• -Lactose monohydraté (comprimé pelliculé de 50 mg : 60,5 mg ; comprimé pelliculé de 100 mg : 121,0 mg), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium, silice colloïdale, succinate d’acétate d’hypromellose.
• - 
• -
• +Lactose monohydraté (comprimé pelliculé de 50 mg : 60,5 mg ; comprimé pelliculé de 100 mg : 121,0 mg), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium, silice colloïdale, succinate d’acétate d’hypromellose.
• -Teneur totale en sodium : comprimé pelliculé de 50 mg : 1,22 mg max. ; comprimé pelliculé de 100 mg : 2,44 mg
• +Teneur totale en sodium : comprimé pelliculé de 50 mg : 1,22 mg max. ; comprimé pelliculé de 100 mg : 2,44 mg
• -Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de danicopan.
• - 
• -
• +Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de danicopan.
• -Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de danicopan.
• +Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de danicopan.
• -Voydeya est utilisé en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab dans le traitement de l’hémolyse extravasculaire cliniquement significative (HEV, définie selon les directives cliniques actuellement en vigueur) après une monothérapie d’au moins 6 mois par inhibiteur de la protéine C5 du complément chez les patients adultes atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN ; voir "Efficacité clinique" ).
• +Voydeya est utilisé en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab dans le traitement de l’hémolyse extravasculaire cliniquement significative (HEV, définie selon les directives cliniques actuellement en vigueur) après une monothérapie d’au moins 6 mois par inhibiteur de la protéine C5 du complément chez les patients adultes atteints d’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN ; voir "Efficacité clinique" ).
• -La dose initiale recommandée est de 150 mg prise par voie orale trois fois par jour, à environ 8 heures d’intervalle (± 2 heures). En fonction de la réponse clinique, la dose peut être augmentée à 200 mg trois fois par jour après au moins 4 semaines de traitement.
• +La dose initiale recommandée est de 150 mg prise par voie orale trois fois par jour, à environ 8 heures d’intervalle (± 2 heures). En fonction de la réponse clinique, la dose peut être augmentée à 200 mg trois fois par jour après au moins 4 semaines de traitement.
• -En cas d’arrêt du traitement par Voydeya, la dose doit être réduite progressivement sur une période de 6 jours, comme suit :
• -- Schéma posologique à 150 mg : 100 mg trois fois par jour pendant 3 jours, puis 50 mg trois fois par jour pendant 3 jours.
• -- Schéma posologique à 200 mg : 100 mg trois fois par jour pendant 3 jours, puis 100 mg deux fois par jour pendant 3 jours.
• +En cas d’arrêt du traitement par Voydeya, la dose doit être réduite progressivement sur une période de 6 jours, comme suit :
• +- Schéma posologique à 150 mg : 100 mg trois fois par jour pendant 3 jours, puis 50 mg trois fois par jour pendant 3 jours.
• +- Schéma posologique à 200 mg : 100 mg trois fois par jour pendant 3 jours, puis 100 mg deux fois par jour pendant 3 jours.
• -Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.
• -La sécurité et l’efficacité de Voydeya chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +La sécurité et l’efficacité de Voydeya chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• -En cas d’oubli d’une dose, les patients doivent prendre la dose oubliée dès qu’ils s’en rendent compte, sauf s’il reste moins de 3 heures avant la prochaine prise. Dans ce cas, ils ne doivent pas prendre la dose oubliée, mais prendre la dose suivante du médicament au moment habituel. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas prendre 2 doses ou plus en même temps.
• +En cas d’oubli d’une dose, les patients doivent prendre la dose oubliée dès qu’ils s’en rendent compte, sauf s’il reste moins de 3 heures avant la prochaine prise. Dans ce cas, ils ne doivent pas prendre la dose oubliée, mais prendre la dose suivante du médicament au moment habituel. Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas prendre 2 doses ou plus en même temps.
• -Les patients présentant les affections suivantes ne doivent pas être traités pas Voydeya :
• -- Patients présentant une infection par Neisseria meningitidis non résolue
• -- Patients dont les antécédents vaccinaux sont inconnus ou non vaccinés selon les recommandations en vigueur contre les infections méningococciques, à moins qu’ils ne reçoivent une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +Les patients présentant les affections suivantes ne doivent pas être traités pas Voydeya :
• +- Patients présentant une infection par Neisseria meningitidis non résolue
• +- Patients dont les antécédents vaccinaux sont inconnus ou non vaccinés selon les recommandations en vigueur contre les infections méningococciques, à moins qu’ils ne reçoivent une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• - 
• -Le danicopan doit être administré avec prudence chez les patients présentant une infection systémique active. Le danicopan bloque sélectivement l’activation de la voie alterne du complément ; par conséquent, les patients peuvent présenter une prédisposition accrue aux infections graves (autres que les infections à Neisseria meningitidis). Il est recommandé que les patients soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant l’instauration du traitement par le danicopan en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab.
• - 
• -
• +Le danicopan doit être administré avec prudence chez les patients présentant une infection systémique active. Le danicopan bloque sélectivement l’activation de la voie alterne du complément ; par conséquent, les patients peuvent présenter une prédisposition accrue aux infections graves (autres que les infections à Neisseria meningitidis). Il est recommandé que les patients soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant l’instauration du traitement par le danicopan en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab.
• - 
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement "sans sodium" .
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement "sans sodium" .
• - 
• -L’administration concomitante par voie orale d’une dose unique de 180 mg de fexofénadine, un substrat de la P-gp, avec 150 mg de danicopan trois fois par jour a entraîné des augmentations respectives de la Cmax et de l’AUC0-inf de la fexofénadine de 1,42 fois et 1,62 fois.
• -L’administration concomitante par voie orale d’une dose unique de 2 mg de tacrolimus, un substrat de la P-gp, avec 200 mg de danicopan trois fois par jour a entraîné des augmentations respectives de la Cmax et de l’AUC0-inf du tacrolimus de 1,13 fois et 1,49 fois.
• - 
• -
• +L’administration concomitante par voie orale d’une dose unique de 180 mg de fexofénadine, un substrat de la P-gp, avec 150 mg de danicopan trois fois par jour a entraîné des augmentations respectives de la Cmax et de l’AUC0-inf de la fexofénadine de 1,42 fois et 1,62 fois.
• +L’administration concomitante par voie orale d’une dose unique de 2 mg de tacrolimus, un substrat de la P-gp, avec 200 mg de danicopan trois fois par jour a entraîné des augmentations respectives de la Cmax et de l’AUC0-inf du tacrolimus de 1,13 fois et 1,49 fois.
• -L’administration concomitante par voie orale d’une dose unique de 20 mg de rosuvastatine, un substrat de la BCRP, avec 200 mg de danicopan trois fois par jour a entraîné des augmentations respectives de la Cmax et de l’AUC0-inf de la rosuvastatine de 3,29 fois et 2,25 fois. Ce résultat semble indiquer que le danicopan est un inhibiteur de la BCRP.
• -Le tableau ci-dessous montre les rapports des moyennes géométriques (GMR) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec ou sans traitement concomitant, avec des intervalles de confiance (IC) à 90 %.
• - 
• -Tableau : Interactions du principe actif du danicopan avec d’autres principes actifs
• -Principe actif par Effets sur la Recommandations concernant la co-administration
• -classe thérapeutique concentration de
• - (schéma posologique principe actif GMR
• -) (IC à 90 %)
• -Fexofénadine (dose Fexofénadine : La prudence est recommandée en cas de
• -unique de 180 mg) AUC0-inf : 162 % co-administration avec des médicaments identifiés
• -Danicopan (150 mg (147-179 %) Cmax : comme substrats de la P-gp. Le cas échéant, la
• -trois fois par 142 % (128-159 %) posologie de chaque substrat de la P-gp peut
• -jour) Tacrolimus Tacrolimus : également être ajustée selon son information
• -(dose unique de 2 AUC0-inf : 149 % professionnelle respective.
• -mg) Danicopan (200 (140-159 %) Cmax :
• -mg trois fois par 113 % (102-125 %)
• -jour) (inhibition de la
• - P-gp)
• -Rosuvastatine (dose Rosuvastatine : La prudence est recommandée en cas de
• -unique de 20 mg) AUC0-inf : 225 % co-administration avec des médicaments identifiés
• -Danicopan (200 mg (205-246 %) Cmax : comme substrats de la BCRP. Le cas échéant, la
• -trois fois par jour) 329 % (276-392 %) posologie de chaque substrat de la BCRP peut
• - (inhibition de la également être ajustée selon son information
• - BCRP) professionnelle respective. Les effets indésirables
• - de ces médicaments pouvant être potentialisés, les
• - patients doivent être étroitement surveillés pour
• - détecter l’apparition d’effets indésirables.
• +L’administration concomitante par voie orale d’une dose unique de 20 mg de rosuvastatine, un substrat de la BCRP, avec 200 mg de danicopan trois fois par jour a entraîné des augmentations respectives de la Cmax et de l’AUC0-inf de la rosuvastatine de 3,29 fois et 2,25 fois. Ce résultat semble indiquer que le danicopan est un inhibiteur de la BCRP.
• +Le tableau ci-dessous montre les rapports des moyennes géométriques (GMR) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec ou sans traitement concomitant, avec des intervalles de confiance (IC) à 90 %.
• +Tableau : Interactions du principe actif du danicopan avec d’autres principes actifs
• +Principe actif par classe thérapeutique (schéma posologique) Effets sur la concentration de principe actif GMR (IC à 90 %) Recommandations concernant la coadministration
• +Fexofénadine (dose unique de 180 mg) Danicopan (150 mg trois fois par jour) Tacrolimus (dose unique de 2 mg) Danicopan (200 mg trois fois par jour) Fexofénadine : AUC0-inf : 162 % (147-179 %) Cmax : 142 % (128-159 %) Tacrolimus : AUC0-inf : 149 % (140-159 %) Cmax : 113 % (102-125 %) (inhibition de la P-gp) La prudence est recommandée en cas de coadministration avec des médicaments identifiés comme substrats de la P-gp. Le cas échéant, la posologie de chaque substrat de la Pgp peut également être ajustée selon son information professionnelle respective.
• +Rosuvastatine (dose unique de 20 mg) Danicopan (200 mg trois fois par jour) Rosuvastatine : AUC0-inf : 225 % (205-246 %) Cmax : 329 % (276-392 %) (inhibition de la BCRP) La prudence est recommandée en cas de coadministration avec des médicaments identifiés comme substrats de la BCRP. Le cas échéant, la posologie de chaque substrat de la BCRP peut également être ajustée selon son information professionnelle respective. Les effets indésirables de ces médicaments pouvant être potentialisés, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter l’apparition d’effets indésirables.
• -Abréviations : GMR = rapport des moyennes géométriques ; IC = intervalle de confiance ; P-gp = P-Glycoprotéine ; BCRP = Breast Cancer Resistance Protein ; Cmax = concentration plasmatique maximale ; AUC0-inf = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps, à partir de zéro extrapolée jusqu'à l'infini.
• - 
• -
• +Abréviations : GMR = rapport des moyennes géométriques ; IC = intervalle de confiance ; P-gp = P-Glycoprotéine ; BCRP = Breast Cancer Resistance Protein ; Cmax = concentration plasmatique maximale ; AUC0-inf = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps, à partir de zéro extrapolée jusqu'à l'infini.
• -Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Voydeya et jusqu’à 3 jours après la fin du traitement.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Voydeya et jusqu’à 3 jours après la fin du traitement.
• -Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du danicopan et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique "Données précliniques" ). Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut être exclu. Voydeya ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement et l’allaitement ne doit pas débuter moins de 3 jours après l’arrêt du traitement.
• +Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du danicopan et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique "Données précliniques" ). Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut être exclu. Voydeya ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement et l’allaitement ne doit pas débuter moins de 3 jours après l’arrêt du traitement.
• -Le profil de sécurité de Voydeya est basé sur des études cliniques encore en cours ou terminées menées sur 143 patients traités par Voydeya. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) observés au cours des études cliniques sont : pyrexie (27 %), céphalées (23 %), diarrhée (17 %), nausées (14 %), infection des voies respiratoires supérieures (13 %), fatigue (13 %), vomissements (11 %), douleurs oropharyngées (11 %), arthralgie (11 %), douleurs dans les membres (11 %), anémie (10 %) et augmentation des enzymes hépatiques (10 %).
• +Le profil de sécurité de Voydeya est basé sur des études cliniques encore en cours ou terminées menées sur 143 patients traités par Voydeya. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) observés au cours des études cliniques sont : pyrexie (27 %), céphalées (23 %), diarrhée (17 %), nausées (14 %), infection des voies respiratoires supérieures (13 %), fatigue (13 %), vomissements (11 %), douleurs oropharyngées (11 %), arthralgie (11 %), douleurs dans les membres (11 %), anémie (10 %) et augmentation des enzymes hépatiques (10 %).
• -Le Tableau 1 présente les effets indésirables de Voydeya par classe de systèmes d’organes et terme préférentiel selon la convention de fréquence MedDRA : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• -Tableau 1 : Tableau des effets indésirables observés au cours des études cliniquesa
• -Classe de systèmes Très fréquent (≥ Fréquent (≥ 1/100, Peu fréquent (≥ 1/1 Rare (≥1/10000, Très rare (<1/10000)
• -d’organes MedDRA 1/10) < 1/10) 000, < 1/100) <1/1000)d d
• -Infections et Infection des voies Infection urinairea, Gastro-entéritea,
• -infestations respiratoires rhinopharyngitea, impetigoa, b,
• - supérieures (13 %)a grippea, sinusitea, herpès labiala
• - cystitea, bronchitea
• - , cellulitea,
• - pneumoniea, infectio
• - n viralea
• -Tumeurs bénignes, Syndrome myélodyspla
• -malignes et non siquea
• -précisées (incl.
• -kystes et polypes)
• -Affections hématolog Anémiea (10 %) Hémolysea, thrombocy
• -iques et du système topéniea, leucopénie
• -lymphatique a diminution du
• - taux d'hémoglobinea
• -Affections du Hypersensibilitéa, b
• -système immunitaire
• -Troubles du métaboli Diminution de
• -sme et de la nutriti l’appétita
• -on
• -Affections psychiatr Anxiétéa, dépression Rêves anormauxa, b
• -iques a, insomniea
• -Affections du Céphalées(23 %), Sensations vertigine
• -système nerveux usesa, paresthésiea,
• - syncopea, b
• -Affections oculaires Vision flouea,b
• -Affections de Vertigea, acouphènes
• -l’oreille et du a
• -labyrinthe
• -Affections cardiaque Palpitationsa
• -s
• -Affections vasculair Hypertension artérie
• -es lleabouffées de
• - chaleura, hypotoniea
• - ,b, hématomea,b
• -Affections respirato Douleurs oropharyngé Dyspnéea, nez
• -ires, thoraciques es (11 %)a bouchéa, rhinorrhéea
• -et médiastinales , épistaxisa
• -Affections gastro-in Diarrhée (17 %)a, Douleurs abdominales
• -testinales nausées (14 %)a, a, constipationa,
• - vomissements (11 %)a dyspepsiea, météoris
• - me abdominala, b
• -Affections hépatobil Augmentation des Ictèrea augmentation
• -iaires enzymes hépatiques de l'alanine
• - (10 %)c aminotransférasea
• -Affections de la Prurita, érythèmea, Dermatitea, b,
• -peau et du tissu éruption cutanéea, urticairea
• -sous-cutané b, alopéciea,
• - sécheresse cutanéea,
• - hyperhidrosea
• -Affections musculo-s Arthralgie (11 %)a, Dorsalgiea, crampes Tuméfaction articula
• -quelettiques et douleurs dans les musculairesa, irea
• -systémiques membres (11 %) douleurs de la
• - nuquea, douleurs
• - osseusesa,
• -Affections du rein Atteinte rénalea,b, Dysuriea
• -et des voies urinair hématuriea
• -es
• -Troubles généraux Pyrexie (27 %)afatig Douleurs thoraciques
• -et anomalies au ue (13 %)a a, frissonsa,
• -site d’administratio œdèmesa asthéniea
• -n
• +Le Tableau 1 présente les effets indésirables de Voydeya par classe de systèmes d’organes et terme préférentiel selon la convention de fréquence MedDRA : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
• +Tableau 1 : Tableau des effets indésirables observés au cours des études cliniquesa
• +Classe de systèmes d’organes MedDRA Très fréquent (≥ 1/10) Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) Rare (≥1/10000, <1/1000)d Très rare (<1/10000)d
• +Infections et infestations Infection des voies respiratoires supérieures (13 %)a Infection urinairea, rhinopharyngitea, grippea, sinusitea, cystitea, bronchitea, cellulitea, pneumoniea, infection viralea Gastro-entéritea, impetigoa, b, herpès labiala
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) Syndrome myélodysplasiquea
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Anémiea (10 %) Hémolysea, thrombocytopéniea, leucopéniea diminution du taux d'hémoglobinea
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilitéa, b
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l’appétita
• +Affections psychiatriques Anxiétéa, dépressiona, insomniea Rêves anormauxa, b
• +Affections du système nerveux Céphalées (23 %), Sensations vertigineusesa, paresthésiea, syncopea, b
• +Affections oculaires Vision flouea,b
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe Vertigea, acouphènesa
• +Affections cardiaques Palpitationsa
• +Affections vasculaires Hypertension artériellea bouffées de chaleura, hypotoniea,b, hématomea,b
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Douleurs oropharyngées (11 %)a Dyspnéea, nez bouchéa, rhinorrhéea, épistaxisa
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée (17 %)a, nausées (14 %)a, vomissements (11 %)a Douleurs abdominalesa, constipationa, dyspepsiea, météorisme abdominala, b
• +Affections hépatobiliaires Augmentation des enzymes hépatiques (10 %)c Ictèrea augmentation de l'alanine aminotransférasea
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Prurita, érythèmea, éruption cutanéea, b, alopéciea, sécheresse cutanéea, hyperhidrosea Dermatitea, b, urticairea
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie (11 %)a, douleurs dans les membres (11 %) Dorsalgiea, crampes musculairesa, douleurs de la nuquea, douleurs osseusesa, Tuméfaction articulairea
• +Affections du rein et des voies urinaires Atteinte rénalea,b, hématuriea Dysuriea
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Pyrexie (27 %)a fatigue (13 %)a Douleurs thoraciquesa, frissonsa, œdèmesa asthéniea
• -Pendant la période randomisée contrôlée de 12 semaines de l’étude ALXN2040-PNH-301 (voir rubrique "Pharmacodynamique" ,) des anomalies des paramètres biologiques liées à des augmentations du taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ont été observées chez 14,0 % des patients sous Voydeya, contre 3,4 % des patients sous placebo. Chez les patients traités par Voydeya, des augmentations de l’ALAT > 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) et ≤ 5 × la LSN sont survenues chez 8,8 % des patients et des augmentations > 5 × la LSN et ≤ 10 × la LSN ont été observées chez 5,3 % des patients. Aucune augmentation > 10 × la LSN n’a été observée. Tous les patients étaient asymptomatiques et toutes les augmentations ont été transitoires. Certains cas d’augmentations sont survenus dans le cadre d’une hémolyse. Chez les patients atteints de HPN, des augmentations des enzymes hépatiques faisant partie de l'évolution naturelle et de la présentation clinique de la maladie peuvent survenir pendant l’hémolyse. Chez les patients nécessitant des transfusions importantes, des anomalies des enzymes hépatiques liées au fer transfusé et à la surcharge en fer hépatique qui en résulte peuvent également survenir.
• +Pendant la période randomisée contrôlée de 12 semaines de l’étude ALXN2040-PNH-301 (voir rubrique "Pharmacodynamique" ,) des anomalies des paramètres biologiques liées à des augmentations du taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ont été observées chez 14,0 % des patients sous Voydeya, contre 3,4 % des patients sous placebo. Chez les patients traités par Voydeya, des augmentations de l’ALAT > 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) et ≤ 5 × la LSN sont survenues chez 8,8 % des patients et des augmentations > 5 × la LSN et ≤ 10 × la LSN ont été observées chez 5,3 % des patients. Aucune augmentation > 10 × la LSN n’a été observée. Tous les patients étaient asymptomatiques et toutes les augmentations ont été transitoires. Certains cas d’augmentations sont survenus dans le cadre d’une hémolyse. Chez les patients atteints de HPN, des augmentations des enzymes hépatiques faisant partie de l'évolution naturelle et de la présentation clinique de la maladie peuvent survenir pendant l’hémolyse. Chez les patients nécessitant des transfusions importantes, des anomalies des enzymes hépatiques liées au fer transfusé et à la surcharge en fer hépatique qui en résulte peuvent également survenir.
• -Des doses uniques allant jusqu’à 1200 mg et des doses répétées allant jusqu’à 800 mg deux fois par jour ont été administrées à des volontaires sains. Des augmentations de l’ALAT sont survenues après l’arrêt du traitement sans réduction progressive de la dose chez deux sujets qui avaient reçu les doses de 500 mg et 800 mg 2 fois par jour pendant 14 jours. Toutes les anomalies des taux d’ALAT ont été transitoires, sans signes d’anomalies de la fonction hépatique, et se sont résolues spontanément.
• +Des doses uniques allant jusqu’à 1200 mg et des doses répétées allant jusqu’à 800 mg deux fois par jour ont été administrées à des volontaires sains. Des augmentations de l’ALAT sont survenues après l’arrêt du traitement sans réduction progressive de la dose chez deux sujets qui avaient reçu les doses de 500 mg et 800 mg 2 fois par jour pendant 14 jours. Toutes les anomalies des taux d’ALAT ont été transitoires, sans signes d’anomalies de la fonction hépatique, et se sont résolues spontanément.
• -Dans des études sur des volontaires sains avec des doses uniques et des doses multiples croissantes, le danicopan a provoqué une inhibition dose-dépendante de l’activité de la VA avec différents schémas posologiques. En outre, le taux de Bb était considérablement diminué dans toutes les cohortes de dosage. Comme la protéine Bb est un produit de clivage formé directement par l’action du facteur D, cette diminution constitue une preuve directe que le danicopan inhibe le facteur D in-vivo.
• -Chez des patients atteints d’HPN présentant une HEV cliniquement significative traités par le danicopan (Voydeya) à des doses de 100 mg trois fois par jour à 200 mg trois fois par jour en association avec un schéma thérapeutique existant par ravulizumab ou eculizumab, les résultats ont montré une inhibition de l’activité de la VA. Après administration de danicopan (Voydeya), le taux plasmatique de Bb, un biomarqueur in-vivo de l’inhibition du facteur D, avait diminué par rapport au taux initial. De plus, le traitement par le danicopan (Voydeya) a induit une diminution marquée du dépôt de fragments de C3 sur les érythrocytes HPN circulants mesurable.
• +Dans des études sur des volontaires sains avec des doses uniques et des doses multiples croissantes, le danicopan a provoqué une inhibition dose-dépendante de l’activité de la VA avec différents schémas posologiques. En outre, le taux de Bb était considérablement diminué dans toutes les cohortes de dosage. Comme la protéine Bb est un produit de clivage formé directement par l’action du facteur D, cette diminution constitue une preuve directe que le danicopan inhibe le facteur D in-vivo.
• +Chez des patients atteints d’HPN présentant une HEV cliniquement significative traités par le danicopan (Voydeya) à des doses de 100 mg trois fois par jour à 200 mg trois fois par jour en association avec un schéma thérapeutique existant par ravulizumab ou eculizumab, les résultats ont montré une inhibition de l’activité de la VA. Après administration de danicopan (Voydeya), le taux plasmatique de Bb, un biomarqueur in-vivo de l’inhibition du facteur D, avait diminué par rapport au taux initial. De plus, le traitement par le danicopan (Voydeya) a induit une diminution marquée du dépôt de fragments de C3 sur les érythrocytes HPN circulants mesurable.
• -Des doses uniques de 400 mg, 800 mg ou 1200 mg de danicopan administrées par voie orale n’ont pas entraîné d’allongement de l’intervalle QTc. Il n’a pas été observé de signaux explicites concernant des anomalies des intervalles ou des formes d’ondes sur l’ECG.
• +Des doses uniques de 400 mg, 800 mg ou 1200 mg de danicopan administrées par voie orale n’ont pas entraîné d’allongement de l’intervalle QTc. Il n’a pas été observé de signaux explicites concernant des anomalies des intervalles ou des formes d’ondes sur l’ECG.
• -L’efficacité et la sécurité du danicopan (Voydeya) en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab chez les patients adultes atteints d’HPN présentant une HEV cliniquement significative ont été évaluées dans une étude de phase III internationale, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (ALXN2040-PNH-301). Dans cette étude ont été inclus 86 patients atteints d’HPN qui avaient été traités par le ravulizumab ou l’eculizumab à une dose stable pendant au moins les 6 mois précédant l’inclusion et qui présentaient une anémie (taux d’hémoglobine [Hb] ≤ 9,5 g/dL) avec un taux absolu de réticulocytes ≥ 120 × 109/L, avec ou sans support transfusionnel.
• -Le danicopan (Voydeya) était administré conformément à la posologie recommandée indiquée à la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" (150 mg trois fois par jour, et jusqu’à une dose maximale de 200 mg trois fois par jour en fonction de la réponse clinique).
• -Les antécédents vaccinaux étaient passés en revue et les patients devaient recevoir une vaccination antiméningococcique avant ou au moment de l’instauration du traitement par le danicopan (Voydeya) si le statut vaccinal au cours des 3 ans précédents ne pouvait pas être vérifié.
• -Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le danicopan (Voydeya) ou le placebo trois fois par jour pendant 12 semaines en plus du traitement de fond par ravulizumab ou eculizumab administré dans les deux groupes. Après la semaine 12, tous les patients ont reçu le danicopan (Voydeya) en association avec leur traitement de fond par ravulizumab ou eculizumab jusqu’à la semaine 24. À la fin des périodes de traitement (semaine 24), il était proposé aux patients d’entrer dans une période d’extension à long terme (ELT) au cours de laquelle ils continuaient à recevoir le danicopan (Voydeya) avec le traitement de fond par ravulizumab ou eculizumab.
• -Les caractéristiques démographiques et données initiales étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. L’historique de l’HPN était comparable entre le groupe recevant le danicopan (Voydeya) et le groupe contrôle recevant le placebo. L’âge moyen à l’inclusion était de 52,8 ans et la majorité des patients étaient de sexe féminin (62,8 %). Lors de l’inclusion, le taux moyen d’hémoglobine était de 7,75 g/dL [4,81 mmol/L] et le taux moyen de réticulocytes était de 239,40 × 109/L. Au cours des 24 semaines précédant l’administration de la première dose, 76 patients (88,4 %) avaient reçu des transfusions de CGR ou de sang total et le nombre moyen de transfusions était de 2,6. Le taux moyen de LDH était de 298,13 U/L et le score FACIT-Fatigue moyen de 33,24. Dans cette étude ont été inclus 51 patients (59,3 %) traités par le ravulizumab et 35 patients (40,7 %) traités par l’eculizumab.
• -Le critère d’évaluation principal était la variation du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 12. Les critères secondaires essentiels étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une augmentation ≥ 2 g/dL [1,2 mmol/L] du taux d’Hb à la semaine 12 en l’absence de transfusion, le pourcentage de patients n’ayant pas eu besoin de transfusion jusqu’à la semaine 12 incluse, la variation du score du questionnaire d’évaluation fonctionnelle de la fatigue dans le traitement des maladies chroniques (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy [FACIT]-Fatigue) à la semaine 12 par rapport au score initial et la variation en nombre absolu des réticulocytes à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale. L’absence de recours aux transfusions était considérée comme atteinte uniquement chez les patients qui n’avaient pas reçu de transfusions et pour lesquels aucune transfusion n’était justifiée selon les recommandations du protocole entre l’inclusion et la fin de la première période de traitement de 12 semaines.
• -Le critère d’évaluation principal pour l’analyse de l’efficacité, se base sur une analyse prédéfinie effectuée après la fin de la première période de traitement de 12 semaines (traitement terminé ou arrêté) des 63 premiers patients randomisés.
• -Le danicopan (Voydeya) en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab a été supérieur au placebo en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab et a induit une augmentation statistiquement et cliniquement significative du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 12. La moyenne (erreur standard) des moindres carrés (MC) de l’augmentation du taux d’Hb était de 2,94 (0,211) g/dL dans le groupe danicopan (Voydeya) contre 0,50 (0,313) g/dL dans le groupe placebo. La différence entre les groupes de traitement était de 2,44 (0,375) g/dL (p <0,0001) (voir Tableau 2). Une différence statistiquement significative dès la première semaine et un effet cliniquement significatif sur le taux d’Hb à la semaine 2 ont pu être observés.
• -Concernant les 4 critères d’évaluation secondaires, une amélioration statistiquement significative a également été obtenue avec Voydeya par rapport au placebo (Tableau 2).
• -Les résultats supplémentaires à la semaine 12 concernant l’ensemble des patients randomisés (N = 86) concordent avec les résultats issus de l’analyse principale d’efficacité (N = 63).
• -Pendant la première période de traitement de 12 semaines, la dose a été augmentée de 150 mg à 200 mg trois fois par jour chez 14 des 57 patients (24,6 %) du groupe danicopan (Voydeya) administré en association. Quatre patients (2 patients randomisés dans le groupe danicopan (Voydeya) et 2 patients randomisés dans le groupe placebo) ont arrêté le traitement pendant la première période de traitement. Il n’a été rapporté aucun arrêt du traitement en raison d’une hémolyse.
• -Tableau 2 : Analyses des résultats à la semaine 12 du critère d’évaluation principal et des critères secondaires essentiels
• - Voydeya (en association Placebo (en association
• - avec le ravulizumab ou avec le ravulizumab ou
• - l’eculizumab) N = 42 l’eculizumab) N = 21
• -Variation du taux d’hémoglobine (critère
• -d’évaluation principal)
• -Variation moyenne entre l’inclusion et la 2,94 0,50
• -semaine 12 (g/dL [mmol/L])
• -Différence entre les traitements* (IC à 95 %) 2,44 (IC à 95 % : 1,69
• - (3,20)
• -Valeur p < 0,0001*
• -Pourcentage de patients ayant obtenu une
• -augmentation du taux d’hémoglobine ≥ 2 g/dL
• -[1,2 mmol/L] en l’absence de transfusion
• -À la semaine 12 (%) 59,5 0
• -Différence entre les traitements**(IC à 95 %) 46,9 (IC à 95 % : 29,2
• - (64,7)
• -Valeur p < 0,0001
• -Pourcentage de patients n’ayant pas eu besoin
• -de transfusion
• -Jusqu’à la fin de la semaine 12 de la période 83,3 38,1
• -de traitement (%)
• -Différence entre les traitements**(IC à 95 %) 41,7 (IC à 95 % : 22,7
• - (60,8)
• -Valeur p** 0,0004
• +L’efficacité et la sécurité du danicopan (Voydeya) en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab chez les patients adultes atteints d’HPN présentant une HEV cliniquement significative ont été évaluées dans une étude de phase III internationale, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (ALXN2040-PNH-301). Dans cette étude ont été inclus 86 patients atteints d’HPN qui avaient été traités par le ravulizumab ou l’eculizumab à une dose stable pendant au moins les 6 mois précédant l’inclusion et qui présentaient une anémie (taux d’hémoglobine [Hb] ≤ 9,5 g/dL) avec un taux absolu de réticulocytes ≥ 120 × 109/L, avec ou sans support transfusionnel.
• +Le danicopan (Voydeya) était administré conformément à la posologie recommandée indiquée à la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" (150 mg trois fois par jour, et jusqu’à une dose maximale de 200 mg trois fois par jour en fonction de la réponse clinique).
• +Les antécédents vaccinaux étaient passés en revue et les patients devaient recevoir une vaccination antiméningococcique avant ou au moment de l’instauration du traitement par le danicopan (Voydeya) si le statut vaccinal au cours des 3 ans précédents ne pouvait pas être vérifié.
• +Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir le danicopan (Voydeya) ou le placebo trois fois par jour pendant 12 semaines en plus du traitement de fond par ravulizumab ou eculizumab administré dans les deux groupes. Après la semaine 12, tous les patients ont reçu le danicopan (Voydeya) en association avec leur traitement de fond par ravulizumab ou eculizumab jusqu’à la semaine 24. À la fin des périodes de traitement (semaine 24), il était proposé aux patients d’entrer dans une période d’extension à long terme (ELT) au cours de laquelle ils continuaient à recevoir le danicopan (Voydeya) avec le traitement de fond par ravulizumab ou eculizumab.
• +Les caractéristiques démographiques et données initiales étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. L’historique de l’HPN était comparable entre le groupe recevant le danicopan (Voydeya) et le groupe contrôle recevant le placebo. L’âge moyen à l’inclusion était de 52,8 ans et la majorité des patients étaient de sexe féminin (62,8 %). Lors de l’inclusion, le taux moyen d’hémoglobine était de 7,75 g/dL [4,81 mmol/L] et le taux moyen de réticulocytes était de 239,40 × 109/L. Au cours des 24 semaines précédant l’administration de la première dose, 76 patients (88,4 %) avaient reçu des transfusions de CGR ou de sang total et le nombre moyen de transfusions était de 2,6. Le taux moyen de LDH était de 298,13 U/L et le score FACIT-Fatigue moyen de 33,24. Dans cette étude ont été inclus 51 patients (59,3 %) traités par le ravulizumab et 35 patients (40,7 %) traités par l’eculizumab.
• +Le critère d’évaluation principal était la variation du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 12. Les critères secondaires essentiels étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une augmentation ≥ 2 g/dL [1,2 mmol/L] du taux d’Hb à la semaine 12 en l’absence de transfusion, le pourcentage de patients n’ayant pas eu besoin de transfusion jusqu’à la semaine 12 incluse, la variation du score du questionnaire d’évaluation fonctionnelle de la fatigue dans le traitement des maladies chroniques (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy [FACIT]-Fatigue) à la semaine 12 par rapport au score initial et la variation en nombre absolu des réticulocytes à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale. L’absence de recours aux transfusions était considérée comme atteinte uniquement chez les patients qui n’avaient pas reçu de transfusions et pour lesquels aucune transfusion n’était justifiée selon les recommandations du protocole entre l’inclusion et la fin de la première période de traitement de 12 semaines.
• +Le critère d’évaluation principal pour l’analyse de l’efficacité, se base sur une analyse prédéfinie effectuée après la fin de la première période de traitement de 12 semaines (traitement terminé ou arrêté) des 63 premiers patients randomisés.
• +Le danicopan (Voydeya) en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab a été supérieur au placebo en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab et a induit une augmentation statistiquement et cliniquement significative du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 12. La moyenne (erreur standard) des moindres carrés (MC) de l’augmentation du taux d’Hb était de 2,94 (0,211) g/dL dans le groupe danicopan (Voydeya) contre 0,50 (0,313) g/dL dans le groupe placebo. La différence entre les groupes de traitement était de 2,44 (0,375) g/dL (p <0,0001) (voir Tableau 2). Une différence statistiquement significative dès la première semaine et un effet cliniquement significatif sur le taux d’Hb à la semaine 2 ont pu être observés.
• +Concernant les 4 critères d’évaluation secondaires, une amélioration statistiquement significative a également été obtenue avec Voydeya par rapport au placebo (Tableau 2).
• +Les résultats supplémentaires à la semaine 12 concernant l’ensemble des patients randomisés (N = 86) concordent avec les résultats issus de l’analyse principale d’efficacité (N = 63).
• +Pendant la première période de traitement de 12 semaines, la dose a été augmentée de 150 mg à 200 mg trois fois par jour chez 14 des 57 patients (24,6 %) du groupe danicopan (Voydeya) administré en association. Quatre patients (2 patients randomisés dans le groupe danicopan (Voydeya) et 2 patients randomisés dans le groupe placebo) ont arrêté le traitement pendant la première période de traitement. Il n’a été rapporté aucun arrêt du traitement en raison d’une hémolyse.
• +Tableau 2 : Analyses des résultats à la semaine 12 du critère d’évaluation principal et des critères secondaires essentiels
• + Voydeya (en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab) N = 42 Placebo (en association avec le ravulizumab ou l’eculizumab) N = 21
• +Variation du taux d’hémoglobine (critère d’évaluation principal)
• +Variation moyenne entre l’inclusion et la semaine 12 (g/dL [mmol/L]) 2,94 0,50
• +Différence entre les traitements* (IC à 95 %) 2,44 (IC à 95 % : 1,69 (3,20)
• +Valeur p < 0,0001*
• +Pourcentage de patients ayant obtenu une augmentation du taux d’hémoglobine ≥ 2 g/dL [1,2 mmol/L] en l’absence de transfusion
• +À la semaine 12 (%) 59,5 0
• +Différence entre les traitements**(IC à 95 %) 46,9 (IC à 95 % : 29,2 (64,7)
• +Valeur p < 0,0001
• +Pourcentage de patients n’ayant pas eu besoin de transfusion
• +Jusqu’à la fin de la semaine 12 de la période de traitement (%) 83,3 38,1
• +Différence entre les traitements**(IC à 95 %) 41,7 (IC à 95 % : 22,7 (60,8)
• +Valeur p** 0,0004
• -Variation moyenne entre l’inclusion et la 7,97 1,85
• -semaine 12
• -Différence entre les traitements* (IC à 95 %) 6,12 (IC à 95 % : 2,33
• - (9,91)
• -Valeur p* 0,0021
• +Variation moyenne entre l’inclusion et la semaine 12 7,97 1,85
• +Différence entre les traitements* (IC à 95 %) 6,12 (IC à 95 % : 2,33 (9,91)
• +Valeur p* 0,0021
• -Variation moyenne entre l’inclusion et la -83,8 3,5
• -semaine 12 (109/L)
• -Différence entre les traitements* (IC à 95 %) -87,2 (IC à 95 % :
• - -117,7 ; -56,7)
• -Valeur p* < 0,0001
• +Variation moyenne entre l’inclusion et la semaine 12 (109/L) -83,8 3,5
• +Différence entre les traitements* (IC à 95 %) -87,2 (IC à 95 % : -117,7 ; -56,7)
• +Valeur p* < 0,0001
• -** Les différences des taux et les IC à 95 % associés ont été calculés selon la méthode de Miettinen et Nurminen avec ajustement pour les facteurs de stratification. La valeur p se base sur le test de Cochrane-Mantel-Haenszel.
• -Abréviations : IC = intervalle de confiance ; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy ; MMRM = Mixed-Effect Model for Repeated Measures (modèle mixte pour mesures répétées)
• -Les résultats à la semaine 24 concordaient avec ceux observés à la semaine 12, ce qui corrobore le maintien de l’effet. Chez les 55 patients atteints d’HPN traités par le danicopan (Voydeya) pendant 24 semaines, la variation de la moyenne des MC (erreur standard) du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 24 était de 2,95 g/dL [1,83 mmol/L] (IC à 95 % : 2,42 [1,50], 3,48 [2,16]).
• -Les résultats d’efficacité jusqu’à la semaine 72 concordent avec ceux observés aux semaines 12 et 24. Chez les patients ayant reçu le danicopan (Voydeya) pendant 72 semaines (N = 16), la variation moyenne du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 72 était de 2,99 g/dL [1,86 mmol/L].
• +** Les différences des taux et les IC à 95 % associés ont été calculés selon la méthode de Miettinen et Nurminen avec ajustement pour les facteurs de stratification. La valeur p se base sur le test de Cochrane-Mantel-Haenszel.
• +Abréviations : IC = intervalle de confiance ; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy ; MMRM = Mixed-Effect Model for Repeated Measures (modèle mixte pour mesures répétées)
• +Les résultats à la semaine 24 concordaient avec ceux observés à la semaine 12, ce qui corrobore le maintien de l’effet. Chez les 55 patients atteints d’HPN traités par le danicopan (Voydeya) pendant 24 semaines, la variation de la moyenne des MC (erreur standard) du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 24 était de 2,95 g/dL [1,83 mmol/L] (IC à 95 % : 2,42 [1,50], 3,48 [2,16]).
• +Les résultats d’efficacité jusqu’à la semaine 72 concordent avec ceux observés aux semaines 12 et 24. Chez les patients ayant reçu le danicopan (Voydeya) pendant 72 semaines (N = 16), la variation moyenne du taux d’Hb entre l’inclusion et la semaine 72 était de 2,99 g/dL [1,86 mmol/L].
• -Le danicopan est bien absorbé et sa concentration plasmatique maximale est atteinte environ 3 heures après son administration. L’exposition au danicopan est proportionnelle à la dose sur l’intervalle de doses 150-200 mg. L’état d'équilibre est atteint au jour 2 environ après l’administration, aucune accumulation ne survenant à la dose de 200 mg. Après administration du comprimé de danicopan avec un repas à haute teneur en lipides, l’ASC et la Cmax étaient respectivement plus élevées d’environ 25 % et 93 % par rapport à l’administration à jeun. Le Tmax médian était comparable lorsque le danicopan était administré avec un repas ou à jeun, et d’environ 3,0 et 2,5 heures respectivement. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).
• +Le danicopan est bien absorbé et sa concentration plasmatique maximale est atteinte environ 3 heures après son administration. L’exposition au danicopan est proportionnelle à la dose sur l’intervalle de doses 150-200 mg. L’état d'équilibre est atteint au jour 2 environ après l’administration, aucune accumulation ne survenant à la dose de 200 mg. Après administration du comprimé de danicopan avec un repas à haute teneur en lipides, l’ASC et la Cmax étaient respectivement plus élevées d’environ 25 % et 93 % par rapport à l’administration à jeun. Le Tmax médian était comparable lorsque le danicopan était administré avec un repas ou à jeun, et d’environ 3,0 et 2,5 heures respectivement. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).
• -Le danicopan est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (91,5 % à 94,3 %) et est distribué principalement dans le plasma, avec un rapport des ASC0-∞ sang total/plasma moyennes de 0,545. Les concentrations plasmatiques du danicopan semblaient diminuer de façon biphasique après l’atteinte du Tmax. Après administration par voie orale, le volume apparent de distribution chez un patient de 75 kg estimé selon le modèle de pharmacocinétique de population était de 165 L pour le compartiment central et de 232 L pour le compartiment périphérique (397 L au total), ce qui semble indiquer une distribution modérée du danicopan dans le compartiment périphérique.
• +Le danicopan est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (91,5 % à 94,3 %) et est distribué principalement dans le plasma, avec un rapport des ASC0-∞ sang total/plasma moyennes de 0,545. Les concentrations plasmatiques du danicopan semblaient diminuer de façon biphasique après l’atteinte du Tmax. Après administration par voie orale, le volume apparent de distribution chez un patient de 75 kg estimé selon le modèle de pharmacocinétique de population était de 165 L pour le compartiment central et de 232 L pour le compartiment périphérique (397 L au total), ce qui semble indiquer une distribution modérée du danicopan dans le compartiment périphérique.
• -Après administration par voie orale, le danicopan est fortement métabolisé (96 %) par des voies d’oxydation, de réduction et d’hydrolyse, l’hydrolyse du groupe amide étant identifiée comme la voie d’élimination principale. Le métabolisme catalysé par les enzymes du CYP est minime.
• +Après administration par voie orale, le danicopan est fortement métabolisé (96 %) par des voies d’oxydation, de réduction et d’hydrolyse, l’hydrolyse du groupe amide étant identifiée comme la voie d’élimination principale. Le métabolisme catalysé par les enzymes du CYP est minime.
• -Après administration par voie orale, le danicopan est éliminé principalement dans les fèces (environ 69 % de la dose administrée contre environ 25 % dans les urines). Dans l’analyse pharmacocinétique (PK) de population portant sur des patients atteints d’HPN présentant une HEV cliniquement significative, la valeur moyenne estimée du t½ était de 7,88 heures sur un intervalle de 4,3 à 12,2 heures avec une clairance orale (CL/F) estimée de 79,5 l/h.
• +Après administration par voie orale, le danicopan est éliminé principalement dans les fèces (environ 69 % de la dose administrée contre environ 25 % dans les urines). Dans l’analyse pharmacocinétique (PK) de population portant sur des patients atteints d’HPN présentant une HEV cliniquement significative, la valeur moyenne estimée du t½ était de 7,88 heures sur un intervalle de 4,3 à 12,2 heures avec une clairance orale (CL/F) estimée de 79,5 l/h.
• -L’analyse pharmacocinétique (PK) de population n’a pas montré de différences significatives de la pharmacocinétique du danicopan en fonction du sexe, de l'âge (16,9 à 82 ans) ou du groupe ethnique.
• +L’analyse pharmacocinétique (PK) de population n’a pas montré de différences significatives de la pharmacocinétique du danicopan en fonction du sexe, de l'âge (16,9 à 82 ans) ou du groupe ethnique.
• -Après administration par voie orale de 200 mg de danicopan chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [CL] <30 mL/min), l’exposition totale au danicopan (ASC) était augmentée d’environ 50 % par rapport à l’exposition chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Il n’a pas été observé de modifications cliniquement significatives des valeurs Cmax, Tmax et t½. L’excrétion rénale n’est pas la voie d’élimination principale du danicopan, même chez les sujets ayant une fonction rénale normale (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).
• +Après administration par voie orale de 200 mg de danicopan chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [CL] <30 mL/min), l’exposition totale au danicopan (ASC) était augmentée d’environ 50 % par rapport à l’exposition chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Il n’a pas été observé de modifications cliniquement significatives des valeurs Cmax, Tmax et t½. L’excrétion rénale n’est pas la voie d’élimination principale du danicopan, même chez les sujets ayant une fonction rénale normale (voir rubrique "Posologie/Mode d’emploi" ).
• -Chez le chien, une cholestase hépatobiliaire réversible a été observée avec une marge de sécurité de 5 fois l'exposition humaine à la dose de 200 mg trois fois par jour.
• +Chez le chien, une cholestase hépatobiliaire réversible a été observée avec une marge de sécurité de 5 fois l'exposition humaine à la dose de 200 mg trois fois par jour.
• -Le danicopan n’a pas été génotoxique dans l’essai de mutation réverse sur bactéries (test d’Ames), dans le test in vitro des micronoyaux sur lymphocytes de sang périphérique humains ni dans le test in vivo des micronoyaux chez le rat.
• +Le danicopan n’a pas été génotoxique dans l’essai de mutation réverse sur bactéries (test d’Ames), dans le test in vitro des micronoyaux sur lymphocytes de sang périphérique humains ni dans le test in vivo des micronoyaux chez le rat.
• -Le danicopan n’a pas été cancérogène dans l’étude de carcinogénicité de 6 mois chez les souris TgRasH2 ni dans l’étude de carcinogénicité de 2 ans chez les rats Wistar-Han. Dans ces études, les multiplicateurs d'exposition aux DSENO représentaient ~39-77 fois chez les souris TgRasH2 et ~15-23 fois chez les rats WH la dose d’exposition humaine de 200 mg trois fois par jour.
• +Le danicopan n’a pas été cancérogène dans l’étude de carcinogénicité de 6 mois chez les souris TgRasH2 ni dans l’étude de carcinogénicité de 2 ans chez les rats Wistar-Han. Dans ces études, les multiplicateurs d'exposition aux DSENO représentaient ~39-77 fois chez les souris TgRasH2 et ~15-23 fois chez les rats WH la dose d’exposition humaine de 200 mg trois fois par jour.
• -Dans une étude chez le lapin avec une DSENO de 250 mg/kg/jour, des expositions représentant environ 8 fois l’exposition chez l’homme n’ont pas montré d’effets sur la fertilité chez les mâles et les femelles ni sur l’indice d’accouplement et de conception.
• -La dose la plus élevée de 500 mg/kg/jour n’a pas été bien tolérée et des toxicités liées au danicopan sont apparues aux doses ≥250 mg/kg/jour chez les animaux mâles et à 500 mg/kg/jour chez les animaux femelles. Ces effets se sont traduits par des pertes indésirables de poids corporel moyen et des prises de poids corporel moyennes plus faibles, avec une baisse correspondante des poids corporels moyens, de la prise alimentaire moyenne et de la défécation. La sévérité de ces effets à ces doses a provoqué la mort et/ou un état moribond chez les animaux. Sur la base de ces résultats, la DSENO pour la toxicité systémique a été fixée à 125 mg/kg/jour pour les animaux mâles et à 250 mg/kg/jour pour les animaux femelles. En raison de la faible performance de reproduction des mâles et des femelles, probablement imputable à une tolérance médiocre à la dose de 500 mg/kg/jour, la DSENO pour les fonctions de reproduction mâles et femelles a été fixée à 250 mg/kg/jour. Quel que soit le palier de dose, aucun effet sur la survie intra-utérine lié à l’essai n’a été observé. Par conséquent, la dose de 500 mg/kg/jour (dose testée la plus élevée) a été considérée comme DSENO pour la toxicité embryonnaire précoce.
• +Dans une étude chez le lapin avec une DSENO de 250 mg/kg/jour, des expositions représentant environ 8 fois l’exposition chez l’homme n’ont pas montré d’effets sur la fertilité chez les mâles et les femelles ni sur l’indice d’accouplement et de conception.
• +La dose la plus élevée de 500 mg/kg/jour n’a pas été bien tolérée et des toxicités liées au danicopan sont apparues aux doses ≥250 mg/kg/jour chez les animaux mâles et à 500 mg/kg/jour chez les animaux femelles. Ces effets se sont traduits par des pertes indésirables de poids corporel moyen et des prises de poids corporel moyennes plus faibles, avec une baisse correspondante des poids corporels moyens, de la prise alimentaire moyenne et de la défécation. La sévérité de ces effets à ces doses a provoqué la mort et/ou un état moribond chez les animaux. Sur la base de ces résultats, la DSENO pour la toxicité systémique a été fixée à 125 mg/kg/jour pour les animaux mâles et à 250 mg/kg/jour pour les animaux femelles. En raison de la faible performance de reproduction des mâles et des femelles, probablement imputable à une tolérance médiocre à la dose de 500 mg/kg/jour, la DSENO pour les fonctions de reproduction mâles et femelles a été fixée à 250 mg/kg/jour. Quel que soit le palier de dose, aucun effet sur la survie intra-utérine lié à l’essai n’a été observé. Par conséquent, la dose de 500 mg/kg/jour (dose testée la plus élevée) a été considérée comme DSENO pour la toxicité embryonnaire précoce.
• -Chez le lapin, il n’a pas été observé d’effets sur le développement embryonnaire précoce, sur le développement fœtal ni sur le développement postnatal jusqu’à une exposition systémique maternelle moyenne représentant environ 18 fois l’exposition chez l’homme (500 mg/kg/jour), ou pendant le développement postnatal (250 mg/kg/jour). Chez le rat, il n’a pas été constaté d’effets sur le développement embryonnaire et fœtal à une exposition maternelle représentant jusqu’à 28 fois environ l’exposition chez l’homme à la dose de 200 mg trois fois par jour (avec la dose de 1000 mg/kg/jour).
• +Chez le lapin, il n’a pas été observé d’effets sur le développement embryonnaire précoce, sur le développement fœtal ni sur le développement postnatal jusqu’à une exposition systémique maternelle moyenne représentant environ 18 fois l’exposition chez l’homme (500 mg/kg/jour), ou pendant le développement postnatal (250 mg/kg/jour). Chez le rat, il n’a pas été constaté d’effets sur le développement embryonnaire et fœtal à une exposition maternelle représentant jusqu’à 28 fois environ l’exposition chez l’homme à la dose de 200 mg trois fois par jour (avec la dose de 1000 mg/kg/jour).
• -Après administration par voie orale à des lapines allaitantes du jour 4 au jour 10 de l’allaitement, le danicopan était excrété dans le lait, les concentrations dans le lait étant supérieures d’environ 5 fois et 3,5 fois aux concentrations plasmatiques maternelles aux doses de 50 et 250 mg/kg/jour respectivement.
• +Après administration par voie orale à des lapines allaitantes du jour 4 au jour 10 de l’allaitement, le danicopan était excrété dans le lait, les concentrations dans le lait étant supérieures d’environ 5 fois et 3,5 fois aux concentrations plasmatiques maternelles aux doses de 50 et 250 mg/kg/jour respectivement.
• -Après ouverture, utiliser dans les 48 jours.
• +Après ouverture, utiliser dans les 48 jours.
• -Voydeya 50 mg + 100 mg comprimés pelliculés conditionnés en plaquettes
• -Boîtes contenant 4 étuis portefeuilles contenant chacun 21 comprimés pelliculés de 50 mg et 21 comprimés pelliculés de 100 mg conditionnés en plaquettes (A)
• -Voydeya 100 mg comprimés pelliculés conditionnés en plaquettes
• -Boîtes contenant 4 étuis portefeuilles avec chacun 42 comprimés pelliculés de 100 mg (A)
• -Voydeya 50 mg + 100 mg comprimés pelliculés conditionnés en flacons
• -Boîtes contenant 1 flacon de 90 comprimés pelliculés de 50 mg et 1 flacon de 90 comprimés pelliculés de 100 mg (A)
• -Voydeya 100 mg comprimés pelliculés conditionnés en flacons
• -Boîtes contenant 2 flacons de 90 comprimés pelliculés de 100 mg (A)
• +Voydeya 50 mg + 100 mg comprimés pelliculés conditionnés en plaquettes
• +Boîtes contenant 4 étuis portefeuilles contenant chacun 21 comprimés pelliculés de 50 mg et 21 comprimés pelliculés de 100 mg conditionnés en plaquettes (A)
• +Voydeya 100 mg comprimés pelliculés conditionnés en plaquettes
• +Boîtes contenant 4 étuis portefeuilles avec chacun 42 comprimés pelliculés de 100 mg (A)
• +Voydeya 50 mg + 100 mg comprimés pelliculés conditionnés en flacons
• +Boîtes contenant 1 flacon de 90 comprimés pelliculés de 50 mg et 1 flacon de 90 comprimés pelliculés de 100 mg (A)
• +Voydeya 100 mg comprimés pelliculés conditionnés en flacons
• +Boîtes contenant 2 flacons de 90 comprimés pelliculés de 100 mg (A)