• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern
• +Excipients
• +Noyau des comprimés
• -Filmüberzug
• -Opadry® gelb [03B220096; Hypromellosum (E464), Macrogolum 400 (E1521), Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidum flavum (E172)].
• -*1 Filmtablette enthält 1,71 mg Natrium und 24,1 mg Lactosum monohydricum.
• +Pelliculage
• +Opadry® jaune [03B220096; Hypromellosum (E464), Macrogolum 400 (E1521), Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidum flavum (E172)].
• +*1 comprimé pelliculé contient 1,71 mg de sodium et 24,1 mg de lactosum monohydricum.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Symptomatische Behandlung von rheumatoider Arthritis, Arthrose und ankylosierender Spondylitis bei Patienten, bei denen ein Risiko der Entwicklung von Magen- und/oder Duodenalulzera in Zusammenhang mit der Anwendung von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) besteht und bei denen eine Behandlung mit weniger als 1000 mg Naproxen pro Tag nicht angebracht ist.
• -Dosierung/Anwendung
• -Erwachsene
• -Die Dosis beträgt 1 Filmtablette zweimal täglich.
• -Wenn Tagesdosen von 1000 mg Naproxen nicht angebracht sind, sollten andere Präparate eingesetzt werden.
• -Einnahme
• -Die Naproxen Esomeprazol Sandoz Filmtabletten sollen ganz mit Wasser geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerbrochen, zerkaut oder zerstossen werden.
• -Es wird empfohlen, Naproxen Esomeprazol Sandoz Filmtabletten mindestens 30 Minuten vor einer Mahlzeit einzunehmen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion ist Naproxen Esomeprazol Sandoz vorsichtig anzuwenden und die Nierenfunktion engmaschig zu überwachen. Eine Verminderung der täglichen Gesamtdosis von Naproxen ist in Betracht zu ziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Naproxen Esomeprazol Sandoz ist kontraindiziert bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/Minute), da bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Dialysepatienten eine Akkumulation von Naproxen-Metaboliten beobachtet wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist Naproxen Esomeprazol Sandoz vorsichtig anzuwenden und die Leberfunktion engmaschig zu überwachen. Eine Verminderung der täglichen Naproxen-Gesamtdosis ist in Betracht zu ziehen (siehe «Pharmakokinetik»). Naproxen Esomeprazol Sandoz ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten (> 65 Jahre)
• -Bei älteren Patienten ist das Risiko schwerwiegender Folgen von unerwünschten Wirkungen erhöht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Naproxen Esomeprazol wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht geprüft. Naproxen Esomeprazol Sandoz wird in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Naproxen, Esomeprazol, substituierten Benzimidazolen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -·Anamnese von Bronchospasmus, Urtikaria oder allergieähnlichen Symptomen nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nicht-steroidalen Antirheumatika.
• -·Drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·Aktive Magen- und/oder Duodenalulzera oder gastrointestinale Blutungen.
• -·Entzündliche Darmerkrankungen (wie M. Crohn, Colitis ulcerosa).
• -·Schwere Leberfunktionsstörungen (Leberzirrhose und Aszites).
• -·Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
• -·Schwere Herzinsuffizienz (NYHA III-IV).
• -·Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (resp. Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ältere Patienten
• -Naproxen: Bei älteren Patienten ist die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen von NSAR erhöht, insbesondere im Hinblick auf gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen und Perforationen mit möglicherweise tödlichem Ausgang (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Gastrointestinale Wirkungen
• -Naproxen: Gastrointestinale Ulzerationen, Blutungen oder Perforationen können während der Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), COX-2 selektiv oder nicht, jederzeit auch ohne Warnsymptome oder anamnestische Hinweise auftreten. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.
• -In Naproxen Esomeprazol Sandoz ist Esomeprazol enthalten, um die Häufigkeit gastrointestinaler unerwünschter Wirkungen von Naproxen, einschliesslich Ulzerationen, zu vermindern. Obwohl Magenulzera unter Naproxen Esomeprazol Sandoz im Vergleich zu einer Naproxen-Monotherapie signifikant seltener auftreten, können Ulzerationen und die damit verbundenen Komplikationen dennoch nicht ausgeschlossen (siehe «Pharmakodynamik») werden.
• -Das Risiko gastrointestinaler Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen unter NSAR ist bei Verabreichung höherer Dosen, bei Patienten mit anamnestisch bekannter, insbesondere durch Blutung oder Perforation komplizierter Ulkuskrankheit sowie bei älteren Patienten erhöht. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis begonnen werden.
• -Patienten, bei denen es in der Vergangenheit zu gastrointestinaler Toxizität gekommen ist, und hier insbesondere ältere Patienten, sollten alle ungewöhnlichen abdominellen Symptome (insbesondere gastrointestinale Blutungen) melden; dies gilt in besonderem Mass für die Anfangsphase der Therapie.
• -Vorsicht ist angebracht bei Patienten, die NSAR gleichzeitig mit Arzneimitteln erhalten, die das Ulzerations- oder Blutungsrisiko erhöhen können, zum Beispiel orale Kortikosteroide, Antikoagulantien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Aspirin (für Hinweise zur Anwendung von Naproxen Esomeprazol Sandoz zusammen mit niedrig dosiertem Aspirin siehe «Interaktionen»).
• -Beim Auftreten gastrointestinaler Blutungen oder Ulzerationen unter Naproxen Esomeprazol Sandoz ist die Behandlung abzusetzen.
• -NSAR sollten an Patienten mit anamnestisch bekannter gastrointestinaler Erkrankung (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) nur unter Vorsicht verabreicht werden, da sich die entsprechende Erkrankung verschlimmern kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Esomeprazol: Treten beunruhigende Anzeichen wie z.B. signifikanter, unbeabsichtigter Gewichtsverlust, anhaltendes Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder Melaena auf und besteht Verdacht auf ein Magenulkus, sollte dessen Malignität vor Beginn einer Behandlung mit Esomeprazol-Magnesium ausgeschlossen werden. Ohne vorherige Abklärung der Malignität können durch eine Behandlung Symptome kaschiert und die Diagnose verzögert werden.
• -Eine Abnahme der Magenazidität kann zu einer Erhöhung der intragastrischen Anzahl von normalerweise im Gastrointestinaltrakt vorhandenen Bakterien führen. Eine Behandlung mit säurehemmenden Substanzen, wie Protonenpumpenhemmern kann zu einer leichten Erhöhung des Risikos gastrointestinaler Infektionen z.B. durch Salmonellen und Campylobacter sowie möglicherweise auch Clostridium difficile bei hospitalisierten Patienten führen.
• -Kardio- und zerebrovaskuläre Wirkungen
• -Naproxen: Für gewisse selektive COX-2-Hemmer wurde in Placebo-kontrollierten Studien ein erhöhtes Risiko für thrombotische kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen gezeigt. Es ist noch nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit der COX-1/COX-2- Selektivität der einzelnen NSAR korreliert. Wie bei allen NSAR erfordert die Behandlung von Patienten mit anamnestisch bekannter Hypertonie und/oder Stauungsherzinsuffizienz eine angemessene Überwachung und Anleitung, da unter NSAR-Therapie Flüssigkeitsretention und Ödeme auftreten können.
• -NSAR können mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse, einschliesslich Herzinfarkt und Schlaganfall, assoziiert sein. Dieses Risiko kann bereits in den ersten Behandlungswochen bestehen. Der Anstieg des kardiovaskulären Thromboserisikos wurde nahezu durchgehend unter höheren Dosen beobachtet.
• -Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen (z.B. unkontrollierte Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz, bestehende ischämische Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskuläre Erkrankungen) und Patienten mit Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) sollten nur nach sorgfältiger Abwägung mit Naproxen behandelt werden.
• -Auch wegen diesem Risiko sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.
• -Renale Wirkungen
• -Naproxen: Die renalen Effekte der NSAR umfassen Flüssigkeitsretention mit Ödemen und/oder arterieller Hypertonie. Bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und anderen Zuständen, die zur Flüssigkeitsretention prädisponieren, sollte Naproxen deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen, sowie bei erhöhtem Risiko einer Hypovolämie. Die langfristige Gabe von NSAR hat zu eingeschränkter Nierenfunktion, Nierenversagen, akuter interstitieller Nephritis, Hämaturie, Proteinurie, Papillennekrose und anderen Nierenschäden geführt. Die Verabreichung eines NSAR kann zu einer dosisabhängigen Verminderung der Prostaglandinbildung und folglich des renalen Blutflusses führen, die eine manifeste renale Dekompensation bis hin zum Nierenversagen auslösen kann. Dieses Risiko ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Hypovolämie, Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörung oder Salzverlustsyndrom, bei Patienten unter Behandlung mit Diuretika, ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptoren Antagonisten sowie bei älteren Patienten am höchsten. Bei diesen Patienten darf Naproxen Esomeprazol Sandoz nur mit grösster Vorsicht angewendet werden, unter regelmässiger Überwachung der Nierenfunktion (siehe auch unten sowie «Interaktionen»).
• -Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Da Naproxen zum grossen Teil (95%) über glomeruläre Filtration mit dem Harn ausgeschieden wird, sollte die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unter grosser Vorsicht erfolgen; bei diesen Patienten ist eine Überwachung des Serumkreatininspiegels und/oder der Kreatinin-Clearance angezeigt. Naproxen Esomeprazol Sandoz ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Minute kontraindiziert.
• -Aufgrund der hohen Proteinbindung wird die Plasmakonzentration von Naproxen durch Hämodialyse nicht verringert.
• -Bei bestimmten Patienten, insbesondere solchen, deren renaler Blutfluss infolge extrazellulären Volumenmangels, Leberzirrhose, Salzverlustsyndrom, Stauungsherzinsuffizienz oder einer vorbestehenden Nierenerkrankung beeinträchtigt ist, sollten vor und während der Therapie mit Naproxen Esomeprazol Sandoz Nierenfunktionsprüfungen durchgeführt werden. Manche ältere Patienten, bei denen von einer Einschränkung der Nierenfunktion auszugehen ist, sowie Patienten unter Behandlung mit Diuretika, ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptoren Antagonisten gehören ebenfalls zu dieser Gruppe. Um eine mögliche übermässige Akkumulation von Naproxen-Metaboliten zu vermeiden, ist bei diesen Patienten eine Verminderung der Tagesdosis in Betracht zu ziehen.
• -Hämatologische Wirkungen
• -Naproxen: Patienten, die an Gerinnungsstörungen leiden oder eine medikamentöse Behandlung erhalten, welche die Hämostase beeinträchtigt, sind im Fall einer Verabreichung Naproxen-haltiger Arzneimittel engmaschig zu überwachen.
• -Patienten mit hohem Blutungsrisiko sowie Patienten unter Antikoagulation (z.B. mit Dicumarol-Derivaten) können einem erhöhten Blutungsrisiko ausgesetzt sein, wenn gleichzeitig Naproxen-haltige Arzneimittel verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).
• -Naproxen hemmt die Thrombozytenaggregation und verlängert die Blutungszeit. Diese Wirkung ist bei einer Bestimmung der Blutungszeit zu berücksichtigen.
• -Falls es unter Naproxen Esomeprazol Sandoz zu einer aktiven und klinisch signifikanten Blutung jeglichen Ursprungs kommt, ist die Behandlung abzusetzen.
• -Hautreaktionen
• -Naproxen: Sehr selten wurden schwerwiegende Hautreaktionen, darunter einige mit tödlichem Ausgang, einschliesslich exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, in Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko derartiger Reaktionen scheint zu einem frühen Zeitpunkt im Behandlungsverlauf am höchsten zu sein; in der Mehrzahl der Fälle tritt die Reaktion im ersten Behandlungsmonat ein. Naproxen Esomeprazol Sandoz ist beim ersten Anzeichen von Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder sonstigen Überempfindlichkeitssymptomen abzusetzen.
• -In seltenen Fällen können Lichtempfindlichkeitsreaktionen auftreten.
• -Subakuter kutaner Lupus Erythematodes: Protonenpumpenhemmer sind in sehr seltenen Fällen mit dem Auftreten eines subakuten kutanen Lupus Erythematodes (SCLE) assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere an den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen, und das medizinische Fachpersonal sollte erwägen, Naproxen Esomeprazol Sandoz abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpen-Inhibitoren erhöhen.
• -Bei Patienten, die NSAIDs einnehmen, wurde über Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet. Naproxen Esomeprazol Sandoz sollte beim ersten Auftreten von Hautausschlag, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt werden.
• -Auswirkung auf die Augen
• -Es wird eine Augenuntersuchung empfohlen, falls eine Änderung oder Störung der Sehkraft eintritt.
• -Anaphylaktische (anaphylaktoide) Reaktionen
• -Naproxen: Bei entsprechend veranlagten Personen kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen. Anaphylaktische (anaphylaktoide) Reaktionen können sowohl bei Patienten mit als auch ohne anamnestisch bekannte Überempfindlichkeit oder Exposition gegenüber Aspirin, anderen NSAR oder Naproxen-haltigen Arzneimitteln auftreten. Derartige Reaktionen können auch bei Personen mit Angioödem, bronchospastischer Reaktivität (z.B. Asthma), Rhinitis und Nasenpolypen in der Krankengeschichte auftreten.
• -Vorbestehendes Asthma
• -Naproxen: Die Anwendung von Aspirin bei Patienten mit aspirinsensitivem Asthma ist mit schweren Bronchospasmen in Zusammenhang gebracht worden, die einen tödlichen Verlauf nehmen können. Da bei diesen aspirinempfindlichen Patienten eine Kreuzreaktivität zwischen Aspirin und anderen NSAR berichtet wurde, die das Auftreten von Bronchospasmen mit einschliesst, darf Naproxen Esomeprazol Sandoz nicht an Patienten mit dieser Form der Aspirinempfindlichkeit verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit vorbestehendem Asthma unter Vorsicht angewendet werden.
• -Entzündung
• -Naproxen: Die antipyretischen und entzündungshemmenden Wirkungen von Naproxen können zu einer Fiebersenkung und Abschwächung anderer Entzündungszeichen führen und somit die Nützlichkeit dieser Zeichen für diagnostische Zwecke einschränken.
• -Kombination mit anderen Arzneimitteln
• -Naproxen: Die Kombination von Naproxen und Nicht-Aspirin-NSAR einschliesslich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer wird wegen der Kumulation des Risikos schwerwiegender NSAR-bedingter unerwünschter Ereignisse nicht empfohlen.
• -Esomeprazol: Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol mit Arzneimitteln wie Atazanavir und Nelfinavir wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -Von der gleichzeitigen Verabreichung von Esomeprazol und Clopidogrel wird abgeraten (siehe «Interaktionen»).
• -Weibliche Fertilität
• -Naproxen: Die Anwendung von NSARs wie Naproxen kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder sich einer Fruchtbarkeitsuntersuchung unterziehen, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Naproxen Esomeprazol Sandoz in Betracht gezogen werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Allgemein
• -Patienten unter Langzeitbehandlung (insbesondere bei einer Behandlungsdauer von mehr als einem Jahr) sollten einer regelmässigen Überwachung unterzogen werden.
• -Als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion steigt das Chromogranin A (CgA) an. Der erhöhte CgA-Spiegel kann mit Untersuchungen bei neuroendokrinen Tumoren interferieren. In der Literatur wird erwähnt, dass eine Behandlung mit einem PPI 5 bis 14 Tage vor der CgA-Bestimmung, die im Rahmen einer Abklärung oder einer Verlaufskontrolle bei neuroendokrinen Tumoren durchgeführt wird, unterbrochen werden sollte, da sich die iatrogen erhöhten CgA-Spiegel innerhalb von 5 bis 14 Tagen - selten auch länger - normalisieren. Die Bestimmungen sollten wiederholt werden, wenn die CgA-Spiegel noch zu hoch sind.
• -Knochenfrakturen: Protonenpumpeninhibitoren, besonders wenn sie in einer hohen Dosierung und über eine längere Zeit (>1 Jahr) angewendet werden, können das Risiko von Hüft-, Handgelenks- und Wirbelsäulenfrakturen, insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren, mässig erhöhen. Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass Protonenpumpeninhibitoren das Risiko von Frakturen möglicherweise um 10−40% erhöhen, wobei dieses erhöhte Risiko teilweise auch durch andere Risikofaktoren bedingt sein kann. Patienten mit Osteoporoserisiko sollen entsprechend der gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und Vitamin D und Kalzium in ausreichendem Masse erhalten.
• -Hypomagnesiämie: Schwere Hypomagnesiämie wurde bei Patienten berichtet, die für mindestens drei Monate, jedoch in den meisten Fällen für ein Jahr mit Protonpumpeninhibitoren (PPIs) wie Esomeprazol behandelt wurden. Schwerwiegende Manifestationen von Hypomagnesiämie mit Erschöpfungszuständen, Tetanie, Delir, Krämpfen, Schwindelgefühl und ventrikulären Arrhythmien können auftreten, aber sie können sich schleichend entwickeln und dann übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach Gabe von Magnesium und Absetzen des PPIs. Bei Patienten, für die eine längere Behandlungsdauer vorgesehen ist oder die PPIs mit Digoxin oder anderen Arzneistoffen einnehmen, welche Hypomagnesiämie hervorrufen können (z.B. Diuretika), sollte der Arzt vor und periodisch während der Behandlung mit PPI eine Überwachung der Magnesiumwerte in Betracht ziehen.
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement symptomatique de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrose et de la spondylarthrite ankylosante chez les patients qui présentent un risque de développer des ulcères gastriques et/ou duodénaux dans le cadre d'une utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et lorsqu'un traitement avec moins de 1000 mg de naproxène par jour n'est pas approprié.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Adultes
• +La posologie est de 1 comprimé pelliculé deux fois par jour.
• +Si des doses journalières de 1000 mg de naproxène ne sont pas indiquées, il convient d'utiliser d'autres médicaments.
• +Administration
• +Les comprimés Naproxène Esoméprazole Sandoz doivent être avalés entiers avec de l'eau. Ils ne doivent pas être divisés, mâchés ou broyés.
• +Il est recommandé de prendre les comprimés Naproxène Esoméprazole Sandoz au moins 30 minutes avant un repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, Naproxène Esoméprazole Sandoz doit être utilisé avec prudence et la fonction rénale doit être surveillée de près. Une réduction de la dose journalière totale de naproxène doit être envisagée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Naproxène Esoméprazole Sandoz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), étant donné qu'une accumulation des métabolites du naproxène a été observée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère et les patients dialysés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, Naproxène Esoméprazole Sandoz doit être utilisé avec prudence et la fonction hépatique doit être surveillée de près. Une réduction de la dose journalière totale de naproxène doit être envisagée (voir «Pharmacocinétique»). Naproxène Esoméprazole Sandoz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés (>65 ans)
• +Le risque de développer des conséquences graves d'effets indésirables est augmenté chez les patients âgés (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de naproxène ésoméprazole n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Naproxène Esoméprazole Sandoz n'est pas recommandé dans cette classe d'âge.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au naproxène, à l'ésoméprazole, aux benzimidazoles substitués ou à l'un des excipients selon la composition.
• +·Antécédents de bronchospasme, d'urticaire ou de symptômes évoquant une allergie après l'administration d'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS.
• +·Troisième trimestre de la grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +·Ulcères gastriques et/ou duodénaux actifs ou hémorragies gastro-intestinales.
• +·Maladies inflammatoires de l'intestin (par exemple maladie de Crohn ou colite ulcéreuse).
• +·Insuffisance hépatique sévère (cirrhose du foie et ascite).
• +·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
• +·Insuffisance cardiaque sévère (NYHA III à IV).
• +·Traitement des douleurs postopératoires après une opération de pontage aorto-coronarien (ou utilisation d'une machine cœur-poumon).
• +Mises en garde et précautions
• +Patients âgés
• +Naproxène: l'incidence d'effets indésirables des AINS - en particulier des hémorragies, ulcérations et perforations gastro-intestinales pouvant éventuellement avoir une issue fatale - est augmentée chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
• +Effets gastro-intestinaux
• +Naproxène: au cours du traitement par des AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), qu'ils soient sélectifs de COX-2 ou non, des ulcérations, hémorragies ou perforations gastro-intestinales peuvent se produire à tout moment sans signes précurseurs et en l'absence d'indices anamnestiques. Pour réduire ce risque, on utilisera la dose efficace la plus faible et on limitera la durée du traitement dans la mesure du possible.
• +Naproxène Esoméprazole Sandoz contient de l'ésoméprazole afin de réduire l'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux du naproxène, y compris des ulcérations. Bien que les ulcères gastriques soient significativement plus rares sous Naproxène Esoméprazole Sandoz que sous naproxène seul, le développement d'ulcérations et des complications associées aux ulcères ne peut pas être exclu (voir «Pharmacodynamie»).
• +Le risque d'hémorragies, d'ulcérations ou de perforations gastro-intestinales associé aux AINS est augmenté lors de l'utilisation de doses élevées, chez les patients ayant des antécédents d'ulcères - surtout dans le cas d'ulcères compliqués d'hémorragies ou de perforations - ainsi que chez les patients âgés. Chez ces patients, le traitement doit être commencé avec la plus faible dose disponible.
• +Les patients ayant des antécédents de toxicité gastro-intestinale, surtout s'il s'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (notamment d'hémorragie gastro-intestinale), particulièrement au début du traitement.
• +La prudence est de rigueur chez les patients qui prennent un AINS en même temps que d'autres médicaments susceptibles d'accroître le risque d'ulcérations ou d'hémorragies, tels que les corticoïdes oraux, les anticoagulants (par ex. la warfarine), les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou les antiagrégants plaquettaires tels que l'aspirine; (pour des informations sur l'utilisation de Naproxène Esoméprazole Sandoz en association avec de l'aspirine à faible dose, voir «Interactions»).
• +En cas d'hémorragies ou d'ulcérations gastro-intestinales sous Naproxène Esoméprazole Sandoz, le traitement doit être arrêté.
• +Les AINS ne doivent être administrés qu'avec précaution chez les patients ayant des antécédents de maladies gastro-intestinales (colite ulcéreuse, maladie de Crohn), car ces maladies peuvent s'aggraver (voir «Effets indésirables»).
• +Ésoméprazole: en présence de signes alarmants, comme une perte de poids involontaire significative, des vomissements persistants, une dysphagie, une hématémèse ou un méléna, et si l'on suspecte un ulcère gastrique, il convient d'en exclure le caractère malin avant d'initier le traitement par l'ésoméprazole magnésium, car le traitement peut masquer les symptômes et retarder le diagnostic.
• +Une réduction de l'acidité gastrique peut entraîner une augmentation du nombre intragastrique de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Un traitement par des substances inhibitrices de l'acidité telles que les inhibiteurs de la pompe à protons peut entraîner une légère augmentation du risque d'infections gastro-intestinales - par exemple à Salmonella, à Campylobacter et, chez les patients hospitalisés, éventuellement à Clostridium difficile.
• +Effets cardiovasculaires et cérébro-vasculaires
• +Naproxène: des études contrôlées par placebo ont mis en évidence un risque accru de complications thrombotiques cardiovasculaires et cérébro-vasculaires associé à certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2. On ignore encore si ce risque est en corrélation directe avec la sélectivité COX-1/COX-2 des différents AINS. Comme pour tous les AINS, le traitement des patients ayant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque congestive exige une surveillance et une instruction appropriées du patient, étant donné que les traitements par AINS peuvent être associés à une rétention liquidienne et à des œdèmes.
• +Les AINS peuvent être associés à un risque accru d'événements thrombotiques cardiovasculaires sévères, y compris infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral. Ce risque peut exister dès les premières semaines de traitement. L'augmentation du risque thrombotique cardiovasculaire a été presque toujours observée à des doses élevées.
• +Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires préexistantes (par exemple hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, cardiopathie ischémique préexistante, artériopathie oblitérante périphérique et/ou maladies cérébro-vasculaires) et les patients présentant des facteurs de risque d'événements cardiovasculaires (par exemple hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme), le naproxène ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse.
• +Ce risque impose également d'utiliser la dose efficace la plus faible et pendant la durée de traitement la plus courte possible.
• +Effets rénaux
• +Naproxène: les effets rénaux des AINS englobent une rétention liquidienne avec œdèmes et/ou hypertension artérielle. Le naproxène ne doit donc être utilisé qu'avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque ou présentant d'autres conditions susceptibles de prédisposer à une rétention liquidienne. La prudence est également de mise chez les patients prenant parallèlement un diurétique ou un IECA, de même que chez les patients présentant un risque accru d'hypovolémie. L'administration prolongée d'AINS a entraîné une insuffisance rénale, une défaillance rénale, une néphrite interstitielle aiguë, une hématurie, une protéinurie, une nécrose papillaire rénale et d'autres lésions rénales. L'administration d'un AINS peut entraîner une diminution dose-dépendante de la synthèse des prostaglandines et secondairement du flux sanguin rénal, ce qui peut déclencher une décompensation rénale manifeste, voire une défaillance rénale. Ce risque est le plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale, une hypovolémie, une insuffisance cardiaque, une insuffisance hépatique ou un syndrome de perte de sel, chez les patients utilisant des diurétiques, des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, ainsi que chez les patients âgés. La plus grande prudence est de rigueur - avec surveillance régulière de la fonction rénale - lors d'une utilisation de Naproxène Esoméprazole Sandoz chez ces patients (cf. «Interactions»).
• +Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale
• +Le naproxène étant éliminé en majeure partie (95%) par filtration glomérulaire dans l'urine, il doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les patients insuffisants rénaux. Une surveillance du taux de créatinine sérique et/ou de la clairance de la créatinine est indiquée chez ces patients. Naproxène Esoméprazole Sandoz est contre-indiqué chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.
• +L'hémodialyse ne diminue pas la concentration plasmatique du naproxène en raison de sa forte liaison aux protéines.
• +Chez certains patients, surtout ceux dont le débit sanguin rénal est réduit en raison d'un volume extracellulaire insuffisant, d'une cirrhose hépatique, d'un syndrome de perte de sel, d'une insuffisance cardiaque congestive ou d'une maladie rénale préexistante, des tests de la fonction rénale doivent être réalisés avant et pendant le traitement par Naproxène Esoméprazole Sandoz. C'est également le cas pour certains patients âgés chez lesquels une atteinte de la fonction rénale peut être prévisible, ainsi que les patients utilisant des diurétiques, des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II. Pour éviter une éventuelle accumulation excessive des métabolites du naproxène, on envisagera une réduction de la dose journalière chez ces patients.
• +Effets hématologiques
• +Naproxène: les patients souffrant de troubles de la coagulation ou suivant un traitement médicamenteux susceptible d'affecter l'hémostase doivent être surveillés étroitement lors d'un traitement avec un médicament contenant du naproxène.
• +Les patients présentant un risque hémorragique élevé et les patients sous traitement anticoagulant (par exemple avec des dérivés de dicoumarol) peuvent être exposés à un risque accru d'hémorragies lors de l'administration concomitante d'un médicament contenant du naproxène (voir «Interactions»).
• +Le naproxène inhibe l'agrégation plaquettaire et prolonge le temps de saignement. Cet effet doit être pris en compte lors de la détermination du temps de saignement.
• +Si une hémorragie active et cliniquement significative d'une quelconque origine se produit sous Naproxène Esoméprazole Sandoz, le traitement doit être arrêté.
• +Réactions cutanées
• +Naproxène: dans de très rares cas, des réactions cutanées graves et dans certains cas mortelles, y compris dermatite exfoliatrice, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été observées en rapport avec l'utilisation d'AINS (voir «Effets indésirables»). Le risque de développer de telles réactions semble être le plus élevé en début de traitement; dans la majorité des cas, la réaction se manifeste au cours du premier mois de traitement. Le traitement par Naproxène Esoméprazole Sandoz doit être arrêté au premier signe d'une éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou d'autres symptômes d'hypersensibilité.
• +Des réactions d'hypersensibilité à la lumière peuvent se produire dans de rares cas.
• +Lupus érythémateux cutané subaigu: Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très rares de Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS). Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager d'arrêter Naproxène Esoméprazole Sandoz. La survenue d'un LECS après traitement antérieur par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.
• +Une éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) a été rapportée chez des patients prenant des AINS. Naproxène Esoméprazole Sandoz doit être arrêté à la première apparition d'une éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou d'autres signes d'une réaction d'hypersensibilité.
• +Effet sur les yeux
• +Un examen ophtalmologique est recommandé en cas de modification ou de troubles de la vision.
• +Réactions anaphylactiques (anaphylactoïdes)
• +Naproxène: des réactions d'hypersensibilité peuvent se produire chez les personnes prédisposées. Des réactions anaphylactiques (anaphylactoïdes) peuvent se produire chez des patients avec ou sans antécédents d'hypersensibilité ou d'exposition à l'aspirine, à d'autres AINS ou aux médicaments contenant du naproxène. De telles réactions peuvent aussi survenir chez des personnes ayant des antécédents d'angio-œdème, de réactivité bronchospastique (par exemple asthme), de rhinite ou de polypes nasaux.
• +Asthme préexistant
• +Naproxène: chez des patients asthmatiques et sensibles à l'aspirine, l'utilisation d'aspirine a été associée à des bronchospasmes sévères pouvant être fatals. Étant donné qu'une réactivité croisée entre l'aspirine et d'autres AINS - incluant la survenue de bronchospasmes - a été rapportée chez les patients sensibles à l'aspirine, Naproxène Esoméprazole Sandoz ne doit pas être utilisé chez des patients présentant cette forme de sensibilité à l'aspirine (voir «Contre-indications») et doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'un asthme préexistant.
• +Inflammation
• +Naproxène: les effets antipyrétiques et antiinflammatoires du naproxène peuvent diminuer la fièvre et atténuer d'autres signes d'inflammation, ce qui peut limiter l'utilité de ces signes pour le diagnostic.
• +Association avec d'autres médicaments
• +Naproxène: l'association du naproxène avec un AINS autre que l'aspirine - y compris les inhibiteurs sélectifs COX-2 - est déconseillée en raison du risque de cumul d'effets indésirables sévères des AINS.
• +Ésoméprazole: l'administration concomitante d'ésoméprazole et de médicaments tels que l'atazanavir ou le nelfinavir n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
• +L'administration concomitante d'ésoméprazole et de clopidogrel est déconseillée (voir «Interactions»).
• +Fertilité de la femme
• +Naproxène: l'utilisation d'AINS comme le naproxène peut affecter la fertilité féminine. Chez les femmes qui ont des difficultés à être enceintes ou qui subissent des examens pour infertilité, l'arrêt de Naproxène Esoméprazole Sandoz doit être envisagé (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Généralités
• +Les patients traités de façon prolongée (notamment les patients traités depuis plus d'un an) doivent être soumis à une surveillance régulière.
• +Le taux de chromogranine A (CgA) augmente en réaction à la diminution de la sécrétion acide. Le taux augmenté de CgA peut interférer avec des analyses effectuées pour le diagnostic de tumeurs neuroendocrines. Des rapports de la littérature indiquent que le traitement avec un inhibiteur de la pompe à protons doit être arrêté 5 à 14 jours avant le dosage de CgA effectué pour le diagnostic ou le suivi des tumeurs neuroendocrines. Le niveau élevé de CgA se normalise généralement dans les 5 à 14 jours - ou plus, dans de rares cas - après l'arrêt du traitement par ésoméprazole. Si le taux de CgA reste trop élevé, les mesures doivent être répétées.
• +Fractures osseuses: les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent, surtout lors d'une utilisation prolongée (>1 an) à dose élevée, accroître modérément le risque de fractures de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, en particulier chez les patients âgés ou présentant d'autres facteurs de risque connus. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque de fractures de 10 à 40 %. Ce risque accru pourrait aussi être dû partiellement à d'autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être traités conformément aux recommandations cliniques actuelles et recevoir un apport suffisant en vitamine D et en calcium.
• +Hypomagnésémie: une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez des patients traités pendant au moins trois mois, mais dans la majorité des cas pendant un an, par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que l'ésoméprazole. Des manifestations sérieuses d'hypomagnésémie telles qu'états d'épuisement, tétanie, délire, convulsions, vertiges et arythmies ventriculaires peuvent survenir, mais elles peuvent aussi se développer de façon insidieuse et passer ainsi inaperçues. Après l'administration de magnésium et l'arrêt de la prise de l'IPP, l'hypomagnésémie s'est améliorée chez la plupart des patients affectés. Chez les patients devant recevoir un traitement prolongé ou prenant un IPP en association avec de la digoxine ou d'autres médicaments susceptibles de causer une hypomagnésémie (p.ex. diurétiques), le médecin doit envisager de contrôler le taux de magnésium avant et périodiquement pendant le traitement par IPP.
• +Excipients pharmaceutiques revêtant un intérêt particulier
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».
• -Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase- Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
• -Antiretrovirale Arzneimittel
• -Es liegen Berichte über Interaktionen zwischen Omeprazol, dem Razemat von Esomeprazol, und einigen antiretroviralen Arzneimitteln vor. Die klinische Bedeutung dieser Interaktionen und die ihnen zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht in jedem Fall bekannt. Ein unter Behandlung mit Omeprazol erhöhter Magen-pH kann die Absorption des antiretroviralen Arzneimittels möglicherweise verändern. Andere mögliche Interaktionsmechanismen werden über CYP2C19 vermittelt. Für einige antiretrovirale Arzneimittel, darunter Atazanavir und Nelfinavir, wurden bei Gabe zusammen mit Omeprazol erniedrigte Serumspiegel berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Omeprazol und Arzneimitteln wie Atazanavir und Nelfinavir wird daher nicht empfohlen. Für andere antiretrovirale Arzneimittel wie beispielsweise Saquinavir wurden erhöhte Serumspiegel berichtet. Daneben gibt es einige antiretrovirale Arzneimittel, für die bei Gabe zusammen mit Omeprazol unveränderte Serumspiegel berichtet wurden. Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und antiretroviralen Arzneimitteln wie Atazanavir und Nelfinavir nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ce medicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +Administration concomitante non recommandée
• +Médicaments antirétroviraux
• +Il existe des rapports d'interactions entre l'oméprazole, le racémique de l'ésoméprazole et certains antirétroviraux. La signification clinique et les mécanismes sous-jacents de ces interactions ne sont pas connus dans tous les cas. Une augmentation du pH gastrique sous oméprazole pourrait modifier l'absorption de l'antirétroviral. D'autres mécanismes pouvant être à l'origine d'interactions sont liés au CYP2C19. On a également rapporté que les taux sériques de certains antirétroviraux, dont l'atazanavir et le nelfinavir, étaient réduits lors d'une administration concomitante d'oméprazole. L'administration concomitante d'oméprazole et de médicaments tels que l'atazanavir ou le nelfinavir n'est donc pas recommandée. Pour certains antirétroviraux, par exemple le saquinavir, on a rapporté des taux sériques augmentés. Et pour d'autres antirétroviraux, on a rapporté des taux sériques inchangés lors d'une administration concomitante d'oméprazole. En raison de la similarité des propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques de l'oméprazole et de l'ésoméprazole, l'administration concomitante d'ésoméprazole et d'antirétroviraux tels que l'atazanavir et le nelfinavir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -In Studien mit gesunden Probanden konnte eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Interaktion zwischen Clopidogrel und Esomeprazol gezeigt werden. In einer dieser Studien wurde Clopidogrel in einer Anfangsdosis von 300 mg, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 75 mg täglich zusammen mit täglich 40 mg Esomeprazol gegeben. Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten von Clopidogrel sanken um durchschnittlich 40%, gemessen an den Tagen 5, 14 und 29 der Studie. Die maximale Plättchenaggregationshemmung nach ADP-Stimulation nahm um durchschnittlich 14% ab. Die Interaktion kann nicht verhindert werden durch zeitlich versetzte Verabreichung von Clopidogrel und Esomeprazol. Bezüglich der klinischen Relevanz dieser PK/PD-Interaktion in Bezug auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse gibt es widersprüchliche Daten aus Beobachtungs- und klinischen Studien. Unter diesen Umständen sollte eine gleichzeitige Behandlung mit Clopidogrel und mit Esomeprazol vermieden werden.
• -Gleichzeitige Anwendung erfordert Vorsicht
• -Aspirin
• -Naproxen Esomeprazol Sandoz kann zusammen mit einer niedrig dosierten Aspirintherapie (≤325 mg/Tag) verabreicht werden. In klinischen Studien war bei Patienten, die Naproxen Esomeprazol in Kombination mit niedrig dosiertem Aspirin einnahmen, im Vergleich zu Patienten unter Naproxen Esomeprazol-Monotherapie kein vermehrtes Auftreten von Magenulzera zu verzeichnen (siehe «Pharmakodynamik»). Dennoch kann eine gleichzeitige Anwendung von Aspirin und Naproxen Esomeprazol Sandoz das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Klinisch-pharmakologische Daten deuten darauf hin, dass ein gleichzeitiger Einsatz von Naproxen, der sich ununterbrochen über mehr als einen Tag erstreckt, die Wirkung von niedrig dosiertem Aspirin auf die Thrombozytenaktivität hemmen kann, und dass diese Hemmung über mehrere Tage nach Beendigung der Naproxen-Therapie anhalten kann. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit hohen Aspirindosen wird die Proteinbindung von Naproxen reduziert, die Clearance von freiem Naproxen hingegen nicht verändert. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.
• -Diuretika
• -Klinische Studien und Anwendungsbeobachtungen nach der Zulassung haben gezeigt, dass NSAR bei manchen Patienten die natriuretische Wirkung von Furosemid und Thiaziden vermindern können. Diese Reaktion wurde auf die Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese zurückgeführt. Während einer gleichzeitigen Behandlung mit NSAR sollte der Patient engmaschig auf Zeichen einer Niereninsuffizienz überwacht und die diuretische Wirksamkeit kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
• -Epidemiologische Fall-Kontroll- und Kohortenstudien haben einen Zusammenhang zwischen der Anwendung psychotroper Arzneimittel, die mit der Serotonin-Wiederaufnahme interferieren, und dem Auftreten von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt gezeigt. In zwei Studien führte die gleichzeitige Anwendung von SSRI und NSAR bzw. Aspirin zu einer Erhöhung des Blutungsrisikos. Obwohl diese Studien auf Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt ausgerichtet waren, besteht Grund zu der Annahme, dass Blutungen anderen Ursprungs in ähnlicher Weise begünstigt werden könnten. Daher ist bei einer gleichzeitigen Anwendung von NSAR, einschliesslich selektiver COX-2-Hemmer, mit SSRI Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -ACE-Hemmer/Angiotensin-II-Rezeptoren Antagonisten
• -Berichte deuten darauf hin, dass NSAR die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptoren Antagonisten abschwächen können. NSAR können auch das Risiko für Niereninsuffizienz, die mit der Einnahme von ACE-Hermmern oder Angiotensin-II-Rezeptoren Antagonisten im Zusammenhang steht, erhöhen. Die Kombination von NSAR und ACE-Hemmern oder Angiotensin-II-Rezeptoren Antagonisten sollte mit Vorsicht verabreicht werden bei älteren Patienten, bei Patienten mit zu wenig Flüssigkeit oder mit Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinwiese und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Les études auprès de volontaires sains ont révélé une interaction pharmacocinétique/pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'ésoméprazole. Dans une de ces études, le clopidogrel a été administré à une dose initiale de 300 mg, puis à une dose d'entretien de 75 mg par jour en association avec 40 mg d'ésoméprazole par jour. Les concentrations plasmatiques du métabolite actif du clopidogrel ont baissé en moyenne de 40%, selon les mesures effectuées les jours 5, 14 et 29 de l'étude. L'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire après stimulation par ADP a baissé de 14% en moyenne. L'interaction ne peut pas être évitée par un écart temporel entre l'administration du clopidogrel et l'administration de l'ésoméprazole. Des données contradictoires concernant la pertinence clinique de cette interaction PC/PD en termes d'événements cardiovasculaires sévères ont été rapportées dans les études observationnelles et les études cliniques. Dans ces conditions, il est recommandé d'éviter une administration concomitante de clopidogrel et d'ésoméprazole.
• +L'utilisation simultanée exige de la prudence
• +Aspirine
• +Naproxène Esoméprazole Sandoz peut être utilisé en association avec un traitement d'aspirine à faible dose (≤325 mg par jour). Dans des études cliniques, les patients ayant reçu naproxène ésoméprazole en association avec l'aspirine à faible dose n'ont pas présenté une incidence supérieure d'ulcères gastriques par comparaison aux patients sous naproxène ésoméprazole seul (voir «Pharmacodynamie»). Néanmoins, une utilisation concomitante d'aspirine et de Naproxène Esoméprazole Sandoz peut accroître le risque d'effets indésirables sérieux (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Les données pharmacodynamiques cliniques suggèrent que l'utilisation concomitante de naproxène pendant plusieurs jours consécutifs peut inhiber l'effet de l'aspirine à faible dose sur l'activité des plaquettes et que ce mécanisme d'inhibition peut persister pendant plusieurs jours après l'arrêt du traitement par naproxène. La pertinence clinique de cette interaction n'est pas connue.
• +Lors d'une administration en association avec de fortes doses d'aspirine, la liaison du naproxène aux protéines est réduite, tandis que la clairance du naproxène libre reste inchangée. La signification clinique de cette interaction est inconnue.
• +Diurétiques
• +Des études cliniques et des observations post-commercialisation ont montré que les AINS peuvent réduire l'effet natriurétique du furosémide et des diurétiques thiazidiques chez quelques patients. Cette réaction a été attribuée à l'inhibition de la synthèse rénale des prostaglandines. Pendant un traitement concomitant aux AINS, le patient doit être surveillé étroitement pour détecter des signes d'insuffisance rénale et l'efficacité du diurétique doit être contrôlée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
• +Des études épidémiologiques de cas-témoins et de cohortes ont mis en évidence un lien entre l'utilisation de médicaments psychotropes interférant avec la recapture de la sérotonine et la survenue d'hémorragies gastro-intestinales hautes. Dans deux études, l'utilisation concomitante d'un ISRS et d'un AINS/d'aspirine a provoqué une augmentation du risque d'hémorragies. Bien que ces études aient été conçues pour examiner les hémorragies des voies gastro-intestinales hautes, on peut supposer que des hémorragies d'autres origines pourraient être favorisées de façon similaire. La prudence est donc de rigueur lors de l'utilisation concomitante d'AINS (y compris inhibiteurs sélectifs COX-2) et d'ISRS (voir «Mises en garde et précautions»).
• +IECA/Antagonistes du récepteur de l'angiotensine II
• +Des rapports suggèrent que les AINS peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des IECA et des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II. Les AINS peuvent aussi augmenter le risque d'insuffisance rénale associée à l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II. L'association d'AINS et d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II doit être administrée avec précaution chez les patients âgés, les patients présentant une dépression volémique, ou chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -NSAR haben zu einer Erhöhung des Lithiumspiegels im Plasma und zu einer Verminderung der renalen Clearance von Lithium geführt. Dabei nahm die minimale Lithiumkonzentration im Mittel um 15% zu und die renale Clearance um etwa 20% ab. Diese Wirkungen wurden auf die Hemmung der renalen Prostaglandinsynthese durch das NSAR zurückgeführt. Patienten, die gleichzeitig NSAR und Lithium erhalten, sollten daher engmaschig auf Zeichen einer Lithiumtoxizität überwacht werden.
• -Methotrexat
• -Bei einigen Patienten wurde bei gleichzeitiger Therapie mit Protonenpumpen-Blockern über erhöhte Methotrexat-Spiegel berichtet. Es gibt Berichte, dass NSARs im Tiermodel die tubuläre Sekretion von Methotrexat vermindern. Dies könnte auf eine mögliche Verstärkung der Toxizität von Methotrexat sowohl durch NSARs als auch durch Esomeprazol schliessen lassen. Die klinische Relevanz ist wahrscheinlich grösser bei Patienten, die Methotrexate hochdosiert erhalten, und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Bei gleichzeitiger Gabe von Naproxen Esomeprazol Sandoz und Methotrexat ist Vorsicht angezeigt. Bei Verabreichung von hohen Methotrexat-Dosen wird empfohlen, Naproxen Esomeprazol Sandoz vorübergehend abzusetzen.
• -Sulfonylharnstoffe, Hydantoine
• -Naproxen wird hochgradig an Plasmaalbumin gebunden; daher besteht theoretisch die Möglichkeit von Interaktionen mit anderen albumingebundenen Arzneimitteln wie Sulfonylharnstoffen und Hydantoinen. Patienten, die gleichzeitig Naproxen und ein Hydantoin, z.B. Phenytoin, ein Sulfonamid oder einen Sulfonylharnstoff erhalten, sollten auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung hin überwacht werden.
• -Orale Antikoagulantien
• -NSARs können die blutgerinnungshemmende Wirkung von oralen Antikoagulantien (wie z.B. Warfarin, Dicumarole und Heparine) verstärken (siehe «Warnhinweis und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Esomeprazol an Warfarin behandelte Patienten zeigte, dass trotz eines geringen Anstiegs der «trough» Plasmakonzentration des weniger wirksamen R-Isomers von Warfarin, die Koagulationszeiten innerhalb des akzeptierten Bereichs waren. Seit der Markteinführung wurde jedoch bei gleichzeitiger Therapie mit Warfarin über Fälle mit klinisch bedeutsam erhöhter INR berichtet. Es wird zu Beginn und am Ende einer Warfarintherapie oder einer Therapie mit andern Cumarinderivaten eine engmaschige Überwachung empfohlen.
• -Beta-Rezeptor-Blocker
• -Naproxen und andere NSAR können die blutdrucksenkende Wirkung von Propranolol und anderen Beta-Blockern abschwächen.
• +Les AINS ont entraîné une augmentation du taux plasmatique de lithium et une diminution de la clairance rénale de lithium. La concentration minimale de lithium a baissé en moyenne de 15% et la clairance rénale d'environ 20%. Ces effets ont été attribués à l'inhibition de la synthèse rénale des prostaglandines par les AINS. Les patients qui reçoivent un AINS en association avec du lithium doivent par conséquent être surveillés étroitement quant à l'apparition de signes de toxicité du lithium.
• +Méthotrexate
• +Chez certains patients, une augmentation des taux de méthotrexate a été observée lors d'un traitement concomitant avec un inhibiteur de la pompe à protons. Il a été rapporté que des AINS réduisent la sécrétion tubulaire du méthotrexate dans un modèle animal. Ces observations pourraient indiquer une augmentation de la toxicité du méthotrexate due aussi bien aux AINS qu'à l'ésoméprazole. L'importance clinique est probablement plus grande chez les patients qui reçoivent des doses élevées de méthotrexate et chez les patients qui présentent des troubles de la fonction rénale. La prudence s'impose lors d'une administration concomitante de Naproxène Esoméprazole Sandoz et de méthotrexate. Chez les patients recevant du méthotrexate à haute dose, un arrêt temporaire de Naproxène Esoméprazole Sandoz est recommandé.
• +Sulfonylurées, hydantoïnes
• +Le naproxène étant fortement lié à l'albumine plasmatique, il existe théoriquement la possibilité d'interactions avec d'autres médicaments qui se lient également à l'albumine, tels que les sulfonylurées et les hydantoïnes. Les patients traités par naproxène en association avec une hydantoïne (par exemple phénytoïne), un sulfamide ou une sulfonylurée doivent être surveillés en vue d'un ajustement posologique si nécessaire.
• +Anticoagulants oraux
• +Les AINS peuvent renforcer l'effet anticoagulant de certains anticoagulants oraux (p.ex. warfarine, dicoumarols et héparines) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration de 40 mg d'ésoméprazole à des patients sous warfarine a montré que, malgré une faible augmentation des concentrations plasmatiques résiduelles de la R-warfarine (isomère moins efficace), les temps de coagulation sont restés dans des limites acceptables. Des cas de valeur INR accrue de façon significative ont cependant été rapportés depuis la commercialisation. Une surveillance étroite est recommandée au début et à la fin d'un traitement avec la warfarine ou un autre dérivé coumarinique.
• +Bêtabloquants
• +Le naproxène et les autres AINS peuvent diminuer l'effet antihypertenseur du propranolol et d'autres bêtabloquants.
• -Es gibt Berichte über erhöhte Tacrolimus-Serumspiegel unter der gleichzeitigen Therapie mit Esomeprazol und Tacrolimus. Zu Beginn oder am Ende der Behandlung mit Esomeprazol sollten die Tacrolimus-Serumspiegel kontrolliert werden.
• -Wie bei allen NSAR ist wegen des erhöhten Risikos nephrotoxischer Wirkungen im Hinblick auf die gleichzeitige Gabe mit Tacrolimus Vorsicht geboten.
• -Cyclosporin
• -Wie bei allen NSAR ist wegen des erhöhten Risikos nephrotoxischer Wirkungen im Hinblick auf die gleichzeitige Gabe mit Cyclosporin Vorsicht geboten.
• -Probenecid
• -Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt zu einer signifikanten Erhöhung der Konzentration und zu einer signifikanten Verlängerung der Halbwertszeit des Naproxen-Anions im Plasma.
• -Arzneimittel, deren Absorption vom Magen-pH abhängt
• -Die Hemmung der Magensäure während der Behandlung mit Esomeprazol oder mit einem anderen PPI kann die Absorption von Arzneimitteln, deren Absorption vom pH im Magen abhängig ist, erhöhen oder vermindern. Wie bei der Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die die intragastrische Azidität vermindern, kann auch unter der Behandlung mit Esomeprazol die Absorption von Arzneimitteln wie Ketoconazol, Itraconazol und Erlotinib vermindert und die Absorption von Arzneimitteln wie Digoxin erhöht sein. Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Behandlung mit Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 10% (bei 2 Probanden bis zu 30%).
• -Weitere Informationen zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• -In Studien zur gleichzeitigen Verabreichung von Esomeprazol und entweder Naproxen oder Rofecoxib (COX-2-selektives NSAR) wurden keine klinisch relevanten Interaktionen festgestellt.
• -Wie bei anderen NSAR kann die gleichzeitige Gabe von Cholestyramin zu verzögerter Absorption von Naproxen führen.
• -Esomeprazol hemmt CYP2C19, das Hauptmetabolisierungsenzym von Esomeprazol. Esomeprazol wird ausserdem durch CYP3A4 metabolisiert. Im Hinblick auf diese Enzyme wurde Folgendes beobachtet:
• -·Bei gleichzeitiger Verabreichung von 30 mg Esomeprazol und Diazepam (CYP2C19 Substrat) wurde eine Reduktion der Diazepam-Clearance um 45% beobachtet. Diese Interaktion besitzt wahrscheinlich keine klinische Bedeutung.
• -·Bei gleichzeitiger Verabreichung von 40 mg Esomeprazol und Phenytoin stiegen die «trough» Phenytoin-Plasmaspiegel bei Epilepsiepatienten um 13% an.
• -·Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und einem kombinierten CYP2C19- und CYP3A4-Hemmer, wie z.B. Voriconazol, kann mehr als eine Verdoppelung der Cmax und der AUC von Esomeprazol bewirken.
• -·Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Hemmer Clarithromycin (2x täglich 500 mg) bewirkte eine Verdoppelung der AUC von Esomeprazol.
• -Eine Anpassung der Esomeprazol-Dosis ist in keinem dieser Fälle erforderlich.
• -Arzneimittel, die CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie z.B. Rifampicin und Hypericum [Johanniskraut]), können zu einem tieferen Esomeprazol-Serumspiegel führen, indem sie den Metabolismus von Esomeprazol erhöhen.
• -Omeprazol wirkt ebenso wie Esomeprazol als CYP2C19-Inhibitor. In einer Cross-over-Studie führte die Gabe von 40 mg Omeprazol bei gesunden Probanden zu einer Erhöhung der Cmax und AUC von Cilostazol um 18% bzw. 26% sowie eines aktiven Metaboliten von Cilostazol um 29% bzw. 69%.
• -Beeinflussung von Laborwerten
• -Naproxen kann die Thrombozytenaggregation reduzieren und die Blutungszeit verlängern. Diese Wirkung ist bei einer Bestimmung der Blutungszeit zu berücksichtigen.
• -Die Verabreichung von Naproxen kann infolge einer Interaktion zwischen dem Arzneimittel und/oder seinen Metaboliten und dem für die Bestimmung verwendeten m-Dinitrobenzen zu falsch erhöhten Werten der 17-Ketosteroid-Konzentration im Harn führen. Obwohl die Bestimmung von 17-Hydroxy-Kortikosteroiden (Porter-Silber-Reaktion) nicht verfälscht zu werden scheint, wird vorgeschlagen, die Therapie mit Naproxen über einen Zeitraum von 72 Stunden vor der Durchführung von Nebennierenfunktionsprüfungen mit Hilfe der Porter-Silber-Reaktion zu unterbrechen.
• -Naproxen kann mit einigen Bestimmungsmethoden für 5-Hydroxyindolessigsäure (5HIAA) im Harn interferieren.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Naproxen
• -Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryofetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesenhemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt. Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und postimplantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Missbildungen wurden beschrieben (siehe «Präklinische Daten»).
• -Esomeprazol
• -Für Esomeprazol liegen nur begrenzte klinische Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien mit Esomeprazol lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die embryonale/fetale Entwicklung schliessen. Tierexperimentelle Studien mit dem razemischen Gemisch lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen. In Studien mit dem Razemat wurden keine schädlichen Auswirkungen auf Schwangerschaft, Geburt oder postnatale Entwicklung beobachtet.
• -Naproxen Esomeprazol Sandoz
• -Erstes und zweites Trimenon
• -Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters sollte Naproxen Esomeprazol Sandoz nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Naproxen Esomeprazol Sandoz von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden oder wenn es während des ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.
• -Oligohydramnion/neonatale Niereninsuffizienz/Verengung des Ductus arteriosus
• -Die Einnahme von NSARs, in der 20. SSW oder später kann zu fetalen Nierenfunktionsstörungen führen, die Oligohydramnion und, in bestimmten Fällen neonatale Niereninsuffizienz verursachen können. Diese unerwünschten Wirkungen treten im Durschnitt nach Tagen bis Wochen der Behandlung auf, obwohl in seltenen Fällen bereits 48 Stunden nach Beginn der NSAR-Behandlung über Oligohydramnion berichtet wurde. Olighohydramnion ist oft, aber nicht immer, mit Absetzen der Behandlung reversibel. Zu den Komplikationen eines verlängerten Oligohydramnion können z.B. Kontrakturen der Gliedmassen und eine verzögerte Lungenreifung gehören. Nach der Markteinführung waren in einigen Fällen von eingeschränkter neonataler Nierenfunktion invasive Verfahren wie Austauschtransfusion oder Dialyse erforderlich.
• -Darüber hinaus wurde über eine Verengung des Ductus arteriosus nach der Behandlung im zweiten Trimester berichtet, welche sich in den meisten Fällen nach Absetzen der Behandlung wieder auflöste.
• -Erwägen Sie eine Ultraschallüberwachung des Fruchtwassers und des Fötusherzens, wenn die Behandlung mit Naproxen Esomeprazol Sandoz länger als 48 Stunden dauert. Setzen Sie Naproxen Esomeprazol Sandoz ab, wenn ein Olighydramnion oder eine Verengung des Ductus arteriosus auftritt, und führen Sie eine Nachuntersuchung gemäss der klinischen Praxis durch.
• -Drittes Trimenon
• -Während des dritten Schwangerschaftstrimesters können alle Prostaglandinsynthesehemmer:
• -·den Fetus folgenden Risiken aussetzen:
• -·kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);
• -·Nierenfunktionsstörungen, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten.
• -·Mutter und Kind folgenden Risiken aussetzten:
• -·mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozyten-aggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
• -·Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.
• -Daher ist Naproxen Esomeprazol Sandoz während des dritten Schwangerschaftstrimesters kontraindiziert.
• -Stillzeit
• -Naproxen tritt beim Menschen in die Muttermilch über. Da keine Studien an stillenden Frauen durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob Esomeprazol beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Vorsichtshalber soll Naproxen Esomeprazol Sandoz deshalb von stillenden Frauen nicht eingenommen werden. Ist die Behandlung unerlässlich, ist der Säugling auf Flaschennahrung umzustellen.
• -Fertilität
• -Tierstudien deuten darauf hin, dass NSARs wie Naproxen die Ovulation unterdrücken können. Verschiedene Fallberichte von Frauen mit Infertilität, die NSARs wie Naproxen einnahmen, deuten auf Reversibilität der Infertilität nach Abbruch der NSAR-Therapie hin. Bei Frauen, die schwanger werden möchten, sollte vor einer Therapie mit Naproxen Esomeprazol Sandoz eine Nutzen-Risiko-Analyse gemacht werden (siehe auch «Schwangerschaft» oben in diesem Kapitel sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Beim Führen von Fahrzeugen und dem Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass einige der nach Anwendung von Naproxen Esomeprazol Sandoz berichteten unerwünschten Wirkungen (z.B. Schwindel) die Reaktionsfähigkeit herabsetzen können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Naproxen Esomeprazol Sandoz enthält sowohl Naproxen als auch Esomeprazol, so dass unerwünschte Wirkungen nach dem gleichen Muster auftreten können, das für die jeweiligen Einzelwirkstoffe berichtet wird. Bei mit Naproxen als Monotherapie behandelten Patienten bestehen die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in gastrointestinalen Wirkungen wie Dyspepsie, Magenschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. In Naproxen Esomeprazol Sandoz ist Esomeprazol enthalten, um die Häufigkeit gastrointestinaler unerwünschter Wirkungen von Naproxen zu vermindern.
• -In Placebo-kontrollierten klinischen Studien bestanden die unerwünschten Ereignisse, die unter Naproxen Esomeprazol (n=490) im Vergleich zu Placebo (n=246) häufiger berichtet wurden, in Durchfall, Oberbauchschmerzen, Verstopfung, Schwindel und peripheren Ödemen; alle diese Ereignisse sind als unerwünschte Arzneimittelwirkungen für die jeweiligen Einzelwirkstoffe aufgeführt. In der Gesamtpopulation der Studien (n=1157) zeigten sich unter Behandlung mit Naproxen Esomeprazol keine neuen Sicherheitserkenntnisse gegenüber den gut bekannten Verträglichkeitsprofilen der Einzelwirkstoffe Naproxen und Esomeprazol.
• -Es wurden keine Unterschiede im Hinblick auf die Art von unerwünschten Ereignissen während einer 12-monatigen Behandlung gegenüber einer kürzeren Behandlungsdauer festgestellt.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind im Folgenden geordnet nach Häufigkeit und Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Naproxen
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Naproxen und/oder seit der Markteinführung beobachtet oder vermutet.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Divertikulitis.
• -Gelegentlich/selten: Aseptische Meningitis, Infektion, Sepsis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich/selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, Eosinophilie, Granulozytopenie, hämolytische Anämie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Panzytopenie, Thrombopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich/selten: Anaphylaktische Reaktionen, anaphylaktoide Reaktionen, Hypersensitivitätsreaktionen.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich/selten: Appetitstörung, Flüssigkeitsretention, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hyperurikämie, Hypoglykämie, Gewichtsveränderungen.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Depression, Schlafstörungen.
• -Gelegentlich/selten: Agitation, Angst, Konfusion, anomale Träume, Halluzinationen, Nervosität.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Benommenheit, Drehschwindel.
• -Gelegentlich/selten: Kognitionsstörungen, Koma, Krämpfe, Konzentrationsunfähigkeit, Neuritis nervi optici, Parästhesien, Synkope, Tremor.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Sehstörungen.
• -Gelegentlich/selten: Schleiersehen, Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Papillenödem.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Tinnitus, Hörstörungen.
• -Gelegentlich/selten: Schwerhörigkeit.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Palpitationen.
• -Gelegentlich/selten: Arrhythmie, Stauungsherzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Tachykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich/selten: Hypertonie, Hypotonie, Vaskulitis.
• -Nicht bekannt: Schlaganfall.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe.
• -Gelegentlich/selten: Asthma, Verengung der Atemwege, eosinophile Pneumonitis, Pneumonie, Lungenödem, Atemdepression.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Dyspepsie, Bauchschmerzen, Nausea, Erbrechen, Diarrhöe, Obstipation, Sodbrennen, peptische Ulzera, Stomatitis.
• -Gelegentlich/selten: Mundtrockenheit, Ösophagitis, Gastritis, Glossitis, Aufstossen, Flatulenz, Magen-/Duodenalulzera, gastrointestinale Blutung und/oder Perforation, Meläna, Hämatemesis, Pankreatitis, Kolitis, Exazerbation von entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn), nicht-peptische gastrointestinale Ulzeration, rektale Blutung, ulzerative Stomatitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich/selten: Cholestase, Hepatitis, Ikterus, Leberinsuffizienz.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Pruritus, Ekchymosen, Purpura, Hautausschlag.
• -Gelegentlich/selten: Alopezie, Exanthem, Urtikaria, toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Erythema exsudativium multiforme, Erythema nodosum, fixes Arzneimittelexanthem, Lichen planus, systemischer Lupus erythematodes, Stevens-Johnson-Syndrom, photosensitive Dermatitis, Photosensitivitätsreaktionen einschliesslich seltener Fälle, die einer Porphyria cutanea tarda (Pseudoporphyrie) ähneln, exfoliative Dermatitis, angioneurotisches Ödem.
• -Sehr selten: Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AEGP), Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich/selten: Muskelschwäche, Myalgie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich/selten: Glomerulonephritis, Hämaturie, interstitielle Nephritis, nephrotisches Syndrom, Oligurie/Polyurie, Proteinurie, Niereninsuffizienz, Papillennekrose, Tubulusnekrose.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich/selten: Unfruchtbarkeit, Menstruationsstörung.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Erschöpfung, Ödem, Schwitzen, Durst.
• -Gelegentlich/selten: Asthenie, Unwohlsein, Pyrexie.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich/selten: Auffällige Leberwerte, verlängerte Blutungszeit, Erhöhung des Kreatininspiegels im Serum.
• -Esomeprazol
• -Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den klinischen Studien mit magensaftresistentem Esomeprazol und/oder seit der Markteinführung beobachtet oder vermutet. Keine davon war dosisabhängig.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten: Leukopenie, Thrombopenie.
• -Sehr selten: Agranulozytose, Panzytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: Hypersensitivitätsreaktionen, z.B. Angioödem und anaphylaktische Reaktion/Schock.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich: Periphere Ödeme.
• -Selten: Hyponatriämie.
• -Sehr selten: Hypomagnesiämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); eine schwerwiegende Hypomagnesiämie kann zu einer Hypokalzämie führen. Eine Hypomagnesiämie kann zu einer Hypokaliämie führen.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Gelegentlich: Schlafstörungen.
• -Selten: Agitation, Konfusion, Depression.
• -Sehr selten: Aggression, Halluzination.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Benommenheit, Parästhesien, Schläfrigkeit, Drehschwindel.
• -Selten: Geschmacksstörung.
• -Augenerkrankungen
• -Selten: Schleiersehen.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Selten: Verengung der Atemwege.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhöe, Flatulenz, Nausea, Erbrechen, Drüsenpolypen des Fundus (gutartig).
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit.
• -Selten: Stomatitis, gastrointestinale Candidiasis.
• -Sehr selten: Mikroskopische Colitis.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: Erhöhte Leberenzyme.
• -Selten: Hepatitis mit oder ohne Ikterus.
• -Sehr selten: Leberversagen, hepatische Enzephalopathie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: Dermatitis, Pruritus, Urtikaria, Rash.
• -Selten: Alopezie, Photosensibilität.
• -Sehr selten: Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN), subakuter kutaner Lupus Erythematodes (SCLE).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Fraktur der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule.
• -Selten: Arthralgie, Myalgie.
• -Sehr selten: Muskelschwäche.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr selten: Interstitielle Nephritis.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Sehr selten: Gynäkomastie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Selten: Unwohlsein, vermehrtes Schwitzen.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Überdosierung von Naproxen Esomeprazol vor.
• -Es ist davon auszugehen, dass eine Überdosierung von Naproxen Esomeprazol Sandoz vor allem von den Effekten einer Naproxen-Überdosierung geprägt wäre.
• -Symptome in Zusammenhang mit einer Überdosierung von Naproxen
• -Eine signifikante Überdosierung von Naproxen kann durch Lethargie, Schwindel, Schläfrigkeit, epigastrische Schmerzen, abdominelle Beschwerden, Sodbrennen, Verdauungsstörungen, Übelkeit, vorübergehende Veränderungen der Leberfunktion, Hypoprothrombinämie, Nierenfunktionsstörung, metabolische Azidose, Apnoe, Desorientiertheit oder Erbrechen gekennzeichnet sein. Das Auftreten von gastrointestinalen Blutungen ist möglich. Hypertonie, akutes Nierenversagen, Atemdepression und Koma sind möglich, aber selten. Anaphylaktoide Reaktionen wurden in Zusammenhang mit der therapeutischen Einnahme von NSAR berichtet und können auch nach einer Überdosierung auftreten. Bei einigen wenigen Patienten kam es zu Krämpfen, wobei jedoch nicht geklärt ist, ob diese arzneimittelbedingt waren oder nicht. Es ist nicht bekannt, welche Dosis des Arzneimittels lebensbedrohlich wäre.
• -Symptome in Zusammenhang mit einer Überdosierung von Esomeprazol
• -Die in Zusammenhang mit einer absichtlichen Überdosierung von Esomeprazol beschriebenen Symptome (begrenzte Erfahrung mit Dosen über 240 mg/Tag) waren vorübergehend. Einzeldosen von 80 mg Esomeprazol blieben ohne Folgen.
• -Behandlung einer Überdosierung in Zusammenhang mit Naproxen
• -Nach einer NSAR-Überdosierung sollten die Patienten symptomatisch behandelt werden, insbesondere im Hinblick auf gastrointestinale Wirkungen und Nierenschäden. Es stehen keine spezifischen Antidote zur Verfügung. Aufgrund der hohen Proteinbindung führt eine Hämodialyse nicht zur Abnahme der Plasmakonzentration von Naproxen. Bei Patienten, die innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme mit Symptomen vorstellig werden, oder nach einer hohen Überdosis können das Herbeiführen von Erbrechen und/oder die Gabe von Aktivkohle und/oder eines osmotischen Laxans angezeigt sein. Forcierte Diurese, Alkalisierung des Harns oder Hämoperfusion sind wegen der hohen Proteinbindung möglicherweise nutzlos.
• -Behandlung einer Überdosierung in Zusammenhang mit Esomeprazol
• -Es ist kein spezifisches Antidot bekannt. Esomeprazol wird in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden und ist daher nicht rasch dialysierbar. Wie in jedem Fall bei Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen und allgemein unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Des taux sériques accrus de tacrolimus ont été rapportés lors d'une utilisation concomitante d'ésoméprazole et de tacrolimus. Les taux sériques de tacrolimus doivent être contrôlés au début ou à la fin du traitement par l'ésoméprazole.
• +Comme avec tous les AINS, l'administration concomitante de tacrolimus requiert de la prudence en raison du risque accru d'effets néphrotoxiques.
• +Ciclosporine
• +Comme avec tous les AINS, l'administration concomitante de ciclosporine requiert de la prudence en raison du risque accru d'effets néphrotoxiques.
• +Probénécide
• +L'administration concomitante de probénécide entraîne une augmentation significative de la concentration et une prolongation significative de la demi-vie plasmatique de la forme anionique du naproxène.
• +Médicaments dont l'absorption dépend du pH gastrique
• +L'inhibition de l'acidité gastrique sous ésoméprazole ou autre IPP peut provoquer une augmentation ou une réduction de l'absorption des médicaments dont l'absorption est influencée par le pH gastrique. Comme avec d'autres inhibiteurs de l'acidité intragastrique, l'absorption de médicaments tels que le kétoconazole, l'itraconazole ou l'erlotinib peut être réduite et l'absorption de médicaments tels que la digoxine peut être accrue au cours d'un traitement par ésoméprazole. Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'oméprazole (20 mg par jour) et de digoxine a augmenté la biodisponibilité de la digoxine de 10% (jusqu'à 30% chez 2 sujets).
• +Informations complémentaires sur les interactions avec d'autres médicaments
• +Aucune interaction cliniquement significative n'a été constatée dans les études évaluant l'administration concomitante d'ésoméprazole et de naproxène ou de rofécoxib (AINS inhibiteur sélectif COX-2).
• +Comme avec d'autres AINS, une administration concomitante de colestyramine peut retarder l'absorption du naproxène.
• +L'ésoméprazole inhibe le CYP2C19, la principale enzyme de métabolisation de l'ésoméprazole. L'ésoméprazole est par ailleurs également métabolisé par le CYP3A4. Concernant ces enzymes, les observations suivantes ont été faites:
• +·Lors d'une administration concomitante de 30 mg d'ésoméprazole et de diazépam (substrat du CYP2C19), on a observé une diminution de 45% de la clairance du diazépam. Cette interaction n'a probablement pas de signification clinique.
• +·Lors d'une administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole et de phénytoïne, on a observé une augmentation de 13% du taux plasmatique minimal de phénytoïne chez des patients épileptiques.
• +·L'administration concomitante d'ésoméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 (par exemple le voriconazole) peut plus que doubler la Cmax et l'ASC de l'ésoméprazole.
• +·L'administration concomitante d'ésoméprazole et de clarithromycine (500 mg 2× par jour) - inhibiteur du CYP3A4 - a provoqué un doublement de l'ASC de l'ésoméprazole.
• +Un ajustement de la dose d'ésoméprazole n'est nécessaire dans aucun de ces cas.
• +Les médicaments inducteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou millepertuis [Hypericum perforatum]) peuvent réduire le taux sérique d'ésoméprazole en augmentant le métabolisme de l'ésoméprazole.
• +L'oméprazole agit tout comme l'ésoméprazole comme inhibiteur du CYP2C19. Dans une étude croisée auprès de volontaires sains, l'administration de 40 mg d'oméprazole a augmenté la Cmax et l'ASC du cilostazol de respectivement 18% et 26%, et d'un métabolite actif du cilostazol de respectivement 29% et 69%.
• +Influence sur les valeurs de laboratoire
• +Le naproxène peut diminuer l'agrégation plaquettaire et prolonger le temps de saignement. Cet effet doit être pris en compte lors de la détermination du temps de saignement.
• +L'administration de naproxène peut provoquer des valeurs faussement élevées des 17-cétostéroïdes urinaires, en raison d'une interaction entre le médicament et/ou ses métabolites avec le m-dinitrobenzène utilisé pour le test. Bien que la détermination des 17-hydroxy-corticostéroïdes (réaction de Porter-Silber) ne semble pas faussée, il est suggéré de suspendre le naproxène pendant 72h avant la réalisation d'un test de la fonction surrénale à l'aide de la réaction de Porter-Silber.
• +Le naproxène peut interférer avec certaines méthodes de dosage de l'acide 5-hydroxyindolacétique (5-HIAA) dans l'urine.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Naproxène
• +Une inhibition de la synthèse des prostaglandines peut nuire à la grossesse et/ou au développement embryonnaire ou fœtal. Les données d'études épidémiologiques suggèrent un risque accru de fausse couche, de malformation cardiaque et de gastroschisis après l'utilisation d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au début de la grossesse. On suppose que le risque augmente avec la dose et avec la durée du traitement. Chez l'animal, il a été démontré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré et post-implantation et de la mortalité embryonnaire et fœtale. Des malformations ont été décrites (voir «Données précliniques»).
• +Ésoméprazole
• +On ne dispose que de données cliniques limitées sur les femmes enceintes exposées à l'ésoméprazole. Les expérimentations animales sur l'ésoméprazole ne suggèrent pas d'effets délétères directs ou indirects sur le développement embryonnaire et fœtal. Les expérimentations animales sur le mélange racémique ne suggèrent pas d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, l'accouchement ou le développement postnatal. Les études effectuées avec le mélange racémique n'ont pas révélé d'effet délétère sur la grossesse, l'accouchement ou le développement postnatal.
• +Naproxène Esoméprazole Sandoz
• +Le premier et le deuxième trimestre
• +Pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse, Naproxène Esoméprazole Sandoz ne doit être utilisé qu'en cas de nécessité absolue. Si Naproxène Esoméprazole Sandoz est utilisé chez la femme envisageant une grossesse ou pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse, la dose doit être aussi faible que possible et la durée du traitement aussi courte que possible.
• +Oligohydramniose/insuffisance rénale néonatale/rétrécissement du canal artériel
• +La prise d'AINS pendant la 20e semaine de grossesse ou après peut entraîner des troubles de la fonction rénale du fœtus, qui peuvent provoquer un oligohydramniose et, dans certains cas, une insuffisance rénale néonatale. Ces effets indésirables surviennent en moyenne plusieurs jours à plusieurs semaines après le traitement, bien que dans de rares cas, un oligohydramniose a été signalé dès 48 heures après le début du traitement par AINS. L'oligohydramniose est souvent, mais pas toujours, réversible avec l'arrêt du traitement. Les complications liées à un oligohydramniose peuvent comprendre par exemple, des contractures des membres et un retard de maturation pulmonaire. Après la commercialisation, dans quelques cas d'insuffisance rénale néonatale, des procédures invasives telles que des échanges transfusionnels ou une dialyse ont été nécessaires.
• +Un rétrécissement du canal artériel a par ailleurs été signalé après le traitement au cours du deuxième trimestre gestationnel, qui s'est résolu dans la plupart des cas après l'arrêt du traitement.
• +Envisager une surveillance échographique du liquide amniotique et du cœur du fœtus si le traitement par Naproxène Esoméprazole Sandoz dure plus de 48h. Arrêtez Naproxène Esoméprazole Sandoz en cas d'oligohydramniose ou de rétrécissement du canal artériel et réalisez un examen de suivi conformément à la pratique clinique.
• +Le troisième trimestre
• +Pendant le troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent:
• +·exposer le fœtus aux risques suivants:
• +·toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);
• +·troubles de la fonction rénale pouvant conduire à une insuffisance/défaillance rénale avec oligohydramniose.
• +·exposer la mère et l'enfant aux risques suivants:
• +·prolongation éventuelle du temps de saignement, un effet antiagrégant plaquettaire pouvant se manifester même à très faibles doses;
• +·inhibition des contractions utérines, retardant ou prolongeant l'accouchement.
• +C'est pourquoi Naproxène Esoméprazole Sandoz est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse.
• +Allaitement
• +Le naproxène passe dans le lait maternel humain. On ignore si l'ésoméprazole passe dans le lait maternel humain, aucune étude n'ayant été réalisée chez la femme qui allaite. Par mesure de précaution, les femmes qui allaitent ne doivent donc pas prendre Naproxène Esoméprazole Sandoz. Si le traitement est indispensable, l'allaitement doit être interrompu et remplacé par du lait infantile.
• +Fertilité
• +L'expérimentation animale suggère que les AINS comme le naproxène peuvent inhiber l'ovulation. Différents rapports de cas concernant des femmes atteintes d'infertilité et ayant pris des AINS comme le naproxène suggèrent la réversibilité de l'infertilité à l'arrêt du traitement par AINS. Chez les femmes qui envisagent une grossesse, il convient d'analyser le rapport bénéfice-risque avant d'instaurer un traitement par Naproxène Esoméprazole Sandoz (voir aussi «Grossesse» ci-dessus ainsi que «Mises en garde et précautions»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Lors de la conduite de véhicules et de la manipulation de machines, il faut tenir compte du fait que certains des effets indésirables rapportés à la suite de l'utilisation de Naproxène Esoméprazole Sandoz - par exemple vertiges - peuvent réduire la capacité de réaction.
• +Effets indésirables
• +Naproxène Esoméprazole Sandoz contient du naproxène et de l'ésoméprazole, dont les effets indésirables respectifs peuvent se manifester. Chez les patients traités avec le naproxène seul, les effets indésirables rapportés le plus fréquemment sont des effets gastro-intestinaux tels que dyspepsie, douleurs gastriques, nausées et vomissements. L'ésoméprazole contenu dans Naproxène Esoméprazole Sandoz a pour but de réduire l'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux du naproxène.
• +Dans des études cliniques contrôlées par placebo, les événements indésirables rapportés plus souvent sous naproxène ésoméprazole (n= 490) que sous placebo (n= 246) ont été des diarrhées, des douleurs épigastriques, une constipation, des vertiges et des œdèmes périphériques. Tous ces événements sont mentionnés comme effets indésirables médicamenteux pour l'une ou l'autre des deux substances actives. Dans l'ensemble de la population des patients traités par naproxène ésoméprazole dans les études (n= 1157), aucune donnée supplémentaire de sécurité n'a été observée comparativement aux profils de sécurité bien connus des substances actives seules, naproxène et ésoméprazole.
• +Aucune différence n'a été constatée quant à la nature des effets indésirables observés au cours d'un traitement de 12 mois comparativement à un traitement de courte durée.
• +Les effets indésirables sont classés ci-dessous par fréquence et par spécialités médicales. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Naproxène
• +Les effets indésirables suivants sont présumés et/ou ont été observés dans les études cliniques sur le naproxène et depuis la commercialisation.
• +Infections et infestations
• +Fréquents: diverticulite.
• +Occasionnels/rares: méningite aseptique, infection, septicémie.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels/rares: agranulocytose, anémie aplasique, éosinophilie, granulocytopénie, anémie hémolytique, leucopénie, lymphadénopathie, pancytopénie, thrombopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels/rares: réactions anaphylactiques, réactions anaphylactoïdes, réactions d'hypersensibilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels/rares: troubles de l'appétit, rétention liquidienne, hyperglycémie, hyperkaliémie, hyperuricémie, hypoglycémie, modifications de poids.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: dépression, troubles du sommeil.
• +Occasionnels/rares: agitation, anxiété, confusion, rêves anormaux, hallucinations, nervosité.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: vertiges, somnolence, céphalées, obnubilation, vertige rotatoire.
• +Occasionnels/rares: troubles cognitifs, coma, convulsions, incapacité à se concentrer, névrite optique, paresthésies, syncopes, tremblements.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: troubles visuels.
• +Occasionnels/rares: vision trouble, conjonctivite, opacité cornéenne, œdème papillaire.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: acouphène, troubles auditifs.
• +Occasionnels/rares: hypoacousie.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: palpitations.
• +Occasionnels/rares: arythmie, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, tachycardie.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels/rares: hypertension, hypotension, vasculite.
• +Fréquence indéterminée: accident vasculaire cérébral.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée.
• +Occasionnels/rares: asthme, bronchoconstriction, pneumonie à éosinophiles, pneumonie, œdème pulmonaire, dépression respiratoire.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: dyspepsie, douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées, constipation, pyrosis, ulcères peptiques, stomatite.
• +Occasionnels/rares: sécheresse buccale, œsophagite, gastrite, glossite, éructation, flatulence, ulcères gastriques/duodénaux, hémorragie et/ou perforation gastro-intestinales, méléna, hématémèse, pancréatite, colite, exacerbation de maladies intestinales inflammatoires (colite ulcéreuse, maladie de Crohn), ulcération gastro-intestinale non peptique, hémorragie rectale, stomatite ulcéreuse.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels/rares: cholestase, hépatite, ictère, insuffisance hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: prurit, ecchymoses, purpura, éruption cutanée.
• +Occasionnels/rares: alopécie, exanthème, urticaire, nécrolyse épidermique toxique (NET), érythème polymorphe, érythème noueux, exanthème fixe d'origine médicamenteuse, lichen plan, lupus érythémateux systémique, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite photosensible, réactions de photosensibilité incluant de rares cas ressemblant à une porphyrie cutanée tardive (pseudoporphyrie), dermatite exfoliatrice, œdème angioneurotique.
• +Très rares: pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG). Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse systémique avec éosinophilie (DRESS).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels/rares: faiblesse musculaire, myalgie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels/rares: glomérulonéphrite, hématurie, néphrite interstitielle, syndrome néphrotique, oligurie/polyurie, protéinurie, insuffisance rénale, nécrose papillaire rénale, nécrose tubulaire.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels/rares: infertilité, troubles de la menstruation.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: épuisement, œdème, sudation, soif.
• +Occasionnels/rares: asthénie, malaise, pyrexie.
• +Investigations
• +Occasionnels/rares: valeurs hépatiques anormales, temps de saignement prolongé, taux accru de créatinine sérique.
• +Ésoméprazole
• +Les effets indésirables suivants sont présumés et/ou ont été observés dans les études cliniques sur l'ésoméprazole gastrorésistant et depuis la commercialisation. Aucun effet n'est dépendant de la dose.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rares: leucopénie, thrombopénie.
• +Très rares: agranulocytose, pancytopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: réactions d'hypersensibilité, par exemple angio-œdème et réaction/choc anaphylactique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels: œdèmes périphériques.
• +Rares: hyponatrémie.
• +Très rares: hypomagnésémie (voir «Mises en garde et précautions»); une hypomagnésémie sévère peut entraîner une hypocalcémie. Une hypomagnésémie peut entraîner une hypokaliémie.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels: troubles du sommeil.
• +Rares: agitation, confusion, dépression.
• +Très rares: agressivité, hallucination.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Occasionnels: obnubilation, paresthésies, somnolence, vertige rotatoire.
• +Rares: troubles du goût.
• +Affections oculaires
• +Rares: vision trouble.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Rares: bronchoconstriction.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: douleurs abdominales, constipation, diarrhée, flatulence, nausées, vomissements, polypes des glandes fundiques (bénins).
• +Occasionnels: sécheresse buccale.
• +Rares: stomatite, candidose gastro-intestinale.
• +Très rares: colite microscopique.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: taux accrus d'enzymes hépatiques.
• +Rares: hépatite avec ou sans ictère.
• +Très rares: défaillance hépatique, encéphalopathie hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: dermatite, prurit, urticaire, éruption cutanée.
• +Rares: alopécie, photosensibilité.
• +Très rares: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET), Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: fracture de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale.
• +Rares: arthralgie, myalgie.
• +Très rares: faiblesse musculaire.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très rares: néphrite interstitielle.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Très rares: gynécomastie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Rares: malaise, augmentation de la sudation.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe pas de données cliniques relatives au surdosage de naproxène ésoméprazole.
• +On doit supposer qu'un surdosage de Naproxène Esoméprazole Sandoz serait surtout caractérisé par les effets d'un surdosage de naproxène.
• +Symptômes liés à un surdosage de naproxène
• +Un surdosage significatif de naproxène peut se manifester par une léthargie, des vertiges, une somnolence, des douleurs épigastriques, une gêne abdominale, un pyrosis, des troubles digestifs, des nausées, une altération transitoire de la fonction hépatique, une hypoprothrombinémie, un dysfonctionnement rénal, une acidose métabolique, de l'apnée, une désorientation ou des vomissements. Des hémorragies gastro-intestinales peuvent se produire. Une hypertension, une insuffisance rénale aiguë, une dépression respiratoire et un coma peuvent survenir mais sont rares. Des réactions anaphylactoïdes ont été signalées après l'administration thérapeutique d'AINS et peuvent également se produire en cas de surdosage. Quelques patients ont eu des convulsions, mais il n'est pas établi qu'elles étaient dues au médicament. On ignore quelle dose de médicament mettrait la vie en péril.
• +Symptômes liés à un surdosage d'ésoméprazole
• +Les symptômes observés dans le cadre d'un surdosage délibéré d'ésoméprazole (expérience limitée avec des doses supérieures à 240 mg par jour) ont été transitoires. Des doses uniques de 80 mg d'ésoméprazole n'ont pas eu de conséquences.
• +Traitement d'un surdosage de naproxène
• +Après un surdosage d'AINS, les patients doivent recevoir un traitement symptomatique, en particulier en ce qui concerne les effets gastro-intestinaux et les atteintes rénales. On ne dispose d'aucun antidote spécifique. L'hémodialyse ne fait pas baisser la concentration plasmatique du naproxène du fait de sa forte liaison aux protéines. Chez les patients qui se présentent dans les 4 heures qui suivent une ingestion avec des symptômes ou un important surdosage, l'induction de vomissement et/ou l'administration de charbon actif et/ou d'un laxatif osmotique peuvent être indiquées. Une diurèse forcée, une alcalinisation de l'urine ou une hémoperfusion sont probablement sans effet du fait de la forte liaison aux protéines.
• +Traitement d'un surdosage d'ésoméprazole
• +On ne connaît aucun antidote spécifique. L'ésoméprazole est lié en grande partie aux protéines plasmatiques et n'est donc pas aisément dialysable. Comme dans chaque cas de surdosage, un traitement symptomatique et des mesures de soutien générales doivent être entrepris.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Naproxen Esomeprazol Sandoz wurde als Kombinationstablette mit sequentieller Freisetzung entwickelt, die aus einer Esomeprazol-Magnesium-Schicht mit sofortiger Freisetzung und einer magensaftresistenten Naproxen-Schicht besteht. Infolgedessen wird Esomeprazol im Magen freigesetzt, bevor es zur Auflösung von Naproxen im Dünndarm kommt. Die magensaftresistente Matrix verhindert die Freisetzung von Naproxen bei pH-Werten unter 5.
• -Naproxen ist ein NSAR mit analgetischen und antipyretischen Eigenschaften. Der Wirkmechanismus des Naproxen-Anions ist, wie der anderer NSAR, nicht vollständig geklärt, könnte jedoch mit einer Hemmung der Prostaglandin-Synthetase in Zusammenhang stehen.
• -Esomeprazol ist das S-Enantiomer des Racemates Omeprazol. Esomeprazol vermindert die Magensäuresekretion durch einen zielgerichteten, spezifischen Wirkungsmechanismus. Esomeprazol ist eine schwache Base und wird in der stark sauren Umgebung der sekretorischen Canaliculi der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt. In der Parietalzelle bewirkt Esomeprazol eine Blockade des Enzyms H+/K+-ATPase, der Protonenpumpe, und sorgt somit für eine hochwirksame Hemmung der basalen wie auch der stimulierten Säuresekretion.
• -Pharmakodynamik
• -Wirkung auf die Magensäuresekretion
• -Nach zweimal täglicher Gabe von drei Naproxen Esomeprazol Sandoz-Kombinationen (Naproxen 500 mg in Kombination mit 10 mg, 20 mg oder 30 mg Esomeprazol) über einen Zeitraum von 9 Tagen bei gesunden Freiwilligen wurde ein intragastrischer pH-Wert über 4 im Mittel 9,8 Stunden, 17,1 Stunden bzw. 18,4 Stunden von 24 Stunden aufrechterhalten. Die interindividuelle Variabilität der Zeit mit intragastrischen pH-Werten über 4, ausgedrückt als Variationskoeffizient (VK), betrug 55%, 18% bzw. 16%.
• -Sonstige mit der Säurehemmung einhergehende Wirkungen
• -Während der Behandlung mit säurehemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an.
• -Bei einigen Patienten wurde unter Langzeitbehandlung mit Esomeprazol eine erhöhte Anzahl von ECL-Zellen (Enterochromaffin-ähnliche Zellen) beobachtet. Dies kann möglicherweise mit dem erhöhten Serumgastrin-Spiegel zusammenhängen.
• -Unter Langzeitbehandlung mit antisekretorischen Arzneimitteln wurden Drüsenkörperzysten im Magen etwas häufiger berichtet. Diese Veränderungen stellen eine physiologische Folge der ausgeprägten Säuresekretionshemmung dar; sie sind gutartig und scheinen reversibel.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In zwei randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien wurde im Verlauf einer 6-monatigen Behandlungsphase unter Naproxen Esomeprazol 500 mg/20 mg zweimal täglich, im Vergleich zu magensaftresistentem Naproxen 500 mg zweimal täglich, eine signifikante Verminderung des Auftretens von Magenulzera (Definition: Erosion ≥3 mm mit nicht definierter Tiefe) nachgewiesen. Die Häufigkeit von Magenulzera betrug in den beiden Studien unter Naproxen Esomeprazol 7,1% bzw. 4,1% und unter magensaftresistentem Naproxen 24,3% bzw. 23,1%. Zudem führte Naproxen Esomeprazol in diesen Studien im Vergleich zu magensaftresistentem Naproxen zu einer signifikanten Verminderung des Auftretens von präspezifizierten NSAR-bedingten unerwünschten Ereignissen im oberen Gastrointestinaltrakt (52,3% gegenüber 69,0% in einer Studie; 54,3% gegenüber 71,9% in der anderen Studie). Die Verminderung des Auftretens von Magenulzera zeigte sich auch in einem (über beide Studien gepoolten) Teilkollektiv von Patienten, die gleichzeitig niedrig dosiertes Aspirin (≤325 mg/Tag) einnahmen. In dieser Gruppe betrug die Häufigkeit von Magenulzera bei Patienten, die Naproxen Esomeprazol erhielten, 3,9% und 28,4% bei Patienten, die magensaftresistentes Naproxen erhielten (p<0,001).
• -In diesen Studien belief sich die mittlere Behandlungsdauer bei Patienten unter Naproxen Esomeprazol auf 152 Tage und bei den Patienten unter Naproxen-Monotherapie auf 124 Tage. Patienten, die Naproxen Esomeprazol einnahmen, brachen die Behandlung signifikant seltener wegen unerwünschter Ereignisse ab als Patienten, die magensaftresistentes Naproxen als Monotherapie erhielten (7,9% gegenüber 12,5%). Im Vergleich zu den Patienten in den Naproxen-Gruppen (12,0%) brach ein signifikant geringerer Anteil der Naproxen Esomeprazol-Patienten (4,0%) die Studien wegen präspezifizierter NSAR-bedingter unerwünschter Ereignisse im oberen Gastrointestinaltrakt (einschliesslich Duodenalulzera) ab. In beiden Studien wurde die analgetische/antiphlogistische Wirkung von Naproxen nicht kontrolliert.
• -In zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien an Patienten mit Gonarthrose wurde Naproxen Esomeprazol 500 mg/20 mg zweimal täglich mit Celecoxib 200 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 12 Wochen in der Behandlung von Zeichen und Symptomen der Arthrose verglichen. Die Ergebnisse im Hinblick auf die Schmerzbehandlung gegenüber Studienbeginn, gemessen anhand der Veränderung der WOMAC-Scores in den Domänen Schmerz und Funktion sowie der «Patient Global Assessment Scores», waren unter Naproxen Esomeprazol und Celecoxib vergleichbar. Die Zeit zwischen Behandlungsbeginn und dem Eintreten der Schmerzlinderung war bei den mit Naproxen Esomeprazol und den mit Celecoxib behandelten Patienten vergleichbar. Bei Patienten, die Naproxen Esomeprazol (6,9%) bzw. Celecoxib (7,8%) erhielten, zeigte sich eine vergleichbare Studien-Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Naproxène Esoméprazole Sandoz a été conçu comme un comprimé à libération séquentielle composé d'une couche extérieure d'ésoméprazole magnésium à libération immédiate et d'une couche de naproxène gastrorésistante. Ainsi, l'ésoméprazole est libéré dans l'estomac avant que le naproxène ne se dissolve dans l'intestin grêle. La matrice gastrorésistante empêche la libération du naproxène à un pH inférieur à 5.
• +Le naproxène est un AINS aux propriétés analgésiques et antipyrétiques. Comme pour d'autres AINS, le mécanisme d'action de la forme anionique du naproxène n'est pas entièrement élucidé, mais peut être lié à une inhibition de la prostaglandine-synthétase.
• +L'ésoméprazole est l'énantiomère S du mélange racémique oméprazole. L'ésoméprazole inhibe la sécrétion acide gastrique par un mécanisme d'action spécifique et ciblé. L'ésoméprazole est une base faible. Il est concentré et transformé en forme active dans le milieu fortement acide du canalicule sécrétoire de la cellule pariétale, où il bloque l'enzyme H+/K+-ATPase - la pompe à protons - et inhibe ainsi très efficacement la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée.
• +Pharmacodynamique
• +Effets sur la sécrétion acide gastrique
• +Après l'administration chez des volontaires sains de trois formulations de Naproxène Esoméprazole Sandoz (naproxène 500 mg en association avec 10 mg, 20 mg ou 30 mg d'ésoméprazole) deux fois par jour pendant une période de 9 jours, le pH gastrique a été maintenu au-dessus de 4 pendant une durée moyenne respective de 9,8 heures, 17,1 heures et 18,4 heures sur 24 heures. La variabilité interindividuelle de la durée de maintien d'un pH >4, exprimée sous forme de coefficient de variation (CV), a été respectivement de 55%, de 18% et de 16%.
• +Autres effets associés à l'inhibition acide
• +Au cours du traitement par des médicaments antisécrétoires, le taux de gastrine sérique augmente en réponse à la diminution de la sécrétion acide.
• +Chez certains patients, une augmentation du nombre de cellules ECL (enterochromaffin-like) a été constatée pendant un traitement prolongé par ésoméprazole, ce qui peut éventuellement s'expliquer par l'augmentation du taux de gastrine sérique.
• +La présence de kystes glandulaires gastriques a été rapportée un peu plus fréquemment lors de traitements au long cours avec des médicaments antisécrétoires. Ces modifications sont une conséquence physiologique de l'inhibition prononcée de la sécrétion acide; elles sont bénignes et semblent être réversibles.
• +Efficacité clinique
• +Deux études randomisées contrôlées en double aveugle ont démontré une réduction significative de l'incidence d'ulcères gastriques (définition: érosion ≥3 mm, profondeur non définie) lors d'un traitement de 6 mois avec naproxène ésoméprazole 500 mg/20 mg deux fois par jour, par rapport au naproxène gastrorésistant 500 mg deux fois par jour. Dans les deux études, la fréquence des ulcères gastriques a été respectivement de 7,1% et 4,1% sous naproxène ésoméprazole, et de 24,3% et 23,1% sous naproxène gastrorésistant. Dans ces études comparatives, naproxène ésoméprazole a également significativement réduit la survenue d'événements indésirables prédéfinis dus aux AINS au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur par comparaison avec le naproxène gastrorésistant (52,3% versus 69,0% dans une étude, 54,3% versus 71,9% dans l'autre étude). La réduction de l'incidence d'ulcères gastriques a été observée également dans un collectif partiel de patients (groupé sur les deux études) avec prise concomitante d'aspirine à faible dose (≤325 mg par jour). Dans ce groupe, la fréquence des ulcères gastriques était de 3,9% sous naproxène ésoméprazole et de 28,4% sous naproxène gastrorésistant (p <0,001).
• +Dans ces études, la durée moyenne de traitement a été de 152 jours pour les patients sous naproxène ésoméprazole et de 124 jours pour les patients sous naproxène seul. Les arrêts prématurés de traitement ont été significativement plus rares chez les patients traités par naproxène ésoméprazole que chez les patients traités par naproxène gastrorésistant (7,9% versus 12,5%). Une proportion significativement plus faible de patients sous naproxène ésoméprazole (4,0%) a quitté l'étude en raison d'effets indésirables prédéfinis dus aux AINS au niveau du tractus gastro-intestinal supérieur (y compris des ulcères duodénaux) comparativement aux patients du groupe naproxène (12%). L'effet analgésique/antiinflammatoire du naproxène n'a pas été contrôlé dans ces deux études.
• +Dans deux études en double aveugle contrôlées par placebo chez des patients atteints de gonarthrose, naproxène ésoméprazole a été administré à raison de 500 mg/20 mg deux fois par jour pour le traitement des signes et symptômes de l'arthrose et comparé à 200 mg de célécoxib une fois par jour pendant une période de 12 semaines. L'effet antalgique a été évalué sur la base des variations des scores WOMAC dans les domaines «douleurs» et «fonction» et des «Patient Global Assessment Scores» depuis le début de l'étude. Les résultats de naproxène ésoméprazole et du célécoxib étaient comparables. Le temps écoulé entre le début du traitement par naproxène ésoméprazole ou célécoxib et le début de l'effet antalgique était comparable. Le taux d'arrêts prématurés de l'étude pour cause d'effets indésirables a été comparable entre les patients sous naproxène ésoméprazole (6,9%) et les patients sous célécoxib (7,8%).
• +Pharmacocinétique
• -Naproxen
• -Nach zweimal täglicher Verabreichung von Naproxen Esomeprazol werden die Steady-State-Spitzenkonzentrationen im Plasma sowohl nach der morgendlichen als auch nach der abendlichen Gabe innerhalb eines medianen Zeitraums von 3 Stunden erreicht. Die Spitzenkonzentrationen von Naproxen im Plasma werden am ersten Verabreichungstag mit median 4 Stunden nach der morgendlichen bzw. 5 Stunden nach der abendlichen Gabe etwas später erreicht.
• -Naproxen wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert; die Bioverfügbarkeit in vivo beträgt 95%.
• -Steady-State-Konzentrationen von Naproxen werden innerhalb von 4 bis 5 Tagen erreicht.
• -Esomeprazol
• -Esomeprazol wird nach zweimal täglicher Verabreichung von Naproxen Esomeprazol rasch resorbiert; die Spitzenkonzentration im Plasma wird sowohl am ersten Behandlungstag als auch im Steady-State innerhalb eines medianen Zeitraums von 0,5 bis 0,75 Stunden nach der morgendlichen und abendlichen Gabe erreicht. Die Spitzenkonzentrationen von Esomeprazol sind im Steady-State höher als am ersten Tag der Gabe von Naproxen Esomeprazol. Dies ist wahrscheinlich zum Teil auf eine erhöhte Absorption aufgrund der pharmakodynamischen Wirkungen von Esomeprazol im Sinne einer Erhöhung des intragastrischen pH-Werts zurückzuführen, die zu einem reduzierten Abbau von Esomeprazol durch die Magensäure führt. Eine Verminderung des First-Pass-Metabolismus und der systemischen Clearance von Esomeprazol mit wiederholter Gabe trägt ebenfalls zu den höheren Plasmakonzentrationen im Steady-State bei (siehe «Metabolismus»).
• -Gleichzeitige Verabreichung mit Nahrung
• -Die Verabreichung von Naproxen Esomeprazol zusammen mit Nahrung hat keinen Einfluss auf das Ausmass der Absorption von Naproxen, verzögert jedoch dessen Absorption signifikant um etwa 8 Stunden und vermindert die Spitzenkonzentration im Plasma um etwa 12%.
• -Die Verabreichung von Naproxen Esomeprazol zusammen mit Nahrung verzögert die Absorption von Esomeprazol nicht, reduziert jedoch signifikant das Ausmass der Absorption, was zu einer Verkleinerung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve um 52% und einer Verminderung der Spitzenkonzentration im Plasma um 75% führt.
• -Die Verabreichung von Naproxen Esomeprazol 30 Minuten vor Nahrungsaufnahme hat nur minimale oder keine Wirkung auf das Ausmass und die Zeit der Absorption von Naproxen und keine signifikante Wirkung auf die Rate oder das Ausmass der Absorption von Esomeprazol im Vergleich zu einer Gabe im nüchternen Zustand.
• +Naproxène
• +Après l'administration de naproxène ésoméprazole deux fois par jour, le pic de concentration plasmatique à l'état d'équilibre est atteint en un temps médian de 3 heures après la dose du matin et celle du soir. Le premier jour d'administration, la concentration plasmatique maximale du naproxène est atteinte en un temps médian de 4 heures après la dose du matin et 5 heures après la dose du soir.
• +Le naproxène est absorbé rapidement et complètement par le tractus gastro-intestinal; la biodisponibilité in vivo est de 95%.
• +Les concentrations à l'équilibre du naproxène sont atteintes en l'espace de 4 à 5 jours.
• +Ésoméprazole
• +Après l'administration de naproxène ésoméprazole deux fois par jour, l'ésoméprazole est rapidement absorbé; le pic de concentration plasmatique est atteint en un temps médian de 0,5 à 0,75 heure après la prise du matin et du soir, tant le premier jour de traitement qu'à l'état d'équilibre. Les concentrations maximales d'ésoméprazole sont plus élevées à l'état d'équilibre que le premier jour d'administration de naproxène ésoméprazole. Ceci est probablement dû en partie à une absorption accrue en raison de l'effet pharmacodynamique de l'ésoméprazole qui augmente le pH intragastrique, conduisant à une moindre dégradation de l'ésoméprazole par l'acidité gastrique. Une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique de l'ésoméprazole lors d'administrations répétées contribue également à l'augmentation de la concentration plasmatique à l'équilibre (voir «Métabolisme»).
• +Administration concomitante avec la nourriture
• +L'administration de naproxène ésoméprazole avec de la nourriture n'a aucune influence sur le taux d'absorption du naproxène mais retarde significativement l'absorption du naproxène d'environ 8 heures et diminue le pic plasmatique d'environ 12%.
• +L'administration de naproxène ésoméprazole avec de la nourriture ne retarde pas l'absorption de l'ésoméprazole mais réduit significativement son taux d'absorption, ce qui entraîne une réduction de 52% de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps et une réduction de 75% du pic de concentration plasmatique.
• +L'administration de naproxène ésoméprazole 30 minutes avant la prise de nourriture n'a qu'un effet minimal ou aucun effet sur le temps et le taux d'absorption du naproxène, ni aucun effet significatif sur le taux d'absorption de l'ésoméprazole comparativement à une prise à jeun.
• -Naproxen
• -Naproxen weist ein Verteilungsvolumen von 0.16 l/kg auf. Therapeutische Konzentrationen von Naproxen liegen zu mehr als 99% albumingebunden vor. Bei Naproxen-Dosen über 500 mg/Tag kommt es zu einem unterproportionalen Anstieg der Plasmaspiegel infolge einer Zunahme der Clearance, verursacht durch eine Sättigung der Plasmaproteinbindung bei höheren Dosen (durchschnittliche «trough» Css 36.5; 49,2 und 56,4 mg/l bei täglichen Naproxen-Dosen von 500, 1000 bzw. 1500 mg). Das Naproxen-Anion wurde in der Milch stillender Frauen in einer Konzentration nachgewiesen, die etwa 1% der Spitzenkonzentration im Plasma entspricht (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Esomeprazol
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State bei gesunden Probanden beträgt etwa 0,22 l/kg Körpergewicht. Esomeprazol ist zu 97% an Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus
• -Naproxen
• -Naproxen wird in der Leber in grossem Umfang durch das Cytochrom-P450-System (CYP), hauptsächlich durch CYP2C9, zu 6-O-Desmethyl-Naproxen metabolisiert. Weder die Muttersubstanz noch die Metaboliten induzieren metabolisierende Enzyme. Naproxen wird ebenso wie 6-O-Desmethyl-Naproxen weiter zu den jeweiligen Acylglucuronid-konjugierten Metaboliten abgebaut. In Einklang mit der Halbwertszeit von Naproxen nimmt die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve mit wiederholter zweimal täglicher Gabe von Naproxen Esomeprazol zu (siehe «Elimination»).
• -Esomeprazol
• -Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert. Der grössere Teil von Esomeprazol wird über das polymorphe CYP2C19 abgebaut, welches für die Bildung der Hydroxy- und Desmethyl-Metaboliten verantwortlich ist. Der restliche Teil des Metabolismus ist abhängig vom spezifischen Isoenzym CYP3A4, welches für die Bildung von Esomeprazolsulfon, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist. Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol besitzen keine Wirkung auf die Magensäuresekretion.
• -Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeitkurve (AUC) nimmt nach wiederholter Verabreichung von Esomeprazol zu. Diese Erhöhung ist dosisabhängig und resultiert nach wiederholter Verabreichung in einem nichtlinearen Dosis-AUC Verhältnis. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit ist auf einen verminderten First-Pass-Metabolismus und eine verminderte systemische Clearance zurückzuführen, welche wahrscheinlich aufgrund einer Hemmung des CYP2C19 Enzyms durch Esomeprazol und/oder dessen Sulfonmetaboliten verursacht werden. Eine vermehrte Absorption von Esomeprazol bei wiederholter Gabe von Naproxen Esomeprazol trägt wahrscheinlich ebenfalls zur Zeit- und Dosisabhängigkeit bei (siehe «Absorption»).
• -Elimination
• -Naproxen
• -Nach zweimal täglicher Verabreichung von Naproxen Esomeprazol beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Naproxen nach der morgendlichen und abendlichen Gabe etwa 9 Stunden bzw. 15 Stunden; diese Werte bleiben nach wiederholter Verabreichung unverändert.
• -Die Clearance von Naproxen beträgt 0,13 ml/min/kg. Rund 95% jeder Dosis werden mit dem Harn ausgeschieden, vorwiegend in Form von Naproxen (<1%), 6-O-Desmethyl-Naproxen (<1%) oder deren Konjugaten (66% bis 92%). Geringe Mengen von 3% oder weniger einer verabreichten Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann es zu einer Akkumulation der Metaboliten kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Esomeprazol
• -Nach zweimal täglicher Verabreichung von Naproxen Esomeprazol beträgt die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Esomeprazol etwa 1 Stunde sowohl nach morgendlicher als auch abendlicher Gabe an Tag 1; die Eliminationshalbwertszeit im Steady-State ist etwas länger (1,2–1,5 Stunden).
• -Die totale Plasmaclearance beträgt ca. 17 l/h nach einer Einmaldosis und ca. 9 l/h nach wiederholter Einnahme.
• -Ca. 80% einer oral verabreichten Dosis von Esomeprazol werden als Metaboliten via Urin ausgeschieden, der Rest via Faeces. Weniger als 1% der unveränderten Substanz werden im Urin gefunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Naproxen Esomeprazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.
• -Naproxen: Die Pharmakokinetik von Naproxen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht untersucht.
• -In Anbetracht der Tatsache, dass Naproxen sowie dessen Metaboliten und Konjugate vorwiegend über die Nieren ausgeschieden werden, besteht die Möglichkeit einer Akkumulation von Naproxen-Metaboliten bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Die Elimination von Naproxen ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vermindert. Naproxen Esomeprazol Sandoz wird für die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Esomeprazol: Es liegen keine Studien bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion vor. Da nur die Ausscheidung der Esomeprazolmetaboliten, nicht aber der unveränderten Substanz, über die Nieren erfolgt, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung des Esomeprazol-Metabolismus erwartet.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Naproxen Esomeprazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.
• -Naproxen: Die Pharmakokinetik von Naproxen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht.
• -Naproxen sollte nicht an Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz verabreicht werden, da das Risiko für NSAR-bedingte Blutungen und/oder Nierenversagen steigt.
• -Chronische alkoholtoxische Lebererkrankung und wahrscheinlich auch andere Zirrhoseformen reduzieren die Gesamtkonzentration von Naproxen im Plasma, während die Plasmakonzentration an ungebundenem Naproxen hingegen steigt. Die Bedeutung dieses Befundes für die Naproxen-Komponente von Naproxen Esomeprazol Sandoz ist nicht bekannt; es erscheint jedoch vernünftig, die niedrigste wirksame Dosis einzusetzen.
• -Esomeprazol: Bei Patienten mit milder bis mässiger Leberinsuffizienz kann der Esomeprazol-Metabolismus beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist vermindert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, was eine Verdoppelung der AUC von Esomeprazol zur Folge hat.
• -Naproxen Esomeprazol Sandoz darf bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine spezifischen Daten zur Pharmakokinetik von Naproxen Esomeprazol bei Patienten über 65 Jahren vor.
• -Naproxen: Studien weisen darauf hin, dass trotz der unveränderten Gesamtkonzentration von Naproxen im Plasma die ungebundene Fraktion von Naproxen im Plasma bei älteren Patienten erhöht ist; die ungebundene Fraktion beträgt jedoch <1% der Gesamtkonzentration von Naproxen. Die «trough» Konzentrationen an ungebundenem Naproxen wurden bei älteren Patienten mit 0,12% bis 0,19% der Gesamtkonzentration von Naproxen angegeben, gegenüber 0,05% bis 0,075% bei jüngeren Probanden. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar; es ist jedoch möglich, dass der Anstieg der Konzentration an freiem Naproxen bei manchen älteren Patienten mit einer vermehrten Häufigkeit unerwünschter Ereignisse unter einer gegebenen Dosierung einhergeht.
• -Esomeprazol: Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Patienten (71 bis 80 Jahre) nicht signifikant verändert.
• -Langsame CYP2C19-Metabolisierer
• -Esomeprazol: Ca. 3% der Bevölkerung besitzen ein nicht funktionsfähiges CYP2C19 Enzym und werden daher langsame Metabolisierer genannt. Bei dieser Patientengruppe wird der Metabolismus von Esomeprazol hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter, einmal täglicher Verabreichung von 40 mg Esomeprazol, war die durchschnittliche AUC bei den langsamen Metabolisierern im Vergleich zu den schnellen Metabolisierern um 35% bis 65% erhöht. Die durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentrationen waren ca. 60% höher.
• -Diese Befunde sind für die Dosierung von Naproxen Esomeprazol Sandoz ohne Bedeutung.
• -Geschlecht
• -Nach einer einmaligen Dosis von 40 mg Esomeprazol ist die durchschnittliche Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei Frauen ca. 30% höher als bei Männern. Nach mehrmaliger, einmal täglicher Anwendung wurden jedoch keine Unterschiede mehr beobachtet. Diese Befunde sind für die Dosierung von Naproxen Esomeprazol Sandoz ohne Bedeutung.
• -Präklinische Daten
• -Für die Kombination der Wirkstoffe liegen keine präklinischen Daten vor. Es sind keine Interaktionen zwischen Naproxen und Esomeprazol bekannt, die auf eine neuartige oder synergistische unerwünschte Pharmakologie, Pharmako-/Toxikokinetik, Toxizität, physikalische/chemische Interaktion oder Verträglichkeitsprobleme als Folge der Kombination der beiden Wirkstoffe hindeuten würden.
• -Naproxen
• -Basierend auf den präklinischen Studien zu Genotoxizität sowie kanzerogenem Potential lassen die Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die wichtigsten Befunde in tierexperimentellen Studien zur Toxizität einer hoch dosierten Mehrfachgabe bestanden in gastrointestinalen Reizerscheinungen und Nierenschäden, die auf die Hemmung der Prostaglandinsynthese zurückgeführt werden. In peri- und postnatalen Studien führte die orale Verabreichung von Naproxen an trächtige Ratten im dritten Trimenon der Trächtigkeit zu gestörtem Geburtsverlauf. Dabei handelt es sich um eine bekannte Wirkung dieser Substanzklasse.
• -Bei Tieren führte die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschliesslich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten.
• -In Tierstudien unterdrückte Naproxen die Ovulation und beeinträchtigte dadurch die weibliche Fertilität.
• -Esomeprazol
• -Die präklinischen Brücken-Studien, basierend auf herkömmlichen Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität, ergaben keine besonderen Gefahren für den Menschen. Gastrische ECL-Zell-Hyperplasie und Karzinoide wurden in Karzinogenitäts-Studien an mit der razemischen Mischung behandelten Ratten beobachtet. Diese Veränderungen sind das Ergebnis andauernder und ausgeprägter Hypergastrinämie infolge der verringerten Produktion von Magensäure aufgrund der Langzeitbehandlung mit Säuresekretionshemmern.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Den Behälter fest verschlossen halten.
• -Nach Anbruch des Plastikbehälters beträgt die Haltbarkeit der Filmtabletten 60 Tage.
• -Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Naproxène
• +Le volume de distribution du naproxène est de 0,16 l/kg. Aux concentrations thérapeutiques, le naproxène est lié à plus de 99% à l'albumine. Avec des doses de naproxène supérieures à 500 mg par jour, on observe une augmentation moins que proportionnelle des taux plasmatiques en raison d'une augmentation de la clairance provoquée par la saturation de la liaison aux protéines plasmatiques à de plus hautes doses (concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre Css de 36,5, 49,2 et 56,4 mg/l avec des doses quotidiennes respectives de 500 mg, 1000 mg et 1500 mg de naproxène). La forme anionique du naproxène a été retrouvée dans le lait maternel à une concentration correspondant environ à 1% de la concentration plasmatique maximale (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Ésoméprazole
• +Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre chez le sujet sain est d'environ 0,22 l/kg de poids corporel. L'ésoméprazole est lié à 97% aux protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +Naproxène
• +Le naproxène est largement métabolisé dans le foie en 6-O-desméthyl-naproxène par le système cytochrome P450 (CYP), principalement par le CYP2C9. Ni le naproxène, ni ses métabolites ne sont des inducteurs enzymatiques. Le naproxène et le 6-O-desméthyl-naproxène sont ensuite métabolisés en leurs métabolites acylglucuronoconjugués respectifs. Suivant la demi-vie du naproxène, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps augmente après l'administration répétée de naproxène ésoméprazole deux fois par jour (voir «Élimination»).
• +Ésoméprazole
• +L'ésoméprazole est entièrement métabolisé par le cytochrome P450. La majeure partie de l'ésoméprazole est métabolisée par l'enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxy et déméthyl. Le reste du métabolisme dépend de l'isoenzyme spécifique CYP3A4, responsable de la formation de sulfone ésoméprazole, principal métabolite plasmatique. Les métabolites principaux de l'ésoméprazole n'ont aucun effet sur la sécrétion gastrique acide.
• +L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) augmente après l'administration répétée d'ésoméprazole. Cette augmentation est dépendante de la dose et conduit à une relation non-linéaire entre la dose et l'ASC après administration répétée. Cette dépendance temps et dose est due à une diminution du métabolisme de premier passage et de la clairance systémique, probablement à cause d'une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone. Une augmentation de l'absorption de l'ésoméprazole lors de l'administration répétée de naproxène ésoméprazole contribue probablement aussi à la dépendance temps et dose (voir «Absorption»).
• +Élimination
• +Naproxène
• +Après administration de naproxène ésoméprazole deux fois par jour, la demi-vie moyenne d'élimination du naproxène est d'environ 9 heures et 15 heures, respectivement après la prise du matin et celle du soir; elle reste inchangée après administrations répétées.
• +La clairance du naproxène est de 0,13 ml/min/kg. Environ 95% de chaque dose de naproxène sont éliminés dans les urines, principalement sous forme de naproxène (<1%), de 6-O-desméthyl-naproxène (<1%) ou de leurs conjugués (66 à 92%). Une faible quantité, 3% ou moins de la dose administrée, est éliminée dans les selles. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, les métabolites peuvent s'accumuler (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ésoméprazole
• +Après administration de naproxène ésoméprazole deux fois par jour, la demi-vie moyenne d'élimination de l'ésoméprazole est d'environ 1 heure le premier jour, aussi bien après la dose du matin qu'après la dose du soir. Elle est légèrement plus longue à l'état d'équilibre (1,2 à 1,5 heure).
• +La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après une dose unique, et d'environ 9 l/h après une administrations répétées.
• +Environ 80% d'une dose d'ésoméprazole administrée par voie orale sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines, le reste étant éliminé dans les selles. Moins de 1% de substance active inchangée est retrouvé dans les urines.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction rénale
• +La pharmacocinétique de naproxène ésoméprazole n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance rénale.
• +Naproxène: la pharmacocinétique du naproxène n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance rénale.
• +Le naproxène et ses métabolites et conjugués étant essentiellement éliminés par voie rénale, il existe une possibilité d'accumulation des métabolites du naproxène chez les patients présentant une insuffisance rénale. L'élimination du naproxène est diminuée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère. Naproxène Esoméprazole Sandoz n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ésoméprazole: il n'existe pas d'études portant sur des patients dont la fonction rénale est altérée. Comme seuls les métabolites de l'ésoméprazole - mais pas la substance inchangée – sont éliminés par voie rénale, on ne s'attend à aucune modification du métabolisme de l'ésoméprazole chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique de naproxène ésoméprazole n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.
• +Naproxène: la pharmacocinétique du naproxène n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique.
• +Le naproxène ne doit pas être administré chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère car le risque d'hémorragies et/ou d'insuffisance rénale dues aux AINS augmente.
• +Une maladie hépatique chronique associée à l'alcoolisme ainsi que probablement d'autres formes de cirrhose réduisent la concentration plasmatique totale du naproxène, mais la concentration plasmatique du naproxène libre est augmentée. La signification de cette observation pour le composant naproxène est inconnue, mais il semble judicieux d'utiliser la dose minimale efficace.
• +Ésoméprazole: en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, le métabolisme de l'ésoméprazole peut être altéré. En cas d'insuffisance hépatique sévère, le taux de métabolisation est diminué, ce qui fait doubler l'ASC de l'ésoméprazole.
• +Naproxène Esoméprazole Sandoz ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
• +Patients âgés
• +Il n'existe pas de données spécifiques de pharmacocinétique du naproxène ésoméprazole chez les patients âgés de plus de 65 ans.
• +Naproxène: des études montrent que, bien que la concentration plasmatique totale de naproxène soit inchangée, la fraction libre plasmatique du naproxène est augmentée chez les patients âgés; la fraction non liée correspond toutefois à <1% de la concentration totale de naproxène. Les concentrations minimales de naproxène libre trouvées chez les patients âgés sont de 0,12% à 0,19% de la concentration totale de naproxène, par rapport à 0,05% à 0,075% chez des volontaires sains plus jeunes. La signification clinique de ces observations est incertaine; il est cependant possible que l'augmentation de la concentration du naproxène libre soit associée à une incidence accrue d'effets indésirables à une dose donnée chez certains patients âgés.
• +Ésoméprazole: le métabolisme de l'ésoméprazole n'est pas modifié de façon significative chez les patients âgés (71 à 80 ans).
• +Métaboliseurs lents du CYP2C19
• +Ésoméprazole: environ 3% de la population possèdent une enzyme CYP2C19 non fonctionnelle. On parle dans ce cas de métaboliseurs lents. Chez ce groupe de patients, le métabolisme de l'ésoméprazole est essentiellement catalysé par le CYP3A4. Après administration répétée d'ésoméprazole 40 mg une fois par jour, l'ASC moyenne était augmentée de 35% à 65% chez les métaboliseurs lents par rapport aux métaboliseurs rapides. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes étaient augmentées d'environ 60%.
• +Ces observations sont sans conséquence sur la posologie de Naproxène Esoméprazole Sandoz.
• +Sexe
• +Après administration d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, l'ASC moyenne est supérieure d'environ 30% chez les femmes comparativement aux hommes. Toutefois, après administrations répétées une fois par jour, plus aucune différence n'a été observée. Ces observations sont sans conséquence sur la posologie de Naproxène Esoméprazole Sandoz.
• +Données précliniques
• +Il n'existe pas de données précliniques concernant l'association de ces principes actifs. On ne connaît pas d'interaction entre le naproxène et l'ésoméprazole qui pourrait indiquer de nouveaux éléments ou des effets synergiques indésirables sur la pharmacologie, la pharmaco-/toxicocinétique, une toxicité, des interactions physiques ou chimiques ou des problèmes de tolérance résultant de leur association.
• +Naproxène
• +Sur la base d'études précliniques de génotoxicité et de potentiel cancérigène, les données ne révèlent aucun danger particulier pour l'homme. Les constatations les plus importantes obtenues dans des études de toxicité sur l'animal avec des doses élevées et répétées ont été des irritations gastro-intestinales et des atteintes rénales. Ces effets sont attribués à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines. Dans des études périnatales et postnatales, l'administration orale de naproxène chez la rate au troisième trimestre de gestation a entraîné des difficultés lors de la mise bas. Il s'agit là d'un effet connu de cette classe de substances.
• +Chez l'animal, l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines a entraîné une augmentation des pertes pré- et post-implantation et de la mortalité embryonnaire et fœtale. Une augmentation de l'incidence de malformations diverses, dont cardiovasculaires, a également été rapportée chez les animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de l'organogenèse.
• +Dans l'expérimentation animale, le naproxène a inhibé l'ovulation et de ce fait affecté la fertilité des femelles.
• +Ésoméprazole
• +Les études comparatives précliniques, basées sur des études classiques de toxicité avec administrations répétées, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction, n'ont révélé aucun risque particulier chez l'humain. Une hyperplasie des cellules ECL et des tumeurs carcinoïdes ont été observées dans les études de carcinogénicité chez le rat traité avec le mélange racémique. Ces modifications sont le résultat d'une hypergastrinémie prononcée et prolongée due à la réduction de la sécrétion gastrique acide en raison du traitement prolongé par des inhibiteurs de la sécrétion acide.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver pas au-dessus de 25°C. Conserver dans l'emballage original pour protéger le contenu de la lumière et de l'humidité. Gardez le récipient bien fermé.
• +Après ouverture du récipient en plastique, la durée de conservation des comprimés pelliculés est de 60 jours.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Naproxen Esomeprazol Sandoz 500 mg/20 mg: 30 und 60 Filmtabletten (Plastikbehälter mit Trocknungsmittel) [B].
• -Zulassungsinhaberin
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz
• -Stand der Information
• -Juli 2025
• +Présentation
• +Naproxène Esoméprazole Sandoz 500 mg/20 mg: 30 et 60 comprimés pelliculés (récipients en matière plastique avec agent dessicant) [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2025