• -Hydroxypropylbetadexum, macrogolum 3350 (E1521).
• -Chaque flacon contient 3530 mg d'hydroxypropylbétadex et 6,9 mg de sodium.
• +Hydroxypropylbetadexum, macrogolum 3350 (E1521).
• +Chaque flacon contient 3530 mg d'hydroxypropylbétadex et 6,9 mg de sodium.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre lyophilisée jaune-orange pour solution injectable (IV).
• +Un flacon perforable contient 120 mg de dantrolène sodique.
• +Après reconstitution avec 20 ml d'eau pour préparations injectables, chaque ml de solution contient 5,3 mg de dantrolène sodique.
• -Agilus est administré rapidement par injection intraveineuse à une dose initiale de 2,5 mg/kg de poids corporel chez l'adulte et l'enfant.
• -Tant que les signes cliniques principaux tels que tachycardie, hypoventilation, hyperacidité persistante (surveillance requise du pH et de la pression partielle du dioxyde de carbone (pCO2)) et hyperthermie persistent, l'administration doit être répétée en bolus de 2,5 mg/kg de poids corporel toutes les 10 minutes. Si une dose cumulée de 10 mg/kg de poids corporel ou plus est envisagée, le diagnostic d'hyperthermie maligne doit être réévalué.
• -Le volume d'Agilus (en ml) à administrer pour une dose de 2,5 mg/kg de poids corporel est calculé comme suit:
• +Agilus est administré rapidement par injection intraveineuse à une dose initiale de 2,5 mg/kg de poids corporel chez l'adulte et l'enfant.
• +Tant que les signes cliniques principaux tels que tachycardie, hypoventilation, hyperacidité persistante (surveillance requise du pH et de la pression partielle du dioxyde de carbone (pCO2)) et hyperthermie persistent, l'administration doit être répétée en bolus de 2,5 mg/kg de poids corporel toutes les 10 minutes. Si une dose cumulée de 10 mg/kg de poids corporel ou plus est envisagée, le diagnostic d'hyperthermie maligne doit être réévalué.
• +Le volume d'Agilus (en ml) à administrer pour une dose de 2,5 mg/kg de poids corporel est calculé comme suit:
• -Le tableau suivant présente des exemples de posologie basés sur le nombre de flacons perforables nécessaires pour la première dose de 2,5 mg/kg de poids corporel et devant être administrés immédiatement par injection rapide:
• -Tableau 1: Exemples de posologie
• - Exemples de posologie en fonction du poids corporel pour obtenir une dose initiale de 2,5 mg/kg de poids corporel chez les adultes et les enfants
• -Nombre de flacons perforables préparés1 Poids corporel (plage) Exemple de recommandation posologique
• -Poids corporel Dose nécessaire Volume nécessaire1
• -1 Jusqu'à 48 kg 3 kg 7,5 mg 1,4 ml
• -6 kg 15 mg 2,8 ml
• -12 kg 30 mg 5,6 ml
• -24 kg 60 mg 11,3 ml
• -48 kg 120 mg 22,6 ml
• -2 De 49 kg à 96 kg 72 kg 180 mg 33,9 ml
• -96 kg 240 mg 45,2 ml
• -3 À partir de 97 kg 120 kg 300 mg 56,5 ml
• -144 kg 300 mg2 56,5 ml
• +Le tableau suivant présente des exemples de posologie basés sur le nombre de flacons perforables nécessaires pour la première dose de 2,5 mg/kg de poids corporel et devant être administrés immédiatement par injection rapide:
• +Tableau 1: Exemples de posologie
• + Exemples de posologi
• + e en fonction du
• + poids corporel pour
• + obtenir une dose
• + initiale de 2,5
• + mg/kg de poids
• + corporel chez les
• + adultes et les
• + enfants
• +Nombre de flacons Poids corporel(plage Exemple de recommand
• +perforables préparés ) ation posologique
• +1
• +Poids corporel Dosenécessaire Volumenécessaire1
• +1 Jusqu'à 48 kg 3 kg 7,5 mg 1,4 ml
• +6 kg 15 mg 2,8 ml
• +12 kg 30 mg 5,6 ml
• +24 kg 60 mg 11,3 ml
• +48 kg 120 mg 22,6 ml
• +2 De 49 kg à 96 kg 72 kg 180 mg 33,9 ml
• +96 kg 240 mg 45,2 ml
• +3 À partir de 97 kg 120 kg 300 mg 56,5 ml
• +144 kg 300 mg2 56,5 ml
• -1 Le volume total d'un flacon perforable reconstitué est de 22,6 ml.
• -2 Pour chaque poids corporel, la dose initiale et les éventuelles doses répétées ne doivent pas dépasser 300 mg, ce qui correspond à 2,5 flacons.
• + 
• +1 Le volume total d'un flacon perforable reconstitué est de 22,6 ml.
• +2 Pour chaque poids corporel, la dose initiale et les éventuelles doses répétées ne doivent pas dépasser 300 mg, ce qui correspond à 2,5 flacons.
• -Il est à noter que les caractéristiques hypermétaboliques de l'hyperthermie maligne peuvent réapparaître dans les 24 heures suivant la première résolution. En cas de récidive, Agilus doit être ré-injecté à la dose de 2,5 mg/kg toutes les 10 minutes jusqu'à disparition des signes d'hyperthermie maligne.
• +Il est à noter que les caractéristiques hypermétaboliques de l'hyperthermie maligne peuvent réapparaître dans les 24 heures suivant la première résolution. En cas de récidive, Agilus doit être ré-injecté à la dose de 2,5 mg/kg toutes les 10 minutes jusqu'à disparition des signes d'hyperthermie maligne.
• -Chaque flacon perforable doit être préparé par ajout de 20 ml d'eau pour préparations injectables et agité jusqu'à dissolution complète de la poudre. Après reconstitution, Agilus est une solution jaune-orange d'un volume final de 22,6 ml.
• -Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir «Remarques concernant la manipulation».
• +Chaque flacon perforable doit être préparé par ajout de 20 ml d'eau pour préparations injectables et agité jusqu'à dissolution complète de la poudre. Après reconstitution, Agilus est une solution jaune-orange d'un volume final de 22,6 ml.
• +Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir "Remarques concernant la manipulation" .
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients, voir «Composition».
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients, voir "Composition" .
• -La prudence s'impose en cas d'apparition de symptômes d'hyperkaliémie (paralysie musculaire, modifications de l'électrocardiogramme, arythmie bradycardique) ou en cas d'hyperkaliémie préexistante (insuffisance rénale, intoxication digitalique, etc.), car des augmentations du potassium sérique ont été observées chez l'animal suite à l'administration concomitante de dantrolène et de vérapamil. L'utilisation concomitante d'Agilus et d'antagonistes calciques n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +La prudence s'impose en cas d'apparition de symptômes d'hyperkaliémie (paralysie musculaire, modifications de l'électrocardiogramme, arythmie bradycardique) ou en cas d'hyperkaliémie préexistante (insuffisance rénale, intoxication digitalique, etc.), car des augmentations du potassium sérique ont été observées chez l'animal suite à l'administration concomitante de dantrolène et de vérapamil. L'utilisation concomitante d'Agilus et d'antagonistes calciques n'est pas recommandée (voir "Interactions" ).
• -Éviter de déverser la solution sur la peau. En cas de contact cutané, la solution doit être éliminée avec suffisamment d'eau (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Éviter de déverser la solution sur la peau. En cas de contact cutané, la solution doit être éliminée avec suffisamment d'eau (voir "Remarques concernant la manipulation" ).
• -Agilus contient 3530 mg d'hydroxypropylbétadex (une cyclodextrine) par flacon perforable, ce qui correspond à 156,2 mg/ml dans la solution reconstituée. L'hydroxypropylbétadex augmente la solubilité du dantrolène et réduit ainsi le temps de préparation et le volume de liquide.
• -L'hydroxypropylbétadex a été associé, après une utilisation sous-cutanée, à une ototoxicité dans les études effectuées chez l'animal (voir «Données précliniques») et des cas de troubles auditifs ont été observés dans des études menées dans d'autres domaines cliniques. Aux taux d'exposition à l'hydroxypropylbétadex, qui sont comparables à ceux obtenus dans les plages les plus élevées des doses recommandées d'Agilus, des cas de troubles auditifs ont été observés. Dans la plupart des cas, les troubles auditifs étaient temporaires et légers à modérés.
• +Agilus contient 3530 mg d'hydroxypropylbétadex (une cyclodextrine) par flacon perforable, ce qui correspond à 156,2 mg/ml dans la solution reconstituée. L'hydroxypropylbétadex augmente la solubilité du dantrolène et réduit ainsi le temps de préparation et le volume de liquide.
• +L'hydroxypropylbétadex a été associé, après une utilisation sous-cutanée, à une ototoxicité dans les études effectuées chez l'animal (voir "Données précliniques" ) et des cas de troubles auditifs ont été observés dans des études menées dans d'autres domaines cliniques. Aux taux d'exposition à l'hydroxypropylbétadex, qui sont comparables à ceux obtenus dans les plages les plus élevées des doses recommandées d'Agilus, des cas de troubles auditifs ont été observés. Dans la plupart des cas, les troubles auditifs étaient temporaires et légers à modérés.
• -Ce médicament contient 6,9 mg de sodium par flacon perforable, ce qui correspond à 0,345% de l'apport journalier maximal de sodium dans l'alimentation de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte.
• +Ce médicament contient 6,9 mg de sodium par flacon perforable, ce qui correspond à 0,345% de l'apport journalier maximal de sodium dans l'alimentation de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte.
• -Des cas isolés et des études effectuées chez l'animal suggèrent une interaction entre le dantrolène et les antagonistes calciques tels que le vérapamil et le diltiazem, sous forme d'insuffisance cardiaque. L'utilisation concomitante d'Agilus et d'antagonistes calciques n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas isolés et des études effectuées chez l'animal suggèrent une interaction entre le dantrolène et les antagonistes calciques tels que le vérapamil et le diltiazem, sous forme d'insuffisance cardiaque. L'utilisation concomitante d'Agilus et d'antagonistes calciques n'est pas recommandée (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Aucune donnée n'est disponible ou des données limitées seulement sont disponibles sur l'utilisation du dantrolène chez la femme enceinte. Les études expérimentales sur l'animal sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Une atonie utérine post-partum a été rapportée après administration intraveineuse de dantrolène. Le risque de Floppy-Infant-Syndrom chez le nouveau-né a également été décrit en cas d'administration de dantrolène par voie intraveineuse chez la mère au cours d'une césarienne. Le dantrolène traverse le placenta et ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en tenant compte du bénéfice potentiel par rapport au risque potentiel pour la mère et l'enfant.
• +Aucune donnée n'est disponible ou des données limitées seulement sont disponibles sur l'utilisation du dantrolène chez la femme enceinte. Les études expérimentales sur l'animal sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction (voir "Données précliniques" ). Une atonie utérine post-partum a été rapportée après administration intraveineuse de dantrolène. Le risque de Floppy-Infant-Syndrom chez le nouveau-né a également été décrit en cas d'administration de dantrolène par voie intraveineuse chez la mère au cours d'une césarienne. Le dantrolène traverse le placenta et ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en tenant compte du bénéfice potentiel par rapport au risque potentiel pour la mère et l'enfant.
• -Aucune information n'est disponible sur l'utilisation du dantrolène pendant l'allaitement. Compte tenu du profil de sécurité, un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu, car le dantrolène est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par Agilus. Compte tenu de la demi-vie d'élimination du dantrolène, l'allaitement peut être repris 60 heures après la dernière dose.
• +Aucune information n'est disponible sur l'utilisation du dantrolène pendant l'allaitement. Compte tenu du profil de sécurité, un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu, car le dantrolène est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par Agilus. Compte tenu de la demi-vie d'élimination du dantrolène, l'allaitement peut être repris 60 heures après la dernière dose.
• -Aucune donnée n'est disponible concernant les effets du dantrolène sur la fertilité humaine. Aucun effet délétère sur la fertilité n'a été observé dans les études expérimentales réalisées chez l'animal (voir «Données précliniques»).
• +Aucune donnée n'est disponible concernant les effets du dantrolène sur la fertilité humaine. Aucun effet délétère sur la fertilité n'a été observé dans les études expérimentales réalisées chez l'animal (voir "Données précliniques" ).
• -Agilus a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines, car il peut entraîner une faiblesse des muscles squelettiques, des vertiges et des étourdissements. Certains de ces symptômes pouvant durer jusqu'à 48 heures, les patients ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines pendant cette période.
• +Agilus a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines, car il peut entraîner une faiblesse des muscles squelettiques, des vertiges et des étourdissements. Certains de ces symptômes pouvant durer jusqu'à 48 heures, les patients ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines pendant cette période.
• -«très fréquents» (≥1/10)
• -«fréquents» (≥1/100 à < 1/10),
• -«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100)
• -«rares» (≥1/10 000 à <1/1000)
• -«très rares» (<1/10 000)
• -«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +"très fréquents" (≥1/10)
• +"fréquents" (≥1/100 à < 1/10),
• +"occasionnels" (≥1/1000 à <1/100)
• +"rares" (≥1/10 000 à <1/1000)
• +"très rares" (<1/10 000)
• +"fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• -CLASSE DE SYSTÈME D'ORGANES FRÉQUENCE EFFETS INDÉSIRABLES DU MÉDICAMENT
• -Affections du système immunitaire Fréquence inconnue Réactions allergiques, anaphylaxie
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquence inconnue Hyperkaliémie
• -Affections du système nerveux Fréquence inconnue Sensation vertigineuse, débilité, somnolence, convulsions, dysarthrie, céphalées
• -Affections oculaires Fréquence inconnue Troubles visuels
• -Affections cardiaques1 Fréquence inconnue Insuffisance cardiaque, bradycardie, tachycardie
• -Affections vasculaires Fréquence inconnue Thrombophlébite
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquence inconnue Insuffisance respiratoire, dépression respiratoire
• -Affections gastro-intestinales Fréquence inconnue Douleurs/crampes abdominales, nausées, vomissements, saignements gastro-intestinaux, diarrhée, dysphagie
• -Affections hépatobiliaires Fréquence inconnue Ictère2, hépatite2, troubles de la fonction hépatique y compris insuffisance hépatique fatale2, maladie hépatique idiosyncratique ou hypertensive
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquence inconnue Urticaire, érythème, hyperhidrose
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Fréquence inconnue Faiblesse musculaire, fatigue musculaire
• -Affections du rein et des voies urinaires1 Fréquence inconnue Cristallurie
• -Affections des organes de reproduction et du sein Fréquence inconnue Hypotonie utérine
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquence inconnue Fatigue, réactions au site d'administration, asthénie
• +CLASSE DE SYSTÈME FRÉQUENCE EFFETS INDÉSIRABLES DU MÉDICAMENT
• +D'ORGANES
• +Affections du système Fréquence inconnue Réactions allergiques, anaphylaxie
• +immunitaire
• +Troubles du métabolisme Fréquence inconnue Hyperkaliémie
• +et de la nutrition
• +Affections du système Fréquence inconnue Sensation vertigineuse, débilité, somnolence,
• +nerveux convulsions, dysarthrie, céphalées
• +Affections oculaires Fréquence inconnue Troubles visuels
• +Affections cardiaques1 Fréquence inconnue Insuffisance cardiaque, bradycardie, tachycardie
• +Affections vasculaires Fréquence inconnue Thrombophlébite
• +Affections respiratoires Fréquence inconnue Insuffisance respiratoire, dépression respiratoire
• +, thoraciques et
• +médiastinales
• +Affections gastro-intest Fréquence inconnue Douleurs/crampes abdominales, nausées,
• +inales vomissements, saignements gastro-intestinaux,
• + diarrhée, dysphagie
• +Affections hépatobiliair Fréquence inconnue Ictère2, hépatite2, troubles de la fonction
• +es hépatique y compris insuffisance hépatique fatale2,
• + maladie hépatique idiosyncratique ou hypertensive
• +Affections de la peau Fréquence inconnue Urticaire, érythème, hyperhidrose
• +et du tissu sous-cutané
• +Affections musculosquele Fréquence inconnue Faiblesse musculaire, fatigue musculaire
• +ttiques et du tissu
• +conjonctif
• +Affections du rein et Fréquence inconnue Cristallurie
• +des voies urinaires1
• +Affections des organes Fréquence inconnue Hypotonie utérine
• +de reproduction et du
• +sein
• +Troubles généraux et Fréquence inconnue Fatigue, réactions au site d'administration,
• +anomalies au site asthénie
• +d'administration
• + 
• +
• -L'hyperthermie maligne est une situation d'urgence, dans laquelle une perfusion rapide d'une dose élevée d'Agilus peut être nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'hyperthermie maligne est une situation d'urgence, dans laquelle une perfusion rapide d'une dose élevée d'Agilus peut être nécessaire (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Le dantrolène est un relaxant des muscles squelettiques, qui se lie au récepteur de la ryanodine 1 (RYR1) et inhibe la libération de calcium au niveau du réticulum sarcoplasmique (RS). Le dantrolène n'a pas ou n'a que peu d'effet sur la contraction du muscle cardiaque, sauf peut-être à des doses plus élevées.
• +Le dantrolène est un relaxant des muscles squelettiques, qui se lie au récepteur de la ryanodine 1 (RYR1) et inhibe la libération de calcium au niveau du réticulum sarcoplasmique (RS). Le dantrolène n'a pas ou n'a que peu d'effet sur la contraction du muscle cardiaque, sauf peut-être à des doses plus élevées.
• -Voir «Mécanisme d'action».
• +Voir "Mécanisme d'action" .
• -Chez des sujets éveillés et en bonne santé (n = 12), la diminution de la tension musculaire s'est stabilisée dans les 2 à 3 minutes suivant des bolus intraveineux répétés de 0,1 mg/kg de dantrolène administrés toutes les 5 minutes. Il n'y a pas eu de récupération avant la dose suivante. Il a été démontré qu'une dose de 2,5 mg/kg entraîne une réaction musculaire maximale.
• -Aucune étude clinique n'a été réalisée sur l'efficacité et la sécurité d'Agilus. Une étude en deux parties, partiellement randomisée, en ouvert, d'une dose unique, comparant la biodisponibilité relative d'Agilus à celle de 20 mg de dantrolène administré par voie intraveineuse a été menée chez des volontaires adultes sains (n = 21). Les effets indésirables rapportés dans l'étude pour les deux produits correspondaient au mécanisme d'action connu du dantrolène comme relaxant des muscles squelettiques et à la littérature déjà publiée.
• -Dans les séries de cas publiées, une administration plus rapide de dantrolène a été corrélée à de meilleurs résultats. Dans l'étude de biodisponibilité relative, la durée moyenne de reconstitution de 1 flacon perforable d'Agilus (120 mg) et de 1 flacon perforable de 20 mg de dantrolène intraveineux a été respectivement de 50 et 90 secondes.
• -Dans une étude de simulation en laboratoire sur l'ensemble du processus de préparation/administration des flacons perforables, les durées moyennes de préparation et d'administration de 1 flacon perforable d'Agilus (120 mg) et de 1 flacon perforable de 20 mg de dantrolène intraveineux ont été les suivantes:
• -·Canule pour l'adulte: 1 minute et 53 secondes vs 3 minutes
• -·Canule pédiatrique: 1 minute et 57 secondes vs 4 minutes et 2 secondes
• +Chez des sujets éveillés et en bonne santé (n = 12), la diminution de la tension musculaire s'est stabilisée dans les 2 à 3 minutes suivant des bolus intraveineux répétés de 0,1 mg/kg de dantrolène administrés toutes les 5 minutes. Il n'y a pas eu de récupération avant la dose suivante. Il a été démontré qu'une dose de 2,5 mg/kg entraîne une réaction musculaire maximale.
• +Aucune étude clinique n'a été réalisée sur l'efficacité et la sécurité d'Agilus. Une étude en deux parties, partiellement randomisée, en ouvert, d'une dose unique, comparant la biodisponibilité relative d'Agilus à celle de 20 mg de dantrolène administré par voie intraveineuse a été menée chez des volontaires adultes sains (n = 21). Les effets indésirables rapportés dans l'étude pour les deux produits correspondaient au mécanisme d'action connu du dantrolène comme relaxant des muscles squelettiques et à la littérature déjà publiée.
• +Dans les séries de cas publiées, une administration plus rapide de dantrolène a été corrélée à de meilleurs résultats. Dans l'étude de biodisponibilité relative, la durée moyenne de reconstitution de 1 flacon perforable d'Agilus (120 mg) et de 1 flacon perforable de 20 mg de dantrolène intraveineux a été respectivement de 50 et 90 secondes.
• +Dans une étude de simulation en laboratoire sur l'ensemble du processus de préparation/administration des flacons perforables, les durées moyennes de préparation et d'administration de 1 flacon perforable d'Agilus (120 mg) et de 1 flacon perforable de 20 mg de dantrolène intraveineux ont été les suivantes:
• +-Canule pour l'adulte: 1 minute et 53 secondes vs 3 minutes
• +-Canule pédiatrique: 1 minute et 57 secondes vs 4 minutes et 2 secondes
• -Dans une revue et une analyse rétrospectives d'études de cas incluant des données adéquates recueillies entre 1979 et 2020, 116 patients adultes (18 ans et plus) ont reçu du dantrolène pour le traitement de l'hyperthermie maligne. Parmi ces patients, 112 (97%) ont survécu, comme cela a été rapporté. La dose thérapeutique médiane a été de 2,4 mg/kg et, chez la majorité des patients (58%), une dose thérapeutique de 2,5 mg/kg a suffi pour résoudre un épisode d'hyperthermie maligne. Chez 87% des patients, les doses thérapeutiques n'ont pas dépassé 5 mg/kg et, chez 95% des patients, elles n'ont pas dépassé 10 mg/kg.
• +Dans une revue et une analyse rétrospectives d'études de cas incluant des données adéquates recueillies entre 1979 et 2020, 116 patients adultes (18 ans et plus) ont reçu du dantrolène pour le traitement de l'hyperthermie maligne. Parmi ces patients, 112 (97%) ont survécu, comme cela a été rapporté. La dose thérapeutique médiane a été de 2,4 mg/kg et, chez la majorité des patients (58%), une dose thérapeutique de 2,5 mg/kg a suffi pour résoudre un épisode d'hyperthermie maligne. Chez 87% des patients, les doses thérapeutiques n'ont pas dépassé 5 mg/kg et, chez 95% des patients, elles n'ont pas dépassé 10 mg/kg.
• -Dans une revue rétrospective et une analyse d'études de cas portant sur la période 1979-2020, 91 patients pédiatriques (âgés de < 1 mois à 18 ans) ont reçu du dantrolène pour le traitement de l'hyperthermie maligne. Parmi ces patients, 87 (96%) ont survécu. La dose thérapeutique médiane a été similaire dans toutes les tranches d'âge pédiatriques et a été comprise entre 2 et 3 mg/kg; chez la majorité des patients (59%), une dose thérapeutique de 2,5 mg/kg a suffi pour résoudre un épisode d'hyperthermie maligne. Chez 89% des patients, les doses thérapeutiques n'ont pas dépassé 5 mg/kg et, chez 98% des patients, elles n'ont pas dépassé 10 mg/kg.
• +Dans une revue rétrospective et une analyse d'études de cas portant sur la période 1979-2020, 91 patients pédiatriques (âgés de < 1 mois à 18 ans) ont reçu du dantrolène pour le traitement de l'hyperthermie maligne. Parmi ces patients, 87 (96%) ont survécu. La dose thérapeutique médiane a été similaire dans toutes les tranches d'âge pédiatriques et a été comprise entre 2 et 3 mg/kg; chez la majorité des patients (59%), une dose thérapeutique de 2,5 mg/kg a suffi pour résoudre un épisode d'hyperthermie maligne. Chez 89% des patients, les doses thérapeutiques n'ont pas dépassé 5 mg/kg et, chez 98% des patients, elles n'ont pas dépassé 10 mg/kg.
• -Chez des patients présentant une hyperthermie maligne suspectée ou avérée (n = 6) et traités à titre prophylactique avec une dose de 2,5 mg/kg de poids corporel de dantrolène par voie intraveineuse, les valeurs de Cmax ont été comprises entre 4,3 et 6,5 µg/ml.
• +Chez des patients présentant une hyperthermie maligne suspectée ou avérée (n = 6) et traités à titre prophylactique avec une dose de 2,5 mg/kg de poids corporel de dantrolène par voie intraveineuse, les valeurs de Cmax ont été comprises entre 4,3 et 6,5 µg/ml.
• -Le dantrolène se lie de façon réversible à l'albumine plasmatique. In vitro, la liaison du dantrolène d'Agilus aux protéines dans le plasma humain à une concentration de 6 µg/ml a été de 94,9%. Après administration intraveineuse d'une dose unique de 120 mg d'Agilus à des volontaires sains, le volume de distribution a été de 49,2 litres.
• +Le dantrolène se lie de façon réversible à l'albumine plasmatique. In vitro, la liaison du dantrolène d'Agilus aux protéines dans le plasma humain à une concentration de 6 µg/ml a été de 94,9%. Après administration intraveineuse d'une dose unique de 120 mg d'Agilus à des volontaires sains, le volume de distribution a été de 49,2 litres.
• -Dans une étude clinique conduite avec Agilus chez des volontaires sains, la demi-vie d'élimination (t1/2) du dantrolène après des doses intraveineuses uniques allant de 60 à 120 mg était comprise entre 9 et 11 heures.
• -L'excrétion se fait principalement par voies rénale et biliaire, l'excrétion rénale se produisant également en cas d'utilisation prolongée selon un ratio de 79% de 5-hydroxydantrolène, 17% d'acétylamino-dantrolène et 1 à 4% de dantrolène inchangé. La clairance rénale (5-OH-dantrolène) est de 1,8 à 7,8 l/h.
• +Dans une étude clinique conduite avec Agilus chez des volontaires sains, la demi-vie d'élimination (t1/2) du dantrolène après des doses intraveineuses uniques allant de 60 à 120 mg était comprise entre 9 et 11 heures.
• +L'excrétion se fait principalement par voies rénale et biliaire, l'excrétion rénale se produisant également en cas d'utilisation prolongée selon un ratio de 79% de 5-hydroxydantrolène, 17% d'acétylamino-dantrolène et 1 à 4% de dantrolène inchangé. La clairance rénale (5-OH-dantrolène) est de 1,8 à 7,8 l/h.
• -Le profil pharmacocinétique du dantrolène, rapporté dans une étude clinique chez des enfants âgés de 2 à 7 ans, à une posologie de 2,4 mg/kg, a été similaire à celui observé chez l'adulte.
• +Le profil pharmacocinétique du dantrolène, rapporté dans une étude clinique chez des enfants âgés de 2 à 7 ans, à une posologie de 2,4 mg/kg, a été similaire à celui observé chez l'adulte.
• -La toxicité aiguë de la formulation de dantrolène après administration intraveineuse unique a été définie avec une DL50 supérieure à 80 mg/kg chez la souris (dose équivalente pour l'homme de 6,5 mg/kg) et à 120 mg/kg chez le rat (dose équivalente pour l'homme de 19,4 mg/kg).
• -La toxicité aiguë de l'excipient hydroxypropylbétadex a été déterminée. Une dose intraveineuse unique maximale de 10 g/kg d'hydroxypropylbétadex (dose équivalente pour l'homme de 3226 mg/kg) administrée à des singes cynomolgus n'a pas été fatale.
• -La toxicité aiguë de l'excipient Macrogol après administration intraveineuse unique a été définie avec une DL50 de 7,5 g/kg chez le rat (dose équivalente pour l'homme de 1210 mg/kg) et de plus de 10 g/kg chez le lapin (dose équivalente pour l'homme de 3226 mg/kg).
• +La toxicité aiguë de la formulation de dantrolène après administration intraveineuse unique a été définie avec une DL50 supérieure à 80 mg/kg chez la souris (dose équivalente pour l'homme de 6,5 mg/kg) et à 120 mg/kg chez le rat (dose équivalente pour l'homme de 19,4 mg/kg).
• +La toxicité aiguë de l'excipient hydroxypropylbétadex a été déterminée. Une dose intraveineuse unique maximale de 10 g/kg d'hydroxypropylbétadex (dose équivalente pour l'homme de 3226 mg/kg) administrée à des singes cynomolgus n'a pas été fatale.
• +La toxicité aiguë de l'excipient Macrogol après administration intraveineuse unique a été définie avec une DL50 de 7,5 g/kg chez le rat (dose équivalente pour l'homme de 1210 mg/kg) et de plus de 10 g/kg chez le lapin (dose équivalente pour l'homme de 3226 mg/kg).
• -Une étude de 14 jours a été réalisée chez le rat en administration intraveineuse répétée d'Agilus à des doses de 2,5 mg/kg/jour (73,5 mg/kg/jour d'hydroxypropylbétadex et 8,3 mg/kg/jour de Macrogol) et de 10 mg/kg/jour (294,2 mg/kg/jour d'hydroxypropylbétadex et 33 mg/kg/jour de Macrogol). La dose sans effet indésirable (NOAEL) d'Agilus a été de 2,5 mg/kg/jour (dose équivalente de dantrolène pour l'homme de 0,4 mg/kg/jour). Lors d'une administration répétée, des effets sur les reins ont été observés dans le groupe traité à la dose de 10 mg/kg/jour (dose équivalente de dantrolène pour l'homme de 1,6 mg/kg/jour) et dans le groupe véhicule témoin recevant la même quantité d'excipients. Ces effets sur les reins ont donc été liés à la toxicité connue de l'hydroxypropylbétadex, qui a entraîné une augmentation de l'incidence des macrophages alvéolaires vacuolisés chez les rats mâles et femelles, mais ont été de faible ampleur. Ces effets sont cohérents avec un effet de classe réversible connu associé à l'utilisation de l'excipient hydroxypropylbétadex chez les rongeurs lors d'une administration chronique. Ni la fonction auditive ni l'ototoxicité n'ont été étudiées dans cette étude.
• -Lors de l'administration intraveineuse subaiguë de dantrolène à une posologie allant jusqu'à 20 mg/kg/jour pendant 14 jours, on n'a observé qu'une légère diminution de la prise de poids chez le rat (dose équivalente pour l'homme de 3,2 mg/kg) et des modifications hépatiques chez le chien (dose équivalente pour l'homme de 11,1 mg/kg).
• -Dans les études de toxicité chronique, l'administration orale de dantrolène à une dose supérieure à 30 mg/kg/jour pendant 12 mois chez le rat, le chien et le singe (doses équivalentes pour l'homme de 4,8, 16,7 et 9,7 mg/kg/jour) a entraîné une réduction de la croissance ou de la prise de poids. Des effets hépatotoxiques et potentiellement une obstruction rénale ont été observés, mais ont été réversibles. La pertinence de ces résultats pour l'utilisation intraveineuse aiguë du dantrolène dans le traitement de l'hyperthermie maligne chez l'homme n'a pas été établie.
• +Une étude de 14 jours a été réalisée chez le rat en administration intraveineuse répétée d'Agilus à des doses de 2,5 mg/kg/jour (73,5 mg/kg/jour d'hydroxypropylbétadex et 8,3 mg/kg/jour de Macrogol) et de 10 mg/kg/jour (294,2 mg/kg/jour d'hydroxypropylbétadex et 33 mg/kg/jour de Macrogol). La dose sans effet indésirable (NOAEL) d'Agilus a été de 2,5 mg/kg/jour (dose équivalente de dantrolène pour l'homme de 0,4 mg/kg/jour). Lors d'une administration répétée, des effets sur les reins ont été observés dans le groupe traité à la dose de 10 mg/kg/jour (dose équivalente de dantrolène pour l'homme de 1,6 mg/kg/jour) et dans le groupe véhicule témoin recevant la même quantité d'excipients. Ces effets sur les reins ont donc été liés à la toxicité connue de l'hydroxypropylbétadex, qui a entraîné une augmentation de l'incidence des macrophages alvéolaires vacuolisés chez les rats mâles et femelles, mais ont été de faible ampleur. Ces effets sont cohérents avec un effet de classe réversible connu associé à l'utilisation de l'excipient hydroxypropylbétadex chez les rongeurs lors d'une administration chronique. Ni la fonction auditive ni l'ototoxicité n'ont été étudiées dans cette étude.
• +Lors de l'administration intraveineuse subaiguë de dantrolène à une posologie allant jusqu'à 20 mg/kg/jour pendant 14 jours, on n'a observé qu'une légère diminution de la prise de poids chez le rat (dose équivalente pour l'homme de 3,2 mg/kg) et des modifications hépatiques chez le chien (dose équivalente pour l'homme de 11,1 mg/kg).
• +Dans les études de toxicité chronique, l'administration orale de dantrolène à une dose supérieure à 30 mg/kg/jour pendant 12 mois chez le rat, le chien et le singe (doses équivalentes pour l'homme de 4,8, 16,7 et 9,7 mg/kg/jour) a entraîné une réduction de la croissance ou de la prise de poids. Des effets hépatotoxiques et potentiellement une obstruction rénale ont été observés, mais ont été réversibles. La pertinence de ces résultats pour l'utilisation intraveineuse aiguë du dantrolène dans le traitement de l'hyperthermie maligne chez l'homme n'a pas été établie.
• -L'administration de dantrolène sodique à des rats, à une posologie de 15, 30 et 60 mg/kg/jour (doses équivalentes pour l'homme de 2,4, 4,8 et 9,7 mg/kg/jour), pendant une période allant jusqu'à 18 mois, a entraîné aux doses les plus élevées une augmentation des néoplasies lymphatiques hépatiques bénignes et, seulement chez les femelles, une augmentation des tumeurs mammaires.
• +L'administration de dantrolène sodique à des rats, à une posologie de 15, 30 et 60 mg/kg/jour (doses équivalentes pour l'homme de 2,4, 4,8 et 9,7 mg/kg/jour), pendant une période allant jusqu'à 18 mois, a entraîné aux doses les plus élevées une augmentation des néoplasies lymphatiques hépatiques bénignes et, seulement chez les femelles, une augmentation des tumeurs mammaires.
• -Chez les rats mâles et femelles adultes et les lapines gravides, des formulations orales de dantrolène jusqu'à une dose orale de 45 mg/kg/jour (dose équivalente pour l'homme de 7,3 et 14,5 mg/kg/jour) n'ont pas eu d'effet délétère sur la fertilité chez le rat ou la capacité de reproduction générale; cependant, chez les lapines gravides, une dose de 45 mg/kg/jour administrée aux jours 6 à 18 de la gestation a entraîné une augmentation de l'incidence de côtes surnuméraires unilatérales ou bilatérales chez la progéniture.
• +Chez les rats mâles et femelles adultes et les lapines gravides, des formulations orales de dantrolène jusqu'à une dose orale de 45 mg/kg/jour (dose équivalente pour l'homme de 7,3 et 14,5 mg/kg/jour) n'ont pas eu d'effet délétère sur la fertilité chez le rat ou la capacité de reproduction générale; cependant, chez les lapines gravides, une dose de 45 mg/kg/jour administrée aux jours 6 à 18 de la gestation a entraîné une augmentation de l'incidence de côtes surnuméraires unilatérales ou bilatérales chez la progéniture.
• -Il existe des signes d'ototoxicité induite par l'hydroxypropylbétadex chez plusieurs espèces non cliniques après administration sous-cutanée (SC) unique et répétée. Chez le rat (espèce qui est la plus sensible à l'ototoxicité de l'hydroxypropylbétadex), une dose de 2000 mg/kg est proche de la dose critique pour une perte auditive significative et une atteinte de la cochlée après administration SC. Des doses supérieures à 2 000 mg/kg entraînent des lésions significatives des cellules ciliées et l'annulation complète du produit de la distorsion otoacoustique, tandis que des doses plus faibles ont un impact relativement faible sur les mesures fonctionnelles et structurelles. Compte tenu des données, une dose SC sans effet de 500 à 1000 mg/kg a été déterminée et la valeur absolue sans effet observé est probablement comprise entre 1000 et 2000 mg/kg, même si elle n'a pas été déterminée. L'importance de ces résultats pour l'exposition humaine à l'hydroxypropylbétadex n'est pas claire.
• +Il existe des signes d'ototoxicité induite par l'hydroxypropylbétadex chez plusieurs espèces non cliniques après administration sous-cutanée (SC) unique et répétée. Chez le rat (espèce qui est la plus sensible à l'ototoxicité de l'hydroxypropylbétadex), une dose de 2000 mg/kg est proche de la dose critique pour une perte auditive significative et une atteinte de la cochlée après administration SC. Des doses supérieures à 2 000 mg/kg entraînent des lésions significatives des cellules ciliées et l'annulation complète du produit de la distorsion otoacoustique, tandis que des doses plus faibles ont un impact relativement faible sur les mesures fonctionnelles et structurelles. Compte tenu des données, une dose SC sans effet de 500 à 1000 mg/kg a été déterminée et la valeur absolue sans effet observé est probablement comprise entre 1000 et 2000 mg/kg, même si elle n'a pas été déterminée. L'importance de ces résultats pour l'exposition humaine à l'hydroxypropylbétadex n'est pas claire.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Après reconstitution, la solution doit être utilisée dans les 6 heures.
• +Après reconstitution, la solution doit être utilisée dans les 6 heures.
• -Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 6 heures à 25 °C.
• -Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la reconstitution, à moins que la méthode d'ouverture/reconstitution n'exclue tout risque de contamination microbienne. Si la préparation n'est pas utilisée immédiatement, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à 25 °C.
• +Sa stabilité chimique et physique "in use" a été démontrée pendant 6 heures à 25 °C.
• +Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la reconstitution, à moins que la méthode d'ouverture/reconstitution n'exclue tout risque de contamination microbienne. Si la préparation n'est pas utilisée immédiatement, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à 25 °C.
• -Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• -Concernant les conditions de conservation après reconstitution, voir «Stabilité après ouverture».
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Concernant les conditions de conservation après reconstitution, voir "Stabilité après ouverture" .
• -Le contenu de chaque flacon perforable doit être reconstitué en ajoutant 20 ml d'eau pour préparations injectables et en agitant le flacon pendant environ 1 minute, puis en procédant à une inspection afin de vérifier l'absence de particules. Il peut être nécessaire d'agiter le flacon plus longtemps. La solution reconstituée doit être de couleur jaune-orange et exempte de particules. Le volume de solution dans un flacon perforable reconstitué est de 22,6 ml.
• -La solution reconstituée d'Agilus ne doit pas être mélangée à d'autres solutions ni injectée dans la même voie veineuse (voir «Remarques particulières/Incompatibilités»).
• -Éviter de déverser la solution sur la peau. En cas de contact cutané, la solution doit être éliminée avec suffisamment d'eau (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le contenu de chaque flacon perforable doit être reconstitué en ajoutant 20 ml d'eau pour préparations injectables et en agitant le flacon pendant environ 1 minute, puis en procédant à une inspection afin de vérifier l'absence de particules. Il peut être nécessaire d'agiter le flacon plus longtemps. La solution reconstituée doit être de couleur jaune-orange et exempte de particules. Le volume de solution dans un flacon perforable reconstitué est de 22,6 ml.
• +La solution reconstituée d'Agilus ne doit pas être mélangée à d'autres solutions ni injectée dans la même voie veineuse (voir "Remarques particulières/Incompatibilités" ).
• +Éviter de déverser la solution sur la peau. En cas de contact cutané, la solution doit être éliminée avec suffisamment d'eau (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -AGILUS poudre pour solution injectable: 6 flacons perforables [B]
• +AGILUS poudre pour solution injectable: 6 flacons perforables [B]