• -Lactosum monohydricum [corresp. 122 mg (comprimé pelliculé à 10 mg), 86 mg (comprimé pelliculé à 15 mg), 114 mg (comprimé pelliculé à 20 mg)], Cellulosi pulvis, Crospovidone type A et type B, Copovidonum, Natrii laurilsulfas [corresp. 0,16 mg de sodium (comprimé pelliculé à 10 mg), 0,12 mg de sodium (comprimé pelliculé à 15 mg), 0,16 mg de sodium (comprimé pelliculé à 20 mg)], Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Poly(alcohol vinylicus), Titanii dioxidum, Macrogola (MW 3350), Talcum, Ferrum oxydatum rubrum (E172), Aqua purificata.
• +Lactosummonohydricum [corresp. 122 mg (comprimé pelliculé à 10 mg), 86 mg (comprimé pelliculé à 15 mg), 114 mg (comprimé pelliculé à 20 mg)], Cellulosipulvis, Crospovidone type A et type B, Copovidonum, Natriilaurilsulfas [corresp. 0,16 mg de sodium (comprimé pelliculé à 10 mg), 0,12 mg de sodium (comprimé pelliculé à 15 mg), 0,16 mg de sodium (comprimé pelliculé à 20 mg)], Silicacolloidalisanhydrica, Magnesiistearas, Poly(alcoholvinylicus), Titaniidioxidum, Macrogola (MW 3350), Talcum, Ferrumoxydatumrubrum (E172), Aqua purificata.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 10 mg de rivaroxabanum.
• +Comprimés pelliculés à 15 mg de rivaroxabanum.
• +Comprimés pelliculés à 20 mg de rivaroxabanum.
• -·Thromboprophylaxie en cas d'interventions orthopédiques majeures sur les membres inférieurs, telles qu'une arthroplastie totale de la hanche ou du genou.
• -·Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) et prophylaxie des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire.
• -·Prophylaxie des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques en présence d'une fibrillation auriculaire non valvulaire.
• +-Thromboprophylaxie en cas d'interventions orthopédiques majeures sur les membres inférieurs, telles qu'une arthroplastie totale de la hanche ou du genou.
• +-Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) et prophylaxie des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire.
• +-Prophylaxie des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques en présence d'une fibrillation auriculaire non valvulaire.
• -Rivarax 10 mg peut être pris avec ou sans nourriture.
• -Afin d'améliorer la biodisponibilité, Rivarax 15 mg et Rivarax 20 mg doivent être pris avec un repas.
• -Pour les patients qui ne sont pas en état d'avaler des comprimés entiers, les comprimés peuvent être broyés immédiatement avant la prise et administrés par voie orale avec de l'eau ou un aliment pâteux (p. ex. de la compote de pommes). Si des comprimés pelliculés de 15 mg ou 20 mg de Rivarax sont administrés sous forme broyée, le patient doit manger quelque chose immédiatement après la prise.
• +Rivarax 10 mg peut être pris avec ou sans nourriture.
• +Afin d'améliorer la biodisponibilité, Rivarax 15 mg et Rivarax 20 mg doivent être pris avec un repas.
• +Pour les patients qui ne sont pas en état d'avaler des comprimés entiers, les comprimés peuvent être broyés immédiatement avant la prise et administrés par voie orale avec de l'eau ou un aliment pâteux (p. ex. de la compote de pommes). Si des comprimés pelliculés de 15 mg ou 20 mg de Rivarax sont administrés sous forme broyée, le patient doit manger quelque chose immédiatement après la prise.
• -Les comprimés broyés de Rivarax peuvent également être administrés par sonde gastrique ou nasogastrique (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Faire passer les comprimés broyés de Rivarax par la sonde avec un peu d’eau et rincer la sonde avec de l’eau après administration. Immédiatement après l'administration d'un comprimé broyé de Rivarax 15 mg ou 20 mg par sonde gastrique, des aliments doivent être administrés par voie entérale.
• +Les comprimés broyés de Rivarax peuvent également être administrés par sonde gastrique ou nasogastrique (voir rubrique "Pharmacocinétique" ). Faire passer les comprimés broyés de Rivarax par la sonde avec un peu d’eau et rincer la sonde avec de l’eau après administration. Immédiatement après l'administration d'un comprimé broyé de Rivarax 15 mg ou 20 mg par sonde gastrique, des aliments doivent être administrés par voie entérale.
• -Rivarax 10 mg se prend une fois par jour. La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après l'intervention chirurgicale, à condition qu'une hémostase locale ait pu être obtenue. Le traitement sera poursuivi en fonction du risque thromboembolique individuel.
• -·Chez les patients subissant une opération chirurgicale majeure de la hanche, une durée de traitement de 5 semaines est recommandée.
• -·Chez les patients subissant une opération chirurgicale majeure du genou, une durée de traitement de 2 semaines est recommandée.
• +Rivarax 10 mg se prend une fois par jour. La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après l'intervention chirurgicale, à condition qu'une hémostase locale ait pu être obtenue. Le traitement sera poursuivi en fonction du risque thromboembolique individuel.
• +-Chez les patients subissant une opération chirurgicale majeure de la hanche, une durée de traitement de 5 semaines est recommandée.
• +-Chez les patients subissant une opération chirurgicale majeure du genou, une durée de traitement de 2 semaines est recommandée.
• -En cas d'oubli de prise de Rivarax 10 mg à l’heure habituelle, la dose oubliée doit être prise immédiatement le même jour et la prise quotidienne doit être poursuivie normalement dès le lendemain.
• +En cas d'oubli de prise de Rivarax 10 mg à l’heure habituelle, la dose oubliée doit être prise immédiatement le même jour et la prise quotidienne doit être poursuivie normalement dès le lendemain.
• -Dose recommandée pour le traitement initial d'une TVP ou d'une EP: Rivarax 15 mg deux fois par jour pendant les trois premières semaines, puis Rivarax 20 mg une fois par jour pour la suite du traitement et pour la prévention des récidives de TVP et d'EP. Le schéma posologique indiqué doit absolument être respecté.
• +Dose recommandée pour le traitement initial d'une TVP ou d'une EP:Rivarax 15 mg deux fois par jour pendant les trois premières semaines, puis Rivarax 20 mg une fois par jour pour la suite du traitement et pour la prévention des récidives de TVP et d'EP. Le schéma posologique indiqué doit absolument être respecté.
• -La durée du traitement doit être conforme aux directives générales. La durée recommandée de l'anticoagulation est de 3 mois après un premier événement de thrombose veineuse ou d'embolie pulmonaire et en présence d'un facteur de risque transitoire, tel qu'une intervention chirurgicale, ou en cas de genèse idiopathique et d'événement distal. En cas de genèse idiopathique et d'événement proximal, la durée du traitement est habituellement de 6 mois. Au-delà, convient de réévaluer les bénéfices par rapport aux risques avant de poursuivre le traitement.
• -Si le traitement de la TVP ou de l'EP est poursuivi au-delà de 6 mois, Rivarax 20 mg doit être prescrit une fois par jour aux patients chez lesquels le risque évalué de récidive de TVP ou d'EP est élevé. Chez les patients présentant un risque faible de récidive de TVP ou d'EP, l'administration de Rivarax 10 mg une fois par jour ou de Rivarax 20 mg une fois par jour peut être envisagée sur la base d'une évaluation soigneuse du risque individuel de récidive de TVP ou d'EP par rapport au risque hémorragique (voir également rubrique «Propriétés/Effets»).
• -
• +La durée du traitement doit être conforme aux directives générales. La durée recommandée de l'anticoagulation est de 3 mois après un premier événement de thrombose veineuse ou d'embolie pulmonaire et en présence d'un facteur de risque transitoire, tel qu'une intervention chirurgicale, ou en cas de genèse idiopathique et d'événement distal. En cas de genèse idiopathique et d'événement proximal, la durée du traitement est habituellement de 6 mois. Au-delà, convient de réévaluer les bénéfices par rapport aux risques avant de poursuivre le traitement.
• +Si le traitement de la TVP ou de l'EP est poursuivi au-delà de 6 mois, Rivarax 20 mg doit être prescrit une fois par jour aux patients chez lesquels le risque évalué de récidive de TVP ou d'EP est élevé. Chez les patients présentant un risque faible de récidive de TVP ou d'EP, l'administration de Rivarax 10 mg une fois par jour ou de Rivarax 20 mg une fois par jour peut être envisagée sur la base d'une évaluation soigneuse du risque individuel de récidive de TVP ou d'EP par rapport au risque hémorragique (voir également rubrique "Propriétés/Effets" ).
• + 
• +
• -En cas d'oubli d'une dose du matin, au cours de la phase thérapeutique pendant laquelle Rivarax est administré deux fois par jour, le patient doit prendre Rivarax dès qu'il se rend compte de l'oubli; la dose du matin peut être également prise avec la dose du soir. Une dose du soir oubliée ne peut être prise que le même soir. Le patient doit poursuivre la prise de la dose unique régulière recommandée le jour suivant.
• -Si le patient vomit le comprimé de Rivarax dans les 30 minutes qui suivent la prise, il doit prendre une nouvelle dose. En cas de vomissements plus de 30 minutes après la prise, il ne faut pas reprendre une dose mais poursuivre le traitement comme d'habitude, au moment prévu pour la prise suivante.
• +En cas d'oubli d'une dose du matin, au cours de la phase thérapeutique pendant laquelle Rivarax est administré deux fois par jour, le patient doit prendre Rivarax dès qu'il se rend compte de l'oubli; la dose du matin peut être également prise avec la dose du soir. Une dose du soir oubliée ne peut être prise que le même soir. Le patient doit poursuivre la prise de la dose unique régulière recommandée le jour suivant.
• +Si le patient vomit le comprimé de Rivarax dans les 30 minutes qui suivent la prise, il doit prendre une nouvelle dose. En cas de vomissements plus de 30 minutes après la prise, il ne faut pas reprendre une dose mais poursuivre le traitement comme d'habitude, au moment prévu pour la prise suivante.
• -Dose recommandée: Rivarax 20 mg une fois par jour, ce qui correspond à la dose maximale recommandée.
• -Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la dose recommandée de Rivarax est de 15 mg une fois par jour (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»).
• -Rivarax 20 mg et Rivarax 15 mg doivent être pris avec un repas.
• +Dose recommandée:Rivarax 20 mg une fois par jour, ce qui correspond à la dose maximale recommandée.
• +Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), la dose recommandée de Rivarax est de 15 mg une fois par jour (voir rubrique "Posologie pour des groupes de patients particuliers" ).
• +Rivarax 20 mg et Rivarax 15 mg doivent être pris avec un repas.
• -Chez les patients momentanément traités par des anticoagulants par voie parentérale, le traitement par Rivarax doit être instauré 0 à 2 heures avant le moment de la prochaine administration planifiée du médicament parentéral (p. ex. HBPM) ou au moment de l'arrêt d'une perfusion d'héparine.
• +Chez les patients momentanément traités par des anticoagulants par voie parentérale, le traitement par Rivarax doit être instauré 0 à 2 heures avant le moment de la prochaine administration planifiée du médicament parentéral (p. ex. HBPM) ou au moment de l'arrêt d'une perfusion d'héparine.
• -Passage d'antaivitamines K (AVK) à Rivarax
• -Arrêter le traitement par AVK. Le traitement par Rivarax peut être instauré quand l'INR est ≤ 2,5.
• +Passage d'antaivitamines K (AVK) à Rivarax
• +Arrêter le traitement par AVK. Le traitement par Rivarax peut être instauré quand l'INR est ≤ 2,5.
• -Passage de Rivarax à des antivitamines K (AVK)
• +Passage de Rivarax à des antivitamines K (AVK)
• -L'anticoagulation peut être inadéquate pendant le passage de Rivarax à l'AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors de tout passage à un autre anticoagulant. Il faut tenir compte du fait que Rivarax peut contribuer à une élévation de l'INR. Chez les patients chez lesquels Rivarax est remplacé par un AVK, l'AVK doit être administré simultanément jusqu'à un INR ≥ 2,0. Pendant les deux premiers jours de transition, il faut utiliser la dose initiale habituelle de l'AVK, suivie de l'AVK à dose ajustée en fonction de l'INR. Chez les patients traités simultanément par Rivarax et un AVK, l'INR doit être mesuré pas moins de 24 heures après une prise de Rivarax, mais avant la prise suivante. Dès l'arrêt du traitement par Rivarax, une mesure de l'INR fiable peut être effectuée à tout moment, à condition que la dernière prise remonte à au moins 24 heures.
• +L'anticoagulation peut être inadéquate pendant le passage de Rivarax à l'AVK. Une anticoagulation continue adéquate doit être assurée lors de tout passage à un autre anticoagulant. Il faut tenir compte du fait que Rivarax peut contribuer à une élévation de l'INR. Chez les patients chez lesquels Rivarax est remplacé par un AVK, l'AVK doit être administré simultanément jusqu'à un INR ≥ 2,0. Pendant les deux premiers jours de transition, il faut utiliser la dose initiale habituelle de l'AVK, suivie de l'AVK à dose ajustée en fonction de l'INR. Chez les patients traités simultanément par Rivarax et un AVK, l'INR doit être mesuré pas moins de 24 heures après une prise de Rivarax, mais avant la prise suivante. Dès l'arrêt du traitement par Rivarax, une mesure de l'INR fiable peut être effectuée à tout moment, à condition que la dernière prise remonte à au moins 24 heures.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A et B) et des paramètres de coagulation normaux, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Il faut toutefois contrôler régulièrement la coagulation plasmatique en fonction de la situation clinique (voir également rubrique «Pharmacodynamique»). Chez tous les patients atteints d'affections hépatiques associées à une coagulopathie, le risque hémorragique est majoré et le traitement par Rivarax est contre-indiqué.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A et B) et des paramètres de coagulation normaux, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Il faut toutefois contrôler régulièrement la coagulation plasmatique en fonction de la situation clinique (voir également rubrique "Pharmacodynamique" ). Chez tous les patients atteints d'affections hépatiques associées à une coagulopathie, le risque hémorragique est majoré et le traitement par Rivarax est contre-indiqué.
• + 
• +
• -En cas d'altération légère de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Toutefois, chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»), Rivarax doit être administré avec prudence.
• -En cas d'altération modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans ce cas, la dose recommandée est de 15 mg de Rivarax une fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), la prudence est de rigueur car les données cliniques sont limitées dans ce cas. Ces patients ont montré une concentration plasmatique de rivaroxaban significativement augmentée (en moyenne de 1,6 fois). Dès le début du traitement, ils doivent être surveillés étroitement à la recherche de signes et symptômes de complications hémorragiques et d'anémie et leur coagulation plasmatique doit être contrôlée. Du fait de leur maladie sous-jacente, ces patients présentent un risque accru non seulement d'hémorragie, mais aussi de thrombose.
• +En cas d'altération légère de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Toutefois, chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (voir rubrique "Interactions" ), Rivarax doit être administré avec prudence.
• +En cas d'altération modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans ce cas, la dose recommandée est de 15 mg de Rivarax une fois par jour (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), la prudence est de rigueur car les données cliniques sont limitées dans ce cas. Ces patients ont montré une concentration plasmatique de rivaroxaban significativement augmentée (en moyenne de 1,6 fois). Dès le début du traitement, ils doivent être surveillés étroitement à la recherche de signes et symptômes de complications hémorragiques et d'anémie et leur coagulation plasmatique doit être contrôlée. Du fait de leur maladie sous-jacente, ces patients présentent un risque accru non seulement d'hémorragie, mais aussi de thrombose.
• -Il n'y a pas eu d'études chez des patients insuffisants rénaux et dialysés (clairance de la créatinine < 15 ml/min) à ce jour. Rivarax ne doit donc pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Patients âgés (> 65 ans)
• +Il n'y a pas eu d'études chez des patients insuffisants rénaux et dialysés (clairance de la créatinine < 15 ml/min) à ce jour. Rivarax ne doit donc pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique "Contre-indications" ).
• +Patients âgés (> 65 ans)
• -Rivarax ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, étant donné l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité dans cette population.
• +Rivarax ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, étant donné l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité dans cette population.
• -Lorsque la stratégie de cardioversion repose sur une échocardiographie transœsophagienne (ETO), le traitement par Rivarax doit être instauré au plus tard 4 heures avant la cardioversion chez les patients naïfs de traitement par anticoagulants jusque-là, afin d'assurer une anticoagulation adéquate (voir rubrique «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
• +Lorsque la stratégie de cardioversion repose sur une échocardiographie transœsophagienne (ETO), le traitement par Rivarax doit être instauré au plus tard 4 heures avant la cardioversion chez les patients naïfs de traitement par anticoagulants jusque-là, afin d'assurer une anticoagulation adéquate (voir rubrique "Pharmacodynamique" et "Pharmacocinétique" ).
• -Afin de contrôler le risque hémorragique, une réduction de la dose de Rivarax à 15 mg une fois par jour (10 mg une fois par jour en cas de troubles modérés de la fonction rénale [clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min]) peut être envisagée pendant la durée du traitement complémentaire par un inhibiteur de P2Y12. Dans ce cas, il faut évaluer la diminution escomptée du risque hémorragique par rapport au risque thromboembolique du patient (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• +Afin de contrôler le risque hémorragique, une réduction de la dose de Rivarax à 15 mg une fois par jour (10 mg une fois par jour en cas de troubles modérés de la fonction rénale [clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min]) peut être envisagée pendant la durée du traitement complémentaire par un inhibiteur de P2Y12. Dans ce cas, il faut évaluer la diminution escomptée du risque hémorragique par rapport au risque thromboembolique du patient (voir rubriques "Mises en garde et précautions" et "Efficacité clinique" ).
• -·d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition;
• -·d'endocardite aiguë d'origine bactérienne;
• -·de saignement actif cliniquement significatif;
• -·d'ulcère gastro-intestinal aigu ou de maladies gastro-intestinales ulcéreuses;
• -·d'hépatopathie sévère et d'insuffisance hépatique sévère associées à un risque hémorragique significativement majoré et à une insuffisance hépatique légère à modérée (en pédiatrie, ALAT > 5 x ULN ou bilirubine > 2 x ULN) associée à une coagulopathie;
• -·d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse;
• -·de grossesse et d'allaitement (voir la rubrique correspondante).
• +d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition;
• +d'endocardite aiguë d'origine bactérienne;
• +de saignement actif cliniquement significatif;
• +d'ulcère gastro-intestinal aigu ou de maladies gastro-intestinales ulcéreuses;
• +d'hépatopathie sévère et d'insuffisance hépatique sévère associées à un risque hémorragique significativement majoré et à une insuffisance hépatique légère à modérée (en pédiatrie, ALAT > 5 x ULN ou bilirubine > 2 x ULN) associée à une coagulopathie;
• +d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse;
• +de grossesse et d'allaitement (voir la rubrique correspondante).
• -·de situations associées à une augmentation du risque d'hémorragies incontrôlées (hémorragies intracrâniennes, hémorragies gastro-intestinales);
• -·d'accident cérébral hémorragique récent, d'hémorragies intracrâniennes ou intracérébrales sans saignement actif cliniquement significatif;
• -·d'ulcères gastro-intestinaux récents/de maladies gastro-intestinales ulcéreuses récentes;
• -·de diathèse hémorragique congénitale ou acquise;
• -·d'hypertension artérielle sévère non contrôlée;
• -·de rétinopathie vasculaire;
• -·d'anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales;
• -·d'interventions chirurgicales cérébrales, rachidiennes ou ophtalmologiques récentes;
• -·d'antécédents de bronchectasie ou d'hémorragie pulmonaire.
• +de situations associées à une augmentation du risque d'hémorragies incontrôlées (hémorragies intracrâniennes, hémorragies gastro-intestinales);
• +d'accident cérébral hémorragique récent, d'hémorragies intracrâniennes ou intracérébrales sans saignement actif cliniquement significatif;
• +d'ulcères gastro-intestinaux récents/de maladies gastro-intestinales ulcéreuses récentes;
• +de diathèse hémorragique congénitale ou acquise;
• +d'hypertension artérielle sévère non contrôlée;
• +de rétinopathie vasculaire;
• +d'anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales;
• +d'interventions chirurgicales cérébrales, rachidiennes ou ophtalmologiques récentes;
• +d'antécédents de bronchectasie ou d'hémorragie pulmonaire.
• -Interactions avec d'autres médicaments (voir également rubrique «Interactions»)
• -La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments influençant la coagulation, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les antiagrégants plaquettaires, d'autres anticoagulants ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Chez les patients présentant un risque de maladie gastro-intestinale ulcéreuse, un traitement prophylactique adapté peut être envisagé (voir rubrique «Interactions»).
• +Interactions avec d'autres médicaments (voir également rubrique "Interactions" )
• +La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments influençant la coagulation, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les antiagrégants plaquettaires, d'autres anticoagulants ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Chez les patients présentant un risque de maladie gastro-intestinale ulcéreuse, un traitement prophylactique adapté peut être envisagé (voir rubrique "Interactions" ).
• -Les anticoagulants oraux à action directe, dont le rivaroxaban, ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents thrombotiques auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. Comparé à un traitement par les antagonistes de la vitamine K, un traitement par anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à un taux accru d'événements thrombotiques récurrents, notamment chez les patients triplement positifs (anticoagulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I).
• +Les anticoagulants oraux à action directe, dont le rivaroxaban, ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents thrombotiques auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. Comparé à un traitement par les antagonistes de la vitamine K, un traitement par anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à un taux accru d'événements thrombotiques récurrents, notamment chez les patients triplement positifs (anticoagulant lupique, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I).
• -Rivarax doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) et recevant simultanément d'autres médicaments qui entraînent une élévation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»).
• +Rivarax doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) et recevant simultanément d'autres médicaments qui entraînent une élévation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban (voir rubrique "Interactions" ).
• -Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés au cours du traitement par Rivarax. Les patients doivent être avisés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (ulcères des muqueuses, p. ex. de la muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères [angine]) de cet effet indésirable grave surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies (entre autres contrôle de l'hémogramme) doivent être réalisées et des mesures adéquates (entre autres arrêt de Rivarax et des autres médicaments potentiellement déclencheurs, surveillance du patient) doivent être instaurées.
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés au cours du traitement par Rivarax. Les patients doivent être avisés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (ulcères des muqueuses, p. ex. de la muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères [angine]) de cet effet indésirable grave surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies (entre autres contrôle de l'hémogramme) doivent être réalisées et des mesures adéquates (entre autres arrêt de Rivarax et des autres médicaments potentiellement déclencheurs, surveillance du patient) doivent être instaurées.
• -Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés de réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de syndrome DRESS, ont été rapportés lors du traitement par le rivaroxaban. Les patients doivent être avisés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (p. ex. éruption cutanée s'aggravant de plus en plus et accompagnée de vésicules et d'ulcères des muqueuses, p. ex. de la muqueuse buccale) de ces réactions cutanées graves surviennent. En cas de suspicion justifiée, des examens plus approfondis doivent être réalisés et des mesures adéquates (entre autres arrêt de Rivarax et des autres médicaments potentiellement déclencheurs) doivent être instaurées.
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés de réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de syndrome DRESS, ont été rapportés lors du traitement par le rivaroxaban. Les patients doivent être avisés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (p. ex. éruption cutanée s'aggravant de plus en plus et accompagnée de vésicules et d'ulcères des muqueuses, p. ex. de la muqueuse buccale) de ces réactions cutanées graves surviennent. En cas de suspicion justifiée, des examens plus approfondis doivent être réalisés et des mesures adéquates (entre autres arrêt de Rivarax et des autres médicaments potentiellement déclencheurs) doivent être instaurées.
• -Rivarax ne doit pas être utilisé dans le cadre d'une thromboprophylaxie après un remplacement transcathéter de la valve aortique (TAVI). Une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients ayant subi un TAVI et traités par rivaroxaban 10 mg une fois par jour, en comparaison avec un traitement antiagrégant plaquettaire, a mis en évidence une augmentation de la mortalité, un risque hémorragique majoré et un plus grand nombre de complications thromboemboliques. Il n'y a pas de données qui prouvent la sécurité et l'efficacité de rivaroxaban chez des patients porteurs d'autres prothèses valvulaires cardiaques. L'utilisation de Rivarax n'est donc pas recommandée, par principe, chez les patients porteurs de valves cardiaques artificielles. Il n'existe aucune expérience de l'utilisation de rivaroxaban chez les patients présentant des fibrillations auriculaires avec attaque ischémique récente (< 14 jours après l'attaque, < 3 jours après un accident ischémique transitoire). Rivarax ne doit donc pas être utilisé dans ces cas.
• +Rivarax ne doit pas être utilisé dans le cadre d'une thromboprophylaxie après un remplacement transcathéter de la valve aortique (TAVI). Une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients ayant subi un TAVI et traités par rivaroxaban 10 mg une fois par jour, en comparaison avec un traitement antiagrégant plaquettaire, a mis en évidence une augmentation de la mortalité, un risque hémorragique majoré et un plus grand nombre de complications thromboemboliques. Il n'y a pas de données qui prouvent la sécurité et l'efficacité de rivaroxaban chez des patients porteurs d'autres prothèses valvulaires cardiaques. L'utilisation de Rivarax n'est donc pas recommandée, par principe, chez les patients porteurs de valves cardiaques artificielles. Il n'existe aucune expérience de l'utilisation de rivaroxaban chez les patients présentant des fibrillations auriculaires avec attaque ischémique récente (< 14 jours après l'attaque, < 3 jours après un accident ischémique transitoire). Rivarax ne doit donc pas être utilisé dans ces cas.
• -En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Rivarax doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. Ce délai peut être allongé en raison du lien de dépendance entre la demi-vie du rivaroxaban, d'une part, et l'âge ainsi que la fonction rénale, d'autre part (voir rubrique «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»). En cas d'urgence, il faut évaluer le risque accru d'hémorragie par rapport à la nécessité de l'intervention.
• -Le traitement par Rivarax doit être rétabli dès que possible après l'intervention invasive ou chirurgicale, si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Rivarax doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. Ce délai peut être allongé en raison du lien de dépendance entre la demi-vie du rivaroxaban, d'une part, et l'âge ainsi que la fonction rénale, d'autre part (voir rubrique "Pharmacocinétique/Métabolisme" et "Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients" ). En cas d'urgence, il faut évaluer le risque accru d'hémorragie par rapport à la nécessité de l'intervention.
• +Le traitement par Rivarax doit être rétabli dès que possible après l'intervention invasive ou chirurgicale, si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• -En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'un examen approfondi à la recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p. ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont constatés, des mesures diagnostiques et un traitement d'urgence sont indiqués. Avant toute intervention neuraxiale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels par rapport au risque encouru chez les patients déjà sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants.
• +En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'un examen approfondi à la recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p. ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont constatés, des mesures diagnostiques et un traitement d'urgence sont indiqués. Avant toute intervention neuraxiale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels par rapport au risque encouru chez les patients déjà sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants.
• -En se basant sur les propriétés pharmacocinétiques générales, le retrait d'un cathéter péridural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies après la dernière prise de rivaroxaban, c.-à-d. au plus tôt après 18 heures chez les patients jeunes et 26 heures chez les patients âgés. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
• -En cas de ponction traumatisante, la prise de Rivarax doit être retardée de 24 heures.
• +En se basant sur les propriétés pharmacocinétiques générales, le retrait d'un cathéter péridural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies après la dernière prise de rivaroxaban, c.-à-d. au plus tôt après 18 heures chez les patients jeunes et 26 heures chez les patients âgés. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
• +En cas de ponction traumatisante, la prise de Rivarax doit être retardée de 24 heures.
• + 
• +
• -Les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire et traités par un antagoniste de P2Y12 en raison d'une angioplastie coronarienne percutanée avec pose d'un stent présentent un risque hémorragique majoré. Afin de gérer ce risque, une réduction posologique de Rivarax peut être envisagée (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»). Une étude interventionnelle ayant pour objectif primaire l'évaluation du risque hémorragique a fourni des données cliniques limitées sur l'efficacité et la sécurité d'une dose réduite de rivaroxaban 15 mg administrée une fois par jour (voir rubrique «Efficacité clinique»). L'étude ne permet toutefois pas une évaluation définitive du rapport bénéfice/risque d'un tel ajustement posologique. Les risques hémorragiques et thromboemboliques doivent être évalués individuellement.
• +Les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire et traités par un antagoniste de P2Y12 en raison d'une angioplastie coronarienne percutanée avec pose d'un stent présentent un risque hémorragique majoré. Afin de gérer ce risque, une réduction posologique de Rivarax peut être envisagée (voir rubrique "Posologie pour des groupes de patients particuliers" ). Une étude interventionnelle ayant pour objectif primaire l'évaluation du risque hémorragique a fourni des données cliniques limitées sur l'efficacité et la sécurité d'une dose réduite de rivaroxaban 15 mg administrée une fois par jour (voir rubrique "Efficacité clinique" ). L'étude ne permet toutefois pas une évaluation définitive du rapport bénéfice/risque d'un tel ajustement posologique. Les risques hémorragiques et thromboemboliques doivent être évalués individuellement.
• -Les comprimés pelliculés de Rivarax contiennent de 86 à 122 mg de lactose, selon leur dosage. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Les comprimés pelliculés de Rivarax contiennent de 86 à 122 mg de lactose, selon leur dosage. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Le rivaroxaban est métabolisé par le biais du CYP3A4, du CYP2J2 et de mécanismes indépendants des CYP. Des études in vitro montrent, en outre, que le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein).
• +Le rivaroxaban est métabolisé par le biais du CYP3A4, du CYP2J2 et de mécanismes indépendants des CYP. Des études  in vitro montrent, en outre, que le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistanceprotein).
• -Chez les patients traités simultanément par voie systémique par des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. ritonavir), l'administration de Rivarax n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants aussi bien du CYP3A4 que de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), qui peut être associée à un risque hémorragique majoré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -L'administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg par jour) ou de ritonavir (600 mg 2 fois par jour) a entraîné une augmentation de respectivement 2,6 fois et 2,5 fois la valeur moyenne de l'AUC du rivaroxaban à l'état d'équilibre et une augmentation de respectivement 1,7 fois et 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban, avec une majoration significative de ses effets pharmacodynamiques, ce qui peut entraîner une augmentation du risque hémorragique.
• -L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois de la Cmax et de l'AUC du rivaroxaban. Le fluconazole a toutefois un effet plus faible sur l'exposition au rivaroxaban et peut être administré en même temps.
• -La clarithromycine (500 mg 2 fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 mais un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban à l'état d'équilibre.
• -L'érythromycine (500 mg 3 fois par jour), inhibiteur modéré du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Ces augmentations se situent dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la Cmax et ne sont pas jugées cliniquement pertinentes.
• -Chez des patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3 fois par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous comédication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous comédication.
• -Selon une analyse des données de l'étude ROCKET AF, l'administration concomitante de rivaroxaban et de médicaments qui sont simultanément des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (p. ex. amiodarone, diltiazem, vérapamil, chloramphénicol, cimétidine et érythromycine) n'a entraîné aucune augmentation des taux d'hémorragie chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). La prudence est de rigueur chez ces patients car une élévation de la concentration plasmatique du rivaroxaban est possible (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients traités simultanément par voie systémique par des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. ritonavir), l'administration de Rivarax n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants aussi bien du CYP3A4 que de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), qui peut être associée à un risque hémorragique majoré (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +L'administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg par jour) ou de ritonavir (600 mg 2 fois par jour) a entraîné une augmentation de respectivement 2,6 fois et 2,5 fois la valeur moyenne de l'AUC du rivaroxaban à l'état d'équilibre et une augmentation de respectivement 1,7 fois et 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban, avec une majoration significative de ses effets pharmacodynamiques, ce qui peut entraîner une augmentation du risque hémorragique.
• +L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois de la Cmax et de l'AUC du rivaroxaban. Le fluconazole a toutefois un effet plus faible sur l'exposition au rivaroxaban et peut être administré en même temps.
• +La clarithromycine (500 mg 2 fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 mais un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban à l'état d'équilibre.
• +L'érythromycine (500 mg 3 fois par jour), inhibiteur modéré du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Ces augmentations se situent dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la Cmax et ne sont pas jugées cliniquement pertinentes.
• +Chez des patients présentant des troubles légers de la fonction rénale, l'érythromycine (500 mg 3 fois par jour) a entraîné une augmentation d'un facteur 1,8 de l'AUC moyenne du rivaroxaban et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous comédication. Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale, une augmentation d'un facteur 2 de l'AUC et une augmentation d'un facteur 1,6 de la Cmax ont été mesurées par rapport aux patients qui présentaient une fonction rénale normale et qui n'étaient pas sous comédication.
• +Selon une analyse des données de l'étude ROCKET AF, l'administration concomitante de rivaroxaban et de médicaments qui sont simultanément des inhibiteurs de la P-gp et des inhibiteurs faibles ou modérés du CYP3A4 (p. ex. amiodarone, diltiazem, vérapamil, chloramphénicol, cimétidine et érythromycine) n'a entraîné aucune augmentation des taux d'hémorragie chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min). La prudence est de rigueur chez ces patients car une élévation de la concentration plasmatique du rivaroxaban est possible (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -L'administration concomitante de rivaroxaban et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50 % de l'AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques.
• +L'administration concomitante de rivaroxaban et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis) peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique de rivaroxaban. L'administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine a entraîné une diminution d'environ 50 % de l'AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction proportionnelle de ses effets pharmacodynamiques.
• -Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp), de ranitidine (antagoniste du récepteur H2), d'oméprazole (inhibiteur de la pompe à protons) ou hydroxydes d'aluminium et de magnésium (antiacides).
• +Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp), de ranitidine (antagoniste du récepteur H2), d'oméprazole (inhibiteur de la pompe à protons) ou hydroxydes d'aluminium et de magnésium (antiacides).
• -Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique. Un antiagrégant plaquettaire, le clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg), n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec le rivaroxaban 15 mg; un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
• +Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique. Un antiagrégant plaquettaire, le clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg), n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec le rivaroxaban 15 mg; un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
• -Un passage de la warfarine, un antagoniste de la vitamine K (INR 2,0 à 3,0), au rivaroxaban (20 mg) a augmenté le temps de prothrombine/l'INR (néoplastine) de manière supra-additive (des INR individuels de jusqu'à 12 ont été observés), alors que les effets sur le TCA, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.
• -Si l'on souhaite tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de transition, l'activité anti-facteur Xa, PiCT et HepTest peuvent être utilisés car ces tests ne sont pas affectés par la warfarine. Le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris TP, TCA, inhibition de l'activité du facteur Xa et HepTest) ne révèlent que l'effet du rivaroxaban.
• +Un passage de la warfarine, un antagoniste de la vitamine K (INR 2,0 à 3,0), au rivaroxaban (20 mg) a augmenté le temps de prothrombine/l'INR (néoplastine) de manière supra-additive (des INR individuels de jusqu'à 12 ont été observés), alors que les effets sur le TCA, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.
• +Si l'on souhaite tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de transition, l'activité anti-facteur Xa, PiCT et HepTest peuvent être utilisés car ces tests ne sont pas affectés par la warfarine. Le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris TP, TCA, inhibition de l'activité du facteur Xa et HepTest) ne révèlent que l'effet du rivaroxaban.
• -Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d'action (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.
• +Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d'action (voir rubrique "Pharmacodynamique" ). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.
• -Le rivaroxaban est contre-indiqué pendant la grossesse et ne doit être utilisé chez les femmes en âge de procréer que si une méthode de contraception très efficace est employée. Il n'existe pas de données sur l'utilisation du rivaroxaban chez la femme enceinte. Des expérimentations réalisées chez le rat et le lapin ont montré une toxicité maternelle marquée du rivaroxaban, qui est liée à son mécanisme d'action pharmacologique (p. ex. complications hémorragiques). Aucun potentiel tératogène primaire n'a été observé (voir également rubrique «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• +Le rivaroxaban est contre-indiqué pendant la grossesse et ne doit être utilisé chez les femmes en âge de procréer que si une méthode de contraception très efficace est employée. Il n'existe pas de données sur l'utilisation du rivaroxaban chez la femme enceinte. Des expérimentations réalisées chez le rat et le lapin ont montré une toxicité maternelle marquée du rivaroxaban, qui est liée à son mécanisme d'action pharmacologique (p. ex. complications hémorragiques). Aucun potentiel tératogène primaire n'a été observé (voir également rubrique "Contre-indications" et "Données précliniques" ).
• -Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du rivaroxaban chez les femmes qui allaitent. Des expérimentations animales indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, l'utilisation de Rivarax n'est pas recommandée pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du rivaroxaban chez les femmes qui allaitent. Des expérimentations animales indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, l'utilisation de Rivarax n'est pas recommandée pendant l'allaitement (voir rubrique "Contre-indications" ).
• -Des vertiges et des syncopes ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»); ces effets secondaires peuvent altérer l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Les patients qui présentent ces effets indésirables ne doivent pas conduire ni utiliser des machines.
• +Des vertiges et des syncopes ont été rapportés (voir rubrique "Effets indésirables" ); ces effets secondaires peuvent altérer l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Les patients qui présentent ces effets indésirables ne doivent pas conduire ni utiliser des machines.
• -La sécurité du rivaroxaban a été analysée dans 13 études de phase III menées chez environ 70 000 patients adultes.
• +La sécurité du rivaroxaban a été analysée dans 13 études de phase III menées chez environ 70 000 patients adultes.
• -Très fréquents: ≥ 1/10.
• -Fréquents: ≥ 1/100 à < 1/10.
• -Occasionnels: ≥ 1/1000 à < 1/100.
• -Rares: ≥ 1/10 000 à < 1/1000.
• -Très rares: < 1/10 000.
• +Très fréquents: ≥ 1/10.
• +Fréquents: ≥ 1/100 à < 1/10.
• +Occasionnels: ≥ 1/1000 à < 1/100.
• +Rares: ≥ 1/10 000 à < 1/1000.
• +Très rares: < 1/10 000.
• -Un surdosage consécutif à l'administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdoses allant jusqu'à 1960 mg ont été rapportés chez des adultes. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter toute complication hémorragique ou tout autre effet indésirable. En raison de l'absorption limitée du rivaroxaban à des doses suprathérapeutiques de 50 mg ou plus, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de l'exposition plasmatique moyenne est attendu.
• +Un surdosage consécutif à l'administration de rivaroxaban peut entraîner des complications hémorragiques en raison de ses propriétés pharmacodynamiques. Des cas isolés de surdoses allant jusqu'à 1960 mg ont été rapportés chez des adultes. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter toute complication hémorragique ou tout autre effet indésirable. En raison de l'absorption limitée du rivaroxaban à des doses suprathérapeutiques de 50 mg ou plus, un effet de plafonnement sans augmentation supplémentaire de l'exposition plasmatique moyenne est attendu.
• -L'utilisation de charbon actif peut être envisagée afin de limiter l'absorption. La prise de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban. Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction de la sévérité et de la localisation de l'hémorragie. Un traitement symptomatique adapté, p. ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou transfusion de produits sanguins, doit être envisagé.
• +L'utilisation de charbon actif peut être envisagée afin de limiter l'absorption. La prise de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban. Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction de la sévérité et de la localisation de l'hémorragie. Un traitement symptomatique adapté, p. ex. compression mécanique, intervention chirurgicale, remplissage vasculaire et correction hémodynamique, transfusion sanguine ou transfusion de produits sanguins, doit être envisagé.
• -·concentré du complexe de prothrombine (PCC),
• -·concentré du complexe de prothrombine activé (APCC),
• -·andexanet alfa (antidote spécifique de l'inhibiteur du facteur Xa).
• -L'expérience clinique de l'utilisation de ces produits chez des adultes qui prennent Rivarax est cependant très restreinte à l'heure actuelle (voir rubrique «Pharmacodynamique»).
• -Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni raisons scientifiques ni retour d'expérience qui plaident en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation d'agents hémostatiques systémiques (p. ex. desmopressine, aprotinine) chez les patients traités par le rivaroxaban. L'expérience est limitée concernant l'emploi d'acide tranexamique chez l'adulte. Il n'existe aucune expérience sur l'utilisation de l'aprotinine ou de l'acide aminocaproïque.
• +concentré du complexe de prothrombine (PCC),
• +concentré du complexe de prothrombine activé (APCC),
• +andexanet alfa (antidote spécifique de l'inhibiteur du facteur Xa).
• +L'expérience clinique de l'utilisation de ces produits chez des adultes qui prennent Rivarax est cependant très restreinte à l'heure actuelle (voir rubrique "Pharmacodynamique" ).
• +Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni raisons scientifiques ni retour d'expérience qui plaident en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation d'agents hémostatiques systémiques (p. ex. desmopressine, aprotinine) chez les patients traités par le rivaroxaban. L'expérience est limitée concernant l'emploi d'acide tranexamique chez l'adulte. Il n'existe aucune expérience sur l'utilisation de l'aprotinine ou de l'acide aminocaproïque.
• -Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa), via les voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. Le FXa transforme la prothrombine en thrombine via le complexe prothrombinase, entraînant finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation des plaquettes par la thrombine. Une molécule de FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase augmente d'un facteur 300 000 par rapport au FXa libre et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
• +Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa), via les voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. Le FXa transforme la prothrombine en thrombine via le complexe prothrombinase, entraînant finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation des plaquettes par la thrombine. Une molécule de FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase augmente d'un facteur 300 000 par rapport au FXa libre et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
• -Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban en fonction de la concentration plasmatique de celui-ci (r = 0,98) lorsque la Néoplastine® est utilisée comme réactif. Des résultats différents peuvent être observés avec d'autres réactifs. Le résultat de TP doit être exprimé en secondes car l'INR (International Normalized Ratio) sert uniquement à l'étalonnage et à la validation des coumariniques et ne peut pas être utilisé avec un autre anticoagulant sans validation. Les percentiles 5/95 du TP (Néoplastine®) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (Cmax) sont compris entre 13 et 25 secondes pour le rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour le rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour le rivaroxaban 20 mg.
• -Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale traités avec 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.
• -Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires en bonne santé. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Néoplastine®) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, contre une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse de la génération endogène de thrombine.
• +Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban en fonction de la concentration plasmatique de celui-ci (r = 0,98) lorsque la Néoplastine® est utilisée comme réactif. Des résultats différents peuvent être observés avec d'autres réactifs. Le résultat de TP doit être exprimé en secondes car l'INR (International Normalized Ratio) sert uniquement à l'étalonnage et à la validation des coumariniques et ne peut pas être utilisé avec un autre anticoagulant sans validation. Les percentiles 5/95 du TP (Néoplastine®) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (Cmax) sont compris entre 13 et 25 secondes pour le rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour le rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour le rivaroxaban 20 mg.
• +Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale traités avec 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.
• +Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires en bonne santé. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Néoplastine®) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, contre une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse de la génération endogène de thrombine.
• -Plus de 9500 patients (7050 arthroplasties totales de la hanche et 2531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des études cliniques de phase III contrôlées, randomisées et en double aveugle du programme RECORD. Le traitement par le rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté 6 heures après l'intervention, a été comparé au traitement par l'énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l'intervention. Lors des trois études de phase III (voir tableau ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l'incidence des TEV totales (toute TVP, EP non fatale et décès) et des TEV massives (TVP proximale, EP non fatale et décès lié aux TEV). Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non fatale, décès lié aux TEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d'hémorragies majeures était comparable dans les deux groupes de traitement (Tableau 1).
• -Tableau 1: Résultats concernant l'efficacité et la sécurité dans les études de phase III RECORD
• - Étude RECORD 1 Étude RECORD 2 Étude RECORD 3
• -Population de l'étude 4541 patients subissant une arthroplastie totale de la hanche 2509 patients subissant une arthroplastie totale de la hanche 2531 patients subissant une arthroplastie totale du genou
• -Posologie et durée du traitement après l'intervention Rivaroxaban 10 mg/jour 35 ± 4 jours Énoxaparine 40 mg/jour 35 ± 4 jours p Rivaroxaban 10 mg/jour 35 ± 4 jours Énoxaparine 40 mg/jour 12 ± 2 jours p Rivaroxaban 10 mg/jour 12 ± 2 jours Énoxaparine 40 mg/jour 12 ± 2 jours p
• -Toutes les TEV 18 (1,1 %) 58 (3,7 %) < 0,001 17 (2,0 %) 81 (9,3 %) < 0,001 79 (9,6 %) 166 (18,9 %) < 0,001
• -TEV massives 4 (0,2 %) 33 (2,0 %) < 0,001 6 (0,6 %) 49 (5,1 %) < 0,001 9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,01
• -TEV symptomatiques 6 (0,4 %) 11 (0,7 %) 3 (0,4 %) 15 (1,7 %) 8 (1,0 %) 24 (2,7 %)
• -Hémorragies majeures 6 (0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %)
• +Plus de 9500 patients (7050 arthroplasties totales de la hanche et 2531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des études cliniques de phase III contrôlées, randomisées et en double aveugle du programme RECORD. Le traitement par le rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté 6 heures après l'intervention, a été comparé au traitement par l'énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l'intervention. Lors des trois études de phase III (voir tableau ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l'incidence des TEV totales (toute TVP, EP non fatale et décès) et des TEV massives (TVP proximale, EP non fatale et décès lié aux TEV). Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non fatale, décès lié aux TEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d'hémorragies majeures était comparable dans les deux groupes de traitement (Tableau 1).
• +Tableau 1: Résultats concernant l'efficacité et la sécurité dans les études de phase III RECORD
• + Étude RECORD 1 Étude RECORD 2 Étude RECORD 3
• +Population de 4541 patients 2509 patients 2531 patients
• +l'étude subissant une subissant une subissant une
• + arthroplastie arthroplastie arthroplastie
• + totale de la hanche totale de la hanche totale du genou
• +Posologie et durée Rivaroxaban 10 Énoxaparine 40 p Rivaroxaban 10 Énoxaparine 40 p Rivaroxaban 10 Énoxaparine 40 p
• +du traitement après mg/jour 35 ± 4 jours mg/jour 35 ± 4 jours mg/jour 35 ± 4 jours mg/jour 12 ± 2 jours mg/jour 12 ± 2 jours mg/jour 12 ± 2 jours
• +l'intervention
• +Toutes les TEV 18 (1,1 %) 58 (3,7 %) < 0,001 17 (2,0 %) 81 (9,3 %) < 0,001 79 (9,6 %) 166 (18,9 %) < 0,001
• +TEV massives 4 (0,2 %) 33 (2,0 %) < 0,001 6 (0,6 %) 49 (5,1 %) < 0,001 9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,01
• +TEV symptomatiques 6 (0,4 %) 11 (0,7 %) 3 (0,4 %) 15 (1,7 %) 8 (1,0 %) 24 (2,7 %)
• +Hémorragies majeures 6 (0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %)
• -L'analyse poolée des résultats des études de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en termes de réduction des TEV totales, des TEV massives et des TEV symptomatiques avec le rivaroxaban 10 mg une fois par jour par rapport à l'énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne.
• -En plus du programme RECORD, une étude de cohorte non interventionnelle en ouvert (XAMOS) a été conduite après l'autorisation sur 17 413 patients ayant subi une opération orthopédique majeure du genou ou de la hanche, afin de comparer le rivaroxaban à d'autres traitements de référence de thromboprophylaxie dans les conditions de la pratique clinique. Des thromboses veineuses profondes symptomatiques se sont produites chez 57 (0,6 %) des patients du groupe rivaroxaban (n = 8778) et 88 patients (1,0 %) sous traitement de référence (n = 8635); (HR: 0,63; IC à 95 %: 0,43-0,91; population de sécurité). Des hémorragies majeures se sont produites chez 35 (0,4 %) des patients du groupe rivaroxaban et 29 (0,3 %) des patients sous traitement de référence. Cette étude non interventionnelle confirme les données d'efficacité et de sécurité du programme RECORD.
• + 
• +L'analyse poolée des résultats des études de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en termes de réduction des TEV totales, des TEV massives et des TEV symptomatiques avec le rivaroxaban 10 mg une fois par jour par rapport à l'énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne.
• +En plus du programme RECORD, une étude de cohorte non interventionnelle en ouvert (XAMOS) a été conduite après l'autorisation sur 17 413 patients ayant subi une opération orthopédique majeure du genou ou de la hanche, afin de comparer le rivaroxaban à d'autres traitements de référence de thromboprophylaxie dans les conditions de la pratique clinique. Des thromboses veineuses profondes symptomatiques se sont produites chez 57 (0,6 %) des patients du groupe rivaroxaban (n = 8778) et 88 patients (1,0 %) sous traitement de référence (n = 8635); (HR: 0,63; IC à 95 %: 0,43-0,91; population de sécurité). Des hémorragies majeures se sont produites chez 35 (0,4 %) des patients du groupe rivaroxaban et 29 (0,3 %) des patients sous traitement de référence. Cette étude non interventionnelle confirme les données d'efficacité et de sécurité du programme RECORD.
• -Plus de 12 800 patients ont été évalués dans quatre études cliniques contrôlées randomisées de phase III (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension et Einstein-Choice), et une analyse définie au préalable des données poolées des études Einstein DVT et Einstein PE a été réalisée. Dans toutes les études, la durée totale de traitement était de jusqu'à 21 mois.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein-DVT, 3449 patients présentant une TVP aiguë ont été évalués au cours du traitement de la TVP et de la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois, pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique.
• -Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de la TVP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été administré.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein PE, 4832 patients présentant une EP aiguë ont été examinés durant le traitement de l'EP et durant la prophylaxie de la récidive de TVP et d'EP. La durée du traitement, qui variait en fonction de l'évaluation clinique du médecin investigateur, pouvait atteindre jusqu'à 12 mois.
• -Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de la TVP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été administré.
• -Aussi bien dans le cadre de l'étude Einstein DVT que dans le cadre de l'étude Einstein PE, le schéma posologique du traitement de comparaison comportait l'administration d'énoxaparine sur au moins 5 jours en association avec un antivitamine K, pour atteindre des INR se situant dans la fourchette thérapeutique (≥ 2,0). Le traitement a été poursuivi avec un antivitamine K à dose ajustée, afin de maintenir les INR dans la fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein-Extension, 1197 patients présentant une TVP ou une EP ont été analysés pour évaluer la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois, pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique. Le rivaroxaban 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.
• -Les quatre études de phase III ont utilisé les mêmes critères primaires et secondaires d'efficacité prédéfinis. Le critère primaire d'efficacité était les récidives de TEV symptomatiques, définies comme TVP récidivante, EP fatale ou EP non fatale. Le critère secondaire d'efficacité était défini comme TVP récidivante, EP non fatale et mortalité globale.
• -L'étude Einstein-DVT (voir Tableau ) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur au traitement de référence par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité. Le bénéfice clinique prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été calculé avec un hazard ratio de 0,67 ([IC à 95 % = 0,47-0,95], valeur p nominale p=0,027) en faveur du rivaroxaban.
• +Plus de 12 800 patients ont été évalués dans quatre études cliniques contrôlées randomisées de phase III (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension et Einstein-Choice), et une analyse définie au préalable des données poolées des études Einstein DVT et Einstein PE a été réalisée. Dans toutes les études, la durée totale de traitement était de jusqu'à 21 mois.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein-DVT, 3449 patients présentant une TVP aiguë ont été évalués au cours du traitement de la TVP et de la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois, pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique.
• +Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de la TVP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été administré.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein PE, 4832 patients présentant une EP aiguë ont été examinés durant le traitement de l'EP et durant la prophylaxie de la récidive de TVP et d'EP. La durée du traitement, qui variait en fonction de l'évaluation clinique du médecin investigateur, pouvait atteindre jusqu'à 12 mois.
• +Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de la TVP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été administré.
• +Aussi bien dans le cadre de l'étude Einstein DVT que dans le cadre de l'étude Einstein PE, le schéma posologique du traitement de comparaison comportait l'administration d'énoxaparine sur au moins 5 jours en association avec un antivitamine K, pour atteindre des INR se situant dans la fourchette thérapeutique (≥ 2,0). Le traitement a été poursuivi avec un antivitamine K à dose ajustée, afin de maintenir les INR dans la fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein-Extension, 1197 patients présentant une TVP ou une EP ont été analysés pour évaluer la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois, pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique. Le rivaroxaban 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.
• +Les quatre études de phase III ont utilisé les mêmes critères primaires et secondaires d'efficacité prédéfinis. Le critère primaire d'efficacité était les récidives de TEV symptomatiques, définies comme TVP récidivante, EP fatale ou EP non fatale. Le critère secondaire d'efficacité était défini comme TVP récidivante, EP non fatale et mortalité globale.
• +L'étude Einstein-DVT (voir Tableau ) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur au traitement de référence par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité. Le bénéfice clinique prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été calculé avec un hazard ratio de 0,67 ([IC à 95 % = 0,47-0,95], valeur p nominale p=0,027) en faveur du rivaroxaban.
• -L'étude Einstein PE (voir Tableau ) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur à l'énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité (p = 0,0026 [test de non-infériorité]); hazard ratio: 1,12 (0,75 – 1,68).
• -Le bénéfice thérapeutique global prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,85 ([IC à 95 % = 0,63 – 1,14], valeur p nominale p=0,275).
• -Une analyse poolée prédéfinie des données de l'étude Einstein DVT et LE a été réalisée (voir Tableau 4).
• -Dans l'étude Einstein-Extension (voir Tableau 5), le rivaroxaban s'est avéré supérieur au placebo en ce qui concerne les critères primaires et secondaires d'efficacité. Pour le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères), une augmentation non significative du taux d'incidence a été constatée par rapport au placebo dans le groupe rivaroxaban. L'association d'hémorragies sévères et non sévères mais cliniquement significatives (critère secondaire de sécurité) est apparue significativement plus souvent dans le groupe rivaroxaban.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein-Choice incluant 3396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée et ayant terminé un traitement anticoagulant d'une durée de 6 à 12 mois, la prophylaxie des EP fatales ou des récidives de TVP ou d'EP symptomatiques non fatales a été analysée. Les patients chez lesquels une anticoagulation continue était indiquée à des doses thérapeutiques en raison d'un risque élevé de récidive de TVP et d'EP étaient exclus de l'étude. En fonction du moment où a eu lieu la randomisation de chaque patient, la durée maximale du traitement était de 12 mois (médiane: 351 jours). L'administration de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour et de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour a été comparée à l'administration de 100 mg d'acide acétylsalicylique une fois par jour. Les deux posologies de rivaroxaban, aussi bien à 20 mg qu'à 10 mg, étaient supérieures à l'acide acétylsalicylique à 100 mg pour le critère primaire d'efficacité.
• -Le résultat du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères) était similaire dans les groupes de traitement rivaroxaban 10 mg, rivaroxaban 20 mg et acide acétylsalicylique 100 mg, administrés dans tous les groupes une fois par jour. Les résultats étaient cohérents entre les patients ayant eu une TEV provoquée ou non provoquée (voir Tableau 6).
• -Tableau 2: Résultats d'efficacité et de sécurité de l'étude de phase III Einstein-DVT
• -Population de l'étude 3449 patients présentant une thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique
• -Dose et durée du traitement Rivaroxabana 3, 6 ou 12 mois n = 1731 Énoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois n = 1718
• -TEV symptomatique récidivante* 36 (2,1 %) 51 (3,0 %)
• -EP symptomatique récidivante 20 (1,2 %) 18 (1,0 %)
• -TVP symptomatique récidivante 14 (0,8 %) 28 (1,6 %)
• -EP et TVP symptomatiques 1 (0,1 %) 0
• -EP fatale ou décès lors duquel une EP n'a pas pu être exclue 4 (0,2 %) 6 (0,3 %)
• -Hémorragies sévères 14 (0,8 %) 20 (1,2 %)
• +L'étude Einstein PE (voir Tableau ) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur à l'énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité (p = 0,0026 [test de non-infériorité]);hazard ratio: 1,12 (0,75 – 1,68).
• +Le bénéfice thérapeutique global prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,85 ([IC à 95 % = 0,63 – 1,14], valeur p nominale p=0,275).
• +Une analyse poolée prédéfinie des données de l'étude Einstein DVT et LE a été réalisée (voir Tableau 4).
• +Dans l'étude Einstein-Extension (voir Tableau 5), le rivaroxaban s'est avéré supérieur au placebo en ce qui concerne les critères primaires et secondaires d'efficacité. Pour le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères), une augmentation non significative du taux d'incidence a été constatée par rapport au placebo dans le groupe rivaroxaban. L'association d'hémorragies sévères et non sévères mais cliniquement significatives (critère secondaire de sécurité) est apparue significativement plus souvent dans le groupe rivaroxaban.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein-Choice incluant 3396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée et ayant terminé un traitement anticoagulant d'une durée de 6 à 12 mois, la prophylaxie des EP fatales ou des récidives de TVP ou d'EP symptomatiques non fatales a été analysée. Les patients chez lesquels une anticoagulation continue était indiquée à des doses thérapeutiques en raison d'un risque élevé de récidive de TVP et d'EP étaient exclus de l'étude. En fonction du moment où a eu lieu la randomisation de chaque patient, la durée maximale du traitement était de 12 mois (médiane: 351 jours). L'administration de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour et de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour a été comparée à l'administration de 100 mg d'acide acétylsalicylique une fois par jour. Les deux posologies de rivaroxaban, aussi bien à 20 mg qu'à 10 mg, étaient supérieures à l'acide acétylsalicylique à 100 mg pour le critère primaire d'efficacité.
• +Le résultat du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères) était similaire dans les groupes de traitement rivaroxaban 10 mg, rivaroxaban 20 mg et acide acétylsalicylique 100 mg, administrés dans tous les groupes une fois par jour. Les résultats étaient cohérents entre les patients ayant eu une TEV provoquée ou non provoquée (voir Tableau 6).
• +Tableau 2: Résultats d'efficacité et de sécurité de l'étude de phase III Einstein-DVT
• +Population de l'étude 3449 patients présentant une thrombose
• + veineuse profonde aiguë symptomatique
• +Dose et durée du traitement Rivaroxabana3, 6 ou 12 moisn = 1731 Énoxaparine/AVKb3, 6
• + ou 12 moisn = 1718
• +TEV symptomatique récidivante* 36 (2,1 %) 51 (3,0 %)
• +EP symptomatique récidivante 20 (1,2 %) 18 (1,0 %)
• +TVP symptomatique récidivante 14 (0,8 %) 28 (1,6 %)
• +EP et TVP symptomatiques 1 (0,1 %) 0
• +EP fatale ou décès lors duquel 4 (0,2 %) 6 (0,3 %)
• +une EP n'a pas pu être exclue
• +Hémorragies sévères 14 (0,8 %) 20 (1,2 %)
• -a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg une fois par jour.
• -b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• -* p < 0,0001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (supériorité).
• -Tableau 3: Résultats d'efficacité et de sécurité de l'étude de phase III Einstein-PE
• -Population de l'étude 4832 patients présentant une embolie pulmonaire aiguë symptomatique
• -Dose et durée du traitement Rivaroxabana 3, 6 ou 12 mois n = 2419 Énoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois n = 2413
• -TEV symptomatique récidivante* 50 (2,1 %) 44 (1,8 %)
• -EP symptomatique récidivante 23 (1,0 %) 20 (0,8 %)
• -TVP symptomatique récidivante 18 (0,7 %) 17 (0,7 %)
• -EP et TVP symptomatiques 0 2 (< 0,1 %)
• -EP fatale/décès lors desquels une EP n'a pas pu être exclue 11 (0,5 %) 7 (0,3 %)
• -Hémorragies sévères 26 (1,1 %) 52 (2,2 %)
• +a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, puis 20 mg une fois par jour.
• +b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• +* p < 0,0001 (non-infériorité), hazardratio: 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (supériorité).
• +Tableau 3: Résultats d'efficacité et de sécurité de l'étude de phase III Einstein-PE
• +Population de l'étude 4832 patients présentant une embolie
• + pulmonaire aiguë symptomatique
• +Dose et durée du traitement Rivaroxabana3, 6 ou 12 moisn = 2419 Énoxaparine/AVKb3, 6
• + ou 12 moisn = 2413
• +TEV symptomatique récidivante* 50 (2,1 %) 44 (1,8 %)
• +EP symptomatique récidivante 23 (1,0 %) 20 (0,8 %)
• +TVP symptomatique récidivante 18 (0,7 %) 17 (0,7 %)
• +EP et TVP symptomatiques 0 2 (< 0,1 %)
• +EP fatale/décès lors desquels une 11 (0,5 %) 7 (0,3 %)
• +EP n'a pas pu être exclue
• +Hémorragies sévères 26 (1,1 %) 52 (2,2 %)
• -a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
• -b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• -* p < 0,0026 (non-infériorité), hazard ratio: 1,12 (0,75 – 1,68).
• -Tableau 4: Résultats d'efficacité et de sécurité de l'analyse poolée des études de phase III Einstein-DVT et Einstein-PE
• -Population de l'étude 8281 patients présentant une TVP ou une EP symptomatique aiguë
• -Dose et durée du traitement Rivaroxabana 3, 6 ou 12 mois n = 4150 Énoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois n = 4131
• -TEV symptomatique récidivante* 86 (2,1 %) 95 (2,3 %)
• -EP symptomatique récidivante 43 (1,0 %) 38 (0,9 %)
• -TVP symptomatique récidivante 32 (0,8 %) 45 (1,1 %)
• -EP et TVP symptomatiques 1 (< 0,1 %) 2 (< 0,1 %)
• -EP fatale/décès lors duquel une EP n'a pas pu être exclue 15 (0,4 %) 13 (0,3 %)
• -Hémorragies sévères 40 (1,0 %) 72 (1,7 %)
• +a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
• +b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• +* p < 0,0026 (non-infériorité), hazardratio: 1,12 (0,75 – 1,68).
• +Tableau 4: Résultats d'efficacité et de sécurité de l'analyse poolée des études de phase III Einstein-DVT et Einstein-PE
• +Population de l'étude 8281 patients présentant une TVP ou
• + une EP symptomatique aiguë
• +Dose et durée du traitement Rivaroxabana3, 6 ou 12 moisn = 4150 Énoxaparine/AVKb3, 6
• + ou 12 moisn = 4131
• +TEV symptomatique récidivante* 86 (2,1 %) 95 (2,3 %)
• +EP symptomatique récidivante 43 (1,0 %) 38 (0,9 %)
• +TVP symptomatique récidivante 32 (0,8 %) 45 (1,1 %)
• +EP et TVP symptomatiques 1 (< 0,1 %) 2 (< 0,1 %)
• +EP fatale/décès lors duquel une 15 (0,4 %) 13 (0,3 %)
• +EP n'a pas pu être exclue
• +Hémorragies sévères 40 (1,0 %) 72 (1,7 %)
• -a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
• -b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• -* p < 0,001 (non-infériorité), hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).
• -Tableau 5: Résultats d'efficacité et d'innocuité de l'étude de phase III Einstein-Extension
• -Population de l'étude 1197 patients bénéficiant d'un traitement prolongé pour la prophylaxie secondaire de récidives de thromboembolie veineuse
• -Dose et durée du traitement Rivaroxabana 6 ou 12 mois n = 602 Placebo 6 ou 12 mois n = 595
• -TEV symptomatique récidivante* 8 (1,3 %) 42 (7,1 %)
• -EP symptomatique récidivante 2 (0,3 %) 13 (2,2 %)
• -TVP symptomatique récidivante 5 (0,8 %) 31 (5,2 %)
• -EP fatale ou décès lors duquel une EP n'a pas pu être exclue 1 (0,2 %) 1 (0,2 %)
• -Hémorragies sévères 4 (0,7 %) 0 (0,0 %)
• +a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
• +b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• +* p < 0,001 (non-infériorité), hazardratio: 0,89 (0,66–1,19).
• +Tableau 5: Résultats d'efficacité et d'innocuité de l'étude de phase III Einstein-Extension
• +Population de l'étude 1197 patients bénéficiant d'un traitement
• + prolongé pour la prophylaxie secondaire de
• + récidives de thromboembolie veineuse
• +Dose et durée du traitement Rivaroxabana6 ou 12 moisn = 602 Placebo6 ou 12
• + moisn = 595
• +TEV symptomatique 8 (1,3 %) 42 (7,1 %)
• +récidivante*
• +EP symptomatique récidivant 2 (0,3 %) 13 (2,2 %)
• +e
• +TVP symptomatique 5 (0,8 %) 31 (5,2 %)
• +récidivante
• +EP fatale ou décès lors 1 (0,2 %) 1 (0,2 %)
• +duquel une EP n'a pas pu
• +être exclue
• +Hémorragies sévères 4 (0,7 %) 0 (0,0 %)
• -a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
• -* p < 0,0001 (supériorité), hazard ratio: 0,19 (0,09–0,39).
• -Tableau 6: Résultats d'efficacité en comparaison avec l'acide acétylsalicylique et de sécurité de l'étude de phase III Einstein Choice
• -Population de l'étude 3396 patients bénéficiant d'une prophylaxie prolongée des récidives de thromboembolie veineuse
• -Dose du traitement Rivaroxaban 20 mga n = 1107 Rivaroxaban 10 mgb n = 1127 Acide acétylsalicylique 100 mgc n = 1131
• -Durée du traitement [intervalle interquartile] 349 [189-362] jours 353 [190-362] jours 350 [186-362] jours
• -TEV symptomatique récidivante* 17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %)
• -EP symptomatique récidivante 6 (0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %)
• -TVP symptomatique récidivante 9 (0,8 %) 8 (0,7 %) 30 (2,7 %)
• -EP fatale ou décès lors duquel une EP n'a pas pu être exclue 2 (0,2 %) 0 2 (0,2 %)
• -Hémorragies sévères 6 (0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %)
• +a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
• +* p < 0,0001 (supériorité), hazardratio: 0,19 (0,09–0,39).
• +Tableau 6: Résultats d'efficacité en comparaison avec l'acide acétylsalicylique et de sécurité de l'étude de phase III Einstein Choice
• +Population de l'étude 3396 patients bénéficiant
• + d'une prophylaxie prolongée
• + des récidives de thromboembol
• + ie veineuse
• +Dose du traitement Rivaroxaban 20 mgan = 1107 Rivaroxaban 10 mgbn Acide acétylsalicyli
• + = 1127 que 100 mgcn = 1131
• +Durée du traitement 349 [189-362] jours 353 [190-362] jours 350 [186-362] jours
• +[intervalle interquartile
• +]
• +TEV symptomatique 17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %)
• +récidivante*
• +EP symptomatique 6 (0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %)
• +récidivante
• +TVP symptomatique 9(0,8 %) 8(0,7 %) 30(2,7 %)
• +récidivante
• +EP fatale ou décès lors 2 (0,2 %) 0 2 (0,2 %)
• +duquel une EP n'a pas pu
• +être exclue
• +Hémorragies sévères 6 (0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %)
• -a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
• -b Rivaroxaban 10 mg une fois par jour.
• -c Acide acétylsalicylique (AAS) 100 mg une fois par jour
• -* p < 0,001 (supériorité) rivaroxaban 20 mg a versus AAS 100 mg c, hazard ratio: 0,34 (0,20–0,59).
• -** p < 0,001 (supériorité) rivaroxaban 10 mg b versus AAS 100 mg c, hazard ratio: 0,26 (0,14 – 0,47).
• +a Rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
• +b Rivaroxaban 10 mg une fois par jour.
• +c Acide acétylsalicylique (AAS) 100 mg une fois par jour
• +* p < 0,001 (supériorité) rivaroxaban 20 mg a versus AAS 100 mg c, hazardratio: 0,34 (0,20–0,59).
• +** p < 0,001 (supériorité) rivaroxaban 10 mg b versus AAS 100 mg c, hazardratio: 0,26 (0,14 – 0,47).
• -Dans l'étude pivot ROCKET-AF, menée en double aveugle, 14 264 patients ont été traités soit par le rivaroxaban 20 mg par voie orale une fois par jour (pour les patients présentant une ClCr de 30 à 49 ml/min, 15 mg par voie orale une fois par jour), soit par la warfarine, dont la dose a été augmentée jusqu'à un INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0). La durée moyenne de traitement était de 19 mois, la durée totale de jusqu'à 41 mois.
• -Par rapport à la warfarine, le rivaroxaban a réduit significativement le critère primaire d'évaluation composé de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique. En outre, les critères secondaires majeurs (critère composite comprenant accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès de cause vasculaire, ainsi que le critère composite comprenant accident vasculaire cérébral, embolie systémique, infarctus du myocarde et décès de cause vasculaire) ont été eux aussi significativement réduits (voir Tableau 7).
• -Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) étaient comparables dans les deux groupes de traitement (voir Tableau 8).
• -Tableau 7: Résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude de phase III ROCKET AF
• -Population de l'étude Patients en fibrillation auriculaire non valvulairea
• -Dose thérapeutique Rivaroxaban 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale) Taux d'événements (par 100 années-patients) Warfarine, dose augmentée jusqu'à l'INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0) Taux d'événements (par 100 années-patients) Hazard ratio (IC à 95 %) valeur de p
• -Accident vasculaire cérébral et embolie systémique* 189 (1,70 %) 243 (2,15 %) 0,79 (0,65-0,95) 0,015
• -Accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès de cause vasculaire* 346 (3,11 %) 410 (3,63 %) 0,86 (0,74-0,99) 0,034
• -Accident vasculaire cérébral, embolie systémique, décès de cause vasculaire et infarctus du myocarde* 433 (3,91 %) 519 (4,62 %) 0,85 (0,74-0,96) 0,010
• -Accident vasculaire cérébral 184 (1,65 %) 221 (1,96 %) 0,85 (0,70-1,03) 0,092
• -Embolie systémique** 5 (0,04 %) 22 (0,19 %) 0,23 (0,09-0,61) 0,003
• +Dans l'étude pivot ROCKET-AF, menée en double aveugle, 14 264 patients ont été traités soit par le rivaroxaban 20 mg par voie orale une fois par jour (pour les patients présentant une ClCr de 30 à 49 ml/min, 15 mg par voie orale une fois par jour), soit par la warfarine, dont la dose a été augmentée jusqu'à un INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0). La durée moyenne de traitement était de 19 mois, la durée totale de jusqu'à 41 mois.
• +Par rapport à la warfarine, le rivaroxaban a réduit significativement le critère primaire d'évaluation composé de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique. En outre, les critères secondaires majeurs (critère composite comprenant accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès de cause vasculaire, ainsi que le critère composite comprenant accident vasculaire cérébral, embolie systémique, infarctus du myocarde et décès de cause vasculaire) ont été eux aussi significativement réduits (voir Tableau 7).
• +Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) étaient comparables dans les deux groupes de traitement (voir Tableau 8).
• +Tableau 7: Résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude de phase III ROCKET AF
• +Population de l'étude Patients en fibrillation
• + auriculaire non valvulaire
• + a
• +Dose thérapeutique Rivaroxaban 20 mg une Warfarine, dose augmentée Hazard ratio (IC à
• + fois par jour (15 mg une jusqu'à l'INR cible de 2,5 95 %) valeur de p
• + fois par jour chez les (fourchette thérapeutique
• + patients présentant des 2,0 à 3,0)Taux d'événements
• + troubles modérés de la (par 100 années-patients)
• + fonction rénale)Taux
• + d'événements (par 100
• + années-patients)
• +Accident vasculaire 189 (1,70 %) 243 (2,15 %) 0,79 (0,65-0,95)0,01
• +cérébral et embolie 5
• +systémique*
• +Accident vasculaire 346 (3,11 %) 410 (3,63 %) 0,86 (0,74-0,99)0,03
• +cérébral, embolie 4
• +systémique et décès
• +de cause vasculaire*
• +Accident vasculaire 433 (3,91 %) 519 (4,62 %) 0,85 (0,74-0,96)0,01
• +cérébral, embolie 0
• +systémique, décès de
• +cause vasculaire et
• +infarctus du myocarde
• +*
• +Accident vasculaire 184 (1,65 %) 221 (1,96 %) 0,85 (0,70-1,03)0,09
• +cérébral 2
• +Embolie systémique** 5 (0,04 %) 22 (0,19 %) 0,23 (0,09-0,61)0,00
• + 3
• -a Population d'analyse de la sécurité sous traitement.
• +a Population d'analyse de la sécurité sous traitement.
• -Tableau 8: Résultats de sécurité de l'étude de phase III ROCKET AF
• -Population de l'étude Patients en fibrillation auriculaire non valvulairea
• -Dose thérapeutique Rivaroxaban 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale) Taux d'événements (par 100 années-patients) Warfarine, dose augmentée jusqu'à l'INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0) Taux d'événements (par 100 années-patients) Hazard ratio (IC à 95 %) valeur de p
• -Hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives 1475 (14,91 %) 1449 (14,52 %) 1,03 (0,96-1,11) 0,442
• -Hémorragies sévères 395 (3,60 %) 386 (3,45 %) 1,04 (0,90-1,20) 0,576
• -Décès* 27 (0,24 %) 55 (0,48 %) 0,50 (0,31-0,79) 0,003
• -Hémorragie critique d'un organe* 91 (0,82 %) 133 (1,18 %) 0,69 (0,53-0,91) 0,007
• -Hémorragie intracrânienne* 55 (0,49 %) 84 (0,74 %) 0,67 (0,47-0,93) 0,019
• -Chute de l'hémoglobine* 305 (2,77 %) 254 (2,26 %) 1,22 (1,03-1,44) 0,019
• -Transfusion de 2 unités ou plus de concentré érythrocytaire ou de sang entier* 183 (1,65 %) 149 (1,32 %) 1,25 (1,01-1,55) 0,044
• -Hémorragies non sévères cliniquement significatives 1185 (11,80 %) 1151 (11,37 %) 1,04 (0,96-1,13) 0,345
• -
• +Tableau 8: Résultats de sécurité de l'étude de phase III ROCKET AF
• +Population de Patients en fibrillation
• +l'étude auriculaire non valvulairea
• +Dose thérapeutique Rivaroxaban 20 mg une fois Warfarine, dose augmentée Hazard ratio (IC à
• + par jour (15 mg une fois jusqu'à l'INR cible de 2,5 95 %) valeur de p
• + par jour chez les patients (fourchette thérapeutique
• + présentant des troubles 2,0 à 3,0)Taux d'événements
• + modérés de la fonction (par 100 années-patients)
• + rénale)Taux d'événements
• + (par 100 années-patients)
• +Hémorragies sévères 1475 (14,91 %) 1449 (14,52 %) 1,03 (0,96-1,11)0,44
• +et non sévères 2
• +cliniquement signifi
• +catives
• +Hémorragies sévères 395 (3,60 %) 386 (3,45 %) 1,04 (0,90-1,20)0,57
• + 6
• +Décès* 27 (0,24 %) 55 (0,48 %) 0,50 (0,31-0,79)0,00
• + 3
• +Hémorragie critique 91 (0,82 %) 133 (1,18 %) 0,69 (0,53-0,91)0,00
• +d'un organe* 7
• +Hémorragie intracrân 55 (0,49 %) 84 (0,74 %) 0,67 (0,47-0,93)0,01
• +ienne* 9
• +Chute de l'hémoglobi 305 (2,77 %) 254 (2,26 %) 1,22 (1,03-1,44)0,01
• +ne* 9
• +Transfusion de 2 183 (1,65 %) 149 (1,32 %) 1,25 (1,01-1,55)0,04
• +unités ou plus de 4
• +concentré érythrocyt
• +aire ou de sang
• +entier*
• +Hémorragies non 1185 (11,80 %) 1151 (11,37 %) 1,04 (0,96-1,13)0,34
• +sévères cliniquement 5
• + significatives
• +
• -a Population d'analyse de la sécurité sous traitement.
• +a Population d'analyse de la sécurité sous traitement.
• -Une étude prospective exploratoire multicentrique randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère primaire (X-VERT), a été menée chez 1504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) présentant une fibrillation atriale non valvulaire et devant bénéficier d'une cardioversion. Cette étude a comparé l'efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prophylaxie des événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1 à 5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère primaire d'efficacité (tout accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde et décès de cause cardiovasculaire) s'est présenté chez 5 patients (0,5 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et 5 patients (1,0 %) dans le groupe AVK (n = 492; RR 0,50; IC à 95 % 0,15-1,73; population en intention de traiter modifiée). Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères selon les critères ISTH) est survenu chez respectivement 6 patients (0,6 %) et 4 patients (0,8 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et dans le groupe AVK (n = 499), (RR 0,76; IC à 95 % 0,21-2,67; population d'analyse de la sécurité). La fréquence de toutes les hémorragies cliniquement pertinentes (sévères + non sévères) était de 3,3 % (33 patients) dans le groupe rivaroxaban et de 2,8 % (14 patients) dans le groupe AVK. Ces données montrent une efficacité et une sécurité comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.
• +Une étude prospective exploratoire multicentrique randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère primaire (X-VERT), a été menée chez 1504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) présentant une fibrillation atriale non valvulaire et devant bénéficier d'une cardioversion. Cette étude a comparé l'efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prophylaxie des événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1 à 5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère primaire d'efficacité (tout accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde et décès de cause cardiovasculaire) s'est présenté chez 5 patients (0,5 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et 5 patients (1,0 %) dans le groupe AVK (n = 492; RR 0,50; IC à 95 % 0,15-1,73; population en intention de traiter modifiée). Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères selon les critères ISTH) est survenu chez respectivement 6 patients (0,6 %) et 4 patients (0,8 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et dans le groupe AVK (n = 499), (RR 0,76; IC à 95 % 0,21-2,67; population d'analyse de la sécurité). La fréquence de toutes les hémorragies cliniquement pertinentes (sévères + non sévères) était de 3,3 % (33 patients) dans le groupe rivaroxaban et de 2,8 % (14 patients) dans le groupe AVK. Ces données montrent une efficacité et une sécurité comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.
• -L'étude multicentrique ouverte PIONEER AF-PCI évaluait différents traitements anticoagulants chez des patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire qui devaient subir une angioplastie coronarienne percutanée avec pose d'un stent en raison d'une maladie artériosclérotique sous-jacente. Les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral/d'AIT avaient été exclus de l'étude. Les participants de l'étude ont été randomisés pour être traités sur une durée de 12 mois, soit par le rivaroxaban 15 mg une fois par jour (10 mg de rivaroxaban pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) en complément d'un inhibiteur de P2Y12 (p. ex. clopidogrel), soit par un AVK en complément d'une DAPT (administration pendant 3, 6 ou 12 mois suivie de la prise d'AAS à faible dose).
• -Le critère primaire de sécurité, à savoir les événements hémorragiques cliniquement significatifs, s'est présenté chez 109 (15,7 %) patients dans le groupe rivaroxaban et 167 patients (24,0 %) dans le groupe AVK (HR 0,59; IC à 95 %: 0,47-0,76; p< 0,001). Le critère secondaire, une combinaison de décès de cause CV, d'infarctus du myocarde (IM) et d'accident vasculaire cérébral, s'est présenté chez 41 (5,9 %) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 36 patients (5,2 %) dans le groupe AVK; des thromboses de stent sont survenues chez 5 patients traités par le rivaroxaban et 4 patients traités par l'AVK.
• -L'étude PIONEER AF-PCI ne permet pas d'évaluer de façon concluante le rapport bénéfice/risque de la posologie réduite de rivaroxaban (15 mg une fois par jour) en comparaison avec la posologie standard (20 mg une fois par jour) chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire, ce dernier point n'ayant pas été évalué dans le cadre de l'étude.
• +L'étude multicentrique ouverte PIONEER AF-PCI évaluait différents traitements anticoagulants chez des patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire qui devaient subir une angioplastie coronarienne percutanée avec pose d'un stent en raison d'une maladie artériosclérotique sous-jacente. Les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral/d'AIT avaient été exclus de l'étude. Les participants de l'étude ont été randomisés pour être traités sur une durée de 12 mois, soit par le rivaroxaban 15 mg une fois par jour (10 mg de rivaroxaban pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) en complément d'un inhibiteur de P2Y12 (p. ex. clopidogrel), soit par un AVK en complément d'une DAPT (administration pendant 3, 6 ou 12 mois suivie de la prise d'AAS à faible dose).
• +Le critère primaire de sécurité, à savoir les événements hémorragiques cliniquement significatifs, s'est présenté chez 109 (15,7 %) patients dans le groupe rivaroxaban et 167 patients (24,0 %) dans le groupe AVK (HR 0,59; IC à 95 %: 0,47-0,76; p< 0,001). Le critère secondaire, une combinaison de décès de cause CV, d'infarctus du myocarde (IM) et d'accident vasculaire cérébral, s'est présenté chez 41 (5,9 %) patients dans le groupe rivaroxaban et chez 36 patients (5,2 %) dans le groupe AVK; des thromboses de stent sont survenues chez 5 patients traités par le rivaroxaban et 4 patients traités par l'AVK.
• +L'étude PIONEER AF-PCI ne permet pas d'évaluer de façon concluante le rapport bénéfice/risque de la posologie réduite de rivaroxaban (15 mg une fois par jour) en comparaison avec la posologie standard (20 mg une fois par jour) chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire, ce dernier point n'ayant pas été évalué dans le cadre de l'étude.
• -Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 2 à 4 heures après administration orale.
• -Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement absorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80 à 100 %), qu'il soit pris à jeun ou après un repas. La prise de nourriture n'influence pas l'AUC ni la Cmax du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. L'absorption est saturable.
• -À une dose de 20 mg, la biodisponibilité sans prise de nourriture n'est que de 66 %. Lors de la prise des comprimés à 20 mg avec un repas, l'absorption est complète. Rivarax 15 mg et 20 mg doivent donc être pris pendant les repas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les comprimés de rivaroxaban à 10 mg, 15 mg et 20 mg ont montré une linéarité de la dose lors d'une prise avec un repas.
• -La variabilité interindividuelle (CV %) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban, de près de 30 % à 40 % une fois l'état d'équilibre atteint (4 à 5 jours), est considérée comme modérée.
• -Chez les patients qui ont reçu 20 mg de rivaroxaban une fois par jour pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde aiguë, des moyennes géométriques (intervalle à 90 %) de la concentration sanguine de rivaroxaban de 215 µg/l (22-535 µg) et de 32 µg/l (6-239 µg) ont été mesurées respectivement 2 à 4 heures et environ 24 heures après la prise (ces instants correspondent environ à la concentration maximale et minimale au cours de l'intervalle posologique).
• -L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29 % et une Cmax réduite de 56 % par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif était également réduite lorsque la libération se faisait à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou dans le côlon ascendant. Il convient donc d'éviter l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique en aval de l'estomac doit être évitée car cela entraîne une baisse de l'absorption du principe actif et, par conséquent, une réduction de l'exposition au principe actif.
• -La biodisponibilité (AUC et Cmax) de comprimés pelliculés de 20 mg de rivaroxaban broyés et pris par voie orale était comparable à celle de comprimés broyés administrés par sonde gastrique. Grâce au profil pharmacocinétique proportionnel à la dose du rivaroxaban, ces résultats ont également pu être extrapolés à des doses plus faibles.
• +Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 2 à 4 heures après administration orale.
• +Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement absorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80 à 100 %), qu'il soit pris à jeun ou après un repas. La prise de nourriture n'influence pas l'AUC ni la Cmax du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. L'absorption est saturable.
• +À une dose de 20 mg, la biodisponibilité sans prise de nourriture n'est que de 66 %. Lors de la prise des comprimés à 20 mg avec un repas, l'absorption est complète. Rivarax 15 mg et 20 mg doivent donc être pris pendant les repas (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Les comprimés de rivaroxaban à 10 mg, 15 mg et 20 mg ont montré une linéarité de la dose lors d'une prise avec un repas.
• +La variabilité interindividuelle (CV %) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban, de près de 30 % à 40 % une fois l'état d'équilibre atteint (4 à 5 jours), est considérée comme modérée.
• +Chez les patients qui ont reçu 20 mg de rivaroxaban une fois par jour pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde aiguë, des moyennes géométriques (intervalle à 90 %) de la concentration sanguine de rivaroxaban de 215 µg/l (22-535 µg) et de 32 µg/l (6-239 µg) ont été mesurées respectivement 2 à 4 heures et environ 24 heures après la prise (ces instants correspondent environ à la concentration maximale et minimale au cours de l'intervalle posologique).
• +L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29 % et une Cmax réduite de 56 % par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif était également réduite lorsque la libération se faisait à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou dans le côlon ascendant. Il convient donc d'éviter l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique en aval de l'estomac doit être évitée car cela entraîne une baisse de l'absorption du principe actif et, par conséquent, une réduction de l'exposition au principe actif.
• +La biodisponibilité (AUC et Cmax) de comprimés pelliculés de 20 mg de rivaroxaban broyés et pris par voie orale était comparable à celle de comprimés broyés administrés par sonde gastrique. Grâce au profil pharmacocinétique proportionnel à la dose du rivaroxaban, ces résultats ont également pu être extrapolés à des doses plus faibles.
• -Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques chez l'adulte est élevé, environ 92 % à 95 %, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine. Le volume de distribution est modéré: le Vss est d'environ 50 litres.
• +Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques chez l'adulte est élevé, environ 92 % à 95 %, la liaison se faisant essentiellement avec l'albumine. Le volume de distribution est modéré: le Vss est d'environ 50 litres.
• + 
• +
• -Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'était décelable dans la circulation. Le rivaroxaban subit à la fois une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et une élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban passe par le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Il a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, de 11 à 13 heures chez des sujets âgés.
• +Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'était décelable dans la circulation. Le rivaroxaban subit à la fois une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et une élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban passe par le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Il a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, de 11 à 13 heures chez des sujets âgés.
• + 
• +
• -L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites s'effectue à la fois par voie rénale et par voie entérale. Le rivaroxaban est éliminé environ au tiers sous forme inchangée par sécrétion active dans les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
• +L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites s'effectue à la fois par voie rénale et par voie entérale. Le rivaroxaban est éliminé environ au tiers sous forme inchangée par sécrétion active dans les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (breast cancer resistanceprotein, protéine de résistance au cancer du sein).
• -Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique (Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement (par 2,3) par rapport aux volontaires en bonne santé et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).
• +Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique (Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement (par 2,3) par rapport aux volontaires en bonne santé et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).
• -On a observé chez l'adulte un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'altération légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr < 30 ml/min) de la fonction rénale, les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été encore plus marquées. En cas d'altération légère, modérée ou sévère de la fonction rénale, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5, 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3, 2,2 et 2,4).
• -Patients âgés (> 65 ans)
• -Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés que chez des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• +On a observé chez l'adulte un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr). En cas d'altération légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr < 30 ml/min) de la fonction rénale, les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été encore plus marquées. En cas d'altération légère, modérée ou sévère de la fonction rénale, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5, 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3, 2,2 et 2,4).
• +Patients âgés (> 65 ans)
• +Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés que chez des patients plus jeunes, avec une AUC moyenne environ 1,5 fois supérieure, principalement en raison de la réduction de la clairance totale (apparente) et rénale. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• -Les poids corporels extrêmes (< 50 kg ou > 120 kg) chez les adultes n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25 %). Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• +Les poids corporels extrêmes (< 50 kg ou > 120 kg) chez les adultes n'ont eu qu'une incidence mineure sur les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (moins de 25 %). Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• -Des rats juvéniles traités par rivaroxaban à partir du 10e jour après la naissance et jusqu'à 3 mois ont montré des signes d'effet pharmacodynamique exagéré. Aucune indication de toxicité spécifique de certains organes n'a été mise en évidence.
• +Des rats juvéniles traités par rivaroxaban à partir du 10e jour après la naissance et jusqu'à 3 mois ont montré des signes d'effet pharmacodynamique exagéré. Aucune indication de toxicité spécifique de certains organes n'a été mise en évidence.
• -Dans des études portant sur la pharmacologie de sécurité, le rivaroxaban n'a montré aucun effet délétère sur les systèmes cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg, 38 fois la concentration plasmatique thérapeutique). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.
• +Dans des études portant sur la pharmacologie de sécurité, le rivaroxaban n'a montré aucun effet délétère sur les systèmes cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg, 38 fois la concentration plasmatique thérapeutique). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.
• -Des études portant sur la carcinogénicité menées chez des souris et des rats pendant deux ans à une posologie maximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n'ont fourni aucun indice d'un potentiel carcinogène.
• +Des études portant sur la carcinogénicité menées chez des souris et des rats pendant deux ans à une posologie maximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n'ont fourni aucun indice d'un potentiel carcinogène.
• -Des essais sur la toxicité de reproduction menés chez des rats à une dose allant jusqu'à 200 mg/kg (33 à 50 fois la concentration plasmatique thérapeutique) n'ont eu aucun effet sur la fertilité des mâles ni des femelles. Des études de toxicité sur le développement ont montré chez le rat, à partir d'une dose de 10 mg/kg (4 fois la concentration plasmatique thérapeutique), et chez le lapin, à partir d'une dose de 2,5 mg/kg (3 fois la concentration plasmatique thérapeutique), une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Aucun indice d'un effet tératogène primaire n'a été constaté.
• +Des essais sur la toxicité de reproduction menés chez des rats à une dose allant jusqu'à 200 mg/kg (33 à 50 fois la concentration plasmatique thérapeutique) n'ont eu aucun effet sur la fertilité des mâles ni des femelles. Des études de toxicité sur le développement ont montré chez le rat, à partir d'une dose de 10 mg/kg (4 fois la concentration plasmatique thérapeutique), et chez le lapin, à partir d'une dose de 2,5 mg/kg (3 fois la concentration plasmatique thérapeutique), une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Aucun indice d'un effet tératogène primaire n'a été constaté.
• -Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n'a révélé aucun risque pour l'utilisation thérapeutique prévue du rivaroxaban.
• +Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n'a révélé aucun risque pour l'utilisation thérapeutique prévue du rivaroxaban.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.
• -Comprimés pelliculés à 10 mg: Emballages de 10, 30 et 100 comprimés pelliculés (B)
• -Comprimés pelliculés à 15 mg: Emballages de 10, 30 et 100 comprimés pelliculés (B)
• -Comprimés pelliculés à 20 mg: Emballages de 10, 30 et 100 comprimés pelliculés (B)
• +Comprimés pelliculés à 10 mg: Emballages de 10, 30 et 100 comprimés pelliculés (B)
• +Comprimés pelliculés à 15 mg: Emballages de 10, 30 et 100 comprimés pelliculés (B)
• +Comprimés pelliculés à 20 mg: Emballages de 10, 30 et 100 comprimés pelliculés (B)