, sudations profuses, hypotension, hypertension, tachycardie, céphalées, fièvre, frissons et/oudouleurs dorsales. Des convulsionsontégalementétéobservéesdans de très rares cas. Uneinterruptiontransitoire de laperfusionentraîne, en général, la disparition de cessymptômessansqu'unquelconquetraitementsoitnécessaire. Les médicamentsnécessaires au traitement des symptômes (p.ex. antihistaminiques, corticostéroïdes et adrénaline et anticonvulsivants), ainsiqu'unéquipementd'urgence, doiventtoujoursêtre à portée de main. Chez la plupart des patients, la perfusionpourraêtrereprise à vitesseréduite (pas plus de 1 mg/min) sitôtquetous les symptômesaurontdéfinitivementdisparu. Pour limiter au minimum le risque de réactionsliées à la perfusion, la premièreperfusiondevraêtreadministréeconformémentauxinstructions du paragraphe "Posologie/Mode d'emploi" . Il est très rare que des réactionsliées à la perfusionsurviennent après le premiercycle de traitement.
• + 
• +
• -Une pneumopathie interstitielle diffuse (PID), dont l’apparition peut être soudaine, a été observée chez des patients recevant de la doxorubicine liposomale pégylée, dont des cas fatals. En cas d’aggravation des symptômes respiratoires comme une dyspnée, une toux sèche et de la fièvre, il convient d’interrompre immédiatement Doxorubicin Accord liposomal et d’examiner rapidement le patient. Si la PID est confirmée, Doxorubicin Accord liposomal doit être arrêté et le patient traité de manière appropriée.
• -Patientes atteintes d'un carcinome mammaire et ovarien
• -L'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) a été l'effet indésirable le plus fréquemment documenté dans les études cliniques sur les carcinomes mammaires et ovariens. L'incidence totale des cas d'EPP annoncés était de 46,9%, une manifestation sévère (degré III) a été rapportée dans 19% des cas. La fréquence des cas potentiellement mortels documentés (degré IV) est <1%. Pour 3,7% à 7,0% des patientes, l'EPP a exigé l'arrêt définitif du traitement. L'EPP se caractérise par des éruptions cutanées douloureuses accompagnées de rougeurs en forme de taches. Lorsque des patientes présentent cette caractéristique, celle-ci est observée en règle générale après deux ou trois cycles de traitement. Une amélioration intervient en général au bout d'une à deux semaines avec ou sans corticothérapie; dans certains cas, quatre semaines ou davantage peuvent s'écouler jusqu'à disparition complète de la caractéristique. Pour la prophylaxie et le traitement de l'EPP, on a utilisé la pyridoxine à des doses de 50–150 mg par jour. Les autres mesures de prévention et de traitement de l'EPP que l'on peut prendre sont les suivantes: maintenir les mains et les pieds au frais à l'aide d'eau froide (bandages, bains ou natation), éviter la chaleur excessive et l'eau chaude, ne pas couvrir les mains et les pieds (ne porter ni gants, ni chaussettes, ni chaussures étroites). Le risque de l'intensité de l'EPP semble avant tout dépendre de la dose et des délais d'administration de Doxorubicin Accord liposomal; elle peut être réduite en prolongeant l'intervalle entre les doses de 1 à 2 semaines ou en réduisant la posologie de Doxorubicin Accord liposomal (voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 1). Chez certains patients, cette réaction peut être sévère et invalidante, les gêner au point de nécessiter l'interruption du traitement.
• +Unepneumopathie interstitielle diffuse (PID), dontl’apparitionpeutêtresoudaine, a étéobservéechez des patientsrecevant de la doxorubicine liposomale pégylée, dont des casfatals. En casd’aggravation des symptômesrespiratoires comme unedyspnée, unetouxsèche et de la fièvre, il convientd’interrompreimmédiatementDoxorubicin Accord liposomal et d’examinerrapidement le patient. Si la PID estconfirmée, Doxorubicin Accord liposomaldoitêtrearrêté et le patienttraité de manièreappropriée.
• + 
• +Patientesatteintesd'uncarcinomemammaire et ovarien
• +L'érythrodysesthésiepalmo-plantaire (EPP) a étél'effetindésirable le plus fréquemmentdocumentédans les étudescliniquessur les carcinomesmammaires et ovariens. L'incidence totale des casd'EPPannoncésétait de 46,9%, unemanifestationsévère (degré III) a étérapportéedans 19% des cas. La fréquence des caspotentiellementmortelsdocumentés (degré IV) est <1%. Pour 3,7% à 7,0% des patientes, l'EPP a exigél'arrêtdéfinitif du traitement. L'EPP se caractérise par des éruptionscutanéesdouloureusesaccompagnées de rougeurs en forme de taches. Lorsque des patientesprésententcettecaractéristique, celle-ci estobservée en règlegénérale après deux outroiscycles de traitement. Uneaméliorationintervient en général au boutd'une à deux semainesavecousanscorticothérapie; danscertainscas, quatresemainesoudavantagepeuvents'écoulerjusqu'àdisparitioncomplète de la caractéristique. Pour la prophylaxie et le traitement de l'EPP, on a utilisé la pyridoxine à des doses de 50–150 mg par jour. Les autresmesures de prévention et de traitement de l'EPPquel'onpeutprendresont les suivantes: maintenir les mains et les pieds au frais à l'aided'eaufroide (bandages, bainsounatation), éviter la chaleurexcessive et l'eauchaude, ne pascouvrir les mains et les pieds (ne porternigants, nichaussettes, nichaussuresétroites). Le risque de l'intensité de l'EPPsemble avant toutdépendre de la dose et des délaisd'administration de Doxorubicin Accord liposomal; ellepeutêtreréduite en prolongeantl'intervalle entre les doses de 1 à 2 semainesou en réduisant la posologie de Doxorubicin Accord liposomal (voir "Posologie/Mode d'emploi" , tableau 1). Chezcertainspatients, cetteréactionpeutêtresévère et invalidante, les gêner au point de nécessiterl'interruption du traitement.
• + 
• +
• -Très rarement, des cas de carcinomes oraux secondaires ont été rapportés chez des patients traités de manière prolongée par la doxorubicine liposomale pégylée (traitement supérieur à un an) ou chez des patients ayant reçu une dose cumulée de la doxorubicine liposomale pégylée supérieure à 720 mg/m2. Ces cas ont été diagnostiqués soit pendant le traitement par la doxorubicine liposomale pégylée soit jusqu'à 6 ans après la dernière dose. Les patients doivent être examinés régulièrement à la recherche de la présence d'ulcérations buccales ou d'éventuels troubles oraux qui pourraient être des signes d'un carcinome oral secondaire.
• +Très rarement, des cas de carcinomesorauxsecondairesontétérapportéschez des patientstraités de manièreprolongée par la doxorubicine liposomale pégylée (traitementsupérieur à un an) ouchez des patientsayantreçuune dose cumulée de la doxorubicine liposomale pégylée supérieure à 720 mg/m2. Ces casontétédiagnostiquéssoitpendant le traitement par la doxorubicine liposomale pégyléesoitjusqu'à 6 ans après la dernière dose. Les patientsdoiventêtreexaminésrégulièrement à la recherche de la présenced'ulcérationsbuccalesoud'éventuelstroublesorauxquipourraientêtre des signesd'uncarcinome oral secondaire.
• + 
• +
• -L'expérience concernant le traitement de seconde intention du sarcome de Kaposi associé au SIDA est limitée.
• +L'expérienceconcernant le traitement de secondeintention du sarcome de Kaposiassocié au SIDA estlimitée.
• + 
• +
• -Il faut tenir compte du fait que chaque flacon de Doxorubicin Accord liposomal contient du saccharose (100 mg/ml) et que Doxorubicin Accord liposomal s'administre sous forme diluée dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -
• +Il faut tenircompte du fait quechaqueflacon de Doxorubicin Accord liposomalcontient du saccharose (100 mg/ml) et queDoxorubicin Accord liposomals'administresous forme diluéedansunesolution de glucose à 5% (50 mg/ml).
• + 
• +Ce médicamentcontientmoins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'ilestessentiellement "sanssodium" .
• + 
• +
• -Aucune étude d'interactions n'a été réalisée pour Doxorubicin Accord liposomal. Il y a cependant lieu d'être très prudent lors de l'utilisation simultanée de substances présentant des interactions connues avec la forme conventionnelle du chlorhydrate de doxorubicine.
• -À l'instar des autres préparations à base de chlorhydrate de doxorubicine, Doxorubicin Accord liposomal peut potentialiser la toxicité d'autres traitements cytostatiques. Il n'a pas été observé de toxicité supplémentaire chez les patientes atteintes d'un carcinome ovarien ou mammaire recevant simultanément du cyclophosphamide ou des taxanes. Chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA recevant une préparation conventionnelle de chlorhydrate de doxorubicine, une aggravation des cystites hémorragiques induites par le cyclophosphamide et une augmentation de l'hépatotoxicité de la 6mercaptopurine ont été observées. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante d'autres substances cytotoxiques, en particulier de médicaments myélotoxiques.
• +Aucuneétuded'interactionsn'aétéréaliséepourDoxorubicin Accord liposomal. Il y a cependantlieu d'être très prudentlors de l'utilisationsimultanée de substancesprésentant des interactionsconnuesavec la forme conventionnelle du chlorhydrate de doxorubicine.
• +À l'instar des autrespréparations à base de chlorhydrate de doxorubicine, Doxorubicin Accord liposomalpeutpotentialiser la toxicitéd'autrestraitementscytostatiques. Il n'apasétéobservé de toxicitésupplémentairechez les patientesatteintesd'uncarcinomeovarienoumammairerecevantsimultanément du cyclophosphamideou des taxanes. Chez les patientsatteintsd'unsarcome de Kaposiassocié au SIDA recevantunepréparationconventionnelle de chlorhydrate de doxorubicine, uneaggravation des cystiteshémorragiquesinduites par le cyclophosphamide et uneaugmentation de l'hépatotoxicité de la 6mercaptopurineontétéobservées. La prudenceest de rigueur lors de l'administrationconcomitanted'autressubstancescytotoxiques, en particulier de médicamentsmyélotoxiques.
• + 
• +
• -Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
• -En raison du potentiel génotoxique du chlorhydrate de doxorubicine (voir rubrique «Données précliniques»), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant leur traitement par Doxorubicin Accord liposomal et pendant les 8 mois suivant la fin du traitement.
• -Il est conseillé aux hommes d’utiliser des méthodes de contraception efficaces et de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement par Doxorubicin Accord liposomal et pendant les 6 mois suivant la fin du traitement.
• +Femmes en âge de procréer/contraceptionchez les hommes et les femmes
• +En raison du potentielgénotoxique du chlorhydrate de doxorubicine (voirrubrique "Donnéesprécliniques" ), les femmes enâge de procréerdoiventutiliser des méthodes de contraceptionefficacespendantleurtraitement par Doxorubicin Accord liposomal et pendant les 8 moissuivant la fin du traitement.
• +Il estconseilléauxhommesd’utiliser des méthodes de contraceptionefficaces et de nepasconcevoird’enfantpendant le traitement par Doxorubicin Accord liposomal et pendant les 6 moissuivant la fin dutraitement.
• + 
• +
• -La doxorubicine liposomale pégylée est embryotoxique et tératogène chez le rat et embryotoxique et abortif chez le lapin. Chez le rat et le chien, la doxorubicine liposomale pégylée provoque une atrophie testiculaire après administration de doses multiples. Des troubles de la spermatogenèse ont été observés chez l'homme et l'animal avec les préparations conventionnelles de doxorubicine.
• -On ne dispose d'aucune expérience avec la doxorubicine liposomale pégylée chez la femme enceinte. Doxorubicin Accord liposomal est contreindiqué pendant la grossesse.
• +La doxorubicine liposomale pégyléeestembryotoxique et tératogènechez le rat et embryotoxique et abortifchez le lapin. Chez le rat et le chien, la doxorubicine liposomale pégyléeprovoqueuneatrophietesticulaire après administration de doses multiples. Des troubles de la spermatogenèseontétéobservéschezl'homme et l'animalavec les préparationsconventionnelles de doxorubicine.
• +On ne disposed'aucuneexpérienceavecla doxorubicine liposomale pégyléechez la femmeenceinte. Doxorubicin Accord liposomalest contreindiquépendant la grossesse.
• + 
• +
• -On ignore si la doxorubicine liposomale pégylée passe dans le lait maternel. Étant donné la possibilité de graves effets secondaires de Doxorubicin Accord liposomal chez les enfants nourris au sein, les femmes ne devront pas allaiter pendant le traitement par Doxorubicin Accord liposomal.
• -Les femmes infectées par le VIH doivent absolument s'abstenir d'allaiter afin d'éviter une transmission du VIH à l'enfant.
• +On ignore si la doxorubicine liposomale pégylée passe dans le laitmaternel. Étantdonné la possibilité de graveseffetssecondaires de Doxorubicin Accord liposomalchez les enfantsnourris au sein, les femmes ne devrontpasallaiterpendant le traitement par Doxorubicin Accord liposomal.
• +Les femmesinfectées par le VIH doiventabsoluments'abstenird'allaiterafind'éviterunetransmission du VIH à l'enfant.
• + 
• +
• -Doxorubicin Accord liposomal peut provoquer des effets indésirables, tels qu'une somnolence, des vertiges, des nausées et des vomissements. Les patients présentant de tels effets indésirables doivent éviter de conduire et d'utiliser des machines.
• +Doxorubicin Accord liposomalpeutprovoquer des effetsindésirables, telsqu'unesomnolence, des vertiges, des nausées et des vomissements. Les patientsprésentant de telseffetsindésirablesdoiventéviter de conduire et d'utiliser des machines.
• + 
• +
• -Les effets indésirables le plus fréquemment observés chez les patientes atteintes d'un carcinome mammaire ou ovarien (50 mg/m2 toutes les 4 semaines) sont: une érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), une stomatite, une mucite et des nausées. Une myélosuppression (le plus souvent, une leucopénie) a été l'effet indésirable le plus fréquemment observé dans le cadre du programme de traitement du sarcome de Kaposi associé au SIDA (20 mg/m2 toutes les 2 semaines).
• -Les effets indésirables le plus fréquemment observés chez les patients atteints de myélome multiple et traités par une association de la doxorubicine liposomale pégylée (30 mg/m2) et de bortézomib ont été des nausées (40%), une diarrhée (35%), une neutropénie (33%), une thrombocytopénie (29%), des vomissements (28%), une fatigue (27%) et une constipation (22%). Une érythrodysesthésie palmo-plantaire est survenue chez 16% des patients atteints de myélome multiple. À l'exception de l'EPP, ces effets indésirables sont apparus plus fréquemment lors d'un traitement associé que lors d'une monothérapie.
• -Chez les patients atteints de myélome multiple, l'administration de bortézomib et de Doxorubicin Accord liposomal le jour 4 peut être retardée jusqu'à 48 heures, si cela s'avère médicalement nécessaire. Les doses de bortézomib devront être espacées d'au moins 72 heures.
• -Les autres effets indésirables importants sont les réactions liées à la perfusion (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Effets indésirables répertoriés par classes d'organes, survenus dans des études menées chez des patientes atteintes d'un carcinome mammaire ou ovarien (doxorubicine liposomale pégylée en monothérapie), d'un sarcome de Kaposi (doxorubicine liposomale pégylée en monothérapie) associé à un SIDA ou chez des patients atteints de myélome multiple (traitement d'association de doxorubicine liposomale pégylée + bortézomib) ou pendant la surveillance postcommercialisation:
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Les effetsindésirables le plus fréquemmentobservéschez les patientesatteintesd'uncarcinomemammaireouovarien (50 mg/m2toutes les 4 semaines) sont: uneérythrodysesthésiepalmo-plantaire (EPP), unestomatite, unemucite et des nausées. Unemyélosuppression (le plus souvent, uneleucopénie) a étél'effetindésirable le plus fréquemmentobservédans le cadre du programme de traitement du sarcome de Kaposiassocié au SIDA (20 mg/m2toutes les 2 semaines).
• +Les effetsindésirables le plus fréquemmentobservéschez les patientsatteints de myélome multiple et traités par uneassociation dela doxorubicine liposomale pégylée (30 mg/m2) et de bortézomib ontété des nausées (40%), unediarrhée (35%), uneneutropénie (33%), unethrombocytopénie (29%), des vomissements (28%), unefatigue (27%) et uneconstipation (22%). Uneérythrodysesthésiepalmo-plantaireestsurvenuechez 16% des patientsatteints de myélome multiple. À l'exception de l'EPP, ceseffetsindésirablessontapparus plus fréquemmentlorsd'untraitementassociéquelorsd'unemonothérapie.
• +Chez les patientsatteints de myélome multiple, l'administration de bortézomib et de Doxorubicin Accord liposomal le jour 4 peutêtreretardéejusqu'à 48 heures, si celas'avèremédicalementnécessaire. Les doses de bortézomib devrontêtreespacéesd'aumoins 72 heures.
• +Les autreseffetsindésirablesimportantssont les réactionsliées à la perfusion (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
• + 
• +Effets indésirablesrépertoriés par classesd'organes, survenusdans des étudesmenéeschez des patientesatteintesd'uncarcinomemammaireouovarien (doxorubicine liposomale pégylée en monothérapie), d'unsarcome de Kaposi (doxorubicine liposomale pégylée en monothérapie) associé à un SIDA ouchez des patientsatteints de myélome multiple (traitementd'association de doxorubicine liposomale pégylée + bortézomib) oupendant la surveillance postcommercialisation:
• +"Très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (<1/10, ≥1/100), "occasionnels" (<1/100, ≥1/1000), "rares" (<1/1000, ≥1/10'000), "très rares" (<1/10'000).
• + 
• +
• -Fréquents: Pharyngite, infections, infection des voies respiratoires supérieures, candidose buccale, zona, herpès simplex, pneumonie.
• -Occasionnels: Infection des voies respiratoires inférieures, infections cutanées, mycoses, infections urinaires, folliculite, rhinopharyngite, septicémie.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• -Très rares: carcinome oral secondaire (voir paragraphe «Tous les patients» ci-dessous).
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Très fréquents: Neutropénie (25,6%, degré III/IV: 14,2%), anémie (21,6%, degré III/IV: 5,1%), leucopénie (18,4%, degré III/IV: 5,7%), thrombocytopénie (13,9%, degré III/IV: 7,1%).
• -Fréquents: Neutropénie fébrile, thrombocytémie.
• +Fréquents: Pharyngite, infections, infection des voiesrespiratoiressupérieures, candidosebuccale, zona, herpèssimplex, pneumonie.
• +Occasionnels: Infection des voiesrespiratoiresinférieures, infectionscutanées, mycoses, infectionsurinaires, folliculite, rhinopharyngite, septicémie.
• + 
• +Tumeursbénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Très rares: carcinome oral secondaire (voirparagraphe "Tous les patients" ci-dessous).
• + 
• +Affectionshématologiques et du systèmelymphatique
• +Très fréquents: Neutropénie (25,6%, degré III/IV: 14,2%), anémie (21,6%, degré III/IV: 5,1%),leucopénie (18,4%, degré III/IV: 5,7%), thrombocytopénie (13,9%, degré III/IV: 7,1%).
• +Fréquents: Neutropéniefébrile, thrombocytémie.
• -Affections du système immunitaire
• -Fréquents: Réaction liée à la perfusion (9%), réaction allergique.
• -Occasionnels: Anaphylaxie, réactions anaphylactoïdes.
• + 
• +Affections du systèmeimmunitaire
• +Fréquents: Réactionliée à la perfusion (9%), réactionallergique.
• +Occasionnels: Anaphylaxie, réactionsanaphylactoïdes.
• + 
• +
• -Affections psychiatriques
• + 
• +Affectionspsychiatriques
• -Affections du système nerveux
• -Fréquents: Céphalées, paresthésie, neuropathie périphérique, polyneuropathie, vertiges, dysgueusie.
• + 
• +Affections du systèmenerveux
• +Fréquents: Céphalées, paresthésie, neuropathiepériphérique, polyneuropathie, vertiges, dysgueusie.
• -Affections oculaires
• + 
• +Affectionsoculaires
• -Occasionnels: Augmentation du larmoiement, irritation, sécheresse ou douleurs oculaires, troubles visuels.
• +Occasionnels: Augmentation du larmoiement, irritation, sécheresseoudouleursoculaires, troublesvisuels.
• + 
• +
• -Fréquents: Diminution de la fraction d'éjection (en cas de myélome multiple).
• -Occasionnels: Arythmies ventriculaires, diminution de la fraction d'éjection (en cas de cancer du sein, de cancer de l'ovaire et de syndrome de Kaposi associé à un SIDA), palpitations, insuffisance cardiaque, cardiotoxicité, arrêt cardiaque, bloc de branche droit.
• +Fréquents: Diminution de la fractiond'éjection (en cas de myélome multiple).
• +Occasionnels: Arythmiesventriculaires, diminution de la fractiond'éjection (en cas de cancer du sein, de cancer de l'ovaire et de syndrome de Kaposiassocié à un SIDA), palpitations, insuffisancecardiaque, cardiotoxicité, arrêtcardiaque, bloc de branchedroit.
• -Affections vasculaires
• -Fréquents: Vasodilatation, hypotension, hypotension orthostatique, flush.
• -Occasionnels: Hypertension, thrombophlébite, thrombose veineuse (voir paragraphe «Tous les patients» ci-dessous).
• -Rares: embolie pulmonaire (voir paragraphe «Tous les patients» ci-dessous).
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• + 
• +Affectionsvasculaires
• +Fréquents: Vasodilatation, hypotension, hypotensionorthostatique, flush.
• +Occasionnels: Hypertension, thrombophlébite, thromboseveineuse (voirparagraphe "Tous les patients" ci-dessous).
• +Rares: emboliepulmonaire (voirparagraphe "Tous les patients" ci-dessous).
• + 
• +Affectionsrespiratoires, thoraciques et médiastinales
• + 
• +
• -vomissements (24,3%, degré III/IV: 3,7%), diarrhée (17,4%, degré III/IV: 3,0%), constipation (14,4%, degré III/IV: 0,7%).
• -Fréquents: Douleurs abdominales, douleurs épigastriques, dyspepsie, dysphagie, ulcérations buccales, sécheresse de la bouche, modification du goût, oesophagite, gastrite, épistaxis, mucite.
• -Occasionnels: Flatulence, douleurs buccales, gingivite.
• -Affections hépatobiliaires
• +vomissements (24,3%,degré III/IV: 3,7%), diarrhée (17,4%, degré III/IV: 3,0%), constipation (14,4%, degré III/IV: 0,7%).
• +Fréquents: Douleurs abdominales, douleursépigastriques, dyspepsie, dysphagie, ulcérationsbuccales, sécheresse de la bouche, modification du goût, oesophagite, gastrite, épistaxis, mucite.
• +Occasionnels: Flatulence, douleursbuccales, gingivite.
• + 
• +Affectionshépatobiliaires
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très fréquents: EPP (érythrodysesthésie palmo-plantaire, syndrome pied-main, 37,7%, degré III: 19%, degré IV: <1%), éruption cutanée (17,3%, degré III/IV: 2,4%), affections des muqueuses (seulement les patientes atteintes d'un cancer ovarien, 14,5%, degré III/IV: 3,1%), alopécie (13,4%, degré III/IV: 0,6%).
• -Fréquents: Sécheresse cutanée, colorations de la peau, pigmentation anormale, érythème, prurit, éruption vésiculobulleuse, éruption maculopapuleuse, dermatite, dermatite exfoliative, troubles cutanés, altérations des ongles, desquamation cutanée.
• -Occasionnels: Sudations, acné, urticaire, ecchymoses, ulcère cutané, exanthème.
• -Très rares: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, kératose lichénoïde (voir paragraphe «Tous les patients» ci-dessous).
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents: Douleurs dorsales, myalgies, douleurs squelettiques, arthralgies, douleurs thoraciques, spasmes musculaires.
• -Occasionnels: Douleurs osseuses.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• + 
• +Affections de la peau et du tissusous-cutané
• +Très fréquents: EPP (érythrodysesthésiepalmo-plantaire, syndromepied-main, 37,7%, degré III: 19%, degré IV: <1%), éruptioncutanée (17,3%, degré III/IV: 2,4%), affections des muqueuses (seulement les patientesatteintesd'uncancerovarien, 14,5%, degré III/IV: 3,1%), alopécie (13,4%, degré III/IV: 0,6%).
• +Fréquents: Sécheressecutanée, colorations de la peau, pigmentation anormale, érythème, prurit, éruptionvésiculobulleuse, éruptionmaculopapuleuse, dermatite, dermatite exfoliative, troublescutanés, altérations des ongles, desquamationcutanée.
• +Occasionnels: Sudations, acné, urticaire, ecchymoses, ulcèrecutané, exanthème.
• +Très rares: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyseépidermiquetoxique, kératoselichénoïde (voirparagraphe "Tous les patients" ci-dessous).
• + 
• +Affectionsmusculosquelettiques et du tissuconjonctif
• +Fréquents: Douleurs dorsales, myalgies, douleurssquelettiques, arthralgies, douleursthoraciques, spasmesmusculaires.
• +Occasionnels: Douleursosseuses.
• + 
• +Affections du rein et des voiesurinaires
• + 
• +
• -Occasionnels: Douleurs dans les seins, vaginite, érythème scrotal.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents: Asthénie (23,3%, degré III/IV: 4,9%), fatigue (13,2%, degré III/IV: 1,6%), fièvre (11,6%, degré III/IV: 0,5%).
• -Fréquents: altérations des muqueuses, douleurs, frissons, malaise, œdèmes périphériques, affection pseudo-grippale, hyperthermie, déshydratation.
• -Effets indésirables répertoriés selon les classes d'organes chez les patients atteints d'un sarcome de Kaposi associé au SIDA, qui n'ont pas été observés lors des autres indications:
• -Affections psychiatriques
• -Fréquents: Confusion.
• -Affections oculaires
• +Occasionnels: Douleursdans les seins, vaginite, érythèmescrotal.
• + 
• +Troubles généraux et anomalies au sited'administration
• +Très fréquents: Asthénie (23,3%, degré III/IV: 4,9%), fatigue (13,2%, degré III/IV: 1,6%), fièvre (11,6%,degré III/IV: 0,5%).
• +Fréquents: altérations des muqueuses, douleurs, frissons, malaise, œdèmespériphériques, affection pseudo-grippale, hyperthermie, déshydratation.
• + 
• +Effets indésirablesrépertoriésselon les classesd'organeschez les patientsatteintsd'unsarcome de Kaposiassocié au SIDA, quin'ontpasétéobservéslors des autresindications:
• +Affectionspsychiatriques
• +Fréquents:Confusion.
• + 
• +Affectionsoculaires
• + 
• +
• -Les infections opportunistes le plus fréquemment observées dans des études cliniques ont été la candidose, les infections à cytomégalovirus, l'herpès simplex, les pneumonies à Pneumocystis carinii et les infections à Mycobacterium avium.
• -Certaines modifications de la formule sanguine ont été plus fréquentes chez des patients atteints d'un syndrome de Kaposi associé au SIDA que dans les autres indications: leucopénie (61,2%), anémie (55,4%), neutropénie (48,9%) et thrombocytopénie (fréquent).
• +Les infectionsopportunistes le plus fréquemmentobservéesdans des étudescliniquesontété la candidose, les infections à cytomégalovirus, l'herpèssimplex, les pneumonies à Pneumocystiscariniiet les infections à Mycobacterium avium.
• +Certainesmodifications de la formulesanguineontété plus fréquenteschez des patientsatteintsd'unsyndrome de Kaposiassocié au SIDA quedans les autresindications: leucopénie (61,2%), anémie (55,4%), neutropénie (48,9%) et thrombocytopénie (fréquent).
• + 
• +
• -Les patients cancéreux présentent un risque accru de thromboembolies. Des cas occasionnels de thrombophlébite et de thrombose veineuse ainsi que de rares cas d'embolie pulmonaire sont observés chez les patients traités par la doxorubicine liposomale pégylée.
• -Dans le cadre des études cliniques menées avec la doxorubicine liposomale pégylée, des cas de récidive de radiodermite ont été occasionnellement rapportés lors de l'utilisation de la doxorubicine liposomale pégylée.
• -Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• -Depuis la mise sur le marché de la doxorubicine liposomale pégylée, des manifestations cutanées sévères, y compris l'érythème multiforme, le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et la kératose lichénoïde, ont très rarement été rapportées.
• -Très rarement, des cas de carcinomes oraux secondaires ont été rapportés chez des patients traités de manière prolongée par la doxorubicine liposomale pégylée (traitement supérieur à un an) ou chez des patients ayant reçu une dose cumulée de la doxorubicine liposomale pégylée supérieure à 720 mg/m2.
• -Une pneumopathie interstitielle diffuse (PID), dont l’apparition peut être soudaine, a été observée chez des patients recevant de la doxorubicine liposomale pégylée, dont des cas fatals; la fréquence est inconnue.
• -Leucémie myéloïde aiguë secondaire et syndrome myélodysplasique
• -Tout comme avec d'autres agents antinéoplasiques altérant l'ADN, de rares cas de leucémie myéloïde aiguë secondaire et de syndrome myélodysplasique ont été rapportés chez des patients sous traitement combiné par la doxorubicine. Par conséquent, toute patiente ou tout patient traité(e) par la doxorubicine doit faire l'objet d'une surveillance hématologique.
• -L'annonce d'effets indésirables présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Les patientscancéreuxprésententunrisqueaccru de thromboembolies. Des casoccasionnels de thrombophlébite et de thromboseveineuseainsique de rares casd'emboliepulmonairesontobservéschez les patientstraités par la doxorubicine liposomale pégylée.
• +Dans le cadre des étudescliniquesmenéesavecla doxorubicine liposomale pégylée, des cas de récidive de radiodermiteontétéoccasionnellementrapportéslors de l'utilisation de la doxorubicine liposomale pégylée.
• + 
• +Effets indésirablesidentifiés après la misesur le marché
• +Depuis la misesur le marché de la doxorubicine liposomale pégylée, des manifestationscutanéessévères, y comprisl'érythème multiforme, le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyseépidermiquetoxique et la kératoselichénoïde, ont très rarementétérapportées.
• +Très rarement, des cas de carcinomesorauxsecondairesontétérapportéschez des patientstraités de manièreprolongée par la doxorubicine liposomale pégylée (traitementsupérieur à un an) ouchezdes patientsayantreçuune dose cumulée dela doxorubicine liposomale pégylée supérieure à 720 mg/m2.
• +Unepneumopathie interstitielle diffuse (PID), dontl’apparitionpeutêtresoudaine, a étéobservéechez des patientsrecevant de la doxorubicine liposomale pégylée, dont des casfatals; la fréquenceestinconnue.
• + 
• +Leucémiemyéloïdeaiguësecondaire et syndromemyélodysplasique
• +Tout comme avecd'autresagentsantinéoplasiquesaltérantl'ADN, de rares cas de leucémiemyéloïdeaiguësecondaire et de syndromemyélodysplasiqueontétérapportéschez des patientssoustraitementcombiné par la doxorubicine. Par conséquent, toutepatienteoutoutpatienttraité(e) par la doxorubicine doit faire l'objetd'unesurveillancehématologique.
• + 
• +L'annonced'effetsindésirablesprésumés après l'autorisationestd'unegrandeimportance. Elle permetunsuivicontinu du rapportbénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santésonttenus de déclarertoutesuspiciond'effetsecondaire nouveau ou grave via le portaild'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Voustrouverez des informations à cesujetsur www.swissmedic.ch.
• + 
• +
• -Un surdosage aigu de doxorubicine liposomale pégylée aggrave les effets toxiques tels que mucite, leucopénie et thrombopénie.
• +Unsurdosage aigu de doxorubicine liposomale pégyléeaggrave les effetstoxiquestelsquemucite, leucopénie et thrombopénie.
• + 
• +
• -Le traitement d'un surdosage aigu chez un patient gravement myélodéprimé nécessite une hospitalisation, l'administration d'antibiotiques, des transfusions de thrombocytes et de granulocytes et un traitement symptomatique de la mucite.
• +Le traitementd'unsurdosage aigu chezunpatientgravementmyélodépriménécessiteunehospitalisation, l'administrationd'antibiotiques, des transfusions de thrombocytes et de granulocytes et untraitementsymptomatique de la mucite.
• + 
• + 
• +
• -Le chlorhydrate de doxorubicine, principe actif de Doxorubicin Accord liposomal, est un antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines, isolé à partir de Streptomyces peucetius var. caesius. L'effet cytotoxique résulte du fait que la doxorubicine, en s'intercalant dans l'ADN, inhibe la synthèse des acides nucléiques par inhibition de la topoisomérase II et donc aussi la synthèse protéique cellulaire.
• +Le chlorhydrate de doxorubicine, principeactif de Doxorubicin Accord liposomal, estunantibiotiquecytotoxique de la famille des anthracyclines, isolé à partir de Streptomyces peucetiusvar. caesius. L'effetcytotoxiquerésulte du fait que la doxorubicine, en s'intercalantdansl'ADN, inhibe la synthèse des acidesnucléiques par inhibition de la topoisomérase II et doncaussi la synthèseprotéiquecellulaire.
• + 
• +
• -Doxorubicin Accord liposomal est une dispersion liposomale aqueuse rouge de chlorhydrate de doxorubicine. Les liposomes contenant la doxorubicine sont pégylés, c'est-àdire que des chaînes de méthoxypolyéthylèneglycol (MPEG) sont fixées sur leur surface. Ces chaînes forment une couche hydrophile, dont on suppose qu'elle protège les liposomes d'une phagocytose par les macrophages, leur permettant ainsi une plus longue persistance dans la circulation sanguine. En même temps, ces liposomes pégylés sont suffisamment petits (environ 100 nm) pour pénétrer intacts à travers les vaisseaux sanguins défectueux des tumeurs et s'accumuler dans les tissus tumoraux. Le chlorhydrate de doxorubicine reste encapsulé dans les liposomes aussi longtemps que ceux-ci circulent dans le sang et n'est libéré qu'après la pénétration des liposomes dans les tissus.
• +Doxorubicin Accord liposomalestunedispersion liposomale aqueuserouge de chlorhydrate de doxorubicine. Les liposomescontenant la doxorubicine sontpégylés, c'est-àdireque des chaînes de méthoxypolyéthylèneglycol (MPEG) sontfixéessurleursurface. Ces chaînesformentunecouche hydrophile, dont on supposequ'elleprotège les liposomesd'unephagocytose par les macrophages, leurpermettantainsiune plus longue persistancedans la circulationsanguine. En mêmetemps, cesliposomespégyléssontsuffisammentpetits (environ 100 nm) pourpénétrerintacts à travers les vaisseauxsanguinsdéfectueux des tumeurs et s'accumulerdans les tissustumoraux. Le chlorhydrate de doxorubicine resteencapsulédans les liposomesaussilongtempsqueceux-ci circulentdans le sang et n'estlibéréqu'après la pénétration des liposomesdans les tissus.
• + 
• +
• -Carcinome mammaire métastatique
• -Une étude randomisée de phase III comparant la doxorubicine liposomale pégylée au chlorhydrate de doxorubicine chez 509 patientes atteintes d'un carcinome mammaire métastatique a prouvé l'équivalence thérapeutique des deux traitements. La durée médiane de survie sans progression était de 6,9 versus 7,8 mois. Le rapport de risque (HR: «Hazard Ratio») était de 1,00 (intervalle de confiance à 95%: 0,82–1,22). La durée médiane de survie totale était de 21 versus 22 mois et le taux de réponse de 33% versus 38%.
• -Dans cette étude, des effets indésirables cardiaques (définis comme la réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de 20 points pour une valeur initiale normale ou de 10 points pour une valeur initiale pathologique) ont été observés chez 10/254 patientes sous doxorubicine liposomale pégylée (50 mg/m2 toutes les 4 semaines) et 48/255 patientes sous doxorubicine (60 mg/m2 toutes les 3 semaines).
• -Aucune des 10 patientes traitées par la doxorubicine liposomale pégylée n'a développé de signes d'insuffisance cardiaque congestive, tandis que 10 des 48 patientes traitées par la doxorubicine ont présenté de tels symptômes. Le risque de développer un événement cardiaque en fonction de la dose cumulative d'anthracycline était significativement plus faible sous traitement par Doxorubicin Accord liposomal que sous doxorubicine
• -(HR [doxorubicine/ doxorubicine liposomale pégylée] = 3,16, p <0,001). On n'a pas enregistré d'augmentation du risque de toxicité cardiaque sous la doxorubicine liposomale pégylée pour des doses cumulatives d'anthracycline de 450 mg/m2 à 600 mg/m2. Une progression vers une insuffisance cardiaque sous la doxorubicine liposomale pégylée a été observée chez 2 patientes, dont l'une avait des antécédents cardiaques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les patientes traitées par une dose de 50 mg/m2/cycle, chez lesquelles la dose cumulative d'anthracycline pouvait aller jusqu'à 1532 mg/m2, ont présenté une faible incidence de dysfonction cardiaque cliniquement significative. La dose cumulative d'anthracycline était >400 mg/m2 chez 88 des 418 patientes, chez lesquelles la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été mesurée. Parmi ces 88 patientes, seules 13 (15%) présentaient au moins une modification cliniquement significative de la FEVG (valeur de la FEVG inférieure à 45%, ou diminution d'au moins 20 points par rapport à la valeur initiale). Chez une patiente (dose cumulative d'anthracycline de 944 mg/m2), le traitement d'étude a été interrompu en raison de symptômes cliniques d'une insuffisance cardiaque congestive.
• -Chez 8 patientes souffrant d'une tumeur solide, auxquelles on avait administré des doses cumulatives d'anthracycline (doxorubicine liposomale pégylée) de 509 mg/m2 à 1680 mg/m2, la biopsie de l'endomyocarde a montré des scores de cardiotoxicité de degré 0 à 1,5 selon Billingham. Ces scores d'évaluation indiquent une absence de cardiotoxicité ou une cardiotoxicité légère.
• -La doxorubicine liposomale pégylée a été comparé à la vinorelbine et à l'association mitomycine C + vinblastine dans une étude de phase III menée chez 301 patientes atteintes d'un carcinome mammaire avancé et n'ayant pas répondu à un schéma thérapeutique à base de taxol. La durée de survie sans progression était équivalente pour les deux traitements, soit 2,86 mois versus 2,53 mois, respectivement pour la doxorubicine liposomale pégylée et le principe actif de comparaison. Le rapport de risque (HR: «Hazard Ratio») était de 1,26 (intervalle de confiance à 95%: 0,98–1,62, p= 0,11).
• -Carcinome ovarien au stade avancé
• -La doxorubicine liposomale pégylée a été comparé au topotécan dans une étude de phase III menée chez 474 patientes atteintes d'un carcinome ovarien et n'ayant pas répondu à un traitement de première intention à base de platine. Pour les patientes évaluables, la doxorubicine liposomale pégylée s'est avéré supérieur au topotécan concernant le temps écoulé jusqu'à une progression, qui constituait le critère de jugement primaire (quotient de progression: 1,262, intervalle de confiance à 90%: 1,062–1,500, p= 0,026). Pour la population ITT complète, le taux de survie totale sous la doxorubicine liposomale pégylée a été au moins équivalent à celui observé pour le topotécan, avec un quotient de survie totale de 1,121 (intervalle de confiance à 90%: 0,920–1,367, p= 0,34) en faveur de la doxorubicine liposomale pégylée.
• -Pour les sous-groupes de la population ITT répondant au platine, définis dans le protocole de l'étude, la doxorubicine liposomale pégylée a été significativement supérieur concernant le temps écoulé jusqu'à une progression et le taux de survie totale (quotient de progression: 1,349, p= 0,037, intervalle de confiance à 90%: 1,065–1,709, en moyenne 202 et 163 jours; quotient de survie totale: 1,720, intervalle de confiance à 90%: 1,222– 2,422, p <0,01, en moyenne 756 et 498 jours).
• -Bien que les douleurs consécutives à une érythrodysesthésie palmo-plantaire aient été plus fréquentes chez les patients traités par la doxorubicine liposomale pégylée, celles-ci ont rarement entraîné un arrêt prématuré de la thérapie. Dans l'analyse de survie, la doxorubicine liposomale pégylée était toujours respectivement supérieur au topotécan en ce qui concerne les paramètres de qualité de vie, tels que la toxicité et la progression.
• +Carcinome mammairemétastatique
• +Uneétuderandomisée de phase III comparantla doxorubicine liposomale pégylée au chlorhydrate de doxorubicine chez 509 patientesatteintesd'uncarcinomemammairemétastatique a prouvél'équivalencethérapeutique des deux traitements. La duréemédiane de surviesansprogressionétait de 6,9 versus 7,8 mois. Le rapport de risque (HR: "Hazard Ratio" ) était de 1,00 (intervalle de confiance à 95%: 0,82–1,22). La duréemédiane de survie totale était de 21 versus 22 mois et le taux de réponse de 33% versus 38%.
• +Dans cetteétude, des effetsindésirables cardiaques (définis comme la réduction de la fractiond'éjectionventriculairegauche (FEVG) de 20 pointspourunevaleur initiale normale ou de 10 pointspourunevaleur initiale pathologique) ontétéobservéschez 10/254 patientessousdoxorubicine liposomale pégylée (50 mg/m2toutes les 4 semaines) et 48/255 patientessous doxorubicine (60 mg/m2toutes les 3 semaines).
• +Aucune des 10 patientestraitées par la doxorubicine liposomale pégyléen'adéveloppé de signesd'insuffisancecardiaquecongestive, tandisque 10 des 48 patientestraitées par la doxorubicine ontprésenté de telssymptômes. Le risque de développerunévénementcardiaque en fonction de la dose cumulatived'anthracyclineétaitsignificativement plus faiblesoustraitement par Doxorubicin Accord liposomalquesous doxorubicine
• +(HR [doxorubicine/doxorubicine liposomale pégylée] = 3,16, p <0,001). On n'apasenregistréd'augmentation du risque de toxicitécardiaquesousla doxorubicine liposomale pégyléepour des dosescumulativesd'anthracycline de 450 mg/m2 à 600 mg/m2. Uneprogressionversuneinsuffisancecardiaquesousla doxorubicine liposomale pégylée a étéobservéechez 2 patientes, dontl'uneavait des antécédents cardiaques (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Les patientestraitées par une dose de 50 mg/m2/cycle, chezlesquelles la dose cumulatived'anthracyclinepouvait aller jusqu'à 1532 mg/m2, ontprésentéunefaibleincidence de dysfonctioncardiaquecliniquementsignificative. La dose cumulatived'anthracyclineétait >400 mg/m2chez 88 des 418 patientes, chezlesquelles la fractiond'éjectionventriculairegauche (FEVG) a étémesurée. Parmices 88 patientes, seules 13 (15%) présentaient au moinsunemodificationcliniquementsignificative de la FEVG (valeur de la FEVG inférieure à 45%, oudiminutiond'aumoins 20 points par rapport à la valeur initiale). Chezunepatiente (dose cumulatived'anthracycline de 944 mg/m2), le traitementd'étude a étéinterrompu en raison de symptômescliniquesd'uneinsuffisancecardiaquecongestive.
• +Chez 8 patientessouffrantd'unetumeur solide, auxquelles on avaitadministré des dosescumulativesd'anthracycline (doxorubicine liposomale pégylée) de 509 mg/m2 à 1680 mg/m2, la biopsie de l'endomyocarde a montré des scores de cardiotoxicité de degré 0 à 1,5 selonBillingham. Ces scoresd'évaluationindiquentuneabsence de cardiotoxicitéouunecardiotoxicitélégère.
• +La doxorubicine liposomale pégylée a étécomparé à la vinorelbine et à l'associationmitomycine C + vinblastinedansuneétude de phase III menéechez 301 patientesatteintesd'uncarcinomemammaireavancé et n'ayantpasrépondu à unschémathérapeutique à base de taxol. La durée de surviesansprogressionétaitéquivalentepour les deux traitements, soit 2,86 mois versus 2,53 mois, respectivementpourla doxorubicine liposomale pégylée et le principeactif de comparaison. Le rapport de risque (HR: "Hazard Ratio" ) était de 1,26 (intervalle de confiance à 95%: 0,98–1,62, p= 0,11).
• + 
• +Carcinome ovarien au stadeavancé
• +La doxorubicine liposomale pégylée a étécomparé au topotécandansuneétude de phase III menéechez 474 patientesatteintesd'uncarcinomeovarien et n'ayantpasrépondu à untraitement de premièreintention à base de platine. Pour les patientesévaluables, la doxorubicine liposomale pégylées'estavérésupérieur au topotécanconcernant le tempsécouléjusqu'àuneprogression, quiconstituait le critère de jugementprimaire (quotient de progression: 1,262, intervalle de confiance à 90%: 1,062–1,500, p= 0,026). Pour la population ITT complète, le taux de survie totale sousla doxorubicine liposomale pégylée a été au moinséquivalent à celuiobservépour le topotécan, avecunquotient de survie totale de 1,121 (intervalle de confiance à 90%: 0,920–1,367, p= 0,34) en faveur de la doxorubicine liposomale pégylée.
• +Pour les sous-groupes de la population ITT répondant au platine, définisdans le protocole de l'étude, la doxorubicine liposomale pégylée a étésignificativementsupérieurconcernant le tempsécouléjusqu'àuneprogression et le taux de survie totale (quotient de progression: 1,349, p= 0,037, intervalle de confiance à 90%: 1,065–1,709, en moyenne 202 et 163 jours; quotient de survie totale: 1,720, intervalle de confiance à 90%: 1,222– 2,422, p <0,01, en moyenne 756 et 498 jours).
• +Bien que les douleursconsécutives à uneérythrodysesthésiepalmo-plantaireaientété plus fréquenteschez les patientstraités par la doxorubicine liposomale pégylée, celles-ci ontraremententraînéunarrêtprématuré de la thérapie. Dans l'analyse de survie, la doxorubicine liposomale pégyléeétaittoujoursrespectivementsupérieur au topotécan en cequiconcerne les paramètres de qualité de vie, telsque la toxicité et la progression.
• + 
• +
• -Le traitement combiné par la doxorubicine liposomale pégylée et le bortézomib a été comparé au bortézomib en monothérapie dans une étude multicentrique, ouverte, randomisée, en groupes parallèles, menée chez 646 patients atteints d'un myélome multiple ayant présenté une progression après un traitement préalable. La durée médiane jusqu'à la progression (time to progression, TTP) a été de 6,5 mois pour les patients recevant le bortézomib en monothérapie et de 9,3 mois pour les patients traités par l'association doxorubicine liposomale pégylée plus bortézomib (HR 1,82, IC 95% 1,41, 2,35, p <0,0001).
• -Le taux de réponse a été de 43 vs. 48%, pour une réponse complète (complete response, CR) de 3% vs. 5%. La durée médiane de survie totale n'a pas encore pu être déterminée à ce jour (HR 1,4, IC 95% 1,002, 1,972, p= 0,048).
• +Le traitementcombiné par la doxorubicine liposomale pégylée et le bortézomib a étécomparé au bortézomib en monothérapiedansuneétudemulticentrique, ouverte, randomisée, en groupesparallèles, menéechez 646 patientsatteintsd'unmyélome multiple ayantprésentéuneprogression après untraitementpréalable. La duréemédianejusqu'à la progression (time to progression, TTP) a été de 6,5 moispour les patientsrecevant le bortézomib en monothérapie et de 9,3 moispour les patientstraités par l'associationdoxorubicine liposomale pégylée plus bortézomib (HR 1,82, IC 95% 1,41, 2,35, p <0,0001).
• +Le taux de réponse a été de 43 vs. 48%, pouruneréponsecomplète (complete response, CR) de 3% vs. 5%. La duréemédiane de survie totale n'apasencorepuêtredéterminée à ce jour (HR 1,4, IC 95% 1,002, 1,972, p= 0,048).
• + 
• +
• -La pharmacocinétique de la doxorubicine liposomale pégylée se différencie considérablement de la pharmacocinétique des préparations conventionnelles de chlorhydrate de doxorubicine. À faibles doses (10 mg/m2-20 mg/m2), la doxorubicine liposomale pégylée présente une cinétique linéaire, puis une cinétique non linéaire à 'des doses allant jusqu'à 60 mg/m2.
• +La pharmacocinétique de la doxorubicine liposomale pégylée se différencieconsidérablement de la pharmacocinétique des préparationsconventionnelles de chlorhydrate de doxorubicine. À faiblesdoses (10 mg/m2-20 mg/m2), la doxorubicine liposomale pégyléeprésenteunecinétiquelinéaire, puisunecinétique non linéaire à 'des dosesallantjusqu'à 60 mg/m2.
• + 
• + 
• +
• -La doxorubicine liposomale pégylée reste essentiellement confiné dans le volume vasculaire; le volume de distribution central moyen est de 1,93 l/m2 (fourchette: 0,96–3,85 l/m2), ce qui correspond au volume plasmatique. En revanche, la doxorubicine conventionnelle présente une distribution tissulaire marquée (volume de distribution: 700–1100 l/m2). À doses comparables, les concentrations plasmatiques et les valeurs de l'AUC sont nettement plus élevées pour la doxorubicine liposomale pégyléeque pour les préparations de doxorubicine conventionnelles. 90 à 95% de la doxorubicine mesurée dans le sang se trouvent en fait encapsulées dans des liposomes.
• +La doxorubicine liposomale pégyléeresteessentiellementconfinédans le volumevasculaire; le volume de distributioncentralmoyenest de 1,93 l/m2 (fourchette: 0,96–3,85 l/m2), cequicorrespondau volumeplasmatique. En revanche, la doxorubicine conventionnelleprésenteunedistributiontissulairemarquée (volume de distribution: 700–1100 l/m2). À dosescomparables, les concentrationsplasmatiques et les valeurs de l'AUCsontnettement plus élevéespourla doxorubicine liposomale pégyléequepour les préparations de doxorubicine conventionnelles. 90 à 95% de la doxorubicine mesuréedans le sang se trouvent en fait encapsuléesdans des liposomes.
• + 
• +
• -En ce qui concerne le métabolisme, la doxorubicine liposomale pégylée ne se différencie pas des préparations conventionnelles de doxorubicine: la doxorubicine est partiellement métabolisée. Son principal métabolite actif est le doxorubicinol (adriamycinol = 13-OH-doxorubicine). Le métabolisme est aussi bien hépatique qu'extrahépatique par une aldocétoréductase dépendante du NADPH.
• +En cequiconcerne le métabolisme, la doxorubicine liposomale pégylée ne se différenciepas des préparationsconventionnelles de doxorubicine: la doxorubicine estpartiellementmétabolisée. Son principalmétaboliteactifest le doxorubicinol (adriamycinol = 13-OH-doxorubicine). Le métabolismeestaussibienhépatiquequ'extrahépatique par unealdocétoréductasedépendante du NADPH.
• + 
• +
• -Comme pour la doxorubicine conventionnelle, l'élimination est essentiellement biliaire et fécale, sous forme inchangée et de métabolites (doxorubicinol). La clairance de la doxorubicine liposomale pégylée, dépendante du système vecteur liposomal, est de 0,030 l/h/m2 (fourchette: 0,008–0,152 l/h/m2) et la demi-vie est de 73,9 h (fourchette: 24–231 h). En comparaison, l'élimination de la doxorubicine conventionnelle est rapide (clearance: 24 à 73 l/h/m2).
• +Comme pour la doxorubicine conventionnelle, l'éliminationestessentiellementbiliaire et fécale, sous forme inchangée et de métabolites (doxorubicinol). La clairance de la doxorubicine liposomale pégylée, dépendante du systèmevecteur liposomal, est de 0,030 l/h/m2 (fourchette: 0,008–0,152 l/h/m2) et la demi-vieest de 73,9 h (fourchette: 24–231 h). En comparaison, l'élimination de la doxorubicine conventionnelleest rapide (clearance: 24 à 73 l/h/m2).
• + 
• +
• -Troubles de la fonction hépatique
• -On dispose seulement de données limitées pour les patients présentant une insuffisance hépatique. La pharmacocinétique de la doxorubicine liposomale pégylée, évaluée chez un petit nombre de patients ayant une bilirubine totale élevée (jusqu'à 4 mg/dl), ne se différenciait pas de celle des patients dont la bilirubine totale est normale.
• -Troubles de la fonction rénale
• -Des analyses portant sur différents groupes de patients confirment que la pharmacocinétique de la doxorubicine liposomale pégylée n'est pas influencée par des modifications de la fonction rénale dans la fourchette étudiée (clairance de la créatinine estimée: 30 à 156 ml/min). On ne dispose pas de données pharmacocinétiques relatives aux patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.
• -Patients âgés
• -L'âge (groupes d'âges étudiés: 21 à 75 ans) n'entraîne pas de modifications significatives de la pharmacocinétique de la doxorubicine liposomale pégylée.
• +Troubles de la fonctionhépatique
• +On disposeseulement de donnéeslimitéespour les patientsprésentantuneinsuffisancehépatique. La pharmacocinétique de la doxorubicine liposomale pégylée, évaluéechezunpetitnombre de patientsayantunebilirubine totale élevée (jusqu'à 4 mg/dl), ne se différenciaitpas de celle des patientsdont la bilirubine totale est normale.
• + 
• +Troubles de la fonctionrénale
• +Des analysesportantsurdifférentsgroupes de patientsconfirmentque la pharmacocinétique de la doxorubicine liposomale pégyléen'estpasinfluencée par des modifications de la fonctionrénaledans la fourchetteétudiée (clairance de la créatinineestimée: 30 à 156 ml/min). On ne disposepas de donnéespharmacocinétiques relatives auxpatientsdont la clairance de la créatinineestinférieure à 30 ml/min.
• + 
• +Patientsâgés
• +L'âge (groupesd'âgesétudiés: 21 à 75 ans) n'entraînepas de modificationssignificatives de la pharmacocinétique de la doxorubicine liposomale pégylée.
• + 
• +
• -On ne dispose d'aucune donnée sur la pharmacocinétique en pédiatrie.
• +On ne disposed'aucunedonnéesur la pharmacocinétique en pédiatrie.
• + 
• +
• -Aucune étude n'a été réalisée avec la doxorubicine liposomale pégylée. Le chlorhydrate de doxorubicine est connu pour être mutagène. Les liposomes pégylés, mais dépourvus de principe actif, ne sont ni mutagènes, ni génotoxiques.
• +Aucuneétuden'aétéréaliséeavecla doxorubicine liposomale pégylée. Le chlorhydrate de doxorubicine estconnupourêtremutagène. Les liposomespégylés, maisdépourvus de principeactif, ne sontnimutagènes, nigénotoxiques.
• + 
• +
• -Aucune étude n'a été réalisée avec la doxorubicine liposomale pégylée. Le chlorhydrate de doxorubicine est connu pour être cancérigène.
• -Toxicité sur la reproduction
• -Après administration d'une dose unique de 36 mg/kg, la doxorubicine liposomale pégylée a provoqué une atrophie ovarienne et testiculaire faible à modérée chez la souris. Chez le rat, après administration répétée de doses ≥0,25 mg/kg/jour, une diminution du poids des testicules et une hypospermie ont été constatées. Chez le chien, après administration répétée de doses de 1 mg/kg/jour, une dégénérescence diffuse des tubes séminifères et une diminution prononcée de la spermatogenèse ont été observées.
• -Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
• +Aucuneétuden'aétéréaliséeavecla doxorubicine liposomale pégylée. Le chlorhydrate de doxorubicine estconnupourêtrecancérigène.
• + 
• +Toxicitésur la reproduction
• +Après administrationd'une dose unique de 36 mg/kg, la doxorubicine liposomale pégylée a provoquéuneatrophieovarienne et testiculairefaible à modéréechez la souris. Chez le rat, après administrationrépétée de doses≥0,25 mg/kg/jour, unediminution du poids des testicules et unehypospermieontétéconstatées. Chez le chien, après administrationrépétée de doses de 1 mg/kg/jour, unedégénérescence diffuse des tubesséminifères et unediminutionprononcée de la spermatogenèseontétéobservées.
• + 
• +Autresdonnées (toxicitélocale, phototoxicité, immunotoxicité)
• -Une étude chez le singe a montré que l'administration d'une dose intraveineuse unique de la doxorubicine liposomale pégylée, plus de deux fois supérieure à la dose clinique, induisait une toxicité rénale. Chez le rat et le lapin, une toxicité rénale a même été observée avec des doses uniques plus faibles de chlorhydrate de doxorubicine.
• -Toxicité dermatologique
• -Dans des études de toxicité avec administration répétée de la doxorubicine liposomale pégyléechez le rat et le chien, des lésions cutanées inflammatoires et des ulcérations sévères ont été observées pour des doses cliniquement significatives. Dans l'étude chez le chien, l'incidence et la gravité de ces lésions ont été réduites en diminuant les doses ou en allongeant l'intervalle entre les doses. Des lésions cutanées semblables à celles connues sous le nom d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ont également été observées chez des patients traités par des perfusions intraveineuses continues (voir paragraphe «Effets indésirables»).
• -Réaction anaphylactoïde
• -Dans des études de toxicité avec administration répétée chez le chien, une réaction aiguë, caractérisée par une chute de la tension artérielle, une pâleur des muqueuses, une sialorrhée, des vomissements, des périodes d'hyperactivité suivies de périodes d'hypoactivité et une léthargie, a été observée après administration de liposomes pégylés, mais dépourvus de principe actif, comme placebo. Une réponse similaire, mais moins sévère, a également été observée chez des chiens traités par la doxorubicine liposomale pégylée et la doxorubicine standard. L'intensité de la réaction hypotensive a été réduite par un traitement antihistaminique préalable. Cette réaction n'a cependant pas menacé le pronostic vital des chiens, qui se sont rapidement rétablis après l'arrêt du traitement.
• +Uneétudechez le singe a montréquel'administrationd'une dose intraveineuseunique de la doxorubicine liposomale pégylée, plus de deux fois supérieure à la dose clinique, induisaitunetoxicitérénale. Chez le rat et le lapin, unetoxicitérénale a mêmeétéobservéeavec des dosesuniques plus faibles de chlorhydrate de doxorubicine.
• + 
• +Toxicitédermatologique
• +Dans des études de toxicitéavecadministrationrépétée de la doxorubicine liposomale pégyléechez le rat et le chien, des lésionscutanéesinflammatoires et des ulcérationssévèresontétéobservéespour des dosescliniquementsignificatives. Dans l'étudechez le chien, l'incidence et la gravité de ceslésionsontétéréduites en diminuant les dosesou en allongeantl'intervalle entre les doses. Des lésionscutanéessemblables à cellesconnuessous le nomd'érythrodysesthésiepalmo-plantaireontégalementétéobservéeschez des patientstraités par des perfusionsintraveineusescontinues (voirparagraphe "Effets indésirables" ).
• + 
• +Réactionanaphylactoïde
• +Dans des études de toxicitéavecadministrationrépétéechez le chien, uneréactionaiguë, caractérisée par unechute de la tensionartérielle, unepâleur des muqueuses, unesialorrhée, des vomissements, des périodesd'hyperactivitésuivies de périodesd'hypoactivité et uneléthargie, a étéobservée après administration de liposomespégylés, maisdépourvus de principeactif, comme placebo. Uneréponsesimilaire, maismoinssévère, a égalementétéobservéechez des chienstraités par la doxorubicine liposomale pégylée et la doxorubicine standard. L'intensité de la réaction hypotensive a étéréduite par untraitementantihistaminiquepréalable. Cetteréactionn'acependantpasmenacé le pronostic vital des chiens, qui se sontrapidementrétablis après l'arrêt du traitement.
• + 
• +
• -L’utilisation de tout diluant autre que le glucose à 50 mg/ml (5 %) solution pour perfusion, ou le recours à tout agent bactériostatique tel l’alcool benzylique peut provoquer une précipitation de Doxorubicin Accord liposomal.
• +L’utilisation de toutdiluantautreque le glucose à 50 mg/ml (5 %) solutionpourperfusion, ou le recours à toutagentbactériostatiquetell’alcoolbenzyliquepeutprovoqueruneprécipitation de Doxorubicin Accord liposomal.
• + 
• +
• -Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doitpasêtreutilisé audelà de la date figurant après la mention "EXP" surl'emballage.
• + 
• +
• -Doxorubicin Accord liposomal ne contient pas d'agent conservateur. Les conditions d'asepsie doivent absolument être respectées. Utiliser immédiatement la dispersion à diluer pour perfusion après ouverture du flacon et jeter les éventuels restes conformément aux dispositions en vigueur.
• +Doxorubicin Accord liposomal ne contientpasd'agentconservateur. Les conditionsd'asepsiedoiventabsolumentêtrerespectées. Utiliserimmédiatementla dispersion à diluerpourperfusion après ouverture du flacon et jeter les éventuelsrestesconformémentauxdispositions en vigueur.
• + 
• +
• -La préparation diluée pour perfusion (voir ci-dessous «Remarques concernant la manipulation») ne contient pas de conservateur. La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C. Les flacons partiellement utilisés doivent être éliminés de manière appropriée.
• +La préparation diluée pour perfusion (voir ci-dessous "Remarques concernant la manipulation" ) ne contient pas de conservateur.La stabilitéphysico-chimique de la solution a étédémontréependant 24 heures entre 2°C et 8°C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C. Les flaconspartiellementutilisésdoiventêtreéliminésde manièreappropriée.
• + 
• +
• -Ne pas congeler.
• -Conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pascongeler.
• +Conserverhors de portée des enfants.
• + 
• +
• -Les flacons présentant des signes de précipitation ou contenant d'autres particules ne doivent pas être utilisés.
• -Préparation et administration de la solution pour perfusion
• -Doxorubicin Accord liposomal ne doit pas être administré en bolus i.v., par voie intramusculaire ou sous-cutanée, ou sous forme de concentré pour perfusion non diluée.
• +Les flaconsprésentant des signes de précipitationoucontenantd'autresparticules ne doiventpasêtreutilisés.
• + 
• +Préparation et administration de la solutionpourperfusion
• +Doxorubicin Accord liposomal ne doitpasêtreadministré en bolus i.v., par voieintramusculaireousous-cutanée, ousous forme de concentrépourperfusion non diluée.
• -Avant l'administration, diluer la dispersion à diluer pour perfusionde Doxorubicin Accord liposomal avec une solution de glucose à 5% (50 mg/ml): 250 ml pour des doses <90 mg et 500 ml pour des doses ≥90 mg.
• -Administrer la solution diluée en perfusion intraveineuse (durée: voir «Posologie/Mode d'emploi», «Instructions générales pour le dosage»). Ne pas utiliser de filtre en ligne.
• -Il est recommandé de brancher la perfusion de Doxorubicin Accord liposomal en Y sur une perfusion intraveineuse de glucose à 5% (50 mg/ml) pour obtenir une plus grande dilution et minimiser le risque de thrombose et d'extravasation. La perfusion peut aussi se faire par une veine périphérique. Doxorubicin Accord liposomal doit être considéré comme un produit irritant local, bien qu'une nécrose locale après extravasation n'ait été que très rarement observée. En cas d'apparition d'un quelconque symptôme d'extravasation (p.ex. sensation de brûlures, érythème), interrompre immédiatement la perfusion et la recommencer dans une autre veine. L'application de glace sur le site d'extravasation pendant environ 30 minutes peut s'avérer utile pour atténuer la réaction locale.
• -Le cathéter veineux et la tubulure doivent être rincés entre l'administration de 2 médicaments avec une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) pour perfusion.
• -Manipulation de cytostatiques
• -La solution de Doxorubicin Accord liposomal doit être manipulée avec prudence. Il est nécessaire de porter des gants. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, rincer immédiatement et abondamment à l'eau et au savon. Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées lors de la manipulation, de la reconstitution de la perfusion et de l'élimination des solutions de Doxorubicin Accord liposomal.
• +Avant l'administration, diluerla dispersion à diluerpourperfusiondeDoxorubicin Accord liposomalavecunesolution de glucose à 5% (50 mg/ml): 250 ml pour des doses <90 mg et 500 ml pour des doses ≥90 mg.
• +Administrer la solutiondiluée en perfusionintraveineuse (durée: voir "Posologie/Mode d'emploi" , "Instructionsgénéralespour le dosage" ). Ne pasutiliser de filtre en ligne.
• +Il estrecommandé de brancher la perfusion de Doxorubicin Accord liposomal en Y suruneperfusionintraveineuse de glucose à 5% (50 mg/ml) pourobtenirune plus grandedilution et minimiser le risque de thrombose et d'extravasation. La perfusionpeutaussi se faire par uneveinepériphérique. Doxorubicin Accord liposomaldoitêtreconsidéré comme unproduitirritantlocal, bienqu'unenécroselocale après extravasationn'aitétéque très rarementobservée. En casd'apparitiond'unquelconquesymptômed'extravasation (p.ex. sensation de brûlures, érythème), interrompreimmédiatement la perfusion et la recommencerdansuneautreveine. L'application de glacesur le sited'extravasationpendantenviron 30 minutespeuts'avérerutilepouratténuer la réactionlocale.
• +Le cathéterveineux et la tubuluredoiventêtrerincés entre l'administration de 2 médicamentsavecunesolution de glucose à 5% (50 mg/ml)pourperfusion.
• + 
• +Manipulationde cytostatiques
• +LasolutiondeDoxorubicin Accord liposomaldoitêtremanipuléeavecprudence.Ilestnécessairedeporterdesgants.Encas decontactaveclapeauoulesmuqueuses,rincerimmédiatementetabondammentàl'eauetausavon. Les directivesrelatives auxcytostatiquesdoiventêtrerespectéeslors delamanipulation,dela reconstitution dela perfusion et del'élimination des solutions de Doxorubicin Accord liposomal.
• + 
• + 
• +
• -Doxorubicin Accord liposomal 20 mg/10 ml: 1 flacon (A)
• -Doxorubicin Accord liposomal 50 mg/25 ml: 1 flacon (A)
• +Doxorubicin Accord liposomal 20 mg/10 ml: 1 flacon (A)
• +Doxorubicin Accord liposomal50 mg/25 ml: 1 flacon (A)
• + 
• + 
• +
• -Octobre 2023
• +Octobre2023