• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Respiratorisches Synzytial-Virus (RSV)-prä-fusionales Protein F (RSVPreF3-Antigen), hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarienzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen).
• -Hilfsstoffe
• -Pulver (RSVPreF3-Antigen): Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 80, Kaliumdihydrogenphosphat, Dikaliumphosphat.
• -Suspension (AS01E-Adjuvans): gereinigtes Quillaja Saponin (QS-21), 3-O-Desacyl-4'-Monophosphoryl-Lipid A (MPL), Dioleoyl-Phosphatidylcholin, Cholesterol, Natriumchlorid, wasserfreies Dinatriumphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Wasser für Injektionszwecke.
• -Nach Rekonstitution enthält eine Impfdosis 1,78 mg Natrium und 0,35 mg Kalium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Protéine F de préfusion du virus respiratoire syncytial (VRS) (antigène RSVPreF3), produite sur cellules d'ovaires de hamster chinois (cellules CHO) par la technique de l'ADN recombinant.
• +Excipients
• +Poudre (antigène RSVPreF3): tréhalose dihydraté, polysorbate 80, dihydrogénophosphate de potassium, phosphate dipotassique.
• +Suspension (adjuvant AS01E): saponine purifiée de Quillaja (QS-21), 3-O-désacyl-4'-monophosphoryl lipide A (MPL), dioléoyl phosphatidylcholine, cholestérol, chlorure de sodium, phosphate disodique anhydre, dihydrogénophosphate de potassium, eau pour préparations injectables.
• +Après reconstitution, une dose de vaccin contient 1,78 mg de sodium et 0,35 mg de potassium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Arexvy ist indiziert zur aktiven Immunisierung von Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter zur Vorbeugung einer Erkrankung der unteren Atemwege (lower respiratory tract disease; LRTD), die durch das Respiratorische Synzytial-Virus verursacht wird.
• -Die offiziellen Impfempfehlungen zur sachgerechten Anwendung sollten beachtet werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die offiziellen Impfempfehlungen bezüglich des Impfschemas sollten berücksichtigt werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Übliche Dosierung
• -Arexvy wird in einer Einzeldosis von 0,5 mL verabreicht.
• -Die Notwendigkeit einer Auffrischungsimpfung ist nicht erwiesen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arexvy bei Kindern und Jugendlichen, die jünger als 18 Jahre sind, ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Arexvy ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• -Art der Anwendung
• -Arexvy ist ausschliesslich zur intramuskulären Injektion bestimmt, vorzugsweise in den M. deltoideus.
• -Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der sonstigen Bestandteile des Impfstoffs (siehe «Zusammensetzung» und «Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Vor der Impfung
• -Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen sollten für den Fall eines anaphylaktischen Ereignisses nach Verabreichung des Impfstoffs die entsprechenden therapeutischen und Überwachungsmassnahmen stets verfügbar sein.
• -Wie bei anderen Impfstoffen sollte die Impfung mit Arexvy bei Personen, die an einer akuten schweren fiebrigen Erkrankung leiden, auf einen späteren Zeitpunkt verschoben werden. Leichte Infektionen, z.B. eine Erkältung, sollten nicht zu einem Aufschub der Impfung führen.
• -Wie bei allen Impfstoffen wird möglicherweise nicht bei allen geimpften Personen eine schützende Immunantwort erzielt.
• -Nach oder sogar vor einer Impfung kann es als psychogene Reaktion auf die Nadelinjektion zu einer Synkope (Ohnmacht) kommen. Es ist wichtig, Massnahmen zu ergreifen, um Verletzungen durch die Ohnmacht zu verhindern.
• -Vorsichtsmassnahmen bei der Verwendung
• -Der Impfstoff darf nicht intravasal oder intradermal verabreicht werden. Zur subkutanen Anwendung von Arexvy liegen keine Daten vor.
• -Wie bei anderen intramuskulär verabreichten Impfstoffen sollte Arexvy bei Personen mit Thrombozytopenie oder einer Blutgerinnungsstörung mit Vorsicht verabreicht werden, da nach intramuskulärer Verabreichung bei diesen Personen eine Blutung auftreten kann.
• -Systemische Immunsuppressiva und Immunschwäche
• -Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Immunogenität von Arexvy bei immungeschwächten Personen vor. Bei Patienten, die eine immunsuppressive Behandlung erhalten, oder bei Patienten mit Immunschwäche kann die Immunantwort auf Arexvy reduziert sein.
• -Hilfsstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Impfdosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Dieses Arzneimittel enthält Kalium, jedoch weniger als 1 mmol (39 mg) pro Impfdosis, d.h. es ist nahezu «kaliumfrei».
• -Interaktionen
• -Anwendung mit anderen Impfstoffen
• -In einer Studie mit Erwachsenen ab 60 Jahren wurde die gleichzeitige Gabe von Arexvy mit einem inaktivierten saisonalen Grippeimpfstoff untersucht. In einer offenen klinischen Phase-III-Studie erhielten Teilnehmende ab 60 Jahren 1 Dosis Arexvy und 1 Dosis eines inaktivierten saisonalen Influenza-Impfstoffs (Flu Quadrivalent mit insgesamt 60 Mikrogramm Hämagglutinin [HA] je Dosis) in Monat 0 (N = 442) oder 1 Dosis Flu Quadrivalent in Monat 0 und anschliessend 1 Dosis Arexvy in Monat 1 (N = 443).
• -Die Kriterien für Nichtunterlegenheit der Immunantwort in der Kontrollgruppe gegenüber der Gruppe mit der gleichzeitigen Verabreichung waren erfüllt. Es wurden jedoch numerisch niedrigere RSV-A und RSV-B neutralisierende Antikörpertiter und numerisch niedrigere Influenza A und B Hämagglutinationshemmungs-Antikörpertiter bei gleichzeitiger Verabreichung von Arexvy und einem inaktivierten saisonalen Influenzaimpfstoff beobachtet als bei getrennter Verabreichung. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist nicht bekannt.
• -Falls Arexvy gleichzeitig mit einem anderen injizierbaren Impfstoff gegeben werden soll, sind die Impfstoffe stets an unterschiedlichen Stellen zu injizieren.
• -Zurzeit liegen keine Daten zur gleichzeitigen Verabreichung von Arexvy mit anderen Impfstoffen vor.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten über die Anwendung von Arexvy bei schwangeren Frauen vor. Die Verabreichung von Arexvy während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
• -Nach der Verabreichung eines nicht-adjuvantierten RSVPreF3-Kandidatimpfstoffes an 3'557 schwangere Frauen in einer einzigen klinischen Studie wurde eine Zunahme der Frühgeburten im Vergleich zu Placebo beobachtet.
• -Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien mit einem nicht-adjuvantierten RSVPreF3- Kandidatimpfstoff und Ergebnisse mit Arexvy ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Bisher liegen keine Daten darüber vor, ob Arexvy beim Menschen in die Muttermilch oder beim Tier in die Milch übergeht. Die Verabreichung von Arexvy bei stillenden Frauen wird nicht empfohlen.
• -Fertilität
• -Zu den Auswirkungen von Arexvy auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor. Die Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität wurden nicht in tierexperimentellen Studien untersucht.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Arexvy auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Das nachfolgend beschriebene Sicherheitsprofil beruht auf einer placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studie (durchgeführt in Europa, Nordamerika, Asien und der südlichen Hemisphäre) bei Erwachsenen ab 60 Jahren, in deren Rahmen 12'467 Erwachsene eine Dosis Arexvy und 12'499 ein Placebo erhielten.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich Lymphadenopathie
• -Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Hautausschlag)
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzen (27,2%)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig Rhinorrhoe
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Gelegentlich Übelkeit, Bauchschmerzen
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr häufig Myalgie (28,9%), Arthralgie (18,1%)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Schmerzen an der Injektionsstelle (60,9%), Fatigue (33,6%)
• -Häufig Erythem an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Fieber, Schüttelfrost
• -Gelegentlich Pruritus an der Injektionsstelle
• -Schmerzen, Unwohlsein
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Arexvy est indiqué dans l'immunisation active des adultes âgés de 60 ans et plus pour la prévention de la maladie des voies respiratoires inférieures (MVRI ou lower respiratory tract disease; LRTD) due au virus respiratoire syncytial.
• +Il convient de suivre les recommandations officielles de vaccination pour une utilisation appropriée du vaccin.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Les recommandations officielles en matière de vaccination concernant le schéma de vaccination doivent être prises en compte.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Posologie usuelle
• +Arexvy est administré en une dose unique de 0,5 mL.
• +La nécessité d'une vaccination de rappel n'a pas été établie.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Arexvy chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été pas établies. Aucune donnée n'est disponible. L'utilisation d'Arexvy n'est pas autorisée dans la population pédiatrique.
• +Mode d'administration
• +Arexvy est exclusivement destiné à être injecté par voie intramusculaire, de préférence dans le muscle deltoïde.
• +Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant son utilisation, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des autres composants du vaccin (voir «Composition» et «Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité»).
• +Mises en garde et précautions
• +Avant la vaccination
• +Comme pour tous les vaccins injectables, un traitement médical approprié doit être disponible immédiatement et une surveillance doit être effectuée au cas où une réaction anaphylactique surviendrait après l'administration du vaccin.
• +Comme pour d'autres vaccins, la vaccination avec Arexvy doit être reportée à une date ultérieure chez les personnes souffrant d'une maladie fébrile aiguë sévère. Des infections légères, telles qu'un rhume, ne doivent pas conduire au report de la vaccination.
• +Comme pour tous les vaccins, une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous les sujets vaccinés.
• +Une syncope (évanouissement) peut survenir après toute vaccination, voire même avant, comme réaction psychogène à l'injection avec une aiguille. Il est important que des mesures soient mises en place afin d'éviter des blessures en cas d'évanouissement.
• +Précautions d'emploi
• +Le vaccin ne doit pas être administré par voie intravasculaire ou intradermique. Aucune donnée n'est disponible sur l'administration sous-cutanée d'Arexvy.
• +Comme pour d'autres vaccins administrés par voie intramusculaire, Arexvy doit être administré avec prudence chez les personnes atteintes de thrombocytopénie ou d'un trouble de la coagulation sanguine, car un saignement peut se produire chez ces personnes après une administration intramusculaire.
• +Immunosuppresseurs systémiques et déficit immunitaire
• +Il n'existe pas de données de sécurité et d'immunogénicité d'Arexvy chez les sujets immunodéprimés. Les patients recevant un traitement immunosuppresseur ou souffrant d'un déficit immunitaire peuvent avoir une réponse immunitaire réduite à Arexvy.
• +Excipients
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de vaccin, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient du potassium, mais moins de 1 mmol (39 mg) par dose de vaccin, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans potassium».
• +Interactions
• +Utilisation avec d'autres vaccins
• +L'administration concomitante d'Arexvy et d'un vaccin inactivé contre la grippe saisonnière a été évaluée dans une étude menée chez des adultes de 60 ans et plus. Dans une étude clinique ouverte de phase III, des sujets de 60 ans et plus ont reçu une dose d'Arexvy et 1 dose d'un vaccin inactivé contre la grippe saisonnière (vaccin grippal quadrivalent contenant au total 60 microgrammes d'hémagglutinine [HA] par dose) au mois 0 (N = 442) ou 1 dose de vaccin grippal quadrivalent au mois 0, puis 1 dose d'Arexvy au mois 1 (N = 443).
• +Les critères de non-infériorité de la réponse immunitaire ont été remplis dans le groupe témoin par rapport au groupe ayant reçu l'administration concomitante. Cependant, il a été observé des titres d'anticorps neutralisants anti-VRS-A et VRS-B numériquement plus faibles et des titres d'anticorps inhibiteurs de l'hémagglutination des virus grippaux A et B numériquement plus faibles lors de l'administration conjointe d'Arexvy et d'un vaccin inactivé contre la grippe saisonnière par rapport à l'administration séparée. La pertinence clinique de ces observations n'est pas connue.
• +Si Arexvy doit être administré en même temps qu'un autre vaccin injectable, les vaccins doivent toujours être administrés en des sites d'injection différents.
• +Il n'existe à ce jour aucune donnée sur l'administration concomitante d'Arexvy avec d'autres vaccins.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation d'Arexvy chez la femme enceinte. L'administration d'Arexvy n'est pas recommandée pendant la grossesse.
• +Après l'administration d'un vaccin expérimental RSVPreF3 sans adjuvant à 3'557 femmes enceintes dans une seule étude clinique, une augmentation des naissances prématurées a été observée par rapport au placebo.
• +Les résultats des études chez l'animal avec le vaccin expérimental RSVPreF3 sans adjuvant et les résultats avec Arexvy n'indiquent pas d'effets toxiques directs ou indirects pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +Il n'existe pas de données sur l'excrétion d'Arexvy dans le lait maternel chez la femme ou chez l'animal. L'administration d'Arexvy n'est pas recommandée chez les femmes qui allaitent.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données sur les effets d'Arexvy sur la fertilité humaine. Les effets sur la fertilité masculine ou féminine n'ont pas été évalués dans des études chez l'animal.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur les effets d'Arexvy sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation des machines n'a été réalisée.
• +Effets indésirables
• +Le profil de sécurité décrit ci-dessous est basé sur une étude clinique de phase III contrôlée par placebo (réalisée en Europe, en Amérique du Nord, en Asie et dans l'hémisphère Sud) chez des adultes âgés de 60 ans et plus, au cours de laquelle 12'467 adultes ont reçu une dose d'Arexvy et 12'499 un placebo.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10 000, <1/1000), «très rares» (<1/10 000).
• +Classe de système d'organes Fréquence Effets indésirables
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Occasionnels Lymphadénopathie
• +Affections du système immunitaire Occasionnels Réactions d'hypersensibilité (telles qu'éruption cutanée)
• +Affections du système nerveux Très fréquents Céphalées (27,2%)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquents Rhinorrhée
• +Affections gastro-intestinales Occasionnels Nausées, douleurs abdominales
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Très fréquents Myalgie (28,9%), arthralgie (18,1%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquents Douleurs au site d'injection (60,9%), fatigue (33,6%)
• +Fréquents Érythème au site d'injection, gonflement au site d'injection, fièvre, frissons
• +Occasionnels Prurit au site d'injection
• +Douleurs, malaise
• -In der Studie RSV OA=ADJ-006 (NCT04886596) wurde innerhalb von 30 Tagen nach der Impfung bei 10 Probanden, die Arexvy erhielten, und 4 Probanden, die Placebo erhielten, über Vorhofflimmern berichtet (davon waren 7 Ereignisse im Arexvy-Arm und 1 Ereignis im Placebo-Arm schwerwiegend); das Auftreten der Symptome reichte von 1 bis 30 Tage nach der Impfung. Die derzeit verfügbaren Informationen über das Vorhofflimmern reichen nicht aus, um einen kausalen Zusammenhang mit dem Impfstoff festzustellen. Innerhalb von 6 Monaten nach der Impfung wurden bei 13 Probanden, die Arexvy erhielten, und 15 Probanden, die Placebo erhielten, schwerwiegende Ereignisse von Vorhofflimmern gemeldet.
• -Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die aus anderen Studien gemeldet wurden
• -Studie RSV OA=ADJ-004 (NCT04732871): Ein Fall von Guillain-Barré-Syndrom, der 9 Tage nach der Impfung mit Arexvy begann, wurde bei einem Teilnehmer berichtet, der an einem Studienzentrum in Japan eingeschrieben war.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es liegen keine ausreichenden Daten vor.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Dans l'étude RSV OA=ADJ-006 (NCT04886596), des cas de fibrillation auriculaire ont été rapportés dans les 30 jours suivant la vaccination chez 10 sujets ayant reçu Arexvy et chez 4 sujets ayant reçu le placebo (dont 7 événements graves dans le bras Arexvy et 1 événement grave dans le bras placebo); les symptômes sont survenus entre 1 et 30 jours après la vaccination. Les informations actuellement disponibles sur la fibrillation auriculaire sont insuffisantes pour établir un lien de causalité avec le vaccin. Des événements graves de fibrillation auriculaire ont été rapportés dans les 6 mois suivant la vaccination chez 13 sujets ayant reçu Arexvy et chez 15 sujets ayant reçu le placebo.
• +Effets indésirables graves rapportés dans d'autres études
• +Étude RSV OA=ADJ-004 (NCT04732871): un cas de syndrome de Guillain-Barré ayant débuté 9 jours après la vaccination avec Arexvy a été rapporté chez un participant inscrit dans un centre d'investigation au Japon.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe pas de données suffisantes.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Arexvy induziert funktionelle humorale Immunantworten gegen die RSV-A- und RSV-B-Subtypen sowie antigenspezifische zelluläre Immunantworten, die zum Schutz gegen RSV-assoziierte LRTD beitragen.
• -Präklinische Daten zeigen, dass AS01E über spezifische molekulare Signalwege eine lokale und vorübergehende Aktivierung des angeborenen Immunsystems induziert. Der Adjuvans-Effekt von AS01E resultiert aus dem Zusammenwirken von MPL und QS-21, die in Liposomen formuliert wurden. Dies erleichtert die Rekrutierung und Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen, die Impfstoff-Antigene tragen, in den drainierenden Lymphknoten. Dies wiederum führt zur Bildung von RSVPreF3-spezifischen CD4+-T-Zellen und zur Induktion von RSV-A und RSV-B neutralisierenden Antikörperreaktionen. Darüber hinaus kann RSVPreF3, das mit AS01E formuliert wurde, spezifische bindende Antikörper hervorrufen, die auf die Stelle Ø gerichtet sind, ein hochneutralisierendes empfindliches Epitop, das nur auf der Präfusionskonformation des F-Proteins exponiert ist.
• -Pharmakodynamik
• -1. Wirksamkeit von Arexvy
• -Die Wirksamkeit von Arexvy gegen RSV-assoziierte LRTD bei Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter wurde im Rahmen einer laufenden randomisierten, placebokontrollierten, Gutachter-blinden klinischen Phase-III-Studie (RSV OA=ADJ-006) beurteilt, die in 17 Ländern der nördlichen und südlichen Hemisphäre durchgeführt wird. Die Teilnehmenden werden voraussichtlich bis zu 36 Monate lang nachbeobachtet.
• -Die primäre Population für die Wirksamkeitsanalyse (bezeichnet als modifiziertes Exponierten-Set, bestehend aus Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter, die mindestens 1 Dosis Arexvy oder Placebo erhielten und keine bestätigte RSV-assoziierte akute Atemwegserkrankung (acute respiratory illness (ARI)) vor Tag 15 nach der Impfung berichteten) umfasste 24'960 Teilnehmende, die gleichmässig für eine Behandlung mit 1 Dosis Arexvy (N = 12'466) oder Placebo (N = 12'494) randomisiert wurden. Zum Zeitpunkt der primären Wirksamkeitsanalyse waren die Teilnehmenden über einen Zeitraum von bis zu 10 Monaten (Median 6,7 Monate) auf die Entwicklung einer RSV-assoziierten LRTD beobachtet worden.
• -Zu Studienbeginn wiesen 39,3% der Teilnehmenden mindestens eine Komorbidität von Interesse auf; 19,7% der Teilnehmenden litten an einer kardiorespiratorischen Grunderkrankung (COPD, Asthma, jegliche chronische respiratorische/pulmonale Erkrankung oder chronische Herzinsuffizienz) und 25,8% der Teilnehmenden hatten endokrine/metabolische Erkrankungen (Diabetes, fortgeschrittene Leber- oder Nierenerkrankung).
• -Anhand des Ganggeschwindigkeitstests wurden 38,3% der Teilnehmenden als vorgebrechlich (Gehgeschwindigkeit von 0,4-0,99 m/s) und 1,5% als gebrechlich (Gehgeschwindigkeit von < 0,4 m/s oder unfähig, den Test zu absolvieren) klassifiziert.
• -Wirksamkeit gegen RSV-assoziierte LRTD
• -Das primäre Ziel bestand im Nachweis der Wirksamkeit von Arexvy bei der Vorbeugung einer ersten Episode einer bestätigten, mit RSV-A und/oder RSV-B assoziierten LRTD während der ersten Saison. Bestätigte RSV-Fälle wurden mittels quantitativer Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (qRT-PCR) an Nasopharyngealabstrichen ermittelt. LRTD wurde anhand der folgenden Kriterien definiert: Der Teilnehmende musste mindestens 2 Symptome/Anzeichen der unteren Atemwege, darunter mindestens 1 Anzeichen der unteren Atemwege für mindestens 24 Stunden, oder mindestens 3 Symptome der unteren Atemwege für mindestens 24 Stunden aufweisen. Symptome der unteren Atemwege waren: neuer oder vermehrter Auswurf, neuer oder vermehrter Husten, neue oder vermehrte Dyspnoe (Kurzatmigkeit). Zu den Anzeichen der unteren Atemwege gehörten: neues oder verstärktes Giemen, Rasselgeräusche, Atemfrequenz ≥20 Atemzüge/Min., niedrige oder verringerte Sauerstoffsättigung (O2-Sättigung < 95% bzw. ≤90% bei einem Ausgangswert von < 95%) oder Notwendigkeit einer Sauerstoffgabe.
• -Im Vergleich zu Placebo reduzierte Arexvy bei Teilnehmenden im Alter von 60 Jahren und älter, die das vorab definierte Erfolgskriterium für den primären Studienendpunkt erreichten, signifikant das Risiko einer RSV-assoziierten LRTD um 82,58% (96,95%-KI: [57,89-94,08]) (Tabelle 1). Die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen RSV-LRTD wurde über den medianen Nachbeobachtungszeitraum von 6,7 Monaten beobachtet.
• -Die Impfstoffwirksamkeit gegen RSV-A-assoziierte LRTD-Fälle und RSV-B-assoziierte LRTD-Fälle lag bei 84,62% (95%-KI [32,08-98,32]) bzw. 80,88% (95%-KI [49,40-94,27]).
• -Tabelle 1. Wirksamkeitsanalyse: erste RSV-assoziierte LRTD insgesamt sowie in den Subgruppen nach Alter und Komorbidität in der Studie RSV OA=ADJ-006 (modifiziertes Exponierten-Set)
• -Subgruppe Arexvy Placebo % Wirksamkeit (KI)a
• -N n Inzidenzrate pro 1'000 Personen-jahre N n Inzidenzrate pro 1'000 Personen-jahre
• -Insgesamt (≥60 Jahre)b 12'466 7 1,0 12'494 40 5,8 82,58 (57,89-94,08)
• -60-69 Jahre 6'963 4 1,0 6'979 21 5,5 80,96 (43,56-95,25)
• -70-79 Jahre 4'487 1 0,4 4'487 16 6,5 93,81 (60,15-99,85)
• -Teilnehmende mit mindestens 1 Komorbidität von Interesse 4'937 1 0,4 4'861 18 6,6 94,61 (65,88-99,87)
• +Mécanisme d'action
• +Arexvy induit des réponses immunitaires humorales fonctionnelles contre les sous-types VRS-A et VRS-B ainsi que des réponses immunitaires cellulaires spécifiques à l'antigène, contribuant à la protection contre les MVRI associées au VRS.
• +Des données précliniques montrent qu'AS01E induit une activation locale et transitoire du système immunitaire inné via des voies de signalisation moléculaires spécifiques. L'effet de l'adjuvant AS01E résulte de l'interaction entre le MPL et le QS-21 dans une formulation liposomale. Cela facilite le recrutement et l'activation des cellules présentatrices d'antigènes, qui portent les antigènes du vaccin, dans les ganglions lymphatiques drainants, donnant alors lieu à la formation de lymphocytes T CD4+ spécifiques à RSVPreF3 et à l'induction de réactions anticorps neutralisant le VRS-A et le VRS-B. En outre, RSVPreF3 formulé avec l'adjuvant AS01E peut induire des anticorps de liaison spécifiques, dirigés contre le site Ø, un épitope sensible hautement neutralisant, exposé uniquement sur la conformation de préfusion de la protéine F.
• +Pharmacodynamique
• +1. Efficacité d'Arexvy
• +L'efficacité d'Arexvy contre les MVRI associées au VRS chez les adultes âgés de 60 ans et plus a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique de phase III toujours en cours, randomisée, contrôlée par placebo, menée en simple aveugle de l'évaluateur (RSV OA=ADJ-006) dans 17 pays des hémisphères Nord et Sud. Il est prévu que les participants soient suivis pendant une période allant jusqu'à 36 mois.
• +La population principale utilisée pour l'analyse de l'efficacité (référencée comme population exposée modifiée, comprenant des adultes âgés de 60 ans et plus ayant reçu au moins 1 dose d'Arexvy ou de placebo et n'ayant pas déclaré d'infection respiratoire aiguë (IRA ou acute respiratory illness (ARI)) confirmée, liée au VRS, avant le 15ème jour suivant la vaccination) totalisait 24'960 participants, randomisés de manière égale dans le groupe recevant 1 dose d'Arexvy (N = 12'466) ou dans le groupe placebo (N = 12'494). Au moment de l'analyse principale d'efficacité, les participants avaient été suivis pour le développement d'une MVRI associée au VRS pendant une période allant jusqu'à 10 mois (médiane de 6,7 mois).
• +À l'inclusion au début de l'étude, 39,3% des participants présentaient au moins une comorbidité d'intérêt; 19,7% des participants avaient une maladie cardiorespiratoire sous-jacente (BPCO, asthme, toute maladie respiratoire/pulmonaire chronique ou insuffisance cardiaque chronique) et 25,8% des participants avaient une maladie endocrinienne/métabolique (diabète, maladie hépatique ou rénale avancée).
• +Sur la base du test de vitesse de marche, 38,3% des participants ont été classés comme pré-fragiles (vitesse de marche de 0,4 à 0,99 m/s) et 1,5% comme fragiles (vitesse de marche < 0,4 m/s ou incapables de passer le test).
• +Efficacité contre les MVRI associées au VRS
• +L'objectif principal était de démontrer l'efficacité d'Arexvy dans la prévention d'un premier épisode confirmé de MVRI liée au VRS-A et/ou au VRS-B au cours de la première saison. Les cas confirmés de VRS ont été déterminés par réaction quantitative en chaîne par polymérase à transcriptase inverse (qRT-PCR) sur un prélèvement nasopharyngé. La MVRI a été définie sur la base des critères suivants: le participant devait avoir présenté au moins 2 symptômes/signes des voies respiratoires inférieures, dont au moins 1 signe des voies respiratoires inférieures pendant au moins 24 heures, ou avoir présenté au moins 3 symptômes des voies respiratoires inférieures pendant au moins 24 heures. Les symptômes des voies respiratoires inférieures comprenaient: expectorations nouvelles ou accrues, toux nouvelle ou accrue, dyspnée nouvelle ou accrue(souffle court). Les signes des voies respiratoires inférieures comprenaient: respiration sifflante nouvelle ou accrue, râles/crépitations, fréquence respiratoire ≥20 respirations/min, saturation en oxygène faible ou diminuée (saturation en O2 < 95% ou ≤90% si la valeur d'inclusion était < 95%) ou nécessité d'une administration d'oxygène.
• +Comparé au placebo, Arexvy a réduit significativement le risque de MVRI associée au VRS de 82,58% (IC à 96,95%: [57,89-94,08]) chez les participants âgés de 60 ans et plus qui avaient atteint le critère de réussite prédéfini pour le critère d'évaluation principal de l'étude (Tableau 1). L'efficacité du vaccin contre la MVRI associée au VRS a été observée pendant la période de suivi médiane de 6,7 mois.
• +L'efficacité du vaccin contre les cas de MVRI associée au VRS-A et contre les cas de MVRI associée au VRS-B était respectivement de 84,62% (IC à 95% [32,08-98,32]) et 80,88% (IC à 95% [49,40-94,27]).
• +Tableau 1: Analyse d'efficacité: première MVRI associée au VRS dans la population totale ainsi que dans les sous-groupes, selon l'âge et la comorbidité dans l'étude RSV OA=ADJ-006 (population exposée modifiée)
• +Sous-groupe Arexvy Placebo Efficacité (%) (IC)a
• +N n Taux d'incidence pour 1000 personnes-années N n Taux d'incidence pour 1000 personnes-années
• +Population totale (≥60 ans)b 12'466 7 1,0 12'494 40 5,8 82,58 (57,89-94,08)
• +60-69 ans 6'963 4 1,0 6'979 21 5,5 80,96 (43,56-95,25)
• +70-79 ans 4'487 1 0,4 4'487 16 6,5 93,81 (60,15-99,85)
• +Participants avec au moins 1 comorbidité d'intérêt 4'937 1 0,4 4'861 18 6,6 94,61 (65,88-99,87)
• -aKI = Konfidenzintervall (96,95% für die Gesamtanalyse [≥60 Jahre] und 95% für alle Subgruppenanalysen). Das zweiseitige exakte KI für die Impfstoffwirksamkeit wurde auf Grundlage eines nach Alterskategorien und Regionen angepassten Poisson-Modells abgeleitet.
• -bPrimäres konfirmatorisches Ziel mit vorab definiertem Erfolgskriterium einer Untergrenze des zweiseitigen KI für die Impfstoffwirksamkeit von über 20%
• -N = Anzahl der in jede Gruppe aufgenommenen Teilnehmenden
• -n = Anzahl der Teilnehmenden mit erstem Auftreten einer RSV-bestätigten LRTD ab Tag 15 nach der Impfung
• -Im Vergleich zu Placebo reduzierte Arexvy bei Teilnehmenden im Alter von 70 Jahren und älter signifikant das Risiko einer RSV-assoziierten LRTD um 84,37% (95%-KI: [46,91-97,04]). Die Wirksamkeit des Impfstoffs in der Subgruppe der Teilnehmenden im Alter ab 80 Jahren (1'016 Teilnehmende unter Arexvy vs. 1'028 Teilnehmende unter Placebo) kann aufgrund der geringen Gesamtzahl der Fälle (5 Fälle) nicht abschliessend beurteilt werden.
• -Im Vergleich zu Placebo reduzierte Arexvy bei vorgebrechlichen Teilnehmenden signifikant das Risiko einer RSV-assoziierten LRTD um 92,92% (95%-KI [53,44-99,83]). Die Wirksamkeit des Impfstoffs in der Subgruppe der Gebrechlichen (189 Teilnehmende unter Arexvy vs. 177 Teilnehmende unter Placebo) kann aufgrund der geringen Gesamtzahl der Fälle (2 Fälle) nicht abschliessend beurteilt werden.
• -Von 18 RSV-assoziierten LRTD-Fällen mit mindestens 2 Anzeichen der unteren Atemwege oder Beeinträchtigung von Alltagsaktivitäten traten in der Placebo-Gruppe 4 Fälle von schwerer RSV-assoziierter LRTD auf, die Sauerstoff-Supplementierung benötigten, während es in der RSVPreF3-Gruppe keinen Fall gab.
• -2. Immunogenität von Arexvy
• -Ein immunologisches Schutz-Korrelat ist nicht etabliert; daher ist die Höhe der Immunantwort, die einen Schutz gegen RSV-assoziierte LRTD bietet, unbekannt.
• -Die Immunantwort auf Arexvy wurde in der Phase-III-Studie RSV OA=ADJ-004 zur Beurteilung der Immunogenität und Sicherheit bei Erwachsenen im Alter von 60 Jahren und älter untersucht. Die funktionelle humorale Immunantwort nach der Impfung im Vergleich zur Zeit vor der Impfung wurde anhand der Ergebnisse von 940 Teilnehmenden für RSV-A und 941 Teilnehmenden für RSV-B in Monat 1 sowie anhand der Ergebnisse von 928 Teilnehmenden für RSV-A und 929 Teilnehmenden für RSV-B in Monat 6 bewertet, jeweils im Vergleich zur Zeit vor der Impfung. Die zellvermittelte Immunantwort wurde auf Grundlage der Ergebnisse von 471 Teilnehmenden vor der Impfung, 410 Teilnehmenden in Monat 1 und 440 Teilnehmenden in Monat 6 bewertet.
• -Arexvy induzierte sowohl eine RSV-spezifische humorale als auch eine zelluläre Immunantwort. Der mittlere geometrische Anstieg der Titer der neutralisierenden RSV-A- und RSV-B-Antikörper im Vergleich zur Zeit vor der Impfung betrug das 10,5-Fache (95%-KI [9,9-11,2]) bzw. das 7,8-Fache (95%-KI [7,4-8,3]) einen Monat nach der Impfung und das 4,4-Fache (95%-KI [4,2-4,6]) bzw. das 3,5-Fache (95%-KI [3,4-3,7]) sechs Monate nach der Impfung. Die mediane Häufigkeit (Perzentil [25., 75.]) der RSVPreF3-spezifischen CD4+-T-Zell-Antworten (pro Million CD4+-T-Zellen) lag einen Monat nach der Impfung bei 1'339,0 (829,0; 2'136,0) und sechs Monate nach der Impfung bei 666,0 (428,0; 1'049,5), verglichen mit 191,0 (71,0; 365,0) vor der Impfung.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Siehe unter «Pharmakodynamik».
• -Pharmakokinetik
• -Eine Beurteilung der pharmakokinetischen Eigenschaften ist für Impfstoffe nicht erforderlich.
• +aIC = intervalle de confiance (96,95% pour l'analyse de la population totale [≥60 ans] et 95 % pour toutes les analyses de sous-groupes). L'IC exact bilatéral pour l'efficacité du vaccin a été dérivé sur la base de la loi de Poisson ajustée par catégorie d'âge et par région.
• +bObjectif principal de confirmation avec un critère de réussite prédéfini de la limite inférieure de l'IC bilatéral supérieure à 20% pour l'efficacité du vaccin.
• +N = nombre de participants inclus dans chaque groupe
• +N = nombre de participants ayant présenté une première MVRI confirmée liée au VRS à partir du 15ème jour après la vaccination
• +Comparé au placebo, Arexvy a significativement réduit le risque de MVRI associée au VRS de 84,37% (IC à 95%: [46,91-97,04]) chez les participants âgés de 70 ans et plus. L'efficacité du vaccin dans le sous-groupe des participants âgés de 80 ans et plus (1'016 participants sous Arexvy vs 1'028 participants sous placebo) ne peut pas être établie de manière concluante en raison du faible nombre total de cas (5 cas).
• +Comparé au placebo, Arexvy a significativement réduit le risque de MVRI associée au VRS de 92,92% (IC à 95% [53,44-99,83]) chez les participants pré-fragiles. L'efficacité du vaccin dans le sous-groupe des personnes fragiles (189 participants sous Arexvy vs 177 participants sous placebo) ne peut pas être établie de manière concluante en raison du faible nombre total de cas (2 cas).
• +Parmi les 18 cas de MVRI associée au VRS présentant au moins 2 signes des voies respiratoires inférieures ou une limitation des activités quotidiennes, 4 cas de MVRI sévère due au VRS, nécessitant une supplémentation en oxygène, sont survenus dans le groupe placebo, tandis qu'il n'y a eu aucun cas dans le groupe RSVPreF3.
• +2. Immunogénicité d'Arexvy
• +Aucun corrélat de protection immunologique n'a été établi; par conséquent, le niveau de réponse immunitaire offrant une protection contre les MVRI associées au VRS est inconnu.
• +La réponse immunitaire à Arexvy a été évaluée dans l'étude de phase III RSV OA=ADJ-004 visant à évaluer l'immunogénicité et la sécurité chez des adultes âgés de 60 ans et plus. La réponse immunitaire humorale fonctionnelle après la vaccination par rapport à la période pré-vaccinale a été évaluée sur la base des résultats de 940 participants pour le VRS-A et de 941 participants pour le VRS-B au mois 1 et sur la base des résultats de 928 participants pour le VRS-A et de 929 participants pour le VRS-B au mois 6, dans les deux cas par rapport à la période pré-vaccinale. La réponse immunitaire à médiation cellulaire a été évaluée sur la base des résultats de 471 participants avant la vaccination, de 410 participants au mois 1 et de 440 participants au mois 6.
• +Arexvy a induit une réponse immunitaire spécifique au VRS aussi bien humorale que cellulaire. La moyenne géométrique des titres d'anticorps neutralisants anti-VRS A et anti-VRS B était respectivement 10,5 fois (IC à 95% [9,9-11,2]) et 7,8 fois (IC à 95% [7,4-8,3]) plus élevée un mois après la vaccination, et 4,4 fois (IC à 95% [4,2-4,6]) et 3,5 fois (IC 95% [3,4-3,7]) plus élevée six mois après la vaccination, par rapport à la période pré-vaccinale. La fréquence médiane (percentiles [25e, 75e]) des réponses des lymphocytes T CD4+ spécifiques au RSVPreF3 (par million de lymphocytes T CD4+) était de 1'339,0 (829,0; 2'136,0) un mois après la vaccination et de 666,0 (428,0; 1'049,5) six mois après la vaccination, contre 191,0 (71,0; 365,0) avant la vaccination.
• +Efficacité clinique
• +Voir sous «Pharmacodynamique».
• +Pharmacocinétique
• +L'évaluation des propriétés pharmacocinétiques n'est pas requise pour les vaccins.
• -Nicht zutreffend.
• +Non pertinent.
• -Nicht zutreffend.
• -Metabolismus
• -Nicht zutreffend.
• -Elimination
• -Nicht zutreffend.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheit lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Reproduktions- und Entwicklungsstudien mit einem nicht-adjuvantierten RSVPreF3-Impfstoff sowie Ergebnisse aus einer Studie mit Arexvy an Kaninchen liessen keine impfstoffbedingten Auswirkungen auf die weibliche Fertilität, die Trächtigkeit, die embryofetale Entwicklung oder die Entwicklung der Nachkommen erkennen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Hinweise zur Haltbarkeit nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C), vor Licht geschützt in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren. Durchstechflasche verwerfen, wenn sie eingefroren wurde.
• -Hinweise zur Lagerung nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
• -Hinweise für die Handhabung
• -Das Pulver und die Suspension sind visuell auf etwaige Fremdpartikel und/oder Veränderungen des Aussehens zu prüfen. Falls solche Abweichungen beobachtet werden, darf der Impfstoff nicht rekonstituiert werden.
• -Zubereitung von Arexvy:
• -Arexvy muss vor der Verabreichung rekonstituiert werden.
• -1.Ziehen Sie den gesamten Inhalt der Durchstechflasche mit der Suspension in eine Spritze auf.
• -2.Überführen Sie den gesamten Inhalt der Spritze in die Durchstechflasche mit dem Pulver.
• -3.Sanft schwenken, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat.
• -Der rekonstituierte Impfstoff ist eine opaleszente, farblose bis blass bräunliche Flüssigkeit.
• -Der rekonstituierte Impfstoff ist visuell auf etwaige Fremdpartikel und/oder Veränderungen des Aussehens zu prüfen. Falls solche Abweichungen beobachtet werden, darf der Impfstoff nicht verabreicht werden.
• -Nach der Rekonstitution sollte der Impfstoff sofort verabreicht werden. Ist dies nicht möglich, soll der Impfstoff im Kühlschrank (2-8°C) oder bei Raumtemperatur bis zu 25°C aufbewahrt werden. Falls der Impfstoff nicht innerhalb von 4 Stunden verabreicht wird, ist er zu verwerfen.
• -Vor der Verabreichung:
• -1.Entnehmen Sie mit einer Spritze 0,5 mL des rekonstituierten Impfstoffes.
• -2.Wechseln Sie die Nadel, sodass Sie eine neue Nadel verwenden.
• -Verabreichen Sie den Impfstoff intramuskulär.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Non pertinent.
• +Métabolisme
• +Non pertinent.
• +Élimination
• +Non pertinent.
• +Données précliniques
• +Sur la base des études conventionnelles de sécurité, les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme.
• +Les études sur la reproduction et le développement réalisées avec un vaccin RSVPreF3 sans adjuvant ainsi que les résultats d'une étude réalisée avec Arexvy chez le lapin n'ont pas révélé d'effets liés au vaccin sur la fertilité des femelles, la gestation, le développement embryofœtal ou le développement de la progéniture.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Le médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Pour les remarques relatives à la stabilité après reconstitution du médicament, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C), à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants. Ne pas congeler. Jeter le flacon s'il a été congelé.
• +Pour les remarques relatives au stockage après reconstitution du médicament, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Remarques concernant la manipulation
• +La poudre et la suspension doivent être inspectées visuellement afin de détecter d'éventuelles particules étrangères et/ou des changements d'aspect. Si de telles anomalies sont observées, le vaccin ne doit pas être reconstitué.
• +Préparation d'Arexvy:
• +Arexvy doit être reconstitué avant l'administration.
• +1.Aspirer tout le contenu du flacon contenant la suspension dans une seringue.
• +2.Transférer la totalité du contenu de la seringue dans le flacon contenant la poudre.
• +3.Agiter doucement jusqu'à ce que la poudre soit totalement dissoute.
• +Le vaccin reconstitué est un liquide opalescent, incolore à brun pâle.
• +Le vaccin reconstitué doit être inspecté visuellement afin de détecter d'éventuelles particules étrangères et/ou des changements d'aspect. Si de telles anomalies sont observées, le vaccin ne doit pas être administré.
• +Après la reconstitution, le vaccin doit être administré immédiatement. Si cela n'est pas possible, le vaccin doit être conservé au réfrigérateur (2-8°C) ou à température ambiante jusqu'à 25°C. Si le vaccin n'est pas administré dans les 4 heures, il doit être jeté.
• +Avant l'administration:
• +1.Retirer 0,5 mL du vaccin reconstitué avec une seringue.
• +2.Changer l'aiguille de façon à utiliser une nouvelle aiguille.
• +Administrer le vaccin par voie intramusculaire.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 Durchstechflasche mit Pulver und 1 Durchstechflasche mit Suspension (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +1 flacon de poudre et 1 flacon de suspension (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Dezember 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2023