• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Poudre pour la préparation d'une suspension injectable: flacons de 100 mg et de 150 mg.
• -Traitement des patients non éligibles pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et présentant un des tableaux cliniques suivants:
• -·un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire ou élevé selon l'index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS), de type cytopénie réfractaire avec dysplasie de lignées multiples (RCMD) ou anémie réfractaire avec 5 à 19 % de blastes médullaires (RAEB I et II)
• -·une leucémie myélomonocytaire chronique
• -·une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20-30 % de blastes et dysplasie de lignées multiples (selon la classification de 2008 de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS))
• -·une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec > 30 % de blastes, selon la classification de l'OMS, chez les patients âgés, pour lesquels une chimiothérapie intensive ne convient pas ou qui ne la supportent pas.
• +Traitement des patients non éligibles pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et présentant un des tableaux cliniques suivants:
• +un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire ou élevé selon l'index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS), de type cytopénie réfractaire avec dysplasie de lignées multiples (RCMD) ou anémie réfractaire avec 5 à 19 % de blastes médullaires (RAEB I et II)
• +une leucémie myélomonocytaire chronique
• +une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20-30 % de blastes et dysplasie de lignées multiples (selon la classification de 2008 de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS))
• +une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec > 30 % de blastes, selon la classification de l'OMS, chez les patients âgés, pour lesquels une chimiothérapie intensive ne convient pas ou qui ne la supportent pas.
• -Azacitidine Stada est injecté par voie sous-cutanée après reconstitution de la suspension injectable. Préparation et administration de la suspension injectable: voir «Remarques particulières / Remarques concernant la manipulation». Les patients doivent recevoir un traitement préalable contre les nausées et les vomissements.
• +Azacitidine Stada est injecté par voie sous-cutanée après reconstitution de la suspension injectable. Préparation et administration de la suspension injectable: voir "Remarques particulières / Remarques concernant la manipulation" . Les patients doivent recevoir un traitement préalable contre les nausées et les vomissements.
• -Patients adultes atteints de SMD, LMMC et LAM (20-30 % de blastes médullaires)
• +Patients adultes atteints de SMD, LMMC et LAM (20-30 % de blastes médullaires)
• -Les patients doivent être surveillés par la mesure des paramètres sanguins (voir «Mises en garde et précautions»). Une réduction de la dose ou un report dans le temps de l'administration peuvent s'avérer nécessaires.
• +Les patients doivent être surveillés par la mesure des paramètres sanguins (voir "Mises en garde et précautions" ). Une réduction de la dose ou un report dans le temps de l'administration peuvent s'avérer nécessaires.
• -Valeurs de Nadir Dose lors du prochain cycle en %
• -ANC (x 109/l) Thrombocytes (x 109/l)
• -< 0,5 < 25,0 50 %
• -0,5 – 1,5 25,0 - 50,0 67 %
• -> 1,5 > 50,0 100 %
• +Valeurs de Nadir Dose lors du prochain cycle en %
• +ANC (x 109/l) Thrombocytes (x 109/l)
• +< 0,5 < 25,0 50 %
• +0,5 – 1,5 25,0 - 50,0 67 %
• +> 1,5 > 50,0 100 %
• -Patients âgés atteints de LAM (> 30 % de blastes médullaires)
• -La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement, chez tous les patients et indépendamment des valeurs hématologiques initiales, est de 75 mg/m2 de surface corporelle par jour pendant 7 jours suivis d'une période de sevrage thérapeutique de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours).
• -Il est recommandé d'administrer au patient un minimum de 6 cycles de traitement. Le traitement doit être poursuivi tant qu'il apporte des bénéfices au patient ou jusqu'à la progression de la maladie.
• -La réponse hématologique et/ou la toxicité hématologique et rénale des patients doivent être surveillées (voir «Mises en garde et précautions»). Comme décrit ci-dessous, il pourrait s'avérer nécessaire de reporter le début du cycle suivant ou de réduire la dose.
• + 
• +Patients âgés atteints de LAM (> 30 % de blastes médullaires)
• +La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement, chez tous les patients et indépendamment des valeurs hématologiques initiales, est de 75 mg/m2 de surface corporelle par jour pendant 7 jours suivis d'une période de sevrage thérapeutique de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours).
• +Il est recommandé d'administrer au patient un minimum de 6 cycles de traitement. Le traitement doit être poursuivi tant qu'il apporte des bénéfices au patient ou jusqu'à la progression de la maladie.
• +La réponse hématologique et/ou la toxicité hématologique et rénale des patients doivent être surveillées (voir "Mises en garde et précautions" ). Comme décrit ci-dessous, il pourrait s'avérer nécessaire de reporter le début du cycle suivant ou de réduire la dose.
• -Si une toxicité hématologique est observée après le traitement par Azacitidine Stada, le cycle de traitement suivant doit être reporté jusqu'au retour à la normale de la numération plaquettaire et de l'ANC. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire si le retour à la normale intervient dans les 14 jours. En revanche, s'il n'y a pas de retour à la normale dans ce délai de 14 jours, la dose doit être ajustée comme indiqué dans le tableau suivant. Après l'ajustement posologique, la durée du cycle sera ramenée à 28 jours.
• -Valeurs de nadir Dose en % lors du prochain cycle en cas d'absence de retour à la normale* dans les 14 jours
• -ANC (x 109/l) Thrombocytes (x 109/l)
• -≤1,0 ≤50,0 50 %
• -> 1,5 > 50,0 100 %
• +Si une toxicité hématologique est observée après le traitement par Azacitidine Stada, le cycle de traitement suivant doit être reporté jusqu'au retour à la normale de la numération plaquettaire et de l'ANC. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire si le retour à la normale intervient dans les 14 jours. En revanche, s'il n'y a pas de retour à la normale dans ce délai de 14 jours, la dose doit être ajustée comme indiqué dans le tableau suivant. Après l'ajustement posologique, la durée du cycle sera ramenée à 28 jours.
• +Valeurs de nadir Dose en % lors du prochain cycle en cas d'absence de
• + retour à la normale* dans les 14 jours
• +ANC (x 109/l) Thrombocytes (x 109/l)
• +≤1,0 ≤50,0 50 %
• +> 1,5 > 50,0 100 %
• + 
• +
• -Le cycle suivant ne doit pas être reporté et il ne faut pas procéder à un ajustement de la dose si la baisse du nombre de leucocytes, de l'ANC ou du nombre de thrombocytes est inférieure à 50 % par rapport à la valeur initiale après le traitement par Azacitidine Stada ou si la baisse supérieure à 50 % est accompagnée d'une amélioration de la différenciation d'une des lignes cellulaires.
• -Si la baisse du nombre de leucocytes ou de l'ANC ou du nombre de thrombocytes est supérieure à 50 % par rapport à la valeur initiale et qu'il n'y a pas d'amélioration de la différenciation des lignes cellulaires, le cycle de traitement par Azacitidine Stada suivant doit être reporté jusqu'àu retour à la normale du nombre de thrombocytes et de l'ANC. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire si le retour à la normale intervient dans les 14 jours. Si le retour à la normale n'intervient pas dans un délai de 14 jours, il faut déterminer la cellularité de la moelle osseuse. Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire si elle est > 50 %. Si la cellularité de la moelle osseuse est ≤50 %, le traitement doit être reporté et la dose réduite comme indiqué dans le tableau suivant:
• -Cellularité de la moelle osseuse Dose en % lors du prochain cycle en cas d'absence de retour à la normale* dans les 14 jours
• - Retour à la normale* ≤21 jours Retour à la normale* > 21 jours
• -15-50 % 100 % 50 %
• -< 15 % 100 % 33 %
• +Le cycle suivant ne doit pas être reporté et il ne faut pas procéder à un ajustement de la dose si la baisse du nombre de leucocytes, de l'ANC ou du nombre de thrombocytes est inférieure à 50 % par rapport à la valeur initiale après le traitement par Azacitidine Stada ou si la baisse supérieure à 50 % est accompagnée d'une amélioration de la différenciation d'une des lignes cellulaires.
• +Si la baisse du nombre de leucocytes ou de l'ANC ou du nombre de thrombocytes est supérieure à 50 % par rapport à la valeur initiale et qu'il n'y a pas d'amélioration de la différenciation des lignes cellulaires, le cycle de traitement par Azacitidine Stada suivant doit être reporté jusqu'àu retour à la normale du nombre de thrombocytes et de l'ANC. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire si le retour à la normale intervient dans les 14 jours. Si le retour à la normale n'intervient pas dans un délai de 14 jours, il faut déterminer la cellularité de la moelle osseuse. Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire si elle est > 50 %. Si la cellularité de la moelle osseuse est ≤50 %, le traitement doit être reporté et la dose réduite comme indiqué dans le tableau suivant:
• +Cellularité de la Dose en % lors du prochain cycle en cas d'absence de
• +moelle osseuse retour à la normale* dans les 14 jours
• + Retour à la normale* ≤21 jours Retour à la normale*
• + > 21 jours
• +15-50 % 100 % 50 %
• +< 15 % 100 % 33 %
• + 
• +
• -Aucune étude n'a été effectuée chez des patients insuffisants hépatiques. Si un traitement s'avère nécessaire chez des patients insuffisants hépatiques, les paramètres hépatiques devront être étroitement surveillés, afin de pouvoir éventuellement ajuster à temps la posologie (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients atteints d'affections hépatiques sévères, voir «Contre-indications».
• +Aucune étude n'a été effectuée chez des patients insuffisants hépatiques. Si un traitement s'avère nécessaire chez des patients insuffisants hépatiques, les paramètres hépatiques devront être étroitement surveillés, afin de pouvoir éventuellement ajuster à temps la posologie (voir "Mises en garde et précautions" ). Chez les patients atteints d'affections hépatiques sévères, voir "Contre-indications" .
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'azacitidine peut être administrée sans ajustement posologique initial. En cas d'augmentation inexpliquée du taux de créatinine sérique ou de l'azote uréique du sang (BUN), il faut attendre que les valeurs reviennent dans la fourchette des valeurs normales ou bien aux valeurs initiales. La dose administrée lors du cycle suivant doit être réduite de 50 %. Le risque de réactions toxiques est accru chez les patients insuffisants rénaux (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le traitement doit également être reporté et la dose réduite de 50 % lors du cycle suivant lorsque le taux du bicarbonate sérique est inférieur à 20 mEq/l.
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'azacitidine peut être administrée sans ajustement posologique initial. En cas d'augmentation inexpliquée du taux de créatinine sérique ou de l'azote uréique du sang (BUN), il faut attendre que les valeurs reviennent dans la fourchette des valeurs normales ou bien aux valeurs initiales. La dose administrée lors du cycle suivant doit être réduite de 50 %. Le risque de réactions toxiques est accru chez les patients insuffisants rénaux (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Le traitement doit également être reporté et la dose réduite de 50 % lors du cycle suivant lorsque le taux du bicarbonate sérique est inférieur à 20 mEq/l.
• -La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées. Les données actuelles sont présentées dans les rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets», mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.
• +La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées. Les données actuelles sont présentées dans les rubriques "Effets indésirables" et "Propriétés/Effets" , mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.
• -Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'excipient (voir «Composition»).
• +Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'excipient (voir "Composition" ).
• -Une anémie, une neutropénie et une thrombocytopénie surviennent sous le traitement par azacitidine. Un hémogramme complet doit être fait selon les besoins, mais au moins avant chaque cycle de chimiothérapie, pour contrôler la réponse, détecter une éventuelle toxicité et procéder le cas échéant à un ajustement de la posologie (voir «Posologie / Mode d'emploi»).
• +Une anémie, une neutropénie et une thrombocytopénie surviennent sous le traitement par azacitidine. Un hémogramme complet doit être fait selon les besoins, mais au moins avant chaque cycle de chimiothérapie, pour contrôler la réponse, détecter une éventuelle toxicité et procéder le cas échéant à un ajustement de la posologie (voir "Posologie / Mode d'emploi" ).
• -Les patients souffrant d'affections hépatiques ne doivent être traités par l'azacitidine qu'en cas de nécessité impérieuse et qu'avec une grande prudence. L'azacitidine est contre-indiquée en cas d'hépatopathies sévères. Dans de rares cas, un coma hépatique d'issue fatale a été rapporté sous traitement par l'azacitidine, en particulier chez les patients atteints de métastases hépatiques et d'une albuminémie initiale < 30 g/l.
• -Une élévation de la créatininémie avec une insuffisance rénale pouvant avoir une issue fatale a été rapportée dans de rares cas, lors d'une administration intraveineuse d'azacitidine en association avec d'autres chimiothérapies. Une acidose tubulaire rénale (définie comme une baisse des bicarbonates sériques < 20 mEq/l associée à des urines alcalines et une hypokaliémie) a été rapportée chez 5 patients ayant reçu de l'azacitidine et de l'étoposide. En cas d'augmentation de la créatininémie ou de baisse des bicarbonates sériques < 20 mEq/l, il faut reporter le cycle suivant et réduire la dose (voir «Posologie / Mode d'emploi»).
• +Les patients souffrant d'affections hépatiques ne doivent être traités par l'azacitidine qu'en cas de nécessité impérieuse et qu'avec une grande prudence. L'azacitidine est contre-indiquée en cas d'hépatopathies sévères. Dans de rares cas, un coma hépatique d'issue fatale a été rapporté sous traitement par l'azacitidine, en particulier chez les patients atteints de métastases hépatiques et d'une albuminémie initiale < 30 g/l.
• +Une élévation de la créatininémie avec une insuffisance rénale pouvant avoir une issue fatale a été rapportée dans de rares cas, lors d'une administration intraveineuse d'azacitidine en association avec d'autres chimiothérapies. Une acidose tubulaire rénale (définie comme une baisse des bicarbonates sériques < 20 mEq/l associée à des urines alcalines et une hypokaliémie) a été rapportée chez 5 patients ayant reçu de l'azacitidine et de l'étoposide. En cas d'augmentation de la créatininémie ou de baisse des bicarbonates sériques < 20 mEq/l, il faut reporter le cycle suivant et réduire la dose (voir "Posologie / Mode d'emploi" ).
• -Il faut conseiller aux hommes de ne pas concevoir d'enfant et de n'avoir que des rapports sexuels protégés pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose (voir «Données précliniques»).
• -Des réactions d'hypersensibilité graves (0,25 %) ont été rapportées chez des patients qui recevaient de l'azacitidine. En cas de survenue d'une réaction anaphylactoïde, le traitement par l'azacitidine doit immédiatement être interrompu et un traitement symptomatique adapté doit être instauré.
• +Il faut conseiller aux hommes de ne pas concevoir d'enfant et de n'avoir que des rapports sexuels protégés pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose (voir "Données précliniques" ).
• +Des réactions d'hypersensibilité graves (0,25 %) ont été rapportées chez des patients qui recevaient de l'azacitidine. En cas de survenue d'une réaction anaphylactoïde, le traitement par l'azacitidine doit immédiatement être interrompu et un traitement symptomatique adapté doit être instauré.
• -Les patients ayant des antécédents connus d'insuffisance cardiaque sévère décompensée ou, d'affection cardiaque ou pulmonaire cliniquement instable ont été exclus des essais cliniques. Par conséquent, la sécurité et l'efficacité de l'azacitidine n'ont pas été établies chez ces patients. Des données limitées issues d'études chez des patients ayant des antécédents connus de maladie cardiovasculaire ou pulmonaire ont montré une augmentation significative de l'incidence des événements cardiaques avec l'azacitidine (voir «Effets indésirables»). La prudence est donc de mise lorsque l'azacitidine est prescrite à de tels patients. Un bilan cardio-pulmonaire doit être envisagé avant et pendant le traitement.
• +Les patients ayant des antécédents connus d'insuffisance cardiaque sévère décompensée ou, d'affection cardiaque ou pulmonaire cliniquement instable ont été exclus des essais cliniques. Par conséquent, la sécurité et l'efficacité de l'azacitidine n'ont pas été établies chez ces patients. Des données limitées issues d'études chez des patients ayant des antécédents connus de maladie cardiovasculaire ou pulmonaire ont montré une augmentation significative de l'incidence des événements cardiaques avec l'azacitidine (voir "Effets indésirables" ). La prudence est donc de mise lorsque l'azacitidine est prescrite à de tels patients. Un bilan cardio-pulmonaire doit être envisagé avant et pendant le traitement.
• -Des cas de syndrome de différenciation (également connu sous le nom de syndrome de l'acide rétinoïque) ont été signalés chez des patients recevant de l'azacitidine injectable. Le syndrome de différenciation peut être mortel. Les symptômes et les observations cliniques incluent une détresse respiratoire, des infiltrats pulmonaires, de la fièvre, une éruption cutanée, un œdème pulmonaire, un œdème périphérique, une prise de poids rapide, des épanchements pleuraux, des épanchements péricardiques, une hypotension et un dysfonctionnement rénal (voir rubrique «Effets indésirables»). Un traitement par des corticoïdes IV à forte dose et une surveillance hémodynamique doivent être envisagés dès l'apparition des premiers symptômes ou signes évocateurs d'un syndrome de différenciation. L'arrêt temporaire du traitement par azacitidine injectable doit être envisagé jusqu'à disparition des symptômes et, en cas de reprise du traitement, la prudence est recommandée.
• +Des cas de syndrome de différenciation (également connu sous le nom de syndrome de l'acide rétinoïque) ont été signalés chez des patients recevant de l'azacitidine injectable. Le syndrome de différenciation peut être mortel. Les symptômes et les observations cliniques incluent une détresse respiratoire, des infiltrats pulmonaires, de la fièvre, une éruption cutanée, un œdème pulmonaire, un œdème périphérique, une prise de poids rapide, des épanchements pleuraux, des épanchements péricardiques, une hypotension et un dysfonctionnement rénal (voir rubrique "Effets indésirables" ). Un traitement par des corticoïdes IV à forte dose et une surveillance hémodynamique doivent être envisagés dès l'apparition des premiers symptômes ou signes évocateurs d'un syndrome de différenciation. L'arrêt temporaire du traitement par azacitidine injectable doit être envisagé jusqu'à disparition des symptômes et, en cas de reprise du traitement, la prudence est recommandée.
• -Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction de l'azacitidine (embryotoxicité et tératogénicité). L'azacitidine est carcinogène et mutagène (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi de l'azacitidine chez la femme enceinte. Azacitidine Stada ne doit pas être administré pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les patientes en âge de procréer et recevant de l'azacitidine, doivent être informées du fait qu'elles ne doivent pas tomber enceintes pendant et 6 mois après la dernière dose du traitement et qu'elles doivent recourir à des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement. Si une grossesse survient chez une patiente recevant de l'azacitidine, il faut évaluer le risque potentiel pour le fœtus.
• +Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction de l'azacitidine (embryotoxicité et tératogénicité). L'azacitidine est carcinogène et mutagène (voir "Données précliniques" ). Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi de l'azacitidine chez la femme enceinte. Azacitidine Stada ne doit pas être administré pendant la grossesse (voir "Contre-indications" ). Les patientes en âge de procréer et recevant de l'azacitidine, doivent être informées du fait qu'elles ne doivent pas tomber enceintes pendant et 6 mois après la dernière dose du traitement et qu'elles doivent recourir à des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement. Si une grossesse survient chez une patiente recevant de l'azacitidine, il faut évaluer le risque potentiel pour le fœtus.
• -Patients adultes atteints de SMD, LMMC et LAM (20-30 % de blastes médullaires)
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des réactions au site d'application (77,1 %), y compris érythème et douleur, des modifications de l'hémogramme (71,4 %), y compris anémie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie et des troubles gastro-intestinaux (60,6 %), y compris nausée, vomissements, diarrhée et constipation.
• -Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés lors de l'étude pivot (AZA PH GL 2003 CL 001) étaient une fièvre neutropénique (8,0 %) et une anémie (2,3 %); celles-ci ont également été rapportées dans les études complémentaires (CALGB 9221 et CALGB 8921). D'autres effets indésirables graves rapportés dans ces études étaient un sepsis neutropénique, une pneumonie, une thrombocytopénie, des réactions d'hypersensibilité et des événements hémorragiques (p.ex. hémorragies intracérébrales, gastro-intestinales et intracrâniennes).
• -Patients âgés atteints de LAM (> 30 % de blastes médullaires)
• -Lors de l'étude pivot LAM (AZA-AML-001), une constipation (41,9 %), des nausées (39,8 %), une pyrexie (37,7 %), une diarrhée (36,9 %), une neutropénie fébrile (32,2 %) et une neutropénie (30,1 %) figuraient parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥30 %).
• -Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥10 %) lors de l'étude AZA-AML-001 étaient une neutropénie fébrile (25,0 %), une pneumonie (20,3 %) et une pyrexie (10,6 %). D'autres effets indésirables graves moins fréquemment rapportés étaient un sepsis, une anémie, un sepsis neutropénique, une infection des voies urinaires, une thrombocytopénie, une neutropénie, une cellulite, des vertiges et une dyspnée.
• +Patients adultes atteints de SMD, LMMC et LAM (20-30 % de blastes médullaires)
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des réactions au site d'application (77,1 %), y compris érythème et douleur, des modifications de l'hémogramme (71,4 %), y compris anémie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie et des troubles gastro-intestinaux (60,6 %), y compris nausée, vomissements, diarrhée et constipation.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés lors de l'étude pivot (AZA PH GL 2003 CL 001) étaient une fièvre neutropénique (8,0 %) et une anémie (2,3 %); celles-ci ont également été rapportées dans les études complémentaires (CALGB 9221 et CALGB 8921). D'autres effets indésirables graves rapportés dans ces études étaient un sepsis neutropénique, une pneumonie, une thrombocytopénie, des réactions d'hypersensibilité et des événements hémorragiques (p.ex. hémorragies intracérébrales, gastro-intestinales et intracrâniennes).
• +Patients âgés atteints de LAM (> 30 % de blastes médullaires)
• +Lors de l'étude pivot LAM (AZA-AML-001), une constipation (41,9 %), des nausées (39,8 %), une pyrexie (37,7 %), une diarrhée (36,9 %), une neutropénie fébrile (32,2 %) et une neutropénie (30,1 %) figuraient parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥30 %).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥10 %) lors de l'étude AZA-AML-001 étaient une neutropénie fébrile (25,0 %), une pneumonie (20,3 %) et une pyrexie (10,6 %). D'autres effets indésirables graves moins fréquemment rapportés étaient un sepsis, une anémie, un sepsis neutropénique, une infection des voies urinaires, une thrombocytopénie, une neutropénie, une cellulite, des vertiges et une dyspnée.
• -Les données d'une étude clinique incluant des patients avec des antécédents connus de maladie cardiovasculaire ou pulmonaire ont montré une augmentation significative des événements cardiaques chez les patients présentant une LAM nouvellement diagnostiquée traités par l'azacitidine (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Les effets indésirables qui figurent ci-dessous sont ceux pour lesquels un lien de causalité a pu aisément être mis en évidence lors d'un traitement par l'azacitidine. Les effets indésirables observés dans les études cliniques portant sur l'azacitidine administrée par voie sous-cutanée en cas de SMD et de LAM sont énumérés ci-après. Les effets indésirables sont énumérés selon les classes de systèmes d'organes correspondants ainsi que les fréquences observées lors des études cliniques sur le SMD ou la LAM. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1000), «rare» (<1/1000, ≥1/10'000) et «très rare» (<1/10'000).
• +Les données d'une étude clinique incluant des patients avec des antécédents connus de maladie cardiovasculaire ou pulmonaire ont montré une augmentation significative des événements cardiaques chez les patients présentant une LAM nouvellement diagnostiquée traités par l'azacitidine (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Les effets indésirables qui figurent ci-dessous sont ceux pour lesquels un lien de causalité a pu aisément être mis en évidence lors d'un traitement par l'azacitidine. Les effets indésirables observés dans les études cliniques portant sur l'azacitidine administrée par voie sous-cutanée en cas de SMD et de LAM sont énumérés ci-après. Les effets indésirables sont énumérés selon les classes de systèmes d'organes correspondants ainsi que les fréquences observées lors des études cliniques sur le SMD ou la LAM. Les fréquences sont définies comme suit: "très fréquent" (≥1/10), "fréquent" (<1/10, ≥1/100), "occasionnel" (<1/100, ≥1/1000), "rare" (<1/1000, ≥1/10'000) et "très rare" (<1/10'000).
• -Très fréquent: pneumonie (24,2 %; y compris bactérienne, virale et fongique; y compris les notifications d'une issue fatale), rhinopharyngite (18,9 %).
• +Très fréquent: pneumonie (24,2 %; y compris bactérienne, virale et fongique; y compris les notifications d'une issue fatale), rhinopharyngite (18,9 %).
• -Très fréquent: anémie (73,2 %), thrombocytopénie (69,7 %), neutropénie (65,7 %), leucopénie (48,2 %), neutropénie fébrile (32,2 %; y compris les notifications d'une issue fatale).
• +Très fréquent: anémie (73,2 %), thrombocytopénie (69,7 %), neutropénie (65,7 %), leucopénie (48,2 %), neutropénie fébrile (32,2 %; y compris les notifications d'une issue fatale).
• -Très fréquent: diminution de l'appétit (25,8 %), hypokaliémie (23,3 %), anorexie (20,9 %), perte de poids (15,9 %).
• +Très fréquent: diminution de l'appétit (25,8 %), hypokaliémie (23,3 %), anorexie (20,9 %), perte de poids (15,9 %).
• -Très fréquent: insomnie (15,3 %).
• +Très fréquent: insomnie (15,3 %).
• -Très fréquent: céphalées (21,8 %), vertiges (19,1 %).
• +Très fréquent: céphalées (21,8 %), vertiges (19,1 %).
• -Affections cardiaques
• -Fréquent: épanchement péricardique.
• -Occasionnel: péricardite.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: épanchement péricardique.
• +Occasionnel: péricardite.
• -Très fréquent: pétéchies (23,8 %).
• +Très fréquent: pétéchies (23,8 %).
• -Très fréquent: dyspnée (31,4 %), épitaxis (16,6 %).
• +Très fréquent: dyspnée (31,4 %), épitaxis (16,6 %).
• -Très fréquent: nausées (71,8 %), vomissements (54,1 %), constipation (50,3 %), diarrhée (40,0 %), douleurs abdominales (16,4 %; y compris inconfort aux niveaux supérieur et inférieur de l'abdomen).
• +Très fréquent: nausées (71,8 %), vomissements (54,1 %), constipation (50,3 %), diarrhée (40,0 %), douleurs abdominales (16,4 %; y compris inconfort aux niveaux supérieur et inférieur de l'abdomen).
• -Très fréquent: ecchymose (30,5 %), cutanée (14,1 %), prurit (12,0 %; y compris prurit généralisé), transpiration accrue (10,5 %).
• +Très fréquent: ecchymose (30,5 %), cutanée (14,1 %), prurit (12,0 %; y compris prurit généralisé), transpiration accrue (10,5 %).
• -Fréquence inconnue: vasculite cutanée*.
• +Fréquence inconnue: vasculite cutanée*.
• -Très fréquent: arthralgies (19,1 %), myalgies (16,4 %), douleurs musculo-squelettiques (9,5 %; y compris dorsalgies, douleurs osseuses et douleurs aux extrémités).
• +Très fréquent: arthralgies (19,1 %), myalgies (16,4 %), douleurs musculo-squelettiques (9,5 %; y compris dorsalgies, douleurs osseuses et douleurs aux extrémités).
• -Très fréquent: pyrexie (51,8 %; y compris les notifications d'une issue fatale), fatigue (43,6 %), érythèmes au site d'injection (42,9 %), réaction (non specific) au site d'injection (29,1 %), asthénie (26,8 %), douleurs au site d'injection (22,3 %), douleurs dans la poitrine (15,5 %).
• +Très fréquent: pyrexie (51,8 %; y compris les notifications d'une issue fatale), fatigue (43,6 %), érythèmes au site d'injection (42,9 %), réaction (non specific) au site d'injection (29,1 %), asthénie (26,8 %), douleurs au site d'injection (22,3 %), douleurs dans la poitrine (15,5 %).
• -Le profil de sécurité étudié de l'azacitidine chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans correspondait au profil de sécurité connu chez les adultes.
• +Le profil de sécurité étudié de l'azacitidine chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans correspondait au profil de sécurité connu chez les adultes.
• -Patients adultes atteints de SMD, LMMC et LAM (20-30 % de blastes médullaires)
• +Patients adultes atteints de SMD, LMMC et LAM (20-30 % de blastes médullaires)
• -Dans une étude contrôlée ouverte, 191 patients atteints de syndrome myélodysplasique (SMD) ont été traités pendant 1 an, par 75 mg/m2/j d'azacitidine par voie s.c., pendant sept jours toutes les quatre semaines vs traitement de soutien («observation»). Le SMD a été divisé conformément à la classification FAB en anémie réfractaire (RA), RA avec sidéroblastes en couronne (RARS), RA avec excès de blastes (AREB), AREB en transformation (AREB-T) et leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC). Les patients atteints de RA et RARS ont été inclus dans l'étude s'ils remplissaient au moins un des critères suivants: nécessité de transfusions de concentrés érythrocytaires; nombre de thrombocytes ≤50,0 × 109/l; nécessité de transfusions thrombocytaires ou infections en présence d'une neutropénie (ANC < 1,0 × 109/l). Les patients dans le bras «observation» ont pu être traités par l'azacitidine dans les conditions suivantes: à tout moment en cas d'élévation des blastes médullaires, après le 113e jour en cas de besoins accrus en transfusions érythrocytaires ou de besoins en transfusions thrombocytaires et d'infection. Le taux de réponse qui constituait le critère primaire, a été de 16,9 % avec l'azacitidine vs 0 % dans le bras «observation» (p < 0,0001). La majorité des patients qui ont obtenu une réponse soit complète soit partielle, présentaient au début de l'étude des anomalies de 2 ou 3 lignées cellulaires (81 %; 13/16), un nombre accru de blastes médullaires ou étaient dépendants de transfusions. Les patients qui ont répondu à l'azacitidine ont présenté une diminution du pourcentage de blastes médullaires ou une augmentation du nombre de thrombocytes, de l'hémoglobine ou du nombre des leucocytes. Chez plus de 90 % des patients en rémission, ces modifications sont survenues pour la première fois avant le 5e cycle chimiothérapeutique. En outre, le délai écoulé jusqu'à la progression vers une LAM a pu être significativement prolongé. La survie globale montre une tendance en faveur de l'azacitidine (20,1 vs 15,4 mois).
• +Dans une étude contrôlée ouverte, 191 patients atteints de syndrome myélodysplasique (SMD) ont été traités pendant 1 an, par 75 mg/m2/j d'azacitidine par voie s.c., pendant sept jours toutes les quatre semaines vs traitement de soutien ( "observation" ). Le SMD a été divisé conformément à la classification FAB en anémie réfractaire (RA), RA avec sidéroblastes en couronne (RARS), RA avec excès de blastes (AREB), AREB en transformation (AREB-T) et leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC). Les patients atteints de RA et RARS ont été inclus dans l'étude s'ils remplissaient au moins un des critères suivants: nécessité de transfusions de concentrés érythrocytaires; nombre de thrombocytes ≤50,0 × 109/l; nécessité de transfusions thrombocytaires ou infections en présence d'une neutropénie (ANC < 1,0 × 109/l). Les patients dans le bras "observation" ont pu être traités par l'azacitidine dans les conditions suivantes: à tout moment en cas d'élévation des blastes médullaires, après le 113e jour en cas de besoins accrus en transfusions érythrocytaires ou de besoins en transfusions thrombocytaires et d'infection. Le taux de réponse qui constituait le critère primaire, a été de 16,9 % avec l'azacitidine vs 0 % dans le bras "observation" (p < 0,0001). La majorité des patients qui ont obtenu une réponse soit complète soit partielle, présentaient au début de l'étude des anomalies de 2 ou 3 lignées cellulaires (81 %; 13/16), un nombre accru de blastes médullaires ou étaient dépendants de transfusions. Les patients qui ont répondu à l'azacitidine ont présenté une diminution du pourcentage de blastes médullaires ou une augmentation du nombre de thrombocytes, de l'hémoglobine ou du nombre des leucocytes. Chez plus de 90 % des patients en rémission, ces modifications sont survenues pour la première fois avant le 5e cycle chimiothérapeutique. En outre, le délai écoulé jusqu'à la progression vers une LAM a pu être significativement prolongé. La survie globale montre une tendance en faveur de l'azacitidine (20,1 vs 15,4 mois).
• -L'azacitidine ajoutée au traitement symptomatique optimal («best supportive care»; BSC) (n = 179) a été comparée aux traitements classiques («conventional care regimens»; CCR). Les CCR étaient constitués du BSC seul (n = 105), de cytarabine à faible dose plus le BSC (n = 49) ou d'une chimiothérapie d'induction standard plus le BSC (n = 25). Les patients ont été présélectionnés avant la randomisation pour recevoir un des 3 CCR. Les patients qui n'avaient pas été randomisés dans le groupe de traitement par azacitidine ont reçu le CCR préalablement sélectionné. L'azacitidine a été administrée par voie sous-cutanée à la dose quotidienne de 75 mg/m2 pendant 7 jours, suivis d'une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours), pendant une durée médiane de 9 cycles (1-39) ou une durée moyenne de 10,2 cycles. L'âge médian était de 69 ans (38 à 88 ans).
• -Le critère d'évaluation principal était la durée de survie globale. Dans la population en ITT, constituée de 358 patients (179 sous azacitidine et 179 sous CCR), le traitement par azacitidine a été associé à une durée de survie médiane de 24,46 mois comparativement à 15,02 mois chez les patients sous CCR, soit une différence de 9,4 mois (p = 0,0001). Le rapport de risques correspondant était de 0,58 (intervalle de confiance à 95 % [IC]: 0,43; 0,77). Le taux de survie à deux ans était de 50,8 % chez les patients sous azacitidine comparativement à 26,2 % chez les patients sous CCR (p < 0,0001). Un bénéfice en termes de survie pour azacitidine a été démontré pour chacune des options de CCR utilisée dans le bras témoin.
• +L'azacitidine ajoutée au traitement symptomatique optimal ( "best supportive care" ; BSC) (n = 179) a été comparée aux traitements classiques ( "conventional care regimens" ; CCR). Les CCR étaient constitués du BSC seul (n = 105), de cytarabine à faible dose plus le BSC (n = 49) ou d'une chimiothérapie d'induction standard plus le BSC (n = 25). Les patients ont été présélectionnés avant la randomisation pour recevoir un des 3 CCR. Les patients qui n'avaient pas été randomisés dans le groupe de traitement par azacitidine ont reçu le CCR préalablement sélectionné. L'azacitidine a été administrée par voie sous-cutanée à la dose quotidienne de 75 mg/m2 pendant 7 jours, suivis d'une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours), pendant une durée médiane de 9 cycles (1-39) ou une durée moyenne de 10,2 cycles. L'âge médian était de 69 ans (38 à 88 ans).
• +Le critère d'évaluation principal était la durée de survie globale. Dans la population en ITT, constituée de 358 patients (179 sous azacitidine et 179 sous CCR), le traitement par azacitidine a été associé à une durée de survie médiane de 24,46 mois comparativement à 15,02 mois chez les patients sous CCR, soit une différence de 9,4 mois (p = 0,0001). Le rapport de risques correspondant était de 0,58 (intervalle de confiance à 95 % [IC]: 0,43; 0,77). Le taux de survie à deux ans était de 50,8 % chez les patients sous azacitidine comparativement à 26,2 % chez les patients sous CCR (p < 0,0001). Un bénéfice en termes de survie pour azacitidine a été démontré pour chacune des options de CCR utilisée dans le bras témoin.
• -Des analyses des sous-groupes constitués en fonction de l'âge ont montré une augmentation de la survie globale médiane pour tous les groupes (< 65 ans, ≥65 ans et ≥75 ans).
• -Le temps médian jusqu'au décès ou jusqu'à la transformation en LAM dans le groupe sous azacitidine était de 13 mois comparativement à 7,6 mois dans le groupe sous CCR; le bénéfice était de 5,4 mois, valeur de p = 0,0025.
• -Le traitement par azacitidine a entraîné une réduction du besoin en transfusions de thrombocytes et d'érythrocytes. Sur l'ensemble des patients du groupe sous azacitidine qui étaient initialement dépendants des transfusions d'érythrocytes, 45,0 % sont devenus indépendants des transfusions d'erythrocytes pendant le traitement contre 11,4 % des patients dans les groupes sous CCR (p < 0,0001; [IC à 95 %: 22,4; 44,6]). Chez les patients qui étaient indépendants de transfusions d'érythrocytes, la durée médiane de l'indépendance transfusionnelle était de 13 mois dans le groupe azacitidine.
• -Le taux de réponse globale évaluée par l'investigateur (rémission complète et partielle) était de 29 % dans le groupe sous azacitidine et de 12 % dans le groupe sous CCR (p = 0,0001). La réponse globale évaluée par le Comité de Revue indépendant (CRI) était de 7 % (12/179) dans le groupe sous azacitidine contre 1 % (2/179) dans le groupe sous CCR (p = 0,0113). Les différences entre les évaluations s'expliquent par l'utilisation par le CRI des critères du groupe de travail international (International Working Group, IWG), qui exigent une amélioration des numérations sanguines périphériques pendant une durée d'au moins 56 jours. Un bénéfice en termes de survie a également été démontré chez les patients n'ayant pas obtenu de réponse complète ou partielle. Une amélioration hématologique (majeure ou mineure) déterminée par le CRI a été obtenue chez 49 % des patients du groupe sous azacitidine contre 29 % chez ceux du groupe sous CCR.
• -Chez les patients présentant initialement une ou plusieurs anomalies cytogénétiques, le pourcentage de patients ayant bénéficié d'une réponse cytogénétique majeure a été similaire dans les deux groupes. Le taux de réponses cytogénétiques mineures était plus fréquent dans le groupe sous azacitidine (34 %) que dans le groupe sous CCR (10 %).
• +Des analyses des sous-groupes constitués en fonction de l'âge ont montré une augmentation de la survie globale médiane pour tous les groupes (< 65 ans, ≥65 ans et ≥75 ans).
• +Le temps médian jusqu'au décès ou jusqu'à la transformation en LAM dans le groupe sous azacitidine était de 13 mois comparativement à 7,6 mois dans le groupe sous CCR; le bénéfice était de 5,4 mois, valeur de p = 0,0025.
• +Le traitement par azacitidine a entraîné une réduction du besoin en transfusions de thrombocytes et d'érythrocytes. Sur l'ensemble des patients du groupe sous azacitidine qui étaient initialement dépendants des transfusions d'érythrocytes, 45,0 % sont devenus indépendants des transfusions d'erythrocytes pendant le traitement contre 11,4 % des patients dans les groupes sous CCR (p < 0,0001; [IC à 95 %: 22,4; 44,6]). Chez les patients qui étaient indépendants de transfusions d'érythrocytes, la durée médiane de l'indépendance transfusionnelle était de 13 mois dans le groupe azacitidine.
• +Le taux de réponse globale évaluée par l'investigateur (rémission complète et partielle) était de 29 % dans le groupe sous azacitidine et de 12 % dans le groupe sous CCR (p = 0,0001). La réponse globale évaluée par le Comité de Revue indépendant (CRI) était de 7 % (12/179) dans le groupe sous azacitidine contre 1 % (2/179) dans le groupe sous CCR (p = 0,0113). Les différences entre les évaluations s'expliquent par l'utilisation par le CRI des critères du groupe de travail international (International Working Group, IWG), qui exigent une amélioration des numérations sanguines périphériques pendant une durée d'au moins 56 jours. Un bénéfice en termes de survie a également été démontré chez les patients n'ayant pas obtenu de réponse complète ou partielle. Une amélioration hématologique (majeure ou mineure) déterminée par le CRI a été obtenue chez 49 % des patients du groupe sous azacitidine contre 29 % chez ceux du groupe sous CCR.
• +Chez les patients présentant initialement une ou plusieurs anomalies cytogénétiques, le pourcentage de patients ayant bénéficié d'une réponse cytogénétique majeure a été similaire dans les deux groupes. Le taux de réponses cytogénétiques mineures était plus fréquent dans le groupe sous azacitidine (34 %) que dans le groupe sous CCR (10 %).
• -Patients âgés atteints de LAM (> 30 % de blastes médullaires)
• +Patients âgés atteints de LAM (> 30 % de blastes médullaires)
• -L'innocuité et l'efficacité de l'azacitidine ont été évaluées dans une étude internationale, multicentrique, contrôlée de phase III en ouvert avec groupes parallèles randomisés chez des patients âgés de 65 ans ou plus et atteints d'une LAM de novo ou secondaire récemment diagnostiquée avec > 30 % de blastes médullaires selon la classification de l'OMS et non éligibles pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les critères d'inclusion comprenaient un indice de performance ECOG de 0-2 et un risque d'anomalies cytogénétiques intermédiaire à faible.
• -L'azacitidine plus traitement symptomatique optimal («best supportive care» (BSC)) (n = 241) a été comparée au traitement classique («Conventional Care Regimen» (CCR)) (n = 247). Le CCR était composé de BSC seul (n = 45), de cytarabine à faible dose plus BSC (n = 158) ou d'une chimiothérapie intensive standard plus BSC (n = 44). Les patients avaient été présélectionnés par leur médecin avant la randomisation pour recevoir un des trois traitements classiques («conventional care regimens» (CCR)). Les patients non randomisés dans le bras azacitidine ont reçu ce traitement sélectionné au préalable. L'azacitidine a été administrée par voie sous-cutanée à la dose quotidienne de 75 mg/m2 pendant 7 jours, suivi d'une période de sevrage thérapeutique de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours), pendant un nombre médian de 6 cycles (1-28).
• -L'âge médian des participants à l'étude était de 75 ans (64 à 91 ans), avec 54,3 % des participants ≥75 ans.
• +L'innocuité et l'efficacité de l'azacitidine ont été évaluées dans une étude internationale, multicentrique, contrôlée de phase III en ouvert avec groupes parallèles randomisés chez des patients âgés de 65 ans ou plus et atteints d'une LAM de novo ou secondaire récemment diagnostiquée avec > 30 % de blastes médullaires selon la classification de l'OMS et non éligibles pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les critères d'inclusion comprenaient un indice de performance ECOG de 0-2 et un risque d'anomalies cytogénétiques intermédiaire à faible.
• +L'azacitidine plus traitement symptomatique optimal ( "best supportive care" (BSC)) (n = 241) a été comparée au traitement classique ( "Conventional Care Regimen" (CCR)) (n = 247). Le CCR était composé de BSC seul (n = 45), de cytarabine à faible dose plus BSC (n = 158) ou d'une chimiothérapie intensive standard plus BSC (n = 44). Les patients avaient été présélectionnés par leur médecin avant la randomisation pour recevoir un des trois traitements classiques ( "conventional care regimens" (CCR)). Les patients non randomisés dans le bras azacitidine ont reçu ce traitement sélectionné au préalable. L'azacitidine a été administrée par voie sous-cutanée à la dose quotidienne de 75 mg/m2 pendant 7 jours, suivi d'une période de sevrage thérapeutique de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours), pendant un nombre médian de 6 cycles (1-28).
• +L'âge médian des participants à l'étude était de 75 ans (64 à 91 ans), avec 54,3 % des participants ≥75 ans.
• -Dans l'analyse en ITT constituée de 488 patients (241 sous azacitidine et 247 sous CCR), le traitement par azacitidine a été associé à une durée de survie médiane de 10,4 mois par rapport à 6,5 mois chez les patients sous CCR. Ceci correspond à une amélioration cliniquement significative de 3,8 mois, avec une valeur de p = 0,1009 pour le test du logrank stratifié pour la survie totale (bilatéral). Le risque relatif correspondant de l'effet du traitement était de 0,85 (intervalle de confiance [IC] à 95 %: 0,69; 1,03). Les taux de survie à un an étaient de 46,5 % chez les patients sous azacitidine comparés à 34,3 % chez les patients sous CCR.
• +Dans l'analyse en ITT constituée de 488 patients (241 sous azacitidine et 247 sous CCR), le traitement par azacitidine a été associé à une durée de survie médiane de 10,4 mois par rapport à 6,5 mois chez les patients sous CCR. Ceci correspond à une amélioration cliniquement significative de 3,8 mois, avec une valeur de p = 0,1009 pour le test du logrank stratifié pour la survie totale (bilatéral). Le risque relatif correspondant de l'effet du traitement était de 0,85 (intervalle de confiance [IC] à 95 %: 0,69; 1,03). Les taux de survie à un an étaient de 46,5 % chez les patients sous azacitidine comparés à 34,3 % chez les patients sous CCR.
• -L'étude AZA-JMML-001 est une étude internationale de phase 2 en ouvert, multicentrique, visant à évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la sécurité et l'activité de l'azacitidine avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez 28 patients pédiatriques (de 1 mois à moins de 18 ans; 71% de patients masculins) atteints d'un syndrome myélodysplasique avancé (SMD) nouvellement diagnostiqué. Les patients (SMD =10) ont été traités par azacitidine 75 mg/m2 par voie intraveineuse aux jours 1 à 7 d'un cycle de traitement de 28 jours pour au moins 3 à 6 cycles de traitement. L'objectif principal de l'étude clinique était d'évaluer l'effet de l'azacitidine sur le taux de réponse au cycle 3, jour 28.
• -L'admission dans le bras de l'étude SMD a été interrompue au bout de 10 patients atteints de SMD en raison du manque d'efficacité.
• +L'étude AZA-JMML-001 est une étude internationale de phase 2 en ouvert, multicentrique, visant à évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la sécurité et l'activité de l'azacitidine avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez 28 patients pédiatriques (de 1 mois à moins de 18 ans; 71% de patients masculins) atteints d'un syndrome myélodysplasique avancé (SMD) nouvellement diagnostiqué. Les patients (SMD =10) ont été traités par azacitidine 75 mg/m2 par voie intraveineuse aux jours 1 à 7 d'un cycle de traitement de 28 jours pour au moins 3 à 6 cycles de traitement. L'objectif principal de l'étude clinique était d'évaluer l'effet de l'azacitidine sur le taux de réponse au cycle 3, jour 28.
• +L'admission dans le bras de l'étude SMD a été interrompue au bout de 10 patients atteints de SMD en raison du manque d'efficacité.
• -L'azacitidine est rapidement absorbée après administration sous-cutanée; la tmax est de 0,5 heure. La biodisponibilité absolue est de 88,6 % (70,2 %-111,9 %).
• +L'azacitidine est rapidement absorbée après administration sous-cutanée; la tmax est de 0,5 heure. La biodisponibilité absolue est de 88,6 % (70,2 %-111,9 %).
• -Le volume moyen de distribution de l'azacitidine est de 76 l après une administration intraveineuse. L'azacitidine est absorbée dans les érythrocytes et les leucocytes. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 10 %. Le passage dans le liquide céphalo-rachidien n'est pas complètement élucidé. L'effet de l'azacitidine comme substrat ou inhibiteur P-gp (glycoprotéine P) n'a aucune signification clinique.
• +Le volume moyen de distribution de l'azacitidine est de 76 l après une administration intraveineuse. L'azacitidine est absorbée dans les érythrocytes et les leucocytes. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 10 %. Le passage dans le liquide céphalo-rachidien n'est pas complètement élucidé. L'effet de l'azacitidine comme substrat ou inhibiteur P-gp (glycoprotéine P) n'a aucune signification clinique.
• -L'azacitidine est éliminée essentiellement sous forme de métabolites dans les urines (environ 90 %). L'élimination se fait par filtration glomérulaire. Seules des traces sont décelables dans les fèces et la salive. La clearance est de 167 ± 49 l/h et la demi-vie moyenne de 0,69 ± 0,14 heures après une administration sous-cutanée.
• +L'azacitidine est éliminée essentiellement sous forme de métabolites dans les urines (environ 90 %). L'élimination se fait par filtration glomérulaire. Seules des traces sont décelables dans les fèces et la salive. La clearance est de 167 ± 49 l/h et la demi-vie moyenne de 0,69 ± 0,14 heures après une administration sous-cutanée.
• -Une insuffisance rénale sévère (< 30 ml/min/1,73 m2) n'a aucune influence importante d'un point de vue pharmacocinétique sur l'exposition à l'azacitidine après une administration sous-cutanée unique ou multiple. L'azacitidine peut donc être administrée au patient insuffisant rénal sans adaptation de la dose initiale.
• +Une insuffisance rénale sévère (< 30 ml/min/1,73 m2) n'a aucune influence importante d'un point de vue pharmacocinétique sur l'exposition à l'azacitidine après une administration sous-cutanée unique ou multiple. L'azacitidine peut donc être administrée au patient insuffisant rénal sans adaptation de la dose initiale.
• -Comparé à la dose clinique de 75 mg/m2, l'administration de doses de 40-240 mg/m2 lors des études de pharmacologie de sécurité chez les rats et les chiens a montré des effets sur les paramètres cardiovasculaires (élévation de la fréquence cardiaque, baisse de la pression artérielle, prolongation de l'intervalle QTc), une baisse de la fréquence respiratoire et des signes d'une dépression du SNC. Les études in vitro consécutives sur des aortes de rats isolées, des oreillettes droites de cobayes et des cœurs de cobayes perfusés isolés n'ont révélé aucun effet direct sur les vaisseaux ou le cœur.
• +Comparé à la dose clinique de 75 mg/m2, l'administration de doses de 40-240 mg/m2 lors des études de pharmacologie de sécurité chez les rats et les chiens a montré des effets sur les paramètres cardiovasculaires (élévation de la fréquence cardiaque, baisse de la pression artérielle, prolongation de l'intervalle QTc), une baisse de la fréquence respiratoire et des signes d'une dépression du SNC. Les études in vitro consécutives sur des aortes de rats isolées, des oreillettes droites de cobayes et des cœurs de cobayes perfusés isolés n'ont révélé aucun effet direct sur les vaisseaux ou le cœur.
• -Des études antérieures sur l'embryotoxicité chez la souris ont montré une fréquence de morts fœtales intra-utérines de 44 % (résorption accrue) après une injection i.p. unique le 10e jour de la gestation. Des troubles du développement cérébral ont été constatés chez les souris dont les mères avaient reçu de l'azacitidine le 15e jour de la gestation ou avant.
• -Chez le rat, l'azacitidine a été nettement embryotoxique lorsqu'elle a été administrée par voie i.p. pendant les 4e-8e jours de la gestation (après l'implantation), tandis que le traitement dans la phase préimplantatoire (pendant les 1er-3e jours de la gestation) n'a pas eu d'effet défavorable sur les embryons. L'azacitidine a provoqué des anomalies fœtales multiples chez le rat et cela après administration par voie i.p. de ≥1,8 mg/m2 pendant les 1er-8e jours de la gestation ou après une injection i.p. unique de 3-12 mg/m2, lorsqu'elle a été administrée pendant les 9e, 10e, 11e ou 12e jours de la gestation. Ces anomalies fœtales ont été: des anomalies du système nerveux central (exencéphalie/encéphalocèle), des anomalies des extrémités (micromélie, pied bot, syndactylie, oligodactylie) et d'autres anomalies (micrognathie, gastroschisis, œdème et anomalies costales). Dans cette étude, l'azacitidine a provoqué une mort fœtale lorsqu'elle a été administrée pendant les 9e et 10e jours de gestation.
• -L'administration de l'azacitidine à des souris mâles avant leur accouplement avec des souris femelles non traitées a entrainé une diminution de la fertilité et la perte de la progéniture au cours du développement embryonnaire et postnatal ultérieur. Le traitement des rats mâles a entraîné une diminution du poids des testicules et des épididymes et une diminution du nombre de spermatozoïdes, associées à un moindre taux de gestation et une perte fœtale accrue chez les femelles fécondées. Dans une étude similaire, le traitement par une dose de 24 mg/m2 pendant 16 semaines de rats mâles, accouplés à des femelles examinées au 2e jour de gestation a entrainé une augmentation du nombre de fœtus présentant des anomalies.
• +Des études antérieures sur l'embryotoxicité chez la souris ont montré une fréquence de morts fœtales intra-utérines de 44 % (résorption accrue) après une injection i.p. unique le 10e jour de la gestation. Des troubles du développement cérébral ont été constatés chez les souris dont les mères avaient reçu de l'azacitidine le 15e jour de la gestation ou avant.
• +Chez le rat, l'azacitidine a été nettement embryotoxique lorsqu'elle a été administrée par voie i.p. pendant les 4e-8e jours de la gestation (après l'implantation), tandis que le traitement dans la phase préimplantatoire (pendant les 1er-3e jours de la gestation) n'a pas eu d'effet défavorable sur les embryons. L'azacitidine a provoqué des anomalies fœtales multiples chez le rat et cela après administration par voie i.p. de ≥1,8 mg/m2 pendant les 1er-8e jours de la gestation ou après une injection i.p. unique de 3-12 mg/m2, lorsqu'elle a été administrée pendant les 9e, 10e, 11e ou 12e jours de la gestation. Ces anomalies fœtales ont été: des anomalies du système nerveux central (exencéphalie/encéphalocèle), des anomalies des extrémités (micromélie, pied bot, syndactylie, oligodactylie) et d'autres anomalies (micrognathie, gastroschisis, œdème et anomalies costales). Dans cette étude, l'azacitidine a provoqué une mort fœtale lorsqu'elle a été administrée pendant les 9e et 10e jours de gestation.
• +L'administration de l'azacitidine à des souris mâles avant leur accouplement avec des souris femelles non traitées a entrainé une diminution de la fertilité et la perte de la progéniture au cours du développement embryonnaire et postnatal ultérieur. Le traitement des rats mâles a entraîné une diminution du poids des testicules et des épididymes et une diminution du nombre de spermatozoïdes, associées à un moindre taux de gestation et une perte fœtale accrue chez les femelles fécondées. Dans une étude similaire, le traitement par une dose de 24 mg/m2 pendant 16 semaines de rats mâles, accouplés à des femelles examinées au 2e jour de gestation a entrainé une augmentation du nombre de fœtus présentant des anomalies.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Lorsqu'Azacitidine Stada est reconstitué en utilisant de l'eau pour préparations injectables qui n'a pas été réfrigérée, la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament reconstitué est de 45 minutes à 25 °C et de 8 heures entre 2 °C et 8 °C.
• -La durée de conservation du médicament reconstitué peut être prolongée en utilisant de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C) pour la reconstitution. Lorsqu'Azacitidine Stada est reconstitué en utilisant de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C), la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament reconstitué est de 32 heures entre 2 °C et 8 °C.
• -D'un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, à l'utilisation, la durée et les conditions de conservation avant administration sont sous la responsabilité de l'utilisateur mais ne doivent en aucun cas dépasser 8 heures entre 2 °C et 8 °C en cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables non réfrigérée ou 32 heures en cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C).
• +Lorsqu'Azacitidine Stada est reconstitué en utilisant de l'eau pour préparations injectables qui n'a pas été réfrigérée, la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament reconstitué est de 45 minutes à 25 °C et de 8 heures entre 2 °C et 8 °C.
• +La durée de conservation du médicament reconstitué peut être prolongée en utilisant de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C) pour la reconstitution. Lorsqu'Azacitidine Stada est reconstitué en utilisant de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C), la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament reconstitué est de 32 heures entre 2 °C et 8 °C.
• +D'un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, à l'utilisation, la durée et les conditions de conservation avant administration sont sous la responsabilité de l'utilisateur mais ne doivent en aucun cas dépasser 8 heures entre 2 °C et 8 °C en cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables non réfrigérée ou 32 heures en cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C).
• -Comme l'azacitidine se dégrade rapidement dans un milieu aqueux, la suspension doit être administrée au patient dans les 45 minutes qui suivent sa reconstitution. Si l'on prévoit un retard d'administration, il convient de procéder comme suit: En cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables qui n'a pas été réfrigérée, la suspension reconstituée doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après reconstitution et y être conservée pendant 8 heures maximum. En cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C), la suspension reconstituée doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après reconstitution et y être conservée pendant 32 heures maximum. La seringue contenant la suspension reconstituée doit être laissée à température ambiante pendant 30 minutes avant l'administration jusqu'à ce qu'elle atteigne une température d'environ 20 °C-25 °C.
• +Comme l'azacitidine se dégrade rapidement dans un milieu aqueux, la suspension doit être administrée au patient dans les 45 minutes qui suivent sa reconstitution. Si l'on prévoit un retard d'administration, il convient de procéder comme suit: En cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables qui n'a pas été réfrigérée, la suspension reconstituée doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après reconstitution et y être conservée pendant 8 heures maximum. En cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C), la suspension reconstituée doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après reconstitution et y être conservée pendant 32 heures maximum. La seringue contenant la suspension reconstituée doit être laissée à température ambiante pendant 30 minutes avant l'administration jusqu'à ce qu'elle atteigne une température d'environ 20 °C-25 °C.
• -Immédiatement avant l'injection, remettre en suspension les particules sédimentées en roulant prudemment la seringue entre les paumes des mains pendant 30 secondes. La suspension ne doit pas être administrée lorsqu'elle présente des particules ou des agglomérats de taille importante. La température de la suspension doit être de 20 °C à 25 °C lors de l'injection.
• -Changer de site d'injection à chaque administration (respecter une distance d'au moins 2-3 cm avec un ancien site d'injection). L'injection ne doit jamais être effectuée dans des zones cutanées sensibles à la pression, présentant des hématomes, rouges ou indurées.
• +Immédiatement avant l'injection, remettre en suspension les particules sédimentées en roulant prudemment la seringue entre les paumes des mains pendant 30 secondes. La suspension ne doit pas être administrée lorsqu'elle présente des particules ou des agglomérats de taille importante. La température de la suspension doit être de 20 °C à 25 °C lors de l'injection.
• +Changer de site d'injection à chaque administration (respecter une distance d'au moins 2-3 cm avec un ancien site d'injection). L'injection ne doit jamais être effectuée dans des zones cutanées sensibles à la pression, présentant des hématomes, rouges ou indurées.