• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Ebvallo (Tabelecleucel) ist eine allogene, für das Epstein-Barr-Virus (EBV) spezifische T-Zell-Immuntherapie, welche auf EBV-positive (EBV+) Zellen abzielt und diese unter HLA-(Humanes-Leukozyten-Antigen)-Restriktion eliminiert
• -2,8 × 107 – 7,3 × 107 lebensfähigen T-Zellen/ml Injektionsdispersion
• -Hilfsstoffe
• -Dimethylsulfoxid, Humanes Serumalbumin 25% (Humanes Serumalbumin 250g/l, Natriumchlorid 5,1 g/L, N-Acetyl-DL-Tryptophan 4,9 g/l, Caprylsäure 2,9 g/l, Wasser für Injektionszwecke), Phosphatgepufferte Kochsalzlösung (Natriumchlorid 9,0 g/l, Dinatriumhydrogenphosphat 0,795 g/l, Kaliumdihydrogenphosphat 0,144 g/l, Wasser für Injektionszwecke).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Ebvallo (tabelecleucel) est une immunothérapie allogénique à lymphocytes T spécifiques du virus d'Epstein-Barr (EBV) qui cible et élimine les cellules infectées par l'EBV selon la restriction de l'antigène leucocytaire humain (HLA).
• +2,8 × 107 - 7,3 × 107 cellules/ml, dispersion injectable
• +Excipients
• +Diméthylsulfoxyde, Albumine humaine 25% (Albumine humaine 250 g/l, chlorure de sodium 5,1 g/l, N-acétyl-DL-tryptophane 4,9 g/l, acide caprylique 2,9 g/l, Eau pour l'injection), Solution saline tamponnée au phosphate (chlorure de sodium 9,0 g/l, hydrogénophosphate disodique 0,795 g/l, dihydrogénophosphate de potassium 0,144 g/l, Eau pour l'injection).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Ebvallo wird angewendet als Monotherapie für die Behandlung erwachsener und pädiatrischer Patienten ab 2 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer Epstein-Barr-Virus positiver Posttransplantations-lymphoproliferativer Erkrankung (EBV+ PTLD), die mindestens eine vorherige Behandlung erhalten haben. Bei Patienten mit solider Organtransplantation umfasst die vorherige Therapie eine Chemotherapie, es sei denn, eine Chemotherapie wird als ungeeignet erachtet.
• -Dosierung/Anwendung
• -Ebvallo sollte unter Aufsicht eines in der Krebsbehandlung erfahrenen Arztes in einem kontrollierten Umfeld verabreicht werden, in dem angemessene Einrichtungen für die Behandlung von Nebenwirkungen, einschliesslich solcher, die Sofortmassnahmen erfordern, zur Verfügung stehen.
• -Dosierung
• -Die Behandlung besteht aus mehreren Dosen zur Injektion, die eine Dispersion lebensfähiger T-Zellen in einer oder mehreren Durchstechflaschen enthalten.
• -Die empfohlene Dosis Ebvallo enthält 2 × 106 lebensfähige T-Zellen je Kilogramm (kg) Körpergewicht des Patienten.
• -Berechnung der Dosis
• -Patientengewicht (kg) × Zieldosis (2 × 106 lebensfähige T-Zellen/kg) = Zu verabreichende lebensfähige T-Zellen
• -Zu verabreichende lebensfähige T-Zellen ÷ tatsächliche Konzentration (lebensfähiger T-Zellen/ml)* = erforderliches Volumen der aufgetauten Zelldispersion (ml)**
• -*Die Angaben zur tatsächlichen Zellkonzentration pro Durchstechflasche sind dem beiliegenden Chargeninformationsblatt und dem Umkarton zu entnehmen.
• -**Volumen der aufgetauten Zelldispersion erfordert eine Verdünnung, siehe «Hinweise für die Handhabung».
• -Hinweis: Die Konzentration der lebensfähigen T-Zellen auf dem Chargeninformationsblatt und dem Umkarton ist die tatsächliche Konzentration der einzelnen Durchstechflaschen. Diese kann sich von der auf dem Etikett der Durchstechflasche angegebenen Nennkonzentration unterscheiden, die nicht für die Berechnung der Dosis verwendet werden sollte. Jede Durchstechflasche enthält 1 ml des abzugebenden Volumens.
• -Das Arzneimittel wird über mehrere 35-tägige Zyklen verabreicht, in denen die Patienten Ebvallo an den Tagen 1, 8 und 15 erhalten, gefolgt von einer Beobachtung bis Tag 35. Etwa an Tag 28 wird das Ansprechen beurteilt.
• -Die Anzahl der zu verabreichenden Zyklen des Arzneimittels hängt vom Ansprechen auf die Therapie ab (siehe Tabelle 1). Wird keine komplette- oder partielle Remission erzielt, können die Patienten auf eine Ebvallo-Charge mit anderer HLA-Restriktion (bis zu 4 verschiedene Restriktionen) umgestellt werden, die aus dem vorhandenen Produktbestand ausgewählt wird.
• -Tabelle 1: Behandlungsalgorithmus
• -Beobachtetes Ansprechena Massnahme
• -Komplette Remission Einen weiteren Zyklus Ebvallo mit der gleichen HLA-Restriktion verabreichen. Wenn ein Patient 2 konsekutive komplette Remissionen (maximales Ansprechen) erreicht, wird keine weitere Therapie mit Ebvallo empfohlen.
• -Partielle Remission Einen weiteren Zyklus Ebvallo mit der gleichen HLA-Restriktion verabreichen. Wenn ein Patient 3 konsekutive partielle Remissionen (maximales Ansprechen) erreicht, wird keine weitere Therapie mit Ebvallo empfohlen.
• -Stabile Erkrankung Einen weiteren Zyklus Ebvallo mit der gleichen HLA-Restriktion verabreichen. Wenn der nachfolgende Zyklus zum zweiten Mal zu einer stabilen Erkrankung führt, Ebvallo mit einer anderen HLA-Restriktion verabreichen.
• -Krankheitsprogression Einen weiteren Zyklus Ebvallo mit einer anderen HLA-Restriktion verabreichen.
• -Unbestimmtes Ansprechen Einen weiteren Zyklus Ebvallo mit der gleichen HLA-Restriktion verabreichen. Wenn der nachfolgende Zyklus zu einem zweiten unbestimmten Ansprechen führt, verabreichen Sie Ebvallo mit einer anderen HLA-Restriktion.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Ebvallo est indiqué en monothérapie dans le traitement de patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus atteints d'une maladie lymphoproliférative post-transplantation et positive au virus d'Epstein-Barr récidivante ou réfractaire (LPT EBV+) qui ont reçu au moins un traitement antérieur. Pour les patients ayant reçu une transplantation d'organe solide, le traitement antérieur comprend la chimiothérapie, sauf si celle-ci est inappropriée.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Ebvallo doit être initié et supervisé par des médecins qualifiés et expérimentés dans l'utilisation de traitements anticancéreux, dans un environnement disposant des moyens adaptés pour la prise en charge des effets indésirables, y compris ceux nécessitant des mesures d'urgence.
• +Posologie
• +Le traitement consiste en l'injection de plusieurs doses contenant une dispersion de lymphocytes T viables dans un ou plusieurs flacons.
• +La dose recommandée d'Ebvallo est de 2 × 106 lymphocytes T viables par kg de poids corporel du patient.
• +Calculs de la dose
• +Poids du patient (kg) × dose cible (2 × 106 lymphocytes T viables/kg) = nombre de lymphocytes T viables devant être administrés
• +Nombre de lymphocytes T viables devant être administrés ÷ concentration réelle (lymphocytes T viables/mL)* = volume de dispersion des cellules décongelées requis (mL)**
• +*Consulter la Fiche d'information du lot jointe et l'emballage du médicament pour obtenir des informations sur la concentration réelle de cellules par flacon.
• +**Le volume de dispersion des cellules décongelées doit être dilué (voir «Remarques concernant la manipulation».).
• +Remarque: La concentration en lymphocytes T viables indiquée sur la Fiche d'information du lot et sur l'emballage est la concentration réelle de chaque flacon. Elle peut être différente de la concentration nominale indiquée sur l'étiquette du flacon, qui ne doit pas être utilisée pour les calculs de préparation de la dose. Chaque flacon contient 1 mL de volume injectable.
• +Le médicament est administré sur plusieurs cycles de 35 jours, durant lesquels les patients reçoivent Ebvallo les jours 1, 8 et 15, suivi d'une période d'observation jusqu'au jour 35. La réponse est évaluée aux alentours du jour 28.
• +Le nombre de cycles du médicament à administrer au patient est déterminé par la réponse au traitement, tel que décrit dans le tableau 1. En cas d'absence de réponse partielle ou complète, les patients peuvent passer à un lot d'Ebvallo avec une restriction HLA différente (jusqu'à 4 restrictions différentes) sélectionnée dans l'inventaire du médicament existant.
• +Tableau 1: Algorithme de traitement
• +Réponse observéea Mesure à prendre
• +Réponse complète (RC) Administrer un autre cycle d'Ebvallo avec la même restriction HLA. Si le patient obtient 2 réponse complète consécutives (réponse maximale), aucun autre traitement avec Ebvallo n'est pas recommandé.
• +Réponse partielle (RP) Administrer un autre cycle d'Ebvallo avec la même restriction HLA. Si le patient obtient 3 résponse partielle consécutives (réponse maximale), aucun autre traitement avec Ebvallo n'est pas recommandé.
• +Maladie stable (MS) Administrer un autre cycle d'Ebvallo avec la même restriction HLA. Si le cycle suivant conduit aussi à une maladie stable pour la deuxième fois, administrer Ebvallo avec une restriction HLA différente.
• +Maladie en progression (MP) Administrer un autre cycle d'Ebvallo avec une restriction HLA différente.
• +Réponse indéterminée (RI) Administrer un autre cycle d'Ebvallo avec la même restriction HLA. Si le cycle suivant conduit aussi à une RI, administrer Ebvallo avec une restriction HLA différente.
• -a Ein vollständiges Ansprechen am Ende eines Zyklus, gefolgt von einem teilweisen Ansprechen oder einem sonstigen Ansprechen in einem der nachfolgenden Zyklen, gilt als Krankheitsprogression.
• -Ãœberwachung
• -Es wird empfohlen, die Vitalparameter unmittelbar vor jeder Ebvallo-Injektion, innerhalb von 10 Minuten nach Abschluss der Injektion und 1 Stunde nach Beginn der Injektion zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Versäumte Dosis
• -Wenn ein Patient eine Dosis versäumt, sollte die versäumte Dosis so bald wie möglich nachgeholt werden.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Ebvallo sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Dosierung und die Anwendung bei Kindern ab 2 Jahren entsprechen denen bei erwachsenen Patienten.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ebvallo bei Kindern im Alter von unter 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Ebvallo ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.
• -Verabreichung
• -·Verabreichen Sie Ebvallo nach Verdünnung als Einzeldosis intravenös.
• -·Schliessen Sie die Fertigspritze des Arzneimittels an den intravenösen Katheter des Patienten an und injizieren Sie über 5 bis 10 Minuten.
• -·Sobald Ebvallo vollständig aus der Spritze entnommen wurde, spülen Sie die intravenöse Infusionsleitung mit ≥10 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Lösung zur Injektion.
• -Ausführliche Hinweise zur Zubereitung, versehentlichen Exposition und Entsorgung des Arzneimittels siehe «Hinweise für die Handhabung».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (Rubrik «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Rückverfolgbarkeit
• -Es sind die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit von zellbasierten Arzneimitteln für neuartige Therapien einzuhalten. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels, die Chargenbezeichnung sowie der Name des behandelten Patienten für den Zeitraum von 30 Jahren nach dem Verfalldatum des Produkts gespeichert werden.
• -Aufflackern der Tumorerkrankung (Tumor-Flare-Reaktion, TFR)
• -Unter der Anwendung von Ebvallo kam es zu Reaktionen im Sinne einer TFR. Diese traten im Allgemeinen in den ersten Tagen nach der Behandlung auf. Eine TFR ist eine akute entzündliche Reaktion am Ort des Tumors/der Tumoren, die mit einer plötzlichen und schmerzhaften Grössenzunahme des Tumors oder befallener Lymphknoten einhergehen kann. Eine TFR kann wie eine Krankheitsprogression aussehen.
• -Bei Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorlast haben, besteht das Risiko für eine schwere TFR. Abhängig von der Lokalisation des Tumors oder der Lymphadenopathie können durch die raumfordernde Wirkung, Komplikationen (z.B. Atembeschwerden und kognitive Störungen) wie eine Kompression/ Obstruktion angrenzender anatomischer Strukturen auftreten. Bei Patienten, bei denen angesichts der Tumorlokalisation potenziell Komplikationen auftreten könnten, können vor Gabe von Ebvallo Analgetika, nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) oder eine lokale Bestrahlung in Betracht gezogen werden. Die Patienten sind insbesondere während des ersten Zyklus engmaschig auf Anzeichen und Symptome eines TFR zu überwachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD)
• -Nach der Behandlung mit Ebvallo wurde über eine GvHD berichtet. Dies könnte eher mit der Verringerung oder dem Absetzen von immunsuppressiven Therapien zur Behandlung von PTLD zusammenhängen als mit einer direkten Wirkung von Ebvallo. Der Nutzen der Behandlung mit Ebvallo sollte gegen das Risiko einer möglichen GvHD abgewogen werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer GvHD, wie Hautausschlag, abnormer Anstieg der Leberenzyme im Blut, Gelbsucht, Ãœbelkeit, Erbrechen, Durchfall und blutiger Stuhl, überwacht werden.
• -Abstossung von Organtransplantaten
• -Nach der Behandlung mit Ebvallo wurde über Abstossungsreaktionen bei Transplantationen von soliden Organen berichtet. Die Behandlung mit Ebvallo kann das Risiko einer Abstossung bei Empfängern von soliden Organtransplantaten erhöhen. Dies könnte eher mit der Verringerung oder dem Absetzen von immunsuppressiven Therapien zur Behandlung von PTLD zusammenhängen als mit einer direkten Wirkung von Ebvallo. Der Nutzen der Behandlung mit Ebvallo sollte gegen das Risiko einer möglichen Abstossung eines soliden Organtransplantats vor Beginn der Behandlung abgewogen werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Abstossung eines Organtransplantats überwacht werden.
• -Abstossung von Knochenmarkstransplantaten
• -Es besteht ein potenzielles Risiko einer Knochenmarkstransplantatabstossung aufgrund humoraler oder zellvermittelter Immunreaktionen. In klinischen Studien wurde kein Fall von Knochenmarkstransplantatabstossung berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Knochenmarkstransplantatabstossung überwacht werden.
• -Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)
• -Nach der Behandlung mit Ebvallo wurde über ein CRS berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines CRS wie Pyrexie, Schüttelfrost, Hypotonie und Hypoxie überwacht werden. Die Diagnose eines CRS erfordert den Ausschluss anderer Ursachen einer systemischen Entzündungsreaktion, einschliesslich einer Infektion. Die Behandlung des CRS sollte im Ermessen des Arztes liegen und sich nach dem klinischen Bild des Patienten richten.
• -Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)
• -ICANS wurde nach der Behandlung mit Ebvallo berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von ICANS, wie z.B. Bewusstseinsstörungen, Verwirrtheit, Krampfanfälle und Hirnödeme, überwacht werden. Die Diagnose von ICANS erfordert den Ausschluss alternativer Ursachen.
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Nach Injektion von Ebvallo wurde über infusionsbedingte Reaktionen, wie Pyrexie und nicht-kardiale Brustschmerzen, berichtet. Die Patienten sollten mindestens 1 Stunde lang nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen überwacht werden.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Wegen des Gehalts an Dimethylsulfoxid (DMSO) in Ebvallo können schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, auftreten.
• -Ãœbertragung von Infektionserregern
• -Ebvallo wird aus Blutzellen menschlicher Spender gewonnen. Die Spender werden auf relevante übertragbare Krankheitserreger und Erkrankungen wie HBV, HCV und HIV untersucht und wurden negativ getestet. Auch wenn die Tabelecleucel-Chargen auf Sterilität, Mykoplasmen und kontaminierende Erreger/Substanzen getestet werden, besteht ein Risiko für die Ãœbertragung von Infektionserregern.
• -Einige Tabelecleucel-Chargen werden mit Zellen von Spendern hergestellt, die positiv für das Cytomegalie-Virus (CMV) sind. Alle Chargen werden getestet, um sicherzustellen, dass keine kontaminierenden Substanzen/Erreger, einschliesslich CMV, nachweisbar sind. Während der klinischen Entwicklung wurde von CMV-positiven Spendern gewonnenes Tabelecleucel an CMV-negative Patienten verabreicht, wenn keine geeignete Charge von einem CMV-seronegativen Spender zur Verfügung stand. Es wurde kein Fall von Serokonversion in dieser Untergruppe beobachtet.
• -Daher muss das medizinische Fachpersonal, das Ebvallo verabreicht hat, die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwachen und falls erforderlich angemessen behandeln.
• -Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspenden
• -Patienten, die mit Ebvallo behandelt wurden, dürfen kein Blut, keine Organe, kein Gewebe und keine Zellen zur Transplantation spenden.
• -Ältere Patienten
• -Es liegen nur begrenzte Daten zu älteren Patienten vor. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten besteht bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die zu einem Krankenhausaufenthalt/verlängerten Krankenhausaufenthalt, psychiatrischen Störungen, Gefässstörungen sowie Infektionen und parasitäre Erkrankungen führen können. Ebvallo sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
• -Natriumgehalt
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +a Une réponse complète à la fin d'un cycle suivie d'une réponse partielle ou d'une autre réponse lors d'un quelconque cycle suivant est considérée comme une progression de la maladie.
• +Surveillance
• +Il est recommandé de surveiller les signes vitaux juste avant chaque injection d'Ebvallo, dans les 10 minutes qui suivent la fin de l'injection et 1 heure après le début de l'injection (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dose omise
• +En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être administrée le plus rapidement possible.
• +Populations particulières
• +Sujets âgés
• +Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir «Pharmacocinétique»). Ebvallo doit être utilisé avec précaution chez les personnes âgées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisance hépatique et rénale
• +Aucun ajustement de la dose n'est requis pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique ou rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La posologie et le mode d'administration chez les enfants âgés de plus de 2 ans sont les mêmes que pour les patients adultes.
• +La sécurité et l'efficacité d'Ebvallo chez les enfants âgés de moins de 2 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Ebvallo doit être administré exclusivement par voie intraveineuse.
• +Administration
• +·Administrer Ebvallo en dose unique par voie intraveineuse après dilution.
• +·Raccorder la seringue du produit fini après décongélation et dilution, au cathéter intraveineux du patient et l'injecter sur une durée de 5 à 10 minutes.
• +·Lorsque la totalité de la seringue d'Ebvallo a été injectée, rincer la tubulure intraveineuse avec ≥10 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
• +Pour des instructions détaillées sur la préparation, l'exposition accidentelle au médicament et son élimination, voir «Remarques concernant la manipulation».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (rubrique «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Traçabilité
• +Les exigences en matière de traçabilité des médicaments de thérapie innovante à base de cellules doivent s'appliquer. Afin d'assurer la traçabilité, le nom et le numéro de lot du médicament administré ainsi que le nom du patient traité doivent être conservés pendant une période de 30 ans après la date de péremption du médicament.
• +Réaction de poussée tumorale (RPT)
• +Des cas de RPT sont survenus avec l'utilisation d'Ebvallo, généralement dans les premiers jours après l'administration du traitement. Une RPT se présente comme une réaction inflammatoire aiguë au niveau des sites tumoraux et peut inclure une augmentation subite et douloureuse de la taille de la tumeur ou une hypertrophie des ganglions lymphatiques impliqués dans la maladie. Une RPT peut imiter la progression de la maladie.
• +Les patients dont la masse tumorale est importante avant le traitement présentent un risque de RPT sévère. Selon la localisation de la tumeur ou de l'atteinte ganglionnaire, des complications (par exemple, une détresse respiratoire ou des troubles cognitifs) peuvent survenir en lien à l'effet de masse, y compris la compression/l'obstruction des structures anatomiques adjacentes. Chez les patients susceptibles de présenter des complications en raison de la localisation de la tumeur, des analgésiques, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ou une radiothérapie ciblée peuvent être envisagés avant l'administration d'Ebvallo. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler d'éventuels signes et symptômes de RPT, en particulier pendant le premier cycle (siehe «Effets indésirables»).
• +Maladie du greffon contre l'hôte (GvHD)
• +Des cas de GvHD ont été signalés après un traitement avec Ebvallo. Ils pourraient être liés à la diminution ou à l'interruption des traitements immunosuppresseurs pour le traitement de la LPT plutôt qu'à une action directe d'Ebvallo. Le bénéfice du traitement par Ebvallo par rapport au risque d'une GvHD doit être évalué. Les patients doivent être surveillés afin de déceler d'éventuels signes et symptômes d'une GvHD, tels qu'un rash cutané, des taux sanguins anormaux d'enzymes hépatiques, un ictère, des nausées, des vomissements, une diarrhée et des selles sanguinolentes.
• +Rejet d'une transplantation d'organe solide
• +Des cas de rejet d'organe solide greffé ont été signalés après le traitement avec Ebvallo. Le traitement par Ebvallo peut augmenter le risque de rejet chez les receveurs d'une transplantation d'organe solide. Ils pourraient être liés à la diminution ou à l'interruption des traitements immunosuppresseurs pour le traitement de la LPT plutôt qu'à une action directe d'Ebvallo. Le bénéfice du traitement par Ebvallo par rapport au risque de rejet de la transplantation d'organe solide chez ces patients doit être considéré avant d'initier le traitement. Les patients doivent être surveillés afin de déceler d'éventuels signes et symptômes de rejet de la transplantation d'organe solide.
• +Rejet de greffe de cellules souches hématopoïétiques
• +Il existe un risque potentiel de rejet de greffe de cellules souches hématopoïétiques lié aux réactions immunitaires humorales ou à médiation cellulaire. Aucun événement de rejet de greffe de cellules souches hématopoïétiques n'a été rapporté dans les études cliniques. Les patients doivent être surveillés afin de déceler d'éventuels signes et symptômes de rejet de greffe de cellules souches hématopoïétiques.
• +Syndrome de relargage des cytokines (SRC)
• +Des cas de SRC ont été rapportés après un traitement par Ebvallo. Les patients doivent être surveillés afin de déceler d'éventuels signes et symptômes de SRC tels qu'une fièvre, des frissons, une hypotension et une hypoxie. Le diagnostic de SRC nécessite d'exclure les autres causes de réponse inflammatoire systémique, parmi lesquelles une infection. Le SRC doit être pris en charge selon l'avis du médecin, en fonction du tableau clinique du patient.
• +Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS)
• +Des cas d'ICANS ont été rapportés après un traitement par Ebvallo. Les patients doivent être surveillés afin de déceler d'éventuels signes et symptômes d'ICANS tels qu'une diminution du niveau de conscience, une confusion, des convulsions et un Å“dème cérébral. Le diagnostic d'ICANS nécessite d'exclure les autres causes alternatives.
• +Réactions liées à la perfusion
• +Après l'injection d'Ebvallo, des cas de réactions liées à la perfusion telles que de la fièvre et des douleurs thoraciques non cardiaques ont été rapportés. Les patients doivent être surveillés pendant au moins 1 heure après le traitement afin de déceler d'éventuels signes et symptômes d'une réaction liée à la perfusion.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +De graves réactions d'hypersensibilité, telles qu'une anaphylaxie, peuvent survenir du fait du diméthylsulfoxyde (DMSO) présent dans la composition d'Ebvallo.
• +Transmission d'agents infectieux
• +Ebvallo est obtenu à partir de cellules sanguines de donneurs humains. Les donneurs sont sélectionnés et soumis à des tests de dépistage des agents et maladies transmissibles concernées, dont le VHB, le VHC et le VIH, dont les résultats doivent être négatifs. Malgré les tests de stérilité, de dépistage de mycoplasmes et d'agents fortuits réalisés sur les lots de tabelecleucel, il demeure un risque de transmission d'agents infectieux.
• +Certains lots de tabelecleucel sont fabriqués à partir de donneurs qui sont positifs au cytomégalovirus (CMV). Tous les lots sont testés afin de s'assurer qu'aucun contaminants/agent fortuit, tel que le CMV, n'est détecté. Au cours du développement clinique, des lots de tabelecleucel issus de donneurs positifs au CMV ont été administrés à des patients séronégatifs au CMV lorsqu'aucun lot approprié issu d'un donneur séronégatif au CMV n'était disponible. Dans cette sous-population, aucune séroconversion n'a été observée.
• +Les professionnels de santé qui administrent Ebvallo doivent, dès lors, surveiller les patients afin de déceler d'éventuels signes et symptômes d'infections après le traitement et les traiter de manière appropriée, si nécessaire.
• +Don de sang, d'organes, de tissus et de cellules
• +Les patients traités par Ebvallo ne doivent pas effectuer de dons de sang, d'organes, de tissus, ni de cellules en vue d'une transplantation.
• +Sujets âgés
• +Les données disponibles chez les personnes âgées sont limitées. Sur la base des données disponibles, les patients âgées (≥65 ans) peuvent présenter un risque accru d'événements indésirables graves entraînant une hospitalisation/une hospitalisation prolongée, des affections psychiatriques, des affections vasculaires et des infections ou infestations. Ebvallo doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés.
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Dieses Arzneimittel enthält 100 mg Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.
• -Immunsuppressive und zytotoxische Therapien
• -Bestimmte gleichzeitig oder wenig zuvor verabreichte Arzneimittel wie beispielsweise eine Chemotherapie (systemisch oder intrathekal), Anti-T-Zell-Antikörper-basierte Therapien, extrakorporale Photopherese oder Brentuximab-Vedotin können potenziell die Wirksamkeit von Ebvallo beeinträchtigen. Wenn Ebvallo nach diesen Substanzen verabreicht wird, sollte vor der Gabe von Ebvallo eine ausreichende Auswaschphase eingehalten werden.
• -Bei Patienten, die eine Kortikosteroid-Langzeittherapie erhalten, sollte die Dosis dieser Arzneimittel so weit wie klinisch sicher und angemessen reduziert werden. Es wird empfohlen, nicht mehr als 1 mg/kg pro Tag an Prednison oder Prednison-Äquivalent zu geben. Ebvallo wurde nicht bei Patienten untersucht, die Kortikosteroid-Dosen von mehr als 1 mg/kg pro Tag an Prednison oder Prednison-Äquivalent erhalten.
• -In klinischen Studien erhielten Patienten Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus und andere immunsuppressive Therapien in der niedrigsten Dosis, die als klinisch sicher und angemessen gilt.
• -Anti-CD20-Antikörper
• -Da In-vitro-Untersuchungen zeigten, dass auf Tabelecleucel kein CD20 exprimiert wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Behandlung mit Anti-CD20-Antikörpern die Wirksamkeit von Tabelecleucel beeinflussen wird.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Tabelecleucel bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zu Tabelecleucel in Bezug auf eine Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob Tabelecleucel auf den Fetus übertragen werden kann oder den Fetus schädigen kann, wenn es einer Schwangeren verabreicht wird. Die Anwendung von Ebvallo in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Schwangere Frauen sind über das potenzielle Risiko für den Fetus aufzuklären.
• -Für eine Empfehlung bezüglich der Dauer einer Kontrazeption nach Behandlung mit Ebvallo liegen keine ausreichenden Expositionsdaten vor.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Tabelecleucel in die Muttermilch übergeht. Eine Gefährdung der Neugeborenen/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Stillende Frauen sind über das potenzielle Risiko für den gestillten Säugling aufzuklären. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Tabelecleucel-Therapie unterbrochen/abgesetzt werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen sind.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Tabelecleucel auf die Fertilität vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Ebvallo hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, z.B. Schwindelgefühl, Müdigkeit (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten Nebenwirkungen waren Pyrexie (31,1 %), Diarrhoe (26,2 %), Fatigue (23,3 %), Ãœbelkeit (18,4 %), Anämie (16,5 %), verminderter Appetit (15,5 %), Hyponatriämie (15,5 %), Bauchschmerzen (14,6 %), verminderte Neutrophilenzahl (14,6 %), verminderte Anzahl weisser Blutkörperchen (14,6%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (13,6%), Verstopfung (12,6%), erhöhte Alanin-Aminotransferase (11,7%), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (11,7%), Hypoxie (11,7%), Dehydratation (10,7%), Hypotonie (10,7%), verstopfte Nase (10,7%) und Hautausschlag (10,7%). Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren Tumor-Flare-Reaktionen (1 %) und die Graft-versus-Host-Krankheit (4,9 %).
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -Die Sicherheitsdatenbank enthält die Daten von 340 Patienten (EBV+ PTLD und andere EBV-assoziierte Krankheiten) aus klinischen Studien, einem Expanded-Access- sowie Arzneimittel-Härtefallprogramm. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde bei 103 Patienten aus der ALLELE-Studie und der Studie EBV-CTL-201 berechnet, für die alle Ereignisse (schwerwiegende und nicht schwerwiegende) erfasst wurden. In den übrigen Studien des klinischen Entwicklungsprogramms wurden nur schwerwiegende Ereignisse erfasst.
• -Tabelle 2 enthält die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien gemeldet wurden. Diese Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind definiert als: Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100, <1/10); Gelegentlich (≥1/1 000, <1/100); Selten (≥1/10 000, <1/1 000); Sehr selten (<1/10 000).
• -Tabelle 2: Unter Ebvallo identifizierte Nebenwirkungen
• -Systemorganklasse (SOC) Nebenwirkung Häufigkeit
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der oberen Atemwege Häufig
• - Infektion der Haut Häufig
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Tumorschmerzen Häufig
• - Aufflackern der Tumorerkrankung Häufig
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Verringerte Neutrophilenzahl Sehr häufig
• - Verminderte Anzahl der weissen Blutkörperchen Sehr häufig
• - Anämie Sehr häufig
• - Febrile Neutropenie Häufig
• - Verminderte Thrombozytenzahl Häufig
• - Blutfibrinogen vermindert Häufig
• - Verminderte Lymphozytenzahl Häufig
• -Erkrankungen des Immunsystems Graft-versus-host Erkrankunga Häufig
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit Sehr häufig
• - Hyponatriämie Sehr häufig
• - Dehydration Sehr häufig
• - Hypomagnesiämie Häufig
• - Hypokaliämie Häufig
• - Hypokalzämie Häufig
• - Laktatdehydrogenase im Blut erhöht Häufig
• -Psychiatrische Erkrankungen Verwirrtheit Häufig
• - Delirium Häufig
• - Desorientierung Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindel Häufig
• - Kopfschmerzen Häufig
• - Depressive Verstimmung Häufig
• - Somnolenz Häufig
• - Periphere sensorische Neuropathie Häufig
• -Herzerkrankungen Tachykardie Häufig
• -Gefässerkrankungen Hypotonie Sehr häufig
• - Hitzewallung Häufig
• - Zyanose Häufig
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Hypoxie Sehr häufig
• - Verstopfte Nase Sehr häufig
• - Keuchen Häufig
• - Pneumonie Häufig
• - Hustensyndrom der oberen Atemwege Häufig
• - Pulmonale Blutung Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Sehr häufig
• - Ãœbelkeit Sehr häufig
• - Bauchschmerzenb Sehr häufig
• -Verstopfung Sehr häufig
• - Kolitis Häufig
• - Abdominale Distension Häufig
• - Flatulenz Häufig
• - Dyschezie Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Hautausschlagc Sehr häufig
• - Pruritus Häufig
• - Hautgeschwür Häufig
• - Hypopigmentierung der Haut Häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelschwäche Häufig
• - Arthralgie Häufig
• - Rückenschmerzen Häufig
• - Myalgie Häufig
• - Arthritis Häufig
• - Steifheit der Gelenke Häufig
• - Weichteilnekrose Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Pyrexie Sehr häufig
• - Fatigue Sehr häufig
• - Schüttelfrost Häufig
• - Schmerzen in der Brustd Häufig
• - Schmerzen Häufig
• - Lokalisierte Ödeme Häufig
• - Allgemeine Verschlechterung des Gesundheitszustands Häufig
• -Hepatobiliaere Erkrankungen Aspartat-Aminotransferase erhöht Sehr häufig
• - Alanin-Aminotransferase erhöht Sehr häufig
• - Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Sehr häufig
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Kreatinin im Blut erhöht Häufig
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Postoperative Ödeme Häufig
• +Ce médicament contient 100 mg de diméthylsulfoxyde (DMSO) par ml.
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec Ebvallo.
• +Traitements immunosuppresseurs et cytotoxiques
• +Certains médicaments concomitants ou administrés récemment tels qu'une chimiothérapie (systémique ou intrathécale), les traitements à base d'anticorps anti-lymphocytes T, la photophérèse extracorporelle ou le brentuximab védotine sont susceptibles d'avoir un impact sur l'efficacité d'Ebvallo. Ebvallo ne doit être administré qu'après une période de sevrage thérapeutique adéquate de ces produits.
• +Pour les patients recevant une corticothérapie au long court, la dose de ces médicaments doit être réduite à des niveaux cliniquement sûrs et appropriés. La dose recommandée doit être inférieure ou égale à 1 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent. Ebvallo n'a pas été évalué chez les patients recevant des doses de corticoïdes supérieures à 1 mg/kg par jour de prednisone ou équivalent.
• +Dans les études cliniques, les patients ont reçu de la ciclosporine, du tacrolimus, du sirolimus et d'autres traitements immunosuppresseurs à la dose la plus faible considérée comme cliniquement sûre et appropriée.
• +Anticorps ciblant les CD20
• +Les données de caractérisation in vitro ayant démontré l'absence d'expression du CD20 sur le tabelecleucel, il n'est pas attendu que les traitements par anticorps anti-CD20 affectent l'activité du tabelecleucel.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation du tabelecleucel chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction et le développement chez l'animal n'a été conduite avec le tabelecleucel. On ne sait pas si le tabelecleucel peut être transmis au fÅ“tus ou peut avoir des effets nocifs sur le fÅ“tus lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Ebvallo n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes enceintes traitées par Ebvallo doivent être informées des risques potentiels pour le fÅ“tus.
• +Il n'existe pas de données d'exposition suffisantes pour émettre une recommandation concernant la durée de la contraception après le traitement par Ebvallo.
• +Allaitement
• +L'excrétion de tabelecleucel dans le lait maternel n'est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Les femmes qui allaitent doivent être informées des risques potentiels pour l'enfant allaité. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec tabelecleucel, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement par tabelecleucel pour la femme.
• +Fertilité
• +Aucune donnée n'est disponible concernant les effets possibles de tabelecleucel sur la fertilité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Ebvallo a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, par ex. des étourdissements et de la fatigue (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquents ont été la fièvre (31,1 %), la diarrhée (26,2 %), la fatigue (23,3 %), les nausées (18,4 %), l'anémie (16,5 %), la diminution de l'appétit (15,5 %), l'hyponatrémie (15,5 %), les douleurs abdominales (14,6 %), la diminution des neutrophiles(14,6 %), la diminution des globules blancs (14,6 %),une élévation de l'aspartate aminotransférase (13,6 %), la constipation (12,6 %), une élévation de l'alanine aminotransférase (11,7 %), une élévation de la phosphatase alcaline sanguine (11,7 %), l'hypoxie (11,7 %), la déshydratation (10,7 %), l'hypotension (10,7 %), la congestion nasale (10,7 %) et le rash (10,7 %). Les effets indésirables les plus graves ont été la RPT (1 %) et la maladie du greffon contre l'hôte (4,9 %).
• +Résumé tabulé des effets indésirables
• +La base de données de sécurité comprend les données de 340 patients (LPT EBV+ et autres maladies associées à l'EBV) ayant participé à des études cliniques, à des programmes d'accès précoces et à des demandes d'accès compassionnel. Les fréquences des effets indésirables ont été calculées chez 103 patients de l'étude ALLELE et de l'étude EBV-CTL-201, pour lesquels tous les événements (graves et non graves) ont été recueillis. Pour le reste du programme de développement clinique, seuls les événements graves ont été recueillis.
• +Les effets indésirables rapportés pendant les études cliniques sont présentés dans le Tableau 2 ci-dessous. Ces effets indésirables sont répertoriés par classes de systèmes d'organes et classés par fréquence selon la classification MedDRA. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100); rare (≥1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000).
• +Tableau 2: Effets indésirables observés avec Ebvallo dans les études cliniques
• +Classe de systèmes d'organes (SOC) Effet indésirable Fréquence
• +Infections et infestations Infection des voies respiratoires supérieures Fréquent
• + Infection cutanée Fréquent
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) Douleur tumorale Fréquent
• + Poussée tumorale Fréquent
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Diminution des neutrophiles Très fréquent
• + Diminution des globules blancs Très fréquent
• + Anémie Très fréquent
• + Neutropénie fébrile Fréquent
• + Diminution de la numération plaquettaire Fréquent
• + Diminution du fibrinogène sanguin Fréquent
• + Diminution des lymphocytes Fréquent
• +Affections du système immunitaire Maladie du greffon contre l'hôtea Fréquent
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l'appétit Très fréquent
• + Hyponatrémie Très fréquent
• + Déshydratation Très fréquent
• + Hypomagnésémie Fréquent
• + Hypokaliémie Fréquent
• + Hypocalcémie Fréquent
• + Elévation sanguine de la lactate déshydrogénase Fréquent
• +Affections psychiatriques État confusionnel Fréquent
• + Délire Fréquent
• + Désorientation Fréquent
• +Affections du système nerveux Sensation vertigineuse Fréquent
• + Céphalée Fréquent
• + Diminution du niveau de conscience Fréquent
• + Somnolence Fréquent
• + Neuropathie périphérique sensitive Fréquent
• +Affections cardiaques Tachycardie Fréquent
• +Affections vasculaires Hypotension Très fréquent
• + Bouffée de chaleur Fréquent
• + Cyanose Fréquent
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Hypoxie Très fréquent
• + Congestion nasale Très fréquent
• + Sibilances Fréquent
• + Pneumopathie inflammatoire Fréquent
• + Syndrome de toux d'origine des voies aériennes supérieures Fréquent
• + Hémorragie pulmonaire Fréquent
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée Très fréquent
• + Nausée Très fréquent
• + Douleur abdominaleb Très fréquent
• + Constipation Très fréquent
• + Colite Fréquent
• + Distension abdominale Fréquent
• + Flatulences Fréquent
• + Dyschésie Fréquent
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rashc Très fréquent
• + Prurit Fréquent
• + Ulcère cutané Fréquent
• + Hypopigmentation cutanée Fréquent
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Faiblesse musculaire Fréquent
• + Arthralgie Fréquent
• + Dorsalgie Fréquent
• + Myalgie Fréquent
• + Arthrite Fréquent
• + Raideur articulaire Fréquent
• + Nécrose des tissus mous Fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre Très fréquent
• + Fatigue Très fréquent
• + Frissons Fréquent
• + Douleur thoraciqued Fréquent
• + Douleur Fréquent
• + Å’dème localisé Fréquent
• + Altération générale de l'état de santé Fréquent
• +Affections hépatobiliaires Elévation de l'aspartate aminotransférase Très fréquent
• + Elévation de l'alanine aminotransférase Très fréquent
• + Elévation sanguine de la phosphatase alcaline Très fréquent
• +Affections du rein et des voies urinaires Elévation de la créatininémie Fréquent
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions Å’dème post-chirurgical Fréquent
• -a Graft-versus-host Erkrankung (GvHD) einschliesslich GvHD im Magen-Darm-Trakt, GvHD in der Leber, makulo-papulöser Ausschlag (GvHD der Haut)
• -b Bauchschmerzen einschliesslich Bauchschmerzen, abdominale Beschwerden, Unterleibsschmerzen
• -c Hautausschlag einschliesslich erythematöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag
• -d Brustschmerzen umfassen muskuloskelettale Brustschmerzen, nicht kardiale Brustschmerzen
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Tumor-Flare-Reaktion
• -Bei 1 Patient (1%) wurde eine Tumor-Flare-Reaktion gemeldet. Es handelte sich um ein Ereignis des Grades 3, von dem sich der Patient erholte. Sie trat am Tag der Verabreichung auf und dauerte 60 Tage.
• -Graft-versus-Host-Krankheit
• -Eine GvHD wurde bei 5 (4,9%) Patienten festgestellt. Zwei (40%) Patienten hatten Grad 1, 1 Patient (20%) hatte Grad 2, 1 Patient (20%) hatte Grad 3 und 1 (20%) Patient hatte Grad 4 GvHD . Es wurden keine tödlichen Ereignisse gemeldet. Vier (80%) Patienten erholten sich von der GvHD. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der GvHD betrug 42 Tage (Bereich: 8 bis 44 Tage). Die mediane Dauer betrug 35 Tage (Spanne: 7 bis 133 Tage).
• -Immunogenität
• -Ebvallo besitzt Potential zur Immunogenität. Derzeit gibt es keine Informationen, die darauf hindeuten, dass eine mögliche Immunogenität gegenüber Ebvallo die Sicherheit oder Wirksamkeit beeinträchtigt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es liegen begrenzte Daten bei pädiatrischen Patienten vor (siehe «Pharmakodynamik»). Acht Patienten waren ≥2 bis < 6 Jahre alt, 16 Patienten waren ≥6 bis < 12 Jahre alt, 17 Patienten waren ≥12 bis < 18 Jahre alt. Häufigkeit, Art und Schweregrad von Nebenwirkungen bei Kindern waren denen bei Erwachsenen vergleichbar. Die Nebenwirkungen erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase und Osteomyelitis wurden nur bei pädiatrischen Patienten als schwerwiegend gemeldet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine Daten zu Ãœberdosierungen von Ebvallo vor.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +a La maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) inclut la GvHD digestive, la GvHD hépatique et le rash maculopapuleux (GvHD cutanée).
• +b La douleur abdominale inclut la douleur abdominale, la gêne abdominale et la douleur abdominale basse.
• +c Le rash inclut le rash érythémateux, le rash maculopapuleux et le rash pustuleux.
• +d La douleur thoracique inclut la douleur musculosquelettique thoracique et la douleur thoracique non cardiaque.
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +Réaction de poussée tumorale
• +Une réaction de poussée tumorale est survenue chez 1 patient (1 %). L'événement était de grade 3 et s'est résolu. La RPT est apparue le jour de l'administration et a duré 60 jours.
• +Maladie du greffon contre l'hôte
• +Des cas de GvHD ont été rapportés chez 5 patients traités (4,9 %). La GvHD était de grade 1 chez 2 patients (40 %), de grade 2 chez 1 patient (20 %), de grade 3 chez 1 patient (20 %) et de grade 4 chez 1 patient (20 %). Aucun cas de décès n'a été rapporté. La GvHD s'est résolue chez 4 patients (80 %). Le délai d'apparition médian de la GvHD a été de 42 jours (intervalle de 8 à 44 jours). La durée médiane a été de 35 jours (intervalle de 7 à 133 jours).
• +Immunogénicité
• +Il existe un risque d'immunogénicité avec Ebvallo. Il n'existe à l'heure actuelle aucune information concernant une potentielle immunogénicité d'Ebvallo ayant un impact sur la sécurité ou l'efficacité.
• +Enfants et adolescents
• +Les données concernant les patients pédiatriques sont limitées (voir «Pharmacodynamique»). Elles concernent 8 patients âgés ≥2 ans à < 6 ans, 16 patients âgés ≥6 ans à < 12 ans et 17 patients âgés ≥12 ans à < 18 ans. La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez l'enfant étaient similaires à ceux de l'adulte. Les effets indésirables comme l'élévation de l'alanine aminotransférase, l'élévation de l'aspartate aminotransférase et l'ostéomyélite ont été rapportés comme graves seulement chez les patients pédiatriques.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe pas de données concernant un surdosage avec Ebvallo.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Ebvallo ist eine allogene, EBV-spezifische T-Zell-Immuntherapie, die auf EBV-infizierte Zellen abzielt und diese unter HLA-Restriktion eliminiert. Ebvallo hat einen Wirkmechanismus, der demjenigen der endogenen zirkulierenden T-Zellen der Spender, von denen das Arzneimittel stammt, entspricht. Der T-Zell-Rezeptor jeder klonalen Population in Ebvallo erkennt auf der Oberfläche von Zielzellen ein EBV-Peptid im Komplex mit einem spezifischen HLA-Molekül (das die Restriktion vermittelnde HLA-Allel) und erlaubt Ebvallo, seine zytotoxische Aktivität gegen die EBV-infizierten Zellen auszuüben.
• -Pharmakodynamik
• -In mehreren klinischen Studien veränderten sich die systemischen Zytokinspiegel von IL-1β, IL-2, IL-6 und TNFα nach der Verabreichung von Ebvallo nicht signifikant gegenüber dem Ausgangswert.
• -Klinische Wirksamkeit
• -ALLELE ist eine laufende multizentrische, unverblindete, einarmige Phase-III-Studie mit 43 erwachsenen und pädiatrischen Patienten, nach Transplantation hämatopoetischer Zellen (HCT) oder eines soliden Organs (SOT) und bei denen eine vorherige Therapie keinen Erfolg gehabt hatte. Die Patienten wurden auf der Grundlage des Transplantationstyps und des Versagens der vorangegangenen Therapie für EBV+ PTLD in vorab festgelegte Kohorten eingeteilt. Die SOT-Kohorte (29 Patienten) bestand aus SOT-Patienten, bei denen eine Rituximab-Monotherapie versagt hatte (13 Patienten), und SOT-Patienten, bei denen Rituximab plus Chemotherapie versagt hatte (SOT-R+C, 16 Patienten). Die HCT-Kohorte (14 Patienten) bestand aus HCT-Patienten, bei denen Rituximab versagt hatte.
• -Geeignete Patienten hatten eine vorherige HCT oder SOT (Niere, Leber, Herz, Lunge, Pankreas, Dünndarm oder irgendeine Kombination), eine durch Biopsie nachgewiesene Diagnose eines EBV+ PTLD mit radiologisch messbarer Erkrankung und Therapieversagen von Rituximab als Monotherapie oder Rituximab in Kombination mit einer gleichzeitig oder sequenziell verabreichten Chemotherapie als Behandlung des EBV+ PTLD. Die am häufigsten verabreichte Chemotherapiekombination war Cyclophosphamid, Doxorubicinhydrochlorid, Vincristinsulfat und Prednison. Patienten mit einer Graft-versus-host Erkrankung (GvHD) des Grades ≥2, einer aktiven PTLD des zentralen Nervensystems (ZNS), einem Burkitt-Lymphom, einem klassischen Hodgkin-Lymphom oder einem T-Zell-Lymphom wurden ausgeschlossen. Die Patienten erhielten bis 30 Tage nach der letzten Ebvallo-Dosis eine standardmässige antivirale Prophylaxe. Tabelle 3 gibt einen Ãœberblick über die demographischen und anderen Baseline-Merkmale der SOT R+C- und HCT-indizierten Kohorten.
• -Tabelle 3: Ãœbersicht über demographische und Baseline-Merkmale in der ALLELE-Studie der SOT R+C- und HCT-indizierten Kohorten
• - Ebvallo SOT EBV+ PTLDa,b Ebvallo HCT EBV+ PTLDa
• -Nach Rituximab und Chemotherapie (N = 16) Nach Rituximab (N = 14)
• -Alter
• -Median, Jahre (Min, Max) 39,2 (16,7, 81,5) 51,9 (3,2, 73,2)
• -Männlich, n (%) 7 (43,8) 8 (57,1)
• -ECOG-Score (Alter ≥16)c
• -Patienten in der Altersgruppe 16 13
• -ECOG <2 9 (56,3) 10 (76,9)
• +Mécanisme d'action
• +Ebvallo est une immunothérapie allogénique à lymphocytes T spécifiques de l'EBV qui cible et élimine les cellules infectées par l'EBV selon la restriction de l'antigène leucocytaire humain (HLA). Le mécanisme d'action d'Ebvallo est équivalent à celui des lymphocytes T circulants endogènes des donneurs dont est dérivé le médicament. Le récepteur des lymphocytes T de chaque population clonale d'Ebvallo reconnaît un peptide de l'EBV formant un complexe avec une molécule HLA spécifique située à la surface des cellules cibles (l'allèle HLA restrictif) et permet au médicament d'exercer son activité cytotoxique contre les cellules infectées par l'EBV.
• +Pharmacodynamique
• +Dans de multiples études cliniques, les taux de cytokine systémique, c'est-à-dire d'IL-1β, d'IL-2, d'IL-6 et de TNFα n'ont pas varié significativement par rapport à l'inclusion, après l'administration d'Ebvallo.
• +Efficacité clinique
• +ALLELE est une étude en cours de phase III, multicentrique, en ouvert et à un seul bras, menée chez 43 patients adultes et pédiatriques après une transplantation d'organe solide (TOS) ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) en échec du précédent traitement. Les patients ont été affectés à des cohortes prédéfinies en fonction du type de transplantation et de l'échec du précédent traitement pour la LPT EBV+. La cohorte TOS (29 patients) comprenait des patients TOS qui n'avaient pas répondu au traitement par le rituximab en monothérapie (13 patients) et des patients TOS qui n'avaient pas répondu au traitement rituximab + chimiothérapie (TOS-R+C), 16 patients). La cohorte GCSH (14 patients) comprenait des patients GCSH qui n'avaient pas répondu au rituximab.
• +Les patients éligibles avaient reçu une GCSH ou une TOS (rein, foie, cÅ“ur, poumon, pancréas, intestin grêle ou multi-organes) préalable, un diagnostic de LPT EBV+ confirmé par biopsie et mesurable radiographiquement, et étaient en échec d'un traitement par le rituximab en monothérapie ou associé à une chimiothérapie concomitante ou séquentielle LPT. L'association chimiothérapeutique la plus fréquemment administrée était le cyclophosphamide, le chlorhydrate de doxorubicine, le sulfate de vincristine et la prednisone. Les patients ayant une maladie du greffon contre l'hôte (GVH) de grade ≥2, une LPT active touchant le système nerveux central (SNC), un lymphome de Burkitt, un lymphome de Hodgkin classique ou tout type de lymphome à lymphocytes T ont été exclus de l'étude. Les patients ont reçu un traitement antiviral prophylactique standard pendant 30 jours après la dernière dose d'Ebvallo. Le tableau 3 résume les caractéristiques démographiques et celles à l'inclusion des cohortes TOS-R+C et GCSH indiquées.
• +Tableau 3: Résumé des caractéristiques démographiques et celles à l'inclusion pour l'étude ALLELE des cohortes TOS-R+C et GCSH
• + Ebvallo pour LPT EBV+ post-TOSa,b Ebvallo pour LPT EBV+ post-GCSHa
• +Après rituximab et chimiothérapie (N = 16) Après rituximab (N = 14)
• +Âge
• +Âge médian (min., max.) 39,2 (16,7; 81,5) 51,9 (3,2; 73,2)
• +Sexe masculin, n (%) 7 (43,8) 8 (57,1)
• +Score ECOG (âge ≥16 ans)c
• +patients dans la tranche d'âge 16 13
• +ECOG < 2 9 (56,3) 10 (76,9)
• -Fehlend 1 (6,3) 0
• -Lansky-Score (Alter < 16)c
• -Patienten in der Altersgruppe 0 1
• -Lansky <60 0 0
• +Données manquantes 1 (6,3) 0
• +Score de Lansky (âge < 16 ans)c
• +patients dans la tranche d'âge 0 1
• +Lansky < 60 0 0
• -Erhöhte LDH (Alter ≥16), n (%) 12 (75,0) 11 (84,6)
• -PTLD-adaptierter prognostischer Indexd (Alter ≥16), n (%)
• -Niedriges Risiko 1 (6,3) 1 (7,7)
• -Intermediäres Risiko 6 (37,5) 6 (46,2)
• -Hohes Risiko 8 (50,0) 6 (46,2)
• -Nicht bekannt 1 (6,3) 0
• -PTLD-Morphologie/Histologie, n (%)
• -DLBCL 10 (62,5) 10 (71,4)
• -Anderee 4 (25,0) 3 (21,4)
• -Plasmoblastisches Lymphom 2 (12,5) 1 (7,1)
• -Extranodale Erkrankung 13 (81,3) 9 (64,3)
• -Vorherige Therapien
• -Mediane Anzahl von vorherigen systemischen Therapien (Min, Max) 2,0 (1, 5) 1,0 (1, 4)
• -Rituximab-Monotherapie, n (%) 10 (62,2) 14 (100)
• -Rituximab-Monotherapie als erste Behandlungslinie, n (%) 9 (56,3) 14 (100)
• -Chemotherapie-haltiges Regimef, n (%) 16 (100) 3 (21,4)
• +LDH élevé (âge ≥16 ans), n (%) 12 (75,0) 11 (84,6)
• +Index pronostique adapté à la LPTd(âge ≥16 ans), n (%)
• +Faible risque 1 (6,3) 1 (7,7)
• +Risque intermédiaire 6 (37,5) 6 (46,2)
• +Risque élevé 8 (50,0) 6 (46,2)
• +Inconnu 1 (6,3) 0
• +Morphologie/histologie de la LPT, n (%)
• +LDGCB 10 (62,5) 10 (71,4)
• +Autree 4 (25,0) 3 (21,4)
• +Lymphome plasmablastique 2 (12,5) 1 (7,1)
• +Maladie extranodale 13 (81,3) 9 (64,3)
• +Traitements antérieurs
• +Nombre médian de traitements systémiques antérieurs (min., max.) 2,0 (1; 5) 1,0 (1; 4)
• +Rituximab en monothérapie, n (%) 10 (62,2) 14 (100)
• +Rituximab en monothérapie de première intention, n (%) 9 (56,3) 14 (100)
• +Protocole contenant une chimiothérapief, n (%) 16 (100) 3 (21,4)
• -DLBCL = diffus grosszelliges B-Zell-Lymphom; EBV+ PTLD = Epstein-Barr-Virus-positive Posttransplantations-lymphoproliferative Erkrankung; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HCT = hämatopoetische Zelltransplantation; LDH = Laktatdehydrogenase; Max = Maximum; Min = Minimum; SOT = Solide Organtransplantation; SOT R+C = SOT-Patienten, bei denen Rituximab plus Chemotherapie versagt hatte.
• -a Die Patienten erhielten mindestens eine Dosis Ebvallo.
• -b SOT-Typen umfassten Transplantationen von Nieren, Herz, Leber, Lunge, Pankreas, Darm und mehreren Organen.
• -c Die Prozentzahlen für den ECOG- und Lansky-Score basieren auf der Anzahl der Patienten in der jeweiligen Altersgruppe.
• -d Das Krankheitsrisiko bei PTLD-Patienten wurde bei der Baseline-Beurteilung mit dem PTLD-adaptierten prognostischen Index (unter Berücksichtigung von Alter, ECOG-Score und LDH-Serumkonzentration) bestimmt.
• -e Morphologien, die nicht eindeutig als DLBCL oder plasmoblastisches Lymphom eingeteilt werden konnten, wurden unter «Andere» gefasst und standen im Einklang mit PTLD.
• -f Die Chemotherapie-Protokolle konnten auch in Kombination mit Rituximab oder anderen immuntherapeutischen Wirkstoffen verabreicht worden sein.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) gemäss unabhängiger Beurteilung des onkologischen Ansprechens (IORA für Independent Oncologic Response Adjudication). Dabei wurden die Kriterien der Lugano-Klassifikation, modifiziert anhand der Kriterien für das Ansprechen von Lymphomen auf immunmodulatorische Therapien (LYRIC-Kriterien), verwendet. Die ORR wurde nach Gabe von Ebvallo mit bis zu 2 verschiedenen HLA-Restriktionen (einmaliger Wechsel der Restriktion) bestimmt. Ebvallo wurde für jeden Patienten aus einem vorhandenen Produktbestand auf Grundlage einer geeigneten HLA-Restriktion ausgewählt. Der Behandlungsplan bestand in der Gabe von Ebvallo als intravenöse Injektion in einer Dosis von 2 × 106 lebensfähigen T-Zellen/kg an den Tagen 1, 8 und 15 mit anschliessender Beobachtung bis Tag 35 und Beurteilung des Ansprechens etwa an Tag 28. Die Anzahl der Ebvallo-Zyklen, die den Patienten verabreicht wurden, richtete sich nach dem Ansprechen auf die Behandlung wie in Tabelle 1 dargestellt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Siebzehn (39,5 %) Patienten benötigten eine Behandlung mit einer Ebvallo-Charge mit anderer HLA-Restriktion (Wechsel der Restriktion). Von diesen 17 Patienten erhielten 15 einen Wechsel der Restriktion, 2 erhielten 2 Wechsel der Restriktion und 5 (29,4 %) Patienten erreichten ein erstes Ansprechen nach dem ersten Wechsel der Restriktion. Tabelle 4 fasst die Wirksamkeitsergebnisse der SOT R+C- und HCT-indizierten Kohorten zusammen.
• -Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse in der ALLELE-Studie der SOT R+C- und HCT-indizierten Kohorten
• - Ebvallo SOT EBV+ PTLDa Ebvallo HCT EBV+ PTLDa
• -Nach Rituximab und Chemotherapie (N = 16) Nach Rituximab (N = 14)
• -Objektive Ansprechrateb, c, n (%) 95%-KI 9 (56,3) 29,9, 80,2 7 (50,0) 23,0, 77,0
• -Bestes Gesamtansprechenc, n (%)
• -Komplette Remission 5 (31,3) 6 (42,9)
• -Partielle Remission 4 (25,0) 1 (7,1)
• -Stabile Erkrankung 0 3 (21,4)
• -Krankheitsprogression 4 (25,0) 2 (14,3)
• -Nicht auswertbar 3 (18,8) 2 (14,3)
• -Zeit bis zum Ansprechenc (erstes vollständiges Ansprechen oder Teilansprechen)
• -Mediane (Min, Max) Zeit bis zum Ansprechen, Monate 1,1 (0,7, 4,1) 1,0 (1,0, 4,7)
• -Ansprechdauerc
• -Mediane (Min, Max) Beobachtungsdauer bis zum Ansprechen, Monate 2,3 (0,8, 9,3) 15,9 (1,3, 23,3)
• -Mediane DOR, Monate (95%-KI) 15,2 (0,8, 15,2) 23,0 (15,9; n.s.).
• -Patienten mit dauerhaftem Ansprechen (DOR > 6 Monate), n 4 6
• -Mediane Dauer des vollständigen Ansprechens, Monate (95%-KI) 14,1 (6,8, n.s.) 23,0 (15,9, n.s.)
• +ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques; LDGCB = lymphome diffus à grandes cellules B; LDH = lactate déshydrogénase; LPT EBV+ = maladie lymphoproliférative post-transplantation positive au virus d'Epstein-Barr; max. = maximum; min. = minimum; TOS = transplantation d'organe solide; TOS-R+C = patients TOS qui n'ont pas répondu au traitement rituximab + chimiothérapie
• +a Les patients ont reçu au moins une dose d'Ebvallo.
• +b Les types de TOS comprenaient le rein, le cÅ“ur, le foie, le poumon, le pancréas, l'intestin ou plusieurs viscères.
• +c Les pourcentages pour les scores ECOG et de Lansky étaient basés sur le nombre de patients dans la tranche d'âge correspondante.
• +d Le risque de maladie pour les patients atteints d'une LPT a été évalué à l'inclusion à l'aide de l'index pronostique adapté à la LPT (basé sur l'âge, le score ECOG et le taux sérique de LDH).
• +e Les morphologies qui n'étaient pas clairement un LDGCB ou un lymphome plasmablastique ont été classées en «Autre» et étaient cohérentes avec la LPT.
• +f Les protocoles de chimiothérapie pouvaient avoir également été associés au rituximab ou à d'autres agents d'immunothérapie.
• +Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) évalué par adjudication indépendante de la réponse oncologique (AIRO), à l'aide des critères de classification de Lugano modifiées selon les critères de réponse du lymphome au traitement immunomodulateur (LYRIC). Le TRO a été obtenu après l'administration d'Ebvallo avec jusqu'à 2 restrictions HLA différentes (un changement de restriction). Pour chaque patient, Ebvallo a été sélectionné au sein d'une banque de produits préexistants sur la base d'une restriction HLA appropriée. Le plan de traitement consistait en l'administration d'Ebvallo par injection intraveineuse à la dose de 2 × 106 lymphocytes T viables/kg les jours 1, 8 et 15, suivie d'une période d'observation jusqu'au jour 35, au cours de laquelle la réponse a été évaluée aux alentours du jour 28. Le nombre de cycles d'Ebvallo administrés aux patients était déterminé par la réponse au traitement, comme indiqué dans le tableau 1 (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Dix-sept (39,5 %) patients ont nécessité un traitement par un lot d'Ebvallo ayant une restriction HLA différente (changement de restriction). Sur ces 17 patients, 15 ont changé une fois de restriction, 2 ont changé 2 fois de restriction et 5 (29,4 %) patients ont obtenu une première réponse après le premier changement de restriction. Le tableau 4 résume les résultats d'efficacité des cohortes TOS-R+C et GCSH indiquées.
• +Tableau 4: Résumé des résultats d'efficacité de l'étude ALLELE des cohortes TOS-R+C et GCSH
• + Ebvallo pour LPT EBV+ post-TOSa Ebvallo pour LPT EBV+ post-GCSHa
• +Après rituximab et chimiothérapie (N = 16) Après rituximab (N = 14)
• +Taux de réponse objectiveb, c, n (%) IC à 95 % 9 (56,3) 29,9; 80,2 7 (50,0) 23,0; 77,0
• +Meilleure réponse globalec, n (%)
• +Réponse complète 5 (31,3) 6 (42,9)
• +Réponse partielle 4 (25,0) 1 (7,1)
• +Maladie stable 0 3 (21,4)
• +Maladie progressive 4 (25,0) 2 (14,3)
• +Non évaluable 3 (18,8) 2 (14,3)
• +Délai de réponsec (première réponse complète ou partielle)
• +Délai de réponse médian (min., max.), en mois 1,1 (0,7; 4,1) 1,0 (1,0; 4,7)
• +Durée de la réponse (DR)c
• +Suivi médian (min., max.) de la réponse, en mois 2,3 (0,8; 15,2) 15,9 (1,3; 23,3)
• +DR médiane, en mois (IC à 95 %) 15,2 (0,8; 15,2) 23,0 (15,9; NE)
• +Patients ayant une réponse durable (DR > 6 mois), n 4 6
• +Durée médiane de la réponse complète, en mois (IC à 95 %) 14,1 (6,8; NE) 23,0 (15,9; NE)
• -KI = Konfidenzintervall; DOR = Ansprechdauer; EBV+ PTLD = Epstein-Barr-Virus-positive Posttransplantations-lymphoproliferative Erkrankung; HCT = hämatopoetische Zelltransplantation; KM = Kaplan-Meier; Max = Maximum; Min = Minimum; n.s. = nicht schätzbar; SOT = Solide Organtransplantation; SOT R+C = SOT-Patienten, bei denen Rituximab versagt hatte
• -a Die Patienten erhielten mindestens eine Dosis Ebvallo.
• -b Die objektive Ansprechrate war der Anteil der Patienten, bei denen ein Ansprechen (Komplette Remission oder partielle Remission) erzielt wurde.
• -c Ansprechen gemäss unabhängiger Beurteilung des onkologischen Ansprechens (IORA).
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Basierend auf begrenzten Daten wurden insgesamt keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen Patienten im Alter von ≥65 Jahren und jünger beobachtet. Siebzehn Patienten waren ≥65 bis < 75 Jahre alt, 3 Patienten waren ≥75 bis < 85 Jahre alt, kein Patient war ≥85 Jahre alt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Kinder und Jugendliche mit EBV+ PTLD wurden ab einem Alter von 2 Jahren mit Ebvallo behandelt. Acht Patienten waren ≥2 bis < 6 Jahre alt, 16 Patienten waren ≥6 bis < 12 Jahre alt, 17 Patienten waren ≥12 bis < 18 Jahre alt. Basierend auf begrenzten Daten, stimmten die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit bei pädiatrischen Patienten mit denen bei Erwachsenen überein.
• -Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Ebvallo in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe zur Behandlung der Epstein-Barr-Virus-assoziierten lymphoproliferativen Posttransplantationsstörung aufgeschoben (siehe «Dosierung/Anwendung» für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).
• -Pharmakokinetik
• -Nach der Verabreichung von Ebvallo zeigen die zirkulierenden EBV-gerichteten zytotoxischen T Lymphozyten einen medianen Anstieg um das 1,33-fache vom Ausgangswert bis zur maximalen Expansion. Responder zeigen einen medianen Anstieg um das 1,74-fache, während Non-Responder eine mediane Abnahme um das 0,67-fache aufweisen. Der spezifische Zeitpunkt dieser Zunahme ist bei den einzelnen Patienten sehr unterschiedlich; es hat sich jedoch gezeigt, dass die maximale Zunahme mit dem Ansprechen auf Ebvallo korreliert.
• -Ebvallo ist ein ex vivo expandiertes T-Zell-Produkt, welches nicht genetisch modifiziert ist. Aufgrund der Art und des Verwendungszwecks des Produkts sind herkömmliche Studien zur Absorption, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung nicht anwendbar.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nieren- und Leberfunktionsstörungen
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tabelecleucel wurde bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Der Einfluss von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Tabelecleucel wird jedoch als sehr unwahrscheinlich angesehen.
• -Präklinische Daten
• -Ebvallo besteht aus menschlichen T-Zellen, die nicht genetisch modifiziert werden. Deshalb lassen sich die toxikologischen Eigenschaften des Produkts beim Menschen durch in-vitro-Verfahren und Studien an ex-vivo-Modellen oder in-vivo-Modellen nicht genau bewerten oder vorhersagen. Entsprechend wurden keine konventionellen Studien zur Toxikologie, Kanzerogenität, Genotoxizität, Mutagenität oder Reproduktionstoxikologie mit Ebvallo durchgeführt.
• -Studien an Tiermodellen mit Immundefekt und EBV+ PTLD lieferten nach Gabe von Ebvallo-Einzeldosen keine offensichtlichen Hinweise auf Toxizität (z.B. Aktivitätsverlust oder Gewichtsabnahme).
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -5 Jahre bei Lagerung in der Dampfphase von Flüssigstickstoff bei ≤ -150 °C. Das Herstellungsdatum der Arzneimittelcharge ist auf der Durchstechflasche angegeben. Das Verfalldatum ist auf dem Chargeninformationsblatt und dem Umkarton angegeben.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Das Arzneimittel soll innerhalb von 1 Stunde nach Beginn des Auftauprozesses aufgetaut und verdünnt werden. Die Verabreichung muss innerhalb von 3 Stunden nach Beginn des Auftauens abgeschlossen sein (siehe «Hinweise für die Handhabung).
• -Nach vollständigem Auftauen und Verdünnung bei Raumtemperatur zwischen 15 °C bis 25 °C lagern. Das Produkt vor Licht schützen. Nicht erneut einfrieren. Nicht bestrahlen.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Der Umkarton mit Ebvallo muss bis unmittelbar vor der Vorbereitung für die Verabreichung in der Dampfphase von Flüssigstickstoff bei ≤ -150 °C gelagert werden. Das zur Verfügung gestellte Flüssigstickstoffdampf-Transportbehältnis kann die angemessene Temperatur vom Verschluss des Behältnisses bis zur geplanten Gabe aufrechterhalten. Die Temperatur sollte regelmässig überwacht werden. Drei Temperaturabweichungen bis auf -80 °C sind zulässig.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Auftauen und Verdünnung des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit».
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Art und Inhalt des Behältnisses
• -Ebvallo wird in 2 ml-Durchstechflaschen aus Cyclo-Olefin-Copolymer mit einem Verschluss aus thermoplastischem Elastomer geliefert, die 1 ml entnehmbares Volumen an Zelldispersion enthalten.
• -Der Umkarton enthält eine variable Anzahl von Durchstechflaschen (zwischen 1 Durchstechflasche und 6 Durchstechflaschen) je nach der für den Patienten erforderlichen Dosis.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Vorsichtsmassnahmen vor der Handhabung oder der Anwendung des Arzneimittels
• -Dieses Arzneimittel enthält menschliche Blutzellen. Angehörige von Gesundheitsberufen müssen bei der Handhabung von Ebvallo geeignete Vorsichtsmassnahmen (Tragen von Handschuhen und Schutzbrille) treffen, um eine mögliche Ãœbertragung von Infektionskrankheiten zu vermeiden.
• -Vorbereitung vor der Verabreichung
• -Die Identität des Patienten muss mit der Patientenidentifikation (APIN und Patienten ID der Einrichtung) auf dem begleitenden Chargeninformationsblatt und dem Umkarton von Ebvallo übereinstimmen.
• -Der Produkt-Patienten-Abgleich muss durch Abgleich der Informationen auf dem Chargeninformationsblatt mit 1) dem Umkarton (Ãœbereinstimmung von APIN und FDP-Nummer) und 2) dem Etikett auf der Durchstechflasche (Ãœbereinstimmung von Chargennummer und Spender-ID) erfolgen.
• -Wenn die Identität des Patienten nicht mit dem Produkt-Patienten-Abgleich übereinstimmt, darf Ebvallo nicht vorbereitet oder verabreicht werden. Stellen Sie vor dem Auftauen sicher, dass die erforderlichen Dosisberechnungen abgeschlossen sind (siehe «Dosierung/Anwendung»), alle für die Zubereitung der Dosis erforderlichen Materialien zur Verfügung stehen und der Patient vor Ort ist und klinisch untersucht wurde.
• -Für die Vorbereitung benötigte Materialien
• -·Sterile Spritzen:
• -·Dosierspritze [wählen Sie eine Spritze, die gross genug ist, um das erforderliche Volumen an Verdünnungsmittel (siehe «Vorbereitung des Verdünnungsmittels») und Zelldispersion aufzunehmen)]
• -·Spritze für das Aufziehen des Produkts [wählen Sie eine Spritze, mit der das berechnete, erforderliche Volumen an Zelldispersion (siehe «Dosierung/Anwendung») adäquat gemessen werden kann und die gross genug ist, um dieses Volumen aufzunehmen]
• -·Verdünnungsmittel (sterile, nicht-pyrogene Multielektrolyt-Injektionslösung vom Typ I mit pH 7,4)
• -·Aseptische Materialien zur Ãœberführung des Produkts (ungefilterte 18-Gauge-Spritzennadeln, Luer-Lock-Adapter, Luer-Lock-Kappe)
• -Vorbereitung des Verdünnungsmittels
• -·Wählen Sie das adäquate Volumen an Verdünnungsmittel (30 ml bei Patienten mit einem Körpergewicht von ≤40 kg; 50 ml bei Patienten mit einem Körpergewicht von > 40 kg).
• -·Ziehen Sie das gewählte Volumen an Verdünnungsmittel unter aseptischen Bedingungen in die Dosierspritze auf.
• -Auftauen
• -·Mit dem Auftauprozess von Ebvallo kann begonnen werden, sobald der Patient vor Ort ist und klinisch untersucht wurde.
• -·Entnehmen Sie den Umkarton aus der Dampfphase des Flüssigstickstoffs ≤ -150 °C.
• -·Die gefrorene(n) Ebvallo-Durchstechflasche(n) sollte(n) während des Auftauprozesses in einem sterilen Beutel aufbewahrt werden, um sie vor Kontamination zu schützen und bei 37 °C aufrecht in einem Wasserbad oder einer Trockenauftaukammer aufgetaut werden.
• -·Dokumentieren Sie die Uhrzeit des Beginns des Auftauprozesses. Schwenken Sie die Durchstechflasche(n) mit dem Produkt während des Auftauens vorsichtig, bis sie gemäss Inspektion vollständig aufgetaut sind (etwa 2,5 bis 15 Minuten). Das Produkt soll direkt nach dem vollständigen Auftauen aus dem zum Auftauen verwendeten Gerät entfernt werden.
• -·Die Zubereitung der Dosis muss innerhalb von 1 Stunde nach Beginn des Auftauprozesses beendet sein.
• -·Aufgetautes und zubereitetes Produkt darf nicht erneut eingefroren werden. Nicht bestrahlen.
• -Verdünnung und Zubereitung der Dosis
• -·Invertieren Sie die Durchstechflasche(n) mehrmals, bis die Zelldispersion durchmischt ist.
• -·Ziehen Sie mit einer 18G-Kanüle ohne Filter unter aseptischen Bedingungen das erforderliche Volumen an Zelldispersion aus der/den Durchstechflasche(n) in die für das Aufziehen verwendete Spritze auf (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -·Überführen Sie die Zelldispersion unter aseptischen Bedingungen aus der für das Aufziehen verwendeten Spritze in die Dosierspritze (in die zuvor das Verdünnungsmittel gefüllt wurde). Stellen Sie sicher, dass der gesamte Inhalt in die für das Aufziehen des Produktes verwendeten Spritze überführt wurde.
• -·Inspizieren Sie das verdünnte Ebvallo in der Dosierspritze: die Zelldispension sollte durchscheinend und leicht nebelig sein. Bei Auftreten sichtbarer Klumpen die Lösung weiter vorsichtig mischen. Kleine Klumpen von Zellmaterial sollten sich durch vorsichtiges manuelles Mischen auflösen.
• -·Achten Sie darauf, dass Ebvallo während der Zubereitung und Verabreichung Raumtemperatur zwischen 15 °C bis 25 °C behält. Die Zubereitung der Dosis muss innerhalb von 1 Stunde nach Beginn des Auftauprozesses beendet sein. Die Verabreichung muss innerhalb von 3 Stunden nach Beginn des Auftauprozesses beendet sein.
• -Massnahmen bei versehentlicher Exposition
• -Bei versehentlicher Exposition sind die lokalen Leitlinien für den Umgang mit Materialien humanen Ursprungs zu befolgen. Diese können ein Waschen der kontaminierten Haut und das Ablegen von kontaminierter Kleidung umfassen. Arbeitsflächen und Materialien, die potenziell mit Ebvallo in Kontakt gekommen sind, müssen mit geeigneten Desinfektionsmitteln dekontaminiert werden.
• -Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung des Arzneimittels
• -Nicht verwendetes Arzneimittel und sämtliche Materialien, die mit Ebvallo in Kontakt gekommen sind (feste und flüssige Abfälle), müssen im Einklang mit den lokalen Leitlinien für den Umgang mit Materialien humanen Ursprungs als potenziell infektiöse Abfälle zu behandelt und entsorgt werden.
• -Zulassungsnummer
• +DR = durée de la réponse; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques; IC = intervalle de confiance; KM = Kaplan-Meier; max. = maximum; min. = minimum; NE = non estimable; LPT EBV+ = maladie lymphoproliférative post-transplantation positive au virus d'Epstein-Barr; TOS = transplantation d'organe solide; TOS-R+C = patients TOS qui n'ont pas répondu au traitement rituximab + chimiothérapie
• +a Les patients ont reçu au moins une dose d'Ebvallo.
• +b Le taux de réponse objective était la proportion de patients ayant obtenu une réponse (complète ou partielle).
• +c Réponse évaluée par adjudication indépendante oncologique de la réponse (AIRO).
• +Populations particulières
• +Personnes âgées
• +Sur la base des données limitées, aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés ≥65 ans et ceux plus jeunes. Dix-sept patients étaient âgés ≥65 ans à < 75 ans, trois patients étaient âgés ≥75 ans à < 85 ans et aucun patient n'avait ≥85 ans.
• +Enfants et adolescents
• +Des patients pédiatriques atteints d'une LPT EBV+ et âgés de 2 ans et plus ont été traités avec Ebvallo. Huit patients étaient âgés ≥2 ans à < 6 ans, 16 patients étaient âgés ≥6 ans à < 12 ans et 17 patients étaient âgés ≥12 ans à < 18 ans. Sur la base des données limitées, les résultats d'efficacité et de sécurité des patients pédiatriques étaient cohérents avec ceux des adultes.
• +L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ebvallo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la maladie lymphoproliférative post-transplantation associée au virus d'Epstein-Barr (voir «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
• +Pharmacocinétique
• +Après l'administration d'Ebvallo, les lymphocytes T cytotoxiques circulants ciblant l'EBV augmentent selon un facteur médian de 1,33 entre le taux de référence et le taux du pic d'expansion. Les répondeurs présentent une augmentation d'un facteur médian de 1,74, tandis que chez les non-répondeurs, on observe une diminution d'un facteur médian de 0,67. Le moment précis de cette expansion varie considérablement entre les patients; toutefois, il a été démontré que le pic d'expansion est corrélé avec la réponse à Ebvallo.
• +Ebvallo est un produit à base de lymphocytes T développés ex vivo et non génétiquement modifiés. Par conséquent, la nature et l'utilisation prévue du produit sont telles que les études conventionnelles incluant l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion ne s'appliquent pas.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Atteinte de la fonction hépatique et de la fonction rénale
• +La sécurité et l'efficacité du tabelecleucel n'ont pas été étudiées chez des patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale ou hépatique. Cependant, l'influence de l'atteinte de la fonction rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du tabelecleucel est fort peu probable.
• +Données précliniques
• +Ebvallo est constitué de lymphocytes T humains qui ne sont pas génétiquement modifiés; par conséquent, les tests et études in vitro menés sur des modèles ex vivo ou in vivo ne peuvent pas évaluer et anticiper avec précision les caractéristiques toxicologiques de ce produit chez l'être humain. Ainsi, aucune étude de toxicologie conventionnelle, de carcinogénicité, de génotoxicité, de mutagénicité et de toxicologie de la reproduction n'a été effectuée avec Ebvallo.
• +Les études menées sur des modèles animaux immunodéficients de LPT EBV+ n'ont pas révélé signes manifestes de toxicité (par ex., perte d'activité ou de poids) associés à une dose unique d'Ebvallo.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +5 ans s'il est conservé dans de la phase vapeur de l'azote liquide à ≤ -150 °C. La date de fabrication du lot du médicament est indiquée sur le flacon. La date de péremption est indiquée sur la Fiche d'information du lot et sur le conditionnement.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament doit être décongelé et dilué dans l'heure qui suit le début de la décongélation. L'administration doit être terminée dans les 3 heures qui suivent le début de la décongélation (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +À conserver entre 15 °C et 25 °C lorsque la décongélation et la dilution sont complètes. Conserver le produit à l'abri de la lumière. Ne pas recongeler. Ne pas irradier.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +L'emballage d'Ebvallo doit être conservé dans la phase vapeur de l'azote liquide à ≤ -150 °C jusqu'au moment de sa préparation pour l'administration. Le réservoir de transport dans la phase vapeur de l'azote liquide peut maintenir la température appropriée, du scellement du réservoir de transport jusqu'à la dose programmée. La température doit être contrôlée régulièrement. Trois écarts de température allant jusqu'à -80 °C sont autorisés.
• +Pour les conditions de conservation du médicament après décongélation et dilution, voir «Stabilité».
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Nature et contenu de l'emballage extérieur
• +Ebvallo se présente sous forme de flacons en copolymère cyclo-oléfine de 2 ml munis d'un bouchon avec fermeture en élastomère thermoplastique et contenant 1 ml de volume injectable de dispersion de cellules.
• +La boîte contient un nombre variable de flacons (entre 1 et 6 flacons) en fonction des besoins posologiques de chaque patient.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament
• +Ce médicament contient des cellules sanguines humaines. Les professionnels de santé qui manipulent Ebvallo doivent prendre les précautions appropriées (port de gants et de lunettes de protection) pour éviter de maladies infectieuses.
• +Préparation avant administration
• +L'identité du patient doit correspondre aux identifiants de patient (PFPIN et identifiant de patient du centre de traitement) figurant sur la Fiche d'information du lot (FIL) d'Ebvallo jointe et sur l'emballage.
• +La compatibilité entre le produit et le patient doit être vérifiée en s'assurant que les informations figurant sur la FIL correspondent à celles 1) de l'emballage (correspondance avec le PFPIN et le numéro FDP) et 2) de l'étiquette du flacon (correspondance avec le numéro de lot et l'ID du donneur).
• +Ne pas préparer ou administrer Ebvallo si l'identité du patient ou la correspondance entre le produit et le patient ne peuvent pas être confirmées. Avant la décongélation, s'assurer que les calculs de la dose requise ont été effectués (voir «Posologie/Mode d'emploi»), que tout le matériel nécessaire pour préparer la dose est disponible et que le patient est arrivé dans le centre de traitement et que son examen clinique a été effectué.
• +Matériel requis pour la préparation de la dose
• +·Seringues stériles:
• +·Seringue d'administration [(choisir une taille de seringue adaptée au volume de diluant (voir «Préparation du diluant») et au volume de dispersion de cellules requis)]
• +·Seringue de prélèvement du médicament (choisir une taille de seringue permettant de mesurer avec précision et adaptée au volume calculé nécessaire de dispersion de cellules (voir «Posologie/Mode d'emploi»)]
• +·Diluant (solution injectable stérile, apyrogène, d'électrolytes multiples de type 1 pH 7,4)
• +·Dispositifs aseptiques pour le transfert du produit (aiguilles pour seringue sans filtre de 18 G, adaptateur Luer Lock, opercule Luer Lock)
• +Préparation du diluant
• +·Choisir le volume de diluant approprié (30 ml pour un patient pesant ≤40 kg; 50 ml pour un patient pesant > 40 kg).
• +·Prélever de manière aseptique le volume choisi de diluant dans la seringue d'administration.
• +Décongélation
• +·Le processus de décongélation d'Ebvallo peut débuter lorsque le patient est arrivé dans le centre de traitement et que son examen clinique a été effectué.
• +·Retirer la boîte de la phase vapeur de l'azote liquide à ≤ -150 °C.
• +·Les flacons congelés d'Ebvallo doivent être placés dans une poche stérile pendant la décongélation afin de les protéger d'une contamination, puis décongelés en position verticale dans un bain-marie à 37 °C ou une chambre de décongélation à sec.
• +·Noter l'heure de début de la décongélation. Pendant la décongélation du médicament, remuer doucement le(s) flacon(s) et les observer pour s'assurer que la décongélation est complète (après environ 2,5 à 15 minutes). Le produit doit être retiré du dispositif de décongélation dès qu'il est complètement décongelé.
• +·La dose doit être préparée dans l'heure qui suit le début de la décongélation.
• +·Un produit décongelé ou préparé ne doit pas être recongelé. Ne pas irradier.
• +Dilution et préparation de la dose
• +·Renverser doucement le(s) flacon(s) jusqu'à ce que la dispersion de cellules soit mélangée.
• +·Prélever de manière aseptique le volume de dispersion de cellules requis du ou des flacon(s) de produit fourni(s) dans la seringue de prélèvement du produit en utilisant une aiguille sans filtre de 18 G (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Transférer de manière aseptique la dispersion de cellules de la seringue de prélèvement du produit dans la seringue d'administration (contenant déjà le diluant). S'assurer que la totalité du contenu est transférée de la seringue de prélèvement du produit.
• +·Inspecter l'Ebvallo dilué dans la seringue d'administration: la dispersion de cellules doit être une solution trouble translucide. Si la solution contient des grumeaux, continuer à la mélanger doucement. Les petits agrégats de matériel cellulaire doivent se disperser en mélangeant doucement la solution à la main.
• +·Maintenir Ebvallo à une température comprise entre 15 °C et 25 °C pendant la préparation et l'administration de la dose. La dose doit être préparée dans l'heure qui suit le début de la décongélation. La dose doit être administrée dans les 3 heures qui suivent le début de la décongélation.
• +Mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle
• +En cas d'exposition accidentelle, il convient de suivre les recommandations locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine, parmi lesquelles le lavage de la peau contaminée et le retrait des vêtements contaminés. Les surfaces de travail et le matériel susceptibles d'avoir été en contact avec Ebvallo doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié.
• +Précautions à prendre pour l'élimination du médicament
• +Tout médicament non utilisé et tout matériel ayant été en contact avec Ebvallo (déchets solides et liquides) doivent être manipulés et éliminés comme des déchets potentiellement infectieux, conformément aux procédures locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Die Gesamtzahl der Durchstechflaschen in jedem Umkarton (zwischen 1 Durchstechflasche und 6 Durchstechflaschen) entspricht dem Dosierungsbedarf für jeden einzelnen Patienten, abhängig vom Körpergewicht des Patienten. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Le nombre total de flacons dans chaque carton d'emballage (entre 1 flacon et 6 flacons) correspond au dosage nécessaire pour chaque patient, en fonction du poids corporel du patient. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information