• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Lisdexamfetamindimesilat (20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg).
• -Hilfsstoffe
• -20 mg Dosisstärke:
• -Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E171), Shellack, Propylenglycol, schwarzes Eisenoxid (E172), gereinigtes Wasser.
• -Gesamtnatriumgehalt: 0.22 mg.
• -30 mg Dosisstärke:
• -Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E171), Erythrosin (E127), Chinolingelb (E104), Shellack, Propylenglycol, schwarzes Eisenoxid (E172).
• -Gesamtnatriumgehalt: 0.34 mg.
• -40 mg Dosisstärke:
• -Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E171), Allurarot AC (E129), Brillantblau FCF (E133), Shellack, Propylenglycol, schwarzes Eisenoxid (E172).
• -Gesamtnatriumgehalt: 0.45 mg.
• -50 mg Dosisstärke:
• -Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E171), Brillantblau FCF (E133), Shellack, Propylenglycol, schwarzes Eisenoxid (E172). Gesamtnatriumgehalt: 0.56 mg.
• -60 mg Dosisstärke:
• -Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E171), Erythrosin (E127), Brillantblau FCF (E133), Shellack, Propylenglycol, schwarzes Eisenoxid (E172).
• -Gesamtnatriumgehalt: 0.67 mg.
• -70 mg Dosisstärke:
• -Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid (E171), Erythrosin (E127), Chinolingelb (E104), Brillantblau FCF (E133), Shellack, Propylenglycol, schwarzes Eisenoxid (E172).
• -Gesamtnatriumgehalt: 0.79 mg.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Dimésylate de lisdexamfétamine (20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg).
• +Excipients
• +20 mg dose:
• +Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane (E171), gomme laque, propylèneglycol, oxyde de fer noir (E172), eau purifiée.
• +Quantité totale de sodium: 0.22 mg.
• +30 mg dose:
• +Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane (E171), érythrosine (E127), jaune de quinoléine (E104), gomme laque, propylèneglycol, oxyde de fer noir (E172).
• +Quantité totale de sodium: 0.34 mg.
• +40 mg dose:
• +Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane (E171), rouge allura AC (E129), bleu brillant FCF (E133), gomme laque, propylèneglycol, oxyde de fer noir (E172).
• +Quantité totale de sodium: 0.45 mg.
• +50 mg dose:
• +Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane (E171), bleu brillant FCF (E133), gomme laque, propylèneglycol, oxyde de fer noir (E172).
• +Quantité totale de sodium: 0.56 mg.
• +60 mg dose:
• +Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane (E171), érythrosine (E127), bleu brillant FCF (E133), gomme laque, propylèneglycol, oxyde de fer noir (E172).
• +Quantité totale de sodium: 0.67 mg.
• +70 mg dose:
• +Cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, gélatine, dioxyde de titane (E171), érythrosine (E127), jaune de quinoléine (E104), bleu brillant FCF (E133), gomme laque, propylèneglycol, oxyde de fer noir (E172).
• +Quantité totale de sodium: 0.79 mg.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Lisdexamfetamin Spirig HC ist im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung einer seit dem Kindesalter fortbestehenden Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern ab 6 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen bis 55 Jahre indiziert, wenn das Ansprechen auf eine zuvor erhaltene Behandlung mit Methylphenidat als klinisch unzureichend angesehen wird.
• -Die Behandlung soll nur von Ärztinnen bzw. Ärzten, die auf Verhaltensstörungen von Kindern und Jugendlichen bzw. Erwachsenen spezialisiert sind, begonnen werden und muss auch von ihnen überwacht werden.
• -Die Wirksamkeit von Lisdexamfetamin bei der Behandlung von ADHS wurde in kontrollierten klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 17 Jahren und Erwachsenen ab 18 bis 55 Jahren, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS aufwiesen, dokumentiert.
• -Ein Teil der Kinder, bei denen ADHS festgestellt wurde, haben die Symptome auch im Erwachsenenalter. Bei Erwachsenen soll die Symptomatik also bereits in der Kindheit begonnen haben, wenn eine Behandlung eingeleitet wird. Die Anwendung von Lisdexamfetamin Spirig HC sollte sich auf jene Patienten und Patientinnen beschränken, welche ein Präparat benötigen, bei dem die Wirkungen bei morgendlicher Einnahme bis zum Abend andauern.
• -Lisdexamfetamin Spirig HC sollte als Teil eines umfassenden Therapieprogramms eingesetzt werden, wenn sich Verhaltensmassnahmen allein sowie eine Behandlung mit Methylphenidat als unzureichend erwiesen haben. Ein umfassendes Therapieprogramm zur Behandlung von ADHS kann psychologische, pädagogische und soziale Massnahmen beinhalten.
• -Die Diagnose sollte entsprechend den jeweils anwendbaren DSM-Kriterien oder der jeweils anwendbaren ICD-Klassifikation gestellt werden und sollte sich auf eine vollständige Anamnese und Untersuchung des Patienten stützen.
• -Eine Behandlung mit Lisdexamfetamin Spirig HC ist nicht bei allen Personen mit ADHS angezeigt, und die Entscheidung über die Anwendung des Arzneimittels muss auf einer sehr sorgfältigen Beurteilung des Schweregrads der Symptome des Patienten beruhen. Stimulanzien sind nicht zur Anwendung bei Patienten vorgesehen, die sekundäre umfeldbedingte Symptome und/oder andere primäre psychiatrische Störungen, einschliesslich Psychosen, zeigen. Geeignete pädagogische Massnahmen sind essenziell und eine psychosoziale Betreuung ist oft hilfreich.
• -Die spezifische Ätiologie dieses Syndroms ist unbekannt. Eine adäquate Diagnose kann nicht durch einen einzelnen diagnostischen Test gestellt werden. Sie erfordert den Einsatz medizinischer, spezieller psychologischer, pädagogischer und sozialer Ressourcen. Das Lernen kann, muss aber nicht, beeinträchtigt sein.
• -Durch die Behandlung mit Lisdexamfetamin Spirig HC können die Hauptsymptome des ADHS wie mässige bis starke Ablenkbarkeit, rasch nachlassende Aufmerksamkeit, Impulsivität, verstärkte motorische Aktivität und gestörtes Sozialverhalten gemildert werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Dosierung ist individuell an den Therapiebedarf und das Ansprechen des jeweiligen Patienten anzupassen. Lisdexamfetamin Spirig HC soll in der geringstmöglichen Wirkdosis oral angewendet werden. Lisdexamfetamin Spirig HC kann zu den Mahlzeiten oder ausserhalb der Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Lisdexamfetamin Spirig HC Hartkapseln können als Ganzes geschluckt werden. Die Hartkapseln können jedoch auch geöffnet und das darin enthaltene Pulver in Weichnahrung, wie beispielweise Joghurt, oder in ein Glas Wasser oder Orangensaft gestreut werden, z.B. bei Patienten, die Schwierigkeiten haben, eine ganze Hartkapsel zu schlucken. Verklumpte Pulverteile aus der Hartkapsel können in der Weichnahrung oder in der Flüssigkeit gegebenenfalls mit einem Löffel zerkleinert werden. Der Inhalt ist so lange zu mischen, bis er sich vollständig verteilt hat. Die Mischung mit der Flüssigkeit oder Weichnahrung soll anschliessend sofort und vollständig von dem Patienten eingenommen und keinesfalls gelagert werden. Der Wirkstoff löst sich nach dem Verteilen vollständig auf. Nach der Einnahme der Mischung kann jedoch im Glas oder Gefäss ein Film zurückbleiben, der Anteile des Hilfsstoffs enthält. Die Dosierung soll nie durch Verwendung des Teilinhalts einer Hartkapsel angepasst werden. Die Patienten dürfen nicht weniger als eine Hartkapsel pro Tag einnehmen. Eine einzelne Hartkapsel darf nicht geteilt werden.
• -Dosierung
• -Bei Patienten ab 6 Jahren, die erstmalig mit der Behandlung beginnen oder von einer anderen Medikation wechseln, beträgt die empfohlene Einstiegsdosis 30 mg einmal täglich morgens. Wenn gemäss Beurteilung des Arztes eine geringere Einstiegsdosis angemessen ist, kann mit 20 mg einmal täglich morgens begonnen werden.
• -Die Dosis kann in 10 mg oder 20 mg-Schritten im Abstand von jeweils etwa 1 Woche erhöht werden.
• -Falls die Dosisstärke geändert wird, bleibt unter Umständen etwas von der Medikation der bisherigen Dosisstärke übrig. Die gesamte nicht verbrauchte Medikation soll zur Apothekerin bzw. zum Apotheker zur Entsorgung zurückgebracht werden. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 70 mg/Tag. Höhere Dosierungen als 70 mg Lisdexamfetamin/Tag sind nicht geprüft worden.
• -Lisdexamfetamin Spirig HC soll morgens eingenommen werden. Aufgrund des Insomniepotenzials von Lisdexamfetamin Spirig HC soll die Einnahme am Nachmittag vermieden werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Bei Erwachsenen über 55 Jahren ist die Wirksamkeit von Lisdexamfetamin nicht geprüft worden.
• -Pädiatrie
• -Kinder unter 6 Jahren
• -Lisdexamfetamin Spirig HC ist nicht bei Kindern im Alter unter 6 Jahren zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Die zurzeit vorliegenden Daten bei Patienten im Alter von 4 bis 5 Jahren sind in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) sollte die maximale Dosis 50 mg/Tag nicht überschreiten. Die Anwendung von Lisdexamfetamin Spirig HC wird in Dialyse-pflichtigen Patienten nicht empfohlen [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»].
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.
• -Abklärungen vor Behandlungsbeginn
• -Vor Beginn der Behandlung mit Lisdexamfetamin Spirig HC ist es notwendig, einen kardiovaskulären Status zu erheben und zu dokumentieren, Blutdruck und Herzfrequenz einschliessend.
• -Ferner sind vor Beginn der Behandlung Gewicht und Grösse des Patienten bzw. der Patientin zu erheben und in einer Wachstumskurve zu dokumentieren.
• -Laufende Ãœberwachung
• -Das Wachstum sowie der psychiatrische und kardiovaskuläre Status sollten kontinuierlich überwacht werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Blutdruck und Puls sollten bei jeder Dosisanpassung und mindestens alle sechs Monate sowie bei klinischer Indikation in einer graphischen Darstellung dokumentiert werden.
• -·Bei Kindern und Jugendlichen sollten Körpergrösse, Gewicht und Appetit mindestens alle sechs Monate anhand eines Wachstumsdiagramms dokumentiert werden.
• -·Die Entwicklung neu auftretender oder sich verschlimmernder vorbestehender psychiatrischer Störungen sollte bei jeder Dosisanpassung und dann mindestens alle sechs Monate sowie bei klinischer Indikationsstellung überwacht werden.
• -Die Patienten sollten hinsichtlich des Risikos von Zweckentfremdung, Fehlgebrauch und Missbrauch von Lisdexamfetamin Spirig HC überwacht werden.
• -Therapiedauer
• -Wenn sich die Symptome nach Dosissteigerung über 1 Monat nicht bessern, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.
• -Erhaltungs-/Erweiterungstherapie
• -Es besteht allgemeiner Konsens darüber, dass die pharmakologische Therapie von ADHS über einen längeren Zeitraum erforderlich sein kann. Der Nutzen einer Erhaltungsdosis von Lisdexamfetamin 30, 50 bzw. 70 mg/Tag bei Patienten im Kindes- und jugendlichen Alter (6-17 Jahre) bzw. bei erwachsenen Patienten (18-55 Jahre) mit ADHS ist in zwei kontrollierten, randomisierten Entzugsstudien gezeigt worden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Lisdexamfetamin Spirig HC muss von Zeit zu Zeit (spätestens aber nach 12 Monaten) abgesetzt werden und der Nutzen der Therapie neu bewertet werden.
• -Kontraindikationen
• -Lisdexamfetamin Spirig HC ist kontraindiziert bei Patienten mit
• -·Vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen oder kardialen Strukturanomalien, die die kardiale Funktion beeinträchtigen können, einschliesslich Herzrhythmusstörungen und Kardiomyopathien
• -·Arterieller Verschlusskrankheit
• -·Vorbestehenden zerebrovaskulären Erkrankungen
• -·Mässiger bis schwerer Hypertonie
• -·Hyperthyreose oder Thyreotoxikose
• -·Glaukom
• -·Angst und Erregungszustände
• -·Diagnose und Anamnese von schwerer Depression, Anorexia nervosa, psychotischen Symptomen, Suizidneigung, bipolarer Störung und Manie, Schizophrenie, Borderline-Persönlichkeitsstörung
• -·Alkohol- und Drogenabusus
• -·Familiärer Belastung mit Tourette Syndrom
• -·Während der Anwendung von Monoaminooxidase-Hemmern sowie mindestens 14 Tage nach Absetzen eines MAO-Hemmers (aufgrund des Risikos von hypertensiven Krisen)
• -·Bekannter Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder bei idiosynkratischer Reaktion auf sympathomimetische Amine
• -·Bekannter Ãœberempfindlichkeit gegenüber einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse
• -Plötzlicher Herztod und vorbestehende strukturelle kardiale Anomalien oder andere schwerwiegende Herzerkrankungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Fälle von plötzlichem Herztod sind bei Kindern und Jugendlichen berichtet worden, die ZNS-Stimulanzien in üblichen Dosen einnahmen, darunter auch Patienten mit strukturellen kardialen Anomalien oder anderen schwerwiegenden Herzerkrankungen. Auch wenn einige schwerwiegende Herzerkrankungen allein bereits ein erhöhtes Risiko für den plötzlichen Herztod mit sich bringen, sollte bei Kindern oder Jugendlichen mit bekannten strukturellen kardialen Anomalien, Kardiomyopathie, schweren Herzrhythmusstörungen oder anderen schwerwiegenden Herzerkrankungen, die diese Patienten einem erhöhten Risiko hinsichtlich der sympathomimetischen Wirkungen eines Stimulans aussetzen, generell auf die Anwendung von Stimulanzien verzichtet werden.
• -Erwachsene
• -Bei Erwachsenen, die zur Behandlung von ADHS Stimulanzien in üblichen Dosen anwenden, sind Fälle von plötzlichem Herztod, Schlaganfall und Myokardinfarkt berichtet worden. Auch wenn die Rolle der Stimulanzien bei diesen Fällen nicht bekannt ist, besteht bei Erwachsenen eine im Vergleich zu Kindern höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von schwerwiegenden strukturellen kardialen Anomalien, Kardiomyopathie, schweren Herzrhythmusstörungen, koronarer Herzkrankheit oder anderer schwerwiegender Herzerkrankungen. Erwachsene mit derartigen Anomalien sollten im Allgemeinen nicht mit Stimulanzien behandelt werden.
• -Hypertonie und andere kardiovaskuläre Erkrankungen
• -Stimulanzien verursachen eine leichte Erhöhung des durchschnittlichen Blutdrucks (etwa 2-4 mmHg) und der durchschnittlichen Herzfrequenz (etwa 3-6 bpm), wobei die individuellen Steigerungswerte höher liegen können. Während für die durchschnittlichen Veränderungen allein keine kurzfristigen Folgen zu erwarten sein dürften, sollte bei allen Patienten eine Ãœberwachung hinsichtlich grösserer Veränderungen von Herzfrequenz und Blutdruck erfolgen. Vorsicht ist angezeigt bei der Behandlung von Patienten, deren Grunderkrankungen sich durch eine Erhöhung des Blutdrucks oder der Herzfrequenz verschlimmern könnte, z.B. Patienten mit vorbestehender Hypertonie, Herzinsuffizienz, frischem Myokardinfarkt oder ventrikulären Arrhythmien.
• -Die Anwendung von Lisdexamfetamin verlängert bei einigen Patienten das QTc-Intervall. Es sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls, bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, welche das QTc-Intervall beeinflussen, und bei Patienten mit relevanter vorbestehender Herzerkrankung oder Elektrolytstörung.
• -Beurteilung des kardiovaskulären Status bei Patienten unter Stimulanzienmedikation
• -Vor der Verschreibung: Bei Kindern, Jugendlichen oder Erwachsenen bis 55 Jahren, für die eine Therapie mit Stimulanzien in Erwägung gezogen wird, sollte eine sorgfältige Anamnese erhoben (einschliesslich der Beurteilung des familiären Auftretens von plötzlichem Herztod oder ventrikulärer Arrhythmie) und eine körperliche Untersuchung zur Beurteilung des Vorliegens einer Herzerkrankung durchgeführt werden. Sofern die Befunde auf eine solche Erkrankung hinweisen, sollte eine weitere Evaluierung erfolgen (z.B. Elektrokardiogramm und Echokardiogramm). Bei Patienten, die unter einer Stimulanzientherapie Symptome wie Palpitationen, Brustschmerz unter Belastung, Synkopen unklarer Ursache oder andere auf eine Herzerkrankung hinweisende Symptome entwickeln, sollte umgehend eine kardiologische Abklärung erfolgen.
• -Laufende Ãœberwachung: Der kardiovaskuläre Status sollte beobachtet werden. Blutdruck und Herzfrequenz sollten bei jeder Dosisanpassung oder in angemessenen Abständen (mindestens aber alle 6 Monate) überprüft und dokumentiert werden und zudem immer dann, wenn klinisch indiziert.
• -Psychiatrische unerwünschte Ereignisse
• -Vorbestehende Psychose
• -Patienten mit vorbestehenden psychotischen Störungen dürfen nicht mit Lisdexamfetamin Spirig HC behandelt werden, denn die Anwendung von Stimulanzien kann die Symptome von Verhaltensstörungen und Denkstörungen verschlimmern (siehe auch unter «Kontraindikationen»).
• -Bipolare Störung oder Manie
• -ADHS-Patienten mit bipolarer Störung oder Manie dürfen nicht mit Lisdexamfetamin Spirig HC behandelt werden, weil bei diesen Patienten durch die Medikation gemischte/manische Episoden ausgelöst werden könnten. Vor Einleitung einer Behandlung mit einem Stimulans sollten Patienten mit depressiven Begleitsymptomen einem adäquaten Screening unterzogen werden um, festzustellen, ob ein Risiko für eine bipolare Störung besteht. Dabei sollte die ausführliche psychiatrische Vorgeschichte, einschliesslich des familiären Vorkommens von Suizid, bipolarer Störung und Depression erhoben werden (siehe auch unter «Kontraindikationen»).
• -Auftreten neuer psychotischer oder manischer Symptome
• -Behandlungsbedingte psychotische oder manische Symptome, z.B. Halluzinationen, Wahnvorstellungen oder Manie bei Kindern oder Jugendlichen ohne psychotische Erkrankungen oder Manie in der Vorgeschichte können durch Stimulanzien in den üblichen Dosen verursacht sein. Beim Auftreten solcher Symptome sollte das Stimulans als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden. Ein Abbruch der Behandlung kann in solchen Fällen angebracht sein.
• -Aggression
• -Aggressives Verhalten oder Feindseligkeit werden häufig bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS beobachtet. In den klinischen Studien und im Rahmen der nach Markteinführung gesammelten Daten für einige zur ADHS-Therapie indizierte Arzneimittel, darunter auch Lisdexamfetamin, sind solche Ereignisse berichtet worden. Stimulanzien können aggressives Verhalten oder Feindseligkeit hervorrufen. Patienten, die eine ADHS-Behandlung beginnen, sollten in Hinsicht auf das Auftreten oder eine Verschlimmerung von aggressivem Verhalten oder Feindseligkeit überwacht werden.
• -Laufende Ãœberwachung
• -Die Entwicklung neu auftretender oder sich verschlimmernder vorbestehender psychiatrischer Störungen sollte bei jeder Dosisanpassung oder in angemessenen Abständen (mindestens aber alle 6 Monate) überwacht werden und zudem immer dann, wenn klinisch indiziert.
• -Zerebrale Anfälle
• -In den klinischen Studien wurden Personen mit einer Vorgeschichte von zerebralen Anfällen aus der Behandlung mit Lisdexamfetamin ausgeschlossen. Denn es gibt Hinweise darauf, dass Stimulanzien bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte, bei Patienten mit EEG-Anomalien ohne Anfälle in der Vorgeschichte, und sehr selten auch bei Patienten ohne derartige Ereignisse und Anzeichen die Konvulsionsschwelle herabsetzen. Beim Auftreten von zerebralen Anfällen muss das Arzneimittel abgesetzt werden.
• -Sehstörungen
• -Unter der Behandlung mit Stimulanzien sind Fälle von Akkommodationsschwierigkeiten und verschwommenem Sehen berichtet worden.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Lisdexamfétamine Spirig HC est indiqué dans le cadre d'une stratégie thérapeutique globale pour le traitement d'un trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH) qui a commencé depuis l'enfance chez des enfants à partir de 6 ans et des adolescents et des adultes jusqu'à 55 ans lorsque la réponse à un traitement préalable par le méthylphénidate est considérée comme cliniquement insuffisante.
• +Le traitement doit être initié et surveillé uniquement par des médecins spécialisés dans les troubles du comportement des enfants, des adolescents, voire des adultes.
• +L'efficacité de la lisdexamfétamine au cours du traitement du TDAH a été documentée dans des essais cliniques contrôlés chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans et chez des adultes de 18 à 55 ans qui remplissaient les critères selon le DSM-IV pour le TDAH.
• +Une partie des enfants chez lesquels un TDAH a été diagnostiqué ont également des symptômes à l'âge adulte. Lorsqu'un traitement est initié chez les adultes, la symptomatologie doit donc avoir commencé au cours de l'enfance. L'utilisation de Lisdexamfétamine Spirig HC doit être limitée aux patients ayant besoin d'un médicament dont l'effet se prolonge de la prise du matin jusqu'à celle du soir.
• +Lisdexamfétamine Spirig HC doit être utilisé dans le cadre d'un programme complet de traitement lorsque des mesures comportementales à elles seules ainsi qu'un traitement par le méthylphénidate se sont montrés insuffisants. Un programme thérapeutique complet pour traiter le TDAH peut comprendre des mesures psychologiques, pédagogiques et sociales.
• +Le diagnostic doit être posé selon les critères DSM applicables ou la classification ICD applicable et s'appuyer sur une anamnèse et un examen complets du patient.
• +Un traitement par Lisdexamfétamine Spirig HC n'est pas indiqué chez toutes les personnes atteintes de TDAH et la décision d'utiliser le médicament doit reposer sur une évaluation très soigneuse du degré de gravité des symptômes du patient. Les stimulants ne sont pas prévus pour être utilisés chez des patients qui montrent des symptômes secondaires dus à leur environnement et/ou d'autres troubles psychiatriques primaires, y compris les psychoses. Des mesures pédagogiques adaptées sont essentielles et une prise en charge psychosociale est souvent bénéfique.
• +L'étiologie spécifique de ce syndrome est inconnue. Un diagnostic adéquat ne peut pas être posé par un seul test diagnostique. Il exige l'emploi de ressources médicales et de ressources psychologiques, pédagogiques et sociales spécifiques. L'apprentissage peut, mais non obligatoirement, être entravé.
• +Le traitement par Lisdexamfétamine Spirig HC peut atténuer les principaux symptômes du TDAH comme la distraction moyenne à forte, le relâchement rapide de l'attention, l'impulsivité, une activité motrice accrue et un comportement social perturbé.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La posologie doit être adaptée individuellement aux besoins et à la réponse du patient. Lisdexamfétamine Spirig HC doit être utilisé avec la dose efficace orale la plus faible possible. Lisdexamfétamine Spirig HC peut être administré au moment des repas ou en dehors des repas.
• +Les gélules de Lisdexamfétamine Spirig HC peuvent être avalées entières. Toutefois, les gélules peuvent aussi être ouvertes et la poudre qu'elles contiennent être délayée dans des aliments mous, comme par exemple du yogourt, ou dans un verre d'eau ou du jus d'orange, par exemple chez les patients qui ont des difficultés à avaler une capsule entière. Les grumeaux de poudre de la gélule peuvent éventuellement être écrasés à l'aide d'une cuillère dans les aliments mous et dans le liquide. ll faut mélanger le contenu jusqu'à dispersion complète. Le patient doit ensuite prendre immédiatement tout le mélange avec le liquide ou l'aliment mou, qui ne doit en aucun cas être conservé. Le principe actif se dissout complètement une fois dispersé. Cependant, une pellicule renfermant des excipients peut demeurer dans le verre ou le récipient une fois le mélange avalé. La posologie ne doit jamais être adaptée par l'utilisation d'une partie du contenu d'une gélule. Les patients ne doivent pas prendre moins d'une gélule par jour. Une gélule individuelle ne doit pas être divisée.
• +Posologie
• +Chez les patients à partir de 6 ans qui prennent le traitement pour la première fois ou qui changent de médicament, la dose initiale recommandée est de 30 mg une fois par jour le matin. Si le médecin considère un dosage inférieur comme approprié, on peut commencer avec 20 mg une fois par jour le matin.
• +Le dosage peut être augmenté par pas de 10 mg ou 20 mg dans un intervalle d'environ une semaine.
• +Dans le cas où la dose doit être augmentée au-delà de 30 mg/jour, une adaptation peut être effectuée par paliers de 20 mg en respectant des intervalles de temps à chaque fois d'une semaine. Dans le cas où le dosage est modifié, il reste dans certaines circonstances un peu du médicament du dosage précédent. La totalité du médicament non utilisé doit être rapportée au pharmacien qui procédera à son élimination. La dose maximale recommandée est de 70 mg/jour. Des doses supérieures à 70 mg de lisdexamfétamine par jour n'ont pas été étudiées.
• +Lisdexamfétamine Spirig HC doit être pris le matin. En raison d'une possible insomnie liée à la prise de Lisdexamfétamine Spirig HC, on évitera la prise du médicament l'après-midi.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Chez les adultes âgés de plus de 55 ans, l'efficacité de la lisdexamfétamine n'a pas été étudiée.
• +Pédiatrie
• +Enfants âgés de moins de 6 ans
• +Lisdexamfétamine Spirig HC n'est pas autorisé chez les enfants âgés de moins de 6 ans. Une recommandation posologique ne peut être fournie. Les données actuellement disponibles pour les patients âgés de 4 à 5 ans sont mentionnées dans les rubriques «Propriétés/Effets», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique».
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (DFG de 15 à <30 ml/min/1,73 m2), on ne dépassera pas la dose maximale de 50 mg/jour. L'utilisation de Lisdexamfétamine Spirig HC est déconseillée chez les patients sous dialyse (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• +Bilans avant le début du traitement
• +Avant de commencer le traitement par Lisdexamfétamine Spirig HC, il est nécessaire d'effectuer et de documenter un examen cardiovasculaire, comprenant la tension artérielle et la fréquence cardiaque.
• +De plus, avant le début du traitement, il faut également relever le poids et la taille du patient et documenter ces données sur une courbe de croissance.
• +Surveillance continue
• +La croissance ainsi que l'état psychiatrique et cardiovasculaire doivent être surveillés continuellement (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +·La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être documentées à chaque adaptation de la dose et au moins tous les six mois ainsi qu'en cas d'indication clinique et rapportées sur une représentation graphique.
• +·Chez les enfants et les adolescents, la taille, le poids et l'appétit doivent être documentés au moins tous les six mois à l'aide d'une courbe de croissance.
• +·La survenue de troubles psychiatriques nouveaux ou l'aggravation de troubles préexistants doit être surveillée lors de chaque adaptation de la dose et ensuite au moins tous les six mois ainsi qu'en cas d'indication clinique.
• +Les patients doivent être surveillés en raison du risque de détournement, mauvaise utilisation et abus de Lisdexamfétamine Spirig HC.
• +Durée du traitement
• +En l'absence d'amélioration des symptômes au bout d'un mois après augmentation de la dose, le médicament doit être arrêté.
• +Traitement d'entretien/traitement prolongé
• +Un consensus général mentionne que le traitement pharmacologique du TDAH peut être nécessaire pendant une période prolongée. L'utilité d'une dose d'entretien de lisdexamfétamine de 30, 50 ou 70 mg/jour chez des patients pédiatriques ou adolescents (6-17 ans) ou chez des patients adultes (18-55 ans) présentant un TDAH a été démontrée dans deux études randomisées contrôlées de sevrage thérapeutique (voir «Propriétés/Effets»).
• +Lisdexamfétamine Spirig HC doit être arrêté de temps en temps (au plus tard au bout de 12 mois) et l'intérêt du traitement doit être réévalué.
• +Contre-indications
• +Lisdexamfétamine Spirig HC est contre-indiqué chez les patients qui présentent les affections suivantes:
• +·maladies cardiovasculaires ou anomalies structurelles cardiaques préexistantes qui peuvent nuire à la fonction cardiaque, y compris les troubles du rythme cardiaque et les cardiomyopathies
• +·artériopathie oblitérante des membres inférieurs
• +·maladie cérébro-vasculaire préexistante
• +·hypertension artérielle d'intensité modérée à grave
• +·hyperthyroïdie ou thyréotoxicose
• +·glaucome
• +·anxiété/angoisse et états d'excitation
• +·diagnostic et anamnèse de: dépression grave, anorexie mentale, symptômes psychotiques, tendances suicidaires, troubles bipolaires et état maniaque, schizophrénie, trouble de la personnalité de type borderline
• +·abus d'alcool et de drogues
• +·antécédents familiaux du syndrome de Gilles de la Tourette
• +·pendant l'utilisation d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ainsi qu'au moins 14 jours après l'arrêt d'un IMAO (en raison du risque de crise hypertensive).
• +·hypersensibilité connue au principe actif ou une réaction idiosyncrasique aux amines sympathomimétiques
• +·hypersensibilité connue à l'un des excipients
• +Mises en garde et précautions
• +Événements cardiovasculaires indésirables
• +Mort subite et anomalies cardiaques structurelles connues ou autres maladies cardiaques graves
• +Enfants et adolescents
• +Des cas de mort subite d'origine cardiaque ont été rapportés chez des enfants et des adolescents qui prenaient des stimulants du système nerveux central à la dose habituelle; parmi ceux-ci il y avait aussi des patients présentant des anomalies cardiaques structurelles ou d'autres maladies cardiaques graves. Certaines maladies cardiaques graves s'accompagnent déjà à elles seules d'un risque élevé de mort cardiaque subite. On renoncera néanmoins à utiliser des stimulants chez les enfants ou les adolescents qui présentent des anomalies cardiaques structurelles, des cardiomyopathies, des troubles du rythme graves ou d'autres maladies cardiaques graves qui comportent un risque accru en ce qui concerne les effets sympathomimétiques d'un stimulant.
• +Adultes
• +On a rapporté des cas de mort cardiaque subite, d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde chez des adultes qui utilisent à la dose habituelle des stimulants pour le traitement d'un TDAH. Même si le rôle des stimulants n'est pas connu dans ces cas, il existe chez les adultes une probabilité plus élevée que chez les enfants de survenue d'anomalies cardiaques structurelles graves, cardiomyopathies, troubles du rythme grave, cardiopathies coronariennes ou autres maladies cardiaques graves. Les adultes qui présentent ces anomalies ne doivent pas être généralement traités par des stimulants.
• +Hypertension artérielle et autres maladies cardiovasculaires
• +Les stimulants entraînent une augmentation légère de la pression artérielle moyenne (environ 2-4 mmHg) et de la fréquence cardiaque moyenne (environ 3-6 bpm), les augmentations individuelles pouvant être plus importantes. Tandis que pour les seules modifications moyennes aucune conséquence à court terme ne doit être attendue, il faut exercer une surveillance chez tous les patients en ce qui concerne des modifications plus importantes de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. La prudence est indiquée lors du traitement de patients chez lesquels la maladie sous-jacente pourrait s'aggraver par une augmentation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque, par exemple chez les patients qui présentent une hypertension artérielle préexistante, une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde récent ou une arythmie ventriculaire.
• +L'utilisation de la lisdexamfétamine prolonge l'intervalle QTc chez certains patients. Elle doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QTc, ceux qui reçoivent des médicaments affectant l'intervalle QTc et ceux qui présentent une cardiopathie ou des troubles électrolytiques préexistants pertinents.
• +Évaluation de l'état cardiovasculaire chez les patients sous traitement par des stimulants
• +Avant la prescription: une anamnèse soigneuse doit être recueillie chez les enfants, les adolescents ou les adultes jusqu'à cinquante-cinq ans pour lesquels un traitement par des stimulants a été envisagé. Elle doit comporter l'évaluation de la survenue familiale d'une mort subite d'origine cardiaque ou d'une arythmie ventriculaire et un examen physique pour rechercher l'existence d'une maladie cardiaque. Dans le cas où les résultats indiquent une de ces maladies, une évaluation supplémentaire doit être réalisée (par exemple électrocardiogramme et échocardiographie). Les patients qui lors d'un traitement par des stimulants développent des symptômes comme palpitations, douleurs thoraciques à l'effort, syncopes d'origine non déterminée ou tout autre symptôme évocateur d'une maladie cardiaque doivent immédiatement subir un bilan cardiologique.
• +Surveillance continue: l'état cardiovasculaire doit être observé. La pression artérielle et la fréquence cardiaque doivent être vérifiées et documentées lors de chaque adaptation de la dose ou à intervalles appropriés (au moins tous les six mois) et ensuite si nécessaire en cas d'indication clinique.
• +Événements psychiatriques indésirables
• +Psychose préexistante
• +Les patients qui présentent des troubles psychotiques préexistants ne doivent pas être traités par Lisdexamfétamine Spirig HC, étant donné que l'utilisation de stimulants peut aggraver les symptômes de troubles du comportement et les troubles de la pensée (voir aussi «Contre-indications»).
• +Troubles bipolaires ou manie
• +Les patients qui présentent un TDAH associé à un trouble bipolaire ou à une manie ne doivent pas être traités par Lisdexamfétamine Spirig HC étant donné que des épisodes mixtes/maniaques peuvent être déclenchés par le médicament chez ces patients. Avant l'instauration d'un traitement par un stimulant, les patients qui présentent des symptômes dépressifs associés doivent être soumis à un dépistage approprié afin de déterminer s'il existe un risque de trouble bipolaire. Pour ce faire, on recueillera les antécédents psychiatriques complets, y compris la survenue familiale de suicide, de trouble bipolaire et de dépression (voir aussi «Contre-indications»).
• +Survenue de symptômes psychotiques ou maniaques nouveaux
• +Des symptômes psychotiques ou maniaques liés au traitement, comme par exemple des hallucinations, idées délirantes ou crises maniaques chez des enfants ou des adolescents sans maladie psychotique ou manie dans les antécédents peuvent être provoquées par des stimulants administrés aux doses habituelles. Lors de la survenue de ces symptômes, la prise du stimulant doit être envisagée comme étant une cause possible. Un arrêt du traitement peut être indiqué dans ce cas.
• +Agressivité
• +Des comportements d'agressivité ou d'hostilité sont souvent observés chez des enfants et des adolescents qui présentent un TDAH. Ces événements ont été rapportés dans les études cliniques et dans le cadre des données rassemblées après l'introduction sur le marché de certains médicaments indiqués pour le traitement du TDAH, dont la lisdexamfétamine. Les stimulants peuvent provoquer des comportements d'agressivité ou d'hostilité. Les patients qui démarrent un traitement pour un TDAH doivent être surveillés en ce qui concerne la survenue ou l'aggravation d'un comportement agressif ou hostile.
• +Surveillance continue
• +Le développement de troubles psychiatriques de novo ou de troubles psychiatriques préexistants qui s'aggravent doit être surveillé lors de chaque adaptation de la dose ou à intervalles appropriés (au moins tous les six mois) et ensuite, toujours en cas d'indication clinique.
• +Crises convulsives
• +Les personnes présentant une anamnèse de crise convulsive n'ont pas été incluses dans le traitement par la lisdexamfétamine lors des études cliniques. En effet, des indices montrent que les stimulants abaissent le seuil convulsif chez des patients qui présentent des antécédents de crise, des antécédents d'anomalies électroencéphalographiques sans crise et, très rarement, également chez des patients qui ne présentent ni ces événements ni ces signes. En cas de survenue de crise convulsive, le médicament doit être arrêté.
• +Troubles de la vision
• +Des cas de difficultés d'accommodation et de vision trouble ont été rapportés chez des patients sous traitement par des stimulants.
• -Stimulanzien mit Wirkung auf das Zentralnervensystem sind mit der Auslösung oder Verschlimmerung motorischer und verbaler Tics in Verbindung gebracht worden. Vor der Behandlung mit Stimulanzien sollte deshalb eine klinische Beurteilung der Patienten hinsichtlich Tics durchgeführt werden. Dabei ist auch die Familienanamnese bei zu ziehen (siehe auch unter «Kontraindikationen»).
• -Langfristige Wachstumsretardierung (Körpergrösse und Gewicht)
• -Stimulanzien mit Wirkung auf das Zentralnervensystem sind mit Gewichtsabnahme und Verlangsamung der Wachstumsrate bei pädiatrischen Patienten in Verbindung gebracht worden.
• -In allen klinischen Studien wurden Personen mit Untergewicht (Body Mass Index < 18,5 bzw. < 5. Perzentile) ausgeschlossen, weil die Behandlung mit Lisdexamfetamin zum Gewichtsverlust führt.
• -In einer 4-wöchigen kontrollierten Studie mit Lisdexamfetamin bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren betrug der Gewichtsverlust vom prä-therapeutischen Ausgangswert bis zum Endpunkt im Durchschnitt 0,4; 0,9 bzw. 1,1 kg bei Patienten, die 30 mg, 50 mg bzw. 70 mg Lisdexamfetamin erhalten hatten. Bei Patienten, die Placebo erhalten hatten, gab es im Vergleich dazu eine durchschnittliche Gewichtszunahme von 0,5 kg.
• -Höhere Dosen waren bei 4 Wochen Behandlung mit grösserem Gewichtsverlust verbunden. Sorgfältige Nachuntersuchungen des Gewichts bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren, die Lisdexamfetamin über einen Zeitraum von 12 Monaten erhalten hatten, weisen darauf hin, dass Kinder bei gleichbleibender Medikation (d.h. mit 7 Behandlungstagen pro Woche während des ganzen Jahres) hinsichtlich des Körpergewichts eine verlangsamte Wachstumsrate aufweisen, die sich alters- und geschlechtsbereinigt gegenüber dem prätherapeutischen Ausgangswert als eine durchschnittliche prozentuale Veränderung von -13,4 über 1 Jahr darstellt. Die durchschnittlichen Prozentwerte vor Therapiebeginn (n=271) und nach 12 Monaten (n=146) betrugen 60,9 bzw. 47,2.
• -In einer 4-wöchigen kontrollierten Studie mit Lisdexamfetamin bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren betrug die Gewichtsveränderung vom prätherapeutischen Ausgangswert bis zum Endpunkt im Durchschnitt 1,2, 1,9 bzw. 2,3 kg bei Patienten, die 30 mg, 50 mg bzw. 70 mg Lisdexamfetamin erhalten hatten. Bei Patienten, die Placebo erhalten hatten, gab es im Vergleich dazu eine durchschnittliche Gewichtszunahme von 0,9 kg. Sorgfältige Nachuntersuchungen des Gewichts bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren, die Lisdexamfetamin über einen Zeitraum von 12 Monaten erhalten hatten, weisen darauf hin, dass Jugendliche bei gleichbleibender Medikation (d.h. mit 7 Behandlungstagen pro Woche während des ganzen Jahres) hinsichtlich des Körpergewichts eine verlangsamte Wachstumsrate aufweisen, die sich alters- und geschlechtsbereinigt gegenüber dem prä-therapeutischen Ausgangswert als eine durchschnittliche prozentuale Veränderung von -6,5 über 1 Jahr darstellt. Die durchschnittlichen Prozentwerte vor Therapiebeginn (n=265) und nach 12 Monaten (n=156) betrugen 66,0 bzw. 61,5.
• -Kinder und Jugendliche, die eine Langzeitbehandlung benötigen, sollten sorgfältig (mindestens alle 6 Monate) bezüglich Grösse, Gewicht und Appetit überwacht und ihre Wachstumskurve sollte dokumentiert werden. Bei Patienten, bei denen Wachstum oder Gewichtszunahme nicht den Erwartungen entsprechen, sollte die Behandlung unterbrochen werden.
• -Verschreibung und Abgabe
• -Um das Risiko einer Ãœberdosierung zu minimieren, sollte jeweils die kleinstmögliche Menge Lisdexamfetamin Spirig HC verordnet bzw. abgegeben werden. Bei Patienten, die andere Sympathomimetika anwenden, sollte Lisdexamfetamin Spirig HC mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch unter «Interaktionen»).
• -Arzneimittelmissbrauch und Abhängigkeit
• -Bei Stimulanzien, einschliesslich der Amphetamine, besteht ein potenzielles Risiko für Missbrauch, Fehlgebrauch, Abhängigkeit oder Abzweigung zu nicht-therapeutischen Zwecken, das Ärzte bei der Verordnung solcher Produkte berücksichtigen müssen. Patienten mit Substanzmissbrauch oder Abhängigkeit in der Vorgeschichte dürfen Stimulanzien deshalb nicht verordnet werden (siehe auch unter «Kontraindikationen»). Bei Amphetaminen gibt es einen erheblichen Missbrauch. Dabei sind Fälle von Toleranz, extremer psychischer Abhängigkeit und schwerer sozialer Behinderung aufgetreten. Es gibt Berichte von Patienten, die ihre Dosierung auf ein Vielfaches der empfohlenen Dosis erhöht haben. Ein abruptes Absetzen nach längerer Anwendung in hohen Dosierungen führt zu extremer Müdigkeit und psychischer Depression. Auch das Schlaf-EEG weist Veränderungen auf. Zu den Manifestationen einer chronischen Intoxikation mit Amphetaminen gehören schwere Dermatosen, ausgeprägte Insomnie, Reizbarkeit, Hyperaktivität und Persönlichkeitsveränderungen. Die schwerste Manifestation einer chronischen Intoxikation ist eine klinisch häufig nicht von einer Schizophrenie unterscheidbare Psychose.
• -Eine sorgfältige Erfassung solcher Veränderungen oder aber von Anzeichen für Fehlgebrauch und Missbrauch des Medikaments muss bei jedem Besuch vorgenommen werden.
• -Humanstudien
• -In einer Studie zum Missbrauchspotenzial beim Menschen, bei der Personen mit Arzneimittelmissbrauch in der Vorgeschichte, bezüglich des Amphetamingehaltes äquivalente, orale Dosierungen von 100 mg Lisdexamfetamindimesilat und 40 mg Dexamfetaminsulfat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung erhielten, lagen die unter Lisdexamfetamindimesilat 100 mg gegebenen subjektiven Antworten auf einer Skala der «Drug Liking»-Wirkungen (primärer Endpunkt) signifikant unter denen von Dexamfetamin 40 mg mit sofortiger Wirkstofffreisetzung. Bei der oralen Anwendung von 150 mg Lisdexamfetamindimesilat ergab sich jedoch auf derselben Skala eine Zunahme der positiven subjektiven Antworten, die statistisch nicht von den positiven subjektiven Antworten unter 40 mg Dexamfetamin oral mit sofortiger Wirkstofffreisetzung bzw. 200 mg Diethylpropion zu unterscheiden waren.
• -Die intravenöse Anwendung von 50 mg Lisdexamfetamindimesilat an Personen mit Arzneimittelmissbrauch in der Vorgeschichte ergab positive subjektive Antworten auf den Skalen zur Messung von «Drug Liking», «Euphorie», «Amphetaminwirkungen» und «Benzedrinwirkungen», die über denen von Placebo, jedoch unter den durch eine äquivalente Dosis (20 mg) von Dexamphetamin i.v. erzeugten lagen. Siehe auch «Präklinische Daten» zum Missbrauchspotenzial.
• -Starke Hemmer Enzyme CYP2D6 und CYP2C9/19
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Lisdexamfetamin mit Wirkstoffen, welche eine stark hemmende Wirkung auf CYP2D6 (z.B. Paroxetin oder Fluoxetin), CYP2C9 (z.B. Pantoprazol) oder CYP2C19 (z.B. Esomeprazol) haben, sollte mit der gebotenen Sorgfalt erfolgen, da dies eine Erhöhung der Amphetamin-Spiegel zur Folge haben könnte.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) sollte die maximale Dosis 50 mg/Tag nicht überschreiten. Die Anwendung von Lisdexamfetamin Spirig HC wird in Dialyse-pflichtigen Patienten nicht empfohlen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Enzymhemmung und -induktion in vitro
• -Lisdexamfetamindimesilat zeigte keine Hemmung der CYP450-Isoformen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 in menschlichen Lebermikrosomen und keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4/5 in Kulturen frischer menschlicher Hepatozyten in vitro.
• -In vitro-Experimente mit menschlichen Lebermikrosomen weisen auf eine geringfügige CYP2D6-, 1A2- und 3A4-Hemmung durch den aktiven Lisdexamfetaminmetaboliten Amphetamin oder einen oder mehrere seiner Metaboliten hin.
• -In vitro erwies sich Lisdexamfetamindimesilat weder als Substrat noch als Hemmer des P-Glycoproteins (P-Gp) und klinische Interaktionen mit Arzneimitteln, die durch P-Gp transportiert werden, sind daher unwahrscheinlich.
• -Einfluss von Lisdexamfetamin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Guanfacin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung: In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie führte die Anwendung von Guanfacin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung in Kombination mit Lisdexamfetamin zu einer 19%igen Steigerung der maximalen Plasmakonzentrationen von Guanfacin (Cmax), während die Exposition (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve: AUC) um 7% anstieg. Diese geringen Veränderungen dürften klinisch nicht von Bedeutung sein. In dieser Studie wurde nach der gleichzeitigen Anwendung von Guanfacin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung und Lisdexamfetamin keine Auswirkung auf die Dexamfetamin-Exposition beobachtet.
• -Eine klinische Arzneimittelwechselwirkungsstudie mit gleichzeitiger Verabreichung von Lisdexamfetamindimesilat (70 mg) zeigte keinen nennenswerten klinischen Effekt auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die durch CYP1A2 (Koffein), CYP2D6 (Dextromethorphan), CYP2C19 (Omeprazol) und CYP3A4 (Midazolam) metabolisiert werden.
• -Venlafaxin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung: In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie führte die Anwendung von 225 mg Venlafaxin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, einem CYP2D6-Substrat, in Kombination mit 70 mg Lisdexamfetamin zu einer 9%igen Abnahme des Cmax-Wertes und einer 17%igen Abnahme des AUC-Wertes für den primären aktiven Metaboliten O-Desmethylvenlafaxin sowie zu einer 10%igen Zunahme von Cmax und einer 13%igen Zunahme von AUC für Venlafaxin. Lisdexamfetamin (Dextroamphetamin) kann schwach hemmend auf CYP2D6 wirken. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin äquipotent sind, wird ihre kombinierte Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter AUC und Cmax praktisch aufgehoben. Diese geringen Veränderungen dürften klinisch nicht von Bedeutung sein. In dieser Studie wurde nach der gleichzeitigen Anwendung von Venlafaxin mit verlängerter Wirkstofffreisetzung und Lisdexamfetamin keine Auswirkung auf die Dexamfetamin-Exposition beobachtet.
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Lisdexamfetamin
• -Wirkstoffe und Bedingungen, die den pH-Wert des Harns verändern und sich auf die Harnausscheidung und Halbwertszeit von Amphetamin auswirken
• -Ascorbinsäure und andere Wirkstoffe und Umstände, die den Harn ansäuern, erhöhen die Harnausscheidung und vermindern die Halbwertszeit von Amphetamin. Natriumbikarbonat und andere Wirkstoffe und Umstände, die den Harn alkalisieren, vermindern die Harnausscheidung und erhöhen die Halbwertszeit von Amphetamin.
• -Monoaminooxidase-Hemmer (MAOI)
• -Lisdexamfetamin Spirig HC darf nicht gleichzeitig mit MAOI-Antidepressiva oder vor Ablauf von 14 Tagen nach Abbruch der Behandlung mit MAOI verabreicht werden, da dadurch die Freisetzung von Norepinephrin und anderen Monoaminen erhöht werden kann. Dies kann zu schweren Kopfschmerzen und anderen Anzeichen einer hypertonen Krise führen. Es kann eine Vielzahl von toxischen neurologischen Wirkungen und maligner Hyperpyrexie mit manchmal tödlichem Ausgang auftreten (siehe «Kontraindikationen»).
• -Serotonerge Arzneimittel
• -Das Serotonin-Syndrom tritt selten in Verbindung mit der Verwendung von Amphetaminen, wie z.B. Lisdexamfetamin, auf, wenn es in Kombination mit serotonergen Arzneimitteln, einschliesslich selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) und Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs,) verabreicht wird. Ãœber das Serotonin-Syndrom wurde in Zusammenhang mit der Ãœberdosierung von Amphetaminen, einschliesslich Lisdexamfetamin, berichtet (siehe «Überdosierung»).
• -Wirkstoffe, deren Wirkung durch Amphetamine vermindert werden kann
• -Antihypertonika: Amphetamine können die Wirkung von Guanethidin oder anderen Antihypertonika vermindern.
• -Wirkstoffe, deren Wirkung durch Amphetamine potenziert werden kann
• -Amphetamine potenzieren die analgetische Wirkung von Narkoanalgetika.
• -Wirkstoffe, welche die Wirkung von Amphetaminen vermindern können
• -Chlorpromazin: Chlorpromazin blockiert die Dopamin- und Norepinephrinrezeptoren und hemmt dadurch die zentral stimulierende Wirkung von Amphetaminen.
• -Haloperidol: Haloperidol blockiert die Dopaminrezeptoren und hemmt dadurch die zentral stimulierende Wirkung von Amphetaminen.
• -Lithiumcarbonat: Die anorektische und stimulierende Wirkung von Amphetaminen kann durch Lithiumcarbonat gehemmt werden.
• -Arzneimittelwechselwirkungen/Wechselwirkungen in Labortests
• -Amphetamine können einen erheblichen Anstieg der Corticosteroidspiegel im Plasma verursachen. Dieser Anstieg ist abends am stärksten. Amphetamine können die Bestimmung von Harnsteroiden stören.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Daten einer Kohortenstudie von insgesamt ungefähr 5570 Schwangerschaften mit einer Exposition gegenüber Amphetamin im ersten Trimester weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen hin. Daten einer anderen Kohortenstudie von ungefähr 3100 Schwangerschaften mit einer Exposition gegenüber Amphetamin in den ersten 20 Wochen der Schwangerschaft weisen auf ein erhöhtes Risiko für Präeklampsie und Frühgeburt hin. Neugeborene, die während der Schwangerschaft Amphetamin ausgesetzt waren, können Entzugserscheinungen entwickeln.
• -Dexamfetamin, der aktive Metabolit von Lisdexamfetamin, ist plazentagängig.
• -In Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen hatte Lisdexamfetamin keinen Einfluss auf die embryofetale Entwicklung. Untersuchungen in Nagern haben gezeigt, dass die prä- oder frühpostnatale Amphetamin-Exposition zu neurochemischen Veränderungen und Verhaltensänderungen führen kann (s. «Präklinische Daten»).
• -Während der Schwangerschaft darf Lisdexamfetamin Spirig HC nicht angewendet werden, es sei denn, es wird ausdrücklich für erforderlich gehalten.
• -Stillzeit
• -Amphetamine gehen in die Muttermilch über. Mütter, die Lisdexamfetamin Spirig HC einnehmen, sollten angewiesen werden, nicht zu stillen.
• -Fertilität
• -Es wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt. Amphetamin (im d-l-Enantiomer-Verhältnis von 3:1) hat bei Ratten keine schädliche Wirkung auf die Fertilität. Der Einfluss von Lisdexamfetamin Spirig HC auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Lisdexamfetamin Spirig HC kann Schwindel, Benommenheit und Sehstörungen mit Akkommodationsschwierigkeiten und verschwommenem Sehen verursachen. Diese Wirkungen könnten einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Führen und Bedienen von Maschinen haben. Die Patienten sollten über diese möglichen Wirkungen informiert und angewiesen werden, potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen zu vermeiden, wenn sie solche Wirkungen bei sich feststellen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In der folgenden Tabelle sind unerwünschte Wirkungen aus den klinischen Studien sowie aus Spontanberichten aufgeführt.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -Sehr häufig (≥1/10)
• -Häufig (≥1/100 bis < 1/10)
• -Gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100)
• -Selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000)
• -Sehr selten (< 1/10'000)
• -Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Ein Sternchen (*) weist darauf hin, dass unter «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen» weitere Informationen zu der jeweiligen unerwünschten Wirkung gegeben werden.
• -System/Organklasse Unerwünschte Wirkung Kinder (6 bis 12 Jahre) Jugendliche (13 bis 17 Jahre) Erwachsene
• -Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt
• -Ãœberempfindlichkeit Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Appetit vermindert Sehr häufig (32,5%) Sehr häufig (38,5%) Sehr häufig (29,0%)
• -Psychiatrische Erkrankungen *Insomnie Sehr häufig (18,2%) Sehr häufig (13,9%) Sehr häufig (23,3%)
• -Erregung Gelegentlich Gelegentlich Häufig
• -Angstgefühl Gelegentlich Häufig Häufig
• -Logorrhö Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
• -Libido vermindert Nicht zutreffend Nicht berichtet Häufig
• -Depression Gelegentlich Häufig Gelegentlich
• -Tic Häufig Gelegentlich Gelegentlich
• -Affektlabilität Häufig Gelegentlich Häufig
• -Dysphorie Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
• -Euphorie Nicht bekannt Gelegentlich Gelegentlich
• -Psychomotorische Hyperaktivität Gelegentlich Gelegentlich Häufig
• -Bruxismus Gelegentlich Gelegentlich Häufig
• -Dermatillomanie Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
• -Psychotische Episoden Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt
• -Manie Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
• -Halluzination Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt
• -Aggression Häufig Gelegentlich Nicht bekannt
• -Tourette-Syndrom Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig (11,7%) Sehr häufig (16,2%) Sehr häufig (20,3%)
• -Schwindelgefühl Häufig Häufig Häufig
• -Ruhelosigkeit Gelegentlich Häufig Häufig
• -Tremor Gelegentlich Häufig Häufig
• -Somnolenz Häufig Häufig Gelegentlich
• -Anfall Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt
• -Dyskinesie Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
• -Dysgeusia Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
• -Synkope Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
• -Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen Gelegentlich Nicht bekannt Gelegentlich
• -Mydriasis Gelegentlich Gelegentlich Nicht bekannt
• -Herzerkrankungen Tachykardie Häufig Häufig Häufig
• -Palpitation Gelegentlich Häufig Häufig
• -Kardiomyopathie Nicht bekannt Gelegentlich Nicht bekannt
• -QTc-Intervall-Verlängerung Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt
• -Gefässerkrankungen Raynaud-Syndrom Gelegentlich Nicht bekannt Nicht bekannt
• -Epistaxis Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe Gelegentlich Häufig Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Mundtrockenheit Häufig Häufig Sehr häufig (22,9%)
• -Diarrhö Häufig Häufig Häufig
• -Verstopfung Häufig Gelegentlich Häufig
• -Schmerzen im Oberbauch Sehr häufig (11,4%) Häufig Häufig
• -Ãœbelkeit Häufig Häufig Häufig
• -Erbrechen Häufig Häufig Gelegentlich
• -Intestinale Ischämie Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt
• -Leber und Gallenerkrankungen *eosinophile Hepatitis Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Hyperhidrose Gelegentlich Gelegentlich Häufig
• -Urtikaria Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
• -Ausschlag Häufig Gelegentlich Gelegentlich
• -*Angioödem Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt
• -*Stevens-Johnson-Syndrom Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt
• -Alopezie Nicht bekannt Nicht bekannt Nicht bekannt
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse erektile Dysfunktion Nicht zutreffend Gelegentlich Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Brustschmerz Gelegentlich Gelegentlich Häufig
• -Reizbarkeit Häufig Häufig Häufig
• -Ermüdung Häufig Häufig Häufig
• -Nervosität Gelegentlich Häufig Häufig
• -Pyrexie Häufig Häufig Gelegentlich
• -Untersuchungen Blutdruck erhöht Gelegentlich Gelegentlich Häufig
• -*Gewichtsverlust Sehr häufig (11,7%) Sehr häufig (13,9%) Häufig
• +Les stimulants qui ont des effets sur le système nerveux central ont été mis en cause dans le déclenchement ou l'aggravation de tics moteurs et verbaux. C'est la raison pour laquelle une évaluation clinique des patients à la recherche de tics doit être réalisée avant le traitement par des stimulants. Une anamnèse familiale doit aussi être effectuée à cet égard (voir aussi «Contre-indications»).
• +Retard de croissance à long terme (taille et poids)
• +Les stimulants qui agissent sur le système nerveux central ont été associés chez des patients pédiatriques à une perte de poids et à un ralentissement de la vitesse de croissance.
• +Dans toutes les études cliniques, les personnes qui présentent une insuffisance pondérale (indice de masse corporelle <18,5 ou <5ème percentile) ont été exclues étant donné que le traitement par la lisdexamfétamine entraîne une perte de poids.
• +Dans une étude contrôlée de 4 semaines avec la lisdexamfétamine chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, la perte de poids mesurée entre la valeur initiale pré-thérapeutique et la dernière évaluation était en moyenne 0,4, 0,9 ou 1,1 kg chez des patients qui avaient reçu 30 mg, 50 mg ou 70 mg de lisdexamfétamine. En revanche, chez les patients sous placebo, une prise de poids moyenne de 0,5 kg a été relevée. Des doses plus importantes ont été liées lors de 4 semaines de traitement à des pertes de poids plus importantes. Des examens de suivi étroit du poids chez des enfants âgés de 6 à 12 ans traités par la lisdexamfétamine pendant une période de 12 mois montrent que les enfants constamment médicamentés (c'est-à-dire avec 7 jours de traitement par semaine tous les jours de l'année) présentaient un ralentissement de leur taux de croissance du poids corporel (ajusté en fonction de l'âge et du sexe) avec une modification moyenne en pour cent de -13,4 sur 1 année par rapport à la valeur initiale pré-thérapeutique. Le pourcentage moyen avant le début du traitement (n=271) et après 12 mois (n=146) était de 60,9 ou 47,2.
• +Dans une étude contrôlée de 4 semaines avec la lisdexamfétamine chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans, la modification du poids entre la valeur pré-thérapeutique initiale et la dernière évaluation était en moyenne de 1,2, 1,9 ou 2,3 kg chez des patients qui recevaient 30 mg, 50 mg ou 70 mg de lisdexamfétamine. En revanche, chez les patients sous placebo, une prise de poids moyenne de 0,9 kg a été relevée. Des examens de suivi étroits du poids chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans traités par la lisdexamphétamine pendant une période de 12 mois montrent que les adolescents constamment médicamentés (c'est-à-dire avec 7 jours de traitement par semaine tous les jours de l'année) présentaient un ralentissement de leur taux de croissance du poids corporel (ajusté en fonction de l'âge et du sexe) avec une modification moyenne en pour cent de -6,5 sur 1 année par rapport à la valeur initiale pré-thérapeutique. Le pourcentage moyen avant le début du traitement (n=265) et après 12 mois (n=156) était de 66,0 ou 61,5.
• +Les enfants et les adolescents qui nécessitent un traitement prolongé doivent être étroitement surveillés, au moins tous les 6 mois, quant à leur taille, leur poids et leur appétit et leur courbe de croissance doit être documentée. Le traitement doit être interrompu chez les patients dont la croissance ou la prise de poids ne correspondent pas aux attentes.
• +Prescription et dispensation
• +Afin de réduire au maximum le risque d'un surdosage, la quantité prescrite ou dispensée de Lisdexamfétamine Spirig HC doit être à chaque fois la plus petite possible. Chez les patients qui utilisent d'autres sympathomimétiques, Lisdexamfétamine Spirig HC doit être utilisé avec prudence (voir aussi «Interactions»).
• +Abus de médicaments et dépendance
• +Il existe un risque potentiel en ce qui concerne les stimulants, y compris les amphétamines, d'abus, mésusage, dépendance ou détournement vers des buts non thérapeutiques dont le médecin doit tenir compte lors de la prescription de ces produits. Les patients qui présentent des antécédents d'abus de substances ou de dépendance ne doivent donc pas se voir prescrire des stimulants (voir aussi «Contre-indications»). Il existe pour les amphétamines un mésusage considérable. Dans ce contexte sont survenus des cas de tolérance, de dépendance psychique extrême et de retrait social grave. Il existe des rapports de patients qui ont multiplié de plusieurs fois la dose recommandée. Un arrêt brutal après l'utilisation prolongée à haute dose entraîne une fatigue extrême et une dépression. De même, l'électroencéphalogramme (EEG) du sommeil montre des modifications. En ce qui concerne les manifestations d'une intoxication chronique par les amphétamines, on peut citer: dermatose grave, insomnie importante, irritabilité, hyperactivité et modification de la personnalité. La manifestation la plus grave d'une intoxication chronique aux amphétamines est celle d'une psychose cliniquement souvent non différenciable d'une schizophrénie.
• +Une évaluation soigneuse de ce type de modification ou de signes d'abus et mésusage du médicament doit être entreprise lors de chaque visite.
• +Études chez l'homme
• +Dans une étude portant sur le potentiel d'abus chez l'homme, des personnes qui avaient des antécédents d'abus de médicaments ont reçu, en ce qui concerne les équivalents de la teneur en amphétamine, des doses orales de 100 mg de dimésylate de lisdexamfétamine et de 40 mg de dexamfétamine sulfate à libération immédiate. Les réponses subjectives sous dimésylate de lisdexamfétamine 100 mg placées sur une échelle d'appréciation du médicament «Drug Liking» (critère de jugement principal) étaient significativement en dessous de celles obtenues avec la dexamfétamine 40 mg à libération immédiate. L'utilisation par voie orale de 150 mg de dimésylate de lisdexamfétamine a montré toutefois sur cette même échelle une augmentation des scores aux réponses subjectives positives qui n'étaient pas statistiquement différentes de celles obtenues avec 40 mg de dexamfétamine à libération immédiate par voie orale ou 200 mg de diéthylpropion.
• +L'utilisation intraveineuse de 50 mg de dimésylate de lisdexamfétamine chez des personnes présentant des antécédents d'abus de médicaments, a donné des réponses subjectives positives mesurées sur l'échelle «Drug Liking», «Euphorie», «Effet amphétaminique» et «Effet benzédrine» supérieures à celle du placebo, toutefois en dessous de celles générées par une dose équivalente (20 mg) de dexamfétamine administrée par voie intraveineuse. Voir aussi sous «Données précliniques» à propos du potentiel d'abus.
• +Enzymes inhibiteurs puissants CYP2D6 et CYP2C9/19
• +La prudence est recommandée lors de l'administration simultanée de la lisdexamfétamine et de substances qui possèdent un effet inhibiteur puissant sur CYP2D6 (par ex. paroxétine ou fluoxétine), sur CYP2C9 (par ex. pantoprazole) ou sur CYP2C19 (par ex. ésoméprazole), ces substances pouvant avoir comme conséquence une augmentation du taux d'amphétamine.
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (DFG de 15 à <30 ml/min/1,73 m2), on ne dépassera pas la dose maximale de 50 mg/jour. L'utilisation de Lisdexamfétamine Spirig HC est déconseillée chez les patients sous dialyse.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Inhibition et induction enzymatique in vitro
• +Le dimésylate de lisdexamfétamine n'a pas manifesté d'inhibition des isoformes du CYP450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 dans des microsomes hépatiques humains ni d'induction du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4/5 dans des cultures d'hépatocytes frais humains in vitro.
• +Des études in vitro réalisées avec des microsomes hépatiques humains indiquent une inhibition mineure du CYP2D6, CYP1A2 et CYP3A4 par amphétamine, le métabolite actif de la lisdexamfétamine, ou par un ou plusieurs de ses métabolites.
• +In vitro, le dimésylate de lisdexamfétamine ne s'est révélé ni un substrat ni un inhibiteur de la P-glycoprotéine (P-Gp) et des interactions cliniques avec des médicaments qui sont transportés par la P-Gp sont donc improbables.
• +Influence de la lisdexamfétamine sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Guanfacine à libération prolongée: dans une étude d'interactions médicamenteuses, l'utilisation de guanfacine à libération prolongée combinée avec la lisdexamfétamine a augmenté de 19% la concentration plasmatique maximale de guanfacine, tandis que l'exposition (l'aire sous la courbe concentration-temps: ASC ou AUC) augmente de 7%. Ces modifications mineures ne devraient pas être cliniquement significatives. Dans cette étude, aucune conséquence n'a été observée après l'administration simultanée de guanfacine (Cmax) à libération prolongée et de lisdexamfétamine sur l'exposition à la dexamfétamine.
• +Une étude clinique d'interaction médicamenteuse avec administration concomitante de dimésylate de lisdexamfétamine (70 mg) n'a pas montré d'effet clinique notable sur la pharmacocinétique de médicaments qui sont métabolisés par le CYP1A2 (caféine), le CYP2D6 (dextrométhorphan), le CYP2C19 (oméprazole) et le CYP3A4 (midazolam).
• +Venlafaxine à libération prolongée: dans une étude d'interactions médicamenteuses, l'utilisation de 225 mg de venlafaxine à libération prolongée, un substrat du CYP2D6, en combinaison avec 70 mg de lisdexamfétamine, a entraîné une diminution de 9% de la valeur de la Cmax et une diminution de 17% de l'AUC pour le métabolite actif primaire, l'O-desméthylvenlafaxine, ainsi qu'une augmentation de 10% de la Cmax et une augmentation de 13% de l'AUC pour la venlafaxine. La lisdexamfétamine (dextroamphétamine) peut agir comme un inhibiteur faible sur le CYP2D6. Compte tenu du fait que la venlafaxine et l'O-desméthylvenlafaxine sont équipotentes, leur effet combiné sur les paramètres pharmacocinétiques AUC et Cmax est pratiquement annulé. Ces faibles modifications ne devraient pas être cliniquement significatives. Dans cette étude, on n'a pas observé de conséquence sur l'exposition à la dexamfétamine après l'utilisation simultanée de venlafaxine à libération prolongée et de lisdexamfétamine.
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de la lisdexamfétamine
• +Substances et conditions qui modifient la valeur du pH urinaire et agissent sur l'élimination urinaire et la demi-vie de l'amphétamine
• +L'acide ascorbique et d'autres principes actifs ainsi que d'autres conditions qui acidifient l'urine augmentent l'élimination urinaire et diminuent la demi-vie de l'amphétamine. Le bicarbonate de sodium et d'autres principes actifs et conditions qui alcalinisent l'urine diminuent l'élimination urinaire et augmentent la demi-vie de l'amphétamine.
• +Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)
• +Lisdexamfétamine Spirig HC ne doit pas être administré simultanément avec des antidépresseurs IMAO ou avant que 14 jours se soient écoulés à la suite de l'arrêt du traitement avec un IMAO car cela peut augmenter la libération de noradrénaline et d'autres monoamines.
• +Ceci peut entraîner des céphalées graves et d'autres signes d'une crise hypertensive. Peuvent également survenir toute une série d'effets neurologiques toxiques et une hyperpyrexie (hyperthermie) maligne avec parfois une issue fatale. (voir «Contre-indications»).
• +Médicaments sérotoninergiques
• +Un syndrome sérotoninergique survient rarement en lien avec l'administration d'amphétamines, telles que la lisdexamfétamine, lorsque le médicament est administré en concomitance avec des médicaments sérotoninergiques, y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Un syndrome sérotoninergique a été rapporté en lien avec un surdosage par les amphétamines, dont la lisdexamfétamine (voir «Surdosage»).
• +Substances dont l'effet peut être diminué par les amphétamines
• +Antihypertenseurs: les amphétamines peuvent diminuer l'effet de la guanéthidine et d'autres antihypertenseurs.
• +Substances dont l'effet peut être potentialisé par les amphétamines
• +Les amphétamines potentialisent l'effet analgésique des analgésiques narcotiques.
• +Substances qui peuvent diminuer l'effet des amphétamines
• +Chlorpromazine: la chlorpromazine bloque les récepteurs de la dopamine et de la noradrénaline et inhibe ainsi l'effet stimulant central des amphétamines.
• +Halopéridol: l'halopéridol bloque les récepteurs de la dopamine et inhibe ainsi l'effet stimulant central des amphétamines.
• +Carbonate de lithium: les effets anorexigènes et stimulants des amphétamines peuvent être inhibés par le carbonate de lithium.
• +Interactions médicamenteuses/interactions avec les analyses de laboratoire
• +Les amphétamines peuvent entraîner une augmentation considérable du taux de corticostéroïdes dans le plasma. Cette augmentation est maximale le soir. Les amphétamines peuvent perturber la détermination des stéroïdes urinaires.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Les données d'une étude de cohorte portant sur un total d'environ 5570 grossesses associées à une exposition à l'amphétamine au cours du premier trimestre n'indiquent pas un risque accru de malformations congénitales. Les données d'une autre étude de cohorte portant sur environ 3100 grossesses associées à une exposition à l'amphétamine au cours des 20 premières semaines de grossesse montrent un risque accru de prééclampsie et d'accouchement prématuré. Les nouveau-nés exposés à l'amphétamine pendant la grossesse peuvent développer des symptômes de sevrage.
• +La dexamfétamine, le métabolite actif de la lisdexamfétamine, traverse la barrière placentaire.
• +Dans des études de reproduction chez le rat et le lapin, la lisdexamfétamine n'a eu aucune influence sur le développement embryo-fÅ“tal. Des études chez des rongeurs ont montré que l'exposition prénatale ou postnatale précoce aux amphétamines pouvait entrainer des modifications neurochimiques et des modifications du comportement (voir «Données précliniques»).
• +Lisdexamfétamine Spirig HC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si cela s'avère absolument nécessaire.
• +Allaitement
• +Les amphétamines passent dans le lait maternel. Les mères qui prennent Lisdexamfétamine Spirig HC ne doivent pas allaiter.
• +Fertilité
• +Aucune étude de fertilité n'a été réalisée chez l'animal. L'amphétamine (dans un rapport d'énantiomères d-l de 3:1) n'a pas d'effet nocif sur la fertilité chez le rat. L'influence de Lisdexamfétamine Spirig HC sur la fertilité chez l'homme n'a pas été étudiée.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Lisdexamfétamine Spirig HC peut entraîner des vertiges, une torpeur et des troubles visuels avec des difficultés d'accommodation et une vision trouble. Ces effets pourraient avoir une certaine influence sur la capacité à la conduite et à l'utilisation de machines. Les patients doivent être informés de ces conséquences possibles, et recevoir comme consigne d'éviter les activités potentiellement dangereuses, comme conduire un véhicule ou se servir de machines, s'ils constatent ces effets.
• +Effets indésirables
• +Le tableau suivant reprend les effets indésirables issus des études cliniques ainsi que les annonces spontanées.
• +La fréquence des effets indésirables est définie selon la classification de système d'organes MedDRA suivante:
• +Très fréquent (≥1/10)
• +Fréquent (≥1/100 à <1/10)
• +Occasionnel (≥1/1000 à <1/100)
• +Rare (≥1/10'000 à <1/1000)
• +Très rare (<1/10'000)
• +Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Un astérisque (*) indique la présence d'informations supplémentaires sous «Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires» concernant l'effet indésirable concerné.
• +Système/classe d'organes Effets indésirables Enfants (6 à 12 ans) Adolescents (13 à 17 ans) Adultes
• +Affections du système immunitaire Réaction anaphylactique Inconnue Inconnue Inconnue
• +Hypersensibilité Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l'appétit Très fréquent (32,5%) Très fréquent(38,5%) Très fréquent (29,0%)
• +Troubles psychiatriques * Insomnie Très fréquent (18,2%) Très fréquent (13,9%) Très fréquent (23,3%)
• +Excitation Occasionnel Occasionnel Fréquent
• +Angoisse Occasionnel Fréquent Fréquent
• +Logorrhée Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• +Diminution de la libido Sans objet Non rapporté Fréquent
• +Dépression Occasionnel Fréquent Occasionnel
• +Tic Fréquent Occasionnel Occasionnel
• +Labilité affective Fréquent Occasionnel Fréquent
• +Dysphorie Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• +Euphorie Inconnue Occasionnel Occasionnel
• +Hyperactivité psychomotrice Occasionnel Occasionnel Fréquent
• +Bruxisme Occasionnel Occasionnel Fréquent
• +Dermatillo-manie Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• +Épisodes psychotiques Inconnue Inconnue Inconnue
• +Manie Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• +Hallucinations Occasionnel Occasionnel Inconnue
• +Agressivité Fréquent Occasionnel Inconnue
• +Syndrome de Gilles de la Tourette Inconnue Inconnue Inconnue
• +Affections du système nerveux Céphalées Très fréquent (11,7%) Très fréquent (16,2%) Très fréquent (20,3%)
• +Vertiges Fréquent Fréquent Fréquent
• +Agitation Occasionnel Fréquent Fréquent
• +Tremblement Occasionnel Fréquent Fréquent
• +Somnolence Fréquent Fréquent Occasionnel
• +Crise convulsive Inconnue Inconnue Inconnue
• +Dyskinésie Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• +Dysgueusie Occasionnel Occasionne Occasionnel
• +Syncope Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• +Affections oculaires Vision trouble Occasionnel Inconnue Occasionnel
• +Mydriase Occasionnel Occasionnel Inconnue
• +Troubles cardiaques Tachycardie Fréquent Fréquent Fréquent
• +Palpitation Occasionnel Fréquent Fréquent
• +Cardiomyopathie Inconnue Occasionnel Inconnue
• +Allongement de l'intervalle QTc Inconnue Inconnue Inconnue
• +Troubles vasculaires Syndrome de Raynaud Occasionnel Inconnue Inconnue
• +Epistaxis Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• +Organes respiratoires (affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux) Dyspnée Occasionnel Fréquent Fréquent
• +Troubles gastro-intestinaux Sécheresse buccale Fréquent Fréquent Très fréquent (22,9%)
• +Diarrhée Fréquent Fréquent Fréquent
• +Constipation Fréquent Occasionnel Fréquent
• +Douleurs épigastriques Très fréquent (11,4%) Fréquent Fréquent
• +Nausées Fréquent Fréquent Fréquent
• +Vomissements Fréquent Fréquent Occasionnel
• +Ischémie intestinale Inconnue Inconnue Inconnue
• +Troubles hépatobiliaires * Hépatite à éosinophiles Inconnue Inconnue Inconnue
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Hyperhidrose Occasionnel Occasionnel Fréquent
• +Urticaire Occasionnel Occasionnel Occasionnel
• +Éruption Fréquent Occasionnel Occasionnel
• +* Angio-Å“dème Inconnue Inconnue Inconnue
• +* Syndrome de Stevens-Johnson Inconnue Inconnue Inconnue
• +Alopécie Inconnue Inconnue Inconnue
• +Troubles des organes de reproduction et des seins Dysfonction érectile Sans objet Occasionnel Fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Douleur dans la poitrine Occasionnel Occasionnel Fréquent
• +Irritabilité Fréquent Fréquent Fréquent
• +Fatigue Fréquent Fréquent Fréquent
• +Nervosité Occasionnel Fréquent Fréquent
• +Pyrexie (fièvre) Fréquent Fréquent Occasionnel
• +Investigations Augmentation de la pression artérielle Occasionnel Occasionnel Fréquent
• +* Perte de poids Très fréquent (11,7%) Très fréquent (13,9%) Fréquent
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -Umfasst Insomnie, Einschlaf- und Durchschlafstörungen sowie vorzeitiges Erwachen.
• -Gewichtsverlust
• -In einer 4-wöchigen kontrollierten Studie mit Lisdexamfetamin bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren betrug der Gewichtsverlust vom prä-therapeutischen Ausgangswert bis zum Endpunkt im Durchschnitt 0,4; 0,9 bzw. 1,1 kg bei Patienten, die 30 mg, 50 mg bzw. 70 mg Lisdexamfetamin erhalten hatten. Bei Patienten, die Placebo erhalten hatten, gab es im Vergleich dazu eine durchschnittliche Gewichtszunahme von 0,5 kg. Höhere Dosen waren bei 4 Wochen Behandlung mit grösserem Gewichtsverlust verbunden. Sorgfältige Nachuntersuchungen des Gewichts bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren, die Lisdexamfetamin über einen Zeitraum von 12 Monaten erhalten hatten, weisen darauf hin, dass eine gleichbleibende Medikation (d.h. 7 Behandlungstage pro Woche über 1 ganzes Jahr) die Wachstumsrate in Bezug auf das Körpergewicht verlangsamt, was sich alters- und geschlechtsbereinigt gegenüber dem prä-therapeutischen Ausgangswert als eine durchschnittliche prozentuale Veränderung von -13.4 über 1 Jahr darstellt. Die durchschnittlichen Prozentwerte vor Therapiebeginn (n=271) und nach 12 Monaten (n=146) betrugen 60,9 bzw. 47,2.
• -In einer 4-wöchigen kontrollierten Studie mit Lisdexamfetamin bei Kindern im Alter von 13 bis 17 Jahren betrug der Gewichtsverlust vom prä-therapeutischen Ausgangswert bis zum Endpunkt im Durchschnitt 1,2, 1,9 bzw. 2,3 kg bei Patienten, die 30 mg, 50 mg bzw. 70 mg Lisdexamfetamin erhalten hatten. Bei Patienten, die Placebo erhalten hatten, gab es im Vergleich dazu eine durchschnittliche Gewichtszunahme von 0,9 kg. Sorgfältige Nachuntersuchungen des Gewichts bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren, die Lisdexamfetamin über einen Zeitraum von 12 Monaten erhalten hatten, weisen darauf hin, dass eine gleichbleibende Medikation (d.h. 7 Behandlungstage pro Woche über 1 ganzes Jahr) die Wachstumsrate in Bezug auf das Körpergewicht verlangsamt, was sich alters- und geschlechtsbereinigt gegenüber dem prätherapeutischen Ausgangswert als eine durchschnittliche prozentuale Veränderung von -6,5 über 1 Jahr darstellt. Die durchschnittlichen Prozentwerte vor Therapiebeginn (n=265) und nach 12 Monaten (n=156) betrugen 66,0 bzw. 61,5.
• -Bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 - 17 Jahren), die Lisdexamfetamin über zwei Jahre erhielten, zeigte die sorgsame Ãœberwachung des Gewichts an, dass bei konsequent durchgeführter Medikation (d.h. Behandlung an 7 Tagen pro Woche über zwei Jahre) das Wachstum gemessen am Körpergewicht verlangsamt wurde. Bei Kindern und Jugendlichen betrug die durchschnittliche Gewichts-Perzentile zu Anfang (n=314) und nach 24 Monaten (Woche 104, n=189) 65,4 (SD 27,11) bzw. 48,2 (SD 29,94). Die Alters- und Geschlechtsnomalisierte durchschnittliche Abweichung von der Baseline als Perzentile über 2 Jahre betrug -16,9 (SD 17,33).
• -Pädiatrische Patienten mit ADHS, die jünger als 6 Jahre sind, haben langfristig mehr Gewicht verloren als Patienten, die 6 Jahre und älter sind.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Bei der Behandlung von Patienten mit Ãœberdosierung ist die verzögerte Freisetzung von Lisdexamfetamin Spirig HC im Körper zu berücksichtigen.
• -Manifestationen einer akuten Amphetamin-Ãœberdosis sind Ruhelosigkeit, Tremor, Hyperreflexie, beschleunigte Atmung, Verwirrtheit, Aggressivität, Halluzinationen, Panikzustände, Hyperpyrexie und Rhabdomyolyse. Auf die zentralnervöse Stimulation folgen im Allgemeinen Müdigkeit und Depression. Die kardiovaskulären Wirkungen umfassen Arrhythmien, Hypertonie oder Hypotonie und Kreislaufkollaps. Zu den gastrointestinalen Symptomen zählen Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Bauchkrämpfe. Einer tödlichen Intoxikation gehen normalerweise Konvulsionen und Koma voraus.
• -Bei Behandlung von Patienten mit Ãœberdosierung sollte die verlängerte Wirkung von Lisdexamfetamin Spirig HC berücksichtigt werden.
• -Lisdexamfetamin und Dexamfetamin sind nicht dialysierbar.
• -Im Zusammenhang mit der Ãœberdosierung von Lisdexamfetamin oder bei kombinierter Anwendung mit serotonergen Substanzen wurde über einzelne Postmarketing-Fälle von Serotoninsyndrom berichtet, mit vergleichbarer Symptomatik wie bei Ãœberdosierung.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Comporte: insomnie, troubles de l'endormissement et de la continuité du sommeil et réveil prématuré.
• +Perte de poids
• +Dans une étude contrôlée de 4 semaines avec la lisdexamfétamine chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, la perte de poids mesurée entre la valeur initiale pré-thérapeutique et la dernière évaluation était en moyenne 0,4, 0,9 ou 1,1 kg chez des patients qui avaient reçu 30 mg, 50 mg ou 70 mg de lisdexamfétamine. En revanche, chez les patients sous placebo, une prise de poids moyenne de 0,5 kg a été relevée.
• +Des doses plus importantes ont été liées lors de 4 semaines de traitement à des pertes de poids plus importantes. Des examens de suivi étroit du poids chez des enfants âgés de 6 à 12 ans traités par la lisdexamfétamine pendant une période de 12 mois montrent que les enfants constamment médicamentés (c'est-à-dire avec 7 jours de traitement par semaine tous les jours de l'année) présentaient un ralentissement du taux de croissance de leur poids corporel (ajusté en fonction de l'âge et du sexe) avec une modification moyenne en pour cent de -13,4 sur 1 année par rapport à la valeur initiale pré-thérapeutique. Le pourcentage moyen avant le début du traitement (n=271) et après 12 mois (n=146) était de 60,9 ou 47,2.
• +Dans une étude contrôlée de 4 semaines avec la lisdexamfétamine menée chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans, la perte du poids entre la valeur initiale pré-thérapeutique et la dernière évaluation était en moyenne de 1,2, 1,9 ou 2,3 kg chez ceux qui recevaient 30 mg, 50 mg ou 70 mg de lisdexamfétamine. En revanche, chez les patients sous placebo, une prise de poids moyenne de 0,9 kg a été relevée. Des examens de suivi étroit du poids chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans traités par la lisdexamfétamine pendant une période de 12 mois montrent que les adolescents constamment médicamentés (c'est-à-dire avec 7 jours de traitement par semaine tous les jours de l'année) présentaient un ralentissement du taux de croissance de leur poids corporel (ajusté en fonction de l'âge et du sexe) avec une modification moyenne en pour cent de -6,5 sur 1 année par rapport à la valeur initiale pré-thérapeutique. Le pourcentage moyen avant le début du traitement (n=265) et après 12 mois (n=156) était de 66,0 ou 61,5.
• +Chez des enfants et des adolescents (âgés de 6 à 17 ans) qui ont reçu de la lisdexamfétamine pendant deux ans, une surveillance étroite du poids a mis en évidence, que sous traitement rigoureusement suivi (à savoir traitement pris 7 jours par semaine pendant deux ans), la croissance, évaluée par la mesure du poids corporel, était ralentie. Les percentiles moyens pour le poids étaient au départ (n=314) et après 24 mois (semaine 104, n=189) de 65,4 (ET 27,11) chez les enfants ou de 48,2 (ET 29,94) chez les adolescents. L'écart moyen normalisé en fonction de l'âge et du sexe par rapport à la valeur initiale, exprimé en percentiles, pendant 2 ans était de -16,9 (ET 17,33).
• +Les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans atteints de TDAH ont perdu plus de poids à long terme que les patients âgés de plus 6 ans.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Lors du traitement d'un surdosage, la libération différée de Lisdexamfétamine Spirig HC dans le corps doit être prise en compte.
• +Les manifestations d'un surdosage aigu en amphétamines sont: agitation, tremblement, hyperréflexie, accélération de la respiration, confusion mentale, agressivité, hallucinations, état de panique, hyperpyrexie (hyperthermie) et rhabdomyolyse. En général, la stimulation du système nerveux central a pour conséquence une fatigue et une dépression. Les effets cardiovasculaires comportent: arythmies, hypertension artérielle ou hypotension artérielle et collapsus circulatoire. En ce qui concerne les symptômes gastro-intestinaux, on note: nausées, vomissements, diarrhées et crampes abdominales. Une intoxication mortelle s'accompagne habituellement de convulsions et de coma.
• +Lors du traitement de patients victimes d'un surdosage, on tiendra compte de l'effet prolongé de Lisdexamfétamine Spirig HC.
• +La lisdexamfétamine et la dexamfétaminene sont pas dialysables.
• +Des cas isolés de syndrome sérotoninergique, en lien avec un surdosage de lisdexamfétamine ou en cas d'administration concomitante avec des substances sérotoninergiques, ont été rapportés après la commercialisation. Les symptômes étaient similaires à ceux observés en cas de surdosage.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Lisdexamfetamindimesilat ist ein Prodrug von Dextroamphetamin. Nach oraler Anwendung wird Lisdexamfetamin rasch im Gastrointestinaltrakt absorbiert und vorwiegend im Vollblut zu Dextroamphetamin hydrolysiert, was die Arzneimittelwirkung verursacht. Amphetamine sind nicht zu den Katecholaminen gehörende sympathomimetische Amine mit ZNS-Stimulationswirkung. Die therapeutische Wirkungsweise von Amphetamin bei Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist nicht vollständig bekannt. Sie hängt jedoch vermutlich mit der Fähigkeit zur Blockierung der Reabsorption von Norepinephrin und Dopamin im präsynaptischen Neuron und der erhöhten Freisetzung dieser Monoamine im extraneuronalen Raum zusammen. Die Muttersubstanz Lisdexamfetamin bindet in vitro nicht an die für die Reabsorption von Norepinephrin und Dopamin zuständigen Bindungsstellen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit des Wirkstoffs Lisdexamfetamindimesilat bei der Behandlung von ADHS ist in drei kontrollierten Studien mit Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren, drei kontrollierten Studien mit Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren, einer kontrollierten Studie mit Kindern und Jugendlichen (6 bis 17 Jahre), drei kontrollierten Studien mit Erwachsenen bis 55 Jahre, welche die Kriterien für ADHS nach DSM-IV-TR erfüllten, einer Erhaltungsstudie mit Kindern und Jugendlichen sowie einer Erhaltungsstudie mit Erwachsenen bis 55 Jahren gezeigt worden.
• -In den klinischen Studien mit Kindern und Erwachsenen hielten die Wirkungen von Lisdexamfetamin bei Kindern 13 Stunden und bei Erwachsenen 14 Stunden nach der Dosierung an, wenn das Produkt einmal täglich morgens eingenommen wurde.
• -Zwei Doppelblindstudien mit parallelen Gruppen und aktiv kontrolliert (OROS-MPH [Concerta]) wurden an Jugendlichen von 13 bis 17 Jahren mit ADHS durchgeführt. Beide Studien enthielten auch eine Placebo-Referenzgruppe. Die 8-wöchige Dosisoptimierungsstudie (SPD489-405) bestand aus einer 5-wöchigen Dosisoptimierungsperiode und einer 3-wöchigen Dosiserhaltungsperiode. Während der Dosisoptimierungsperiode wurden die Teilnehmer einmal wöchentlich basierend auf therapiebedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs) und das klinische Ansprechen auf eine optimale Dosis von 30, 50 oder 70 mg pro Tag (bei SPD489 Teilnehmern) bzw. 18, 36, 54 oder 72 mg pro Tag (bei OROS-MPH Teilnehmern) titriert, die über eine 3-wöchige Dosiserhaltungsperiode beibehalten wurde. Die Dosismittelwerte am Endpunkt waren 57,9 mg und 55,8 mg bei SPD489 bzw. OROS-MPH. In dieser Studie war nach 8 Wochen weder SPD489 noch OROS-MPH dem anderen Produkt statistisch überlegen. Die 6-wöchige Studie mit festgelegter Dosierung (SPD489-406) bestand aus einer zwingend auf 4 Wochen limitierten Dosistitrationsperiode und einer 2-wöchigen Dosiserhaltungsperiode. Bei den höchsten Dosen von 70 mg bei SPD489 und 72 mg bei OROS-MPH, zeigte sich SPD489 dem OROS-MPH sowohl bei der primären Wirksamkeitsanalyse (Änderungen des ADHD-RS Total Score in Woche 6 gegenüber der Baseline) als auch bei der wichtigsten sekundären Wirksamkeitsanalyse (bei der letzten Studienvisite zum CGI-I) überlegen.
• -Kinder
• -Bei 4- bis 5-jährigen Vorschulkindern mit ADHS wurde eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie (SPD489-347) mit Fixdosis zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit durchgeführt.
• -Patienten aus dieser Studie sowie einer pharmakokinetischen Studie (SPD489-211) konnten an einer offenen unkontrollierten Langzeitstudie (SPD489-348) über zusätzliche 52 Wochen Studiendauer teilnehmen. Das in diesen Studien ermittelte Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Lisdexamfetamindimesilat betrifft eine nicht zugelassene Altersgruppe.
• -Mit Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren (eingeschlossen N=297), welche die ADHS-Kriterien nach DSM-IV erfüllten (Kombinationstyp oder hyperaktiv-impulsiver Typ), wurde eine doppelt verblindete, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie durchgeführt (Studie NRP104.301). Die Patienten wurden randomisiert auf Behandlungsgruppen mit fester Dosis verteilt, wobei sie als endgültige Dosierungen 30, 50 oder 70 mg Lisdexamfetamin oder Placebo einmal täglich morgens über einen Zeitraum von vier Wochen erhielten. Alle Lisdexamfetamin erhaltenden Patienten erhielten in der ersten Behandlungswoche zunächst eine Einstiegsdosis von 30 mg. Die den Dosierungsgruppen zu 50 bzw. 70 mg zugewiesenen Patienten wurden mit je 20 mg pro Woche titriert, bis sie die zugewiesene Dosis erreicht hatten. Im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhalten hatten, wurden bei allen Lisdexamfetamin-Dosierungen am Endpunkt signifikante Verbesserungen bei den ADHS-Symptomen beobachtet. Die Bewertung erfolgte dabei durch die Prüfärzte anhand der ADHS-Bewertungsskala (ADHD-RS). Die durchschnittlichen Wirkungen waren bei allen Dosierungen ziemlich gleich, auch wenn die höchste Dosis (70 mg/Tag) zahlenmässig über den beiden niedrigeren Dosen lag (30 und 50 mg/Tag). Die Wirkungen hielten über den Tag an, wobei die Bewertung durch die Eltern (Conners' Parent Rating Scale) morgens (etwa um 10 Uhr), nachmittags (etwa um 14 Uhr) und am frühen Abend (etwa um 18 Uhr) erfolgte.
• -Mit Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren (eingeschlossen N=129), welche die ADHS-Kriterien nach DSM-IV erfüllten (Kombinationstyp oder hyperaktiv-impulsiver Typ), wurde eine doppelt verblindete, placebokontrollierte, randomisierte Klassenzimmer-Simulationsstudie über sechs Wochen im Crossover-Design durchgeführt (Studie SPD489-311). Nach einer 4-wöchigen Open-Label-Dosistitration mit Lisdexamfetamin (30, 50, 70 mg) wurden die Patienten randomisiert den beiden Behandlungsgruppen zugewiesen und erhielten einmal täglich morgens 1 Woche lang entweder weiterhin Lisdexamfetamin oder Placebo. Im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhalten hatten, wurde bei den Lisdexamfetamin erhaltenden Patienten ein signifikanter Unterschied im Verhalten beobachtet. Als Grundlage diente dabei der Durchschnitt der Prüfarztbewertungen nach der SKAMP-Skala aus allen 7 Bewertungen, die 1,5; 2,5; 5,0; 7,5; 10,0; 12,0 und 13,0 Stunden nach Dosierung vorgenommen wurden. Signifikante Unterschiede bei allen Bewertungen von 1,5 Stunden bis 13 Stunden nach Dosierung wurden auch zwischen den Lisdexamfetamin erhaltenden Patienten und den Placebo erhaltenden beobachtet.
• -Jugendliche
• -Mit Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren (eingeschlossen N=314), die die ADHS-Kriterien nach DSM-IV erfüllten, wurde eine doppelt verblindete, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie durchgeführt (Studie SPD489-305). In dieser vierwöchigen Studie wurden die Patienten randomisiert im Verhältnis 1:1:1:1 einer morgendlichen Dosis von Lisdexamfetamin (30, 50 oder 70 mg/Tag) oder Placebo zugewiesen. Dabei erfolgte in den ersten 3 Wochen eine doppelt verblindete forcierte Dosistitration, auf die sich eine einwöchige Erhaltungsdosis-Phase anschloss. Alle Lisdexamfetamin erhaltenden Patienten erhielten in der ersten Behandlungswoche zunächst eine Einstiegsdosis von 30 mg. Die den Dosierungsgruppen zu 50 bzw. 70 mg zugewiesenen Patienten wurden mit je 20 mg pro Woche titriert, bis sie die zugewiesene Dosis erreicht hatten. Im Vergleich zu Placebo wurden bei allen Lisdexamfetamin-Dosierungen am Endpunkt signifikante Verbesserungen bei den ADHS-Symptomen beobachtet. Die Bewertung erfolgte dabei durch die Prüfärzte anhand der ADHS-Bewertungsskala (ADHD-RS).
• -Kinder und Jugendliche
• -Mit Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren (eingeschlossen N=336), die die ADHS-Kriterien nach DSM-IV erfüllten, wurde eine doppelt verblindete, randomisierte, placebokontrollierte und aktiv kontrollierte Parallelgruppen-Dosisoptimierungsstudie durchgeführt (Studie SPD489-325). In dieser achtwöchigen Studie wurden die Patienten randomisiert einer täglichen, morgens angewendeten Dosis von Lisdexamfetamin (30, 50 oder 70 mg/Tag), einer Methylphenidatformulierung mit Langzeitwirkung (Concerta®) (18 mg, 36 mg oder 54 mg/Tag) oder Placebo im Verhältnis 1:1:1 zugewiesen. Die Methylphenidatformulierung mit Langzeitwirkung wurde mituntersucht, um Referenzdaten zur aktuellen Standardtherapie in Europa zu erheben; die Studie war aber weder vom Design noch von der statistischen Power her darauf angelegt, Schlussfolgerungen zu Vergleichen zwischen Lisdexamfetamin und der Methylphenidatformulierung mit Langzeitwirkung zuzulassen. Die Studie bestand aus 3 Phasen, die sich wie folgt darstellen: eine Screening- und Washout-Phase (maximal 42 Tage), eine siebenwöchige doppelt verblindete Evaluierungsphase (bestehend aus einer 4-wöchigen Dosisoptimierungsphase, an die sich eine 3-wöchige Dosiserhaltungsphase anschloss) und eine einwöchige Washout- und Nachuntersuchungsphase. Während der vierwöchigen Dosisoptimierungsphase erfolgte die Dosistitration auf die optimale Dosierung anhand der während der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse (TEAE) und der klinischen Beurteilung.
• -Lisdexamfetamin zeigte eine signifikant höhere Wirksamkeit als Placebo. Die placebobereinigte durchschnittliche Verminderung des Gesamtwertes nach ADHD-RS-IV betrug 18,6 (p<0,001) im Vergleich zum Ausgangswert. In Bezug auf den funktionalen Outcome zeigten 78,0% der Patienten unter Lisdexamfetamin eine Verbesserung («sehr stark verbessert» bzw. «stark verbessert») auf der CGH-I-Bewertungsskala (Clinical Global Impression-Improvement). Bei den Kindern zeigte Lisdexamfetamin ausserdem eine signifikante Verbesserung der akademischen Leistungen. Die Messung erfolgte dabei anhand des [Elternbogens des] Instruments «Health Related Quality of Life, CHIP-CE:PRF». Im Vergleich zu Placebo zeigte Lisdexamfetamin eine signifikante Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert (Lisdexamfetamin: 9,4 vs. Placebo -1,1). Der durchschnittliche Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen betrug dabei 10,5 (p<0,001). Die Outcome-Ergebnisse für die Studie SPD489-325 sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
• -Outcome-Ergebnisse für die Studie SPD489-325 am Endpunkt1 (Gesamtgruppe (Full Analysis Set, FAS))
• - Lisdexamfetamin Placebo Concerta
• -Veränderung im Gesamtwert nach ADHD-RS-IV
• -Kleinstquadrat-Mittelwert -24,3 -5,7 -18,7
• -Effektstärke (gegenüber Placebo) 1,804 n. zutr. 1,263
• -P-Wert (gegenüber Placebo) <0,001 n. zutr. <0,001
• -Analyse von CGI-I
• -Patienten mit Verbesserung2 78% (78/100) 14% (15/104) 61% (63/104)
• -Unterschied in der Verbesserung gegenüber Placebo (in Prozentpunkten) 64 n. zutr. 46
• -P-Wert (gegenüber Placebo) <0.001 n. zutr. <0.001
• -Veränderung bei CHIP-CE: PRF Leistungsbereich
• -Kleinstquadrat-Mittelwert 9,4 -1,1 6,4
• -Effektstärke (gegenüber Placebo) 1,280 n. zutr. 0,912
• -P-Wert (gegenüber Placebo) <0,001 n. zutr. <0,001
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Le dimésylate de lisdexamfétamine est une prodrogue de la dextroamphétamine. Après utilisation orale, la lisdexamfétamine est rapidement absorbée dans le tractus gastro-intestinal et hydrolysée principalement dans le sang complet en dextroamphétamine, ce qui entraîne l'effet du médicament. Les amphétamines ne sont pas des amines sympathomimétiques de type catécholamine avec un effet de stimulation du système nerveux central. Le mode d'action thérapeutique de l'amphétamine dans le Trouble Déficit de l'Attention/Hyperactivité (TDAH) n'est pas complètement connu. Il serait probablement lié toutefois à la capacité à bloquer la recapture de la noradrénaline et de la dopamine dans le neurone présynaptique et à l'augmentation de la libération de ces monoamines dans l'espace extraneuronal. La substance mère, la lisdexamfétamine, ne se lie pas in vitro aux sites responsables de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité clinique du principe actif dimésylate de lisdexamfétamine dans le traitement du TDAH a été démontrée dans trois études contrôlées chez des enfants âgés de 6 à 12 ans, dans trois études contrôlées chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans, une étude contrôlée chez des enfants et des adolescents (6 à 17 ans), trois études contrôlées chez des adultes dont l'âge allait jusqu'à 55 ans, qui remplissaient les critères de TDAH définis dans le DSM-IV-TR, dans une étude de maintien de l'efficacité chez des enfants et des adolescents ainsi que dans une étude de maintien de l'efficacité chez des adultes dont l'âge allait jusqu'à 55 ans.
• +Dans les études cliniques chez les enfants et les adultes, l'effet de la lisdexamfétamine s'est maintenu treize heures chez les enfants et quatorze heures chez les adultes après l'administration de la dose lorsque le produit avait été pris une fois par jour, le matin.
• +Deux études en double aveugle sur groupes parallèles et contrôlées contre traitement actif (OROS-MPH [Concerta]) ont été réalisées chez des adolescents de 13 à 17 ans atteints de TDAH. Les deux études comportaient également un groupe de contrôle placebo. L'étude d'optimisation de la dose (SPD489-405) de 8 semaines se composait d'une phase d'optimisation de la dose de 5 semaines et d'une phase d'entretien de 3 semaines. Pendant la phase d'optimisation de la dose, la titration de la dose vers la posologie optimale de 30, 50 ou 70 mg par jour (pour les participants de l'étude recevant SPD489) ou de 18, 36, 54 ou 72 mg par jour (pour les participants de l'étude recevant OROS-MPH) a été effectuée une fois par semaine sur la base des événements indésirables (TEAE) survenant pendant le traitement et de la réponse clinique. Cette posologie optimale a été maintenue tout au long de la phase d'entretien de 3 semaines. Les valeurs des doses moyennes à la dernière évaluation étaient de 57,9 mg pour SPD489 et de 55,8 mg pour OROS-MPH. Dans le cadre de cette étude, la supériorité statistique de SPD489 ou d'OROS-MPH n'a pas pu être mise en évidence après 8 semaines de traitement. L'étude de 6 semaines effectuée à une posologie déterminée (étude SPD489-406) se composait d'une phase de titration de la dose limitée impérativement à 4 semaines et d'une phase d'entretien de 2 semaines. Aux posologies les plus élevées de 70 mg pour SPD489 et de 72 mg pour OROS-MPH, SPD489 était supérieur à OROS-MPH concernant l'analyse primaire d'efficacité (modifications du score total ADHD-RS à la semaine 6 par rapport au début de l'étude) et l'analyse des principaux critères secondaires d'efficacité (lors de la dernière visite pour l'analyse de l'échelle CGI-I).
• +Enfants
• +Une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo sur groupes parallèles (SPD489-347) a été réalisée chez des enfants en âge préscolaire (4 à 5 ans) avec une dose fixe afin d'évaluer la sécurité et l'efficacité.
• +Les patients de cette étude ainsi que d'une étude pharmacocinétique (SPD489-211) ont pu participer à une étude à long terme ouverte, non contrôlée (SPD489-348) d'une durée de 52 semaines supplémentaires. Le profil de sécurité et d'efficacité du dimésylate de lisdexamfétamine obtenu dans ces études concerne un groupe d'âge non autorisée.
• +Une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo sur groupes parallèles a été réalisée chez des enfants âgés de 6 à 12 ans (patients inclus N=297) qui remplissaient les critères de TDAH (type mixte ou type hyperactivité-impulsivité) définis dans le DSM-IV (étude NRP104.301). Les patients ont été répartis par randomisation dans des groupes de traitement avec doses fixes; ils ont reçu des doses finales de 30, 50 ou 70 mg de lisdexamfétamine ou le placebo une fois par jour le matin pendant une période de quatre semaines. Tous les patients sous lisdexamfétamine, ont reçu tout d'abord lors de leur première semaine de traitement une dose initiale de 30 mg. Les patients qui avaient été attribués aux groupes de doses 50 ou 70 mg ont reçu une augmentation progressive de la dose par paliers de 20 mg par semaine, jusqu'à obtention de la dose qui leur était assignée. Comparativement aux patients qui avaient reçu le placebo, on a observé pour toutes les doses de lisdexamfétamine à la dernière évaluation des améliorations significatives des symptômes de TDAH. L'évaluation était réalisée par les médecins investigateurs à l'aide de l'échelle d'évaluation du TDAH (ADHD-RS). Les effets moyens étaient pratiquement identiques pour toutes les doses, même si la dose la plus élevée (70 mg/jour) était numériquement supérieure aux deux doses plus faibles (30 et 50 mg/jour). Les effets se maintenaient pendant la journée, l'évaluation étant réalisée par les parents à l'aide de l'échelle Conners' Parent Rating Scale, le matin vers dix heures, l'après-midi vers quatorze heures et dans la soirée vers dix-huit heures.
• +Une étude de simulation de salle de classe, en double aveugle, contrôlée avec placebo et randomisée avec permutation pendant une durée de 6 semaines (étude SPD489-311) a été réalisée chez des enfants âgés de 6 à 12 ans (inclus N=129), qui remplissaient les critères de TDAH (type mixte ou type hyperactivité-impulsivité) définis dans le DSM-IV. Après une période de titration de la dose d'une durée de 4 semaines en ouvert avec la lisdexamfétamine (30, 50, 70 mg), les patients ont été assignés par randomisation aux deux groupes de traitement et ont reçu une fois par jour le matin pendant une semaine soit la lisdexamfétamine soit le placebo. Comparativement aux patients qui avaient reçu le placebo, on a observé chez les patients traités par la lisdexamfétamine une différence significative des comportements. Comme base on a utilisé l'évaluation par les médecins investigateurs de la moyenne obtenue à l'échelle SKAMP après les sept évaluations qui ont été réalisées 1,5; 2,5; 5,0; 7,5; 10,0; 12,0 et 13,0 heures après administration de la dose. Des différences significatives de toutes les évaluations de 1,5 heure à 13 heures après administration de la dose ont été également observées entre les patients qui recevaient la lisdexamfétamine et ceux qui ont reçu le placebo.
• +Adolescents
• +Une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo sur groupes parallèles (étude SPD489-305) a été réalisée chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans (inclus N=314), qui remplissaient les critères de TDAH d'après le DSM-IV. Dans cette étude de quatre semaines, les patients ont été randomisés selon des rapports 1:1:1:1 pour recevoir une dose le matin de lisdexamfétamine (30, 50 ou 70 mg/jour) ou le placebo. À cet égard, une titration de la dose en double aveugle a été réalisée pendant les 3 premières semaines suivie d'une phase de dose d'entretien d'une semaine. Tous les patients sous lisdexamfétamine avaient reçu tout d'abord une dose initiale de 30 mg de lisdexamfétamine au cours de la première semaine de traitement. Les patients randomisés dans les groupes de doses 50 ou 70 mg ont subi à chaque fois une titration de 20 mg par semaine, jusqu'à obtention de la dose qui leur était assignée. Comparativement au placebo, des améliorations significatives des symptômes de TDAH ont été observées pour toutes les doses de lisdexamfétamine à la dernière évaluation. L'évaluation était réalisée à cet égard par les médecins investigateurs à l'aide de l'échelle d'évaluation du TDAH (ADHD-RS).
• +Enfants et adolescents
• +Une étude d'optimisation de la dose en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo et comparateur actif sur groupes parallèles a été réalisée chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans (inclus N=336), qui remplissaient les critères de TDAH d'après le DSM-IV (étude SPD489-325). Dans cette étude d'une durée de 8 semaines, les patients étaient randomisés pour recevoir une dose quotidienne de lisdexamfétamine le matin (30, 50 ou 70 mg/jour), une formulation de méthylphénidate à libération prolongée (Concerta®) (18 mg, 36 mg ou 54 mg/jour) ou le placebo dans un rapport de 1:1:1. La formulation de méthylphénidate à libération prolongée a été étudiée simultanément afin de recueillir des données de référence à propos du traitement standard actuel en Europe; l'étude n'a toutefois pas été conçue en ce qui concerne son plan ou sa puissance statistique pour tirer des conclusions sur la comparaison entre la lisdexamfétamine et la formulation de méthylphénidate à libération prolongée. L'étude se composait des trois phases suivantes: une phase de sélection et d'arrêt thérapeutique (maximum 42 jours), une phase d'évaluation de 7 semaines en double aveugle (phase d'optimisation de la dose de 4 semaines suivie d'une phase d'entretien de 3 semaines) et une phase d'une semaine d'arrêt thérapeutique et de suivi. Pendant la phase d'optimisation de la dose de 4 semaines, la titration de la dose vers la posologie optimale s'est faite sur la base des événements indésirables (TEAE) survenant pendant le traitement et de l'évaluation clinique.
• +La lisdexamfétamine a montré une efficacité significativement plus élevée que le placebo. La diminution moyenne du score total, ajusté en fonction du placebo, d'après ADHD-RS-IV était de 18,6 (p<0,001) comparativement au score initial. En ce qui concerne le résultat fonctionnel, 78,0% des patients sous lisdexamfétamine montraient une amélioration («très fortement amélioré» ou «fortement amélioré») sur l'échelle d'évaluation CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement). Chez les enfants, la lisdexamfétamine a montré en outre une amélioration significative des performances scolaires. La mesure était réalisée à l'aide d'un instrument [questionnaire des parents] «Health Related Quality of Life, CHIP-CE:PRF». Comparativement au placebo, la lisdexamfétamine a montré une amélioration significative par rapport à la valeur initiale (lisdexamfétamine: 9,4 vs placebo -1,1). La différence moyenne entre les deux groupes de traitement était de 10,5 (p<0,001). Les résultats de l'étude SPD489-325 sont présentés dans le tableau suivant.
• +Résultats de l'étude SPD489-325 à la dernière évaluation1 (totalité du groupe (analyse de l'ensemble de la population - Full Analysis Set, FAS))
• + Lisdexamfétamine Placebo Concerta
• +Modification de la valeur globale d'après l'échelle ADHD-RS-IV
• +Moyenne des moindres carrés -24,3 -5,7 -18,7
• +Efficacité (par rapport au placebo) 1,804 sans objet 1,263
• +Valeur de p (par rapport au placebo) <0,001 sans objet <0,001
• +Analyse de l'échelle CGI-I
• +Patients améliorés2 78% (78/100) 14% (15/104) 61% (63/104)
• +Différence de l'amélioration par rapport au placebo (en pourcentage) 64 sans objet 46
• +Valeur de p (par rapport au placebo) <0,001 sans objet <0,001
• +Modification de l'échelle CHIP-CE: PRF rendement scolaire
• +Moyenne des moindres carrés 9,4 -1,1 6,4
• +Efficacité (par rapport au placebo) 1,280 sans objet 0,912
• +Valeur de p (par rapport au placebo) <0,001 sans objet <0,001
• -1Endpunkt = der letzte Post-Baseline-Besuchstermin im Behandlungszeitraum innerhalb der Dosisoptimierungs- oder Dosiserhaltungsphase (Besuche 1-7) mit einem gültigen Wert
• -2Verbesserung («sehr stark verbessert» oder «stark verbessert»)
• -Es wurde eine randomisierte, aktiv kontrollierte Doppelblindstudie mit Dosisoptimierung an Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren (N=267) durchgeführt, welche die DSM-IV-Kriterien für ADHS erfüllten. Bei dieser neunwöchigen Studie wurden die Patienten randomisiert (1:1) einer einmal täglichen morgendlichen Gabe von entweder Lisdexamfetamin (30, 50 oder 70 mg/Tag) oder Atomoxetin zugeordnet (Dosierung nach Körpergewicht, maximal 100 mg). Im Laufe einer vierwöchigen Dosisoptimierungsphase wurde die verabreichte Dosis so weit titriert, bis basierend auf den unter der Behandlung neu auftretenden unerwünschten Wirkungen und der klinischen Beurteilung eine optimale Dosis erreicht war. Bei den mit Lisdexamfetamin behandelten Patienten war die Zeit bis zum ersten Ansprechen kürzer als bei den mit Atomoxetin behandelten Patienten (mediane Zeit 13,0 vs. 21,0 Tage, p=0,003), wobei ein Ansprechen als CGI-I-Wert von 1 (sehr starke Verbesserung) oder 2 (starke Verbesserung) bei einer Visite während der doppelblinden Behandlung definiert war. Bei allen Visiten während der doppelblinden Behandlung war der Anteil der Responder in der Lisdexamfetamin-Gruppe durchweg höher als der Anteil der Responder in der Atomoxetin-Gruppe. Der Unterschied betrug 16 bis 24 Prozentpunkte. Am Endpunkt der Studie betrug der Mittelwert der Veränderung (Methode der kleinsten Quadrate) des ADHD-RS-IV-Gesamtscores gegenüber Baseline in der Lisdexamfetamin-Gruppe -26,1 und in der Atomoxetin-Gruppe -19,7; der Unterschied zwischen den Gruppen lag bei -6,4.Mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren (eingeschlossen N=276) mit ADHS-Diagnose nach den DSM-IV-Kriterien wurde eine doppelt verblindete, placebokontrollierte, randomisierte Entzugsstudie durchgeführt (Studie SPD489-326). Insgesamt wurden 276 Patienten in die Studie aufgenommen: 236 Patienten aus der vorangegangenen Studie SPD489-325 und 40 direkt aufgenommene Patienten. Um sicherzustellen, dass die geeignete Population in die randomisierte Entzugsphase zur Evaluierung der langfristigen Wirkungserhaltung aufgenommen wird, wurden die Patienten über einen erweiterten Zeitraum offen mit Lisdexamfetamin behandelt (mindestens 26 Wochen), bevor sie hinsichtlich der Eignung zur Aufnahme in die randomisierte Entzugsphase beurteilt wurden. Geeignete Patienten mussten eine Behandlungsantwort nach CGI-S von <3 und einen ADHD-RS-Gesamtwert von ≤22 aufweisen. Der ADHD-RS-Gesamtwert ist ein Mass für die Kernsymptome von ADHS. Von den Patienten mit gleichbleibender Reaktion bei der offenen Behandlung wurden 157 während der Doppelblindphase randomisiert einer fortgesetzten Behandlung mit der gleichen Dosis von Lisdexamfetamin zugewiesen (N=78) oder auf Placebo umgestellt (N=79). Die Patienten wurden während der sechswöchigen Doppelblindphase auf Rückfälle (Therapieversagen) beobachtet. Die Erhaltung der Wirksamkeit wurde anhand des am Endpunkt der randomisierten Entzugsphase im Vergleich zu Placebo (67,5%) signifikant geringeren Anteils von Therapieversagen bei den Lisdexamfetamin-Probanden (15,8%) gezeigt. Als Endpunkt für die Messung galt die letzte Behandlungswoche nach der Randomisierung, in der ein gültiger ADHD-RS-Gesamtwert und CGI-S beobachtet wurden. Als Therapieversagen wurde eine Erhöhung (Verschlimmerung) des ADHD-RS-Gesamtwertes von ≥50% und eine Erhöhung des CGI-S-Wertes von ≥2 Punkten im Vergleich zu den bei Eintritt in die doppelt verblindete randomisierte Entzugsphase erzielten Werten definiert. Bei der Mehrzahl der Probanden (70,3%), die als Therapieausfälle gewertet wurden, verschlimmerten sich die ADHS-Symptome in oder vor dem Besuch in Woche 2 nach der Randomisierung.
• -Erwachsene
• -Mit Erwachsenen bis 55 Jahren (eingeschlossen N=420), die die ADHS-Kriterien nach DSM-IV erfüllten, wurde eine doppelt verblindete, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie durchgeführt (Studie NRP104.303). In dieser vierwöchigen Studie wurden die Patienten randomisiert auf Behandlungsgruppen mit fester Dosis verteilt, wobei sie als endgültige Dosierungen 30, 50 oder 70 mg Lisdexamfetamin oder Placebo erhielten. Alle Lisdexamfetamin erhaltenden Probanden erhielten in der ersten Behandlungswoche zunächst eine Einstiegsdosis von 30 mg. Die den Dosierungsgruppen zu 50 bzw. 70 mg zugewiesenen Patienten wurden mit je 20 mg pro Woche titriert, bis sie die zugewiesene Dosis erreicht hatten. Im Vergleich zu Placebo wurden bei allen Lisdexamfetamin-Dosierungen am Endpunkt signifikant Verbesserungen bei den ADHS-Symptomen beobachtet. Die Bewertung erfolgte dabei durch die Prüfärzte anhand der ADHS-Bewertungsskala (ADHD-RS).
• -Die zweite Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelt verblindete, placebokontrollierte modifizierte Klassenzimmer-Simulationsstudie im Crossover-Design mit Lisdexamfetamin (Studie SPD489-316). Dabei wurde an 142 Erwachsenen (eingeschlossen N=142), die die ADHS-Kriterien nach DSM-IV-TR erfüllten, eine Arbeitsplatzumgebung simuliert. Es gab eine vierwöchige offene Dosisoptimierungsphase mit Lisdexamfetamin (30, 50 oder 70 mg/Tag morgens). Anschliessend wurden die Patienten randomisiert einer der beiden Behandlungssequenzen zugewiesen: 1) Lisdexamfetamin (optimierte Dosis) mit darauffolgender Placebo-Anwendung, jeweils eine Woche lang, oder 2) Placebo mit darauf folgender Lisdexamfetamin-Behandlung, jeweils eine Woche lang. Die Wirksamkeit wurde am Ende jeder Woche anhand der PERMP-Skala (Permanent Product Measure of Performance) beurteilt. PERMP ist ein an die Fertigkeiten angepasster Mathematiktest zur Messung der Aufmerksamkeit bei ADHS. Im Vergleich zu Placebo führte die Lisdexamfetamin-Therapie zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Aufmerksamkeit zu allen Messzeitpunkten nach Dosierung. Die Messung erfolge dabei anhand der durchschnittlichen PERMP-Gesamtwerte im Laufe eines Beurteilungstages sowie zu den einzelnen Messzeitpunkten. Die PERMP-Beurteilungen erfolgten vor Dosierung (-0,5 Stunden) sowie 2, 4, 8, 10, 12 und 14 Stunden nach Dosierung.
• -Wirkungserhaltungsstudie - Mit Erwachsenen im Alter von 18 bis 55 Jahren (eingeschlossen N=123), die die ADHS-Kriterien nach DSM-IV erfüllten, wurde eine doppelt verblindete, placebokontrollierte, randomisierte Entzugsstudie durchgeführt (Studie SPD489-401). Bei Studieneintritt mussten die Probanden eine mindestens sechsmonatige Lisdexamfetamin-Therapie dokumentieren können und eine Therapieantwort gemäss CGI-S von ≤3 sowie einen Gesamtwert gemäss ADHD-RS (adult prompts) von <22 aufweisen. Der Gesamtwert nach «ADHD-RS with adult prompts» ist ein Mass für die Kernsymptome von ADHS. Patienten, die bis zur Woche 3 der offenen Behandlungsphase eine Therapieantwort aufrechterhielten (N=116), waren für die Aufnahme in die doppelt verblindete randomisierte Entzugsphase geeignet und erhielten ihre Einstiegsdosis von Lisdexamfetamin (N=56) oder Placebo (N=60). Die Erhaltung der Wirksamkeit bei den mit Lisdexamfetamin behandelten Patienten zeigte sich in der doppelt verblindeten randomisierten Entzugsphase an dem signifikant geringeren Anteil an Therapieversagen (<9%) im Vergleich zu den Patienten, die Placebo erhalten hatten (75%). Als Therapieversagen wurde eine Erhöhung des Gesamtwertes für «ADHD-RS with adult prompts» von ≥50% und eine Erhöhung des CGI-S-Wertes von ≥2 Punkten im Vergleich zu den bei Eintritt in die doppelt verblindete randomisierte Entzugsphase erzielten Werten definiert.
• -Pharmakokinetik
• +1 Dernière évaluation = dernière visite après le début de l'étude dans la période de traitement de la phase d'optimisation de la dose ou de la phase de la dose d'entretien (visite 1-7) comportant une valeur valide.
• +2 Améliorations («très fortement amélioré» ou «fortement amélioré»).
• +Une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif, en double aveugle, comportant une phase d'optimisation de la dose a été menée chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans (N = 267) qui remplissaient les critères selon le DMS-IV pour le TDAH. Lors de cette étude d'une durée de neuf semaines, les patients ont été randomisés (rapport 1:1) pour recevoir une dose journalière unique administrée le matin soit de lisdexamfétamine (30, 50 ou 70 mg/jour) soit d'atomoxétine (posologie en fonction du poids corporel, 100 mg au maximum). Au cours d'une phase d'optimisation de la dose d'une durée de quatre semaines, la dose administrée a été titrée jusqu'à ce que la dose optimale soit atteinte sur la base des nouveaux effets indésirables apparaissant sous traitement et de l'évaluation clinique. Chez les patients traités par la lisdexamfétamine, le délai jusqu'à la première réponse était plus court que celui observé chez les patients traités par l'atomoxétine (délai médian 13,0 vs 21,0 jours, p = 0,003), la réponse en valeur du score CGI-I étant définie par 1 (très forte amélioration) ou 2 (forte amélioration) lors d'une visite pendant le traitement en double aveugle. Au cours de toutes les visites effectuées pendant le traitement en double aveugle, la proportion de répondeurs était sans exception plus élevée dans le groupe lisdexamfétamine que la proportion de répondeurs du groupe atomoxétine. La différence était de 16 à 24 points de pourcentage. Lors de la dernière évaluation, la valeur moyenne de la modification (méthode des moindres carrés) du score global TADH-RS-IV par rapport à la valeur initiale était de -26,1 dans le groupe lisdexamfétamine et de -19,7 dans le groupe atomoxétine; la différence entre les deux groupes était de -6,4.
• +Une étude d'arrêt thérapeutique (sevrage) randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo a été réalisée chez des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans (inclus N=276) présentant les critères diagnostiques du TDAH d'après le DSM-IV (étude SPD489-326). Au total, 276 patients ont été inclus dans l'étude: 236 patients provenaient de l'étude SPD489-325 précédente et 40 patients ont été inclus directement. Pour garantir l'inclusion de la population appropriée dans la phase d'arrêt thérapeutique randomisée visant à évaluer le maintien à long terme de l'efficacité du médicament, les patients ont reçu un traitement par la lisdexamfétamine en ouvert pendant une période prolongée (au moins 26 semaines), avant de subir une évaluation d'admissibilité à la phase d'arrêt thérapeutique randomisée. Les patients éligibles devaient avoir une réponse au traitement d'après l'échelle CGI-S <3 et un score total à l'échelle ADHD-RS ≤22. Le score total mesuré à l'échelle ADHD-RS est une mesure des symptômes principaux du TDAH. Parmi les patients qui présentaient un maintien de leurs réponses lors du traitement en ouvert, 157 ont été randomisés pendant la phase en double aveugle pour poursuivre un traitement par la même dose de lisdexamfétamine (n=78) ou recevoir un placebo (n=79). Les patients ont été observés pendant la phase en double aveugle de 6 semaines à la recherche d'une rechute (échec du traitement). Le maintien de l'efficacité a été démontré à l'aide de la proportion significativement plus faible d'échecs thérapeutiques chez des sujets sous lisdexamfétamine (15,8%) comparativement au placebo (67,5%) à la fin de la phase d'arrêt thérapeutique avec randomisation. La fin de l'étude se définissait par la dernière semaine de traitement après la randomisation pour laquelle un score total ADHD-RS et un score CGI-S valides avaient été obtenus. L'échec thérapeutique était défini comme une hausse (aggravation) du score total à l'échelle ADHD-RS de ≥50% et par une augmentation du score CGI-S de ≥2 points comparativement aux scores obtenus au début de la phase d'arrêt thérapeutique randomisée en double aveugle. Chez la majorité des sujets (70,3%) qui ont été évalués comme étant des échecs thérapeutiques, les symptômes du TDAH se sont aggravés avant ou au moment de la visite à la semaine 2 après la randomisation.
• +Adultes
• +Une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo sur groupes parallèles a été réalisée chez des adultes jusqu'à 55 ans (inclus N=420) qui répondaient aux critères du DSM-IV pour le TDAH (étude NRP104.303). Dans cette étude de 4 semaines, les patients ont été randomisés vers des groupes de traitement à dose fixe; ils recevaient des doses finales de 30, 50 ou 70 mg de lisdexamfétamine ou le placebo. Tous les patients sous lisdexamfétamine lors de leur première semaine de traitement recevaient une dose initiale de 30 mg. Les patients qui avaient été randomisés vers les groupes de doses de 50 ou 70 mg, ont été titrés à chaque fois de 20 mg par semaine jusqu'à obtention de la dose qui leur avait été assignée. Comparativement au placebo, on a observé pour toutes les doses de lisdexamfétamine des améliorations significatives des symptômes de TDAH à la dernière évaluation. L'évaluation a été réalisée par les médecins investigateurs à l'aide de l'échelle d'évaluation du TDAH (ADHD-RS).
• +La deuxième étude était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, avec permutation, réalisée comme étude de simulation de salle de classe modifiée, avec la lisdexamfétamine (étude SPD489-316). On a simulé un environnement de travail pour 142 adultes (inclus N=142), qui répondaient aux critères du DSM-IV-TR pour le TDAH. L'étude comportait une phase en ouvert d'optimisation de la dose de quatre semaines sous lisdexamfétamine (30, 50 ou 70 mg/jour le matin). Ensuite, les patients étaient randomisés vers l'une des deux séquences de traitement, à savoir: 1) la lisdexamfétamine (dose optimisée) suivi de l'utilisation d'un placebo, avec à chaque fois une semaine d'administration, ou 2) le placebo suivi d'un traitement par la lisdexamfétamine, avec à chaque fois une semaine d'administration. L'efficacité a été évaluée à la fin de chaque semaine à l'aide de l'échelle PERMP (Permanent Product Measure of Performance). PERMP est un test mathématique adapté aux capacités pour la mesure de l'attention dans le TDAH. Comparativement au placebo, le traitement par la lisdexamfétamine a entraîné une amélioration statistiquement significative de l'attention à tous les points de mesure dans le temps après administration. La mesure était réalisée à l'aide du score total moyen de l'échelle PERMP au cours d'une journée d'évaluation ainsi qu'avec les points individuels de mesure dans le temps. L'évaluation PERMP a été réalisée avant l'administration de la dose (-0,5 heure) ainsi que 2, 4, 8, 10, 12 et 14 heures après l'administration.
• +Étude de maintien de l'efficacité - Une étude en double aveugle randomisée contrôlée par placebo de sevrage thérapeutique a été effectuée chez des adultes âgés de 18 à 55 ans (inclus N=123), répondant aux critères du DSM-IV pour le TDAH (étude SPD489-401). À l'entrée dans l'étude, les patients devaient pouvoir présenter sous forme documentée au moins 6 mois de traitement par la lisdexamfétamine et une réponse thérapeutique selon l'échelle CGI-S avec un score ≤3 ainsi qu'un score total selon l'échelle ADHD-RS («adult prompts») de <22. Le score total selon l'échelle «ADHD-RS with adult prompts» est une mesure des symptômes principaux du TDAH. Les patients qui à la semaine 3 de la phase de traitement en ouvert (N=116) maintenaient une réponse thérapeutique pouvaient être randomisés vers la phase d'arrêt thérapeutique en double aveugle et recevaient soit leur dose initiale de lisdexamfétamine (N=56) soit le placebo (N=60). Le maintien de l'efficacité chez les patients traités par la lisdexamfétamine est démontré dans la phase d'arrêt thérapeutique en double aveugle randomisée par la proportion significativement plus faible d'échecs thérapeutiques (<9%) sous lisdexamfétamine comparativement aux patients qui avaient reçu le placebo (75%). L'échec thérapeutique a été défini par une augmentation du score total de ≥50% obtenu à l'échelle «ADHD-RS with adult prompts» et une augmentation du score obtenu à l'échelle CGI-S de ≥2 comparativement au score initial obtenu lors de l'entrée dans la phase d'arrêt thérapeutique randomisé en double aveugle.
• +Pharmacocinétique
• -Die pharmakokinetischen Studien für Dextroamphetamin nach oraler Gabe von Lisdexamfetamindimesilat wurden an gesunden Erwachsenen und Kindern (13–17 J; 6-12 J.; 4-5 J.) mit ADHS durchgeführt. Bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren konnte im Dosierungsbereich von 30 mg bis 70 mg und bei Erwachsenen im Dosierungsbereich von 50 mg bis 250 mg ein lineares pharmakokinetisches Profil für Dextroamphetamin nach oraler Einzeldosisgabe von Lisdexamfetamindimesilat gezeigt werden. Nach Verabreichung von Lisdexamfetamin an Erwachsene wiesen die pharmakokinetischen Parameter von Dextroamphetamin eine niedrige Variabilität zwischen (<25%) und bei (<8%) den Testpersonen auf. Bei gesunden Erwachsenen gibt es keine Akkumulation von Dextroamphetamin im Steady-State und keine Akkumulation von Lisdexamfetamindimesilat nach einmal täglicher Dosierung über 7 aufeinanderfolgende Tage.
• -Nach oraler Anwendung wird Lisdexamfetamindimesilat rasch über den Gastrointestinaltrakt resorbiert, wobei wahrscheinlich das Transporterprotein PEPT1 vom «high-capacity»-Typ als Mediator fungiert.
• -Bei 18 pädiatrischen Patienten (6-12 J.) mit ADHS lag der Tmax-Wert von Dextroamphetamin nach oraler Einzelgabe von Lisdexamfetamindimesilat 30 mg, 50 mg oder 70 mg nach 8-stündiger Nüchternphase über Nacht bei etwa 3,5 Stunden. Der Tmax-Wert von Lisdexamfetamindimesilat betrug etwa 1 Stunde. Die auf Körpergewicht und Dosis normalisierten AUC- und Cmax Werte waren bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren nach einer Einzeldosisgabe 30 mg bis 70 mg Lisdexamfetamindimesilat gleich wie bei Erwachsenen.
• -Werte für AUC und Cmax von Dextroamphetamin werden bei gesunden Erwachsenen nach oraler Einzeldosisgabe von 70 mg Lisdexamfetamindimesilat durch Nahrungsaufnahme (fettreiche Mahlzeit oder Weichnahrung, wie beispielweise Joghurt) oder Orangensaft nicht beeinflusst. Nahrungsaufnahme verlängert Tmax um etwa 1 Stunde (von 3,8 Stunden nüchtern auf 4,7 Stunden nach einer Mahlzeit mit hohem Fettanteil oder 4,2 Stunden nach Einnahme von Weichnahrung, wie beispielweise Joghurt). Nach einer 8-stündigen Nüchternphase waren die AUC-Werte für Dextroamphetamin nach oraler Gabe einer Lisdexamfetamindimesilat Lösung und als ganze Hartkapseln äquivalent.
• +Les études de pharmacocinétique de la dextroamphétamine après administration orale de dimésylate de lisdexamfétamine ont été réalisées chez des adultes sains et des enfants (âgés de 13 à 17 ans; de 6 à 12 ans; de 4 à 5 ans) atteints de TDAH. Chez les enfants âgés de 6 à 12 ans, un profil pharmacocinétique linéaire pour la dextroamphétamine après administration orale d'une dose unique de dimésylate de lisdexamfétamine a été démontré dans le domaine posologique de 30 mg à 70 mg, de même que chez l'adulte dans le domaine posologique de 50 mg à 250 mg. Après administration de lisdexamfétamine à des adultes, les paramètres pharmacocinétiques de la dextroamphétamine ont présenté une faible variabilité interindividuel (<25%) et intraindividuel (<8%) parmi les personnes testées. Il n'y a aucune accumulation de dextroamphétamine à l'état d'équilibre (steady state) chez les adultes sains et aucune accumulation de dimésylate de lisdexamfétamine après administration une fois par jour pendant 7 jours de suite.
• +Après administration orale, le dimésylate de lisdexamfétamine est rapidement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal, la protéine de transport PEPT1 (type «high-capacity» – haute capacité) servant probablement de médiateur.
• +Chez 18 patients pédiatriques (âgés de 6 à 12 ans) présentant un TDAH, le Tmax de la dextroamphétamine après administration orale unique de 30 mg, 50 mg ou 70 mg de dimésylate de lisdexamfétamine après une phase à jeun de 8 heures pendant la nuit était de 3,5 heures environ. La valeur du Tmax du dimésylate de lisdexamfétamine était d'une heure environ. Les valeurs de l'AUC et de la Cmax normalisées en fonction du poids corporel et de la dose étaient les mêmes chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 12 ans que chez les adultes après l'administration d'une dose unique de 30 mg à 70 mg de dimésylate de lisdexamfétamine.
• +Chez des adultes sains qui ont reçu une dose unique de 70 mg de dimésylate de lisdexamfétamine, les valeurs de l'AUC et de la Cmax de la dextroamphétamine ne sont pas modifiées par la prise de nourriture (repas riche en graisses ou aliments mous comme le yogourt) ou de jus d'orange. La prise de nourriture allonge le Tmax d'environ une heure (de 3,8 heures à jeun à 4,7 heures après un repas riche en graisses ou 4,2 heures après la prise d'aliments mous comme le yogourt). Après une phase à jeun de 8 heures les valeurs de l'AUC pour la dextroamphétamine après administration orale d'une solution de dimésylate de lisdexamfétamine étaient équivalentes à celles d'une capsule.
• -Die vorliegenden Daten sind in der Rubrik «Absorption» aufgeführt.
• -Metabolismus
• -Durch die hydrolytische Aktivität der Erythrozyten wird Lisdexamfetamindimesilat im Blut zu Dextroamphetamin und L-Lysin metabolisiert. Die Erythrozyten verfügen über ein hohes Metabolisierungspotenzial für Lisdexamfetamin. Wie die in vitro Daten gezeigt haben, tritt die Hydrolyse bereits bei niedrigen Hämatokritspiegeln in erheblichem Masse auf. Lisdexamfetamin wird nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt.
• -Amphetamin wird an der 4. Position des Benzolringes oxidiert und bildet 4-Hydroxyamphetamin, oder die Hydroxylierung erfolgt an den α- oder β-Kohlenstoffatomen der Seitenkette, wodurch dann Alpha-hydroxy-amphetamin bzw. Norephedrin gebildet werden. Norephedrin und 4-Hydroxy-amphetamin sind beide aktiv und werden anschliessend zu 4-Hydroxy-norephedrin oxidiert. Alpha-hydroxy-amphetamin wird durch Desaminierung zu Phenylaceton, das schliesslich Benzoesäure mit ihrem Glucuronid und das Glyzinkonjugat Hippursäure bildet. Die am Amphetaminmetabolismus beteiligten Enzyme sind zwar noch nicht vollständig geklärt, CYP2D6 ist jedoch bekanntermassen an der Bildung von 4-Hydroxy-amphetamin beteiligt.
• -Elimination
• -Nach oraler Gabe einer 70 mg Dosis von radioaktiv markiertem Lisdexamfetamindimesilat an 6 gesunde Probanden fanden sich etwa 96% der Radioaktivität über einen Zeitraum von 120 Stunden im Harn und nur 0,3% in den Fäzes. Von der im Harn wiedergefundenen Radioaktivität waren 42% der Dosis Amphetamin, 25% Hippursäure und 2% unverändertes Lisdexamfetamin. Die Plasmakonzentrationen von nicht umgewandeltem Lisdexamfetamin sind nur gering und vorübergehend. Im Allgemeinen sind sie etwa 8 Stunden nach der Anwendung nicht mehr quantifizierbar. Bei den Studien mit Lisdexamfetamindimesilat an freiwilligen Probanden im Alter von 6 Jahren und älter betrug die Eliminations-Halbwertzeit von Lisdexamfetamin im Plasma im Durchschnitt typischerweise weniger als eine Stunde.
• -Die Eliminations-Halbwertzeit von Dextroamphetamin im Plasma betrug bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren etwa 8,6 bis 9,5 Stunden und bei gesunden Erwachsenen 10 bis 11,3 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Dextroamphetamin, bestimmt über die Clearance, ist bei pädiatrischen (6 bis 12 Jahre) und jugendlichen ADHS-Patienten (im Alter von 13 bis 17 Jahren) und bei gesunden erwachsenen Freiwilligen gleich.
• -Bei gleicher Dosis (30 mg/Tag) von Lisdexamfetamin war die mittlere Steady-State-Exposition von Dexamfetamin bei pädiatrischen Patienten im Alter von 4 bis 5 Jahren ungefähr 44 % höher im Vergleich zu pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 10 Jahren, basierend auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse.
• -Ältere Patienten (ab 55 Jahre)
• -In einer Studie mit 47 Probanden im Alter von 55 Jahren oder älter betrug die Amphetamin-Clearance etwa 0,7 l/Std./kg bei Probanden im Alter von 55-74 Jahren und 0,55 l/Std./kg bei Probanden ≥75 Jahren. Im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen ist dieser Wert etwas niedriger (etwa 1 l/Std./kg bei Probanden im Alter von 18-45 Jahren). Eine verminderte Amphetamin-Clearance scheint nicht mit der anhand der Kreatinin-Clearance gemessenen Nierenfunktion zusammenzuhängen.
• -Geschlecht
• -Die systemische Dextroamphetamin-Exposition ist bei Männern und Frauen gleich, sofern die gleiche mg/kg-Dosis gegeben wird. Die auf Körpergewicht und Dosis normalisierten Werte für AUC und Cmax waren am Tag 7 nach einer Lisdexamfetamin-Dosis von 70 mg/Tag über 7 Tage bei Frauen um 22% bzw. 12% niedriger als bei Männern. Bei Mädchen und Jungen waren die auf Körpergewicht und Dosis normalisierten Werte für AUC und Cmax nach Einzeldosen von 30-70 mg gleich.
• -Rasse
• -Es wurden keine formellen pharmakokinetischen Studien unter Berücksichtigung der Rasse durchgeführt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In einer pharmakokinetischen Studie von Lisdexamfetamin an Testpersonen mit normaler und eingeschränkter Nierenfunktion ging die Dexamfetamin-Clearance von 0,7 l/h/kg bei normalen Testpersonen auf 0,4 l/h/kg bei Testpersonen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) zurück. Wegen der reduzierten Clearance bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR 15 bis <30 ml/min/1,73 m2) sollte die maximale Dosis 50 mg/Tag nicht überschreiten. Die Anwendung von Lisdexamfetamin Spirig HC wird in Dialyse-pflichtigen Patienten nicht empfohlen.
• -Lisdexamfetamin und Dextroamphetamin sind nicht dialysierbar.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -In den Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe waren die wichtigsten Befunde Verhaltensänderungen wie eine bei Stimulanzienanwendung typische erhöhte Aktivität, verbunden mit Verzögerungen bei der Gewichtszunahme und dem Längenwachstum sowie mit einem Rückgang der Nahrungsaufnahme, die als eine Folge einer überhöhten pharmakologischen Reaktion betrachtet werden.
• -Es wurde nachgewiesen, dass die Verabreichung hoher Dosen von Amphetamin (d- oder d,l-) bei Nagetieren lang anhaltende neurotoxische Wirkungen, einschliesslich irreversibler Nervenfaserschäden, hervorruft. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Lisdexamfetamindimesilat war im Ames-Test sowie im Maus-Lymphom-Test in vitro sowie im Knochenmark-Mikronukleus-Test an Mäusen in vivo nicht genotoxisch.
• -Es wurden keine Studien zur Karzinogenität von Lisdexamfetamindimesilat durchgeführt. Es gab keine Hinweise auf Karzinogenität in Studien, in denen d-, l-Amphetamin (im Enantiomer-Verhältnis 1:1) über einen Zeitraum von 2 Jahren über die Nahrung in Dosierungen von bis zu 30 mg/kg/Tag an männliche Mäuse, 19 mg/kg/Tag an weibliche Mäuse und 5 mg/kg/Tag an männliche und weibliche Ratten verabreicht wurde.
• -Amphetamin (im d- zu l-Enantiomer-Verhältnis von 3:1) wirkte sich bei Ratten in Dosierungen bis zu 20 mg/kg/Tag nicht ungünstig auf die Fertilität oder die frühembryonale Entwicklung aus.
• -Lisdexamfetamindimesilat hatte bei oraler Gabe an trächtige Ratten in Dosierungen bis zu 40 mg/kg/Tag sowie bei Kaninchen in Dosierungen bis zu 120 mg/kg/Tag keine Auswirkung auf die embryo/fetale Entwicklung oder das Ãœberleben.
• -Nach wiederholter Gabe von Lisdexamfetamindimesilat an juvenile Ratten und Hunde wurden keine ungünstigen Auswirkungen auf die Entwicklung des Nervensystems oder auf die Reproduktionsfunktion beobachtet, aber Veränderungen in Entwicklungs- und Verhaltensmerkmalen beobachtet, welche der Einwirkung von Dexamfetamin entsprachen.
• -Eine Reihe von Studien an Nagetieren weist darauf hin, dass die pränatale oder frühpostnatale Amphetamin-Exposition (d- oder d, l-) in Dosierungen, welche mit den klinisch eingesetzten vergleichbar sind, zu langfristigen neurochemischen Veränderungen und Verhaltensänderungen führen kann. Die berichteten Verhaltenswirkungen sind Lern- und Gedächtnisdefizite, veränderte Bewegungsaktivität und veränderte Sexualfunktion. Mit Lisdexamfetamindimesilat sind keine vergleichbaren Studien durchgeführt worden. In einer Toxizitätsstudie bei juvenilen Ratten mit Lisdexamfetamindimesilat wurden keine unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet.
• -Nichtklinische Daten zum Missbrauchspotenzial
• -Nichtklinische Studien zur Anfälligkeit für den Missbrauch zeigen, dass Lisdexamfetamin subjektive Wirkungen in Ratten und Affen erzeugen kann, die mit denen des ZNS-Stimulans Dexamfetamin vergleichbar sind und die in Abhängigkeit von der Dosis verzögert beginnen und von vorübergehender Natur sind. Die in Selbstmedikationsstudien untersuchten zentralnervösen Effekte von Lisdexamfetamin waren deutlich geringer ausgeprägt als diejenigen von Dexamfetamin, Methylphenidat oder Kokain und ähnelten denen von Modafinil. In diesen Studien waren die Effekte von Lisdexamfetamin individuell unterschiedlich stark ausgeprägt. Diazepam-vorbehandelte Affen sprachen verstärkt auf Lisdexamfetamin an.
• -Sonstige Hinweise
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Amphetamine können einen erheblichen Anstieg der Corticosteroidspiegel im Plasma verursachen. Dieser Anstieg ist abends am stärksten. Amphetamine können die Bestimmung von Harnsteroiden stören.
• -Lisdexamfetamin Spirig HC kann zu positiven Ergebnissen bei Drogentests führen, auch bei den im Sport durchgeführten Dopingkontrollen.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Les données disponibles sont présentées dans la rubrique «Absorption».
• +Métabolisme
• +Le dimésylate de lisdexamfétamine est métabolisé par l'activité hydrolytique des globules rouges dans le sang en dextroamphétamine et L-lysine. Les globules rouges disposent d'un potentiel élevé de métabolisation pour la lisdexamfétamine. Comme l'ont montré les données in vitro, l'hydrolyse s'exerce déjà de façon considérable lorsque l'hématocrite est faible. La lisdexamfétamine n'est pas métabolisée par les enzymes du cytochrome P450.
• +L'amphétamine est oxydée au niveau de l'anneau benzolique en position 4 et forme la 4-hydroxyamphétamine ou l'hydroxylation a lieu au niveau des atomes de carbone α ou β de la chaîne latérale qui donne ensuite de l'alpha-hydroxy-amphétamine ou noréphédrine (phénylpropanolamine). La noréphédrine et la 4-hydroxyamphétamine sont toutes les deux actives et sont ensuite oxydées en 4-hydroxy-noréphédrine. L'alpha-hydroxy-amphétamine subit une désamination pour former la phenylacétone, formant ensuite de l'acide benzoïque et son glucuronide ainsi que de l'acide hippurique, par conjugaison avec la glycine. Les enzymes qui participent au métabolisme des amphétamines ne sont, à vrai dire, pas encore complètement élucidées; toutefois, on sait que le CYP2D6 participe à la formation de la 4-hydroxy-amphétamine.
• +Élimination
• +Après administration orale d'une dose de 70 mg de dimésylate de lisdexamfétamine, marqué par un élément radioactif, administré à 6 sujets sains, on a retrouvé environ 96% de la radioactivité pendant une période de 120 heures dans les urines et uniquement 0,3% dans les fèces. La radioactivité retrouvée dans les urines correspondait à 42% de la dose d'amphétamine, 25% d'acide hippurique et 2% de lisdexamfétamine sous forme inchangée. Les concentrations plasmatiques de lisdexamfétamine inchangée ne sont que faibles et passagères. En général, elles ne sont plus quantifiables 8 heures après l'administration. Lors des études réalisées chez des sujets volontaires de l'âge de 6 ans et plus sur le dimésylate de lisdexamfétamine, la demi-vie d'élimination de la lisdexamphétamine dans le plasma était en moyenne typiquement inférieure à une heure. La demi-vie d'élimination de la dextroamphétamine dans le plasma était d'environ 8,6 à 9,5 heures chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 12 ans et de 10 à 11,3 heures chez les adultes en bonne santé.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de la dextroamphétamine, déterminée par la clairance, est identique chez des patients pédiatriques (6 à 12 ans) et adolescents présentant un TDAH (âgés de 13 à 17 ans) et des volontaires sains adultes.
• +À la même dose de lisdexamfétamine (30 mg/jour), l'exposition moyenne à l'état d'équilibre à la dexamfétamine chez les patients pédiatriques âgés de 4 à 5 ans était environ 44% plus élevée par rapport aux patients pédiatriques âgés de 6 à 10 ans, basée sur une analyse pharmacocinétique de population.
• +Patients âgés (55 ans et plus)
• +Dans une étude réalisée chez 47 sujets âgés de 55 ans ou plus, la clairance de l'amphétamine était d'environ 0,7 l/h/kg chez les sujets de 55-74 ans et de 0,55 l/h/kg chez les sujets de ≥75 ans. Comparativement à des adultes plus jeunes, cette valeur est un peu plus faible (environ 1 l/h/kg chez des sujets de 18-45 ans). Une diminution de la clairance de l'amphétamine ne semble pas être liée à la fonction rénale mesurée par la clairance de la créatinine.
• +Sexe
• +L'exposition systémique à la dextroamphétamine est identique chez les hommes et chez les femmes, à condition que la même dose ait été donnée en mg/kg. Chez les femmes, les valeurs normalisées en fonction du poids et de la dose pour l'AUC et la Cmax étaient de 22% et 12% plus faibles que chez les hommes au septième jour après une dose de lisdexamfétamine de 70 mg/jour pendant 7 jours. Chez les adolescentes et les adolescents, les valeurs normalisées en fonction du poids et de la dose de l'AUC et de la Cmax étaient identiques pour des doses uniques de 30 à 70 mg.
• +Origine ethnique
• +Aucune étude pharmacocinétique formelle prenant en compte l'origine ethnique des sujets n'a été réalisée.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans une étude pharmacocinétique de la lisdexamfétamine chez des volontaires ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale, la clairance de ladexamfétamine a diminué de 0,7 l/h/kg chez les volontaires normaux à 0,4 l/h/kg chez les volontaires atteints d'insuffisance rénale grave (DFG 15 à <30 ml/min/1,73 m2). En raison de la réduction de la clairance chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave (DFG 15 à <30 ml/min/1,73 m2), on ne dépassera pas la dose maximale de 50 mg/jour. L'utilisation de Lisdexamfétamine Spirig HC est déconseillée chez les patients dialysés.
• +La lisdexamfétamine et la dextroamphétamine ne sont pas dialysables.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• +Données précliniques
• +Dans les études de toxicité d'administrations répétées, les résultats les plus importants étaient les modifications de comportement telles qu'une activité typiquement accrue lors de l'utilisation de stimulants liée à un ralentissement de la prise de poids et à une croissance plus lente ainsi qu'une diminution de la prise de nourriture. Ces résultats peuvent être considérés comme la conséquence d'une réaction pharmacologique excessive.
• +Il a été démontré que l'administration de doses élevées d'amphétamine (d- ou d, l-) chez les rongeurs entraîne des effets neurotoxiques prolongés, y compris des lésions irréversibles des fibres nerveuses. L'importance de ces résultats chez l'homme n'est pas connue.
• +Le dimésylate de lisdexamfétamine ne s'est pas révélé génotoxique lors du test d'Ames in vitro et lors des analyses in vitro du lymphome de souris ainsi que lors du test du micronoyau de la moelle osseuse effectué in vivo chez la souris.
• +Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée sur le dimésylate de lisdexamfétamine. On n'a pas retrouvé d'indice de cancérogenèse dans les études qui ont été effectuées après administration dans la nourriture de d-, l-amphétamine (dans un rapport d'énantiomères de 1:1), pendant une période de 2 ans, à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour chez des souris mâles, 19 mg/kg/jour chez des souris femelles et 5 mg/kg/jour chez des rats mâles et femelles.
• +L'amphétamine (dans un rapport d'énantiomères d-l de 3:1) administrée à des rats à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour n'a pas montré de résultats néfastes sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce.
• +Le dimésylate de lisdexamfétamine n'a pas montré de conséquences sur le développement embryo-fÅ“tal ou sur la survie lorsqu'il était administré par voie orale à des rates enceintes à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour ainsi qu'à des lapins à des doses allant jusqu'à 120 mg/kg/jour.
• +Après administration répétée de dimésylate de lisdexamfétamine à des rats et des chiens jeunes, aucune conséquence néfaste n'a été observée sur le développement du système nerveux ou la fonction de reproduction, mais des modifications du développement et du comportement ont été observées correspondant à l'effet de la dexamfétamine.
• +Une série d'études sur des rongeurs a montré que l'exposition prénatale ou postnatale précoce à l'amphétamine (d ou d, l), à des doses comparables à celles instaurées en clinique, pouvait entraîner des modifications neurochimiques et comportementales à long terme. Les effets rapportés sur le comportement sont des déficits d'apprentissage et de mémorisation, une modification de l'activité des mouvements et une modification de la fonction sexuelle. Aucune étude comparable n'a été réalisée avec du dimésylate de lisdexamfétamine. Dans une étude de toxicité réalisée sur des rats jeunes avec du dimésylate de lisdexamfétamine, aucune conséquence néfaste n'a été observée sur la fertilité.
• +Données non cliniques sur le potentiel d'abus
• +Des études non cliniques sur la prédisposition à l'abus montrent que la lisdexamfétamine peut induire, chez le rat et le singe, des effets subjectifs qui sont comparables à ceux de la dexamfétamine, un stimulant du SNC, dont l'apparition est retardée en fonction de la dose et qui sont de nature transitoire. Les effets de la lisdexamfétamine sur le système nerveux central examinés dans des études d'automédication ont été nettement moins prononcés que ceux de la dexamfétamine, du méthylphénidate ou de la cocaïne et ils reproduisaient ceux du modafinil. Dans ces études, les effets de la lisdexamfétamine se sont avérés d'une intensité variable d'un individu à l'autre. Les singes prétraités au diazépam ont répondu plus fortement à la lisdexamfétamine.
• +Remarques particulières
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Les amphétamines peuvent entraîner une augmentation considérable du taux de corticostéroïdes dans le plasma. Cette augmentation est la plus importante le soir. Les amphétamines peuvent interférer avec la détermination des stéroïdes urinaires.
• +Lisdexamfétamine Spirig HC peut donner des résultats positifs dans les tests de détection de drogues, également lors des contrôles anti-dopage dans le sport.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Lisdexamfetamin Spirig HC 20 mg: Packungen zu 30 Hartkapseln [A+]
• -Lisdexamfetamin Spirig HC 30 mg: Packungen zu 30 Hartkapseln [A+]
• -Lisdexamfetamin Spirig HC 40 mg: Packungen zu 30 Hartkapseln [A+]
• -Lisdexamfetamin Spirig HC 50 mg: Packungen zu 30 Hartkapseln [A+]
• -Lisdexamfetamin Spirig HC 60 mg: Packungen zu 30 Hartkapseln [A+]
• -Lisdexamfetamin Spirig HC 70 mg: Packungen zu 30 Hartkapseln [A+]
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen
• -Stand der Information
• -März 2024
• +Présentation
• +Lisdexamfétamine Spirig HC 20 mg contenant 30 capsules [A+]
• +Lisdexamfétamine Spirig HC 30 mg contenant 30 capsules [A+]
• +Lisdexamfétamine Spirig HC 40 mg contenant 30 capsules [A+]
• +Lisdexamfétamine Spirig HC 50 mg contenant 30 capsules [A+]
• +Lisdexamfétamine Spirig HC 60 mg contenant 30 capsules [A+]
• +Lisdexamfétamine Spirig HC 70 mg contenant 30 capsules [A+]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2024