• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés, 14 mg de tériflunomide par comprimé.
• -La posologie recommandée pour Teriflunomid Viatris est de 14 mg par voie orale, une fois par jour. Teriflunomid Viatris peut être pris avec ou sans nourriture.
• +La posologie recommandée pour Teriflunomid Viatris est de 14 mg par voie orale, une fois par jour. Teriflunomid Viatris peut être pris avec ou sans nourriture.
• -La pression artérielle devrait être contrôlée avant le début du traitement et régulièrement au cours du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La pression artérielle devrait être contrôlée avant le début du traitement et régulièrement au cours du traitement (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave (voir section «Contre-indications»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave (voir section "Contre-indications" ).
• -Hypersensibilité à la substance active (en particulier antécédent de Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique/Syndrome de Lyell ou érythème polymorphique), au leflunomide, ou à l'un des excipients répertoriés dans la section «Composition».
• +Hypersensibilité à la substance active (en particulier antécédent de Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique/Syndrome de Lyell ou érythème polymorphique), au leflunomide, ou à l'un des excipients répertoriés dans la section "Composition" .
• -Les femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant une certaine période de temps après la fin du traitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Les femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant une certaine période de temps après la fin du traitement (voir "Grossesse, Allaitement" ).
• -Le tériflunomide a généralement une longue demi-vie d'environ 20 jours. Par conséquent, même après l'arrêt du traitement, une procédure d'élimination accélérée devrait être considérée en cas d'événements indésirables graves pour lesquels le tériflunomide est soupçonné d'être l'agent causal (voir la section «Procédure d'élimination accélérée»). En cas de grossesse, en plus de la procédure d'élimination accélérée, le suivi des taux plasmatiques devrait être envisagé (voir la section «Grossesse»).
• +Le tériflunomide a généralement une longue demi-vie d'environ 20 jours. Par conséquent, même après l'arrêt du traitement, une procédure d'élimination accélérée devrait être considérée en cas d'événements indésirables graves pour lesquels le tériflunomide est soupçonné d'être l'agent causal (voir la section "Procédure d'élimination accélérée" ). En cas de grossesse, en plus de la procédure d'élimination accélérée, le suivi des taux plasmatiques devrait être envisagé (voir la section "Grossesse" ).
• -Des augmentations des enzymes hépatiques ont été observées chez les patients recevant tériflunomide. Lors des essais contrôlés par placebo chez l'adulte, une augmentation jusqu'à trois fois la limite normale supérieure (LNS) ou plus des transaminases hépatiques (ALAT) a eu lieu chez 6,2% des patients traités par le tériflunomide 14 mg, contre 3,8% chez les patients recevant le placebo. Des augmentations jusqu'à cinq fois la LNS (ALAT) ou plus sont survenues chez 2,2% des patients recevant tériflunomide et chez 2,6% des patients sous placebo.
• +Des augmentations des enzymes hépatiques ont été observées chez les patients recevant tériflunomide. Lors des essais contrôlés par placebo chez l'adulte, une augmentation jusqu'à trois fois la limite normale supérieure (LNS) ou plus des transaminases hépatiques (ALAT) a eu lieu chez 6,2% des patients traités par le tériflunomide 14 mg, contre 3,8% chez les patients recevant le placebo. Des augmentations jusqu'à cinq fois la LNS (ALAT) ou plus sont survenues chez 2,2% des patients recevant tériflunomide et chez 2,6% des patients sous placebo.
• -Au cours des études contrôlées par placebo chez l'adulte, la modification moyenne par rapport à la valeur initiale de la pression systolique a été de 2,7 mmHg pour le tériflunomide 14 mg et de -0,6 mmHg pour le placebo. La modification par rapport à la valeur initiale de la pression diastolique a été de 1,9 mmHg pour le tériflunomide 14 mg et de -0,3 mmHg pour le placebo. Les résultats suivants ont également été obtenus dans des études contrôlées par placebo:
• +Au cours des études contrôlées par placebo chez l'adulte, la modification moyenne par rapport à la valeur initiale de la pression systolique a été de 2,7 mmHg pour le tériflunomide 14 mg et de -0,6 mmHg pour le placebo. La modification par rapport à la valeur initiale de la pression diastolique a été de 1,9 mmHg pour le tériflunomide 14 mg et de -0,3 mmHg pour le placebo. Les résultats suivants ont également été obtenus dans des études contrôlées par placebo:
• -Au cours des études contrôlées par placebo chez l'adulte, aucune augmentation des infections graves n'a été observée avec le tériflunomide 14 mg (2,7%) par rapport au placebo (2,2%). Des infections opportunistes graves sont apparues chez 0,2% des patients dans chaque groupe de traitement. Des infections sévères incluant les sepsis, parfois d'évolution fatale ont été rapportées après la commercialisation.
• +Au cours des études contrôlées par placebo chez l'adulte, aucune augmentation des infections graves n'a été observée avec le tériflunomide 14 mg (2,7%) par rapport au placebo (2,2%). Des infections opportunistes graves sont apparues chez 0,2% des patients dans chaque groupe de traitement. Des infections sévères incluant les sepsis, parfois d'évolution fatale ont été rapportées après la commercialisation.
• -Le risque de cancer, en particulier des troubles lymphoprolifératifs, est augmenté avec l'utilisation de certains agents immunomodulateurs (effet de classe). Dans des études précédentes avec le tériflunomide, y compris un suivi à long terme issu d'une étude d'extension évaluant la sécurité (durée médiane de traitement d'environ 5 ans, durée maximale d'environ 8,5 ans), aucune augmentation significative de l'incidence des tumeurs malignes ou des troubles lymphoprolifératifs n'a été observée (voir «Efficacité clinique»), mais des études à plus grande échelle sur une période plus longue serait nécessaire pour évaluer un risque accru de ces troubles dans le traitement avec tériflunomide.
• +Le risque de cancer, en particulier des troubles lymphoprolifératifs, est augmenté avec l'utilisation de certains agents immunomodulateurs (effet de classe). Dans des études précédentes avec le tériflunomide, y compris un suivi à long terme issu d'une étude d'extension évaluant la sécurité (durée médiane de traitement d'environ 5 ans, durée maximale d'environ 8,5 ans), aucune augmentation significative de l'incidence des tumeurs malignes ou des troubles lymphoprolifératifs n'a été observée (voir "Efficacité clinique" ), mais des études à plus grande échelle sur une période plus longue serait nécessaire pour évaluer un risque accru de ces troubles dans le traitement avec tériflunomide.
• -Des cas de neuropathie périphérique (polynévrite et mononeuropathie telle que le syndrome du canal carpien) ont été observés plus fréquemment chez les patients traités par tériflunomide que chez les patients traités par placebo dans des études contrôlées par placebo (voir «Effets indésirables»). Dans les études pivots contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique ont été confirmés par des études de conduction nerveuse chez 1,9% (17 patients) des sujets traités par du tériflunomide 14 mg, contre 0,4% (4 patients) des sujets du groupe placebo. Le traitement a été arrêté chez 5 patients atteints de neuropathie périphérique traités par le tériflunomide 14 mg. Une guérison a été observée chez 4 patients après l'arrêt du traitement. Tous les cas de neuropathie périphérique n'ont pas été résolus avec la poursuite du traitement.
• +Des cas de neuropathie périphérique (polynévrite et mononeuropathie telle que le syndrome du canal carpien) ont été observés plus fréquemment chez les patients traités par tériflunomide que chez les patients traités par placebo dans des études contrôlées par placebo (voir "Effets indésirables" ). Dans les études pivots contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique ont été confirmés par des études de conduction nerveuse chez 1,9% (17 patients) des sujets traités par du tériflunomide 14 mg, contre 0,4% (4 patients) des sujets du groupe placebo. Le traitement a été arrêté chez 5 patients atteints de neuropathie périphérique traités par le tériflunomide 14 mg. Une guérison a été observée chez 4 patients après l'arrêt du traitement. Tous les cas de neuropathie périphérique n'ont pas été résolus avec la poursuite du traitement.
• -Il faut veiller à maintenir une hydratation adéquate au cours du traitement avec Teriflunomid Viatris (voir «Effets indésirables»).
• +Il faut veiller à maintenir une hydratation adéquate au cours du traitement avec Teriflunomid Viatris (voir "Effets indésirables" ).
• -En présence de réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses (stomatite ulcéreuse) faisant soupçonner des réactions cutanées généralisées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Lyell ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), le tériflunomide et tout autre traitement potentiellement responsable doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être mise en place immédiatement. Dans ce cas, les patients ne devront plus être réexposés au tériflunomide (voir «Contre-indications»).
• +En présence de réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses (stomatite ulcéreuse) faisant soupçonner des réactions cutanées généralisées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Lyell ou réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques), le tériflunomide et tout autre traitement potentiellement responsable doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être mise en place immédiatement. Dans ce cas, les patients ne devront plus être réexposés au tériflunomide (voir "Contre-indications" ).
• -Lorsque le tériflunomide est co-administré avec la warfarine ou avec des produits ayant des propriétés anti-vitamine K similaires comme la phenprocoumone, ou acénocoumarole, il est recommandé de procéder à un suivi et une surveillance étroite de l'INR au moins au début et à l'arrêt du traitement (voir section «Interactions»).
• +Lorsque le tériflunomide est co-administré avec la warfarine ou avec des produits ayant des propriétés anti-vitamine K similaires comme la phenprocoumone, ou acénocoumarole, il est recommandé de procéder à un suivi et une surveillance étroite de l'INR au moins au début et à l'arrêt du traitement (voir section "Interactions" ).
• -L'élimination du tériflunomide de la circulation peut être accélérée par l'administration de colestyramine ou de charbon actif par interruption du processus de réabsorption au niveau intestinal. Les concentrations en tériflunomide mesurées pendant une procédure de 11 jours pour accélérer l'élimination du tériflunomide avec soit 4 g de colestyramine trois fois par jour, 8 g de colestyramine trois fois par jour ou 50 g de charbon actif deux fois par jour, après arrêt du traitement avec le tériflunomide, ont montré que ces schémas posologiques étaient efficaces pour accélérer l'élimination du tériflunomide, conduisant à une diminution de plus de 98% des concentrations plasmatiques en tériflunomide, la colestyramine agissant plus rapidement que le charbon.
• +L'élimination du tériflunomide de la circulation peut être accélérée par l'administration de colestyramine ou de charbon actif par interruption du processus de réabsorption au niveau intestinal. Les concentrations en tériflunomide mesurées pendant une procédure de 11 jours pour accélérer l'élimination du tériflunomide avec soit 4 g de colestyramine trois fois par jour, 8 g de colestyramine trois fois par jour ou 50 g de charbon actif deux fois par jour, après arrêt du traitement avec le tériflunomide, ont montré que ces schémas posologiques étaient efficaces pour accélérer l'élimination du tériflunomide, conduisant à une diminution de plus de 98% des concentrations plasmatiques en tériflunomide, la colestyramine agissant plus rapidement que le charbon.
• -Le choix entre les trois procédures d'élimination dépend de leur tolérabilité par le patient. Si la colestyramine 8 g trois fois par jour n'est pas bien tolérée, la colestyramine 4 g trois fois par jour peut être utilisée. Sinon, le charbon actif peut aussi être utilisé (les 11 jours ne sont pas nécessairement consécutifs à moins qu'il faille réduire rapidement la concentration plasmatique en tériflunomide).
• +Le choix entre les trois procédures d'élimination dépend de leur tolérabilité par le patient. Si la colestyramine 8 g trois fois par jour n'est pas bien tolérée, la colestyramine 4 g trois fois par jour peut être utilisée. Sinon, le charbon actif peut aussi être utilisé (les 11 jours ne sont pas nécessairement consécutifs à moins qu'il faille réduire rapidement la concentration plasmatique en tériflunomide).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Le délai d'apparition allait de quelques mois à trois ans. Tous les patients se sont rétablis après l'arrêt du traitement et l'instauration d'une procédure d'élimination accélérée (voir section «Effets indésirables») et d'un traitement adapté.
• -Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite. En cas de suspicion de pancréatite, les analyses des enzymes pancréatiques et des paramètres biologiques associés doivent être effectuées. Si la pancréatite est confirmée, le tériflunomide doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être instaurée (voir paragraphe «Procédure d'élimination accélérée: colestyramine et charbon actif»).
• +Le délai d'apparition allait de quelques mois à trois ans. Tous les patients se sont rétablis après l'arrêt du traitement et l'instauration d'une procédure d'élimination accélérée (voir section "Effets indésirables" ) et d'un traitement adapté.
• +Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite. En cas de suspicion de pancréatite, les analyses des enzymes pancréatiques et des paramètres biologiques associés doivent être effectuées. Si la pancréatite est confirmée, le tériflunomide doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être instaurée (voir paragraphe "Procédure d'élimination accélérée: colestyramine et charbon actif" ).
• -La co-administration de doses répétées (600 mg une fois par jour pendant 22 jours) de rifampicine (un inducteur du CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, ainsi que des transporteurs d'efflux que sont la glycoprotéine P [P-gp] et la protéine de résistance au cancer du sein [BCRP], et de tériflunomide (70 mg en administration unique) s'est traduite par une diminution d'environ 40% de l'exposition au tériflunomide. La rifampicine et d'autres puissants inducteurs connus du CYP et des transporteurs comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le millepertuis doivent être utilisés avec précaution pendant le traitement par tériflunomide.
• +La co-administration de doses répétées (600 mg une fois par jour pendant 22 jours) de rifampicine (un inducteur du CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A, ainsi que des transporteurs d'efflux que sont la glycoprotéine P [P-gp] et la protéine de résistance au cancer du sein [BCRP], et de tériflunomide (70 mg en administration unique) s'est traduite par une diminution d'environ 40% de l'exposition au tériflunomide. La rifampicine et d'autres puissants inducteurs connus du CYP et des transporteurs comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le millepertuis doivent être utilisés avec précaution pendant le traitement par tériflunomide.
• -Le glucuronide de tériflunomide pourrait être hydrolysé par l'activité β-glucuronidase associée à la flore intestinale, de sorte que, une fois encore, du tériflunomide non métabolisé subit une réabsorption (cycle entéro-hépatique (voir «Pharmacocinétique»)).
• +Le glucuronide de tériflunomide pourrait être hydrolysé par l'activité β-glucuronidase associée à la flore intestinale, de sorte que, une fois encore, du tériflunomide non métabolisé subit une réabsorption (cycle entéro-hépatique (voir "Pharmacocinétique" )).
• -Une diminution de 25% du pic de l'INR (International Normalized Ratio) a été observée lors de la co-administration du tériflunomide avec la warfarine comparativement à la warfarine seule. Par conséquent, il est recommandé de procéder à un suivi et une surveillance étroite de l'INR lorsque la warfarine ou des produits ayant des propriétés anti-vitamine K similaires comme la phenprocoumone sont co-administrés avec le tériflunomide (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Une diminution de 25% du pic de l'INR (International Normalized Ratio) a été observée lors de la co-administration du tériflunomide avec la warfarine comparativement à la warfarine seule. Par conséquent, il est recommandé de procéder à un suivi et une surveillance étroite de l'INR lorsque la warfarine ou des produits ayant des propriétés anti-vitamine K similaires comme la phenprocoumone sont co-administrés avec le tériflunomide (voir section "Mises en garde et précautions" ).
• -Un traitement concomitant avec des médicaments uricosuriques comme le probénécide ou le losartan doit être instauré avec prudence en raison du risque potentiel d'insuffisance rénale transitoire (voir «Effets indésirables»).
• +Un traitement concomitant avec des médicaments uricosuriques comme le probénécide ou le losartan doit être instauré avec prudence en raison du risque potentiel d'insuffisance rénale transitoire (voir "Effets indésirables" ).
• -Les études menées chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• -Le tériflunomide ne doit pas être administré à la femme enceinte ou à la femme en âge de procréer qui n'utiliserait pas une méthode fiable de contraception pendant le traitement et jusqu'à la diminution du taux au-dessous de 0,02 mg/l (période d'attente ou procédure d'élimination accélérée; voir «Pharmacocinétique»).
• +Les études menées chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir "Données précliniques" ).
• +Le tériflunomide ne doit pas être administré à la femme enceinte ou à la femme en âge de procréer qui n'utiliserait pas une méthode fiable de contraception pendant le traitement et jusqu'à la diminution du taux au-dessous de 0,02 mg/l (période d'attente ou procédure d'élimination accélérée; voir "Pharmacocinétique" ).
• -Un total de 525 patients a été exposé au tériflunomide 14 mg une fois par jour pendant une durée médiane d'environ deux ans au cours de deux études cliniques contrôlées par placebo (415 patients) et d'une étude avec comparateur actif (110 patients) menées chez des patients atteint d'une forme récurrente de SEP (RMS).
• -L'analyse combinée des études contrôlées par placebo a reposé sur 2047 patients présentant une sclérose en plaques récurrente traités avec du tériflunomide (7 mg ou 14 mg une fois par jour). Dans cette population retenue pour l'analyse d'innocuité, les réactions indésirables les plus couramment rapportées dans le groupe tériflunomide 14 mg versus le groupe placebo ont été les suivantes: céphalées (15,7% versus 15,0%), diarrhées (13,6% versus 7,5%), augmentation des ALAT (15,0% versus 8,9%), nausées (10,7% versus 7,2%) et alopécie (13,5% versus 5,0%). En général, les céphalées, les diarrhées, les nausées et l'alopécie ont été légères à modérées, transitoires et ont peu souvent conduit à l'interruption du traitement.
• -Les effets indésirables rapportés avec le tériflunomide 14 mg parfois à un taux ≥1% supérieur au placebo, au cours des études contrôlées contre placebo, ou après commercialisation, sont présentées ci-dessous. Les fréquences ont été définies à l'aide des conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (impossible à estimer à partir des données disponibles). À l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables ont été classées par ordre de gravité décroissante.
• +Un total de 525 patients a été exposé au tériflunomide 14 mg une fois par jour pendant une durée médiane d'environ deux ans au cours de deux études cliniques contrôlées par placebo (415 patients) et d'une étude avec comparateur actif (110 patients) menées chez des patients atteint d'une forme récurrente de SEP (RMS).
• +L'analyse combinée des études contrôlées par placebo a reposé sur 2047 patients présentant une sclérose en plaques récurrente traités avec du tériflunomide (7 mg ou 14 mg une fois par jour). Dans cette population retenue pour l'analyse d'innocuité, les réactions indésirables les plus couramment rapportées dans le groupe tériflunomide 14 mg versus le groupe placebo ont été les suivantes: céphalées (15,7% versus 15,0%), diarrhées (13,6% versus 7,5%), augmentation des ALAT (15,0% versus 8,9%), nausées (10,7% versus 7,2%) et alopécie (13,5% versus 5,0%). En général, les céphalées, les diarrhées, les nausées et l'alopécie ont été légères à modérées, transitoires et ont peu souvent conduit à l'interruption du traitement.
• +Les effets indésirables rapportés avec le tériflunomide 14 mg parfois à un taux ≥1% supérieur au placebo, au cours des études contrôlées contre placebo, ou après commercialisation, sont présentées ci-dessous. Les fréquences ont été définies à l'aide des conventions suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (impossible à estimer à partir des données disponibles). À l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables ont été classées par ordre de gravité décroissante.
• -Infections et infestations (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Infections et infestations (voir "Mises en garde et précautions" )
• -Affections hématologiques et du système lymphatique (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique (voir "Mises en garde et précautions" )
• -Fréquents: hypertension (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents: hypertension (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Fréquents: gamma-glutamyltransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»), aspartate aminotransférase augmentée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents: gamma-glutamyltransférase augmentée (voir "Mises en garde et précautions" ), aspartate aminotransférase augmentée (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Affections du rein et des voies urinaires (voir «Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»)
• +Affections du rein et des voies urinaires (voir "Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires" )
• -Des informations complémentaires sur les effets indésirables graves suivants sont mentionnées dans la section «Mises en garde et précautions».
• +Des informations complémentaires sur les effets indésirables graves suivants sont mentionnées dans la section "Mises en garde et précautions" .
• -Une alopécie a été rapportée, sous la forme d'un amincissement des cheveux, d'une diminution de la densité de la chevelure, d'une perte de cheveux, associés ou non à des modifications de la texture des cheveux, chez 15,2% des patients traités par 14 mg de tériflunomide contre 4,3% des patients traités par le placebo. Dans la plupart des cas le phénomène était diffus ou généralisé à tout le cuir chevelu (aucune perte complète des cheveux n'a été rapportée) avec une probabilité d'apparition élevée au cours des six premiers mois et une résolution spontanée en cours de traitement pour certains patients. Le taux d'arrêt du traitement en raison de l'alopécie a été de 1,5% dans le groupe tériflunomide 14 mg et de 0% dans le groupe placebo.
• +Une alopécie a été rapportée, sous la forme d'un amincissement des cheveux, d'une diminution de la densité de la chevelure, d'une perte de cheveux, associés ou non à des modifications de la texture des cheveux, chez 15,2% des patients traités par 14 mg de tériflunomide contre 4,3% des patients traités par le placebo. Dans la plupart des cas le phénomène était diffus ou généralisé à tout le cuir chevelu (aucune perte complète des cheveux n'a été rapportée) avec une probabilité d'apparition élevée au cours des six premiers mois et une résolution spontanée en cours de traitement pour certains patients. Le taux d'arrêt du traitement en raison de l'alopécie a été de 1,5% dans le groupe tériflunomide 14 mg et de 0% dans le groupe placebo.
• -Le profil de sécurité d'emploi chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans) recevant du tériflunomide quotidiennement était globalement similaire à celui observé chez les patients adultes. Toutefois, dans l'étude pédiatrique des cas de pancréatite ont été signalés plus fréquemment chez les patients traités par tériflunomide que chez ceux recevant un placebo (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Le profil de sécurité d'emploi chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans) recevant du tériflunomide quotidiennement était globalement similaire à celui observé chez les patients adultes. Toutefois, dans l'étude pédiatrique des cas de pancréatite ont été signalés plus fréquemment chez les patients traités par tériflunomide que chez ceux recevant un placebo (voir section "Mises en garde et précautions" ).
• -·Une alopécie a été rapportée chez 22,0% des patients traités par tériflunomide contre 12,3% des patients traités par placebo.
• -·Des infections ont été rapportées chez 66,1% des patients traités par tériflunomide contre 45,6% des patients traités par placebo. Parmi ces infections, les cas de rhinopharyngite et d'infection des voies aériennes supérieures étaient les plus fréquemment rapportés avec le tériflunomide.
• -·Une augmentation du taux de CPK (voir la section «Mises en garde et précautions»).
• -·Une paresthésie a été rapportée chez 11,0% des patients traités par tériflunomide contre 1,8% des patients traités par placebo.
• -·Une douleur abdominale a été rapportée chez 11,0% des patients traités par tériflunomide contre 1,8% des patients traités par placebo.
• +-Une alopécie a été rapportée chez 22,0% des patients traités par tériflunomide contre 12,3% des patients traités par placebo.
• +-Des infections ont été rapportées chez 66,1% des patients traités par tériflunomide contre 45,6% des patients traités par placebo. Parmi ces infections, les cas de rhinopharyngite et d'infection des voies aériennes supérieures étaient les plus fréquemment rapportés avec le tériflunomide.
• +-Une augmentation du taux de CPK (voir la section "Mises en garde et précautions" ).
• +-Une paresthésie a été rapportée chez 11,0% des patients traités par tériflunomide contre 1,8% des patients traités par placebo.
• +-Une douleur abdominale a été rapportée chez 11,0% des patients traités par tériflunomide contre 1,8% des patients traités par placebo.
• -En cas de surdosage ou de toxicité, la colestyramine ou le charbon actif sont recommandés pour accélérer l'élimination (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +En cas de surdosage ou de toxicité, la colestyramine ou le charbon actif sont recommandés pour accélérer l'élimination (voir section "Mises en garde et précautions" ).
• -Effets sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang: Au cours des études contrôlées par placebo, le tériflunomide 14 mg une fois par jour a conduit à une légère réduction moyenne de la numération lymphocytaire, de moins de 0,3 x 109/l, qui s'est produite au cours des trois premiers mois de traitement puis s'est maintenue jusqu'à la fin de celui-ci.
• +Effets sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang: Au cours des études contrôlées par placebo, le tériflunomide 14 mg une fois par jour a conduit à une légère réduction moyenne de la numération lymphocytaire, de moins de 0,3 x 109/l, qui s'est produite au cours des trois premiers mois de traitement puis s'est maintenue jusqu'à la fin de celui-ci.
• -Au cours d'une étude approfondie de l'intervalle QT, contrôlée par placebo, menée chez des sujets sains, le tériflunomide à des concentrations moyennes à l'état d'équilibre n'a pas présenté de potentiel de prolongation de l'intervalle QTcF par rapport au placebo. La différence la plus importante appariée dans le temps entre le tériflunomide et le placebo a été de 3,45 ms, avec 6,45 ms comme limite supérieure de l'IC à 90%. De plus, aucune valeur de l'intervalle QTcF n'a été ≥480 ms et aucune modification par rapport à la valeur initiale n'a été >60 ms.
• +Au cours d'une étude approfondie de l'intervalle QT, contrôlée par placebo, menée chez des sujets sains, le tériflunomide à des concentrations moyennes à l'état d'équilibre n'a pas présenté de potentiel de prolongation de l'intervalle QTcF par rapport au placebo. La différence la plus importante appariée dans le temps entre le tériflunomide et le placebo a été de 3,45 ms, avec 6,45 ms comme limite supérieure de l'IC à 90%. De plus, aucune valeur de l'intervalle QTcF n'a été ≥480 ms et aucune modification par rapport à la valeur initiale n'a été >60 ms.
• -L'efficacité de tériflunomide a été démontrée dans l'étude EFC6049/TEMSO qui a évalué des administrations quotidiennes de tériflunomide 7 mg et 14 mg en comparaison avec le placebo chez des patients atteints de SEP récurrente et dans une étude de phase III (TOPIC) contrôlées contre placebo chez des patients atteints de SEP à un stade précoce (i.e. avec un 1er évènement clinique).
• +L'efficacité de tériflunomide a été démontrée dans l'étude EFC6049/TEMSO qui a évalué des administrations quotidiennes de tériflunomide 7 mg et 14 mg en comparaison avec le placebo chez des patients atteints de SEP récurrente et dans une étude de phase III (TOPIC) contrôlées contre placebo chez des patients atteints de SEP à un stade précoce (i.e. avec un 1er évènement clinique).
• -Au total, 1088 patients atteints de SEP récurrente ont été randomisés pour recevoir 7 mg (n=366) ou 14 mg (n=359) de tériflunomide ou un placebo (n=363) pendant 108 semaines. Tous les patients avaient fait l'objet d'un diagnostic définitif de SEP (basé sur les critères de McDonald) et présentaient une évolution clinique récidivante, avec ou sans progression; ils avaient fait au moins une rechute au cours de l'année précédant l'essai ou au moins deux rechutes au cours des deux années précédant l'essai. A l'inclusion, les patients présentaient un score de cotation du handicap (EDSS) ≤5,5. L'âge moyen de la population de l'étude était de 37,9 ans. Les résultats de l'étude sont présentés au tableau 1.
• +Au total, 1088 patients atteints de SEP récurrente ont été randomisés pour recevoir 7 mg (n=366) ou 14 mg (n=359) de tériflunomide ou un placebo (n=363) pendant 108 semaines. Tous les patients avaient fait l'objet d'un diagnostic définitif de SEP (basé sur les critères de McDonald) et présentaient une évolution clinique récidivante, avec ou sans progression; ils avaient fait au moins une rechute au cours de l'année précédant l'essai ou au moins deux rechutes au cours des deux années précédant l'essai. A l'inclusion, les patients présentaient un score de cotation du handicap (EDSS) ≤5,5. L'âge moyen de la population de l'étude était de 37,9 ans. Les résultats de l'étude sont présentés au tableau 1.
• - Tériflunomide 14 mg (n=358*) Placebo (n=363) Tériflunomide 14 mg versus placebo
• + Tériflunomide 14 Placebo(n=363) Tériflunomide 14 mg
• + mg(n=358*) versus placebo
• -Taux de rechute annualisé: ajusté (critère principal) 0,369 0,539 RRa (IC à 95%): 0,69 (0,55; 0,85) 0,0005b
• -Pourcentage de patients sans rechute à la semaine 108 56,5% 45,6% HRc (IC à 95%): 0,72 (0,58; 0,90) 0,0030b
• -Probabilité de progression du handicap à la semaine 108 20,2% 27,3% HRc (IC à 95%): 0,70 (0,51; 0,97) 0,0279b
• +Taux de rechute annualisé: ajusté 0,369 0,539 RRa (IC à 95%):
• +(critère principal) 0,69 (0,55; 0,85)0,0
• + 005b
• +Pourcentage de patients sans 56,5% 45,6% HRc (IC à 95%):
• +rechute à la semaine 108 0,72 (0,58; 0,90)0,0
• + 030b
• +Probabilité de progression du 20,2% 27,3% HRc (IC à 95%):
• +handicap à la semaine 108 0,70 (0,51; 0,97)0,0
• + 279b
• -Charge de morbidité (ml) (CDM) Evolution moyenne (ET) par rapport à la valeur initiale à la semaine 108 0,723 (7,59) 2,208 (7,00) RRa (IC à 95%): 0,327 (0,059; 0,646) 0,0003b
• -Nombre de lésions T1 prenant le gadolinium à l'examen IRM à la semaine 108 0,261 1,331 RRa (IC à 95%): 0,196 (0,120; 0,321) <0,0001b
• -Volume des lésions hypo-intenses T1 (ml)
• -Evolution moyenne (ET) par rapport à la valeur initiale à la semaine 108 Evolution moyenne (ET) LS par rapport à la valeur initiale à la semaine 108 0,331 (1,012) 0,066 (0,009) 0,533 (1,063) 0,096 (0,009) LSd différence moyenne (SE) par rapport au placebo: -0,030 (0,013) 0,0161b
• -* Un patient randomisé au tériflunomide 14 mg n'a pas été traité a Risque relatif b Valeur de p c Rapport de risque (Hazard Ratio) d Moindre carré (Least-Squares) ET: Ecart Type IC: Intervalle de Confiance
• +Charge de morbidité (ml) 0,723 (7,59) 2,208 (7,00) RRa (IC à 95%):0,327
• +(CDM)Evolution moyenne (ET) par (0,059; 0,646)0,000
• +rapport à la valeur initiale à la 3b
• +semaine 108
• +Nombre de lésions T1 prenant le 0,261 1,331 RRa (IC à 95%):0,196
• +gadolinium à l'examen IRM à la (0,120; 0,321)<0,00
• +semaine 108 01b
• +Volume des lésions hypo-intenses
• +T1 (ml)
• +Evolution moyenne (ET) par 0,331 (1,012) 0,066 0,533 (1,063)0,096(0 LSd différence
• +rapport à la valeur initiale à la (0,009) ,009) moyenne (SE) par
• +semaine 108Evolution moyenne (ET) rapport au placebo:-
• +LS par rapport à la valeur 0,030 (0,013)0,0161b
• +initiale à la semaine 108
• +* Un patient randomisé au
• +tériflunomide 14 mg n'a pas été
• +traitéa Risque relatifb Valeur de
• +pc Rapport de risque (Hazard
• +Ratio)d Moindre carré
• +(Least-Squares)ET: Ecart TypeIC:
• +Intervalle de Confiance
• + 
• +
• -L'activité du tériflunomide évaluée par IRM a également été montrée au cours d'une étude de phase II. Un total de 179 patients a reçu 7 mg (n=61) ou 14 mg (n=57) de tériflunomide ou un placebo (n=61) pendant 36 semaines. Le nombre moyen de lésions actives uniques par examen IRM cérébral pendant la période de traitement de 36 semaines a été inférieur chez les patients traités avec le tériflunomide 14 mg (0,98) par rapport au placebo (2,69), la différence étant statistiquement significative (p=0,0052).
• -L'efficacité du tériflunomide a été comparée à celle d'un interféron bêta-1a par voie sous-cutanée (à la posologie recommandée de 44 µg trois fois par semaine) chez 324 patients randomisés au cours d'une étude (TENERE) dont la durée minimum de traitement était de 48 semaines (114 semaines au maximum). Le risque d'échec (rechute confirmée ou interruption permanente du traitement selon l'événement qui survient le premier) constituait le critère d'évaluation principal. Le tériflunomide 14 mg/jour n'a pas été statistiquement supérieur à l'interféron bêta-1a pour le critère d'évaluation principal: Le pourcentage des patients présentant un échec du traitement à la semaine 96, estimé à l'aide de la méthode Kaplan-Meier a été de 41,1% versus 44,4% (tériflunomide 14 mg vs. interféron bêta-1a, p=0,5953).
• +L'activité du tériflunomide évaluée par IRM a également été montrée au cours d'une étude de phase II. Un total de 179 patients a reçu 7 mg (n=61) ou 14 mg (n=57) de tériflunomide ou un placebo (n=61) pendant 36 semaines. Le nombre moyen de lésions actives uniques par examen IRM cérébral pendant la période de traitement de 36 semaines a été inférieur chez les patients traités avec le tériflunomide 14 mg (0,98) par rapport au placebo (2,69), la différence étant statistiquement significative (p=0,0052).
• +L'efficacité du tériflunomide a été comparée à celle d'un interféron bêta-1a par voie sous-cutanée (à la posologie recommandée de 44 µg trois fois par semaine) chez 324 patients randomisés au cours d'une étude (TENERE) dont la durée minimum de traitement était de 48 semaines (114 semaines au maximum). Le risque d'échec (rechute confirmée ou interruption permanente du traitement selon l'événement qui survient le premier) constituait le critère d'évaluation principal. Le tériflunomide 14 mg/jour n'a pas été statistiquement supérieur à l'interféron bêta-1a pour le critère d'évaluation principal: Le pourcentage des patients présentant un échec du traitement à la semaine 96, estimé à l'aide de la méthode Kaplan-Meier a été de 41,1% versus 44,4% (tériflunomide 14 mg vs. interféron bêta-1a, p=0,5953).
• - Tériflunomide (n=109) Placebo (n=57)
• + Tériflunomide(n=109) Placebo(n=57)
• -Délai avant la première rechute clinique confirmée Probabilité (95% IC) de rechute confirmée à la semaine 96 0,39 (0,29; 0,48) 0,53 (0,36; 0,68)
• -Hazard Ratio (95% IC) 0,66 (0,39; 1,11)^
• -Délai avant la première rechute clinique confirmée ou activité IRM élevée Probabilité (95% IC) de rechute confirmée ou d'activité IRM élevée à la semaine 96 0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82)
• -Hazard Ratio (95% IC) 0,57 (0,37; 0,87)*
• +Délai avant la première rechute clinique 0,39 (0,29; 0,48) 0,53 (0,36; 0,68)
• +confirméeProbabilité (95% IC) de rechute confirmée à la
• +semaine 96
• +Hazard Ratio (95% IC) 0,66 (0,39; 1,11)^
• +Délai avant la première rechute clinique confirmée ou 0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82)
• +activitéIRM élevéeProbabilité (95% IC) de rechute
• +confirmée ou d'activité IRM élevée à la semaine 96
• +Hazard Ratio (95% IC) 0,57 (0,37; 0,87)*
• -Nombre ajusté de nouvelles lésions T2 ou de lésions élargies Estimation (IC 95%) 4,74 (2,12; 10,57) 10,52 (4,71; 23,50)
• -Risque relatif (IC 95%) 0,45 (0,29; 0,71)**
• -Nombre corrigé de lésions aggravant la GD T1 Estimation (IC 95%) 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70)
• -Risque relatif (IC 95%) 0,25 (0,13; 0,51)***
• +Nombre ajusté de nouvelles lésions T2 ou de lésions 4,74 (2,12; 10,57) 10,52 (4,71; 23,50)
• +élargiesEstimation (IC 95%)
• +Risque relatif (IC 95%) 0,45 (0,29; 0,71)**
• +Nombre corrigé de lésions aggravant la GD T1Estimation 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70)
• +(IC 95%)
• +Risque relatif (IC 95%) 0,25 (0,13; 0,51)***
• + 
• +
• -À partir des paramètres pharmacocinétiques moyens prévisibles calculés à l'aide de l'analyse pharmacocinétique de population (PopPK) sur les données des volontaires sains et des patients atteints de SEP, on constate une atteinte lente des concentrations à l'état d'équilibre (c.-à-d. ~100 jours (3,5 mois) pour atteindre 95% des concentrations à l'état d'équilibre) et le rapport d'accumulation estimé de l'AUC est de ~34 fois. L'analyse PopPK abouti à l'état ​​d'équilibre à une concentration plasmatique moyenne maximale (Cmax, SS, [CV%]) de 45,3 (64,9) µg/ml et une exposition moyenne (AUC0-24 h, SS [CV%]) de 1070 (65,9) µg*h/ml.
• +À partir des paramètres pharmacocinétiques moyens prévisibles calculés à l'aide de l'analyse pharmacocinétique de population (PopPK) sur les données des volontaires sains et des patients atteints de SEP, on constate une atteinte lente des concentrations à l'état d'équilibre (c.-à-d. ~100 jours (3,5 mois) pour atteindre 95% des concentrations à l'état d'équilibre) et le rapport d'accumulation estimé de l'AUC est de ~34 fois. L'analyse PopPK abouti à l'état d'équilibre à une concentration plasmatique moyenne maximale (Cmax, SS, [CV%]) de 45,3 (64,9) µg/ml et une exposition moyenne (AUC0-24 h, SS [CV%]) de 1070 (65,9) µg*h/ml.
• -Le tériflunomide est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99%), probablement à l'albumine et il est principalement distribué dans le plasma. Le volume de distribution est faible (11 l) après une administration intraveineuse (i.v.) unique. Le tériflunomide subit un cycle entéro-hépatique.
• +Le tériflunomide est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99%), probablement à l'albumine et il est principalement distribué dans le plasma. Le volume de distribution est faible (11 l) après une administration intraveineuse (i.v.) unique. Le tériflunomide subit un cycle entéro-hépatique.
• -Le tériflunomide est un substrat du transporteur d'efflux qu'est la BCRP, qui pourrait être impliquée dans la sécrétion. Sur 21 jours, 60,1% de la dose administrée sont excrétés via les fèces (37,5%) et l'urine (22,6%). Après la procédure d'élimination accélérée par la colestyramine, une quantité supplémentaire de 23,1% est récupérée (principalement dans les fèces). Sur la base des prévisions individuelles des paramètres pharmacocinétiques du tériflunomide à l'aide du modèle PopPK chez les volontaires sains et les patients atteints de SEP, la t½z médiane était de ~19 jours après des administrations répétées de 14 mg. Après une administration i.v. unique, la clairance corporelle totale du tériflunomide est de 30,5 ml/h.
• +Le tériflunomide est un substrat du transporteur d'efflux qu'est la BCRP, qui pourrait être impliquée dans la sécrétion. Sur 21 jours, 60,1% de la dose administrée sont excrétés via les fèces (37,5%) et l'urine (22,6%). Après la procédure d'élimination accélérée par la colestyramine, une quantité supplémentaire de 23,1% est récupérée (principalement dans les fèces). Sur la base des prévisions individuelles des paramètres pharmacocinétiques du tériflunomide à l'aide du modèle PopPK chez les volontaires sains et les patients atteints de SEP, la t½z médiane était de ~19 jours après des administrations répétées de 14 mg. Après une administration i.v. unique, la clairance corporelle totale du tériflunomide est de 30,5 ml/h.
• -Le tériflunomide est lentement éliminé du plasma. Si une diminution rapide des concentrations plasmatiques est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée (voir section «Mises en garde et précautions»).
• +Le tériflunomide est lentement éliminé du plasma. Si une diminution rapide des concentrations plasmatiques est nécessaire, une procédure d'élimination accélérée peut être utilisée (voir section "Mises en garde et précautions" ).
• -Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du tériflunomide. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'est prévue chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Cependent, le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique grave (voir section «Contre-indications»).
• +Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du tériflunomide. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n'est prévue chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Cependent, le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique grave (voir section "Contre-indications" ).
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée après la mention «EXP» figurant sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée après la mention "EXP" figurant sur l'emballage.