• -Noyau du comprimé : Silice colloïdale anhydre, crospovidone, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline silicifiée, laurilsulfate de sodium.
• +Noyau du comprimé : silice colloïdale anhydre, crospovidone, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline silicifiée, laurilsulfate de sodium.
• -Noyau du comprimé : Silice colloïdale anhydre, crospovidone, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline silicifiée, laurilsulfate de sodium.
• +Noyau du comprimé : silice colloïdale anhydre, crospovidone, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline silicifiée, laurilsulfate de sodium.
• -Le traitement par niraparib et acétate d'abiratérone plus prednisone ou prednisolone doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement médical du cancer de la prostate.
• -Avant l'initiation du traitement par Akeega, le statut BRCA positif doit avoir été confirmé par une méthode de test validée (voir «Propriétés/effets»).
• +Le traitement par Akeega plus prednisone ou prednisolone doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement médical du cancer de la prostate.
• +Avant l'initiation du traitement par Akeega, le statut BRCA1/2 positif doit avoir été confirmé par une méthode de test validée (voir «Propriétés/effets»).
• -La dose recommandée d'Akeega est de 200 mg de niraparib/1000 mg d'acétate d'abiratérone (deux comprimés pelliculés de 100 mg/500 mg), à prendre en une seule dose, une fois par jour, approximativement à la même heure. Les comprimés pelliculés 50 mg/500 mg sont disponibles en cas de réduction de la dose.
• +La dose recommandée d'Akeega est de 200 mg de niraparib/1000 mg d'acétate d'abiratérone (deux comprimés pelliculés de 100 mg/500 mg), à prendre en une seule fois, une fois par jour, approximativement à la même heure. Les comprimés pelliculés 50 mg/500 mg sont disponibles en cas de réduction de la dose.
• -Chez les patients qui développent des effets indésirables non hématologiques ≥ grade 3, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié doit être mis en place (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement par Akeega ne doit pas être repris tant que les symptômes des effets toxiques ne sont pas revenus au grade 1 ou que les valeurs initiales n'ont pas été rétablies.
• +Chez les patients qui développent des effets indésirables non hématologiques de grade ≥3, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié doit être mis en place (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement par Akeega ne doit pas être repris tant que les symptômes des effets toxiques ne sont pas revenus au grade 1 ou que les valeurs initiales n'ont pas été rétablies.
• -Chez les patients qui développent une toxicité hématologique ≥ grade 3 ou une toxicité hématologique inacceptable, Akeega ne doit pas être arrêté dans un premier temps, mais interrompu et un traitement de soutien doit être envisagé. Akeega doit être arrêté définitivement si la toxicité hématologique n'est pas revenue à un niveau acceptable dans les 28 jours suivant l'arrêt de la prise.
• +Chez les patients qui développent une toxicité hématologique de grade ≥3 ou une toxicité hématologique inacceptable, Akeega ne doit pas être arrêté dans un premier temps, mais interrompu et un traitement de soutien doit être envisagé. Akeega doit être arrêté définitivement si la toxicité hématologique n'est pas revenue à un niveau acceptable dans les 28 jours suivant l'arrêt de la prise.
• -Deuxième survenue d'un effet de grade ≥3 Interrompre le traitement par Akeega et effectuer des contrôles au moins une fois par semaine jusqu'à ce que les taux de plaquettes et de neutrophiles s'améliorent jusqu'au grade 1 ou jusqu'à la valeur initiale.1 Pour la poursuite du traitement, prendre deux comprimés pelliculés à faible dose (50 mg/500 mg). Après la reprise du traitement par Akeega à faible dose, un contrôle hebdomadaire est recommandé pendant une durée de 28 jours. En cas d'initiation du traitement avec un dosage faible (deux comprimés pelliculés de 50 mg/500 mg), voir la section «Contrôles recommandés» ci-dessous pour plus d'informations sur la surveillance de la fonction hépatique. Si le patient a déjà pris des comprimés pelliculés d'Akeega à faible dose (50 mg/500 mg), l'arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Deuxième survenue d'un effet de grade ≥3 Interrompre le traitement par Akeega et effectuer des contrôles au moins une fois par semaine jusqu'à ce que les taux de plaquettes et de neutrophiles s'améliorent jusqu'au grade 1 ou jusqu'à la valeur initiale.1 Pour la poursuite du traitement, prendre deux comprimés pelliculés à faible dose (50 mg/500 mg). Après la reprise du traitement par Akeega à faible dose, un contrôle hebdomadaire est recommandé pendant une durée de 28 jours. En cas d'initiation du traitement avec un dosage faible (deux comprimés pelliculés de 50 mg/500 mg), voir la section «Contrôles recommandés» ci-dessous pour plus d'informations sur la surveillance de la fonction hépatique. Si le patient prend déjà des comprimés pelliculés d'Akeega à faible dose (50 mg/500 mg), l'arrêt du traitement doit être envisagé.
• -Deuxième survenue d'un effet de grade ≥3 Interrompre le traitement par Akeega1, mettre en place des mesures de soutien et effectuer des contrôles au moins une fois par semaine jusqu'à ce que l'anémie s'améliore jusqu'à un grade ≤2. Pour la poursuite du traitement, prendre deux comprimés pelliculés à faible dose (50 mg/500 mg). Après la reprise du traitement par Akeega à faible dose, un contrôle hebdomadaire est recommandé pendant une durée de 28 jours. En cas d'initiation du traitement à faible dose (deux comprimés pelliculés de 50 mg/500 mg), voir la section «Contrôles recommandés» ci-dessous pour plus d'informations sur la surveillance de la fonction hépatique. Si le patient a déjà pris des comprimés pelliculés d'Akeega à faible dose (50 mg/500 mg), l'arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Deuxième survenue d'un effet de grade ≥3 Interrompre le traitement par Akeega1, mettre en place des mesures de soutien et effectuer des contrôles au moins une fois par semaine jusqu'à ce que l'anémie s'améliore jusqu'à un grade ≤2. Pour la poursuite du traitement, prendre deux comprimés pelliculés à faible dose (50 mg/500 mg). Après la reprise du traitement par Akeega à faible dose, un contrôle hebdomadaire est recommandé pendant une durée de 28 jours. En cas d'initiation du traitement à faible dose (deux comprimés pelliculés de 50 mg/500 mg), voir la section «Contrôles recommandés» ci-dessous pour plus d'informations sur la surveillance de la fonction hépatique. Si le patient prend déjà des comprimés pelliculés d'Akeega à faible dose (50 mg/500 mg), l'arrêt du traitement doit être envisagé.
• -Un contrôle de la pression artérielle doit être effectué chaque semaine pendant les 2 premiers mois, chaque mois pendant la première année, puis tous les deux mois pendant toute la durée du traitement.
• +Un contrôle de la pression artérielle doit être effectué chaque semaine pendant les deux premiers mois, chaque mois pendant la première année, puis tous les deux mois pendant toute la durée du traitement.
• -Chez les patients qui développent une hépatotoxicité de grade ≥3 (augmentation de l'alanine aminotransférase [ALAT] ou de l'aspartate aminotransférase [ASAT] supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN]), le traitement par Akeega doit être interrompu et la fonction hépatique étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients qui développent une hépatotoxicité de grade ≥3 (augmentation de l'alanine aminotransférase [ALAT] ou de l'aspartate aminotransférase [ASAT] supérieure à 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou augmentation de la bilirubine totale de plus de 3 fois la LSN), le traitement par Akeega doit être interrompu et la fonction hépatique étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les comprimés pelliculés doivent être pris en une seule dose une fois par jour et à jeun. Akeega doit être pris au plus tôt deux heures après le repas et il ne faut rien manger pendant au moins une heure après la prise d'Akeega. Les comprimés pelliculés Akeega doivent être avalés entiers avec de l'eau. Les comprimés pelliculés ne doivent pas être cassés, écrasés ou mâchés.
• +Les comprimés pelliculés doivent être pris en une seule fois, une fois par jour et à jeun. Akeega doit être pris au plus tôt deux heures après le repas et il ne faut rien manger pendant au moins une heure après la prise d'Akeega. Les comprimés pelliculés Akeega doivent être avalés entiers avec de l'eau. Les comprimés pelliculés ne doivent pas être cassés, écrasés ou mâchés.
• +Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM)
• +Des cas de SMD/LAM, y compris des cas d'issue fatale, ont été rapportés dans des études sur le cancer de l'ovaire chez des patientes ayant reçu 300 mg de niraparib (un composant d'Akeega).
• +Aucun cas de SMD/LAM n'a été observé dans l'étude MAGNITUDE chez les patients traités par 200 mg de niraparib et 1000 mg d'acétate d'abiratérone plus prednisone ou prednisolone.
• +En cas de suspicion de SMD/LAM ou de toxicité hématologique persistante qui ne diminue pas avec l'interruption du traitement ou une réduction de la dose, le patient doit être adressé à un hématologue pour un examen plus approfondi. En cas de confirmation d'un SMD et/ou de la LAM, le traitement par Akeega doit être arrêté définitivement et le patient doit être traité en conséquence.
• +Hépatotoxicité et insuffisance hépatique
• +Dans les études cliniques, on a parfois constaté une augmentation significative des enzymes hépatiques, qui a conduit à l'interruption ou à l'arrêt du traitement (voir «Effets indésirables»). Les taux d'aminotransférases sériques et de bilirubine totale doivent être mesurés avant le début du traitement, toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois de traitement, puis de façon mensuelle pendant les premières années, et ensuite tous les deux mois pendant toute la durée du traitement. Si des symptômes ou des signes cliniques indiquant une hépatotoxicité apparaissent, les aminotransférases sériques doivent être mesurées immédiatement. Si l'alanine aminotransférase (ALAT) ou l'aspartate aminotransférase (ASAT) augmente à un moment quelconque au-delà de 5 fois la LSN ou la bilirubine totale au-delà de 3 fois la LSN, le traitement par Akeega doit être interrompu et la fonction hépatique étroitement surveillée.
• +Chez les patients qui présentent une augmentation simultanée de l'ALAT supérieure à 3 fois la LSN et de la bilirubine totale supérieure à 2 fois la LSN, sans que cela soit dû à une obstruction biliaire ou à d'autres causes d'augmentation simultanée, le traitement doit être arrêté définitivement.
• +Le traitement ne peut être repris qu'après rétablissement des valeurs initiales de la fonction hépatique chez le patient concerné et avec une dose réduite de un comprimé pelliculé d'Akeega (correspondant à 100 mg de niraparib/500 mg d'acétate d'abiratérone) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients ayant repris le traitement, les aminotransférases sériques doivent être contrôlées au moins toutes les deux semaines pendant trois mois, puis tous les mois. Si l'hépatotoxicité réapparaît lors de l'utilisation de la dose réduite de 100 mg/500 mg par jour (un comprimé pelliculé), le traitement par Akeega doit être arrêté.
• +Si une hépatotoxicité sévère (augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT à 20 fois la LSN) survient à un moment quelconque du traitement, le traitement par Akeega doit être arrêté définitivement.
• +Les patients atteints d'hépatite virale active ou symptomatique étaient exclus des études cliniques. Il n'existe donc pas de données sur l'utilisation d'Akeega dans ce groupe de patients.
• +Une augmentation de l'exposition systémique à l'abiratérone et au niraparib a été démontrée en cas d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh ou toute augmentation de l'ASAT et de la bilirubine totale > 1,5 jusqu'à 3 fois la LSN) (voir Pharmacocinétique»). Il n'existe pas de données sur la sécurité et l'efficacité cliniques d'Akeega chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (ASAT et ALAT supérieures à 3 fois la LSN ou classe Child-Pugh B ou C). Akeega ne doit pas être administré aux patients présentant un insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Embolie pulmonaire
• +Les tumeurs métastatiques sont un facteur de risque connu d'embolie pulmonaire. Dans l'étude MAGNITUDE, des cas d'embolie pulmonaire ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Akeega que dans le groupe contrôle. Les patients ayant des antécédents d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse peuvent présenter un risque accru de récidive. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et symptômes d'embolie pulmonaire. Si des signes cliniques d'embolie pulmonaire apparaissent, le patient doit être examiné immédiatement et traité de manière appropriée.
• +
• -Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patientes ayant reçu 300 mg de niraparib (un composant d'Akeega) en monothérapie pour le traitement du cancer de l'ovaire. Dans l'étude MAGNITUDE, aucun cas de SEPR n'a été rapporté chez des patients atteints de cancer de la prostate traités par 200 mg de niraparib et 1000 mg d'acétate d'abiratérone plus prednisolone ou prednisone.
• +Des cas de SEPR ont été rapportés chez des patientes ayant reçu 300 mg de niraparib (un composant d'Akeega) en monothérapie dans le traitement du cancer de l'ovaire. Dans l'étude MAGNITUDE, aucun cas de SEPR n'a été rapporté chez des patients atteints de cancer de la prostate traités par 200 mg de niraparib et 1 000 mg d'acétate d'abiratérone plus prednisolone ou prednisone.
• -Hépatotoxicité et insuffisance hépatique
• -Dans les études cliniques, on a parfois constaté une augmentation significative des enzymes hépatiques, qui a conduit à l'interruption ou à l'arrêt du traitement (voir «Effets indésirables»). Les taux d'aminotransférases sériques et de bilirubine totale doivent être mesurés avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours des 3 premiers mois de traitement, puis tous les mois. Si des symptômes ou des signes cliniques indiquant une hépatotoxicité apparaissent, les aminotransférases sériques doivent être mesurées immédiatement. Si l'ALAT ou l'ASAT augmente à un moment quelconque au-delà de 5 fois la LSN, le traitement par Akeega doit être interrompu et la fonction hépatique étroitement surveillée.
• -Chez les patients qui présentent une augmentation simultanée de l'ALAT supérieure à 3 fois la LSN et de la bilirubine totale supérieure à 2 fois la LSN, sans que cela soit dû à une obstruction biliaire ou à d'autres causes d'augmentation simultanée, le traitement doit être arrêté définitivement.
• -Le traitement ne peut être repris qu'après rétablissement des valeurs initiales de la fonction hépatique chez le patient concerné et avec une dose réduite de 1 comprimé pelliculé d'Akeega (correspondant à 100 mg de niraparib/500 mg d'acétate d'abiratérone) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients ayant repris le traitement, les aminotransférases sériques doivent être contrôlées au moins toutes les deux semaines pendant 3 mois, puis tous les mois. Si l'hépatotoxicité réapparaît lors de l'utilisation de la dose réduite de 100 mg/500 mg par jour (1 comprimé pelliculé), le traitement par Akeega doit être arrêté.
• -Si une hépatotoxicité sévère (augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT à 20 fois la LSN) survient à un moment quelconque du traitement, le traitement par Akeega doit être arrêté définitivement.
• -Les patients atteints d'hépatite virale active ou symptomatique étaient exclus des études cliniques. Il n'existe donc pas de données sur l'utilisation d'Akeega dans ce groupe de patients.
• -Une augmentation de l'exposition systémique à l'abiratérone et au niraparib a été démontrée en cas d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh ou toute augmentation de l'ASAT et de la bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN) (voir Pharmacocinétique»). Il n'existe pas de données sur la sécurité et l'efficacité cliniques d'une administration répétée d'Akeega chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Akeega ne doit pas être administré aux patients présentant un insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• -Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde (SMD/LAM)
• -Des SMD/LAM, y compris des cas d'issue fatale, ont été rapportés dans des études sur le cancer de l'ovaire chez des patientes ayant reçu 300 mg de niraparib (un composant d'Akeega).
• -Aucun cas de SMD/LAM n'a été rapporté chez les patients traités par 200 mg de niraparib et 1000 mg d'acétate d'abiratérone et de la prednisone ou de la prednisolone.
• -En cas de suspicion de SMD/LAM ou de toxicité hématologique persistante qui ne diminue pas avec l'interruption du traitement ou une réduction de la dose, le patient doit être adressé à un hématologue pour un examen plus approfondi. En cas de confirmation du SMD et/ou de la LAM, le traitement par Akeega doit être arrêté définitivement et le patient doit être traité en conséquence.
• +Augmentation du risque de fracture et de la mortalité en association avec le dichlorure de 223radium (Ra-223).
• +L'administration d'Akeega en association avec le Ra-223 est contre-indiquée. Une augmentation du risque de fracture et une tendance à une augmentation de la mortalité ont été observées chez des patients atteints d'un cancer de la prostate asymptomatique ou légèrement symptomatique traités par de l'acétate d'abiratérone plus de la prednisone ou de la prednisolone.
• +Le traitement par Ra-223 doit être initié au plus tôt 5 jours après la dernière administration d'Akeega en association avec de la prednisone ou de la prednisolone.
• -Embolie pulmonaire
• -Les tumeurs métastatiques sont un facteur de risque connu d'embolie pulmonaire. Dans l'étude MAGNITUDE, les cas d'embolie pulmonaire ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Akeega que dans le groupe témoin. Les patients ayant des antécédents d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse peuvent présenter un risque accru de récidive. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'une embolie pulmonaire. Si des signes cliniques d'embolie pulmonaire se manifestent, le patient doit être examiné immédiatement, puis recevoir un traitement approprié.
• -Augmentation du risque de fracture et mortalité en association avec le dichlorure de 223radium (Ra-223)
• -L'administration d'Akeega en association avec du Ra-223 est contre-indiqué. Une augmentation du risque de fracture et une tendance à une augmentation de la mortalité ont été observées chez des patients atteints d'un cancer de la prostate asymptomatique ou légèrement symptomatique et traités par de l'acétate d'abiratérone plus de la prednisone ou de la prednisolone.
• -Le traitement par Ra-223 doit être initié au plus tôt 5 jours après la dernière administration d'Akeega en association avec de la prednisone ou de la prednisolone.
• -Aucune étude d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec Akeega. Les interactions qui peuvent survenir avec Akeega, correspondent aux interactions constatées dans les études menées avec les composants individuels d'Akeega (niraparib ou acétate d'abiratérone).
• +Aucune étude clinique d'interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec Akeega. Les interactions qui peuvent survenir avec Akeega, correspondent aux interactions constatées dans les études menées avec les composants individuels d'Akeega (niraparib ou acétate d'abiratérone).
• -L'abiratérone est un substrat du CYP3A4. Dans une étude clinique menée chez des sujets sains prétraités par de la rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, à la dose de 600 mg par jour pendant six jours, suivie d'une dose unique d'acétate d'abiratérone (1000 mg), l'ASC∞ plasmatique moyenne de l'abiratérone a diminué de 55%. Les inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital, le millepertuis [Hypericum perforatum]) doivent être évités pendant le traitement par Akeega, sauf s'il n'existe pas d'alternative thérapeutique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'abiratérone est un substrat du CYP3A4. Dans une étude clinique d'interactions pharmacocinétiques menée chez des sujets sains prétraités par de la rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, à la dose de 600 mg par jour pendant six jours, suivie d'une dose unique d'acétate d'abiratérone (1000 mg), l'ASC∞ plasmatique moyenne de l'abiratérone a diminué de 55%. Les inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital, le millepertuis [Hypericum perforatum]) doivent être évités pendant le traitement par Akeega, sauf s'il n'existe pas d'alternative thérapeutique (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le niraparib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Toutefois, en raison de sa perméabilité et de sa biodisponibilité élevées, le risque d'interactions cliniquement significatives avec des médicaments qui inhibent ces transporteurs est peu probable. Le métabolite M1 est un substrat de MATE 1 et 2.
• +Le niraparib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Le niraparib n'est pas un substrat de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP), de la protéine 2 associée à la résistance multi-médicamenteuse (MRP2), du transporteur d'extrusion de toxines et de plusieurs médicaments 1 (MATE-1) ou du MATE-2. Le métabolite M1 n'est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP ou de la BSEP, mais il est un substrat du MATE-1 et du MATE-2. Ni le niraparib ni M1 n'est un substrat du polypeptide de transport d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) ou 1B3 (OATP1B3), ou du transporteur de cations organiques 1 (OCT1), du transporteur d'anions organiques 1 (OAT1) ou 3 (OAT3) ou du transporteur de cations organiques 2 OCT2). Toutefois, en raison de sa perméabilité et de sa biodisponibilité élevées, le risque d'interactions cliniquement significatives avec des médicaments qui inhibent ces transporteurs est peu probable.
• -L'abiratérone est un inhibiteur du CYP2D6. Dans une étude clinique visant à déterminer les effets de l'acétate d'abiratérone plus prednisone (AAP) sur une dose unique de dextrométhorphane, un substrat du CYP2D6, l'exposition systémique (ASC) du dextrométhorphane a été multipliée par environ 2,9. L'ASC24 du dextrorphane, le métabolite actif du dextrométhorphane, a augmenté d'environ 33%. Une réduction de la dose doit être envisagée pour les médicaments à faible marge thérapeutique, qui sont métabolisés par le CYP2D6.
• -Des exemples de médicaments métabolisés par le CYP2D6 sont le métoprolol, le propranolol, la désipramine, la venlafaxine, l'halopéridol, la rispéridone, la propafénone, la flécaïnide, la codéine, l'oxycodone et le tramadol.
• +L'abiratérone est un inhibiteur du CYP2D6. Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de CPRCm, la Cmax et l'ASC du dextrométhorphane (substrat du CYP2D6) ont été multipliées par respectivement 2,8 et 2,9 lors de l'administration concomitante de dextrométhorphane 30 mg et d'acétate d'abiratérone 1000 mg par jour (plus prednisone 5 mg deux fois par jour). L'ASC du dextrorphane, le métabolite actif du dextrométhorphane, a été multipliée par environ 1,3.
• +Une diminution de la dose des médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés par le CYP2D6 doit être envisagée. Les médicaments métabolisés par le CYP2D6 incluent le métoprolol, le propranolol, la désipramine, la venlafaxine, l'halopéridol, la rispéridone, la propafénone, le flécaïnide, la codéine, l'oxycodone et le tramadol.
• -L'abiratérone est un inhibiteur du CYP2C8. Dans une étude clinique menée chez des sujets sains, l'ASC de la pioglitazone, un substrat du CYP2C8, a augmenté de 46% et les valeurs de l'ASC de M-III et M-IV, les métabolites actifs de la pioglitazone, ont été réduites de 10% chacune lorsque la pioglitazone a été administrée avec une dose unique de 1000 mg d'acétate d'abiratérone. En cas d'utilisation concomitante avec Akeega, les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe de toxicité due au substrat CYP2C8 à faible marge thérapeutique.
• -La pioglitazone et le répaglinide sont des exemples de médicaments métabolisés par le CYP2C8 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'abiratérone est un inhibiteur du CYP2C8. Dans une étude clinique chez des volontaires sains, l'ASC de la pioglitazone, un substrat du CYP2C8, a augmenté de 46% et les valeurs d'ASC de M-III et M-IV, les métabolites actifs de la pioglitazone, ont été réduites de 10% chacune lorsque la pioglitazone a été administrée avec une dose unique de 1000 mg d'acétate d'abiratérone. Les patients doivent être surveillés pour des signes de toxicité liés à un substrat du CYP2C8 à marge thérapeutique étroite s'il est utilisé de façon concomitante avec Akeega en raison de son composant acétate d'abiratérone. Des exemples de médicaments métabolisés par le CYP2C8 incluent la pioglitazone et le répaglinide (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le potentiel d'inhibition du CYP3A4 au niveau intestinal n'a pas été démontré à des concentrations pertinentes de niraparib. In vitro, le niraparib induit faiblement le CYP1A2 à des concentrations élevées.
• +Ni le niraparib, ni le principal métabolite M1 n'inhibe les CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Le potentiel d'inhibition du CYP3A4 au niveau intestinal n'a pas été démontré à des concentrations pertinentes de niraparib. En raison du niraparib, la prudence s'impose lorsque Akeega est combiné à des principes actifs dont le métabolisme dépend du CYP3A4 et en particulier, avec ceux qui présentent une marge thérapeutique étroite (par exemple, ciclosporine, tacrolimus, alfentanil, ergotamine, pimozide, quétiapine et halofantrine). Ni le niraparib, ni M1 n'est un inducteur de CYP3A4 in vitro. In vitro, le niraparib induit faiblement le CYP1A2. En raison du niraparib, la prudence s'impose lorsque Akeega est associé à des principes actifs dont le métabolisme dépend du CYP1A2, et en particulier de ceux qui ont une marge thérapeutique étroite (par exemple, clozapine, théophylline et ropinirol).
• -Le niraparib inhibe faiblement la glycoprotéine P (P-gp) avec une CI50 = 161 μM. Le niraparib inhibe la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), le transporteur de cations organiques 1 (OCT1), les transporteurs MATE (Multidrug And Toxin Extrusion) 1 et 2 avec une CI50 de 5,8 μM, 34,4 μM, 0,18 μM et ≤0,14 μM, respectivement.
• -Il a été démontré que les principaux métabolites de l'abiratérone, le sulfate d'abiratérone et le sulfate d'abiratérone N-oxyde, inhibent le transporteur d'absorption hépatique OATP1B1 et peuvent par conséquent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments éliminés par OATP1B1. Il n'existe pas de données cliniques confirmant une interaction basée sur le transporteur OATP1B1.
• +Le niraparib est un inhibiteur faible de la BCRP et du P-gp avec une CI50 de 5,8 μM et 161 μM, mais n'inhibe pas la BSEP et la MRP2. Le métabolite M1 n'est pas un inhibiteur de P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE-1 ou MATE-2. Ni le niraparib ni le M1 ne sont des inhibiteurs de OATP1B1, OATP1B3 ou de OAT1, OAT3 ou OCT2. La prudence est de mise lors de l'association d'Akeega avec des substrats de BCRP (irinotécan, rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine et méthotrexate) en raison du composant niraparib. Le niraparib est un inhibiteur de MATE-1 et -2 avec une CI50 de respectivement 0,18 μM et ≤0,14 μM. Une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments administrés de façon concomitante et qui sont des substrats de ces transporteurs (par ex. la metformine) ne peut pas être exclue. In vitro, le niraparib inhibe faiblement OCT1, avec une CI50 de 34,4 μM. La prudence est de mise lors de l'association d'Akeega avec des principes actifs qui subissent un transport d'absorption par OCT1, MATE-1 et -2, comme la metformine en raison du composant niraparib.
• +Il a été démontré in vitro que l'abiratérone et ses principaux métabolites peuvent inhiber le transporteur d'absorption hépatique OATP1B1 et, par conséquent, augmenter les concentrations de médicaments éliminés par OATP1B1. Il n'existe pas de données cliniques confirmant une interaction basée sur le transporteur.
• -Utilisation de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT
• -Étant donné qu'un traitement par privation androgénique peut allonger l'intervalle QT, la prudence est de mise en cas d'utilisation simultanée d'Akeega avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou avec des médicaments susceptibles d'induire des torsades de pointes, tels que les antiarythmiques de classe IA ou de classe III, la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc.
• +Utilisation avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT
• +Le traitement par suppression androgénique étant susceptible d'allonger l'intervalle QT, la prudence est conseillée lors de l'administration d'Akeega avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou avec des médicaments capables d'induire des torsades de pointes, tels que les médicaments antiarythmiques de classe IA ou de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc.
• -·Si le patient est sexuellement actif avec une femme enceinte, un préservatif doit être utilisé.
• -·Si le patient est sexuellement actif avec une femme en âge de procréer, un préservatif doit être utilisé en même temps qu'une autre méthode de contraception fiable.
• +·Un préservatif doit être utilisé si le patient est sexuellement actif avec une femme enceinte.
• +·Un préservatif doit être utilisé en même temps qu'une autre méthode de contraception fiable si le patient est sexuellement actif avec une femme en âge de procréer.
• -Le profil de sécurité global d'Akeega est basé sur les données de la cohorte 1 de l'étude de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (MAGNITUDE), qui a inclus 423 patients atteints de CPRCm présentant des mutations du gène HRR. 212 des patients ont été inclus dans le bras niraparib plus AAP. Les effets indésirables les plus fréquents, quel que soit le degré, survenus chez > 10% des patients sous niraparib plus AAP, étaient l'anémie (50%), l'hypertension (33,0%), la constipation (33,0%), la fatigue (29,7%), des nausées (24,5%), la thrombopénie (23,1%), la dyspnée (17,9%), les dorsalgies (17,0%), l'appétit diminué (15,6%), la neutropénie (15,1%), l'arthralgie (15,1%), les vomissements (14,6%), la sensation vertigineuse (12,7%), l'hyperglycémie (11,8%), l'insomnie (11,3%) et l'infection urinaire (10,4%). Les effets indésirables de grade 3 et 4 les plus fréquents ont été l'anémie (30,2%), l'hypertension (15,6%), la thrombopénie (7,5%), la neutropénie (6,6%) et l'augmentation du taux de phosphatases alcalines dans le sang (5,7%).
• -Le tableau 3 présente les effets indésirables qui sont survenus dans le bras niraparib plus AAP de l'étude MAGNITUDE avec une augmentation absolue de la fréquence de ≥1% par rapport au placebo et à l'acétate d'abiratérone plus prednisone (AAP), ou qui étaient des événements d'intérêt particulier. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes de la classification MeDRA et par fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100) et rares (≥1/10 000 à < 1/1000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de fréquence décroissante.
• +Le profil de sécurité global d'Akeega est basé sur les données de la cohorte 1 de l'étude de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (MAGNITUDE), qui a inclus 423 patients atteints de CPRCm présentant des mutations du gène HRR. 212 des patients ont été inclus dans le bras niraparib plus AAP. Les effets indésirables les plus fréquents, quel que soit le degré, survenus chez > 10% des patients sous niraparib plus AAP, étaient l'anémie (52,4%), l'hypertension (34,0%), la constipation (34,0%), la fatigue (31,1%), des nausées (25,0%), la thrombopénie (24,1%), la dyspnée (18,9%), l'arthralgie (18,4%), les dorsalgies (17,9%), l'asthénie (17,0%), la neutropénie (16,0%), l'appétit diminué (15,6%), l'hypokaliémie (15,6%), les vomissements (15,1%), la sensation vertigineuse (13,2%), les douleurs abdominales (12,7%), l'hyperglycémie (12,7%), l'augmentation du taux de phosphatase alcaline dans le sang (11,8%), la perte de poids (11,8%) l'insomnie (11,3%), la leucopénie (10,8%), la lymphopénie (10,8%), l'augmentation du taux de créatinine dans le sang (10,4%), l'œdème périphérique (10,4%) et l'infection urinaire (10,4%). Les effets indésirables de grade 3 et 4 les plus fréquents ont été l'anémie (30,7%), l'hypertension (16,5%), la thrombopénie (8,5%), la neutropénie (6,6%), l'augmentation du taux de phosphatases alcalines dans le sang (5,7%) et l'hypokaliémie (5,7%).
• +Le tableau 3 présente les effets indésirables qui sont survenus dans le bras niraparib plus AAP de l'étude MAGNITUDE avec une augmentation absolue de la fréquence de ≥1% par rapport au placebo et AAP, ou qui étaient des événements d'intérêt particulier. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes de la classification MeDRA et par fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100) et rare (≥1/10 000 à < 1/1000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de fréquence décroissante.
• -Infections et infestations infection des voies urinaires Très fréquents 10,4% 3,3%
• -pneumonie Fréquents -- --
• -bronchite Fréquents -- --
• -rhinopharyngite Fréquents -- --
• -urosepsis Occasionnels -- --
• -conjonctivite Occasionnels -- --
• -Affections hématologiques et du système lymphatique anémie Très fréquents 50,0% Grade 3: 28,8%, Grade 4: 1,4%
• -thrombopénie Très fréquents 23,1% Grades 3 et 4: 3,8%
• -neutropénie Très fréquents 15,1% Grade 3: 5,2%, Grade 4: 1,4%
• -leucopénie Très fréquents 10,8% Grade 3: 1,9%
• -lymphopénie Très fréquents 10,4% Grade 3: 3,8%, Grade 4: 0,5%
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition appétit diminué Très fréquents 15,6% Grade 3: 0,9%
• -hypokaliémie Très fréquents 13,7% Grade 3: 3,3%, Grade 4: 0,5%
• -hypertriglycéridémie Fréquents -- --
• -Affections psychiatriques insomnie Très fréquents 11,3% --
• -dépression Fréquents -- --
• -anxiété Fréquents -- --
• -état confusionnel Occasionnels -- --
• -Affections du système nerveux sensation vertigineuse Très fréquents 12,7% Grade 3: 0,5%
• -céphalées Fréquents -- --
• -dysgueusie Occasionnels -- --
• -Affections cardiaques tachycardie Fréquents -- --
• -palpitations Fréquents -- --
• -fibrillation auriculaire Fréquents -- --
• -insuffisance cardiaqueb Fréquents -- --
• -infarctus du myocarde Fréquents -- --
• -angine de poitrinec Occasionnels -- --
• -allongement de l'intervalle QT Occasionnels -- --
• -Affections vasculaires hypertension artérielle Très fréquents 33,0% Grade 3: 15,6%
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales dyspnée Très fréquents 17,9% Grade 3: 2,4%
• -toux Fréquents -- --
• -embolie pulmonaire Fréquents -- --
• -pneumopathie inflammatoire Fréquents -- --
• -épistaxis Occasionnels -- --
• -Affections gastro-intestinales constipation Très fréquents 30,7% Grade 3: 0,5%
• -nausées Très fréquents 24,5% Grade 3: 0,5%
• -vomissements Très fréquents 14,6% Grade 3: 0,9%
• -douleur abdominaled Fréquents -- --
• -dyspepsie Fréquents -- --
• -diarrhée Fréquents -- --
• -sensation de tension abdominale Fréquents -- --
• -stomatite Fréquents -- --
• -bouche sèche Fréquents -- --
• -inflammation des muqueuses Occasionnels -- --
• -Affections hépatobiliaires hépatitee Fréquents -- --
• -insuffisance hépatique aiguë Occasionnels -- --
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané rashf Fréquents -- --
• -photosensibilité Occasionnels -- --
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif dorsalgies Très fréquents 17,0% Grade 3: 2,8%
• -arthralgie Très fréquents 15,1% Grade 3: 0,5%
• -myalgie Fréquents -- --
• -Affections du rein et des voies urinaires hématurie Fréquents -- --
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration fatigue Très fréquents 29,7% Grade 3: 3,8%
• -asthénie Très fréquents 16,5% Grade 3: 0,9%
• -œdème, périphérique Fréquents -- --
• -Investigations augmentation de la phosphatase alcaline sanguine Très fréquents 10,8% Grade 3: 4,7%, Grade 4: 0,9%
• -poids diminué Très fréquents 10,4% Grade 3: 1,4%
• -augmentation de la créatinine dans le sang Fréquents -- --
• -ASAT augmentée Fréquents -- --
• -ALAT augmentée Fréquents -- --
• -gamma-glutamyltransférase augmentée Occasionnels -- --
• -Lésions, intoxications et complications d'interventions fracturesg Fréquents -- --
• +Infections et infestations infection des voies urinaires Très fréquent 10,4% 3,3%
• +pneumonie Fréquent -- --
• +bronchite Fréquent -- --
• +rhinopharyngite Fréquent -- --
• +urosepsis Occasionnel -- --
• +conjonctivite Occasionnel -- --
• +Affections hématologiques et du système lymphatique anémie Très fréquent 52,4% Grade 3: 29,2%, Grade 4: 1,4%
• +thrombopénie Très fréquent 24,1% Grades 3 et 4: 4,2%
• +neutropénie Très fréquent 16,0% Grade 3: 5,2%, Grade 4: 1,4%
• +leucopénie Très fréquent 10,8% Grade 3: 1,9%
• +lymphopénie Très fréquent 10,8% Grade 3: 3,8%, Grade 4: 0,5%
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition appétit diminué Très fréquent 15,6% Grade 3: 0,9%
• +hypokaliémie Très fréquent 15,6% Grade 3: 5,7%, Grade 4: 0,9%
• +hyperglycémie Très fréquent 12,7% Grade 3:3,3% Grade 4: 0,5%
• +hypertriglycéridémie Fréquent -- --
• +Affections psychiatriques insomnie Très fréquent 11,3% --
• +dépression Fréquent -- --
• +anxiété Fréquent -- --
• +état confusionnel Occasionnel -- --
• +Affections du système nerveux sensation vertigineuse Très fréquent 13,2% Grade 3: 0,5%
• +céphalées Fréquent -- --
• +troubles cognitifs Fréquent -- --
• +dysgueusie Occasionnel -- --
• +Affections cardiaques tachycardie Fréquent -- --
• +palpitations Fréquent -- --
• +fibrillation auriculaire Fréquent -- --
• +insuffisance cardiaqueb Fréquent -- --
• +infarctus du myocarde Fréquent -- --
• +angine de poitrinec Occasionnel -- --
• +allongement de l'intervalle QT Occasionnel -- --
• +Affections vasculaires hypertension artérielle Très fréquent 34,0% Grade 3: 16,5%
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales dyspnée Très fréquent 21,2% Grade 3: 2,4%
• +toux Fréquent -- --
• +embolie pulmonaire Fréquent -- --
• +pneumopathie inflammatoire Fréquent -- --
• +épistaxis Occasionnel -- --
• +Affections gastro-intestinales constipation Très fréquent 34,0% Grade 3: 0,5%
• +nausées Très fréquent 25,0% Grade 3: 0,5%
• +vomissements Très fréquent 15,1% Grade 3: 1,4%
• +douleur abdominaled Très fréquent 12,7% Grade 3: 0,9%
• +dyspepsie Fréquent -- --
• +diarrhée Fréquent -- --
• +sensation de tension abdominale Fréquent -- --
• +stomatite Fréquent -- --
• +bouche sèche Fréquent -- --
• +inflammation des muqueuses Occasionnel -- --
• +Affections hépatobiliaires Insuffisance hépatiquee Fréquent -- --
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané rashf Fréquent -- --
• +photosensibilité Occasionnel -- --
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif dorsalgies Très fréquent 17,9% Grade 3: 2,8%
• +arthralgie Très fréquent 18,4% Grade 3: 0,5%
• +myalgie Fréquent -- --
• +Affections du rein et des voies urinaires hématurie Fréquent -- --
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration fatigue Très fréquent 31,1% Grade 3: 4,2%
• +asthénie Très fréquent 17,0% Grade 3: 0,9% Grade 4: 0,5%
• +œdème, périphérique Très fréquent 10,4% --
• +Investigations augmentation de la phosphatase alcaline sanguine Très fréquent 11,8% Grade 3: 4,7%, Grade 4: 0,9%
• +poids diminué Très fréquent 11,8% Grade 3: 1,4%
• +augmentation de la créatinine dans le sang Très fréquent 10,4% Grade 3: 1,4%
• +ASAT augmentée Fréquent -- --
• +ALAT augmentée Fréquent -- --
• +gamma-glutamyltransférase augmentée Occasionnel -- --
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions fracturesg Fréquent -- --
• -d Y compris les douleurs abdominales hautes
• -e Y compris l'hépatite aiguë fulminante, la cytolyse hépatique, l'hépatotoxicité
• +d Y compris les douleurs abdominales hautes et basses
• +e Y compris l'hépatite aiguë, la cytolyse hépatique, l'insuffisance hépatique
• -Les toxicités hématologiques (anémie, thrombopénie et neutropénie), y compris les résultats de laboratoire, sont les effets indésirables les plus fréquents attribuables au niraparib (un composant d'Akeega). Ces toxicités sont généralement survenues au cours des deux premiers mois de traitement, leur incidence diminuant au fil du temps.
• +Les toxicités hématologiques (anémie, thrombopénie et neutropénie), y compris les résultats de laboratoire, sont les effets indésirables les plus fréquents attribuables au niraparib (un composant d'Akeega). Ces toxicités sont généralement survenues au cours des trois premiers mois de traitement.
• -L'anémie a été l'effet secondaire le plus fréquent (50%) dans l'étude MAGNITUDE, et l'événement de grade 3 ou 4 le plus fréquemment observé (30,2%). L'anémie est apparue tôt au cours du traitement (délai médian d'apparition: 59 jours), ce qui souligne l'importance d'un contrôle régulier des paramètres hématologiques dès le début du traitement combiné. L'anémie a pu être traitée avec succès grâce à des ajustements posologiques et à un traitement de soutien. Dans l'étude MAGNITUDE, des interruptions de dose ont eu lieu chez 24% des patients et des réductions de dose chez 13,7% des patients. 27% des patients ont reçu au moins une transfusion. Un petit nombre de patients (2,4%) a dû interrompre le traitement en raison d'une anémie.
• +L'anémie a été l'effet secondaire le plus fréquent (52%) dans l'étude MAGNITUDE, et l'événement de grade 3 ou 4 le plus fréquemment observé (30,7%). L'anémie est apparue tôt au cours du traitement (délai médian d'apparition: 64 jours). Dans l'étude MAGNITUDE, des interruptions de dose ont eu lieu chez 24,1% des patients et des réductions de dose chez 13,7% des patients. 27% des patients ont reçu au moins une transfusion de globules rouges en cas d'anémie. Un petit nombre de patients (2,8%) a dû interrompre le traitement en raison d'une anémie.
• -Dans l'étude MAGNITUDE, 23,1% des patients traités ont développé une thrombopénie, 7,5% des patients ont présenté une thrombopénie de grade 3 ou 4. Le délai médian entre la première dose et la première apparition était de 56 jours. Dans l'étude MAGNITUDE, la thrombopénie a été traitée par ajustement posologique (interruption de la dose chez 10,8% et réduction de la dose chez 2,8%) et, si nécessaire, par transfusion de plaquettes (chez 2,4%) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement a été arrêté chez 0,5% des patients. Un événement hémorragique s'est produit chez 1,4% des patients de l'étude MAGNITUDE.
• +Dans l'étude MAGNITUDE, 24,1% des patients traités ont développé une thrombopénie, 8,5% des patients ont présenté une thrombopénie de grade 3 ou 4. Le délai médian entre la première dose et la première apparition était de 71 jours. Dans l'étude MAGNITUDE, la thrombopénie a été traitée par ajustement posologique (interruption de la dose chez 11,3% et réduction de la dose chez 2,8%) et, si nécessaire, par transfusion de plaquettes (chez 3,8%) (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le traitement a été arrêté chez 0,5% des patients. Un événement hémorragique s'est produit chez 1,9% des patients de l'étude MAGNITUDE.
• -Dans l'étude MAGNITUDE, 15,1% des patients ont présenté une neutropénie, tandis que 6,6% des patients ont présenté une neutropénie de grade 3 ou 4. Le délai médian entre la première dose et la première apparition d'une neutropénie était de 54 jours. La neutropénie a entraîné l'interruption du traitement chez 6,6% des patients et une réduction de la dose chez 1,4% d'entre eux. Il n'y a pas eu d'arrêt du traitement en raison d'une neutropénie. La neutropénie peut augmenter le risque d'infections graves. Dans l'étude MAGNITUDE, 0,9% des patients présentaient simultanément une infection. Aucun cas de sepsis neutropénique ou de neutropénie fébrile n'a été signalé.
• +Dans l'étude MAGNITUDE, 16,0% des patients ont présenté une neutropénie, tandis que 6,6% des patients ont présenté une neutropénie de grade 3 ou 4. Le délai médian entre la première dose et la première apparition d'une neutropénie était de 65 jours. La neutropénie a entraîné l'interruption du traitement chez 6,6% des patients et une réduction de la dose chez 1,4% d'entre eux. Il n'y a pas eu d'arrêt du traitement en raison d'une neutropénie. Dans l'étude MAGNITUDE, 0,9% des patients présentaient simultanément une infection.
• -L'hypertension est un effet indésirable des deux substances actives d'Akeega, et les patients dont l'hypertension n'était pas contrôlée (pression artérielle [PA] systolique ≥160 mmHg ou PA diastolique ≥100 mmHg de manière persistante) étaient exclus de la participation dans toutes les études portant sur l'association. L'hypertension était présente chez 33% des patients et était de grade ≥3 chez 15,6%. Le délai médian d'apparition de l'hypertension était de 56 jours. L'hypertension a été traitée par des médicaments concomitants. Il n'y a pas eu d'arrêt du traitement en raison d'une hypertension.
• -L'hypertension des patients doit être contrôlée avant le début du traitement par Akeega et une surveillance de la pression artérielle doit être effectuée pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'hypertension est un effet indésirable des deux substances actives d'Akeega, et les patients dont l'hypertension n'était pas contrôlée (pression artérielle [PA] systolique ≥160 mmHg ou PA diastolique ≥100 mmHg de manière persistante) étaient exclus de la participation dans toutes les études portant sur l'association. L'hypertension était présente chez 34,0% des patients et était de grade ≥3 chez 16,5%. Le délai médian d'apparition de l'hypertension était de 60,5 jours. L'hypertension a été traitée par des médicaments concomitants.
• +La pression artérielle des patients doit être contrôlée avant le début du traitement par Akeega et une surveillance de la pression artérielle doit être effectuée pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les événements indésirables cardiovasculaires graves [MACE (cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque)] les plus fréquents dans l'étude MAGNITUDE étaient la cardiopathie ischémique (4,2%) sans évolution fatale et l'insuffisance cardiaque chez 2,4% des patients.
• -En outre, des arythmies ont été rapportées chez 13,7% des patients. Il s'agissait principalement d'événements de faible gravité tels que des palpitations, des tachycardies et des arythmies auriculaires non suivies d'arythmies ventriculaires.
• +Les événements indésirables cardiovasculaires graves [MACE (cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque)] les plus fréquents dans l'étude MAGNITUDE étaient la cardiopathie ischémique (5,2%). Une insuffisance cardiaque a également été rapportée chez 2,8% des patients.
• +En outre, des arythmies ont été rapportées chez 13,2% des patients. Il s'agissait principalement d'événements de faible gravité tels que des palpitations, des tachycardies et des arythmies auriculaires.
• -L'incidence globale de l'hépatotoxicité dans l'étude MAGNITUDE était similaire pour Akeega (12,7%) et le placebo plus AAP (12,8%) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). La plupart de ces événements étaient des augmentations de faible degré des aminotransaminases sériques. Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,4% des participants à l'étude et un seul patient (0,5%) a développé un événement de grade 4. Aucun décès n'est survenu en raison d'une hépatotoxicité. L'incidence des événements indésirables graves (EIG) a été de 0,9%. Le délai médian d'apparition de l'hépatotoxicité dans l'étude MAGNITUDE était de 30 jours. L'hépatotoxicité a été traitée par une interruption de la dose chez 1,4% des patients et par une réduction de la dose chez 0,9% des patients. 0,5% des patients de l'étude MAGNITUDE ont arrêté le traitement en raison d'une hépatotoxicité.
• -Les taux d'aminotransférases sériques doivent être mesurés avant le début du traitement, toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois de traitement, puis tous les mois. Les anomalies des tests de la fonction hépatique chez les patients traités par Akeega doivent être traitées de manière ciblée en interrompant l'administration d'Akeega. Le traitement ne doit être repris que lorsque les paramètres de la fonction hépatique sont revenues à leur valeur initiale respective (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT > 20 x LSN, le traitement doit être arrêté définitivement. Chez les patients chez lesquels on constate simultanément une augmentation des ALAT > 3 x LSN et de la bilirubine totale > 2 x LSN, sans que cela soit dû à une obstruction des voies biliaires ou à d'autres causes, le traitement doit être arrêté définitivement.
• +L'incidence globale de l'hépatotoxicité dans l'étude MAGNITUDE était similaire entre les bras de l'étude Akeega (14,2%) et le placebo plus AAP (12,8%) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). La plupart de ces événements étaient des augmentations de faible degré des aminotransaminases sériques. Des événements de grade 3 sont survenus chez 1,4% des patients et un seul patient (0,5%) a développé un événement de grade 4. L'incidence des événements indésirables graves (EIG) a été de 1,4%. Le délai médian d'apparition de l'hépatotoxicité dans l'étude MAGNITUDE était de 43 jours. L'hépatotoxicité a été traitée par une interruption de la dose chez 1,9% des patients et par une réduction de la dose chez 0,9% des patients. Dans l'étude MAGNITUDE, le traitement a été arrêté chez 0,9% des patients en raison d'une hépatotoxicité.
• +Les taux d'aminotransférases sériques doivent être mesurés avant le début du traitement, toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois de traitement, puis tous les mois pendant la première année, et ensuite tous les deux mois pendant toute la durée du traitement. Les anomalies des tests de la fonction hépatique chez les patients traités par Akeega doivent être traitées de manière ciblée en interrompant l'administration d'Akeega. Le traitement ne doit être repris que lorsque les paramètres de la fonction hépatique sont revenus à leur valeur initiale respective (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT > 20 x LSN, le traitement doit être arrêté définitivement. Chez les patients chez lesquels on constate simultanément une augmentation des ALAT > 3 x LSN et de la bilirubine totale > 2 x LSN, sans que cela soit dû à une obstruction des voies biliaires ou à d'autres causes, le traitement doit être arrêté définitivement.
• -L01XK
• +L01XK52
• -Les patients éligibles étaient ceux atteints de CPRCm qui n'avaient pas reçu de traitement systémique préalable dans le cadre du CPRCm, à l'exception d'un traitement préalable de courte durée par AAP (jusqu'à 4 mois) et d'un traitement par privation androgénique (TPA) en cours, et qui avaient un score < 3 à la question n° 3 du BPI-SF (Brief Pain Inventory – Short Form). Les patients ayant des antécédents de SMD/LAM ou ceux qui recevaient des analgésiques opioïdes au moment du dépistage n'étaient pas éligibles. Pour déterminer le statut mutationnel des gènes HRR, des échantillons de plasma, de sang et/ou de tissu tumoral de tous les patients ont été testés à l'aide du séquençage de nouvelle génération validé.
• -Sur les 423 sujets inclus dans la cohorte 1, 225 présentaient des mutations des gènes BRCA1/2 (dont 113 ont reçu du niraparib plus AAP). 198 autres patients présentaient d'autres modifications génétiques (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (dont 99 ont reçu du niraparib plus AAP).
• -Sur les 225 patients présentant des mutations des gènes BRCA inclus dans la cohorte 1, 177 n'avaient pas de métastases viscérales (87 ont reçu du niraparib plus AAP). L'âge médian était de 68 ans (tranche d'âge: 46–100) et 23,7% des patients étaient âgés d'au moins 75 ans. Les ethnies étaient réparties comme suit: 75,7% de Caucasiens, 14,1% d'Asiatiques, 1,1% de Noirs et 9,0% d'autres ethnies ou pas d'indication. La plupart des patients avaient un score de Gleason de 8 ou plus au moment du diagnostic (68,4%). Lors de leur inclusion dans l'étude, 85,9% des patients présentaient une atteinte osseuse. Les patients ont été stratifiés selon qu'ils avaient été préalablement traités par une chimiothérapie à base de taxane (22,0%), qu'ils avaient été préalablement traités par un traitement ciblant le récepteur des androgènes (AR) (6,2%) et qu'ils avaient été préalablement traités par AAP pendant une période allant jusqu'à 4 mois (27,7%). Le taux médian de PSA au moment du diagnostic était de 41,07 µg/l (intervalle: 01–12080). Tous les patients avaient un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 ou 1 à l'inclusion dans l'étude. Tous les patients qui n'avaient pas subi d'orchidectomie au préalable ont poursuivi le TPA avec un analogue de la GnRH.
• +Les patients éligibles étaient ceux atteints de CPRCm, qui n'avaient pas reçu de traitement systémique préalable dans le cadre du CPRCm, à l'exception d'un traitement préalable de courte durée par AAP (jusqu'à 4 mois) et d'un traitement par privation androgénique (TPA) en cours, et qui avaient un score < 3 à la question n° 3 du BPI-SF (Brief Pain Inventory – Short Form). Les patients ayant des antécédents de SMD/LAM ou ceux qui recevaient des analgésiques opioïdes au moment de la sélection, n'étaient pas éligibles. Pour déterminer le statut mutationnel des gènes HRR, des échantillons de plasma, de sang et/ou de tissu tumoral de tous les patients ont été testés à l'aide du séquençage de nouvelle génération validé.
• +Sur les 423 sujets inclus dans la cohorte 1, 225 présentaient des mutations des gènes BRCA1/2 (dont 113 ont reçu du niraparib plus AAP). 198 autres patients présentaient d'autres modifications géniques (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (dont 99 ont reçu du niraparib plus AAP).
• +Sur les 225 patients présentant des mutations des gènes BRCA inclus dans la cohorte 1, 177 n'avaient pas de métastases viscérales (87 ont reçu du niraparib plus AAP). L'âge médian était de 68 ans (tranche d'âge: 46–100) et 23,7% des patients étaient âgés d'au moins 75 ans. Les ethnies étaient réparties comme suit: 75,7% de Caucasiens, 14,1% d'Asiatiques, 1,1% de Noirs et 9,0% d'autres ethnies ou pas d'indication. La plupart des patients avaient un score de Gleason de 8 ou plus au moment du diagnostic (68,4%). Lors de leur inclusion dans l'étude, 85,9% des patients présentaient une atteinte osseuse. Les patients ont été stratifiés selon qu'ils avaient été préalablement traités par une chimiothérapie à base de taxane (22,0%), qu'ils avaient été préalablement traités par un traitement ciblant le récepteur des androgènes (AR) (6,2%) et qu'ils avaient été préalablement traités par AAP pendant une période allant jusqu'à 4 mois (27,7%). Le taux médian de PSA au moment du diagnostic initial était de 41,10 µg/l (intervalle: 0.1–3687) chez les patients présentant des mutations géniques BRCA1/2 sans métastases viscérales. Tous les patients avaient un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 ou 1 à l'inclusion dans l'étude. Tous les patients qui n'avaient pas subi d'orchidectomie au préalable ont poursuivi le TPA avec un analogue de la GnRH.
• -Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression radiologique (SSPr), définie par un examen central indépendant et en aveugle de l'imagerie (appelé Blinded central imaging review, BICR) sur la base de critères définis par RECIST 1.1 (lésions des tissus mous) et par le Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG-3) (lésions osseuses). Le délai jusqu'à initiation d'une chimiothérapie cytotoxique (TCC), le délai jusqu'à la progression symptomatique (TSP) et la survie globale (SG) ont été inclus comme critères d'efficacité secondaires supplémentaires. Les résultats primaires et les principaux résultats secondaires en termes d'efficacité chez les patients présentant des mutations des gènes BRCA1/2 sans métastases viscérales de l'étude MAGNITUDE sont résumés dans le tableau 4. Une amélioration de la SSPr évaluée par le BICR et de la SG a été constatée lors de l'utilisation de niraparib plus AAP par rapport au placebo plus AAP (voir tableau 4).
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression radiologique (SSPr), définie par un examen central indépendant et en aveugle de l'imagerie (appelé Blinded central imaging review, BICR) sur la base de critères définis par RECIST 1.1 (lésions des tissus mous) et par le Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG-3) (lésions osseuses). Le délai jusqu'à initiation d'une chimiothérapie cytotoxique (TCC), le délai jusqu'à la progression symptomatique (TSP) et la survie globale (SG) ont été inclus comme critères d'efficacité secondaires supplémentaires. Les résultats principaux et les résultats secondaires majeurs en termes d'efficacité chez les patients présentant des mutations des gènes BRCA1/2 sans métastases viscérales de l'étude MAGNITUDE sont résumés dans le tableau 4. Une amélioration de la SSPr évaluée par le BICR et de la SG a été constatée lors de l'utilisation de niraparib plus AAP par rapport au placebo plus AAP (voir tableau 4).
• -La prise d'acétate d'abiratérone avec de la nourriture, par rapport à la prise à jeun, entraîne une augmentation de l'exposition systémique moyenne à l'abiratérone pouvant aller jusqu'à 10 fois (ASC) et jusqu'à 17 fois (Cmax), en fonction de la teneur en graisses du repas. Compte tenu des variations normales du contenu et de la composition des repas, la prise d'acétate d'abiratérone au cours d'un repas peut entraîner une exposition très variable. Par conséquent, l'acétate d'abiratérone ne doit pas être pris avec de la nourriture.
• +L'acétate d'abiratérone est rapidement converti en abiratérone in vivo. La prise d'acétate d'abiratérone avec de la nourriture, par rapport à la prise à jeun, entraîne une augmentation de l'exposition systémique moyenne à l'abiratérone pouvant aller jusqu'à 10 fois (ASC) et jusqu'à 17 fois (Cmax), en fonction de la teneur en graisses du repas. Compte tenu des variations normales du contenu et de la composition des repas, la prise d'acétate d'abiratérone au cours d'un repas peut entraîner une exposition très variable. Par conséquent, l'acétate d'abiratérone ne doit pas être pris avec de la nourriture.
• -Le volume de distribution apparent du niraparib et de l'abiratérone était de 1117 l et 25 774 l, respectivement, ce qui indique une distribution extravasculaire étendue.
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent du niraparib et de l'abiratérone était de 1117 l et 25774 l, respectivement, ce qui indique une distribution extravasculaire étendue.
• -La liaison aux protéines plasmatiques de [14C]-abiratérone est de 99,8%.
• +La liaison aux protéines plasmatiques de [14C]-abiratérone est >99%.
• -Après la prise de [14C]-acétate d'abiratérone sous forme de capsules, l'acétate d'abiratérone est hydrolysé par les CE en abiratérone, qui est ensuite principalement métabolisée dans le foie, par exemple par sulfatation, hydroxylation et oxydation. L'abiratérone est un substrat du CYP3A4 et de la sulfotransférase 2A1 (SULT2A1). La majeure partie de la radioactivité circulante (environ 92%) est présente dans les métabolites de l'abiratérone. Sur 15 métabolites détectables, 2 métabolites principaux, le sulfate d'abiratérone et le sulfate d'abiratérone N-oxyde, représentent chacun environ 43% de la radioactivité totale.
• +Après la prise de [14C]-acétate d'abiratérone sous forme de capsules, l'acétate d'abiratérone est hydrolysé par les CE en abiratérone, qui est ensuite principalement métabolisée dans le foie, par exemple par sulfatation, hydroxylation et oxydation. L'abiratérone est un substrat du CYP3A4 et de la sulfotransférase 2A1 (SULT2A1). La majeure partie de la radioactivité circulante (environ 92%) est présente dans les métabolites de l'abiratérone. Sur 15 métabolites détectables, deux métabolites principaux, le sulfate d'abiratérone et le sulfate d'abiratérone N-oxyde, représentent chacun environ 43% de la radioactivité totale.
• -Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de CPRCm, les demi-vies (t½) du niraparib et de l'abiratérone étaient respectivement d'environ 62 heures et d'environ 20 heures, et la CL/F apparente du niraparib et de l'abiratérone était respectivement de 16,7 l/heure et de 1673 l/heure.
• +Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de CPRCm, les demi-vies (t½) du niraparib et de l'abiratérone administrés de façon concomitante étaient respectivement d'environ 62 heures et d'environ 20 heures, et la CL/F apparente du niraparib et de l'abiratérone était respectivement de 16,7 l/heure et de 1673 l/heure.
• -Dans le cadre d'une autre étude, la pharmacocinétique de l'abiratérone a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère préexistante (classe C de Child-Pugh) (n = 8) et chez 8 témoins sains présentant une fonction hépatique normale. Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère, l'ASC de l'abiratérone a été multipliée par environ 7 et la fraction de la substance active libre par 1,8 par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale.
• +Dans le cadre d'une autre étude, la pharmacocinétique de l'abiratérone a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère préexistante (classe C de Child-Pugh) (n = 8) et chez 8 témoins sains présentant une fonction hépatique normale. Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère, l'ASC de l'abiratérone a été multipliée par environ 7 et la fraction de la substance active libre par 2 par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale.
• -Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population des données issues des essais cliniques dans lesquels des patients atteints de cancer de la prostate ont reçu du niraparib en monothérapie ou l'association niraparib/acétate d'abiratérone, les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 60 à 90 ml/min, n = 337) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min, n = 114) avaient une clairance du niraparib légèrement réduite par rapport aux personnes présentant une fonction rénale normale (exposition de 8 à 12% plus élevée en cas d'insuffisance rénale légère et exposition de 25 à 33% plus élevée en cas d'insuffisance rénale modérée).
• +Aucune étude n'a été menée avec Akeega sur les lésions rénales. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population des données issues des essais cliniques dans lesquels des patients atteints de cancer de la prostate ont reçu du niraparib en monothérapie ou l'association niraparib/acétate d'abiratérone, les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 60 à 90 ml/min, n = 337) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min, n = 114) ont montré une légère diminution de la clairance du niraparib par rapport aux personnes ayant une fonction rénale normale (8 à 12% d'exposition supplémentaire en cas d'insuffisance rénale légère et 25 à 33% d'exposition supplémentaire en cas d'insuffisance rénale modérée). Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la pharmacocinétique du niraparib.
• -L'acétate d'abiratérone et l'abiratérone n'ont pas montré de potentiel génotoxique dans le groupe standard de tests de génotoxicité, y compris un test de mutation inverse in vitro réalisé sur des bactéries (test d'Ames), un test d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules de mammifères (avec des lymphocytes humains) et un test du micronoyau in vivo réalisé sur des rats.
• -Toxicité sur la reproduction
• +L'acétate d'abiratérone et l'abiratérone n'ont pas montré de potentiel génotoxique dans le groupe standard de tests de génotoxicité, y compris un test de mutation réverse in vitro réalisé sur des bactéries (test d'Ames), un test d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules de mammifères (avec des lymphocytes humains) et un test du micronoyau in vivo réalisé sur des rats.
• +Toxicité pour la reproduction
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver hors de la portée des enfants.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Octobre 2023
• +Octobre 2024