• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Dabigatranetexilat (als Dabigatranetexilat-Mesilat).
• -Hilfsstoffe
• -Kapselinhalt: Arabisches Gummi, Weinsäure, Hypromellose, Dimeticon, Talkum Hydroxypropylcellulose.
• -Kapselhülle: Carrageen, Kaliumchlorid, Titandioxid (E171), Indigocarmin (E132), Hypromellose, gereinigtes Wasser.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Dabigatran étexilate (sous forme de mésilate de dabigatran étexilate).
• +Excipients
• +Contenu de la gélule: gomme arabique, acide tartrique, hypromellose, diméticone, talc, hydroxypropylcellulose.
• +Enveloppe de la gélule: carraghénane, chlorure de potassium, dioxyde de titane (E171), carmin d'indigo (E132), hypromellose, eau purifiée.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern.
• -Behandlung von erwachsenen Patienten mit tiefer Venenthrombose und/oder Lungenembolie nach vorhergehender Behandlung mit fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin für 5 Tage und Prävention der rezidivierenden tiefen Venenthrombose und/oder Lungenembolie.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Einleitung der Behandlung sollte von einem in der Blutgerinnung erfahrenen Arzt erfolgen.
• -Dabigatran Spirig HC Kapseln sollten mit einem Glas Wasser eingenommen werden, um die Freisetzung im Magen zu gewährleisten.
• -Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
• -Wenn es zu Magen-Darm-Symptomen kommt, wird die Einnahme von Dabigatran Spirig HC zu einer Mahlzeit und/oder die Anwendung eines Protonenpumpenhemmers (sofern nicht kontraindiziert) empfohlen.
• -Kapseln nicht öffnen.
• -Vorbeugung gegen Schlaganfall und systemische Embolie bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern mit einem oder mehreren Risikofaktoren:
• -Die empfohlene Dosierung ist Dabigatran Spirig HC 150 mg zweimal täglich.
• -Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE):
• -Nach vorausgegangener mindestens fünftägiger Behandlung einer akuten TVT, je nach klinischer Situation, mit fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin ist die empfohlene Dosierung für Dabigatran Spirig HC 150 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte anschliessend bis zu sechs Monate fortgesetzt werden.
• -Prävention der rezidivierenden tiefen Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE):
• -Die empfohlene Dosierung ist Dabigatran Spirig HC 150 mg zweimal täglich. Entsprechend dem individuellen Patientenrisiko kann die Behandlung auch lebenslang fortgesetzt werden.
• -Für Dabigatran liegt keine Erfahrung für die initiale Behandlung der Venenthrombose und/oder Lungenembolie mit Dabigatran Spirig HC vor. Die Behandlung sollte, je nach klinischer Situation, mit fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin begonnen werden.
• -Allgemeine Hinweise
• -Vor Beginn der Behandlung mit Dabigatran Spirig HC sollte die Nierenfunktion bei allen Patienten durch Berechnung der Creatinin-Clearance (Clkrea nach der Cockroft Formel) untersucht werden.
• -Während der Behandlung mit Dabigatran Spirig HC sollte die Nierenfunktion in bestimmten klinischen Situationen untersucht werden, in denen vermutet wird, dass die Nierenfunktion abnehmen oder sich verschlechtern könnte (z.B. Hypovolämie, Dehydratation, verschiedene Begleitmedikamente etc.).
• -Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (siehe Tabelle 2 unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollten engmaschig auf klinische Anzeichen einer Blutung oder Anämie durch Kontrolle des Haemoglobins (Hb) und Untersuchung auf okkultes Blut im Stuhl überwacht werden. Bei solchen Patienten kann eine Tagesdosis von 220 mg in Form von 110 mg zweimal täglich in Betracht gezogen werden. Wie alle Antikoagulanzien ist auch Dabigatran Spirig HC bei Patienten mit stark erhöhtem Blutungsrisiko kontraindiziert.
• -Für TVT/LE basiert die Empfehlung für die Anwendung von Dabigatran Spirig HC 220 mg, eingenommen als 1 Kapsel zu 110 mg zweimal täglich, auf pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen und wurde nicht für diese klinische Situation untersucht.
• -Ein Gerinnungstest, z.B. aPTT, könnte helfen, Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko durch übermässige Exposition mit Dabigatran zu identifizieren. Die Therapie mit Dabigatran Spirig HC erfordert normalerweise kein regelmässiges Monitoring. Es ist jedoch günstig bei Patienten mit Blutungsrisiko mittels aPTT das Gerinnungssystem gelegentlich zu prüfen, beispielsweise vor Interventionen. Eine aPTT über 80 sec. ist mit höherem Blutungsrisiko verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).
• -Dabigatran ist dialysegängig, doch sind die Erfahrungen zum Nachweis der Nützlichkeit dieses Verfahrens aus klinischen Studien begrenzt (siehe auch in der Rubrik «Überdosierung»).
• -Umstellung der Behandlung von Dabigatran Spirig HC auf parenterale Antikoagulanzien
• -Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis Dabigatran Spirig HC vor der Umstellung auf ein parenteral zu verabreichendes Antikoagulans 12 Stunden abzuwarten.
• -Umstellung von parenteraler Antikoagulation auf Dabigatran Spirig HC
• -Vor einer Behandlung einer akuten Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE) mit Dabigatran Spirig HC sollte, je nach klinischer Situation, eine mindestens fünftägige Behandlung mit fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin vorausgehen. Die Behandlung sollte mit Dabigatran Spirig HC 0–2 Stunden vor dem Zeitpunkt eingeleitet werden, an dem die nächste Dosis des jeweils anderen Arzneimittels geplant gewesen wäre. Im Falle einer Dauerbehandlung, je nach klinischer Situation mit fraktioniertem oder unfraktioniertem Heparin sollte mit der Behandlung zum Zeitpunkt des Absetzens der Dauerbehandlung begonnen werden.
• -Umstellung von Vit.-K-Antagonisten auf Dabigatran Spirig HC
• -Die Behandlung mit Dabigatran Spirig HC sollte erst nach dem Absetzen des Vitamin-K-Antagonisten und einem Nachweis eines INR-Wertes des jeweiligen Patienten unter 2.0 eingeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei entsprechender medizinischer Indikation kann dies auch nach einer sechs Monate dauernden Behandlung erfolgen.
• -Umstellung von Dabigatran Spirig HC auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA)
• -Der Beginn der Behandlung mit dem VKA sollte wie folgt gemäss der Clkrea des jeweiligen Patienten erfolgen:
• -·Clkrea ≥50 ml/min: Beginn der Behandlung mit dem VKA 3 Tage vor dem Absetzen von Dabigatranetexilat
• -·Clkrea ≥30–<50 ml/min: Beginn der Behandlung mit dem VKA 2 Tage vor dem Absetzen von Dabigatranetexilat
• -Kardioversion
• -Die Patienten können während der Kardioversion unter Behandlung mit Dabigatran Spirig HC bleiben.
• -Katheterablation bei Vorhofflimmern
• -Bei Patienten, die mit Dabigatran Spirig HC 150 mg zweimal täglich behandelt werden, kann eine Katheterablation durchgeführt werden. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Dabigatran Spirig HC ist nicht erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Perkutane Koronarintervention (PCI) mit Stentimplantation
• -Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterziehen, können mit Dabigatran Spirig HC in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt werden, nachdem eine Hämostase erreicht wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Ausgelassene Dosis
• -Wird die verordnete Dosis Dabigatran Spirig HC nicht zum vorgesehenen Zeitpunkt eingenommen, sollte die Einnahme so bald wie möglich am selben Tag nachgeholt werden. Wenn eine Dosis Dabigatran Spirig HC vergessen wurde, kann diese bis spätestens 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen werden. Ab 6 Stunden vor der nächsten geplanten Dosis sollte die verpasste Dosis dann ausgelassen werden. Es sollte nicht die doppelte Dosis eingenommen werden, wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wurde. Für eine optimale Wirksamkeit und Sicherheit der Medikation sollte Dabigatran Spirig HC unbedingt regelmässig zweimal täglich ungefähr im Abstand von 12 Stunden eingenommen werden.
• -Komedikation mit Amiodaron oder Verapamil
• -Zur Vermeidung möglicher Interaktionen bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron oder Verapamil sollte Dabigatran Spirig HC mindestens zwei Stunden vor Amiodaron oder Verapamil gegeben werden.
• -Niereninsuffizienz:
• -Vor Beginn der Behandlung mit Dabigatran Spirig HC sollte die Nierenfunktion bei allen Patienten untersucht werden, um Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance (Clkrea<30 ml/min) auszuschliessen.
• -Für die Verwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Clkrea <30 ml/min) liegen keine Daten vor. In Anbetracht des erheblichen Anstiegs der Dabigatran-Exposition bei dieser Patientenpopulation wird eine Behandlung mit Dabigatran Spirig HC bei solchen Patienten nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Nierenfunktion muss regelmässig kontrolliert werden.
• -Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Clkrea 50–80 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Clkrea 30-50 ml/min) sollte die Nierenfunktion mindestens einmal jährlich kontrolliert werden. Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Clkrea 30–50 ml/min), sollte die Dosis auf zweimal 110 mg täglich reduziert werden. (Siehe auch Rubrik: «Pharmakokinetik».)
• -Siehe auch den Absatz «Ältere Patienten» und den Abschnitt «Beeinträchtige Nierenfunktion» in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Clkrea 30–50 ml/min), die gleichzeitig Amiodaron oder Verapamil erhalten, sollte die Dosis auf zweimal 110 mg täglich reduziert und die Patienten engmaschig bzgl. Nierenfunktion und Auftreten von Blutungen überwacht werden. (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Leberinsuffizienz:
• -Erfahrungen bei Patienten mit über das Zweifache des oberen Grenzwertes erhöhten Transaminasen und Leberinsuffizienz (CHILD Pugh A, B und C) liegen nicht vor. Die Anwendung von Dabigatran Spirig HC bei dieser Patientenpopulation wird daher nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten:
• -Bei älteren Patienten (75–80 Jahre) sollte in Abhängigkeit der klinischen Situation (z.B. Hypovolämie, Dehydratation, verschiedene Begleitmedikamente, etc.) die Kreatinin-Clearance häufiger untersucht werden.
• -Patienten ab 80 Jahren sollten eine reduzierte Dosis von Dabigatran Spirig HC erhalten, zweimal täglich 110 mg.
• -Kinder und Jugendliche:
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen <18 Jahren ist bisher noch nicht gezeigt. Daher wird die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Dabigatran Spirig HC nicht empfohlen.
• -Kontraindikationen
• -·Bekannte Überempfindlichkeit gegen Dabigatran oder Dabigatranetexilat oder eines der Hilfsstoffe des Präparats;
• -·Schwere Niereninsuffizienz (Clkrea <30 ml/min);
• -·Komedikation mit P-gp Inhibitoren wie Chinidin, Dronedaron, Ritonavir, Tipranavir, Nelfinavir, Saquinavir, Ciclosporin und Tacrolimus sowie die systemische Behandlung mit Ketoconazol oder Itraconazol (siehe «Interaktionen»).
• -·Manifestation von Blutungen, Patienten mit hämorrhagischer Diathese oder mit spontan oder medikamentös beeinträchtigter Hämostase;
• -·Organläsionen mit dem Risiko klinisch relevanter Blutungen einschliesslich hämorrhagischer zerebrovaskulärer Insult in den letzten 6 Monaten;
• -·Beeinträchtigung der Leberfunktion oder Lebererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt (Leberinsuffizienz CHILD PUGH A, B, C);
• -·Künstlicher Herzklappenersatz
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Blutungsrisiko
• -Wie alle Antikoagulanzien ist auch Dabigatran Spirig HC bei Zuständen mit erhöhtem Blutungsrisiko mit Vorsicht anzuwenden.
• -Eine Blutung kann während der Therapie mit Dabigatran Spirig HC an jeder beliebigen Stelle des Körpers auftreten. Bei unerklärtem Abfall des Hämoglobins und/oder Hämatokrits oder Blutdrucks ist eine sorgfältige Abklärung einer Blutungsquelle erforderlich.
• -Wenn eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran Spirig HC erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Praxbind, Idarucizumab) zur Verfügung (siehe «Überdosierung»).
• -Durch die Aufhebung der Dabigatran Spirig HC-Therapie werden die Patienten dem thrombotischen Risiko ihrer Grunderkrankung ausgesetzt. Die Behandlung mit Dabigatran Spirig HC kann 24 Stunden nach der Verabreichung von Praxbind (Idarucizumab) wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine ausreichende Hämostase erreicht wurde.
• -Gerinnungstests wie Thrombinzeit (TT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) können helfen, eine übermässige Wirkung von Dabigatran festzustellen.
• -Die Prothrombinzeit und der INR-Wert (international normalised ratio) sind relativ unempfindlich für Dabigatran und eignen sich i.d.R. nicht um die antikoagulatorische Wirkung von Dabigatran zu messen.
• -Falls TT nicht verfügbar ist, kann die gerinnungshemmende Aktivität von Dabigatran Spirig HC durch einen aPTT-Test annähernd bestimmt werden. Ein aPTT über 80 sec. oder 2× ULN ist mit einem höheren Blutungsrisiko verbunden.
• -In der empfohlenen therapeutischen Dosierung verlängert Dabigatranetexilat die aPTT und TT. Bei einer peroralen Dosierung von 150 mg zweimal täglich beträgt die mediane aPTT ca. 2 Stunden nach Einnahme maximal etwa das Zweifache des Kontrollwertes. Zwölf Stunden nach der letzten Dosis liegt die mediane aPTT bei etwa dem 1.5-fachen der Kontrolle. Weniger als 10% der Patienten überschritten das Zweifache des Kontrollwertes. In der Studie RE-LY betrug die mediane (10.-90. Perzentile) aPTT zum Zeitpunkt des Plasma-Talspiegels 52 (40–76) Sekunden bei Patienten, welche die 150-mg-Dosis erhielten.
• -In Tabelle 1 sind die im Talspiegel gemessenen Grenzwerte der Gerinnungstests aufgeführt, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert werden kann.
• -Tabelle 1: Im Talspiegel gemessene Grenzwerte der Gerinnungstests, mit denen ein erhöhtes Blutungsrisiko assoziiert sein kann
• -Test (Talspiegelmessung)
• -dTT [ng/ml] >200
• -ECT [x-faches der oberen Norm] >3
• -aPTT [x-faches der oberen Norm] >2
• -INR Sollte nicht gemessen werden
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients adultes présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire.
• +Traitement de patients adultes atteints de thrombose veineuse profonde et/ou d'embolie pulmonaire suite à un traitement préalable par héparine fractionnée ou non fractionnée pendant 5 jours et prévention de la récidive de la thrombose veineuse profonde et/ou de l'embolie pulmonaire.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Un médecin expérimenté en coagulation doit initier le traitement.
• +Les capsules de Dabigatran Spirig HC doivent être prises avec un verre d'eau afin d'assurer la libération dans l'estomac.
• +La prise peut avoir lieu pendant ou en dehors des repas. En cas de symptômes gastro-intestinaux, il est conseillé de prendre Dabigatran Spirig HC au moment d'un repas et/ou d'utiliser un inhibiteur de la pompe à protons (s'il n'est pas contre-indiqué).
• +Ne pas ouvrir les capsules.
• +Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque:
• +La posologie recommandée est de 150 mg de Dabigatran Spirig HC deux fois par jour.
• +Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou de l'embolie pulmonaire (EP):
• +Après un traitement préalable d'une TVP aiguë pendant au moins cinq jours, en fonction de la situation clinique, par de l'héparine fractionnée ou non fractionnée, la posologie recommandée est de 150 mg de Dabigatran Spirig HC deux fois par jour. Le traitement sera ensuite poursuivi pendant six mois au maximum.
• +Prévention de la récidive de la thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou de l'embolie pulmonaire (EP):
• +La posologie recommandée est de 150 mg de Dabigatran Spirig HC deux fois par jour. En fonction du risque individuel du patient, le traitement peut être également poursuivi à vie.
• +En ce qui concerne le dabigatran, on ne dispose pas d'expérience relative au traitement initial de la thrombose veineuse et/ou de l'embolie pulmonaire par Dabigatran Spirig HC. En fonction de la situation clinique, le traitement devrait être instauré par de l'héparine fractionnée ou non fractionnée.
• +Remarques générales
• +Avant le début du traitement par Dabigatran Spirig HC, la fonction rénale de tous les patients doit être évaluée en calculant la clairance de la créatinine (CLCR d'après la formule de Cockroft).
• +Au cours du traitement par Dabigatran Spirig HC, la fonction rénale doit être évaluée dans les situations cliniques pour lesquelles elle pourrait être réduite ou altérée (p.ex. hypovolémie, déshydratation ou association avec certains médicaments, etc.).
• +Les patients présentant un risque hémorragique accru (voir Tableau 2, rubrique «Mises en garde et précautions») doivent faire l'objet d'une surveillance clinique étroite portant sur la recherche de signes d'hémorragie ou d'anémie par le contrôle du taux d'hémoglobine (Hb) et un dépistage par recherche de sang occulte dans les selles. Pour ces patients, une dose journalière de 220 mg, soit deux prises de 110 mg par jour, peut être envisagée. Comme tous les anticoagulants, Dabigatran Spirig HC est contre-indiqué chez les patients dont le risque hémorragique est très élevé.
• +Pour la TVP/EP, la recommandation pour l'utilisation de Dabigatran Spirig HC 220 mg, pris sous forme d'une capsule à 110 mg deux fois par jour, repose sur les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et n'a pas été examinée pour cette situation clinique.
• +Un test de coagulation, p.ex. TCA, peut aider à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à une surexposition au dabigatran. Le traitement par Dabigatran Spirig HC ne nécessite normalement pas de surveillance régulière. Mais il est utile de vérifier occasionnellement le système de coagulation en déterminant le TCA chez les patients présentant un risque hémorragique, par exemple avant une intervention. Un TCA >80 s est lié à un risque hémorragique élevé (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
• +Le dabigatran peut être dialysé, mais les données cliniques permettant de démontrer l'utilité de cette approche sont limitées (voir également la rubrique «Surdosage»).
• +Passage de Dabigatran Spirig HC à des anticoagulants par voie parentérale
• +Il est recommandé d'attendre 12 heures après la dernière dose de Dabigatran Spirig HC pour passer à un anticoagulant par voie parentérale.
• +Passage d'un anticoagulant par voie parentérale à Dabigatran Spirig HC
• +Avant le traitement d'une thrombose veineuse aiguë (TVP) et/ou d'une embolie pulmonaire (EP) par Dabigatran Spirig HC, il faudrait, en fonction de la situation clinique, procéder à un traitement préalable par héparine fractionnée ou non fractionnée pendant au moins cinq jours. Le traitement par Dabigatran Spirig HC devrait être instauré 0 à 2 heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre médicament. Dans le cas d'un traitement au long cours par de l'héparine fractionnée ou non fractionnée, en fonction de la situation clinique, on instaurera le traitement au moment de l'arrêt de ce dernier.
• +Passage d'un antagoniste de la vitamine K à Dabigatran Spirig HC
• +Le traitement par Dabigatran Spirig HC ne devrait être instauré qu'après l'arrêt de l'antagoniste de la vitamine K et dès que l'International Normalized Ratio (INR) du patient en question est <2,0 (voir «Mises en garde et précautions»). En cas d'indication médicale évidente, ceci peut également avoir lieu après un traitement d'une durée de six mois.
• +Passage de Dabigatran Spirig HC aux antagonistes de la vitamine K (AVK)
• +L'instauration du traitement par les AVK doit avoir lieu comme suit conformément à la CLCR:
• +·CLCR ≥50 ml/min: instauration du traitement par les AVK 3 jours avant l'arrêt du dabigatran étexilate.
• +·CLCR ≥30 ml-<50 ml/min: instauration du traitement par les AVK 2 jours avant l'arrêt du dabigatran étexilate.
• +Cardioversion
• +Les patients peuvent rester sous Dabigatran Spirig HC lorsqu'ils sont soumis à une cardioversion.
• +Ablation par cathéter de la fibrillation auriculaire
• +L'ablation par cathéter peut être réalisée chez les patients traités par Dabigatran Spirig HC 150 mg deux fois par jour. Il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement par Dabigatran Spirig HC (voir «Propriétés/Effets»).
• +Intervention coronarienne percutanée (ICP) avec implantation de stent
• +Les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui bénéficient d'une ICP avec implantation de stent peuvent être traités par Dabigatran Spirig HC en association avec des antiagrégants plaquettaires lorsque l'hémostase est atteinte (voir «Propriétés/Effets»).
• +Oubli d'une dose
• +En cas d'oubli d'une dose programmée de Dabigatran Spirig HC, le patient doit la prendre dès que possible le même jour. Il est toujours possible de prendre une dose de Dabigatran Spirig HC oubliée jusqu'à 6 heures avant la dose programmée suivante. Dans les 6 heures précédant la dose programmée suivante, ne pas rattraper la dose oubliée. Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée. Pour que l'efficacité et l'innocuité du médicament soient optimales, il faut absolument prendre Dabigatran Spirig HC régulièrement deux fois par jour, approximativement à 12 heures d'intervalle.
• +Traitement concomitant par de l'amiodarone ou du vérapamil
• +Pour éviter toute interaction en cas de traitement concomitant par de l'amiodarone ou du vérapamil, Dabigatran Spirig HC doit être administré au moins deux heures avant l'amiodarone ou le vérapamil.
• +Insuffisance rénale:
• +Avant l'instauration du traitement par Dabigatran Spirig HC, la fonction rénale doit être contrôlée chez tous les patients afin d'exclure les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (CLCR <30 ml/min)).
• +On ne dispose pas de données pour l'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min). Etant donné l'augmentation considérable de l'exposition au dabigatran chez cette population de patients, un traitement par Dabigatran Spirig HC n'est pas recommandé chez de tels patients (voir «Contre-indications»).
• +La fonction rénale doit être contrôlée régulièrement.
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLCR 50-80 ml/min).
• +Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR 30-50 ml/min), la fonction rénale doit être contrôlée au moins une fois par an. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR 30-50 ml/min), il faut réduire la dose à une capsule de 110 mg deux fois par jour. (Voir également la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Voir également le paragraphe «Patients âgés» et la partie «Insuffisance rénale» dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Chez les patients avec insuffisance rénale modérée (CLCR 30–50 ml/min) recevant un traitement concomitant par amiodarone ou vérapamil, il faut réduire la dose à une capsule de 110 mg deux fois par jour et surveiller étroitement la fonction rénale du patient ainsi que la survenue d'éventuels saignements (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Insuffisance hépatique:
• +Aucune expérience clinique n'est disponible chez les patients présentant un taux de transaminases supérieur à deux fois la limite supérieure de la normale et une insuffisance hépatique (établie aux scores de Child-Pugh A, B et C). L'utilisation de Dabigatran Spirig HC chez cette population n'est donc pas recommandée.
• +Patients âgés:
• +Chez les patients âgés (75 à 80 ans), la clairance de la créatinine doit être plus souvent évaluée en fonction de la situation clinique (p.ex. hypovolémie, déshydratation ou divers médicaments adjuvants, etc.).
• +Les patients de 80 ans et plus doivent recevoir une dose réduite de Dabigatran Spirig HC, soit une capsule de 110 mg deux fois par jour.
• +Population pédiatrique:
• +La sécurité et l'efficacité n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents <18 ans. Par conséquent, un traitement par Dabigatran Spirig HC n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité connue au dabigatran ou au dabigatran étexilate ou à l'un des excipients de la préparation.
• +·Insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min).
• +·Traitement concomitant par inhibiteurs de la P-gp, tels que quinidine, dronédarone, ritonavir, tipranavir, nelfinavir, saquinavir, ciclosporine et tacrolimus, mais aussi traitement systémique par kétoconazole ou itraconazole (voir «Interactions»).
• +·Manifestation de saignements, patients avec diathèse hémorragique ou altération spontanée ou pharmacologique de l'hémostase.
• +·Lésions organiques avec risque de saignements cliniquement significatifs, y compris antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique au cours des 6 derniers mois.
• +·Insuffisance hépatique ou maladie hépatique pouvant avoir un impact sur la survie (insuffisance hépatique aux scores de Child-Pugh A, B et C).
• +·Valves cardiaques artificielles.
• +Mises en garde et précautions
• +Risque hémorragique
• +Comme avec tous les anticoagulants, la prudence est recommandée avec Dabigatran Spirig HC en cas de risque hémorragique accru.
• +Au cours du traitement par Dabigatran Spirig HC, un saignement peut se produire à n'importe quel endroit. Une chute inexpliquée du taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite ou une baisse de la pression artérielle doivent faire rechercher une source de saignement.
• +Lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab) est disponible (voir «Surdosage»).
• +En supprimant le traitement par Dabigatran Spirig HC, les patients sont exposés au risque thrombotique de leur maladie sous-jacente. Le traitement par Dabigatran Spirig HC peut être réintroduit 24 heures après l'administration de Praxbind (idarucizumab) si le patient est cliniquement stable et qu'une hémostase adéquate a été obtenue.
• +Des tests de coagulation, tels que le temps de thrombine (TT) et le temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) peuvent contribuer à constater un effet excessif du dabigatran.
• +Le temps de thrombine et la valeur INR (international normalised ratio) sont relativement insensibles au dabigatran et ne conviennent généralement pas à la mesure de l'anticoagulation liée au dabigatran.
• +Si un TT n'est pas disponible, l'activité anticoagulatoire de Dabigatran Spirig HC peut être déterminée approximativement par un test TTPa.
• +Un TTPa >80 sec ou 2× LSN est associé à un risque hémorragique accru.
• +À la posologie thérapeutique recommandée, le dabigatran étexilate prolonge le TTPa et le TT. À la posologie perorale de 150 mg deux fois par jour, le TTPa médian s'élève env. 2 heures après la prise à à peu près le double de la valeur de contrôle au maximum. Douze heures après la dernière dose, le TTPa médian s'élève à un multiple de 1,5 par rapport à la valeur de contrôle. Moins de 10% des patients ont dépassé le double de la valeur de contrôle. Dans l'étude RE-LY, le TTPa médian (10-90 percentiles) au moment du taux plasmatique minimum s'élevait à 52 (40-76) secondes chez les patients qui avaient reçu la dose de 150 mg.
• +Le tableau 1 montre les valeurs seuil, à l'état résiduel, des tests de la coagulation pouvant être associées à un risque accru de saignement.
• +Tableau 1: Tests de la coagulation (valeurs résiduelles) pouvant être associés à un risque accru de saignement
• +Test (valeur à l'état résiduel)
• +TT dilué [ng/ml] >200
• +ECT [x-fois la limite supérieure de la normale] >3
• +TCA [x-fois la limite supérieure de la normale] >2
• +INR Ne doit pas être pratiqué
• -Die engmaschige Überwachung (Zeichen einer Blutung oder Anämie) wird während der ganzen Behandlung empfohlen, v.a. wenn Risikofaktoren kombiniert auftreten.
• -Tabelle 2: Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen: Ergebnisse klinischer Studien
• -Faktoren, welche die Dabigatran-Konzentration im Plasma erhöhen Mittelschwere Niereninsuffizienz (30–50 ml/min Clkrea)
• -Komedikation mit P-Glycoprotein-Inhibitoren
• - Geringes Körpergewicht (<50 kg)
• -Pharmakodynamische Interaktionen Acetylsalicylsäure
• - NSAID
• +La surveillance étroite (signe d'une hémorragie ou anémie) est recommandée durant toute la durée du traitement, surtout lorsque des facteurs de risque associés surviennent.
• +Tableau 2: Facteurs pouvant majorer le risque hémorragique: Résultats d'études cliniques
• +Facteurs augmentant les concentrations plasmatiques de dabigatran Insuffisance rénale modérée (30–50 ml/min CLCR)
• + Traitement concomitant par un inhibiteur de la P-glycoprotéine
• + Faible poids corporel (<50 kg)
• +Interactions pharmacodynamiques Acide acétylsalicylique
• + AINS
• - SSRIs oder SNRIs
• -Krankheiten/Eingriffe mit besonderem Blutungsrisiko Angeborene oder erworbene Gerinnungsstörungen
• - Thrombozytopenie oder funktionelle Thrombozytendefekte
• - Aktive Magen-Darm-Geschwüre
• - Magen-Darm-Blutung in der jüngeren Vergangenheit
• - Biopsie oder schweres Trauma in der jüngeren Vergangenheit
• - Intrakranielle Blutung in der jüngeren Vergangenheit
• - Hirn-, Wirbelsäulen- oder Augenoperation
• - Bakterielle Endokarditis
• -Andere Alter ≥75 Jahre
• + ISRS ou IRSN
• +Pathologies/interventions associées à un risque hémorragique particulier Troubles congénitaux ou acquis de la coagulation
• + Thrombopénie ou anomalies fonctionnelles des plaquettes
• + Ulcères gastro-intestinaux actifs
• + Hémorragie gastro-intestinale récente
• + Biopsie ou traumatisme majeur récent(e)
• + Hémorragie intracrânienne récente
• + Intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique
• + Endocardite bactérienne
• +Autres Âge ≥75 ans
• -Beeinträchtigte Nierenfunktion
• -Pharmakokinetische Studien haben eine erhöhte Wirkstoff-Exposition bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nachgewiesen. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Clkrea <30 ml/min) ist Dabigatran Spirig HC kontraindiziert. Bei Patienten, die eine akute Niereninsuffizienz entwickeln, sollte Dabigatran Spirig HC abgesetzt werden. Da sich in diesem Fall die Elimination von Dabigatran Spirig HC erheblich verzögert, ist der Patient über mehrere Tage auf das Auftreten einer Blutung (Hb Abfall, Blutdruckabfall) zu kontrollieren. Weiterhin sollte die Gerinnung überwacht werden.
• -Wenn eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran Spirig HC erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Praxbind, Idarucizumab) zur Verfügung (siehe «Überdosierung»).
• -Faktoren wie eine verminderte Nierenfunktion (Clkrea 30-50 ml/min), Alter ab 75 Jahren oder die Komedikation mit einem starken P-gp-Inhibitor (wie z.B. Amiodaron oder Verapamil) gehen mit einem erhöhten Dabigatran-Plasmaspiegel einher. Das Vorliegen von einem oder mehreren dieser Faktoren kann das Blutungsrisiko erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Beeinträchtigte Leberfunktion
• -Patienten mit Erhöhung der Leberenzym-Werte über das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den kontrollierten klinischen Prüfungen ausgeschlossen. Die Anwendung von Dabigatran Spirig HC bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen.
• -Bei Patienten, die gleichzeitig mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs) oder selektiven Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRIs) behandelt werden, kann das Blutungsrisiko erhöht sein.
• -Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls
• -Der Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls kann bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung eine quantitative Bestimmung der Thrombinzeit in verdünnten Plasmaproben, Ecarin-clotting-Zeit oder aPTT innerhalb des Normbereichs bezogen auf die jeweiligen laborspezifischen Normwerte aufweisen, in Erwägung gezogen werden. Es liegen nur limitierte Erfahrungen zum Gebrauch von Fibrinolytika zur Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls vor.
• -In Situationen mit einem erhöhten Blutungsrisiko (z.B. kürzlich erfolgte Biopsie oder grössere Verletzung wie Operation oder Trauma, bakterielle Endokarditis) ist die engmaschige Überwachung auf Zeichen einer Blutung oder Anämie (Hb) notwendig und die Kreatininclearance zu kontrollieren. Nach einem Trauma ist das Absetzen von Dabigatran Spirig HC zu erwägen.
• -Die gleichzeitige Behandlung mit unfraktioniertem Heparin (ausgenommen Dosierungen, die zum Offenhalten zentraler Venenkatheter oder von Arterienkathetern erforderlich sind oder während einer Katheterablation bei Vorhofflimmern), Heparinanaloga, LMW Heparin, Fondaparinux, Desirudin, Thrombolytika, GpIIb/IIIa-Rezeptor Antagonisten, Ticlopidin, Dextran, Sulfinpyrazon, Rivaroxaban, Plättchenhemmern (einschliesslich, Acetylsalicylsäure und Clopidogrel und Prasugrel), NSAID und Vitamin K Antagonisten ist nicht untersucht und erhöht vermutlich das Blutungsrisiko.
• -Das Risiko gravierender Blutungen, einschliesslich gastrointestinaler Blutungen, nimmt insbesondere bei Patienten ab 75 Jahren zu. Bei klinischem Verdacht auf eine Blutung sollten geeignete Massnahmen wie z.B. Testung auf okkultes Blut im Stuhl oder Kontrolle des Hämoglobinspiegels ergriffen werden.
• -Glecaprevir/Pibrentasevir
• -Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatran Spirig HC mit der fixen Kombination der P-gp-Inhibitoren Glecaprevir/Pibrentasevir erhöht die Dabigatran-Exposition und kann das Blutungsrisiko erhöhen.
• -Komedikation mit Amiodaron oder Verapamil
• -Bei mittelschwerer Niereninsuffizienz und Komedikation mit Amiodaron oder Verapamil ist wegen möglicher erhöhter Dabigatran-Spiegel Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom
• -Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschliesslich Dabigatranetexilat werden nicht für Patienten mit einer Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta-2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Behandlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit einer Vitamin-K-Antagonisten-Therapie mit einer erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Ereignisse verbunden sein.
• -Operationen und Interventionen
• -Patienten unter Behandlung mit Dabigatran Spirig HC, die sich einer Operation oder einem invasiven Eingriff unterziehen, haben ein erhöhtes Blutungsrisiko. Chirurgische Eingriffe können deshalb das vorübergehende Absetzen von Dabigatran Spirig HC erforderlich machen (siehe auch «Pharmakokinetik»).
• -Präoperative Phase
• -Vor einem invasiven oder chirurgischen Eingriff ist Dabigatran Spirig HC mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abzusetzen. Bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (siehe Tabelle 2) oder vor grösseren Operationen mit erforderlicher vollständiger Hämostase ist das Absetzen von Dabigatran Spirig HC 2-4 Tage vor der Operation zu erwägen. Bei mittelschwerer Niereninsuffizienz (Clkrea 30-50 ml/min) ist Dabigatran 4 Tage vor einem grösseren operativen Eingriff abzusetzen.
• -Bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Clkrea <30 ml/min) ist Dabigatran Spirig HC kontraindiziert, aber sollte seine Anwendung doch vorkommen, so ist Dabigatran Spirig HC mindestens 5 Tage vor einem grösseren chirurgischen Eingriff abzusetzen.
• -Ist ein akuter Eingriff erforderlich, so ist die Operation, wenn möglich bis mindestens 12 Stunden nach der letzten Einnahme von Dabigatran Spirig HC hinauszuzögern (zu Kardioversion oder Katheterablation bei Vorhofflimmern siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Spinalanästhesie/epidurale Anästhesie/Lumbalpunktion
• -Prozedere wie die Spinalanästhesie erfordern eine intakte hämostatische Funktion. Die Platzierung und das Ziehen eines Katheters haben das gleiche Blutungsrisiko. Bei liegendem spinalem oder epiduralem Katheter kann Dabigatran nicht verabreicht werden. Das Risiko eines spinalen oder epiduralen Hämatoms kann im Fall einer traumatischen oder wiederholten Punktion erhöht sein. Nach dem Entfernen des Katheters ist vor der Einnahme der ersten Dosis von Dabigatran Spirig HC mindestens 2 Stunden zu warten. Bei diesen Patienten sollen häufige Kontrollen auf neurologische Symptome und Befunde eines spinalen oder epiduralen Hämatoms durchgeführt werden.
• -Phase nach einer Intervention
• -Die Behandlung mit Dabigatran Spirig HC kann fortgesetzt/begonnen werden, nachdem eine vollständige Hämostase erreicht wurde
• -Myokardinfarkt
• -Das höchste absolute Myokardinfarktrisiko war bei den folgenden Patientengruppen mit ähnlichem relativen Risiko zu beobachten: Patienten nach vorausgegangenem Myokardinfarkt, Patienten ≥65 Jahre mit Diabetes oder koronarer Herzerkrankung, Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion <40% sowie Patienten mit mässig beeinträchtigter Nierenfunktion. Des Weiteren wurde bei Patienten, die gleichzeitig Acetylsalicylsäure und Clopidogrel oder Clopidogrel allein einnahmen, ein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko festgestellt.
• -Embolektomie und Thrombolysetherapie
• -Es liegen keine Daten für Embolektomie und Thrombolysetherapie mit Dabigatran vor.
• -Patienten mit aktiver Tumorerkrankung (TVT/LE)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit für TVT/LE-Patienten mit aktiven Tumorerkrankungen sind nicht erwiesen.
• -Interaktionen
• -Die Anwendung von Dabigatran Spirig HC gleichzeitig mit Behandlungen, welche die Hämostase oder Blutgerinnung beeinflussen, einschliesslich Vitamin-K-Antagonisten, kann das Blutungsrisiko markant erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von Dabigatran Spirig HC mit den folgenden Behandlungen ist nicht untersucht worden und kann das Blutungsrisiko erhöhen: nichtfraktionierte Heparine (ausgenommen Dosierungen, die zum Offenhalten zentraler Venenkatheter oder von Arterienkathetern erforderlich sind oder während einer Katheterablation bei Vorhofflimmern), Heparinabkömmlinge, niedermolekulare Heparine, Fondaparinux, Desirudin, thrombolytische Wirkstoffe, GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, Ticlopidin, Dextran, Sulfinpyrazon, Rivaroxaban, Prasugrel, Vitamin-K-Antagonisten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Dosierung/Anwendung»).
• -Ticagrelor
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor erhöht die Dabigatran-Exposition und kann zu einer pharmakodynamischen Interaktion führen, die in einem erhöhten Blutungsrisiko resultieren kann.
• -Cytochrom P 450:
• -Dabigatranetexilat und Dabigatran werden vom Cytochrom-P450-System nicht metabolisiert und hatten in vitro keinen Einfluss auf humane Cytochrom-P450-Enzyme. Deshalb sind mit Dabigatranetexilat oder Dabigatran keine diesbezüglichen medikamentösen Interaktionen zu erwarten (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -P-Glycoprotein
• -P-gp-Inhibitoren: Die gleichzeitige Behandlung von Dabigatran mit P-gp-Inhibitoren führt zur Erhöhung der Exposition von Dabigatran. Die Komedikation mit Chinidin, Dronedaron, Ritonavir, Tipranavir, Nelfinavir, Saquinavir, Ciclosporin, Tacrolimus sowie die systemische Behandlung mit Ketoconazol oder Itraconazol ist kontraindiziert.
• -Posaconazol hemmt das P-Glykoprotein ebenfalls in gewissem Ausmass, wurde jedoch klinisch nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran Spirig HC und Posaconazol ist Vorsicht geboten.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Dabigatran Spirig HC mit der fixen Kombination der P-gp-Inhibitoren Glecaprevir/Pibrentasevir erhöht die Dabigatran-Exposition und kann das Blutungsrisiko erhöhen.
• -Amiodaron oder Verapamil
• -Wenn eine gleichzeitige Behandlung von Amiodaron oder Verapamil mit Dabigatranetexilate als medizinisch notwendig erachtet wird, ist darauf zu achten, dass die Einnahme 2 Stunden nach der Dabigatranetexilate Einnahme erfolgt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Weiterhin sollten die Nierenfunktion und das Auftreten von Blutungen engmaschig überwacht werden.
• -P-gp-Induktoren: Die Anwendung von Dabigatran Spirig HC gleichzeitig mit dem starken P-gp-Induktor Rifampicin senkt den Plasmaspiegel von Dabigatran. Nach 7-tägiger Behandlung mit 600 mg Rifampicin täglich war die AUC0-∞ von Dabigatran im Vergleich zur Referenzbehandlung um 67% und die Cmax um 66% vermindert. Für Rifampicin wie auch für andere P-gp-Induktoren wie Johanniskraut oder Carbamazepin ist eine Senkung des Dabigatran-Plasmaspiegels zu erwarten, deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung Vorsicht geboten.
• -P-Glykoproteinsubstrat
• -Digoxin: In einer Studie mit 24 gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Dabigatranetexilate und Digoxin keine Änderung von Digoxin und keine klinisch relevante Änderung der Dabigatran-Exposition beobachtet.
• -Tabelle 3: Zusammenfassung der Interaktionen mit anderen Medikamenten
• -Name des Arzneimittels Wirkung Hinweis für Kliniker
• -Amiodaron Bei gesunden Teilnehmern erhöhte sich die Dabigatran-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung von Amiodaron um das 1.6-fache (+60%). Keine Dosisanpassung ist grundsätzlich erforderlich. Vorsicht ist geboten. Eine gelegentliche Messung der aPTT zum Ausschluss einer übermässigen Gerinnungshemmung sollte in Betracht gezogen werden. Zur Vermeidung möglicher Interaktionen sollte Dabigatran Spirig HC mindestens zwei Stunden vor Amiodaron gegeben werden.
• -Antazida (Aluminiumpräparate, Natriumbikarbonat, Kalzium- und/oder Magnesiumpräparate oder Kombinationen dieser Arzneimittel) In pharmakokinetischen Populationsanalysen wurde eine Verringerung der Dabigatran-Exposition um 35% in den ersten 24 Stunden nach der Operation festgestellt. Anschliessend (d.h. >24 Stunden postoperativ) wurde eine Verringerung um 11% beobachtet. Wie bei allen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des pH-Werts im Magen führen, kann es zu einer Verringerung der klinischen Wirksamkeit von Dabigatran Spirig HC kommen. Dabigatran Spirig HC sollte mindestens 2 Stunden vor einem Antazidum eingenommen werden.
• -Atorvastatin Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dabigatranetexilat und Atorvastatin wurde keine erhebliche Veränderung der Atorvastatin-Exposition und der Metaboliten von Atorvastatin festgestellt. Die Dabigatran-Konzentration verringerte sich um etwa 20%. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Chinidin Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Chinidin erhöhte sich die Dabigatran-Exposition um das 1.5-Fache (+53%). Eine gleichzeitige Behandlung mit Dabigatran Spirig HC ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
• -Clarithromycin Bei gesunden Probanden erhöhte sich die Dabigatran-Exposition bei gleichzeitiger Behandlung mit Clarithromycin um etwa 19%. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Vorsicht ist geboten.
• -Diclofenac Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dabigatranetexilat und Diclofenac wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik der beiden Arzneimittel festgestellt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Mit Vorsicht verwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Digoxin Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dabigatranetexilat und Digoxin wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Dronedaron Die Dabigatran-Exposition erhöhte sich nach Einzeldosierung mit Dronedaron um das 2.1-fache (+114%) und nach Mehrfachdosierungen um das 2.4-fache (+136%). Eine gleichzeitige Behandlung mit Dabigatran Spirig HC ist kontraindiziert
• -Ketoconazol Die Dabigatran-Exposition erhöhte sich nach Einzel- und Mehrfachdosierungen mit Ketoconazol um das 2.5-fache (+150%). Eine gleichzeitige Behandlung mit Dabigatran Spirig HC ist kontraindiziert (Siehe «Interaktionen»).
• -Ticagrelor Bei zusätzlicher Gabe von Dabigatranetexilat (110 mg/zweimal täglich) zu oralem Ticagrelor (90 mg/zweimal täglich) stieg AUCτ,ss von Dabigatran um 26% und Cmax,ss von Dabigatran um 29%. Bei zusätzlicher Gabe zu einer Initialdosis von 180 mg Ticagrelor stieg AUCτ,ss von Dabigatran um 49% und Cmax,ss um 65%. Wurden 180 mg Ticagrelor 2 Stunden nach Dabigatran verabreicht, stieg AUCτ,ss von Dabigatran um 27% und Cmax,ss um 24%. Die Höhe des Anstiegs hängt somit von der Dosis von Ticagrelor und vom Zeitpunkt der Verabreichung ab. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor erhöht die Dabigatran-Exposition und kann zu einer pharmakodynamischen Interaktion führen, die in einem erhöhten Blutungsrisiko resultieren kann.
• -Pantoprazol Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dabigatranetexilat und Pantoprazol wurde eine Verringerung der AUC von Dabigatran um etwa 30% beobachtet. In der Phase-III-Studie RE-LY führte eine gleichzeitige Behandlung mit PPI nicht zu niedrigeren Talspiegeln und lediglich zu einer im Schnitt geringfügigen Verringerung der Konzentration nach der Dosierung (–11%). Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Wie bei allen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des pH-Werts im Magen führen, kann es zu einer Verringerung der klinischen Wirksamkeit von Dabigatran Spirig HC kommen. Pantoprazol und andere Inhibitoren der Protonenpumpe wurden in klinischen Studien mit Dabigatranetexilat gleichzeitig verabreicht und man beobachtete keine Wirkung auf die Blutungsneigung oder die Wirksamkeit.
• -Rifampicin Nach einer 7-tägigen Behandlung mit 600 mg Rifampicin pro Tag wurde eine Verringerung der AUC0–∞ und Cmax von Dabigatran um jeweils 67% und 66% im Vergleich zur Referenzbehandlung festgestellt. Eine gleichzeitige Behandlung mit Dabigatran Spirig HC und Rifampicin sollte grundsätzlich vermieden werden. Bei einer gleichzeitigen Behandlung muss mit einer erheblichen Verringerung der gerinnungshemmenden Wirkung von Dabigatran Spirig HC gerechnet werden.
• -Verapamil Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dabigatran in einer Dosierung von 150 mg einmal täglich und Verapamil in mässig hoher oraler Dosierung erhöhten sich die Cmax und AUC von Dabigatran. Obwohl keine Dosisanpassung erforderlich ist, sollte Dabigatran Spirig HC zur Vermeidung möglicher Interaktionen mindestens zwei Stunden vor Verapamil gegeben werden. Vorsicht ist geboten.
• +Insuffisance rénale
• +Les études pharmacocinétiques ont mis en évidence une exposition accrue au principe actif des patients en insuffisance rénale. Dabigatran Spirig HC est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min). Le traitement par Dabigatran Spirig HC doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë. Comme dans ce cas l'excrétion de Dabigatran Spirig HC est très retardée, il faut contrôler le patient plusieurs jours pour déceler un éventuel saignement (chute du taux d'Hb, de la tension artérielle). En outre, la coagulation doit être surveillée. Lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du Dabigatran Spirig HC est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab) est disponible (voir «Surdosage»).
• +Certains facteurs sont associés à une augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, notamment une fonction rénale diminuée (CLCR 30-50 ml/min), l'âge ≥75 ans ou un traitement concomitant par des inhibiteurs puissants de la P-gp (p.ex. amiodarone ou vérapamil). La présence d'au moins un de ces facteurs peut accroître le risque hémorragique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance hépatique
• +Les patients présentant une élévation des enzymes hépatiques de plus de 2 fois la limite supérieure du domaine normal étaient exclus des essais cliniques contrôlés. L'utilisation de Dabigatran Spirig HC chez ce groupe de patients n'est par conséquent pas recommandée.
• +Chez les patients traités concomitamment par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSN), le risque d'hémorragie peut être accru.
• +Utilisation de fibrinolytiques pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu
• +L'utilisation de fibrinolytiques pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu peut être envisagée chez les patients qui avant l'instauration du traitement présentent une détermination quantitative du temps de thrombine dans des échantillons plasmatiques dilués, un temps d'écarine ou un TTPa dans le domaine normal des valeurs de laboratoire spécifiques. On ne dispose que d'expérience limitée dans l'utilisation de fibrinolytiques pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu.
• +Si le risque hémorragique augmente (p.ex. en cas de biopsie récente ou d'importante lésion telle qu'une intervention chirurgicale ou un traumatisme, ou d'endocardite bactérienne), une surveillance étroite des signes d'hémorragie ou d'anémie (Hb) est nécessaire et la clairance de la créatinine est à contrôler. Suite à un traumatisme, il convient d'envisager l'arrêt de Dabigatran Spirig HC.
• +Le traitement concomitant par de l'héparine non fractionnée (à l'exception des doses nécessaires au maintien de la perméabilité des cathéters veineux centraux ou artériels ou pendant une ablation par cathéter en cas de fibrillation auriculaire), des analogues de l'héparine, de l'héparine de bas poids moléculaire, du fondaparinux, de la désirudine, des thrombolytiques, des antagonistes des récepteurs GpIIb/IIIa, de la ticlopidine, du dextrane, de la sulfinpyrazone, du rivaroxaban, des antiplaquettaires oraux (dont l'acide acétylsalicylique, le clopidogrel et le prasugrel), des AINS et des antagonistes de la vitamine K n'a pas été étudié et augmente probablement le risque hémorragique.
• +Le risque d'hémorragies graves, y compris d'hémorragies gastro-intestinales, augmente en particulier chez les patients à partir de 75 ans. En cas de suspicion clinique d'hémorragie, des mesures appropriées, comme p.ex. le test de sang occulte dans les selles ou le contrôle du taux d'hémoglobine, doivent être prises.
• +Glécaprévir/Pibrentasevir
• +L'administration concomitante de Dabigatran Spirig HC avec l'association fixe des inhibiteurs de la P-gp glécaprévir/pibrentasevir augmente l'exposition au dabigatran et peut augmenter le risque d'hémorragie.
• +Traitement concomitant par de l'amiodarone ou du vérapamil
• +La prudence est de mise en cas d'insuffisance rénale modérée et de traitement concomitant par de l'amiodarone ou du vérapamil en raison de l'augmentation possible de la concentration plasmatique de dabigatran (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides
• +Les anticoagulants oraux à action directe dont le dabigatran étexilate, ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à des taux d'événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K.
• +Actes chirurgicaux et interventions
• +Les patients sous Dabigatran Spirig HC qui subissent un acte chirurgical ou des interventions invasives présentent un risque hémorragique accru. Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire d'arrêter provisoirement le traitement par Dabigatran Spirig HC dans le cas d'interventions chirurgicales (voir également «Pharmacocinétique»).
• +Phase pré-opératoire
• +Le traitement par Dabigatran Spirig HC doit être arrêté avant une intervention invasive ou chirurgicale au moins 24 heures avant l'intervention. Chez les patients ayant un risque hémorragique accru (voir Tableau 2) ou avant un acte chirurgical important nécessitant une hémostase complète, il faut envisager d'arrêter Dabigatran Spirig HC 2 à 4 jours avant l'intervention. En cas d'insuffisance rénale modérée (CLCR 30-50 ml/min), le dabigatran doit être arrêté 4 jours avant une intervention chirurgicale majeure.
• +L'utilisation de Dabigatran Spirig HC est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale avancée (CLCR <30 ml/min), mais si le patient est tout de même sous traitement, celui-ci doit être arrêté au moins 5 jours avant toute intervention chirurgicale importante.
• +Si une intervention urgente est nécessaire, l'opération doit être retardée si possible jusqu'à au moins 12 heures après la dernière prise de Dabigatran Spirig HC (pour une cardioversion ou une ablation par cathéter de la fibrillation auriculaire, voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Rachianesthésie/anesthésie péridurale/ponction lombaire
• +Les interventions telles qu'une rachianesthésie exigent une fonction hémostatique intacte. La mise en place et le retrait d'un cathéter comportent le même risque d'hémorragie. Si un cathéter spinal ou épidural est en place, ne pas administrer de dabigatran. Le risque d'hématome spinal ou épidural peut être accru en cas de ponction traumatique ou répétée. Après le retrait du cathéter, attendre au moins 2 heures avant la prise de la première dose de Dabigatran Spirig HC. Chez ces patients, des contrôles avec recherche de symptômes neurologiques associés à un hématome spinal ou épidural doivent être effectués fréquemment.
• +Phase post-opératoire
• +Le traitement avec Dabigatran Spirig HC peut être repris ou débuté après qu'une hémostase complète a été établie.
• +Infarctus du myocarde
• +Le risque d'infarctus absolu maximum a été observé chez les groupes de patients suivants présentant un risque relatif semblable: patients avec infarctus du myocarde préalable, patients ≥65 ans atteints de diabète ou de maladie coronarienne, patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche <40% ainsi que patients atteints d'insuffisance rénale modérée. En outre, un risque d'infarctus du myocarde accru a été observé chez les patients qui prenaient concomitamment de l'acide acétylsalicylique et du clopidogrel ou du clopidogrel seul.
• +Embolectomie et traitement thrombolytique
• +On ne dispose pas de données relatives à l'embolectomie et au traitement thrombolytique par le dabigatran.
• +Patients atteints de cancer évolutif (TVP/EP)
• +L'efficacité et la sécurité n'ont pas été établies chez les patients présentant une TVP/EP atteints de cancer évolutif.
• +Interactions
• +L'administration concomitante de Dabigatran Spirig HC avec des traitements influant sur l'hémostase ou la coagulation, y compris les antagonistes de la vitamine K, peut augmenter significativement le risque hémorragique. L'administration concomitante de Dabigatran Spirig HC avec les traitements suivants n'a pas été étudiée et peut augmenter le risque hémorragique: héparines non fractionnées (sauf à des doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central artériel ou veineux ou lors d'une ablation par cathéter de la fibrillation auriculaire), dérivés de l'héparine, héparines de bas poids moléculaire, fondaparinux, désirudine, thrombolytiques, antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, ticlopidine, dextrane, sulfinpyrazone, rivaroxaban, prasugrel, antagonistes de la vitamine K (voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Ticagrélor
• +L'utilisation concomitante de ticagrélor augmente l'exposition au dabigatran et peut entraîner une interaction pharmacodynamique pouvant provoquer un risque d'hémorragie accru.
• +Cytochrome P 450:
• +Le dabigatran étexilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par le système du cytochrome P450 et n'ont exercé aucun effet in vitro sur les enzymes du cytochrome P450 humain. Des interactions médicamenteuses liées à ce système ne sont donc pas attendues avec le dabigatran étexilate ou le dabigatran (voir «Pharmacocinétique chez des populations particulières»).
• +P-glycoprotéine
• +Inhibiteurs de la P-gp: Le traitement concomitant par dabigatran et par inhibiteurs de la P-gp entraîne une augmentation de l'exposition au dabigatran. L'association à la quinidine, à la dronédarone, au ritonavir, au tipranavir, au nelfinavir, au saquinavir, à la ciclosporine, au tacrolimus ainsi qu'au kétoconazole ou à l'itraconazole administrés par voie systémique est contre-indiquée.
• +Le posaconazole inhibe également la P-gp dans une certaine mesure, mais cela n'a pas été étudié au cours d'essais cliniques. La prudence est nécessaire lorsque Dabigatran Spirig HC est administré de façon concomitante au posaconazole.
• +L'administration concomitante de Dabigatran Spirig HC avec l'association fixe des inhibiteurs de la P-gp glécaprévir/pibrentasevir augmente l'exposition au dabigatran et peut augmenter le risque d'hémorragie.
• +Amiodarone ou vérapamil
• +Si un traitement concomitant par amiodarone ou vérapamil et dabigatran étexilate est jugé médicalement nécessaire, un intervalle de 2 heures doit être respecté après la prise de dabigatran étexilate (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). De plus, la fonction rénale et la survenue de saignements doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Inducteurs de la P-gp: L'utilisation concomitante de Dabigatran Spirig HC avec la rifampicine, un inducteur puissant de la P-gp, diminue les taux plasmatiques du dabigatran. Après un traitement de 7 jours par rifampicine administrée à raison de 600 mg par jour, l'ASC0-∞ du dabigatran était réduite de 67%, et la Cmax de 66%, par rapport au traitement de référence. Une diminution de la concentration plasmatique du dabigatran étant également attendue avec la rifampicine et les autres inducteurs de la P-gp, comme le millepertuis ou la carbamazépine, la prudence est nécessaire en cas d'administration concomitante.
• +Substrat de la P-glycoprotéine
• +Digoxine: Dans une étude chez 24 sujets sains, lors de l'administration concomitante de dabigatran étexilate et de digoxine, aucun changement de la digoxine, et aucune modification cliniquement significative dans l'exposition au dabigatran n'ont été observés.
• +Tableau 3: Récapitulatif des interactions avec d'autres médicaments
• +Nom du médicament Effet Remarques pour le praticien
• +Amiodarone Chez des volontaires sains, une augmentation de l'exposition au dabigatran de 1,6 fois (+60%) a été observée lors de l'utilisation concomitante d'amiodarone. Aucune adaptation de la dose n'est généralement nécessaire. La prudence est de mise. Envisager une mesure régulière du TTPa en vue d'exclure une anticoagulation excessive. Afin d'éviter d'éventuelles interactions, Dabigatran Spirig HC doit être administré au moins deux heures avant l'amiodarone.
• +Antiacides (préparations à base d'aluminium, préparations à base de calcium et/ou de magnésium ou une association de ces médicaments) Au cours des analyses pharmacocinétiques de populations, une diminution de 35% de l'exposition au dabigatran a été constatée dans les 24 premières heures suivant l'opération. Puis (au-delà des 24 premières heures postopératoires), une diminution de 11% a été observée. Comme avec tous les médicaments entraînant une augmentation du pH dans l'estomac, ces médicaments peuvent entraîner une baisse de l'efficacité clinique de Dabigatran Spirig HC. Dabigatran Spirig HC doit être pris au moins 2 heures avant un antiacide.
• +Atorvastatine Lors d'un traitement concomitant par dabigatran étexilate et par atorvastatine, aucun changement important de l'exposition à l'atorvastatine et aux métabolites de l'atorvastatine n'a été constaté. La concentration de dabigatran avait baissé d'environ 20%. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
• +Quinidine Lors d'un traitement concomitant par la quinidine, l'exposition au dabigatran a augmenté de 1,5 fois (+53%). Un traitement concomitant par Dabigatran Spirig HC est contre-indiqué (voir «Interactions»).
• +Clarithromycine Chez des volontaires sains, une augmentation d'environ 19% de l'exposition au dabigatran a été observée lors d'un traitement concomitant par clarithromycine. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. La prudence est de mise.
• +Diclofénac Lors d'un traitement concomitant par dabigatran étexilate et diclofénac, aucun changement des propriétés pharmacocinétiques des deux médicaments n'a été constaté. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. À utiliser avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Digoxine Lors d'un traitement concomitant par dabigatran étexilate et digoxine, aucune interaction pharmacocinétique n'a été constatée. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
• +Dronédarone L'exposition au dabigatran a augmenté de 2,1 fois (+114%) après une dose unique de dronédarone et de 2,4 fois (+136%) après plusieurs doses. Un traitement concomitant par Dabigatran Spirig HC est contre-indiqué.
• +Kétoconazole L'exposition au dabigatran a augmenté de 2,5 fois (+ 150%) après l'administration de doses uniques et répétées de kétoconazole. Un traitement concomitant par Dabigatran Spirig HC est contre-indiqué (voir «Interactions»).
• +Ticagrélor Lors de l'administration adjuvante de dabigatran étexilate (110 mg/deux fois par jour) à du ticagrélor oral (90 mg/deux fois par jour), l'ASCt à l'état d'équilibre du dabigatran a augmenté de 26% et la Cmax à l'état d'équilibre du dabigatran a augmenté de 29%. Lors de l'administration adjuvante à une dose initiale de 180 mg de ticagrélor, l'ASCt à l'état d'équilibre du dabigatran a augmenté de 49% et la Cmax à l'état d'équilibre de 65%. Lorsque les 180 mg de ticagrélor ont été administrés 2 heures après le dabigatran, l'ASCt à l'état d'équilibre du dabigatran a augmenté de 27% et la Cmax à l'état d'équilibre de 24%. Le pourcentage de l'augmentation dépend par conséquent de la dose de ticagrélor et du moment de l'administration. L'utilisation concomitante de ticagrélor augmente l'exposition au dabigatran et peut entraîner une interaction pharmacodynamique qui peut provoquer un risque d'hémorragie accru.
• +Pantoprazole Lors d'un traitement concomitant par dabigatran étexilate et pantoprazole, une diminution d'environ 30% de l'ASC du dabigatran a été observée. Au cours de l'étude de phase III RE-LY, un traitement concomitant par IPP n'a pas entraîné une diminution des concentrations résiduelles et a seulement conduit à une baisse en moyenne minime de la concentration après l'administration (-11%). Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Comme avec tous les médicaments entraînant une augmentation du pH dans l'estomac, ces médicaments peuvent entraîner une baisse de l'efficacité clinique de Dabigatran Spirig HC. Au cours des études cliniques, le pantoprazole et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons ont été administrés concomitamment avec du dabigatran étexilate et aucun effet sur la diathèse hémorragique ou sur l'efficacité n'a été observé.
• +Rifampicine À l'issue d'un traitement de 7 jours par rifampicine administrée à raison de 600 mg par jour, une diminution de l'ASC0–∞ et de la Cmax du dabigatran de respectivement 67% et 66% par rapport au traitement de référence a été observée. Il convient généralement d'éviter un traitement concomitant par Dabigatran Spirig HC et rifampicine. En cas de traitement concomitant, l'éventualité d'une diminution importante de l'effet anticoagulant de Dabigatran Spirig HC doit être prise en compte.
• +Vérapamil Au cours d'un traitement concomitant par dabigatran administré à raison de 150 mg une fois par jour et par vérapamil à une posologie orale modérément élevée, la Cmax et l'ASC du dabigatran ont augmenté. Bien qu'aucune adaptation de la dose ne soit nécessaire, Dabigatran Spirig HC doit être administré au moins deux heures avant le vérapamil afin d'éviter toute interaction éventuelle. La prudence est de mise.
• -Acetylsalicylsäure (ASS), Clopidogrel
• -Die Komedikation von ASS oder Clopidogrel mit Dabigatranetexilat 110 mg oder 150 mg zweimal täglich erhöht das Risiko für eine grössere Blutung auf das Doppelte.
• -LMW Heparin
• -Eine Behandlung mit 40 mg Enoxaparin subkutan für 3 Tage mit Injektion der letzten Dosis 24 Stunden vor der Einnahme einer Einzeldosis Dabigatranetexilat hatte keinen Einfluss auf die Dabigatran-Exposition oder die Gerinnungsparameter aPTT, ECT oder TT. Die gleichzeitige Behandlung wird nicht empfohlen.
• -NSAIDs
• -NSAID zur kurzfristigen perioperativen Analgesie sind bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dabigatranetexilat nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert. Zur regelmässigen Anwendung von NSAID mit einer Halbwertszeit unter 12 Stunden während der Behandlung mit Dabigatranetexilat liegen beschränkte Daten vor, die nicht auf ein zusätzliches Blutungsrisiko hinweisen.
• -Antazida, Protonenpumpeninhibitoren
• -Die Verabreichung von Ranitidin zusammen mit Dabigatranetexilat hatte keinen relevanten Effekt auf das Ausmass der Resorption von Dabigatran.
• -In der populationspharmakokinetischen Analyse fand sich keine klinisch relevante Änderung der Dabigatran-Exposition durch Protonenpumpen-Inhibitoren.
• -Interaktionen von Dabigatran mit anderen Arzneimitteln
• -In klinischen Studien zur Untersuchung von CYP3A4-, CYP2C9-, P-gp- und anderen Stoffwechselwegen wurde keine bedeutsame Veränderung der Pharmakokinetik von Amiodaron, Atorvastatin, Clarithromycin, Diclofenac, Clopidogrel, Digoxin, Pantoprazol oder Ranitidin durch Dabigatran festgestellt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zu exponierten Schwangerschaften vor. Studien am Tier haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Dabigatran Spirig HC vermeiden, schwanger zu werden. In der Schwangerschaft soll Dabigatran Spirig HC nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Stillzeit
• -Es sind keine klinischen Daten verfügbar. Eine tierexperimentelle Studie hat gezeigt, dass nur zwischen 0.076 und 0.125% der verabreichten Dosis in Form des pharmakologisch aktiven Metaboliten in die Milch sezerniert wurde. Es wird daher empfohlen während einer Anwendung von Dabigatran Spirig HC nicht zu stillen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine klinischen Daten vor. Nicht-klinische Reproduktionsstudien haben keine negativen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität gezeigt.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine diesbezüglichen Untersuchungen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Dabigatranetexilat wurde in 11 klinischen Studien bei insgesamt 38'141 Patienten beurteilt; davon erhielten 23'393 Patienten Dabigatranetexilat.
• -Insgesamt traten bei 22% der zur Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie behandelten Patienten mit Vorhofflimmern (Langzeitbehandlung bis zu 3 Jahre) Nebenwirkungen auf; bei 14% der wegen akuter TVT/PE behandelten Patienten (Langzeitbehandlung bis zu 6 Monaten) und bei 15% der zur Prävention der rezidivierenden TVT/LE behandelten Patienten (Langzeitbehandlung bis zu 36 Monaten).
• -Blutung
• -Tabelle 4 zeigt die Blutungsereignisse (schwere Blutungen und Blutungen insgesamt) in der pivotalen Studie zur Prävention von thromboembolischen Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern.
• - Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich Warfarin
• -Anzahl randomisierter Patienten 6'015 6'076 6'022
• -Schwere Blutungen 342 (2.87%) 399 (3.32%) 421 (3.57%)
• -Intrakranielle Blutungen 27 (0.23%) 38 (0.32%) 90 (0.76%)
• -Gastrointestinale Blutungen 134 (1.14%) 186 (1.57%) 125 (1.07%)
• -Tödliche Blutungen 23 (0.19%) 28 (0.23%) 39 (0.33%)
• -Leichte Blutungen 1'566 (13.16%) 1'787 (14.85%) 1'931 (16.37%)
• -Blutungen insgesamt 1'754 (14.74%) 1'993 (16.56%) 2'166 (18.37%)
• +Acide acétylsalicylique (AAS), clopidogrel
• +La comédication de AAS ou de clopidogrel avec le dabigatran étexilate à des doses de 110 mg ou 150 mg deux fois par jour augmente par deux le risque d'hémorragie majeure.
• +Héparine BPM
• +Un traitement par 40 mg d'énoxaparine par voie sous-cutanée pendant 3 jours avec injection de la dernière dose 24 heures avant la prise d'une dose unique de dabigatran étexilate n'a pas eu d'influence sur l'exposition au dabigatran ni sur les paramètres TTPa, TCE ou TT. Un traitement concomitant n'est pas recommandé.
• +AINS
• +Les AINS administrés pour une analgésie péri-opératoire de courte durée ne sont pas associés à une augmentation du risque hémorragique en cas d'administration concomitante avec le dabigatran étexilate. Les données disponibles sur l'utilisation régulière d'AINS à demi-vie d'élimination inférieure à 12 heures pendant un traitement par dabigatran étexilate sont limitées, mais n'indiquent pas un risque hémorragique majoré.
• +Anti-acides, inhibiteurs de la pompe à protons
• +L'administration concomitante de ranitidine et de dabigatran étexilate n'a eu aucun effet significatif sur l'étendue de la résorption du dabigatran.
• +Dans l'analyse pharmacocinétique de population, aucune modification cliniquement significative de l'exposition au dabigatran par les inhibiteurs de la pompe à protons n'a été observée.
• +Interactions du dabigatran avec d'autres médicaments
• +Au cours des études cliniques sur les voies métaboliques du CYP3A4, du CYP2C9, de la P-gp et d'autres voies métaboliques, aucun changement significatif des propriétés pharmacocinétiques de l'amiodarone, de l'atorvastatine, de la clarithromycine, du diclofénac, du clopidogrel, de la digoxine, du pantoprazole ou de la ranitidine par le dabigatran n'a été observé.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +On ne dispose pas de données relatives à l'exposition durant la grossesse. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse au cours d'un traitement par Dabigatran Spirig HC. Dabigatran Spirig HC ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
• +Allaitement
• +Il n'existe aucune donnée clinique. Une étude réalisée sur des animaux a montré que seul 0,076 à 0,125% de la dose administrée est sécrété dans le lait sous forme de métabolite pharmacologiquement actif. Il est par conséquent recommandé de ne pas allaiter durant l'utilisation de Dabigatran Spirig HC.
• +Fertilité
• +On ne dispose pas de données cliniques. Des études de reproduction non cliniques n'ont pas montré d'effets négatifs sur la fertilité masculine ou féminine.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés.
• +Effets indésirables
• +L'innocuité de dabigatran étexilate a été évaluée chez un total de 38'141 patients dans 11 études cliniques dont 23'393 patients ont reçu dabigatran étexilate.
• +Dans l'ensemble, des effets secondaires sont survenus chez 22% des patients atteints de fibrillation auriculaire et traités pour la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique (traitement au long cours jusqu'à 3 ans); chez 14% des patients traités pour TVP/EP aiguës (traitement au long cours jusqu'à 6 mois) et chez 15% des patients traités pour récidive de TVP/EP (traitement au long cours jusqu'à 36 mois).
• +Hémorragie
• +Le tableau 4 montre les événements hémorragiques (hémorragies graves et total des hémorragies) dans l'étude pivotale portant sur la prévention des accidents vasculaires cérébraux thromboemboliques et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire.
• + Dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour Dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour Warfarine
• +Nombre de patients randomisés 6'015 6'076 6'022
• +Hémorragies graves 342 (2.87%) 399 (3.32%) 421 (3.57%)
• +Hémorragies intracrâniennes 27 (0.23%) 38 (0.32%) 90 (0.76%)
• +Hémorragies gastro-intestinales 134 (1.14%) 186 (1.57%) 125 (1.07%)
• +Hémorragies mortelles 23 (0.19%) 28 (0.23%) 39 (0.33%)
• +Hémorragies légères 1'566 (13.16%) 1'787 (14.85%) 1'931 (16.37%)
• +Hémorragies totales 1'754 (14.74%) 1'993 (16.56%) 2'166 (18.37%)
• -Blutungen wurden als schwer definiert, wenn sie eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllten:
• -Blutungen, die mit einem Hämoglobin-Abfall ≥20 g/l einhergingen, oder die eine Transfusion von mindestens 2 Einheiten Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat erforderten.
• -Symptomatische Blutungen in einem kritischen Bereich oder Organ: intraokulär, intrakraniell, intraspinal oder intramuskulär, retroperitoneale Blutung, intraartikuläre Blutung oder perikardiale Blutung. Es wurden Blutungskomplikationen wie Kompartmentsyndrom, akutes Nierenversagen aufgrund einer Hypoperfusion und bei Patienten mit Risikofaktoren durch Antikoagulanzien induzierte Nephropathie beschrieben.
• -Schwere Blutungen wurden als lebensbedrohlich eingestuft, wenn sie eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllten:
• -Tödliche Blutung; symptomatische intrakranielle Blutung; Hämoglobin-Abfall ≥50 g/l; Transfusion von mindestens 4 Einheiten Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat; Blutung mit Blutdruckabfall, der die intravenöse Gabe inotroper Arzneimittel erforderte; Blutung, die einen chirurgischen Eingriff erforderte.
• -Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg oder 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant niedrigeres Risiko lebensbedrohlicher Blutungen und intrakranieller Blutungen gegenüber Warfarin (p <0.05). Darüber hinaus wurde bei beiden Dosisstärken von Dabigatranetexilat eine statistisch signifikant niedrigere Gesamtblutungsrate festgestellt. Für Patienten, die randomisiert mit 110 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant niedrigeres Risiko schwerer Blutungen gegenüber Warfarin (Risikoverhältnis 0.81 [p = 0.0027]).
• -Für Patienten, die randomisiert mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt wurden, ergab sich ein signifikant höheres Risiko gastrointestinaler Blutungen gegenüber Warfarin (Risikoverhältnis 1.47 [p = 0.0008]). Diese Wirkung wurde vorwiegend bei Patienten ≥75 Jahren beobachtet. Der klinische Nutzen von Dabigatran in Bezug auf Prävention von Schlaganfall und systemischer Embolie sowie das geringere Risiko für intrakranielle Blutungen gegenüber Warfarin bleibt über einzelne Patienten-Subgruppen hinweg erhalten (z.B. beeinträchtigte Nierenfunktion, Alter, gleichzeitige Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern oder P-Glykoproteinhemmern). Bei Behandlung mit Gerinnungshemmern ist generell das Risiko für schwere Blutungen in bestimmten Patientengruppen erhöht. Unter Dabigatran besteht ein zusätzliches Risiko wegen möglicher gastrointestinaler Blutungen. Diese treten typischerweise innerhalb der ersten 3-6 Monate nach Beginn einer Dabigatran-Behandlung auf.
• -In der RE-LY-Studie zur Vorbeugung gegen Schlaganfall und systemische Embolie bei Patienten mit Vorhofflimmern wurden 12'091 Patienten randomisiert einer Behandlung mit Dabigatranetexilat zugeteilt. 6'076 dieser Patienten wurden mit 150 mg Dabigatranetexilat zweimal täglich behandelt und 6'015 Patienten erhielten eine Dosis von 110 mg zweimal täglich.
• -Patienten, die randomisiert Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich oder 150 mg zweimal täglich erhielten, hatten ein signifikant geringeres Risiko für lebensbedrohliche Blutungen, hämorrhagischen zerebrovaskulären Insult und intrakranielle Blutung im Vergleich zu Warfarin [p <0.05]. Auch die Blutungshäufigkeit insgesamt war mit beiden Wirkstärken von Dabigatranetexilat statistisch signifikant geringer. Patienten, die randomisiert Dabigatranetexilat 110 mg zweimal täglich erhielten, hatten ein signifikant geringeres Risiko für grössere Blutungen als vergleichsweise mit Warfarin (Risikoverhältnis 0.79, p = 0.0021).
• -Die Sicherheitsanalyse der Studien zur Behandlung der akuten TVT/LE (RE-COVER, RE-COVER II) mit Dabigatranetexilat umfasste insgesamt 2'553 Patienten. Alle Patienten erhielten Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich.
• -Die Auswertung der gepoolten Daten zeigte, dass die Häufigkeitsrate der folgenden Blutungsereignisse bei den in den Dabigatranetexilat-Studienarm randomisierten Patienten statistisch signifikant geringer war: Lebensbedrohliche Blutungsereignisse (Hazard Ratio 0.60 (0.36, 0.99), Schwerwiegende oder klinisch relevante Blutungsereignisse (CRBE) (Hazard Ratio 0.56 (0.45, 0.71), Jedes Blutungsereignis (Hazard Ratio 0.67 (0.59, 0.77))
• -Alle Häufigkeitsraten waren besser als unter Warfarin.
• -In den Studien zur Prävention der rezidivierenden TVT/LE (RE-MEDY, RE-SONATE) erhielten insgesamt 2'114 Patienten Dabigatranetexilat; 552 dieser 2'114 Patienten wurden aus der RE-COVER-Studie (Behandlung der akuten TVT/LE) in die RE-MEDY-Studie übernommen und gehen daher in die Gesamtzahl sowohl bei den Akut- als auch Rezidivpatienten ein. Alle Patienten erhielten Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich.
• -In der RE-MEDY-Studie traten bei den in den Dabigatranetexilat-Studienarm randomisierten Patienten signifikant weniger Blutungen der folgenden Kategorien auf als unter Warfarin: Lebensbedrohliche oder klinisch relevante Blutungsereignisse (Hazard Ratio 0.55 (0.41, 0.72), p<0.0001) sowie jedes Blutungsereignis (Hazard Ratio 0.71 (0.61, 0.83), p<0.0001).
• -In der RE-SONATE-Studie war die LBE-Häufigkeit gering: 2 Patienten mit LBE (0.3%) unter Dabigatranetexilat versus 0 Patienten (0%) unter Placebo. Die Häufigkeit lebensbedrohlicher oder klinisch relevanter Blutungsereignisse war unter Dabigatranetexilat höher als unter Placebo (5.3% vs. 2.0%).
• -Die nachfolgenden Tabellen zeigen die unerwünschten Reaktionen klassifiziert nach SOC (System-Organ-Klasse) und bevorzugten Bezeichnungen nach MedDRA, wie sie für jede Behandlungsgruppe pro Population aller kontrollierten Studien mitgeteilt wurden. Die Häufigkeiten entsprechen den folgenden Kategorien: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Häufig: Anämie.
• -Gelegentlich: Thrombozytopenie.
• -Unbekannt: Neutropenie, Agranulozytose.
• -Störungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Arzneimittel-Überempfindlichkeit einschliesslich Urtikaria (selten), Exanthem (gelegentlich) und Pruritus (gelegentlich), Bronchospasmus (unbekannt).
• -Selten: Angioödem, anaphylaktische Reaktion.
• -Störungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Intrakranielle Blutung.
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Gelegentlich: Hämatom, Blutung.
• -Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• -Häufig: Epistaxis.
• -Gelegentlich: Hämoptyse.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Gastrointestinale Blutung, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Übelkeit.
• -Gelegentlich: Magen-Darm-Ulcus einschliesslich ösophagealer Ulcus, Gastroösophagitis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Erbrechen, Dysphagie.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Gelegentlich: Pathologische Leberfunktion.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Hautblutung.
• -Unbekannt: Alopezie.
• -Muskelskelettsystem
• -Gelegentlich: Hämarthrose.
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Häufig: Urogenitale Blutung.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Selten: Blutung an der Injektionsstelle, Blutung an der Eintrittsstelle des Katheters.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Für die Interpretationen der Untersuchungsergebnisse und die Behandlung bedrohlicher Blutungen wird empfohlen, einen Hämostaseologen oder Hämatologen hinzuzuziehen.
• -Eine höher als empfohlene Dosierung von Dabigatran Spirig HC setzt den Patienten einem erhöhten Blutungsrisiko aus. Bei erhöhter Antikoagulation ist Dabigatran Spirig HC abzusetzen. Im Falle von Blutungskomplikationen ist die Behandlung abzubrechen und die Blutungsquelle ausfindig zu machen. Da die Ausscheidung von Dabigatran vorwiegend über die Nieren erfolgt, muss eine adäquate Diurese aufrechterhalten werden.
• -Abhängig von der klinischen Situation sollten geeignete therapeutische Standardmassnahmen wie chirurgische Blutstillung (wenn indiziert) und Blutvolumenersatz eingeleitet werden.
• -Wenn eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Dabigatran erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Praxbind, Idarucizumab) zur Verfügung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zusätzlich ist die Gabe von frischem gefrorenem Plasma zu erwägen. Gerinnungsfaktorenkonzentrate (aktivierte oder nicht-aktivierte) können zur Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Der Nutzen unter klinischen Bedingungen ist nicht nachgewiesen. Die Wirksamkeit von Faktor VII-Konzentraten ist nicht nachgewiesen. In Fällen mit Thrombozytopenie oder nach Verwendung lang wirksamer Plättchenhemmer ist auch die Gabe von Plättchenkonzentraten zu erwägen. Symptomatische Behandlung ist nach dem Urteil des Arztes angezeigt.
• -Dabigatran ist dialysierbar, wobei über einen Zeitraum von 2–3 Stunden etwa 60% des Wirkstoffs ausgeschieden werden. Die klinischen Erfahrungen mit Dialyse in dieser Situation sind jedoch begrenzt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -B01AE07 – Dabigatranetexilat
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Oraler direkter Thrombin-Inhibitor
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Dabigatranetexilat ist ein kleinmolekulares Prodrug, das keine pharmakologische Aktivität zeigt. Nach oraler Gabe wird Dabigatranetexilat rasch resorbiert und durch eine Esterase-katalysierte Hydrolyse im Plasma und in der Leber in Dabigatran überführt. Dabigatran ist ein stark wirksamer, kompetitiver reversibler direkter Thrombininhibitor und der Hauptwirkstoff im Plasma.
• -Da Thrombin (eine Serinprotease) die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin während der Gerinnungskaskade ermöglicht, wird durch seine Hemmung die Entwicklung eines Thrombus verhindert. Dabigatran hemmt auch das freie Thrombin, das Fibrin-gebundene Thrombin und die Thrombin-induzierte Plättchenaggregation. In-vivo- und ex-vivo-Untersuchungen mit verschiedenen Thrombosemodellen am Tier mit i.v. appliziertem Dabigatran und oralem Dabigatranetexilat haben die antithrombotische Wirksamkeit und antikoagulierende Aktivität nachgewiesen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Studien zur Vorbeugung gegen Schlaganfall und systemische Embolie bei Patienten mit Vorhofflimmern:
• -Die klinischen Belege für die Wirksamkeit von Dabigatranetexilat stammen aus der RE-LY-Studie (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy [randomisierte Evaluation einer Antikoagulanzien-Langzeittherapie]). Es handelte sich um eine multizentrische multinationale randomisierte Studie in parallelen Gruppen mit zwei verblindeten Dosierungen von Dabigatranetexilat (110 mg 2× tgl. und 150 mg 2× tgl.) im Vergleich zu offen (nicht verblindet) verabreichtem Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern mit mässigem bis hohem Risiko für Schlaganfall oder systemische Embolie. Primäres Ziel dieser Studie war die Beurteilung der Nichtunterlegenheit von Dabigatran gegenüber Warfarin zur Verminderung der Inzidenz des Komposit-Endpunkts: Schlaganfall und systemische embolische Ereignisse (SEE).
• -In der RE-LY-Studie wurden insgesamt 18'113 Patienten mit einem mittleren Alter von 71.5 Jahren und einem mittleren CHADS2-Score von 2.1 randomisiert. Ungefähr gleich grosse Anteile der Studienpopulation hatten einen CHADS2-Score 1.2 und ≥3. Die mittlere Behandlungsdauer in RE-LY betrug 20 Monate mit Dabigatranetexilat als fixe Dosis ohne Überwachung der Gerinnungsparameter. Zusätzlich zum nachgewiesenen nicht-valvulär bedingtem Vorhofflimmern, z.B. chronischen oder paroxysmalen Vorhofflimmern, hatten die Patienten einen der folgenden weiteren Risikofaktoren für Schlaganfall:
• -·Früherer Schlaganfall, transiente ischämische Attacke oder systemische Embolie;
• -·Linksventrikuläre Auswurffraktion <40%;
• -·Symptomatische Herzinsuffizienz ≥ NYHA Klasse 2;
• -·Alter ≥75 Jahre;
• -·Alter ≥65 Jahre und Diabetes mellitus, Koronararterienerkrankung oder Hypertonie.
• -Bei den Patienten mit randomisierter Zuteilung zu Warfarin betrug die Dauer im therapeutischen Bereich (INR 2.0-3.0) während der Studie im Mittel 67%.
• -Für den primären Endpunkt, erstes Auftreten eines Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie wurde bei Dabigatranetexilat 2× 150 mg 2.2% Ereignisse, bei Dabigatranetexilat 2× 110 mg 3.0% Ereignisse und bei Warfarin 3.4% Ereignisse beobachtet. Hazard Ratio gegen Warfarin für Dabigatranetexilat 2× 150 mg 0.65 (0.52; 0.81) und für Dabigatranetexilat 2× 110 mg 0.89 (0.73; 1.09). Es wurden keine Subgruppen (Alter, Gewicht, Geschlecht, Nierenfunktion, ethnische Zugehörigkeit usw.) identifiziert mit einer unterschiedlichen Risikorelation verglichen mit Warfarin.
• -Blutungsereignisse waren insgesamt bei Dabigatranetexilat 150 mg 184.4/1'000 Patientenjahre, bei Dabigatranetexilat 110 mg 163.2/1'000 Patientenjahre und Warfarin 197.5/1000 Patientenjahre, fatale Blutungsereignisse 1.95; 1.66 und 13.1/1'000 Patientenjahre. Fatale Ereignisse infolge intrakranieller Blutung waren 0.58; 0.59 und 2.2/1000 Patientenjahre und infolge gastrointestinaler Blutung 0.68; 0.39 und 0.28/1000 Patientenjahre.
• -Diese Studie wies nach, dass Dabigatranetexilat in der Dosierung 110 mg zweimal täglich zur Vorbeugung gegen Schlaganfall und systemische Embolie bei Vorhofflimmern gegenüber Warfarin nicht unterlegen ist und mit einem geringeren Risiko für intrakranielle Blutung und Blutungen insgesamt einhergeht.
• -Hinsichtlich Mortalität aller Ursachen war die Inzidenz bei Dabigatranetexilat 2× 150 mg 3.64%, Dabigatranetexilat 2× 110 mg 3.75% und bei Warfarin 4.13%. Die gefässbedingte Mortalität war 2.28%, 2.43% und 2.69%. Weiterhin waren ischämischer Insult 0.86%, 1.28% und 1.14%, hämorrhagischer Insult 0.10%, 0.12% und 0.38%; Lungenembolie 0.15%, 0.12% und 0.10% und Myokardinfarkt 0.81; 0.82 und 0.64%.
• -Die höhere Dosis von 150 mg zweimal täglich reduziert im Vergleich zu Warfarin signifikant das Risiko für ischämischen und hämorrhagischen Schlaganfall, vaskulär bedingten Tod, intrakranielle Blutung und Blutungen insgesamt. Die niedrigere Dosis von Dabigatran hat ein signifikant geringeres Risiko für schwere Blutungen als Warfarin.
• -Zusätzlich zu der RE-LY-Studie erhob eine internationale, nicht-interventionelle Studie (GLORIA-AF) prospektiv (in ihrer zweiten Phase) Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten zu Dabigatranetexilat bei neu diagnostizierten Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF). An der Studie nahmen 4'859 mit Dabigatranetexilat behandelte Patienten teil (55% der Patienten erhielten 150 mg zweimal täglich, 43% erhielten 110 mg zweimal täglich, 2% erhielten 75 mg zweimal täglich). Die Patienten wurden 2 Jahre lang nachbeobachtet. Die mittleren CHADS2- und HAS-BLED-Scores betrugen 1,9 bzw. 1,2. Schwere Blutungen traten bei 0,97 pro 100 Patientenjahre auf. Lebensbedrohliche Blutungen wurden bei 0,46 pro 100 Patientenjahre, intrakranielle Blutungen bei 0,17 pro 100 Patientenjahre und gastrointestinale Blutungen bei 0,60 pro 100 Patientenjahre berichtet. Ein Schlaganfall trat bei 0,65 pro 100 Patientenjahre auf.
• -Diese Beobachtungen unter klinischen Praxisbedingungen entsprechen dem etablierten Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von Dabigatranetexilat in der RE-LY-Studie für diese Indikation.
• -Management gastrointestinaler Symptome:
• -In einer explorativen Studie wurde die Wirksamkeit von zwei Strategien für das Management von Magen-Darm-Symptomen getestet.
• -Insgesamt wurden n = 1067 Patienten, die Dabigatranetexilat erhielten, in die Studie aufgenommen. Dabei traten bei 117 Patienten Magen-Darm-Symptome auf, und sie wurden für eine von zwei zur Verfügung stehende Behandlungen randomisiert: (i) Einnahme von Dabigatranetexilat innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit und (ii) Einnahme von Pantoprazol 40 mg täglich. Nach 4 Wochen, bei 67,2% der Patienten, die Pantoprazol nahmen, und bei 55,9% der Patienten, die Dabigatranetexilat nach einer Mahlzeit nahmen, klangen die Magen-Darm-Symptome vollständig ab.
• -Katheterablation bei Patienten mit Vorhofflimmern:
• -Mit 704 Patienten, die eine dauerhafte Antikoagulanzientherapie erhielten, wurde eine prospektive, randomisierte, offene, multizentrische, explorative Studie mit verblindeter, zentral adjudizierter Bewertung des Endpunkts (RE-CIRCUIT) durchgeführt. In der Studie wurde die fortlaufende Einnahme von Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich mit der fortlaufenden, INR-angepassten Einnahme von Warfarin während der Katheterablation bei paroxysmalem oder permanentem Vorhofflimmern verglichen. Bei 317 der 704 in die Studie aufgenommenen Patienten wurde die Katheterablation bei fortlaufender Behandlung mit Dabigatran und bei 318 Teilnehmern bei fortlaufender Behandlung mit Warfarin durchgeführt. Vor der Katheterablation wurden alle Patienten einer transösophagealen Echokardiographie (TEE) unterzogen. Der primäre Endpunkt (adjudizierte schwere Blutungen nach ISTH-Kriterien) trat in der Dabigatranetexilat-Gruppe bei 5 Patienten (1,6%) und in der Warfarin-Gruppe bei 22 Patienten (6,9%) ein (Risikodifferenz -5,3%, 95% Kl -8,4, -2,2; P=0,0009). Vom Zeitpunkt der Ablation bis 8 Wochen danach traten in der Dabigatranetexilat-Gruppe keine Schlaganfälle/systemischen Embolien/TIAs (kombinierter Endpunkt) auf; in der Warfarin-Gruppe trat im gleichen Zeitraum ein Ereignis (TIA) auf. In der Dabigatranetexilat-Gruppe war die kombinierte Inzidenz schwerer Blutungen und thromboembolischer Ereignisse (Schlaganfall/systemische Embolie/TIA) geringer (5 [1,6%] im Vergleich zu 23 [7,2%] Patienten). Hinsichtlich der Inzidenz von Schlaganfällen oder systemischen Embolien bei einer Ablation wurden keine Unterschiede beobachtet.
• -Stentimplantation bei perkutaner Koronarintervention (PCI)
• -Eine prospektive, randomisierte, unverblindete Phase-IIIb-Studie mit verblindeter Endpunktauswertung (PROBE-Design) zur Untersuchung der dualen Therapie mit Dabigatranetexilat (110 mg oder 150 mg zweimal täglich) plus Clopidogrel oder Ticagrelor (P2Y12-Antagonist) im Vergleich zur Dreifachtherapie mit Warfarin (angepasst an einen INR-Wert von 2,0–3,0) plus Clopidogrel oder Ticagrelor und Acetylsalicylsäure wurde bei 2'725 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die sich einer PCI mit Stentimplantation unterzogen, durchgeführt (RE-DUAL PCI). Der primäre Endpunkt war ein kombinierter Endpunkt aus schweren Blutungen gemäss ISTH-Definition oder klinisch relevanten, nicht schweren Blutungen.
• -Die Inzidenz des primären Endpunkts betrug 15,4% (151 Patienten) in der dualen Therapiegruppe mit 110 mg Dabigatranetexilat im Vergleich zu 26,9% (264 Patienten) in der Dreifachtherapiegruppe mit Warfarin (HR 0,52; 95%-KI 0,42, 0,63; P <0,0001 für Nicht-Unterlegenheit und P <0,0001 für Überlegenheit) sowie 20,2% (154 Patienten) in der dualen Therapiegruppe mit 150 mg Dabigatranetexilat im Vergleich zu 25,7% (196 Patienten) in der entsprechenden Dreifachtherapiegruppe mit Warfarin (HR 0,72; 95%-KI 0,58, 0,88; P <0,0001 für Nicht-Unterlegenheit und P = 0,002 für Überlegenheit).
• -Jede Art von schwerer Blutung einschliesslich intrakraniellen Blutungen wurde reduziert. Die Inzidenz des kombinierten Wirksamkeitsendpunkts aus Tod, thromboembolischen Ereignissen (Myokardinfarkt, Schlaganfall oder systemische Embolie) oder ungeplanter Revaskularisation war in den beiden dualen Therapiegruppen mit Dabigatranetexilat zusammen der Dreifachtherapiegruppe mit Warfarin nicht unterlegen (13,7% bzw. 13,4%; HR 1,04; 95%-KI: 0,84, 1,29; P = 0,0047 für Nicht-Unterlegenheit). Es gab keine statistischen Unterschiede bei den einzelnen Komponenten der Wirksamkeitsendpunkte zwischen jeder der beiden dualen Therapiegruppen mit Dabigatranetexilat und der Dreifachtherapiegruppe mit Warfarin.
• -Klinische Studien zur Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE):
• -Die beiden multizentrischen, randomisierten Doppelblind-Wiederholungsstudien im Parallelgruppendesign, RE-COVER und RE-COVER II, lieferten den klinischen Nachweis, dass TVT und/oder LE sicher und wirksam mit Dabigatranetexilat behandelt werden kann. Diese Studien verglichen Dabigatranetexilat (150 mg zweimal täglich) mit Warfarin (Ziel-INR 2.0-3.0) an Patienten mit akuter TVT/LE. Als primäre Zielsetzung sollten beide Studien abklären, ob Dabigatranetexilat die Häufigkeitsrate des primären Endpunktes mindestens genauso gut senkte wie Warfarin. Der primäre Endpunkt war definiert als Kompositum des symptomatischen TVT- und/oder LE-Rezidivs und dadurch bedingter Todesfälle innerhalb der sechsmonatigen Akutbehandlungsphase.
• -Die Behandlung mit Dabigatran-Festdosis ohne Gerinnungskontrolle erstreckte sich über 174.0 Tage. Unter den in den Warfarin-Studienarm randomisierten Patienten lagen zeitlich betrachtet median 60.6% im therapeutischen Bereich (INR 2.0−3.0).
• -RE-COVER und RE-COVER II, zwei Studien an Patienten mit akuter TVT und/oder LE, die für mindestens 5 Tage parenteral behandelt wurden, wiesen nach, dass die Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich der Warfarin-Behandlung nicht unterlegen war (p-Werte für Nicht-Unterlegenheit: RE-COVER p<0.0001, RE-COVER II p=0.0002). Die Häufigkeit der Blutungsereignisse (LBE, LBE/CRBE sowie jedes Blutungsereignis) unter der Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich war signifikant geringer als unter Warfarin.
• -Bei Lysebehandlung oder Embolektomie gibt es keine Erfahrungen.
• -Analyse der primären und sekundären Wirksamkeits-Endpunkte (Kompositum des symptomatischen TVT- und/oder LE) bis Therapieende für die gepoolten Studien RE-COVER und RE-COVER II:
• - Dabigatranetexilat 150 mg Warfarin
• -RE-COVER/RE-COVER II gepoolt
• -Patienten, n (%) 2'553 (100.0) 2'554 (100.0)
• -Rezidivierende symptomatische TVT und TVT-bedingter Tod 68 ( 2.7) 62 ( 2.4)
• -Hazard Ratio vs. Warfarin 1.09
• -95% CI ( 0.77, 1.54)
• -Sekundäre Endpunkte der Wirksamkeit
• -Rezidivierende symptomatische TVT und alle Todesfälle 109 (4.3) 104 (4.1)
• -95% CI 3.52, 5.13 3.34, 4.91
• -Symptomatische TVT 45 (1.8) 39 (1.5)
• -95% CI 1.29, 2.35 1.09, 2.08
• -Symptomatische LE 27 (1.1) 26 (1.0)
• -95% CI 0.70, 1.54 0.67, 1.49
• -TVT-bedingte Todesfälle 4 (0.2) 3 (0.1)
• -95% CI 0.04, 0.40 0.02, 0.34
• -Alle Todesfälle 51 (2.0) 52 (2.0)
• -95% CI 1.49, 2.62 1.52, 2.66
• +Les hémorragies étaient définies comme étant graves lorsqu'elles remplissaient un ou plusieurs des critères suivants:
• +les hémorragies se produisant avec une chute du taux d'hémoglobine ≥20 g/l ou exigeant une transfusion d'au moins 2 unités de sang complet ou de concentré érythrocytaire.
• +Hémorragies symptomatiques dans un domaine critique ou dans un organe: intraoculaires, intracrâniennes, intraspinales ou intramusculaires, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie intra-articulaire ou hémorragie péricardique. Des complications hémorragiques telles qu'un syndrome du compartiment, une insuffisance rénale aiguë due à une hypoperfusion et une néphropathie induite par des anticoagulants chez des patients présentant des facteurs de risque ont été rapportées.
• +Les hémorragies sévères ont été classées comme menaçant le pronostic vital lorsqu'elles remplissaient un ou plusieurs des critères suivants:
• +hémorragie mortelle; hémorragie intracrânienne symptomatique; chute du taux d'hémoglobine ≥50 g/l; transfusion d'au moins 4 unités de sang complet ou de concentré érythrocytaire; hémorragie accompagnée d'une chute de la tension artérielle nécessitant l'administration intraveineuse de médicaments inotropes; hémorragie nécessitant une intervention chirurgicale.
• +Chez les patients randomisés traités par 110 mg ou 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, un risque d'hémorragies menaçant le pronostic vital et d'hémorragies intracrâniennes significativement plus faible par rapport à la warfarine (p <0,05) a été observé. En outre, un taux d'hémorragies total plus faible statistiquement significatif a été constaté pour les deux dosages de dabigatran étexilate. Chez les patients randomisés traités par 110 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, un risque d'hémorragies graves significativement plus faible par rapport à la warfarine (proportion du risque 0,81 [p = 0,0027]) a été observé.
• +Chez les patients randomisés traités par 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, un risque d'hémorragies gastro-intestinales significativement plus élevé par rapport à la warfarine (proportion du risque 1,47 [p = 0,0008]) a été observé. Cet effet a été principalement observé chez les patients ≥75 ans. Le bénéfice clinique du dabigatran en ce qui concerne la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique ainsi que le risque plus faible d'hémorragies intracrâniennes par rapport à la warfarine se maintient pour quelques sous-groupes de patients (p.ex. insuffisance rénale, âge, prise concomitante d'inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ou d'inhibiteurs de la P-glycoprotéine). Le risque d'hémorragies graves est généralement accru dans certains groupes de patients lors du traitement par des inhibiteurs de la coagulation. Un risque supplémentaire à cause d'éventuelles hémorragies gastro-intestinales existe sous dabigatran. Celles-ci surviennent de façon typique dans les 3 à 6 premiers mois après instauration du traitement par dabigatran.
• +Dans l'étude RE-LY évaluant la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients présentant une fibrillation auriculaire, 12'091 patients ont été randomisés pour recevoir du dabigatran étexilate. Parmi ceux-ci, 6'076 ont reçu 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour et 6'015 ont reçu des doses de 110 mg deux fois par jour.
• +Les patients randomisés recevant 110 mg ou 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, présentaient un risque d'hémorragies menaçant le pronostic vital, d'accident vasculaire cérébral hémorragique et d'hémorragie intracrânienne significativement plus faible par rapport à la warfarine [p <0,05]. Dans l'ensemble, la fréquence des hémorragies observées avec les deux dosages du dabigatran étexilate était également significativement plus faible sur le plan statistique. Les patients randomisés recevant 110 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, présentaient un risque d'hémorragies sévères significativement plus faible par rapport à la warfarine (proportion du risque 0,79, p = 0,0021).
• +L'analyse de sécurité des études sur le traitement de la TVP/EP aiguë (RE-COVER, RE-COVER II) par dabigatran étexilate a englobé un total de 2553 patients. Tous les patients ont reçu du dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour.
• +L'évaluation des données poolées a montré que le taux de fréquence des événements hémorragiques suivants chez les patients randomisés dans le bras de l'étude portant sur le dabigatran étexilate était significativement plus faible sur le plan statistique: événements hémorragiques menaçant le pronostic vital (risque relatif 0,60 (0,36, 0,99), événements hémorragiques graves ou cliniquement pertinents (CRBE) (risque relatif 0,56 (0,45, 0,71), tout événement hémorragique (risque relatif 0,67 (0,59, 0,77)).
• +Tous les taux de fréquence étaient meilleurs que sous warfarine.
• +Dans les études sur la prévention de la récidive de TVP/EP (RE-MEDY, RE-SONATE), 2114 patients au total ont reçu du dabigatran étexilate; 552 parmi des 2114 patients ont été repris de l'étude RE-COVER (traitement de la TVP/EP aiguës) dans l'étude RE-MEDY et font par conséquent partie du nombre total tant sur le plan des patients aigus que des patients présentant une récidive. Tous les patients ont reçu 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour.
• +Dans l'étude RE-MEDY, significativement moins d'hémorragies des catégories suivantes sont survenues chez les patients randomisés du bras de l'étude dabigatran étexilate que sous warfarine: événements hémorragiques menaçant le pronostic vital ou cliniquement pertinents (risque relatif 0,55 (0,41, 0,72), p <0,0001) ou tout événement hémorragique (risque relatif 0,71 (0,61, 0,83), p <0,0001).
• +Dans l'étude RE-SONATE, la fréquence des événements hémorragiques menaçant le pronostic vital était faible: 2 patients atteints d'événements menaçant le pronostic vital (0,3%) sous dabigatran étexilate versus 0 patient (0%) sous placebo. La fréquence des événements hémorragiques menaçant le pronostic vital ou cliniquement pertinents était plus élevée sous dabigatran étexilate que sous placebo (5,3% vs 2,0%).
• +Les tableaux suivants montrent les réactions indésirables classées par CSY (classe de système d'organes) et termes MedDRA préférés, tels qu'ils ont été communiqués pour tout groupe de traitement par population de toutes les études contrôlées.
• +Les fréquences correspondent aux catégories suivantes: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique:
• +Fréquent: anémie.
• +Occasionnel: thrombopénie.
• +Fréquence inconnue: neutropénie, agranulocytose.
• +Affections du système immunitaire:
• +Occasionnel: hypersensibilité médicamenteuse, y compris urticaire (rare), rash (occasionnel) et prurit (occasionnel), bronchospasme (fréquence indéterminée).
• +Rare: angioœdème, réaction anaphylactique.
• +Affections du système nerveux:
• +Occasionnel: hémorragie intracrânienne.
• +Affections vasculaires:
• +Occasionnel: hématome, hémorragie.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• +Fréquent: épistaxis.
• +Occasionnel: Hémoptysie.
• +Affections gastro-intestinales:
• +Fréquent: hémorragie gastro-intestinale, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, nausées.
• +Occasionnel: ulcère gastro-intestinal, y compris ulcère œsophagien, gastro-œsophagite, reflux gastro-œsophagien, vomissements, dysphagie.
• +Affections hépatobiliaires:
• +Occasionnel: fonction hépatique pathologique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Occasionnel: hémorragie cutanée.
• +Fréquence inconnue: alopécie.
• +Affections musculo-squelettiques:
• +Occasionnel: hémarthrose.
• +Affections du rein et des voies urinaires:
• +Fréquent: hémorragies génito-urologiques.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Rare: hémorragie au site d'injection, hémorragie au site d'un cathéter.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Pour l'interprétation des résultats des études et le traitement d'hémorragies menaçant le pronostic vital, il est recommandé de faire appel à un hémostaséologue ou à un hématologue.
• +L'administration de doses de Dabigatran Spirig HC supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque hémorragique. Une anticoagulation excessive peut nécessiter l'arrêt du traitement par Dabigatran Spirig HC. En cas de complication hémorragique, le traitement doit être arrêté et l'origine du saignement recherchée. Le dabigatran étant principalement excrété par voie rénale, une diurèse suffisante doit être maintenue.
• +En fonction de la situation clinique, des mesures thérapeutiques standard appropriées telles qu'une hémostase chirurgicale (si indiquée) et un remplacement du volume sanguin doivent être instaurés.
• +Lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant de dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab) est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En outre, l'administration de plasma frais congelé est à envisager. Des concentrés de facteurs de coagulation (activés ou non activés) peuvent être pris en compte.
• +Le bénéfice n'a pas été prouvé en conditions cliniques. L'efficacité des concentrés de facteur de coagulation VII n'a pas été prouvée. En cas de thrombopénie ou après utilisation d'antiplaquettaires d'efficacité prolongée, l'administration de concentrés plaquettaires doit aussi être envisagée. Le médecin jugera du traitement symptomatique nécessaire.
• +Le dabigatran est dialysable, ce qui entraîne l'excrétion d'environ 60% du principe actif sur 2 à 3 heures, mais les expériences cliniques avec la dialyse sont cependant limitées dans cette situation.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +B01AE07 – dabigatran étexilate
• +Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteurs directs oraux de la thrombine
• +Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Le dabigatran étexilate est une petite molécule sous forme de prodrogue qui n'exerce aucune activité pharmacologique. Après administration orale, le dabigatran étexilate est rapidement résorbé et converti en dabigatran, par hydrolyse catalysée par une estérase, dans le plasma et dans le foie. Le dabigatran est un inhibiteur direct puissant, compétitif et réversible de la thrombine et est le principal principe actif plasmatique.
• +La thrombine (sérine protéase) permettant la conversion du fibrinogène en fibrine lors de la cascade de la coagulation, son inhibition empêche la formation de caillot. Le dabigatran inhibe également la thrombine libre, la thrombine liée à la fibrine et l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine. L'efficacité antithrombotique et l'activité anticoagulante du dabigatran après injection intraveineuse et celles du dabigatran étexilate après administration orale ont été démontrées sur divers modèles animaux de thrombose, dans des études in vivo et ex vivo chez l'animal.
• +Efficacité clinique
• +Etudes cliniques sur la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients présentant une fibrillation auriculaire:
• +La démonstration de l'efficacité clinique du dabigatran étexilate est issue de l'étude RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy [évaluation randomisée d'un traitement anticoagulant au long cours]), étude multicentrique, internationale, randomisée en groupes parallèles, évaluant deux doses administrées en aveugle de dabigatran étexilate (110 mg et 150 mg deux fois par jour) par rapport à l'administration en ouvert (en non aveugle) de warfarine chez des patients présentant une fibrillation auriculaire et à risque modéré à élevé d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique. L'objectif principal de cette étude était de déterminer si le dabigatran était non inférieur à la warfarine dans la diminution de l'incidence du critère d'évaluation composite d'accident vasculaire cérébral et d'événements emboliques systémiques (EES).
• +Dans l'étude RE-LY, 18'113 patients ont été randomisés au total: ils avaient un âge moyen de 71,5 ans et présentaient un score CHADS2 moyen de 2,1. Les proportions de patients ayant un score CHADS2 de 1,2 et ≥3 étaient à peu près identiques. La durée moyenne de traitement au cours de RE-LY était de 20 mois sous dabigatran étexilate à dose fixe sans surveillance des paramètres de coagulation. En plus d'une fibrillation auriculaire non valvulaire établie, p.ex. d'une fibrillation auriculaire chronique ou paroxystique, les patients présentaient un ou plusieurs des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral suivants:
• +·antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'attaque ischémique transitoire ou d'embolie systémique;
• +·fraction d'éjection ventriculaire gauche <40%;
• +·insuffisance cardiaque symptomatique, classe ≥ II selon la NYHA;
• +·âge ≥75 ans;
• +·âge ≥65 ans associé à diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle.
• +Pour les patients randomisés dans le groupe traité par warfarine, le pourcentage moyen du temps de l'étude durant lequel l'INR s'est trouvé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2-3) était de 67%.
• +Pour le critère d'évaluation principal, la survenue du premier accident vasculaire cérébral ou de la première embolie systémique, 2,2% d'événements ont été observés avec la posologie de dabigatran étexilate 2× 150 mg, 3,0% d'événements pour celle de dabigatran étexilate 2× 110 mg et 3,4% d'événements pour la warfarine. Risque relatif vs warfarine pour dabigatran étexilate 2× 150 mg, 0,65 (0,52; 0,81) et pour dabigatran étexilate 2× 110 mg, 0,89 (0,73; 1,09). Aucun sous-groupe (c'est-à-dire en fonction de l'âge, du poids, du sexe, de la fonction rénale, de l'origine ethnique, etc.) n'a été identifié comme ayant un risque relatif différent par rapport à la warfarine.
• +Les événements hémorragiques étaient de 184,4/1000 années-patients pour dabigatran étexilate 150 mg, de 163,2/1000 années-patients pour dabigatran étexilate 110 mg et de 197,5/1000 années-patients pour la warfarine; les événements hémorragiques d'issue fatale étaient de 1,95, 1,66 et 13,1/1000 années-patients. Les événements d'issue fatale étaient de 0,58, 0,59 et 2,2/1000 années-patients à la suite d'une hémorragie intracrânienne et de 0,68, 0,39 et 0,28/1000 années-patients à la suite d'une hémorragie gastro-intestinale.
• +Cette étude a permis de démontrer que le dabigatran étexilate, à une dose de 110 mg deux fois par jour, est non inférieur à la warfarine dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les sujets souffrant de fibrillation auriculaire et est associé à un risque réduit d'hémorragie intracrânienne et d'hémorragies de tous types.
• +S'agissant de la mortalité toutes causes confondues, l'incidence était de 3,64% pour dabigatran étexilate 2× 150 mg, de 3,75% pour dabigatran étexilate 2× 110 mg, et de 4,13% pour la warfarine. La mortalité vasculaire était de 2,28%, 2,43%, 2,69%. En outre, on a établi les incidences suivantes: accident ischémique à 0,86%, 1,28% et 1,14%; accident hémorragique à 0,10%, 0,12% et 0,38%; embolie pulmonaire à 0,15%, 0,12% et 0,10%; infarctus du myocarde à 0,81%, 0,82% et 0,64%.
• +La dose supérieure de 150 mg deux fois par jour réduit significativement le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique et hémorragique, de décès d'origine vasculaire, d'hémorragie intracrânienne et d'hémorragies de tous types par rapport à la warfarine. La dose inférieure de dabigatran entraîne un risque significativement réduit d'hémorragie sévère par rapport à la warfarine.
• +En plus de l'étude RE-LY, une étude internationale non interventionnelle (GLORIA-AF) a recueilli prospectivement (dans sa seconde phase) des données sur l'innocuité et l'efficacité du dabigatran étexilate chez des patients nouvellement diagnostiqués atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV). L'étude a inclu 4859 patients sous dabigatran étexilate (55% des patients étaient traités par 150 mg deux fois par jour, 43% par 110 mg deux fois par jour et 2% par 75 mg deux fois par jour). Les patients ont été suivis pendant 2 ans. Les scores CHADS2 et HAS-BLED moyens ont été respectivement de 1,9 et 1,2. L'incidence des saignements majeurs a été de 0,97 pour 100 années-patients. Des saignements mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés avec une incidence de 0,46 pour 100 années-patients, des hémorragies intracrâniennes avec une incidence de 0,17 pour 100 années-patients et des hémorragies gastro-intestinales avec une incidence de 0,60 pour 100 années-patients. Un AVC est survenu avec une incidence de 0,65 pour 100 années-patients.
• +Ces observations réalisées en pratique clinique concordent avec le profil d'innocuité et d'efficacité du dabigatran étexilate établi lors de l'étude RE-LY pour cette indication.
• +Prise en charge des symptômes gastro-intestinaux:
• +Dans une étude exploratoire, l'efficacité de deux stratégies de gestion des symptômes gastro-intestinaux a été testée.
• +Au total n = 1067 patients recevant dabigatran étexilate ont été inclus dans l'étude. Des symptômes gastro-intestinaux sont survenus chez 117 patients, et ils ont été randomisés pour l'un des deux traitements disponibles: (i) prise de dabigatran étexilate dans les 30 minutes suivant un repas et (ii) prise de pantoprazole 40 mg par jour. Au bout de 4 semaines, les symptômes gastro-intestinaux avaient totalement disparu chez 67,2% des patients prenant du pantoprazole et chez 55,9 des patients prenant dabigatran étexilate après un repas.
• +Ablation par cathéter chez les patients présentant une fibrillation atriale:
• +Une étude exploratoire multicentrique, prospective, en ouvert, randomisée, dont le critère principal a été évalué de manière centralisée et en aveugle par un comité indépendant (étude RE-CIRCUIT), a été menée chez 704 patients recevant un traitement anticoagulant stable. Cette étude comparait le traitement sans interruption par dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour au traitement sans interruption par warfarine ajustée en fonction de l'INR lors de l'ablation par cathéter de la fibrillation atriale paroxystique ou persistante. Parmi les 704 patients inclus, 317 ont bénéficié d'une ablation de la fibrillation atriale sans interruption du traitement par dabigatran et 318 ont bénéficié d'une ablation de la fibrillation atriale sans interruption du traitement par warfarine. Tous les patients ont passé une échocardiographie transœsophagienne (ETO) avant l'ablation par cathéter. Le critère d'évaluation principal (événements hémorragiques majeurs définis selon les critères de l'ISTH) est survenu chez 5 patients (1,6%) du groupe dabigatran etexilate et chez 22 patients (6,9%) du groupe warfarine (différence de risque −5,3%; IC 95% −8,4, −2,2; p = 0,0009). Aucun événement de type accident vasculaire cérébral/embolie systémique/AIT (critère composite) n'est survenu dans le bras dabigatran etexilate et un événement (AIT) est survenu dans le bras warfarine entre l'ablation et 8 semaines suivant l'ablation.
• +Dans le groupe dabigatran etexilate, l'incidence combinée d'hémorragies sévères et d'événements thromboemboliques (accident vasculaire cérébral/embolie systémique/AIT) était plus faible (5 [1,6%] comparée à 23 [7,2%] patients). Aucune différence n'a été observée concernant l'incidence d'accidents vasculaires cérébraux ou d'embolies systémiques au cours d'une ablation.
• +Implantation de stent en intervention coronarienne percutanée (ICP)
• +Une étude prospective de phase IIIb, randomisée, menée en mode ouvert avec évaluation à l'insu des critères d'évaluation (design PROBE) et visant à comparer une bithérapie par dabigatran étexilate (110 mg ou 150 mg deux fois par jour) plus clopidogrel ou ticagrélor (antagoniste de P2Y12) à une trithérapie par warfarine (ajustée à un INR compris entre 2,0 et 3,0) plus clopidogrel ou ticagrélor et acide acétylsalicylique été réalisée chez 2725 patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire et ayant subi une ICP avec implantation de stent (RE-DUAL PCI). Le critère d'évaluation primaire était un critère combiné des hémorragies majeures selon la définition de l'ISTH ou des événements hémorragiques non majeurs cliniquement pertinents.
• +L'incidence du critère d'évaluation primaire a été de 15,4% (151 patients) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 110 mg contre 26,9% (264 patients) dans le groupe trithérapie avec warfarine (HR 0,52; IC 95% 0,42, 0,63; P <0,0001 pour la non-infériorité et P <0,0001 pour la supériorité) et 20,2% (154 patients) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 150 mg contre 25,7% (196 patients) dans le groupe correspondant avec warfarine (HR 0,72; IC 95% 0,58, 0,88; P <0,0001 pour la non-infériorité et P = 0,002 pour la supériorité).
• +Tous les types de saignements graves, y compris les saignements intracrâniens, ont été réduits. L'incidence du critère d'évaluation composite associant décès, événements thromboemboliques (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou embolie systémique) ou revascularisation non prévue n'était pas inférieure, dans les deux groupes bithérapie avec dabigatran étexilate combinés, à celle du groupe trithérapie avec warfarine (13,7% contre 13,4%; HR 1,04; IC 95%: 0,84, 1,29; P = 0,0047 pour la non-infériorité). Il n'y avait aucune différence statistique dans les composantes individuelles des critères d'évaluation de l'efficacité entre chacun des deux groupes bithérapie avec dabigatran étexilate et le groupe trithérapie avec warfarine.
• +Etudes cliniques portant sur le traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou l'embolie pulmonaire (EP):
• +Les deux études répétitives multicentriques, randomisées, menées en double aveugle sur des groupes parallèles RE-COVER et RE-COVER II ont fourni la preuve clinique que la TVP et/ou l'EP peuvent être traitées en toute sécurité et efficacité par le dabigatran étexilate. Ces études ont comparé le dabigatran étexilate (150 mg deux fois par jour) avec la warfarine (INR cible 2,0-3,0) chez des patients atteints de TVP/EP aiguës. L'objectif primaire de ces deux études était de démontrer si le dabigatran étexilate diminuait au moins aussi bien le taux de fréquence du critère d'évaluation principal que la warfarine. Le critère d'évaluation principal était défini comme critère composite regroupant les récidives de TVP et/ou d'EP et, ce faisant, les décès apparentés au cours de la période de traitement aigu de six mois.
• +La durée du traitement avec la dose fixe de dabigatran était de 174 jours sans surveillance de la coagulation. Chez les patients randomisés dans le bras de l'étude warfarine, le temps médian passé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,6%.
• +RE-COVER et RE-COVER II, deux études menées sur des patients atteints de TVP et/ou d'EP aiguës qui ont été traités par voie parentérale pendant au moins 5 jours, ont démontré que le traitement par dabigatran étexilate à raison de 150 mg deux fois par jour était non inférieur au traitement par warfarine (valeurs p de non infériorité: RE-COVER p <0,0001, RE-COVER II p = 0,0002). La fréquence des événements hémorragiques (LBE, LBE/CRBE ainsi que tout événement hémorragique) sous traitement par dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour était significativement plus faible que sous warfarine.
• +On ne dispose pas d'expérience relative au traitement par lyse ou embolectomie.
• +Analyse des critères d'évaluation primaires et secondaires d'efficacité (critère composite de la TVP et/ou de l'EP symptomatiques) jusqu'à la fin du traitement pour les études poolées RE-COVER et RE-COVER II:
• + Dabigatran étexilate 150 mg Warfarine
• +RE-COVER/RE-COVER II poolées
• +Patients, n (%) 2'553 (100,0) 2'554 (100,0)
• +TVP symptomatique récidivante et décès dû à la TVP 68 (2,7) 62 (2,4)
• +Risque relatif vs warfarine 1,09
• +95% IC (0,77; 1,54)
• +Critères d'évaluation secondaires d'efficacité
• +TVP symptomatique récidivante et décès toutes causes confondues 109 (4,3) 104 (4,1)
• +95% IC 3,52; 5,13 3,34; 4,91
• +TVP symptomatique 45 (1,8) 39 (1,5)
• +95% IC 1,29; 2,35 1,09; 2,08
• +EP symptomatique 27 (1,1) 26 (1,0)
• +95% IC 0,70; 1,54 0,67; 1,49
• +Décès dus à la TVP 4 (0,2) 3 (0,1)
• +95% IC 0,04; 0,40 0,02; 0,34
• +Décès toutes causes confondues 51 (2,0) 52 (2,0)
• +95% IC 1,49; 2,62 1,52; 2,66
• -Klinische Studien zur Prävention der rezidivierenden tiefen Venenthrombose (TVT) und/oder Lungenembolie (LE) und dadurch bedingter Todesfälle:
• -Laut klinischer Evidenz ist Dabigatranetexilat eine verträgliche und wirksame Behandlungsoption bei rezidivierender TVT und/oder LE. Es wurden zwei randomisierte Doppelblindstudien im Parallelgruppendesign an Patienten durchgeführt, die vorher gerinnungshemmend behandelt worden waren. RE-MEDY, eine Studie mit Warfarin als Kontrolle, rekrutierte Patienten, die bereits 3-12 Monate behandelt worden waren und weiter antikoaguliert werden mussten, während RE-SONATE, die Studie mit Placebo als Kontrolle, Patienten rekrutierte, die bereits seit 6-18 Monaten Vitamin-K-Antagonisten erhalten hatten.
• -Die RE-MEDY-Studie untersuchte die Langzeitbehandlung und Prävention der rezidivierenden symptomatischen TVT und/oder LE und hatte als Zielsetzung den Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von oral verabreichtem Dabigatranetexilat (150 mg zweimal täglich) mit Warfarin (Ziel-INR 2.0-3.0). Es wurden insgesamt 2'866 Patienten randomisiert und 2'856 Patienten behandelt. Die Behandlungsdauer mit Dabigatranetexilat reichte von 6 bis 36 Monaten (Median – 534.0 Tage). Unter den in den Warfarin-Studienarm randomisierten Patienten lagen zeitlich betrachtet median 60.6% im therapeutischen Bereich (INR 2.0−3.0).
• -RE-MEDY wies nach, dass die Behandlung mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich dem Warfarin nicht unterlegen war (p=0.0135 für Nicht-Unterlegenheit). Die Häufigkeit der Blutungsereignisse (LBE/CRBE sowie jedes Blutungsereignis) unter der Behandlung mit Dabigatranetexilat war signifikant geringer als unter Warfarin.
• -Analyse der primären und sekundären Wirksamkeits-Endpunkte (Kompositum des symptomatischen TVT- und/oder LE) bis Therapieende für die RE-MEDY Studie:
• - Dabigatranetexilat 150 mg Warfarin
• +Etudes cliniques portant sur la prévention des récidives de la thrombose veineuse profonde (TVP) et/ou de l'embolie pulmonaire (EP) et des décès y inhérents:
• +Selon l'évidence clinique, le dabigatran étexilate constitue une option thérapeutique tolérée et efficace en cas de récidive de TVP et/ou d'EP. Deux études randomisées ont été menées en double aveugle sur deux groupes parallèles de patients ayant été préalablement traités par des inhibiteurs de la coagulation. RE-MEDY, une étude contrôlée contre warfarine, a recruté des patients qui avaient déjà été traités durant 3 à 12 mois et qui devaient poursuivre leur traitement anticoagulatoire alors que RE-SONATE, l'étude contrôlée contre placebo, a recruté des patients qui avaient déjà reçu des antagonistes de la vitamine K depuis 6 à 18 mois.
• +L'étude RE-MEDY portait sur le traitement au long cours et la prévention de la TVP et/ou de l'EP symptomatiques récidivantes et avait pour objectif la comparaison de la sécurité et de l'efficacité du dabigatran étexilate (150 mg deux fois par jour) administré par voie orale avec la warfarine (INR cible 2,0-3,0). Au total, 2'866 patients ont été randomisés et 2.856 patients ont été traités. La durée du traitement par dabigatran étexilate était de 6 à 36 mois (médiane – 534,0 jours). Parmi les patients randomisés dans le bras de l'étude warfarine, le temps médian passé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2,0-3,0) était de 60,6%.
• +RE-MEDY a démontré que le traitement par dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour était non inférieur à la warfarine (p = 0,0135 pour la non infériorité). La fréquence des événements hémorragiques (LBE/CRBE ainsi que tout événement hémorragique) sous traitement par dabigatran étexilate était significativement plus faible que sous warfarine.
• +Analyse des critères d'évaluation primaires et secondaires d'efficacité (critère composite de la TVP et/ou de l'EP symptomatiques) jusqu'à la fin du traitement pour l'étude RE-MEDY:
• + Dabigatran étexilate 150 mg Warfarine
• -Patienten, n (%) 1'430 (100.0) 1'426 (100.0)
• -Rezidivierende symptomatische TVT und TVT-bedingter Tod 26 (1.8) 18 (1.3)
• -Hazard Ratio vs. Warfarin 1.44
• -95% CI 0.78, 2.64
• -p-Wert (Nicht-Unterlegenheit) 0.0135
• -Patienten mit Ereignis nach 18 Monaten 22 17
• -Kumuliertes Risiko nach 18 Monaten (%) 1.7 1.4
• -Risikounterschied vs. Warfarin (%) 0.4
• -95% CI -0.5, 1.2
• -p-Wert (Nicht-Unterlegenheit) <0.0001
• -Sekundäre Endpunkte der Wirksamkeit
• -Rezidivierende symptomatische TVT und alle Todesfälle 42 (2.9) 36 (2.5)
• -95% CI 2.12, 3.95 1.77, 3.48
• -Symptomatische TVT 17 (1.2) 13 (0.9)
• -95% CI 0.69, 1.90 0.49, 1.55
• -Symptomatische LE 10 (0.7) 5 (0.4)
• -95% CI 0.34, 1.28 0.11, 0.82
• -TVT-bedingte Todesfälle 1 (0.1) 1 (0.1)
• -95% CI 0.00, 0.39 0.00, 0.39
• -Alle Todesfälle 17 (1.2) 19 (1.3)
• -95% CI 0.69, 1.90 0.80, 2.07
• +Patients, n (%) 1'430 (100,0) 1'426 (100,0)
• +TVP symptomatique récidivante et décès dû à la TVP 26 (1,8) 18 (1,3)
• +Risque relatif vs warfarine 1,44
• +95% IC 0,78; 2,64
• +Valeur p (non infériorité) 0,0135
• +Patients avec événement au bout de 18 mois 22 17
• +Risque cumulé au bout de 18 mois (%) 1,7 1,4
• +Différence du risque vs warfarine (%) 0,4
• +95% IC -0,5; 1,2
• +Valeur p (non infériorité) <0.0001
• +Critères d'évaluation secondaires d'efficacité
• +TVP symptomatique récidivante et décès toutes causes confondues 42 (2,9) 36 (2,5)
• +95% IC 2,12; 3,95 1,77; 3,48
• +TVP symptomatique 17 (1,2) 13 (0,9)
• +95% IC 0,69; 1,90 0,49; 1,55
• +EP symptomatique 10 (0,7) 5 (0,4)
• +95% IC 0,34; 1,28 0,11; 0,82
• +Décès dus à la TVP 1 (0,1) 1 (0,1)
• +95% IC 0,00; 0,39 0,00; 0,39
• +Décès toutes causes confondues 17 (1,2) 19 (1,3)
• +95% IC 0,69; 1,90 0,80; 2,07
• -Die RE-SONATE-Studie zur Prävention der rezidivierenden symptomatischen TVT und/oder LE bei Patienten, die bereits 6-18 Monate mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelt worden waren, sollte abklären, inwieweit Dabigatranetexilat der Placebogabe überlegen war. Die planmässige Therapie mit Dabigatranetexilat 150 mg zweimal täglich ohne Gerinnungskontrolle erstreckte sich über 6 Monate.
• -Es wurden insgesamt 1'353 Patienten randomisiert und 1'343 Patienten behandelt.
• -RE-SONATE wies nach, dass bei der Prävention rezidivierender symptomatischer TVT/LE-Ereignisse, einschliesslich ungeklärter Todesfälle, Dabigatranetexilat der Placebogabe überlegen war und während des Behandlungszeitraumes das Risiko um 92% senkte (p<0.0001). Alle Zweit- und Sensitivitätsauswertungen des primären Endpunktes sowie aller sekundären Endpunkte belegten die Überlegenheit von Dabigatranetexilat gegen Placebo. Die Häufigkeitsraten der LBE und kombinierten LBE/CRBE waren bei den mit Dabigatranetexilat behandelten Patienten signifikant höher als bei den Patienten der Placebogruppe.
• -Die Studie umfasste auch eine Nachsorgebeobachtung von 12 Monaten nach Abschluss der Behandlung. Nach Absetzen der Prüfmedikation hielt die Wirkung bis zum Ende des Nachsorgezeitraumes an, was darauf hindeutet, dass die initiale Behandlungswirkung von Dabigatranetexilat langanhaltender Natur ist. Es fand sich kein Rebound-Effekt. Am Ende der Nachsorge wies die mit Dabigatranetexilat behandelte Patientengruppe eine TVT-Ereignisrate von 6.9% auf versus 10.7% im Placebo-Studienarm (Hazard Ratio 0.61 (0.42, 0.88), p=0.0082).
• -Analyse der primären und sekundären Wirksamkeits-Endpunkte (Kompositum des symptomatischen TVT- und/oder LE) bis Therapieende für die RE-SONATE Studie:
• - Dabigatranetexilat 150 mg Placebo
• +L'étude RE-SONATE portant sur la prévention de la TVP et/ou l'EP symptomatiques récidivantes chez les patients qui avaient déjà été traités par un antagoniste de la vitamine K pendant 6 à 18 mois devait élucider dans quelle mesure le dabigatran étexilate était supérieur au placebo. La durée du traitement normalement prévu par dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour sans contrôle de la coagulation était de 6 mois.
• +Au total, 1'353 patients ont été randomisés et 1'343 patients ont été traités.
• +RE-SONATE a démontré que lors de la prévention des événements TVP/EP, y compris les décès inexpliqués, le dabigatran étexilate était supérieur au placebo et réduisait le risque de 92% pendant la période de traitement (p <0,0001). Toutes les analyses secondaires et les analyses de sensibilité du critère principal d'évaluation et de tous les critères secondaires d'évaluation ont montré la supériorité du dabigatran étexilate par rapport au placebo. Les taux de fréquence des LBE et de l'association LBE/CRBE étaient significativement plus élevés chez les patients traités par dabigatran étexilate que chez les patients du groupe placebo.
• +L'étude a inclus un suivi observationnel de 12 mois après la fin de la période de traitement. L'effet du médicament étudié s'est prolongé après l'arrêt du traitement, et ce jusqu'à la fin de la phase de suivi, indiquant un maintien de l'effet initial d'un traitement par dabigatran étexilate. Aucun effet rebond n'a été observé. À la fin du suivi, les fréquences de survenue des événements TVP étaient de 6,9% chez les patients traités par le dabigatran étexilate et de 10,7% dans le bras de l'étude placebo (risque relatif 0,61 (0,42 à 0,88); p = 0,0082).
• +Analyse des critères d'évaluation principaux et secondaires d'efficacité (critère composite de la TVP et/ou de l'EP) jusqu'à la fin du traitement pour l'étude RE-SONATE:
• + Dabigatran étexilate 150 mg Placebo
• -Patienten, n (%) 681 (100.0) 662 (100.0)
• -Rezidivierende symptomatische TVT und TVT-bedingter Tod 3 (0.4) 37 (5.6)
• -Hazard Ratio 0.08
• -95% CI 0.02, 0.25
• -p-Wert <0.0001
• -Sekundäre Endpunkte der Wirksamkeit
• -Rezidivierende symptomatische TVT und alle Todesfälle 3 (0.4) 37 (5.6)
• -95% CI 0.09, 1.28 3.97, 7.62
• -Symptomatische TVT 2 (0.3) 23 (3.5)
• -95% CI 0.04, 1.06 2.21, 5.17
• -Symptomatische LE 1 (0.1) 14 (2.1)
• -95% CI 0.00, 0.82 1.16, 3.52
• -TVT-bedingte Todesfälle 0 (0) 0 (0)
• -95% CI 0.00, 0.54 0.00, 0.56
• -Ungeklärte Todesfälle 0 (0) 2 (0.3)
• -95% CI 0.00, 0.54 0.04, 1.09
• -Alle Todesfälle 0 (0) 2 (0.3)
• -95% CI 0.00, 0.54 0.04, 1.09
• +Patients, n (%) 681 (100,0) 662 (100,0)
• +TVP symptomatique récidivante et décès dû à la TVP 3 (0,4) 37 (5,6)
• +Risque relatif 0,08
• +95% IC 0,02; 0,25
• +Valeur p <0,0001
• +Critères d'évaluation secondaires d'efficacité
• +TVP symptomatique récidivante et décès toutes causes confondues 3 (0,4) 37 (5,6)
• +95% IC 0,09; 1,28 3,97; 7,62
• +TVP symptomatique 2 (0,3) 23 (3,5)
• +95% IC 0,04; 1,06 2,21; 5,17
• +EP symptomatique 1 (0,1) 14 (2,1)
• +95% IC 0,00; 0,82 1,16; 3,52
• +Décès dus à la TVP 0 (0) 0 (0)
• +95% IC 0,00; 0,54 0,00; 0,56
• +Décès inexpliqués 0 (0) 2 (0,3)
• +95% IC 0,00; 0,54 0,04; 1,09
• +Décès toutes causes confondues 0 (0) 2 (0,3)
• +95% IC 0,00; 0,54 0,04; 1,09
• -In allen vier TVT-Studien zeigten alle Behandlungsgruppen eine geringe Herzinfarktrate. Im Warfarin-Studienarm verstarb ein Patient an kardialer Ursache.
• -In den drei aktiv kontrollierten Studien wurde für die mit Dabigatranetexilat behandelten Patienten eine höhere Herzinfarktrate (20; 0.5%) ermittelt als in der Warfarin-Gruppe (5; 0.1%).
• -In der RE-SONATE-Studie mit Dabigatranetexilat gegen Placebo gab es in jeder Behandlungsgruppe 1 Herzinfarktereignis, so dass sich die Herzinfarktraten für Dabigatran und Placebo nicht unterschieden.
• -In den aktiv kontrollierten Studien RE-COVER, RE-COVER II und RE-MEDY war die Häufigkeit möglicher pathologischer Leberfunktionswerte unter Dabigatranetexilat vergleichbar oder geringer als unter Warfarin. In der RE-SONATE-Studie unterschieden sich die Dabigatran- und Placebo-Gruppen nicht wesentlich hinsichtlich pathologischer Leberfunktionswerte mit möglicher klinischer Relevanz.
• -Pharmakokinetik
• +Dans toutes les quatre études portant sur la TVP, tous les groupes de traitement ont montré un faible taux d'infarctus du myocarde. Dans le bras de l'étude warfarine, un patient est décédé de cause cardiaque.
• +Dans les trois études avec contrôle actif, un taux d'infarctus du myocarde (20; 0,5%) plus élevé a été enregistré chez les patients traités par dabigatran étexilate que dans le groupe warfarine (5; 0,1%).
• +Dans l'étude RE-SONATE avec le dabigatran étexilate contre placebo, on a observé 1 infarctus du myocarde dans chaque groupe de traitement et, par conséquent, les taux d'infarctus du myocarde étaient les mêmes pour le dabigatran que pour le placebo.
• +Dans les études RE-COVER, RE-COVER II et RE-MEDY avec contrôle actif, la fréquence de paramètres hépatiques pathologiques éventuels sous dabigatran étexilate était comparable ou plus faible que sous warfarine. Dans l'étude RE-SONATE, les groupes dabigatran et placebo ne se différenciaient pas considérablement sur le plan des paramètres hépatiques pathologiques pouvant présenter une pertinence clinique.
• +Pharmacocinétique
• -Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dabigatran untersucht mit einer oralen Suspension ist niedrig und beträgt 6.5% (3-7%). Die Bioverfügbarkeit der Kapsel ist etwa 1.8-fach niedriger und die Variabilität beträgt 110%.
• -Die orale Bioverfügbarkeit kann daher um das 1.4-fache (+37%) gesteigert sein, wenn die Pellets (Kügelchen) ohne die HPMC-Kapselhülle genommen werden. Daher sollte im klinischen Gebrauch die Unversehrtheit der HPMC-Kapseln immer gewährleistet sein, um eine unabsichtlich erhöhte Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat zu vermeiden.
• -Die Patienten sind deshalb anzuweisen, die Kapseln nicht zu öffnen und nicht nur die Pellets einzunehmen.
• -Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Dabigatranetexilat, verzögert aber das Erreichen des maximalen Plasmaspiegels um 2 Stunden.
• -Tmax von 0.5–2.0 Std, Cmax und AUC waren proportional zur Dosis.
• +La biodisponibilité absolue du dabigatran examinée avec une suspension orale est faible et est d'environ 6,5% (3-7%). La biodisponibilité de la capsule est environ 1,8 fois plus faible et la variabilité est de 110%.
• +La biodisponibilité orale peut par conséquent être augmentée de 1,4 fois (+37%) lorsque les pellets (petites billes) sont pris sans le corps HPCM de la capsule. Par conséquent, l'intégrité des capsules HPCM doit toujours être garantie lors de l'utilisation clinique afin d'éviter une biodisponibilité élevée involontaire du dabigatran étexilate.
• +Les patients doivent par conséquent être instruits de ne pas ouvrir les capsules et de ne pas uniquement prendre les pellets.
• +La présence d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité du dabigatran étexilate, mais retarde de 2 heures le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques au pic.
• +Tmax de 0,5 à 2,0 h, les valeurs Cmax et ASC étaient proportionnelles à la dose.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt 60-70 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 35%. Zur Liquorgängigkeit gibt es keine Untersuchungen.
• -Metabolismus
• -Dabigatran wird zu pharmakologisch wirksamen Acylglucuroniden metabolisiert. Es liegen 4 Positionsisomere (1-O, 2-O, 3-O und 4-O Acylglucuronid) von denen jedes weniger als 10% des Gesamtdabigatrans im Plasma ausmacht.
• -Nach mehrfacher Einnahme beobachtete man eine terminale Halbwertszeit von ungefähr 12-14 Stunden.
• -Elimination
• -Dabigatran wird hauptsächlich in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Mit einer Clearance von 100 mL/min ist die Ausscheidung nur glomerulär.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -In einer Phase-I-Studie zeigte sich bei 12 Probanden mit mässiger Leberinsuffizienz (Child Pugh B) im Vergleich zu 12 Kontrollen keine Änderung der Dabigatran-Exposition.
• -Patienten mit florider Leberkrankheit einschliesslich anhaltender Erhöhung der Leberenzyme ≥2× ULN oder mit Hepatitis A, B oder C wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Dabigatran-Exposition (AUC) war bei Freiwilligen mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Clkrea 30-50 ml) ungefähr 3-mal so hoch wie bei nicht niereninsuffizienten Probanden. Die Eliminationshalbwertszeit ist um etwa das 1.5-fache verlängert.
• -Bei einer kleinen Zahl von Freiwilligen mit schwerer Niereninsuffizienz (Clkrea 10-30 ml/min) war die Dabigatran-Exposition (AUC) ungefähr 6-mal so hoch und die Halbwertszeit ungefähr doppelt so lang wie in einer Population ohne Niereninsuffizienz.
• -Durch Dialyse werden 60% Dabigatran eliminiert.
• -In der RE-COVER-Studie lag die mediane Clkrea bei 100.4 ml/min. 21.7% der Patienten wiesen eine leichte Einschränkung der Nierenfunktion auf (Clkrea >50-<80 ml/min) und 4.5% der Patienten eine mittelschwere Beeinträchtigung (Clkrea 30-50 ml/min).
• -Patienten mit leichter und mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion wiesen im Mittel einen 1.8- bzw. 3.6-fach höheren Steady-State-Talspiegel des Dabigatran auf als Patienten mit einer Clkrea >80 ml/min. In der RE-COVER II Studie fanden sich ähnliche Werte für die Kreatininclearance.
• -In der RE-MEDY- und RE-SONATE_Studie lag die mediane Clkrea bei 99.0 ml/min bzw. 99.7 ml/min. 22.9% bzw. 22.5% der Patienten wiesen eine Clkrea >50-<80 ml/min auf; bei 4.1% bzw. 4.8% der Patienten in der RE-MEDY- bzw. RE-SONATE-Studie lag die Kreatinin-Clearance im Bereich 30-50 ml/min.
• -Ältere Patienten
• -Spezifische pharmakokinetische Studien mit älteren Probanden in Phase-1-Studien zeigten im Vergleich zu jungen Probanden eine Zunahme der AUC um das 1.4- bis 1.6-fache (+40-60%) und eine um mehr als das 1.25-fache (+25%) höhere Cmax.
• -Die AUCτ,ss und Cmax,ss bei älteren Probanden (>65 Jahre) beider Geschlechter waren bei älteren weiblichen Probanden ungefähr 1.9-mal bzw. 1.6-mal so hoch wie bei jüngeren, und bei älteren männlichen Probanden 2.2-mal bzw. 2.0-mal so hoch wie bei 18-40-jährigen männlichen Probanden.
• -Die beobachtete Zunahme der Dabigatran-Exposition korrelierte mit der altersbedingten Abnahme der Kreatinin-Clearance.
• -Der Einfluss des Alters auf die Dabigatran-Exposition bestätigte sich in der RE-LY-Studie mit einem ungefähr 31% höheren Plasma-Talspiegel bei über 75-jährigen Probanden und einem ungefähr 22% tieferen Plasma-Talspiegel bei den unter 65-Jährigen im Vergleich zu denjenigen im Alter von 65-75 Jahren.
• -Körpergewicht:
• -Patienten mit einem Gewicht ≤50 kg haben ein erhöhtes Blutungsrisiko; es liegen jedoch nur begrenzte Daten vor.
• -Geschlecht:
• -Bei Frauen war der Plasma-Talspiegel und der Plasmaspiegel nach Einnahme durchschnittlich um das 1.3-fache (+30%) höher. Dieser Befund war klinisch nicht relevant.
• -Ethnische Herkunft:
• -Die Pharmakokinetik von Dabigatran wurde bei kaukasischen und japanischen Freiwilligen nach Einzel- und Mehrfachgabe untersucht. Die ethnische Herkunft hat auf die Pharmakokinetik von Dabigatran keinen klinisch relevanten Einfluss.
• -Zur Pharmakokinetik bei schwarzen Patienten liegen begrenzte Daten vor, die auf keinen relevanten Unterschied hinweisen.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -In sicherheitspharmakologischen Prüfungen (modifizierter Irwin-Test und Ganzkörper-Plethysmographie an wachen Ratten) und kardiovaskulären Untersuchungen (Blutdruck, Herzfrequenz, EKG) im Rahmen von mehreren oralen toxikologischen Studien mit wiederholten täglichen Gaben von Dosierungen bis 300 mg/kg (Äquivalent an freier Base) über einen Zeitraum bis zu 52 Wochen ergaben sich keine Hinweise auf relevante Veränderungen der Funktionen des Zentralnervensystems, des Herzkreislaufsystems und des Atmungssystems.
• -Mutagenität
• -Umfassende In-vitro- [Ames-Test, Maus-Lymphoma-Test, Chromosomenaberrations-Test] und In-vivo-Studien [Mikrokern-Test im Knochenmark von Ratten nach oraler Gabe von bis zu 2000 mg/kg (Äquivalent an freier Base)] ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potenzial.
• -Karzinogenität
• -Chronische toxikologische Studien mit wiederholter täglicher oraler Gabe an Ratten und Mäusen zeigten kein neoplastisches Potenzial von Dabigatran bis zu einer Höchstdosis von 200 mg/kg (Äquivalent an freier Base; entsprechen dem 3.6- bis 6-fachen der systemischen Exposition bei Patienten).
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei 70 mg/kg (entsprechend dem 3-Fachen der Plasmaexposition bei Patienten) wurde eine Wirkung auf die weibliche Fertilität in Form einer Abnahme der Implantationen und eines Anstiegs der Präimplantationsverluste beobachtet. Bei Gabe maternal toxischer Dosen (entsprechend dem 9-12-Fachen der Plasmaexposition bei Patienten) an Ratten gingen die Verminderung des Körpergewichts und der Lebensfähigkeit der Feten mit verzögerter oder irregulärer Ossifikation einher. In der Prä-/Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (entsprechend einer 4fach höheren Plasmaexposition, als sie bei Patienten zu beobachten ist) eine Zunahme der fetalen Mortalität festgestellt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Blister:
• -Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.Die Kapseln dürfen nicht in Tablettenboxen oder Medikamentenschieber gefüllt werden, ausser wenn die Kapseln in der Originalverpackung verbleiben können.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Bitte bei der Entnahme einer Kapsel aus dem Blister die folgenden Hinweise beachten:
• -·Einen einzelnen Blister entlang der Perforationslinie von der Blisterkarte abreissen.
• -·Trägerfolie abziehen und die Kapsel entnehmen.
• -·Die Kapsel nicht durch die Blisterfolie drücken.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution moyen est compris entre 60 et 70 litres. La liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques est de 35%. Aucune étude n'a été menée sur le passage dans le liquide céphalo-rachidien.
• +Métabolisme
• +Le dabigatran est sujet à une conjugaison formant des acylglucuronides pharmacologiquement actifs. Il existe quatre isomères de position (1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide), chacun représentant moins de 10% de la quantité totale de dabigatran dans le plasma.
• +Après administration de doses multiples, une demi-vie terminale d'environ 12 à 14 heures a été observée.
• +Élimination
• +Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée, à un taux d'environ 100 ml/min correspondant au débit de filtration glomérulaire.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance hépatique:
• +Aucune modification de l'exposition au dabigatran n'a été observée chez 12 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) comparativement à 12 témoins.
• +Les patients atteints d'une maladie hépatique au stade actif induisant une augmentation soutenue des enzymes hépatiques ≥2× LSN ou présentant une hépatite A, B ou C ont été exclus des études cliniques.
• +Insuffisance rénale:
• +L'exposition (ASC) au dabigatran était environ 3 fois plus élevée chez des volontaires présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR 30-50 ml/min) que chez ceux ayant une fonction rénale normale. La demi-vie d'élimination est environ 1,5 fois plus longue.
• +Chez un petit nombre de volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR 10-30 ml/min), l'exposition (ASC) au dabigatran a été environ 6 fois plus élevée et la demi-vie environ 2 fois plus longue que dans une population de sujets sans insuffisance rénale.
• +60% du dabigatran sont éliminés par dialyse.
• +La CLCR médiane dans l'étude RE-COVER était de 100,4 ml/min. 21,7% des patients avaient une insuffisance rénale légère (CLCR >50-<80 ml/min) et 4,5% des patients avaient une insuffisance rénale modérée (CLCR comprise entre 30 et 50 ml/min).
• +Les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée présentaient en moyenne des taux de vallée plasmatiques de dabigatran à l'état d'équilibre supérieurs de 1,8 fois et de 3,6 fois par rapport aux patients présentant une CLCR >80 ml/min. Les valeurs de la clairance de la créatinine sont similaires à celles observées au cours de l'étude RE-COVER II.
• +La CLCR médiane dans l'étude RE-MEDY et RE-SONATE était de 99,0 ml/min, resp. de 99,7 ml/min. 22,9%, resp. 22,5% des patients présentaient une CLCR >50-<80 ml/min; chez 4,1%, resp. 4,8% des patients de l'étude RE-MEDY, resp. de l'étude RE-SONATE, la clairance de la créatinine se situait entre 30 et 50 ml/min.
• +Patients âgés:
• +Des études pharmacocinétiques de phase I spécifiques chez des sujets âgés ont montré une augmentation de 1,4 à 1,6 fois (+40 à 60%) de l'ASC et de plus de 1,25 fois (+25%) de la Cmax comparativement à des sujets jeunes.
• +L'ASCτ à l'état d'équilibre et la Cmax à l'état d'équilibre chez les sujets âgés (>65 ans) des deux sexes étaient chez les femmes âgées environ 1,9 fois ou 1,6 fois supérieures à celles observées chez des femmes jeunes, et chez les hommes âgés, 2,2 fois ou 2,0 fois supérieures à celles relevées chez des hommes de 18 à 40 ans.
• +L'augmentation observée de l'exposition au dabigatran correspondait à la baisse de la clairance de la créatinine due à l'âge.
• +L'effet de l'âge sur l'exposition au dabigatran a été confirmé dans l'étude RE-LY mettant en évidence une concentration résiduelle supérieure d'environ 31% chez les sujets ≥75 ans et un taux résiduel inférieur de 22% environ chez les sujets <65 ans par rapport aux sujets de 65 à 75 ans.
• +Poids corporel:
• +Les patients pesant ≤50 kg présentent un risque hémorragique accru; cependant, on ne dispose que de données cliniques limitées.
• +Sexe:
• +Chez les femmes, le taux de vallée plasmatiques et le taux plasmatique étaient en moyenne 1,3 fois (+30%) plus élevés. Ce résultat n'était pas cliniquement pertinent.
• +Origine ethnique:
• +La pharmacocinétique du dabigatran a été étudiée chez des volontaires caucasiens et japonais après administration simple et multiple. L'origine ethnique n'a pas d'influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique du dabigatran.
• +Les données sur la pharmacocinétique chez les patients noirs sont limitées et n'indiquent pas de différence pertinente.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Dans le cadre des études pharmacologiques de sécurité d'emploi (test modifié d'Irwin et pléthysmographie corporelle totale sur rats éveillés) et d'examens cardiovasculaires (tension artérielle, fréquence cardiaque, ECG) dans le cadre de plusieurs études de toxicité orale par administrations journalières répétées de doses de 300 mg/kg (équivalent en base libre) sur une période pouvant aller jusqu'à 52 semaines, aucun changement pertinent des fonctions du système nerveux central, du système cardiovasculaire ou du système respiratoire n'a été relevé.
• +Mutagénicité
• +Les études in vitro [test d'Ames, test sur lignée cellulaire de lymphome de souris, test d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains] de grande envergure et in vivo [analyse des micronoyaux dans la moelle osseuse de rats après administration orale d'une dose pouvant atteindre 2'000 mg/kg (équivalent en base libre)] n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.
• +Carcinogénicité
• +Les études de toxicité chronique par administrations orales journalières répétées à des rats et des souris n'ont pas révélé de potentiel néoplasique du dabigatran jusqu'à une dose maximale de 200 mg/kg (équivalent en base libre; correspondent à 3,6 jusqu'à 6 fois l'exposition systémique chez les patients).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Un effet sur la fertilité féminine, se traduisant par une diminution de la nidation et une augmentation des échecs préimplantaires, a été observé à une dose de 70 mg/kg (soit 3 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients). Aux doses toxiques pour les mères (9 à 12 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients) chez le rat, une diminution du poids corporel du fœtus et une réduction de sa viabilité, s'accompagnant d'une ossification retardée ou irrégulière ont été observées. Dans l'étude prénatale et post-natale, une augmentation de la mortalité fœtale a été observée aux doses toxiques pour les mères (doses correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4 fois plus élevé que celui observé chez les patients).
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP».
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Plaquette thermoformée:
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l'humidité. Conserver hors de portée des enfants.
• +Les capsules ne doivent pas être disposées dans des piluliers ou des boîtes à médicaments, sauf lorsque les capsules peuvent demeurer dans l'emballage d'origine.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Lors du prélèvement d'une capsule du blister, prière de tenir compte des indications suivantes:
• +·Détacher un blister de la plaquette thermoformée le long de la ligne de perforation.
• +·Retirer le film de support et prélever la capsule.
• +·Ne pas presser la capsule à travers le film.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Dabigatran Spirig HC 110 mg: 60 und 180 Hartkapseln. (B)
• -Dabigatran Spirig HC 150 mg: 60 und 180 Hartkapseln . (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen
• -Stand der Information
• -April 2022
• +Présentation
• +Dabigatran Spirig HC 110 mg: 60 et 180 gélules . (B)
• +Dabigatran Spirig HC 150 mg, capsules: 60 et 180 gélules. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2022