• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Gélules de 110 mg et 150 mg de dabigatran étexilate (sous forme de mésilate de dabigatran étexilate).
• -La posologie recommandée est de 150 mg de Dabigatran Spirig HC deux fois par jour.
• +La posologie recommandée est de 150 mg de Dabigatran Spirig HC deux fois par jour.
• -Après un traitement préalable d'une TVP aiguë pendant au moins cinq jours, en fonction de la situation clinique, par de l'héparine fractionnée ou non fractionnée, la posologie recommandée est de 150 mg de Dabigatran Spirig HC deux fois par jour. Le traitement sera ensuite poursuivi pendant six mois au maximum.
• +Après un traitement préalable d'une TVP aiguë pendant au moins cinq jours, en fonction de la situation clinique, par de l'héparine fractionnée ou non fractionnée, la posologie recommandée est de 150 mg de Dabigatran Spirig HC deux fois par jour. Le traitement sera ensuite poursuivi pendant six mois au maximum.
• -La posologie recommandée est de 150 mg de Dabigatran Spirig HC deux fois par jour. En fonction du risque individuel du patient, le traitement peut être également poursuivi à vie.
• +La posologie recommandée est de 150 mg de Dabigatran Spirig HC deux fois par jour. En fonction du risque individuel du patient, le traitement peut être également poursuivi à vie.
• -Les patients présentant un risque hémorragique accru (voir Tableau 2, rubrique «Mises en garde et précautions») doivent faire l'objet d'une surveillance clinique étroite portant sur la recherche de signes d'hémorragie ou d'anémie par le contrôle du taux d'hémoglobine (Hb) et un dépistage par recherche de sang occulte dans les selles. Pour ces patients, une dose journalière de 220 mg, soit deux prises de 110 mg par jour, peut être envisagée. Comme tous les anticoagulants, Dabigatran Spirig HC est contre-indiqué chez les patients dont le risque hémorragique est très élevé.
• -Pour la TVP/EP, la recommandation pour l'utilisation de Dabigatran Spirig HC 220 mg, pris sous forme d'une capsule à 110 mg deux fois par jour, repose sur les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et n'a pas été examinée pour cette situation clinique.
• -Un test de coagulation, p.ex. TCA, peut aider à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à une surexposition au dabigatran. Le traitement par Dabigatran Spirig HC ne nécessite normalement pas de surveillance régulière. Mais il est utile de vérifier occasionnellement le système de coagulation en déterminant le TCA chez les patients présentant un risque hémorragique, par exemple avant une intervention. Un TCA >80 s est lié à un risque hémorragique élevé (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacodynamique»).
• -Le dabigatran peut être dialysé, mais les données cliniques permettant de démontrer l'utilité de cette approche sont limitées (voir également la rubrique «Surdosage»).
• +Les patients présentant un risque hémorragique accru (voir Tableau 2, rubrique "Mises en garde et précautions" ) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique étroite portant sur la recherche de signes d'hémorragie ou d'anémie par le contrôle du taux d'hémoglobine (Hb) et un dépistage par recherche de sang occulte dans les selles. Pour ces patients, une dose journalière de 220 mg, soit deux prises de 110 mg par jour, peut être envisagée. Comme tous les anticoagulants, Dabigatran Spirig HC est contre-indiqué chez les patients dont le risque hémorragique est très élevé.
• +Pour la TVP/EP, la recommandation pour l'utilisation de Dabigatran Spirig HC 220 mg, pris sous forme d'une capsule à 110 mg deux fois par jour, repose sur les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et n'a pas été examinée pour cette situation clinique.
• +Un test de coagulation, p.ex. TCA, peut aider à identifier les patients présentant un risque hémorragique accru dû à une surexposition au dabigatran. Le traitement par Dabigatran Spirig HC ne nécessite normalement pas de surveillance régulière. Mais il est utile de vérifier occasionnellement le système de coagulation en déterminant le TCA chez les patients présentant un risque hémorragique, par exemple avant une intervention. Un TCA >80 s est lié à un risque hémorragique élevé (voir "Mises en garde et précautions" et "Pharmacodynamique" ).
• +Le dabigatran peut être dialysé, mais les données cliniques permettant de démontrer l'utilité de cette approche sont limitées (voir également la rubrique "Surdosage" ).
• -Il est recommandé d'attendre 12 heures après la dernière dose de Dabigatran Spirig HC pour passer à un anticoagulant par voie parentérale.
• +Il est recommandé d'attendre 12 heures après la dernière dose de Dabigatran Spirig HC pour passer à un anticoagulant par voie parentérale.
• -Avant le traitement d'une thrombose veineuse aiguë (TVP) et/ou d'une embolie pulmonaire (EP) par Dabigatran Spirig HC, il faudrait, en fonction de la situation clinique, procéder à un traitement préalable par héparine fractionnée ou non fractionnée pendant au moins cinq jours. Le traitement par Dabigatran Spirig HC devrait être instauré 0 à 2 heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre médicament. Dans le cas d'un traitement au long cours par de l'héparine fractionnée ou non fractionnée, en fonction de la situation clinique, on instaurera le traitement au moment de l'arrêt de ce dernier.
• -Passage d'un antagoniste de la vitamine K à Dabigatran Spirig HC
• -Le traitement par Dabigatran Spirig HC ne devrait être instauré qu'après l'arrêt de l'antagoniste de la vitamine K et dès que l'International Normalized Ratio (INR) du patient en question est <2,0 (voir «Mises en garde et précautions»). En cas d'indication médicale évidente, ceci peut également avoir lieu après un traitement d'une durée de six mois.
• +Avant le traitement d'une thrombose veineuse aiguë (TVP) et/ou d'une embolie pulmonaire (EP) par Dabigatran Spirig HC, il faudrait, en fonction de la situation clinique, procéder à un traitement préalable par héparine fractionnée ou non fractionnée pendant au moins cinq jours. Le traitement par Dabigatran Spirig HC devrait être instauré 0 à 2 heures avant l'heure prévue d'administration de l'autre médicament. Dans le cas d'un traitement au long cours par de l'héparine fractionnée ou non fractionnée, en fonction de la situation clinique, on instaurera le traitement au moment de l'arrêt de ce dernier.
• +Passage d'un antagoniste de la vitamine K à Dabigatran Spirig HC
• +Le traitement par Dabigatran Spirig HC  ne devrait être instauré qu'après l'arrêt de l'antagoniste de la vitamine K et dès que l'International Normalized Ratio (INR) du patient en question est <2,0 (voir "Mises en garde et précautions" ). En cas d'indication médicale évidente, ceci peut également avoir lieu après un traitement d'une durée de six mois.
• -·CLCR ≥50 ml/min: instauration du traitement par les AVK 3 jours avant l'arrêt du dabigatran étexilate.
• -·CLCR ≥30 ml-<50 ml/min: instauration du traitement par les AVK 2 jours avant l'arrêt du dabigatran étexilate.
• +-CLCR ≥50 ml/min: instauration du traitement par les AVK 3 jours avant l'arrêt du dabigatran étexilate.
• +-CLCR ≥30 ml-<50 ml/min: instauration du traitement par les AVK 2 jours avant l'arrêt du dabigatran étexilate.
• -L'ablation par cathéter peut être réalisée chez les patients traités par Dabigatran Spirig HC 150 mg deux fois par jour. Il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement par Dabigatran Spirig HC (voir «Propriétés/Effets»).
• +L'ablation par cathéter peut être réalisée chez les patients traités par Dabigatran Spirig HC 150 mg deux fois par jour. Il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement par Dabigatran Spirig HC (voir "Propriétés/Effets" ).
• -Les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui bénéficient d'une ICP avec implantation de stent peuvent être traités par Dabigatran Spirig HC en association avec des antiagrégants plaquettaires lorsque l'hémostase est atteinte (voir «Propriétés/Effets»).
• +Les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui bénéficient d'une ICP avec implantation de stent peuvent être traités par Dabigatran Spirig HC en association avec des antiagrégants plaquettaires lorsque l'hémostase est atteinte (voir "Propriétés/Effets" ).
• -En cas d'oubli d'une dose programmée de Dabigatran Spirig HC, le patient doit la prendre dès que possible le même jour. Il est toujours possible de prendre une dose de Dabigatran Spirig HC oubliée jusqu'à 6 heures avant la dose programmée suivante. Dans les 6 heures précédant la dose programmée suivante, ne pas rattraper la dose oubliée. Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée. Pour que l'efficacité et l'innocuité du médicament soient optimales, il faut absolument prendre Dabigatran Spirig HC régulièrement deux fois par jour, approximativement à 12 heures d'intervalle.
• +En cas d'oubli d'une dose programmée de Dabigatran Spirig HC, le patient doit la prendre dès que possible le même jour. Il est toujours possible de prendre une dose de Dabigatran Spirig HC oubliée jusqu'à 6 heures avant la dose programmée suivante. Dans les 6 heures précédant la dose programmée suivante, ne pas rattraper la dose oubliée. Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée. Pour que l'efficacité et l'innocuité du médicament soient optimales, il faut absolument prendre Dabigatran Spirig HC régulièrement deux fois par jour, approximativement à 12 heures d'intervalle.
• -On ne dispose pas de données pour l'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min). Etant donné l'augmentation considérable de l'exposition au dabigatran chez cette population de patients, un traitement par Dabigatran Spirig HC n'est pas recommandé chez de tels patients (voir «Contre-indications»).
• +On ne dispose pas de données pour l'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min). Etant donné l'augmentation considérable de l'exposition au dabigatran chez cette population de patients, un traitement par Dabigatran Spirig HC n'est pas recommandé chez de tels patients (voir "Contre-indications" ).
• -Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLCR 50-80 ml/min).
• -Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR 30-50 ml/min), la fonction rénale doit être contrôlée au moins une fois par an. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR 30-50 ml/min), il faut réduire la dose à une capsule de 110 mg deux fois par jour. (Voir également la rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Voir également le paragraphe «Patients âgés» et la partie «Insuffisance rénale» dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Chez les patients avec insuffisance rénale modérée (CLCR 30–50 ml/min) recevant un traitement concomitant par amiodarone ou vérapamil, il faut réduire la dose à une capsule de 110 mg deux fois par jour et surveiller étroitement la fonction rénale du patient ainsi que la survenue d'éventuels saignements (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLCR 50-80 ml/min).
• +Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR 30-50 ml/min), la fonction rénale doit être contrôlée au moins une fois par an. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR 30-50 ml/min), il faut réduire la dose à une capsule de 110 mg deux fois par jour. (Voir également la rubrique "Pharmacocinétique" ).
• +Voir également le paragraphe "Patients âgés" et la partie "Insuffisance rénale" dans la rubrique "Mises en garde et précautions" .
• +Chez les patients avec insuffisance rénale modérée (CLCR 30–50 ml/min) recevant un traitement concomitant par amiodarone ou vérapamil, il faut réduire la dose à une capsule de 110 mg deux fois par jour et surveiller étroitement la fonction rénale du patient ainsi que la survenue d'éventuels saignements (voir "Mises en garde et précautions" et "Interactions" ).
• -Chez les patients âgés (75 à 80 ans), la clairance de la créatinine doit être plus souvent évaluée en fonction de la situation clinique (p.ex. hypovolémie, déshydratation ou divers médicaments adjuvants, etc.).
• -Les patients de 80 ans et plus doivent recevoir une dose réduite de Dabigatran Spirig HC, soit une capsule de 110 mg deux fois par jour.
• +Chez les patients âgés (75 à 80 ans), la clairance de la créatinine doit être plus souvent évaluée en fonction de la situation clinique (p.ex. hypovolémie, déshydratation ou divers médicaments adjuvants, etc.).
• +Les patients de 80 ans et plus doivent recevoir une dose réduite de Dabigatran Spirig HC, soit une capsule de 110 mg deux fois par jour.
• -·Hypersensibilité connue au dabigatran ou au dabigatran étexilate ou à l'un des excipients de la préparation.
• -·Insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min).
• -·Traitement concomitant par inhibiteurs de la P-gp, tels que quinidine, dronédarone, ritonavir, tipranavir, nelfinavir, saquinavir, ciclosporine et tacrolimus, mais aussi traitement systémique par kétoconazole ou itraconazole (voir «Interactions»).
• -·Manifestation de saignements, patients avec diathèse hémorragique ou altération spontanée ou pharmacologique de l'hémostase.
• -·Lésions organiques avec risque de saignements cliniquement significatifs, y compris antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique au cours des 6 derniers mois.
• -·Insuffisance hépatique ou maladie hépatique pouvant avoir un impact sur la survie (insuffisance hépatique aux scores de Child-Pugh A, B et C).
• -·Valves cardiaques artificielles.
• +-Hypersensibilité connue au dabigatran ou au dabigatran étexilate ou à l'un des excipients de la préparation.
• +-Insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min).
• +-Traitement concomitant par inhibiteurs de la P-gp, tels que quinidine, dronédarone, ritonavir, tipranavir, nelfinavir, saquinavir, ciclosporine et tacrolimus, mais aussi traitement systémique par kétoconazole ou itraconazole (voir "Interactions" ).
• +-Manifestation de saignements, patients avec diathèse hémorragique ou altération spontanée ou pharmacologique de l'hémostase.
• +-Lésions organiques avec risque de saignements cliniquement significatifs, y compris antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique au cours des 6 derniers mois.
• +-Insuffisance hépatique ou maladie hépatique pouvant avoir un impact sur la survie (insuffisance hépatique aux scores de Child-Pugh A, B et C).
• +-Valves cardiaques artificielles.
• -Lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab) est disponible (voir «Surdosage»).
• -En supprimant le traitement par Dabigatran Spirig HC, les patients sont exposés au risque thrombotique de leur maladie sous-jacente. Le traitement par Dabigatran Spirig HC peut être réintroduit 24 heures après l'administration de Praxbind (idarucizumab) si le patient est cliniquement stable et qu'une hémostase adéquate a été obtenue.
• +Lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab) est disponible (voir "Surdosage" ).
• +En supprimant le traitement par Dabigatran Spirig HC, les patients sont exposés au risque thrombotique de leur maladie sous-jacente. Le traitement par Dabigatran Spirig HC peut être réintroduit 24 heures après l'administration de Praxbind (idarucizumab) si le patient est cliniquement stable et qu'une hémostase adéquate a été obtenue.
• -Un TTPa >80 sec ou 2× LSN est associé à un risque hémorragique accru.
• -À la posologie thérapeutique recommandée, le dabigatran étexilate prolonge le TTPa et le TT. À la posologie perorale de 150 mg deux fois par jour, le TTPa médian s'élève env. 2 heures après la prise à à peu près le double de la valeur de contrôle au maximum. Douze heures après la dernière dose, le TTPa médian s'élève à un multiple de 1,5 par rapport à la valeur de contrôle. Moins de 10% des patients ont dépassé le double de la valeur de contrôle. Dans l'étude RE-LY, le TTPa médian (10-90 percentiles) au moment du taux plasmatique minimum s'élevait à 52 (40-76) secondes chez les patients qui avaient reçu la dose de 150 mg.
• +Un TTPa >80 sec ou 2× LSN est associé à un risque hémorragique accru.
• +À la posologie thérapeutique recommandée, le dabigatran étexilate prolonge le TTPa et le TT. À la posologie perorale de 150 mg deux fois par jour, le TTPa médian s'élève env. 2 heures après la prise à à peu près le double de la valeur de contrôle au maximum. Douze heures après la dernière dose, le TTPa médian s'élève à un multiple de 1,5 par rapport à la valeur de contrôle. Moins de 10% des patients ont dépassé le double de la valeur de contrôle. Dans l'étude RE-LY, le TTPa médian (10-90 percentiles) au moment du taux plasmatique minimum s'élevait à 52 (40-76) secondes chez les patients qui avaient reçu la dose de 150 mg.
• -Test (valeur à l'état résiduel)
• -TT dilué [ng/ml] >200
• -ECT [x-fois la limite supérieure de la normale] >3
• -TCA [x-fois la limite supérieure de la normale] >2
• -INR Ne doit pas être pratiqué
• +Test (valeur à l'état résiduel)
• +TT dilué [ng/ml] >200
• +ECT [x-fois la limite supérieure de la normale] >3
• +TCA [x-fois la limite supérieure de la normale] >2
• +INR Ne doit pas être pratiqué
• + 
• +
• -Tableau 2: Facteurs pouvant majorer le risque hémorragique: Résultats d'études cliniques
• -Facteurs augmentant les concentrations plasmatiques de dabigatran Insuffisance rénale modérée (30–50 ml/min CLCR)
• -Traitement concomitant par un inhibiteur de la P-glycoprotéine
• +Tableau 2: Facteurs pouvant majorer le risque hémorragique: Résultats d'études cliniques
• +Facteurs augmentant les concentrations plasmatiques de Insuffisance rénale modérée (30–50
• +dabigatran ml/min CLCR)
• +Traitement concomitant par un inhibiteur de la
• +P-glycoprotéine
• -Interactions pharmacodynamiques Acide acétylsalicylique
• +Interactions pharmacodynamiques Acide acétylsalicylique
• -Pathologies/interventions associées à un risque hémorragique particulier Troubles congénitaux ou acquis de la coagulation
• +Pathologies/interventions associées à un risque Troubles congénitaux ou acquis de la
• +hémorragique particulier coagulation
• -Intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique
• +Intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou
• +ophtalmologique
• -Autres Âge ≥75 ans
• +Autres Âge ≥75 ans
• + 
• +
• -Les études pharmacocinétiques ont mis en évidence une exposition accrue au principe actif des patients en insuffisance rénale. Dabigatran Spirig HC est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min). Le traitement par Dabigatran Spirig HC doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë. Comme dans ce cas l'excrétion de Dabigatran Spirig HC est très retardée, il faut contrôler le patient plusieurs jours pour déceler un éventuel saignement (chute du taux d'Hb, de la tension artérielle).
• -En outre, la coagulation doit être surveillée. Lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du Dabigatran Spirig HC est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab) est disponible (voir «Surdosage»).
• -Certains facteurs sont associés à une augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, notamment une fonction rénale diminuée (CLCR 30-50 ml/min), l'âge ≥75 ans ou un traitement concomitant par des inhibiteurs puissants de la P-gp (p.ex. amiodarone ou vérapamil). La présence d'au moins un de ces facteurs peut accroître le risque hémorragique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les études pharmacocinétiques ont mis en évidence une exposition accrue au principe actif des patients en insuffisance rénale. Dabigatran Spirig HC est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (CLCR <30 ml/min). Le traitement par Dabigatran Spirig HC doit être arrêté chez les patients développant une insuffisance rénale aiguë. Comme dans ce cas l'excrétion de Dabigatran Spirig HC est très retardée, il faut contrôler le patient plusieurs jours pour déceler un éventuel saignement (chute du taux d'Hb, de la tension artérielle).
• +En outre, la coagulation doit être surveillée. Lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant du Dabigatran Spirig HC est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab) est disponible (voir "Surdosage" ).
• +Certains facteurs sont associés à une augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran, notamment une fonction rénale diminuée (CLCR 30-50 ml/min), l'âge ≥75 ans ou un traitement concomitant par des inhibiteurs puissants de la P-gp (p.ex. amiodarone ou vérapamil). La présence d'au moins un de ces facteurs peut accroître le risque hémorragique (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -La prudence est de mise en cas d'insuffisance rénale modérée et de traitement concomitant par de l'amiodarone ou du vérapamil en raison de l'augmentation possible de la concentration plasmatique de dabigatran (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +La prudence est de mise en cas d'insuffisance rénale modérée et de traitement concomitant par de l'amiodarone ou du vérapamil en raison de l'augmentation possible de la concentration plasmatique de dabigatran (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Interactions" ).
• -Les patients sous Dabigatran Spirig HC qui subissent un acte chirurgical ou des interventions invasives présentent un risque hémorragique accru. Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire d'arrêter provisoirement le traitement par Dabigatran Spirig HC dans le cas d'interventions chirurgicales (voir également «Pharmacocinétique»).
• +Les patients sous Dabigatran Spirig HC qui subissent un acte chirurgical ou des interventions invasives présentent un risque hémorragique accru. Par conséquent, il peut s'avérer nécessaire d'arrêter provisoirement le traitement par Dabigatran Spirig HC dans le cas d'interventions chirurgicales (voir également "Pharmacocinétique" ).
• -Le traitement par Dabigatran Spirig HC doit être arrêté avant une intervention invasive ou chirurgicale au moins 24 heures avant l'intervention. Chez les patients ayant un risque hémorragique accru (voir Tableau 2) ou avant un acte chirurgical important nécessitant une hémostase complète, il faut envisager d'arrêter Dabigatran Spirig HC 2 à 4 jours avant l'intervention. En cas d'insuffisance rénale modérée (CLCR 30-50 ml/min), le dabigatran doit être arrêté 4 jours avant une intervention chirurgicale majeure.
• -L'utilisation de Dabigatran Spirig HC est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale avancée (CLCR <30 ml/min), mais si le patient est tout de même sous traitement, celui-ci doit être arrêté au moins 5 jours avant toute intervention chirurgicale importante.
• -Si une intervention urgente est nécessaire, l'opération doit être retardée si possible jusqu'à au moins 12 heures après la dernière prise de Dabigatran Spirig HC (pour une cardioversion ou une ablation par cathéter de la fibrillation auriculaire, voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le traitement par Dabigatran Spirig HC doit être arrêté avant une intervention invasive ou chirurgicale au moins 24 heures avant l'intervention. Chez les patients ayant un risque hémorragique accru (voir Tableau 2) ou avant un acte chirurgical important nécessitant une hémostase complète, il faut envisager d'arrêter Dabigatran Spirig HC 2 à 4 jours avant l'intervention. En cas d'insuffisance rénale modérée (CLCR 30-50 ml/min), le dabigatran doit être arrêté 4 jours avant une intervention chirurgicale majeure.
• +L'utilisation de Dabigatran Spirig HC est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale avancée (CLCR <30 ml/min), mais si le patient est tout de même sous traitement, celui-ci doit être arrêté au moins 5 jours avant toute intervention chirurgicale importante.
• +Si une intervention urgente est nécessaire, l'opération doit être retardée si possible jusqu'à au moins 12 heures après la dernière prise de Dabigatran Spirig HC (pour une cardioversion ou une ablation par cathéter de la fibrillation auriculaire, voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -L'administration concomitante de Dabigatran Spirig HC avec des traitements influant sur l'hémostase ou la coagulation, y compris les antagonistes de la vitamine K, peut augmenter significativement le risque hémorragique. L'administration concomitante de Dabigatran Spirig HC avec les traitements suivants n'a pas été étudiée et peut augmenter le risque hémorragique: héparines non fractionnées (sauf à des doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central artériel ou veineux ou lors d'une ablation par cathéter de la fibrillation auriculaire), dérivés de l'héparine, héparines de bas poids moléculaire, fondaparinux, désirudine, thrombolytiques, antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, ticlopidine, dextrane, sulfinpyrazone, rivaroxaban, prasugrel, antagonistes de la vitamine K (voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'administration concomitante de Dabigatran Spirig HC avec des traitements influant sur l'hémostase ou la coagulation, y compris les antagonistes de la vitamine K, peut augmenter significativement le risque hémorragique. L'administration concomitante de Dabigatran Spirig HC avec les traitements suivants n'a pas été étudiée et peut augmenter le risque hémorragique: héparines non fractionnées (sauf à des doses nécessaires au maintien de la perméabilité d'un cathéter central artériel ou veineux ou lors d'une ablation par cathéter de la fibrillation auriculaire), dérivés de l'héparine, héparines de bas poids moléculaire, fondaparinux, désirudine, thrombolytiques, antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, ticlopidine, dextrane, sulfinpyrazone, rivaroxaban, prasugrel, antagonistes de la vitamine K (voir "Mises en garde et précautions" ainsi que "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Le dabigatran étexilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par le système du cytochrome P450 et n'ont exercé aucun effet in vitro sur les enzymes du cytochrome P450 humain. Des interactions médicamenteuses liées à ce système ne sont donc pas attendues avec le dabigatran étexilate ou le dabigatran (voir «Pharmacocinétique chez des populations particulières»).
• +Le dabigatran étexilate et le dabigatran ne sont pas métabolisés par le système du cytochrome P450 et n'ont exercé aucun effet in vitro sur les enzymes du cytochrome P450 humain. Des interactions médicamenteuses liées à ce système ne sont donc pas attendues avec le dabigatran étexilate ou le dabigatran (voir "Pharmacocinétique chez des populations particulières" ).
• -Inhibiteurs de la P-gp: Le traitement concomitant par dabigatran et par inhibiteurs de la P-gp entraîne une augmentation de l'exposition au dabigatran. L'association à la quinidine, à la dronédarone, au ritonavir, au tipranavir, au nelfinavir, au saquinavir, à la ciclosporine, au tacrolimus ainsi qu'au kétoconazole ou à l'itraconazole administrés par voie systémique est contre-indiquée.
• +Inhibiteurs de la P-gp: Le traitement concomitant par dabigatran et par inhibiteurs de la P-gp entraîne une augmentation de l'exposition au dabigatran. L'association à la quinidine, à la dronédarone, au ritonavir, au tipranavir, au nelfinavir, au saquinavir, à la ciclosporine, au tacrolimus ainsi qu'au kétoconazole ou à l'itraconazole administrés par voie systémique est contre-indiquée.
• -Si un traitement concomitant par amiodarone ou vérapamil et dabigatran étexilate est jugé médicalement nécessaire, un intervalle de 2 heures doit être respecté après la prise de dabigatran étexilate (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). De plus, la fonction rénale et la survenue de saignements doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• -Inducteurs de la P-gp: L'utilisation concomitante de Dabigatran Spirig HC avec la rifampicine, un inducteur puissant de la P-gp, diminue les taux plasmatiques du dabigatran. Après un traitement de 7 jours par rifampicine administrée à raison de 600 mg par jour, l'ASC0-∞ du dabigatran était réduite de 67%, et la Cmax de 66%, par rapport au traitement de référence. Une diminution de la concentration plasmatique du dabigatran étant également attendue avec la rifampicine et les autres inducteurs de la P-gp, comme le millepertuis ou la carbamazépine, la prudence est nécessaire en cas d'administration concomitante.
• +Si un traitement concomitant par amiodarone ou vérapamil et dabigatran étexilate est jugé médicalement nécessaire, un intervalle de 2 heures doit être respecté après la prise de dabigatran étexilate (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ). De plus, la fonction rénale et la survenue de saignements doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Inducteurs de la P-gp: L'utilisation concomitante de Dabigatran Spirig HC avec la rifampicine, un inducteur puissant de la P-gp, diminue les taux plasmatiques du dabigatran. Après un traitement de 7 jours par rifampicine administrée à raison de 600 mg par jour, l'ASC0-∞ du dabigatran était réduite de 67%, et la Cmax de 66%, par rapport au traitement de référence. Une diminution de la concentration plasmatique du dabigatran étant également attendue avec la rifampicine et les autres inducteurs de la P-gp, comme le millepertuis ou la carbamazépine, la prudence est nécessaire en cas d'administration concomitante.
• -Tableau 3: Récapitulatif des interactions avec d'autres médicaments
• -Nom du médicament Effet Remarques pour le praticien
• -Amiodarone Chez des volontaires sains, une augmentation de l'exposition au dabigatran de 1,6 fois (+60%) a été observée lors de l'utilisation concomitante d'amiodarone. Aucune adaptation de la dose n'est généralement nécessaire. La prudence est de mise. Envisager une mesure régulière du TTPa en vue d'exclure une anticoagulation excessive. Afin d'éviter d'éventuelles interactions, Dabigatran Spirig HC doit être administré au moins deux heures avant l'amiodarone.
• -Antiacides (préparations à base d'aluminium, préparations à base de calcium et/ou de magnésium ou une association de ces médicaments) Au cours des analyses pharmacocinétiques de populations, une diminution de 35% de l'exposition au dabigatran a été constatée dans les 24 premières heures suivant l'opération. Puis (au-delà des 24 premières heures postopératoires), une diminution de 11% a été observée. Comme avec tous les médicaments entraînant une augmentation du pH dans l'estomac, ces médicaments peuvent entraîner une baisse de l'efficacité clinique de Dabigatran Spirig HC. Dabigatran Spirig HC doit être pris au moins 2 heures avant un antiacide.
• -Atorvastatine Lors d'un traitement concomitant par dabigatran étexilate et par atorvastatine, aucun changement important de l'exposition à l'atorvastatine et aux métabolites de l'atorvastatine n'a été constaté. La concentration de dabigatran avait baissé d'environ 20%. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
• -Quinidine Lors d'un traitement concomitant par la quinidine, l'exposition au dabigatran a augmenté de 1,5 fois (+53%). Un traitement concomitant par Dabigatran Spirig HC est contre-indiqué (voir «Interactions»).
• -Clarithromycine Chez des volontaires sains, une augmentation d'environ 19% de l'exposition au dabigatran a été observée lors d'un traitement concomitant par clarithromycine. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. La prudence est de mise.
• -Diclofénac Lors d'un traitement concomitant par dabigatran étexilate et diclofénac, aucun changement des propriétés pharmacocinétiques des deux médicaments n'a été constaté. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. À utiliser avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Digoxine Lors d'un traitement concomitant par dabigatran étexilate et digoxine, aucune interaction pharmacocinétique n'a été constatée. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
• -Dronédarone L'exposition au dabigatran a augmenté de 2,1 fois (+114%) après une dose unique de dronédarone et de 2,4 fois (+136%) après plusieurs doses. Un traitement concomitant par Dabigatran Spirig HC est contre-indiqué.
• -Kétoconazole L'exposition au dabigatran a augmenté de 2,5 fois (+ 150%) après l'administration de doses uniques et répétées de kétoconazole. Un traitement concomitant par Dabigatran Spirig HC est contre-indiqué (voir «Interactions»).
• -Ticagrélor Lors de l'administration adjuvante de dabigatran étexilate (110 mg/deux fois par jour) à du ticagrélor oral (90 mg/deux fois par jour), l'ASCt à l'état d'équilibre du dabigatran a augmenté de 26% et la Cmax à l'état d'équilibre du dabigatran a augmenté de 29%. Lors de l'administration adjuvante à une dose initiale de 180 mg de ticagrélor, l'ASCt à l'état d'équilibre du dabigatran a augmenté de 49% et la Cmax à l'état d'équilibre de 65%. Lorsque les 180 mg de ticagrélor ont été administrés 2 heures après le dabigatran, l'ASCt à l'état d'équilibre du dabigatran a augmenté de 27% et la Cmax à l'état d'équilibre de 24%. Le pourcentage de l'augmentation dépend par conséquent de la dose de ticagrélor et du moment de l'administration. L'utilisation concomitante de ticagrélor augmente l'exposition au dabigatran et peut entraîner une interaction pharmacodynamique qui peut provoquer un risque d'hémorragie accru.
• -Pantoprazole Lors d'un traitement concomitant par dabigatran étexilate et pantoprazole, une diminution d'environ 30% de l'ASC du dabigatran a été observée. Au cours de l'étude de phase III RE-LY, un traitement concomitant par IPP n'a pas entraîné une diminution des concentrations résiduelles et a seulement conduit à une baisse en moyenne minime de la concentration après l'administration (-11%). Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Comme avec tous les médicaments entraînant une augmentation du pH dans l'estomac, ces médicaments peuvent entraîner une baisse de l'efficacité clinique de Dabigatran Spirig HC. Au cours des études cliniques, le pantoprazole et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons ont été administrés concomitamment avec du dabigatran étexilate et aucun effet sur la diathèse hémorragique ou sur l'efficacité n'a été observé.
• -Rifampicine À l'issue d'un traitement de 7 jours par rifampicine administrée à raison de 600 mg par jour, une diminution de l'ASC0–∞ et de la Cmax du dabigatran de respectivement 67% et 66% par rapport au traitement de référence a été observée. Il convient généralement d'éviter un traitement concomitant par Dabigatran Spirig HC et rifampicine. En cas de traitement concomitant, l'éventualité d'une diminution importante de l'effet anticoagulant de Dabigatran Spirig HC doit être prise en compte.
• -Vérapamil Au cours d'un traitement concomitant par dabigatran administré à raison de 150 mg une fois par jour et par vérapamil à une posologie orale modérément élevée, la Cmax et l'ASC du dabigatran ont augmenté. Bien qu'aucune adaptation de la dose ne soit nécessaire, Dabigatran Spirig HC doit être administré au moins deux heures avant le vérapamil afin d'éviter toute interaction éventuelle. La prudence est de mise.
• +Tableau 3: Récapitulatif des interactions avec d'autres médicaments
• +Nom du médicament Effet Remarques pour le praticien
• +Amiodarone Chez des volontaires sains, une Aucune adaptation de la dose
• + augmentation de l'exposition au dabigatran n'est généralement nécessaire.
• + de 1,6 fois (+60%) a été observée lors de La prudence est de mise.
• + l'utilisation concomitante d'amiodarone. Envisager une mesure régulière
• + du TTPa en vue d'exclure une
• + anticoagulation excessive.Afin
• + d'éviter d'éventuelles
• + interactions, Dabigatran Spirig
• + HC doit être administré au moins
• + deux heures avant l'amiodarone.
• +Antiacides (préparat Au cours des analyses pharmacocinétiques Comme avec tous les médicaments
• +ions à base d'alumin de populations, une diminution de 35% de entraînant une augmentation du
• +ium, préparations à l'exposition au dabigatran a été constatée pH dans l'estomac, ces
• +base de calcium dans les 24 premières heures suivant médicaments peuvent entraîner
• +et/ou de magnésium l'opération. Puis (au-delà des 24 une baisse de l'efficacité
• +ou une association premières heures postopératoires), une clinique de Dabigatran Spirig
• +de ces médicaments) diminution de 11% a été observée. HC. Dabigatran Spirig HC doit
• + être pris au moins 2 heures
• + avant un antiacide.
• +Atorvastatine Lors d'un traitement concomitant par Aucune adaptation de la dose
• + dabigatran étexilate et par atorvastatine, n'est nécessaire.
• + aucun changement important de l'exposition
• + à l'atorvastatine et aux métabolites de
• + l'atorvastatine n'a été constaté. La
• + concentration de dabigatran avait baissé
• + d'environ 20%.
• +Quinidine Lors d'un traitement concomitant par la Un traitement concomitant par
• + quinidine, l'exposition au dabigatran a Dabigatran Spirig HC est
• + augmenté de 1,5 fois (+53%). contre-indiqué (voir
• + "Interactions" ).
• +Clarithromycine Chez des volontaires sains, une Aucune adaptation de la dose
• + augmentation d'environ 19% de l'exposition n'est nécessaire. La prudence
• + au dabigatran a été observée lors d'un est de mise.
• + traitement concomitant par clarithromycine.
• +Diclofénac Lors d'un traitement concomitant par Aucune adaptation de la dose
• + dabigatran étexilate et diclofénac, aucun n'est nécessaire.À utiliser avec
• + changement des propriétés pharmacocinétique prudence (voir "Mises en garde
• + s des deux médicaments n'a été constaté. et précautions" ).
• +Digoxine Lors d'un traitement concomitant par Aucune adaptation de la dose
• + dabigatran étexilate et digoxine, aucune n'est nécessaire.
• + interaction pharmacocinétique n'a été
• + constatée.
• +Dronédarone L'exposition au dabigatran a augmenté de Un traitement concomitant par
• + 2,1 fois (+114%) après une dose unique de Dabigatran Spirig HC est
• + dronédarone et de 2,4 fois (+136%) après contre-indiqué.
• + plusieurs doses.
• +Kétoconazole L'exposition au dabigatran a augmenté de Un traitement concomitant par
• + 2,5 fois (+ 150%) après l'administration Dabigatran Spirig HC est
• + de doses uniques et répétées de contre-indiqué (voir
• + kétoconazole. "Interactions" ).
• +Ticagrélor Lors de l'administration adjuvante de L'utilisation concomitante de
• + dabigatran étexilate (110 mg/deux fois par ticagrélor augmente l'exposition
• + jour) à du ticagrélor oral (90 mg/deux au dabigatran et peut entraîner
• + fois par jour), l'ASCt à l'état une interaction pharmacodynamique
• + d'équilibre du dabigatran a augmenté de qui peut provoquer un risque
• + 26% et la Cmax à l'état d'équilibre du d'hémorragie accru.
• + dabigatran a augmenté de 29%. Lors de
• + l'administration adjuvante à une dose
• + initiale de 180 mg de ticagrélor, l'ASCt à
• + l'état d'équilibre du dabigatran a
• + augmenté de 49% et la Cmax à l'état
• + d'équilibre de 65%. Lorsque les 180 mg de
• + ticagrélor ont été administrés 2 heures
• + après le dabigatran, l'ASCt à l'état
• + d'équilibre du dabigatran a augmenté de
• + 27% et la Cmax à l'état d'équilibre de
• + 24%. Le pourcentage de l'augmentation
• + dépend par conséquent de la dose de
• + ticagrélor et du moment de
• + l'administration.
• +Pantoprazole Lors d'un traitement concomitant par Aucune adaptation de la dose
• + dabigatran étexilate et pantoprazole, une n'est nécessaire. Comme avec
• + diminution d'environ 30% de l'ASC du tous les médicaments entraînant
• + dabigatran a été observée.Au cours de une augmentation du pH dans
• + l'étude de phase III RE-LY, un traitement l'estomac, ces médicaments
• + concomitant par IPP n'a pas entraîné une peuvent entraîner une baisse de
• + diminution des concentrations résiduelles l'efficacité clinique de
• + et a seulement conduit à une baisse en Dabigatran Spirig HC.Au cours
• + moyenne minime de la concentration après des études cliniques, le
• + l'administration (-11%). pantoprazole et d'autres
• + inhibiteurs de la pompe à
• + protons ont été administrés
• + concomitamment avec du
• + dabigatran étexilate et aucun
• + effet sur la diathèse
• + hémorragique ou sur l'efficacité
• + n'a été observé.
• +Rifampicine À l'issue d'un traitement de 7 jours par Il convient généralement
• + rifampicine administrée à raison de 600 mg d'éviter un traitement
• + par jour, une diminution de l'ASC0–∞ et de concomitant par Dabigatran
• + la Cmax du dabigatran de respectivement Spirig HC et rifampicine. En cas
• + 67% et 66% par rapport au traitement de de traitement concomitant,
• + référence a été observée. l'éventualité d'une diminution
• + importante de l'effet
• + anticoagulant de Dabigatran
• + Spirig HC doit être prise en
• + compte.
• +Vérapamil Au cours d'un traitement concomitant par Bien qu'aucune adaptation de la
• + dabigatran administré à raison de 150 mg dose ne soit nécessaire,
• + une fois par jour et par vérapamil à une Dabigatran Spirig HC doit être
• + posologie orale modérément élevée, la Cmax administré au moins deux heures
• + et l'ASC du dabigatran ont augmenté. avant le vérapamil afin d'éviter
• + toute interaction éventuelle.La
• + prudence est de mise.
• + 
• +
• -La comédication de AAS ou de clopidogrel avec le dabigatran étexilate à des doses de 110 mg ou 150 mg deux fois par jour augmente par deux le risque d'hémorragie majeure.
• +La comédication de AAS ou de clopidogrel avec le dabigatran étexilate à des doses de 110 mg ou 150 mg deux fois par jour augmente par deux le risque d'hémorragie majeure.
• -Un traitement par 40 mg d'énoxaparine par voie sous-cutanée pendant 3 jours avec injection de la dernière dose 24 heures avant la prise d'une dose unique de dabigatran étexilate n'a pas eu d'influence sur l'exposition au dabigatran ni sur les paramètres TTPa, TCE ou TT. Un traitement concomitant n'est pas recommandé.
• +Un traitement par 40 mg d'énoxaparine par voie sous-cutanée pendant 3 jours avec injection de la dernière dose 24 heures avant la prise d'une dose unique de dabigatran étexilate n'a pas eu d'influence sur l'exposition au dabigatran ni sur les paramètres TTPa, TCE ou TT. Un traitement concomitant n'est pas recommandé.
• -Les AINS administrés pour une analgésie péri-opératoire de courte durée ne sont pas associés à une augmentation du risque hémorragique en cas d'administration concomitante avec le dabigatran étexilate. Les données disponibles sur l'utilisation régulière d'AINS à demi-vie d'élimination inférieure à 12 heures pendant un traitement par dabigatran étexilate sont limitées, mais n'indiquent pas un risque hémorragique majoré.
• +Les AINS administrés pour une analgésie péri-opératoire de courte durée ne sont pas associés à une augmentation du risque hémorragique en cas d'administration concomitante avec le dabigatran étexilate. Les données disponibles sur l'utilisation régulière d'AINS à demi-vie d'élimination inférieure à 12 heures pendant un traitement par dabigatran étexilate sont limitées, mais n'indiquent pas un risque hémorragique majoré.
• -On ne dispose pas de données relatives à l'exposition durant la grossesse. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +On ne dispose pas de données relatives à l'exposition durant la grossesse. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir "Données précliniques" ).
• -Le tableau 4 montre les événements hémorragiques (hémorragies graves et total des hémorragies) dans l'étude pivotale portant sur la prévention des accidents vasculaires cérébraux thromboemboliques et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire.
• - Dabigatran étexilate 110 mg deux fois par jour Dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour Warfarine
• -Nombre de patients randomisés 6'015 6'076 6'022
• -Hémorragies graves 342 (2.87%) 399 (3.32%) 421 (3.57%)
• -Hémorragies intracrâniennes 27 (0.23%) 38 (0.32%) 90 (0.76%)
• -Hémorragies gastro-intestinales 134 (1.14%) 186 (1.57%) 125 (1.07%)
• -Hémorragies mortelles 23 (0.19%) 28 (0.23%) 39 (0.33%)
• -Hémorragies légères 1'566 (13.16%) 1'787 (14.85%) 1'931 (16.37%)
• -Hémorragies totales 1'754 (14.74%) 1'993 (16.56%) 2'166 (18.37%)
• +Le tableau 4 montre les événements hémorragiques (hémorragies graves et total des hémorragies) dans l'étude pivotale portant sur la prévention des accidents vasculaires cérébraux thromboemboliques et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire.
• + Dabigatran étexilate110 Dabigatran étexilate150 mg Warfarine
• + mg deux fois par jour deux fois par jour
• +Nombre de patients 6'015 6'076 6'022
• +randomisés
• +Hémorragies graves 342 (2.87%) 399 (3.32%) 421 (3.57%)
• +Hémorragies intracrân 27 (0.23%) 38 (0.32%) 90 (0.76%)
• +iennes
• +Hémorragies gastro-in 134 (1.14%) 186 (1.57%) 125 (1.07%)
• +testinales
• +Hémorragies mortelles 23 (0.19%) 28 (0.23%) 39 (0.33%)
• +Hémorragies légères 1'566 (13.16%) 1'787 (14.85%) 1'931 (16.37%)
• +Hémorragies totales 1'754 (14.74%) 1'993 (16.56%) 2'166 (18.37%)
• + 
• +
• -Chez les patients randomisés traités par 110 mg ou 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, un risque d'hémorragies menaçant le pronostic vital et d'hémorragies intracrâniennes significativement plus faible par rapport à la warfarine (p <0,05) a été observé. En outre, un taux d'hémorragies total plus faible statistiquement significatif a été constaté pour les deux dosages de dabigatran étexilate. Chez les patients randomisés traités par 110 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, un risque d'hémorragies graves significativement plus faible par rapport à la warfarine (proportion du risque 0,81 [p = 0,0027]) a été observé.
• -Chez les patients randomisés traités par 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, un risque d'hémorragies gastro-intestinales significativement plus élevé par rapport à la warfarine (proportion du risque 1,47 [p = 0,0008]) a été observé. Cet effet a été principalement observé chez les patients ≥75 ans. Le bénéfice clinique du dabigatran en ce qui concerne la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique ainsi que le risque plus faible d'hémorragies intracrâniennes par rapport à la warfarine se maintient pour quelques sous-groupes de patients (p.ex. insuffisance rénale, âge, prise concomitante d'inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ou d'inhibiteurs de la P-glycoprotéine). Le risque d'hémorragies graves est généralement accru dans certains groupes de patients lors du traitement par des inhibiteurs de la coagulation. Un risque supplémentaire à cause d'éventuelles hémorragies gastro-intestinales existe sous dabigatran. Celles-ci surviennent de façon typique dans les 3 à 6 premiers mois après instauration du traitement par dabigatran.
• -Dans l'étude RE-LY évaluant la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients présentant une fibrillation auriculaire, 12'091 patients ont été randomisés pour recevoir du dabigatran étexilate. Parmi ceux-ci, 6'076 ont reçu 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour et 6'015 ont reçu des doses de 110 mg deux fois par jour.
• -Les patients randomisés recevant 110 mg ou 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, présentaient un risque d'hémorragies menaçant le pronostic vital, d'accident vasculaire cérébral hémorragique et d'hémorragie intracrânienne significativement plus faible par rapport à la warfarine [p <0,05]. Dans l'ensemble, la fréquence des hémorragies observées avec les deux dosages du dabigatran étexilate était également significativement plus faible sur le plan statistique. Les patients randomisés recevant 110 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, présentaient un risque d'hémorragies sévères significativement plus faible par rapport à la warfarine (proportion du risque 0,79, p = 0,0021).
• -L'analyse de sécurité des études sur le traitement de la TVP/EP aiguë (RE-COVER, RE-COVER II) par dabigatran étexilate a englobé un total de 2553 patients. Tous les patients ont reçu du dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour.
• +Chez les patients randomisés traités par 110 mg ou 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, un risque d'hémorragies menaçant le pronostic vital et d'hémorragies intracrâniennes significativement plus faible par rapport à la warfarine (p <0,05) a été observé. En outre, un taux d'hémorragies total plus faible statistiquement significatif a été constaté pour les deux dosages de dabigatran étexilate. Chez les patients randomisés traités par 110 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, un risque d'hémorragies graves significativement plus faible par rapport à la warfarine (proportion du risque 0,81 [p = 0,0027]) a été observé.
• +Chez les patients randomisés traités par 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, un risque d'hémorragies gastro-intestinales significativement plus élevé par rapport à la warfarine (proportion du risque 1,47 [p = 0,0008]) a été observé. Cet effet a été principalement observé chez les patients ≥75 ans. Le bénéfice clinique du dabigatran en ce qui concerne la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique ainsi que le risque plus faible d'hémorragies intracrâniennes par rapport à la warfarine se maintient pour quelques sous-groupes de patients (p.ex. insuffisance rénale, âge, prise concomitante d'inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ou d'inhibiteurs de la P-glycoprotéine). Le risque d'hémorragies graves est généralement accru dans certains groupes de patients lors du traitement par des inhibiteurs de la coagulation. Un risque supplémentaire à cause d'éventuelles hémorragies gastro-intestinales existe sous dabigatran. Celles-ci surviennent de façon typique dans les 3 à 6 premiers mois après instauration du traitement par dabigatran.
• +Dans l'étude RE-LY évaluant la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients présentant une fibrillation auriculaire, 12'091 patients ont été randomisés pour recevoir du dabigatran étexilate. Parmi ceux-ci, 6'076 ont reçu 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour et 6'015 ont reçu des doses de 110 mg deux fois par jour.
• +Les patients randomisés recevant 110 mg ou 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, présentaient un risque d'hémorragies menaçant le pronostic vital, d'accident vasculaire cérébral hémorragique et d'hémorragie intracrânienne significativement plus faible par rapport à la warfarine [p <0,05]. Dans l'ensemble, la fréquence des hémorragies observées avec les deux dosages du dabigatran étexilate était également significativement plus faible sur le plan statistique. Les patients randomisés recevant 110 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour, présentaient un risque d'hémorragies sévères significativement plus faible par rapport à la warfarine (proportion du risque 0,79, p = 0,0021).
• +L'analyse de sécurité des études sur le traitement de la TVP/EP aiguë (RE-COVER, RE-COVER II) par dabigatran étexilate a englobé un total de 2553 patients. Tous les patients ont reçu du dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour.
• -Dans les études sur la prévention de la récidive de TVP/EP (RE-MEDY, RE-SONATE), 2114 patients au total ont reçu du dabigatran étexilate; 552 parmi des 2114 patients ont été repris de l'étude RE-COVER (traitement de la TVP/EP aiguës) dans l'étude RE-MEDY et font par conséquent partie du nombre total tant sur le plan des patients aigus que des patients présentant une récidive. Tous les patients ont reçu 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour.
• +Dans les études sur la prévention de la récidive de TVP/EP (RE-MEDY, RE-SONATE), 2114 patients au total ont reçu du dabigatran étexilate; 552 parmi des 2114 patients ont été repris de l'étude RE-COVER (traitement de la TVP/EP aiguës) dans l'étude RE-MEDY et font par conséquent partie du nombre total tant sur le plan des patients aigus que des patients présentant une récidive. Tous les patients ont reçu 150 mg de dabigatran étexilate deux fois par jour.
• -Lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant de dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab) est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lorsqu'une réversion rapide de l'effet anticoagulant de dabigatran est requise, l'agent de réversion spécifique (Praxbind, idarucizumab) est disponible (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -La démonstration de l'efficacité clinique du dabigatran étexilate est issue de l'étude RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy [évaluation randomisée d'un traitement anticoagulant au long cours]), étude multicentrique, internationale, randomisée en groupes parallèles, évaluant deux doses administrées en aveugle de dabigatran étexilate (110 mg et 150 mg deux fois par jour) par rapport à l'administration en ouvert (en non aveugle) de warfarine chez des patients présentant une fibrillation auriculaire et à risque modéré à élevé d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique. L'objectif principal de cette étude était de déterminer si le dabigatran était non inférieur à la warfarine dans la diminution de l'incidence du critère d'évaluation composite d'accident vasculaire cérébral et d'événements emboliques systémiques (EES).
• -Dans l'étude RE-LY, 18'113 patients ont été randomisés au total: ils avaient un âge moyen de 71,5 ans et présentaient un score CHADS2 moyen de 2,1. Les proportions de patients ayant un score CHADS2 de 1,2 et ≥3 étaient à peu près identiques. La durée moyenne de traitement au cours de RE-LY était de 20 mois sous dabigatran étexilate à dose fixe sans surveillance des paramètres de coagulation. En plus d'une fibrillation auriculaire non valvulaire établie, p.ex. d'une fibrillation auriculaire chronique ou paroxystique, les patients présentaient un ou plusieurs des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral suivants:
• -·antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'attaque ischémique transitoire ou d'embolie systémique;
• -·fraction d'éjection ventriculaire gauche <40%;
• -·insuffisance cardiaque symptomatique, classe ≥ II selon la NYHA;
• -·âge ≥75 ans;
• -·âge ≥65 ans associé à diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle.
• -Pour les patients randomisés dans le groupe traité par warfarine, le pourcentage moyen du temps de l'étude durant lequel l'INR s'est trouvé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2-3) était de 67%.
• -Pour le critère d'évaluation principal, la survenue du premier accident vasculaire cérébral ou de la première embolie systémique, 2,2% d'événements ont été observés avec la posologie de dabigatran étexilate 2× 150 mg, 3,0% d'événements pour celle de dabigatran étexilate 2× 110 mg et 3,4% d'événements pour la warfarine. Risque relatif vs warfarine pour dabigatran étexilate 2× 150 mg, 0,65 (0,52; 0,81) et pour dabigatran étexilate 2× 110 mg, 0,89 (0,73; 1,09). Aucun sous-groupe (c'est-à-dire en fonction de l'âge, du poids, du sexe, de la fonction rénale, de l'origine ethnique, etc.) n'a été identifié comme ayant un risque relatif différent par rapport à la warfarine.
• -Les événements hémorragiques étaient de 184,4/1000 années-patients pour dabigatran étexilate 150 mg, de 163,2/1000 années-patients pour dabigatran étexilate 110 mg et de 197,5/1000 années-patients pour la warfarine; les événements hémorragiques d'issue fatale étaient de 1,95, 1,66 et 13,1/1000 années-patients. Les événements d'issue fatale étaient de 0,58, 0,59 et 2,2/1000 années-patients à la suite d'une hémorragie intracrânienne et de 0,68, 0,39 et 0,28/1000 années-patients à la suite d'une hémorragie gastro-intestinale.
• -Cette étude a permis de démontrer que le dabigatran étexilate, à une dose de 110 mg deux fois par jour, est non inférieur à la warfarine dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les sujets souffrant de fibrillation auriculaire et est associé à un risque réduit d'hémorragie intracrânienne et d'hémorragies de tous types.
• -S'agissant de la mortalité toutes causes confondues, l'incidence était de 3,64% pour dabigatran étexilate 2× 150 mg, de 3,75% pour dabigatran étexilate 2× 110 mg, et de 4,13% pour la warfarine. La mortalité vasculaire était de 2,28%, 2,43%, 2,69%. En outre, on a établi les incidences suivantes: accident ischémique à 0,86%, 1,28% et 1,14%; accident hémorragique à 0,10%, 0,12% et 0,38%; embolie pulmonaire à 0,15%, 0,12% et 0,10%; infarctus du myocarde à 0,81%, 0,82% et 0,64%.
• -La dose supérieure de 150 mg deux fois par jour réduit significativement le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique et hémorragique, de décès d'origine vasculaire, d'hémorragie intracrânienne et d'hémorragies de tous types par rapport à la warfarine. La dose inférieure de dabigatran entraîne un risque significativement réduit d'hémorragie sévère par rapport à la warfarine.
• -En plus de l'étude RE-LY, une étude internationale non interventionnelle (GLORIA-AF) a recueilli prospectivement (dans sa seconde phase) des données sur l'innocuité et l'efficacité du dabigatran étexilate chez des patients nouvellement diagnostiqués atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV). L'étude a inclu 4859 patients sous dabigatran étexilate (55% des patients étaient traités par 150 mg deux fois par jour, 43% par 110 mg deux fois par jour et 2% par 75 mg deux fois par jour). Les patients ont été suivis pendant 2 ans. Les scores CHADS2 et HAS-BLED moyens ont été respectivement de 1,9 et 1,2. L'incidence des saignements majeurs a été de 0,97 pour 100 années-patients. Des saignements mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés avec une incidence de 0,46 pour 100 années-patients, des hémorragies intracrâniennes avec une incidence de 0,17 pour 100 années-patients et des hémorragies gastro-intestinales avec une incidence de 0,60 pour 100 années-patients. Un AVC est survenu avec une incidence de 0,65 pour 100 années-patients.
• +La démonstration de l'efficacité clinique du dabigatran étexilate est issue de l'étude RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy [évaluation randomisée d'un traitement anticoagulant au long cours]), étude multicentrique, internationale, randomisée en groupes parallèles, évaluant deux doses administrées en aveugle de dabigatran étexilate (110 mg et 150 mg deux fois par jour) par rapport à l'administration en ouvert (en non aveugle) de warfarine chez des patients présentant une fibrillation auriculaire et à risque modéré à élevé d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique. L'objectif principal de cette étude était de déterminer si le dabigatran était non inférieur à la warfarine dans la diminution de l'incidence du critère d'évaluation composite d'accident vasculaire cérébral et d'événements emboliques systémiques (EES).
• +Dans l'étude RE-LY, 18'113 patients ont été randomisés au total: ils avaient un âge moyen de 71,5 ans et présentaient un score CHADS2 moyen de 2,1. Les proportions de patients ayant un score CHADS2 de 1,2 et ≥3 étaient à peu près identiques. La durée moyenne de traitement au cours de RE-LY était de 20 mois sous dabigatran étexilate à dose fixe sans surveillance des paramètres de coagulation. En plus d'une fibrillation auriculaire non valvulaire établie, p.ex. d'une fibrillation auriculaire chronique ou paroxystique, les patients présentaient un ou plusieurs des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral suivants:
• +antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'attaque ischémique transitoire ou d'embolie systémique;
• +fraction d'éjection ventriculaire gauche <40%;
• +insuffisance cardiaque symptomatique, classe ≥ II selon la NYHA;
• +âge ≥75 ans;
• +âge ≥65 ans associé à diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle.
• +Pour les patients randomisés dans le groupe traité par warfarine, le pourcentage moyen du temps de l'étude durant lequel l'INR s'est trouvé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2-3) était de 67%.
• +Pour le critère d'évaluation principal, la survenue du premier accident vasculaire cérébral ou de la première embolie systémique, 2,2% d'événements ont été observés avec la posologie de dabigatran étexilate 2× 150 mg, 3,0% d'événements pour celle de dabigatran étexilate 2× 110 mg et 3,4% d'événements pour la warfarine. Risque relatif vs warfarine pour dabigatran étexilate 2× 150 mg, 0,65 (0,52; 0,81) et pour dabigatran étexilate 2× 110 mg, 0,89 (0,73; 1,09). Aucun sous-groupe (c'est-à-dire en fonction de l'âge, du poids, du sexe, de la fonction rénale, de l'origine ethnique, etc.) n'a été identifié comme ayant un risque relatif différent par rapport à la warfarine.
• +Les événements hémorragiques étaient de 184,4/1000 années-patients pour dabigatran étexilate 150 mg, de 163,2/1000 années-patients pour dabigatran étexilate 110 mg et de 197,5/1000 années-patients pour la warfarine; les événements hémorragiques d'issue fatale étaient de 1,95, 1,66 et 13,1/1000 années-patients. Les événements d'issue fatale étaient de 0,58, 0,59 et 2,2/1000 années-patients à la suite d'une hémorragie intracrânienne et de 0,68, 0,39 et 0,28/1000 années-patients à la suite d'une hémorragie gastro-intestinale.
• +Cette étude a permis de démontrer que le dabigatran étexilate, à une dose de 110 mg deux fois par jour, est non inférieur à la warfarine dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les sujets souffrant de fibrillation auriculaire et est associé à un risque réduit d'hémorragie intracrânienne et d'hémorragies de tous types.
• +S'agissant de la mortalité toutes causes confondues, l'incidence était de 3,64% pour dabigatran étexilate 2× 150 mg, de 3,75% pour dabigatran étexilate 2× 110 mg, et de 4,13% pour la warfarine. La mortalité vasculaire était de 2,28%, 2,43%, 2,69%. En outre, on a établi les incidences suivantes: accident ischémique à 0,86%, 1,28% et 1,14%; accident hémorragique à 0,10%, 0,12% et 0,38%; embolie pulmonaire à 0,15%, 0,12% et 0,10%; infarctus du myocarde à 0,81%, 0,82% et 0,64%.
• +La dose supérieure de 150 mg deux fois par jour réduit significativement le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique et hémorragique, de décès d'origine vasculaire, d'hémorragie intracrânienne et d'hémorragies de tous types par rapport à la warfarine. La dose inférieure de dabigatran entraîne un risque significativement réduit d'hémorragie sévère par rapport à la warfarine.
• +En plus de l'étude RE-LY, une étude internationale non interventionnelle (GLORIA-AF) a recueilli prospectivement (dans sa seconde phase) des données sur l'innocuité et l'efficacité du dabigatran étexilate chez des patients nouvellement diagnostiqués atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV). L'étude a inclu 4859 patients sous dabigatran étexilate (55% des patients étaient traités par 150 mg deux fois par jour, 43% par 110 mg deux fois par jour et 2% par 75 mg deux fois par jour). Les patients ont été suivis pendant 2 ans. Les scores CHADS2 et HAS-BLED moyens ont été respectivement de 1,9 et 1,2. L'incidence des saignements majeurs a été de 0,97 pour 100 années-patients. Des saignements mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés avec une incidence de 0,46 pour 100 années-patients, des hémorragies intracrâniennes avec une incidence de 0,17 pour 100 années-patients et des hémorragies gastro-intestinales avec une incidence de 0,60 pour 100 années-patients. Un AVC est survenu avec une incidence de 0,65 pour 100 années-patients.
• -Au total n = 1067 patients recevant dabigatran étexilate ont été inclus dans l'étude. Des symptômes gastro-intestinaux sont survenus chez 117 patients, et ils ont été randomisés pour l'un des deux traitements disponibles: (i) prise de dabigatran étexilate dans les 30 minutes suivant un repas et (ii) prise de pantoprazole 40 mg par jour. Au bout de 4 semaines, les symptômes gastro-intestinaux avaient totalement disparu chez 67,2% des patients prenant du pantoprazole et chez 55,9 des patients prenant dabigatran étexilate après un repas.
• +Au total n = 1067 patients recevant dabigatran étexilate ont été inclus dans l'étude. Des symptômes gastro-intestinaux sont survenus chez 117 patients, et ils ont été randomisés pour l'un des deux traitements disponibles: (i) prise de dabigatran étexilate dans les 30 minutes suivant un repas et (ii) prise de pantoprazole 40 mg par jour. Au bout de 4 semaines, les symptômes gastro-intestinaux avaient totalement disparu chez 67,2% des patients prenant du pantoprazole et chez 55,9 des patients prenant dabigatran étexilate après un repas.
• -Une étude exploratoire multicentrique, prospective, en ouvert, randomisée, dont le critère principal a été évalué de manière centralisée et en aveugle par un comité indépendant (étude RE-CIRCUIT), a été menée chez 704 patients recevant un traitement anticoagulant stable. Cette étude comparait le traitement sans interruption par dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour au traitement sans interruption par warfarine ajustée en fonction de l'INR lors de l'ablation par cathéter de la fibrillation atriale paroxystique ou persistante. Parmi les 704 patients inclus, 317 ont bénéficié d'une ablation de la fibrillation atriale sans interruption du traitement par dabigatran et 318 ont bénéficié d'une ablation de la fibrillation atriale sans interruption du traitement par warfarine. Tous les patients ont passé une échocardiographie transœsophagienne (ETO) avant l'ablation par cathéter. Le critère d'évaluation principal (événements hémorragiques majeurs définis selon les critères de l'ISTH) est survenu chez 5 patients (1,6%) du groupe dabigatran etexilate et chez 22 patients (6,9%) du groupe warfarine (différence de risque −5,3%; IC 95% −8,4, −2,2; p = 0,0009). Aucun événement de type accident vasculaire cérébral/embolie systémique/AIT (critère composite) n'est survenu dans le bras dabigatran etexilate et un événement (AIT) est survenu dans le bras warfarine entre l'ablation et 8 semaines suivant l'ablation.
• +Une étude exploratoire multicentrique, prospective, en ouvert, randomisée, dont le critère principal a été évalué de manière centralisée et en aveugle par un comité indépendant (étude RE-CIRCUIT), a été menée chez 704 patients recevant un traitement anticoagulant stable. Cette étude comparait le traitement sans interruption par dabigatran etexilate 150 mg deux fois par jour au traitement sans interruption par warfarine ajustée en fonction de l'INR lors de l'ablation par cathéter de la fibrillation atriale paroxystique ou persistante. Parmi les 704 patients inclus, 317 ont bénéficié d'une ablation de la fibrillation atriale sans interruption du traitement par dabigatran et 318 ont bénéficié d'une ablation de la fibrillation atriale sans interruption du traitement par warfarine. Tous les patients ont passé une échocardiographie transœsophagienne (ETO) avant l'ablation par cathéter. Le critère d'évaluation principal (événements hémorragiques majeurs définis selon les critères de l'ISTH) est survenu chez 5 patients (1,6%) du groupe dabigatran etexilate et chez 22 patients (6,9%) du groupe warfarine (différence de risque −5,3%; IC 95% −8,4, −2,2; p = 0,0009). Aucun événement de type accident vasculaire cérébral/embolie systémique/AIT (critère composite) n'est survenu dans le bras dabigatran etexilate et un événement (AIT) est survenu dans le bras warfarine entre l'ablation et 8 semaines suivant l'ablation.
• -Une étude prospective de phase IIIb, randomisée, menée en mode ouvert avec évaluation à l'insu des critères d'évaluation (design PROBE) et visant à comparer une bithérapie par dabigatran étexilate (110 mg ou 150 mg deux fois par jour) plus clopidogrel ou ticagrélor (antagoniste de P2Y12) à une trithérapie par warfarine (ajustée à un INR compris entre 2,0 et 3,0) plus clopidogrel ou ticagrélor et acide acétylsalicylique été réalisée chez 2725 patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire et ayant subi une ICP avec implantation de stent (RE-DUAL PCI). Le critère d'évaluation primaire était un critère combiné des hémorragies majeures selon la définition de l'ISTH ou des événements hémorragiques non majeurs cliniquement pertinents.
• -L'incidence du critère d'évaluation primaire a été de 15,4% (151 patients) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 110 mg contre 26,9% (264 patients) dans le groupe trithérapie avec warfarine (HR 0,52; IC 95% 0,42, 0,63; P <0,0001 pour la non-infériorité et P <0,0001 pour la supériorité) et 20,2% (154 patients) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 150 mg contre 25,7% (196 patients) dans le groupe correspondant avec warfarine (HR 0,72; IC 95% 0,58, 0,88; P <0,0001 pour la non-infériorité et P = 0,002 pour la supériorité).
• -Tous les types de saignements graves, y compris les saignements intracrâniens, ont été réduits. L'incidence du critère d'évaluation composite associant décès, événements thromboemboliques (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou embolie systémique) ou revascularisation non prévue n'était pas inférieure, dans les deux groupes bithérapie avec dabigatran étexilate combinés, à celle du groupe trithérapie avec warfarine (13,7% contre 13,4%; HR 1,04; IC 95%: 0,84, 1,29; P = 0,0047 pour la non-infériorité). Il n'y avait aucune différence statistique dans les composantes individuelles des critères d'évaluation de l'efficacité entre chacun des deux groupes bithérapie avec dabigatran étexilate et le groupe trithérapie avec warfarine.
• +Une étude prospective de phase IIIb, randomisée, menée en mode ouvert avec évaluation à l'insu des critères d'évaluation (design PROBE) et visant à comparer une bithérapie par dabigatran étexilate (110 mg ou 150 mg deux fois par jour) plus clopidogrel ou ticagrélor (antagoniste de P2Y12) à une trithérapie par warfarine (ajustée à un INR compris entre 2,0 et 3,0) plus clopidogrel ou ticagrélor et acide acétylsalicylique été réalisée chez 2725 patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire et ayant subi une ICP avec implantation de stent (RE-DUAL PCI). Le critère d'évaluation primaire était un critère combiné des hémorragies majeures selon la définition de l'ISTH ou des événements hémorragiques non majeurs cliniquement pertinents.
• +L'incidence du critère d'évaluation primaire a été de 15,4% (151 patients) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 110 mg contre 26,9% (264 patients) dans le groupe trithérapie avec warfarine (HR 0,52; IC 95% 0,42, 0,63; P <0,0001 pour la non-infériorité et P <0,0001 pour la supériorité) et 20,2% (154 patients) dans le groupe bithérapie avec dabigatran étexilate 150 mg contre 25,7% (196 patients) dans le groupe correspondant avec warfarine (HR 0,72; IC 95% 0,58, 0,88; P <0,0001 pour la non-infériorité et P = 0,002 pour la supériorité).
• +Tous les types de saignements graves, y compris les saignements intracrâniens, ont été réduits. L'incidence du critère d'évaluation composite associant décès, événements thromboemboliques (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou embolie systémique) ou revascularisation non prévue n'était pas inférieure, dans les deux groupes bithérapie avec dabigatran étexilate combinés, à celle du groupe trithérapie avec warfarine (13,7% contre 13,4%; HR 1,04; IC 95%: 0,84, 1,29; P = 0,0047 pour la non-infériorité). Il n'y avait aucune différence statistique dans les composantes individuelles des critères d'évaluation de l'efficacité entre chacun des deux groupes bithérapie avec dabigatran étexilate et le groupe trithérapie avec warfarine.
• -Les deux études répétitives multicentriques, randomisées, menées en double aveugle sur des groupes parallèles RE-COVER et RE-COVER II ont fourni la preuve clinique que la TVP et/ou l'EP peuvent être traitées en toute sécurité et efficacité par le dabigatran étexilate. Ces études ont comparé le dabigatran étexilate (150 mg deux fois par jour) avec la warfarine (INR cible 2,0-3,0) chez des patients atteints de TVP/EP aiguës. L'objectif primaire de ces deux études était de démontrer si le dabigatran étexilate diminuait au moins aussi bien le taux de fréquence du critère d'évaluation principal que la warfarine. Le critère d'évaluation principal était défini comme critère composite regroupant les récidives de TVP et/ou d'EP et, ce faisant, les décès apparentés au cours de la période de traitement aigu de six mois.
• -La durée du traitement avec la dose fixe de dabigatran était de 174 jours sans surveillance de la coagulation. Chez les patients randomisés dans le bras de l'étude warfarine, le temps médian passé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,6%.
• -RE-COVER et RE-COVER II, deux études menées sur des patients atteints de TVP et/ou d'EP aiguës qui ont été traités par voie parentérale pendant au moins 5 jours, ont démontré que le traitement par dabigatran étexilate à raison de 150 mg deux fois par jour était non inférieur au traitement par warfarine (valeurs p de non infériorité: RE-COVER p <0,0001, RE-COVER II p = 0,0002). La fréquence des événements hémorragiques (LBE, LBE/CRBE ainsi que tout événement hémorragique) sous traitement par dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour était significativement plus faible que sous warfarine.
• +Les deux études répétitives multicentriques, randomisées, menées en double aveugle sur des groupes parallèles RE-COVER et RE-COVER II ont fourni la preuve clinique que la TVP et/ou l'EP peuvent être traitées en toute sécurité et efficacité par le dabigatran étexilate. Ces études ont comparé le dabigatran étexilate (150 mg deux fois par jour) avec la warfarine (INR cible 2,0-3,0) chez des patients atteints de TVP/EP aiguës. L'objectif primaire de ces deux études était de démontrer si le dabigatran étexilate diminuait au moins aussi bien le taux de fréquence du critère d'évaluation principal que la warfarine. Le critère d'évaluation principal était défini comme critère composite regroupant les récidives de TVP et/ou d'EP et, ce faisant, les décès apparentés au cours de la période de traitement aigu de six mois.
• +La durée du traitement avec la dose fixe de dabigatran était de 174 jours sans surveillance de la coagulation. Chez les patients randomisés dans le bras de l'étude warfarine, le temps médian passé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,6%.
• +RE-COVER et RE-COVER II, deux études menées sur des patients atteints de TVP et/ou d'EP aiguës qui ont été traités par voie parentérale pendant au moins 5 jours, ont démontré que le traitement par dabigatran étexilate à raison de 150 mg deux fois par jour était non inférieur au traitement par warfarine (valeurs p de non infériorité: RE-COVER p <0,0001, RE-COVER II p = 0,0002). La fréquence des événements hémorragiques (LBE, LBE/CRBE ainsi que tout événement hémorragique) sous traitement par dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour était significativement plus faible que sous warfarine.
• - Dabigatran étexilate 150 mg Warfarine
• + Dabigatran étexilate150 Warfarine
• + mg
• +
• -Patients, n (%) 2'553 (100,0) 2'554 (100,0)
• -TVP symptomatique récidivante et décès dû à la TVP 68 (2,7) 62 (2,4)
• -Risque relatif vs warfarine 1,09
• -95% IC (0,77; 1,54)
• +Patients, n (%) 2'553 (100,0) 2'554 (100,0)
• +TVP symptomatique récidivante et décès dû à la TVP 68 (2,7) 62 (2,4)
• +Risque relatif vs warfarine 1,09
• +95% IC (0,77; 1,54)
• -TVP symptomatique récidivante et décès toutes causes confondues 109 (4,3) 104 (4,1)
• -95% IC 3,52; 5,13 3,34; 4,91
• -TVP symptomatique 45 (1,8) 39 (1,5)
• -95% IC 1,29; 2,35 1,09; 2,08
• -EP symptomatique 27 (1,1) 26 (1,0)
• -95% IC 0,70; 1,54 0,67; 1,49
• -Décès dus à la TVP 4 (0,2) 3 (0,1)
• -95% IC 0,04; 0,40 0,02; 0,34
• -Décès toutes causes confondues 51 (2,0) 52 (2,0)
• -95% IC 1,49; 2,62 1,52; 2,66
• +TVP symptomatique récidivante et décès toutes 109 (4,3) 104 (4,1)
• +causes confondues
• +95% IC 3,52; 5,13 3,34; 4,91
• +TVP symptomatique 45 (1,8) 39 (1,5)
• +95% IC 1,29; 2,35 1,09; 2,08
• +EP symptomatique 27 (1,1) 26 (1,0)
• +95% IC 0,70; 1,54 0,67; 1,49
• +Décès dus à la TVP 4 (0,2) 3 (0,1)
• +95% IC 0,04; 0,40 0,02; 0,34
• +Décès toutes causes confondues 51 (2,0) 52 (2,0)
• +95% IC 1,49; 2,62 1,52; 2,66
• + 
• +
• -L'étude RE-MEDY portait sur le traitement au long cours et la prévention de la TVP et/ou de l'EP symptomatiques récidivantes et avait pour objectif la comparaison de la sécurité et de l'efficacité du dabigatran étexilate (150 mg deux fois par jour) administré par voie orale avec la warfarine (INR cible 2,0-3,0). Au total, 2'866 patients ont été randomisés et 2.856 patients ont été traités. La durée du traitement par dabigatran étexilate était de 6 à 36 mois (médiane – 534,0 jours). Parmi les patients randomisés dans le bras de l'étude warfarine, le temps médian passé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2,0-3,0) était de 60,6%.
• -RE-MEDY a démontré que le traitement par dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour était non inférieur à la warfarine (p = 0,0135 pour la non infériorité). La fréquence des événements hémorragiques (LBE/CRBE ainsi que tout événement hémorragique) sous traitement par dabigatran étexilate était significativement plus faible que sous warfarine.
• +L'étude RE-MEDY portait sur le traitement au long cours et la prévention de la TVP et/ou de l'EP symptomatiques récidivantes et avait pour objectif la comparaison de la sécurité et de l'efficacité du dabigatran étexilate (150 mg deux fois par jour) administré par voie orale avec la warfarine (INR cible 2,0-3,0). Au total, 2'866 patients ont été randomisés et 2.856 patients ont été traités. La durée du traitement par dabigatran étexilate était de 6 à 36 mois (médiane – 534,0 jours). Parmi les patients randomisés dans le bras de l'étude warfarine, le temps médian passé dans l'intervalle thérapeutique (INR 2,0-3,0) était de 60,6%.
• +RE-MEDY a démontré que le traitement par dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour était non inférieur à la warfarine (p = 0,0135 pour la non infériorité). La fréquence des événements hémorragiques (LBE/CRBE ainsi que tout événement hémorragique) sous traitement par dabigatran étexilate était significativement plus faible que sous warfarine.
• - Dabigatran étexilate 150 mg Warfarine
• + Dabigatran étexilate150 Warfarine
• + mg
• +
• -Patients, n (%) 1'430 (100,0) 1'426 (100,0)
• -TVP symptomatique récidivante et décès dû à la TVP 26 (1,8) 18 (1,3)
• -Risque relatif vs warfarine 1,44
• -95% IC 0,78; 2,64
• -Valeur p (non infériorité) 0,0135
• -Patients avec événement au bout de 18 mois 22 17
• -Risque cumulé au bout de 18 mois (%) 1,7 1,4
• -Différence du risque vs warfarine (%) 0,4
• -95% IC -0,5; 1,2
• -Valeur p (non infériorité) <0.0001
• +Patients, n (%) 1'430 (100,0) 1'426 (100,0)
• +TVP symptomatique récidivante et décès dû à la TVP 26 (1,8) 18 (1,3)
• +Risque relatif vs warfarine 1,44
• +95% IC 0,78; 2,64
• +Valeur p (non infériorité) 0,0135
• +Patients avec événement au bout de 18 mois 22 17
• +Risque cumulé au bout de 18 mois (%) 1,7 1,4
• +Différence du risque vs warfarine (%) 0,4
• +95% IC -0,5; 1,2
• +Valeur p (non infériorité) <0.0001
• -TVP symptomatique récidivante et décès toutes causes confondues 42 (2,9) 36 (2,5)
• -95% IC 2,12; 3,95 1,77; 3,48
• -TVP symptomatique 17 (1,2) 13 (0,9)
• -95% IC 0,69; 1,90 0,49; 1,55
• -EP symptomatique 10 (0,7) 5 (0,4)
• -95% IC 0,34; 1,28 0,11; 0,82
• -Décès dus à la TVP 1 (0,1) 1 (0,1)
• -95% IC 0,00; 0,39 0,00; 0,39
• -Décès toutes causes confondues 17 (1,2) 19 (1,3)
• -95% IC 0,69; 1,90 0,80; 2,07
• +TVP symptomatique récidivante et décès toutes 42 (2,9) 36 (2,5)
• +causes confondues
• +95% IC 2,12; 3,95 1,77; 3,48
• +TVP symptomatique 17 (1,2) 13 (0,9)
• +95% IC 0,69; 1,90 0,49; 1,55
• +EP symptomatique 10 (0,7) 5 (0,4)
• +95% IC 0,34; 1,28 0,11; 0,82
• +Décès dus à la TVP 1 (0,1) 1 (0,1)
• +95% IC 0,00; 0,39 0,00; 0,39
• +Décès toutes causes confondues 17 (1,2) 19 (1,3)
• +95% IC 0,69; 1,90 0,80; 2,07
• -L'étude RE-SONATE portant sur la prévention de la TVP et/ou l'EP symptomatiques récidivantes chez les patients qui avaient déjà été traités par un antagoniste de la vitamine K pendant 6 à 18 mois devait élucider dans quelle mesure le dabigatran étexilate était supérieur au placebo. La durée du traitement normalement prévu par dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour sans contrôle de la coagulation était de 6 mois.
• + 
• +L'étude RE-SONATE portant sur la prévention de la TVP et/ou l'EP symptomatiques récidivantes chez les patients qui avaient déjà été traités par un antagoniste de la vitamine K pendant 6 à 18 mois devait élucider dans quelle mesure le dabigatran étexilate était supérieur au placebo. La durée du traitement normalement prévu par dabigatran étexilate 150 mg deux fois par jour sans contrôle de la coagulation était de 6 mois.
• -L'étude a inclus un suivi observationnel de 12 mois après la fin de la période de traitement. L'effet du médicament étudié s'est prolongé après l'arrêt du traitement, et ce jusqu'à la fin de la phase de suivi, indiquant un maintien de l'effet initial d'un traitement par dabigatran étexilate. Aucun effet rebond n'a été observé. À la fin du suivi, les fréquences de survenue des événements TVP étaient de 6,9% chez les patients traités par le dabigatran étexilate et de 10,7% dans le bras de l'étude placebo (risque relatif 0,61 (0,42 à 0,88); p = 0,0082).
• +L'étude a inclus un suivi observationnel de 12 mois après la fin de la période de traitement. L'effet du médicament étudié s'est prolongé après l'arrêt du traitement, et ce jusqu'à la fin de la phase de suivi, indiquant un maintien de l'effet initial d'un traitement par dabigatran étexilate. Aucun effet rebond n'a été observé. À la fin du suivi, les fréquences de survenue des événements TVP étaient de 6,9% chez les patients traités par le dabigatran étexilate et de 10,7% dans le bras de l'étude placebo (risque relatif 0,61 (0,42 à 0,88); p = 0,0082).
• - Dabigatran étexilate 150 mg Placebo
• + Dabigatran étexilate150 Placebo
• + mg
• +
• -Patients, n (%) 681 (100,0) 662 (100,0)
• -TVP symptomatique récidivante et décès dû à la TVP 3 (0,4) 37 (5,6)
• -Risque relatif 0,08
• -95% IC 0,02; 0,25
• -Valeur p <0,0001
• +Patients, n (%) 681 (100,0) 662 (100,0)
• +TVP symptomatique récidivante et décès dû à la TVP 3 (0,4) 37 (5,6)
• +Risque relatif 0,08
• +95% IC 0,02; 0,25
• +Valeur p <0,0001
• -TVP symptomatique récidivante et décès toutes causes confondues 3 (0,4) 37 (5,6)
• -95% IC 0,09; 1,28 3,97; 7,62
• -TVP symptomatique 2 (0,3) 23 (3,5)
• -95% IC 0,04; 1,06 2,21; 5,17
• -EP symptomatique 1 (0,1) 14 (2,1)
• -95% IC 0,00; 0,82 1,16; 3,52
• -Décès dus à la TVP 0 (0) 0 (0)
• -95% IC 0,00; 0,54 0,00; 0,56
• -Décès inexpliqués 0 (0) 2 (0,3)
• -95% IC 0,00; 0,54 0,04; 1,09
• -Décès toutes causes confondues 0 (0) 2 (0,3)
• -95% IC 0,00; 0,54 0,04; 1,09
• +TVP symptomatique récidivante et décès toutes 3 (0,4) 37 (5,6)
• +causes confondues
• +95% IC 0,09; 1,28 3,97; 7,62
• +TVP symptomatique 2 (0,3) 23 (3,5)
• +95% IC 0,04; 1,06 2,21; 5,17
• +EP symptomatique 1 (0,1) 14 (2,1)
• +95% IC 0,00; 0,82 1,16; 3,52
• +Décès dus à la TVP 0 (0) 0 (0)
• +95% IC 0,00; 0,54 0,00; 0,56
• +Décès inexpliqués 0 (0) 2 (0,3)
• +95% IC 0,00; 0,54 0,04; 1,09
• +Décès toutes causes confondues 0 (0) 2 (0,3)
• +95% IC 0,00; 0,54 0,04; 1,09
• + 
• +
• -La présence d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité du dabigatran étexilate, mais retarde de 2 heures le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques au pic.
• -Tmax de 0,5 à 2,0 h, les valeurs Cmax et ASC étaient proportionnelles à la dose.
• +La présence d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité du dabigatran étexilate, mais retarde de 2 heures le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques au pic.
• +Tmax de 0,5 à 2,0 h, les valeurs Cmax et ASC étaient proportionnelles à la dose.
• -Le volume de distribution moyen est compris entre 60 et 70 litres. La liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques est de 35%. Aucune étude n'a été menée sur le passage dans le liquide céphalo-rachidien.
• +Le volume de distribution moyen est compris entre 60 et 70 litres. La liaison du dabigatran aux protéines plasmatiques est de 35%. Aucune étude n'a été menée sur le passage dans le liquide céphalo-rachidien.
• -Après administration de doses multiples, une demi-vie terminale d'environ 12 à 14 heures a été observée.
• +Après administration de doses multiples, une demi-vie terminale d'environ 12 à 14 heures a été observée.
• -Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée, à un taux d'environ 100 ml/min correspondant au débit de filtration glomérulaire.
• +Le dabigatran est principalement éliminé par voie urinaire sous forme inchangée, à un taux d'environ 100 ml/min correspondant au débit de filtration glomérulaire.
• -Aucune modification de l'exposition au dabigatran n'a été observée chez 12 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) comparativement à 12 témoins.
• -Les patients atteints d'une maladie hépatique au stade actif induisant une augmentation soutenue des enzymes hépatiques ≥2× LSN ou présentant une hépatite A, B ou C ont été exclus des études cliniques.
• +Aucune modification de l'exposition au dabigatran n'a été observée chez 12 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) comparativement à 12 témoins.
• +Les patients atteints d'une maladie hépatique au stade actif induisant une augmentation soutenue des enzymes hépatiques ≥2× LSN ou présentant une hépatite A, B ou C ont été exclus des études cliniques.
• -L'exposition (ASC) au dabigatran était environ 3 fois plus élevée chez des volontaires présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR 30-50 ml/min) que chez ceux ayant une fonction rénale normale. La demi-vie d'élimination est environ 1,5 fois plus longue.
• -Chez un petit nombre de volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR 10-30 ml/min), l'exposition (ASC) au dabigatran a été environ 6 fois plus élevée et la demi-vie environ 2 fois plus longue que dans une population de sujets sans insuffisance rénale.
• +L'exposition (ASC) au dabigatran était environ 3 fois plus élevée chez des volontaires présentant une insuffisance rénale modérée (CLCR 30-50 ml/min) que chez ceux ayant une fonction rénale normale. La demi-vie d'élimination est environ 1,5 fois plus longue.
• +Chez un petit nombre de volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (CLCR 10-30 ml/min), l'exposition (ASC) au dabigatran a été environ 6 fois plus élevée et la demi-vie environ 2 fois plus longue que dans une population de sujets sans insuffisance rénale.
• -Des études pharmacocinétiques de phase I spécifiques chez des sujets âgés ont montré une augmentation de 1,4 à 1,6 fois (+40 à 60%) de l'ASC et de plus de 1,25 fois (+25%) de la Cmax comparativement à des sujets jeunes.
• -L'ASCτ à l'état d'équilibre et la Cmax à l'état d'équilibre chez les sujets âgés (>65 ans) des deux sexes étaient chez les femmes âgées environ 1,9 fois ou 1,6 fois supérieures à celles observées chez des femmes jeunes, et chez les hommes âgés, 2,2 fois ou 2,0 fois supérieures à celles relevées chez des hommes de 18 à 40 ans.
• +Des études pharmacocinétiques de phase I spécifiques chez des sujets âgés ont montré une augmentation de 1,4 à 1,6 fois (+40 à 60%) de l'ASC et de plus de 1,25 fois (+25%) de la Cmax comparativement à des sujets jeunes.
• +L'ASCτ à l'état d'équilibre et la Cmax à l'état d'équilibre chez les sujets âgés (>65 ans) des deux sexes étaient chez les femmes âgées environ 1,9 fois ou 1,6 fois supérieures à celles observées chez des femmes jeunes, et chez les hommes âgés, 2,2 fois ou 2,0 fois supérieures à celles relevées chez des hommes de 18 à 40 ans.
• -L'effet de l'âge sur l'exposition au dabigatran a été confirmé dans l'étude RE-LY mettant en évidence une concentration résiduelle supérieure d'environ 31% chez les sujets ≥75 ans et un taux résiduel inférieur de 22% environ chez les sujets <65 ans par rapport aux sujets de 65 à 75 ans.
• +L'effet de l'âge sur l'exposition au dabigatran a été confirmé dans l'étude RE-LY mettant en évidence une concentration résiduelle supérieure d'environ 31% chez les sujets ≥75 ans et un taux résiduel inférieur de 22% environ chez les sujets <65 ans par rapport aux sujets de 65 à 75 ans.
• -Les patients pesant ≤50 kg présentent un risque hémorragique accru; cependant, on ne dispose que de données cliniques limitées.
• +Les patients pesant ≤50 kg présentent un risque hémorragique accru; cependant, on ne dispose que de données cliniques limitées.
• -Dans le cadre des études pharmacologiques de sécurité d'emploi (test modifié d'Irwin et pléthysmographie corporelle totale sur rats éveillés) et d'examens cardiovasculaires (tension artérielle, fréquence cardiaque, ECG) dans le cadre de plusieurs études de toxicité orale par administrations journalières répétées de doses de 300 mg/kg (équivalent en base libre) sur une période pouvant aller jusqu'à 52 semaines, aucun changement pertinent des fonctions du système nerveux central, du système cardiovasculaire ou du système respiratoire n'a été relevé.
• +Dans le cadre des études pharmacologiques de sécurité d'emploi (test modifié d'Irwin et pléthysmographie corporelle totale sur rats éveillés) et d'examens cardiovasculaires (tension artérielle, fréquence cardiaque, ECG) dans le cadre de plusieurs études de toxicité orale par administrations journalières répétées de doses de 300 mg/kg (équivalent en base libre) sur une période pouvant aller jusqu'à 52 semaines, aucun changement pertinent des fonctions du système nerveux central, du système cardiovasculaire ou du système respiratoire n'a été relevé.
• -Les études in vitro [test d'Ames, test sur lignée cellulaire de lymphome de souris, test d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains] de grande envergure et in vivo [analyse des micronoyaux dans la moelle osseuse de rats après administration orale d'une dose pouvant atteindre 2'000 mg/kg (équivalent en base libre)] n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.
• +Les études in vitro [test d'Ames, test sur lignée cellulaire de lymphome de souris, test d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains] de grande envergure et in vivo [analyse des micronoyaux dans la moelle osseuse de rats après administration orale d'une dose pouvant atteindre 2'000 mg/kg (équivalent en base libre)] n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.
• -Les études de toxicité chronique par administrations orales journalières répétées à des rats et des souris n'ont pas révélé de potentiel néoplasique du dabigatran jusqu'à une dose maximale de 200 mg/kg (équivalent en base libre; correspondent à 3,6 jusqu'à 6 fois l'exposition systémique chez les patients).
• +Les études de toxicité chronique par administrations orales journalières répétées à des rats et des souris n'ont pas révélé de potentiel néoplasique du dabigatran jusqu'à une dose maximale de 200 mg/kg (équivalent en base libre; correspondent à 3,6 jusqu'à 6 fois l'exposition systémique chez les patients).
• -Un effet sur la fertilité féminine, se traduisant par une diminution de la nidation et une augmentation des échecs préimplantaires, a été observé à une dose de 70 mg/kg (soit 3 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients). Aux doses toxiques pour les mères (9 à 12 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients) chez le rat, une diminution du poids corporel du fœtus et une réduction de sa viabilité, s'accompagnant d'une ossification retardée ou irrégulière ont été observées. Dans l'étude prénatale et post-natale, une augmentation de la mortalité fœtale a été observée aux doses toxiques pour les mères (doses correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4 fois plus élevé que celui observé chez les patients).
• +Un effet sur la fertilité féminine, se traduisant par une diminution de la nidation et une augmentation des échecs préimplantaires, a été observé à une dose de 70 mg/kg (soit 3 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients). Aux doses toxiques pour les mères (9 à 12 fois le niveau d'exposition plasmatique chez les patients) chez le rat, une diminution du poids corporel du fœtus et une réduction de sa viabilité, s'accompagnant d'une ossification retardée ou irrégulière ont été observées. Dans l'étude prénatale et post-natale, une augmentation de la mortalité fœtale a été observée aux doses toxiques pour les mères (doses correspondant à un niveau d'exposition plasmatique 4 fois plus élevé que celui observé chez les patients).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP».
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention "EXP" .
• -·Détacher un blister de la plaquette thermoformée le long de la ligne de perforation.
• -·Retirer le film de support et prélever la capsule.
• -·Ne pas presser la capsule à travers le film.
• +-Détacher un blister de la plaquette thermoformée le long de la ligne de perforation.
• +-Retirer le film de support et prélever la capsule.
• +-Ne pas presser la capsule à travers le film.
• -Dabigatran Spirig HC 110 mg: 60 et 180 gélules . (B)
• -Dabigatran Spirig HC 150 mg, capsules: 60 et 180 gélules. (B)
• +Dabigatran Spirig HC 110 mg: 60 et 180 gélules . (B)
• +Dabigatran Spirig HC 150 mg, capsules: 60 et 180 gélules. (B)