• -1 gélule de Dimethylfumarat Viatris 240 mg contient 1,5634 mg de sodium.
• +1 gélule de Dimethylfumarat Viatris 240 mg contient 1,5634 mg de sodium.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Gélules gastrorésistantes bleu-vertes et blanches à 120 mg de diméthylfumarate, contenant des pellets gastrorésistants et portant l'inscription "MYLAN DF 120" .
• +Gélules gastrorésistantes bleu-vertes à 240 mg de diméthylfumarate, contenant des pellets gastrorésistants et portant l'inscription "MYLAN DF 240" .
• -Dimethylfumarat Viatris doit être pris avec les repas (voir «Pharmacocinétique»).
• +Dimethylfumarat Viatris doit être pris avec les repas (voir "Pharmacocinétique" ).
• -L'efficacité et la sécurité de diméthylfumarate n'ont pas été établies pour les enfants et les adolescents de moins de 10 ans. Chez les enfants dont l'âge est compris entre ≥10 et <13 ans, on ne dispose que d'un nombre limité de données issues d'études cliniques (n=7 patients).
• +L'efficacité et la sécurité de diméthylfumarate n'ont pas été établies pour les enfants et les adolescents de moins de 10 ans. Chez les enfants dont l'âge est compris entre ≥10 et <13 ans, on ne dispose que d'un nombre limité de données issues d'études cliniques (n=7 patients).
• -Dimethylfumarat Viatris n'a pas été évalué chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Le traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles modérés et sévères de la fonction rénale ou des troubles légères, modérés et sévères de la fonction hépatique (voir «Contre-indications»).
• +Dimethylfumarat Viatris n'a pas été évalué chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Le traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles modérés et sévères de la fonction rénale ou des troubles légères, modérés et sévères de la fonction hépatique (voir "Contre-indications" ).
• -La prise de Dimethylfumarat Viatris avec un repas peut améliorer la tolérance chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux ou des bouffées congestives (voir «Effets indésirables»).
• +La prise de Dimethylfumarat Viatris avec un repas peut améliorer la tolérance chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux ou des bouffées congestives (voir "Effets indésirables" ).
• -Enfants et adolescents de moins de 13 ans.
• +Enfants et adolescents de moins de 13 ans.
• -Dimethylfumarat Viatris peut diminuer le nombre de lymphocytes (voir «Effets indésirables»). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées dans la SEP, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% pendant la première année de traitement par diméthylfumarate, puis est resté stable. Un nombre de lymphocytes <0,5×109/l et un nombre de leucocytes <3,0×109/l ont été observés chez 6-7% des patients traités par diméthylfumarate. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie <0,5×109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée <0,5×109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement. Il semble par conséquent que les patients qui ont une numération lymphocytaire <0,5×109/l pendant au moins 6 mois présentent un risque accru de lymphopénie sévère persistante.
• -Au cours d'une analyse groupée des sous-groupes d'études cliniques contrôlées et non contrôlées, la durée totale moyenne jusqu'à la normalisation du nombre de lymphocytes après l'arrêt du traitement par diméthylfumarate a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16,2) chez les patients qui ne présentaient pas de lymphopénie sévère persistante et à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61,1) chez les patients qui présentaient une lymphopénie sévère (<0,5×109/l) persistante (six mois ou plus) (2% de la population globale) (voir «Effets indésirables»).
• +Dimethylfumarat Viatris peut diminuer le nombre de lymphocytes (voir "Effets indésirables" ). Dans les études contrôlées contre placebo réalisées dans la SEP, le nombre de lymphocytes a diminué d'environ 30% pendant la première année de traitement par diméthylfumarate, puis est resté stable. Un nombre de lymphocytes <0,5×109/l et un nombre de leucocytes <3,0×109/l ont été observés chez 6-7% des patients traités par diméthylfumarate. Dans certaines études cliniques, 2% des patients présentaient une lymphopénie <0,5×109/l durant au moins six mois. Chez ces patients, la numération lymphocytaire est restée <0,5×109/l lors de la majorité des contrôles lors de la poursuite du traitement. Il semble par conséquent que les patients qui ont une numération lymphocytaire <0,5×109/l pendant au moins 6 mois présentent un risque accru de lymphopénie sévère persistante.
• +Au cours d'une analyse groupée des sous-groupes d'études cliniques contrôlées et non contrôlées, la durée totale moyenne jusqu'à la normalisation du nombre de lymphocytes après l'arrêt du traitement par diméthylfumarate a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16,2) chez les patients qui ne présentaient pas de lymphopénie sévère persistante et à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61,1) chez les patients qui présentaient une lymphopénie sévère (<0,5×109/l) persistante (six mois ou plus) (2% de la population globale) (voir "Effets indésirables" ).
• -Le traitement ne doit pas être instauré en cas de lymphopénie <0,5×109/l ou de leucopénie <3,0×109/l. Avant de commencer un traitement par Dimethylfumarat Viatris, un hémogramme actuel complet avec formule leucocytaire doit être disponible. Une évaluation rigoureuse de l'hémogramme complet est recommandée au moins tous les 3 mois durant les 18 premiers mois de traitement, puis au moins tous les 6 à 12 mois, ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante. Au cours des études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 9% des patients ont présenté pendant au moins 6 mois des numérations lymphocytaires ≥0,5×109/l et <0,8×109/l (lymphopénie modérée persistante).
• +Le traitement ne doit pas être instauré en cas de lymphopénie <0,5×109/l ou de leucopénie <3,0×109/l. Avant de commencer un traitement par Dimethylfumarat Viatris, un hémogramme actuel complet avec formule leucocytaire doit être disponible. Une évaluation rigoureuse de l'hémogramme complet est recommandée au moins tous les 3 mois durant les 18 premiers mois de traitement, puis au moins tous les 6 à 12 mois, ainsi qu'en cas d'indication clinique correspondante. Au cours des études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 9% des patients ont présenté pendant au moins 6 mois des numérations lymphocytaires ≥0,5×109/l et <0,8×109/l (lymphopénie modérée persistante).
• -Chez les patients adultes, le traitement par Dimethylfumarat Viatris doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux <3,0×109/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes <0,5×109/l. Il est conseillé d'interrompre le traitement par Dimethylfumarat Viatris chez les patients dont l'âge est compris entre 13 et moins de 18 ans, dont la numération lymphocytaire persiste durant plus de 6 mois à des valeurs <0,5×109/l. La numération lymphocytaire doit être contrôlée régulièrement jusqu'à normalisation. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0,5×109/l et <0,8×109/l (lymphopénie modérée) pendant plus de 6 mois. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme p.ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LEMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir «Contre-indications»).
• +Chez les patients adultes, le traitement par Dimethylfumarat Viatris doit être suspendu en cas de forte diminution du nombre des leucocytes – notamment en cas de taux <3,0×109/l – ainsi qu'en cas de diminution des lymphocytes <0,5×109/l. Il est conseillé d'interrompre le traitement par Dimethylfumarat Viatris chez les patients dont l'âge est compris entre 13 et moins de 18 ans, dont la numération lymphocytaire persiste durant plus de 6 mois à des valeurs <0,5×109/l. La numération lymphocytaire doit être contrôlée régulièrement jusqu'à normalisation. Le rapport bénéfices/risques doit être soigneusement évalué chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥0,5×109/l et <0,8×109/l (lymphopénie modérée) pendant plus de 6 mois. D'autres causes de lymphopénie doivent être exclues. En cas de lymphopénie sévère et prolongée, il existe un risque d'infection opportuniste (comme p.ex. une leucoencéphalopathie multifocale progressive, LEMP) et le traitement ne doit pas être poursuivi dans ce cas (voir "Contre-indications" ).
• -Au cours des études cliniques, des modifications des paramètres hépatiques et rénaux sont survenues chez des patients traités par diméthylfumarate (voir «Effets indésirables»). La signification clinique de ces modifications n'est pas connue.
• +Au cours des études cliniques, des modifications des paramètres hépatiques et rénaux sont survenues chez des patients traités par diméthylfumarate (voir "Effets indésirables" ). La signification clinique de ces modifications n'est pas connue.
• -Un traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles modérés ou sévères de la fonction rénale (voir «Contre-indications»).
• +Un traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles modérés ou sévères de la fonction rénale (voir "Contre-indications" ).
• -Un traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles de la fonction hépatique, quel que soit le degré de sévérité (voir «Contre-indications»).
• +Un traitement est contre-indiqué chez les patients avec des troubles de la fonction hépatique, quel que soit le degré de sévérité (voir "Contre-indications" ).
• -Les symptômes de bouffées congestives sont apparus juste après le début du traitement par diméthylfumarate et se sont améliorés ou ont disparu par la suite. La prise de Dimethylfumarat Viatris avec des aliments, la prise passagère préalable d'acide acétylsalicylique non gastrorésistant ou une réduction transitoire de la dose orale à 120 mg deux fois par jour peut diminuer la fréquence des bouffées congestives. La prise d'acide acétylsalicylique sur une période prolongée n'est cependant pas recommandée (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi», «Interactions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Les symptômes de bouffées congestives sont apparus juste après le début du traitement par diméthylfumarate et se sont améliorés ou ont disparu par la suite. La prise de Dimethylfumarat Viatris avec des aliments, la prise passagère préalable d'acide acétylsalicylique non gastrorésistant ou une réduction transitoire de la dose orale à 120 mg deux fois par jour peut diminuer la fréquence des bouffées congestives. La prise d'acide acétylsalicylique sur une période prolongée n'est cependant pas recommandée (voir aussi "Posologie/Mode d'emploi" , "Interactions" , "Effets indésirables" et "Pharmacocinétique" ).
• -Des cas sévères de zona ont été rapportés avec diméthylfumarate, dont zona disséminé, zona ophtalmique, méningo-encéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne. Ces événements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Surveillez les patients sous Dimethylfumarat Viatris afin de détecter tout signe ou symptôme de zona. En cas de survenue d'un zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. Envisagez l'interruption du traitement par Dimethylfumarat Viatris chez les patients atteints d'infections graves jusqu'à la rémission de l'infection (voir «Effets indésirables/Expérience après la commercialisation»).
• +Des cas sévères de zona ont été rapportés avec diméthylfumarate, dont zona disséminé, zona ophtalmique, méningo-encéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne. Ces événements peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Surveillez les patients sous Dimethylfumarat Viatris afin de détecter tout signe ou symptôme de zona. En cas de survenue d'un zona, un traitement approprié contre le zona doit être administré. Envisagez l'interruption du traitement par Dimethylfumarat Viatris chez les patients atteints d'infections graves jusqu'à la rémission de l'infection (voir "Effets indésirables/Expérience après la commercialisation" ).
• -Des cas de syndrome de Fanconi ont été rapportés avec un médicament contenant du diméthylfumarate associé à d'autres esters de l'acide fumarique, et utilisé pour traiter le psoriasis. Le diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et l'arrêt du traitement par le diméthylfumarate sont primordiaux afin de prévenir l'apparition d'une insuffisance rénale et d'une ostéomalacie, car le syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont les suivants: protéinurie, glycosurie (avec glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement associée à une hypophosphatémie). La progression peut impliquer des symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse musculaire proximale. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique accompagnée de douleurs osseuses non localisées, une phosphatase alcaline sérique élevée et des fractures de fatigue peuvent survenir. Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut également survenir sans élévation des taux de créatinine ou sans diminution du débit de filtration glomérulaire. En cas de symptômes flous, le syndrome de Fanconi doit être envisagé et des examens appropriés doivent être effectués.
• +Des cas de syndrome de Fanconi ont été rapportés avec un médicament contenant du diméthylfumarate associé à d'autres esters de l'acide fumarique, et utilisé pour traiter le psoriasis. Le diagnostic précoce du syndrome de Fanconi et l'arrêt du traitement par le diméthylfumarate sont primordiaux afin de prévenir l'apparition d'une insuffisance rénale et d'une ostéomalacie, car le syndrome est généralement réversible. Les signes les plus importants sont les suivants: protéinurie, glycosurie (avec glycémie normale), hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement associée à une hypophosphatémie). La progression peut impliquer des symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse musculaire proximale. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique accompagnée de douleurs osseuses non localisées, une phosphatase alcaline sérique élevée et des fractures de fatigue peuvent survenir. Il est important de noter que le syndrome de Fanconi peut également survenir sans élévation des taux de créatinine ou sans diminution du débit de filtration glomérulaire. En cas de symptômes flous, le syndrome de Fanconi doit être envisagé et des examens appropriés doivent être effectués.
• -Des événements gastro-intestinaux graves, incluant perforation, ulcération, hémorragie et occlusion, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés après la commercialisation d'esters d'acide fumarique, y compris le diméthylfumarate, avec ou sans prise concomitante d'Aspirine. La plupart de ces événements sont survenus dans les 6 mois suivant le début du traitement par les esters d'acide fumarique.
• -Dans les études cliniques contrôlées, la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux graves était de 1% chez les patients traités par diméthylfumarate; les événements pour lesquels aucun cas d'issue fatale n'a été signalé incluaient vomissements (0,3%) et douleurs abdominales (0,3%) (voir «Effets indésirables»).
• +Des événements gastro-intestinaux graves, incluant perforation, ulcération, hémorragie et occlusion, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés après la commercialisation d'esters d'acide fumarique, y compris le diméthylfumarate, avec ou sans prise concomitante d'Aspirine. La plupart de ces événements sont survenus dans les 6 mois suivant le début du traitement par les esters d'acide fumarique.
• +Dans les études cliniques contrôlées, la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux graves était de 1% chez les patients traités par diméthylfumarate; les événements pour lesquels aucun cas d'issue fatale n'a été signalé incluaient vomissements (0,3%) et douleurs abdominales (0,3%) (voir "Effets indésirables" ).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Chez l'être humain, le diméthylfumarate est très fortement métabolisé par les estérases avant d'atteindre la circulation systémique, puis son métabolisme fait intervenir le cycle de Krebs, sans participation du cytochrome P450 (CYP). Aucun risque éventuel d'interactions médicamenteuses n'a été identifié au cours des études in vitro d'inhibition et d'induction du CYP, d'une étude sur la glycoprotéine P ou des études sur la liaison aux protéines du diméthylfumarate et du monométhylfumarate (un métabolite primaire du diméthylfumarate).
• +Chez l'être humain, le diméthylfumarate est très fortement métabolisé par les estérases avant d'atteindre la circulation systémique, puis son métabolisme fait intervenir le cycle de Krebs, sans participation du cytochrome P450 (CYP). Aucun risque éventuel d'interactions médicamenteuses n'a été identifié au cours des études in vitro d'inhibition et d'induction du CYP, d'une étude sur la glycoprotéine P ou des études sur la liaison aux protéines du diméthylfumarate et du monométhylfumarate (un métabolite primaire du diméthylfumarate).
• -Dans le cadre d'une étude clinique, les patients atteints de SEP de forme récurrente-rémittente et traités par diméthylfumarate ont présenté une réponse immunitaire efficace contre un néoantigène inactivé (primovaccination, vaccin polysaccharidique conjugué contre le méningocoque C), lors d'une administration répétée d'un antigène (nouvelle exposition au vaccin contre le tétanos et la diphtérie) ou contre des antigènes polysaccharidiques (vaccin contre les pneumocoques).
• -Lors de la vaccination contre le tétanos et les pneumocoques, des augmentations des taux d'anticorps numériquement plus faibles ont cependant été documentées dans le groupe sous diméthylfumarate par rapport au groupe de comparaison constitué de patients sous traitement par des interférons non pégylés. Les patients traités par diméthylfumarate peuvent recevoir des vaccins inactivés. Il est toutefois recommandé d'effectuer les vaccinations de routine avec des vaccins inactivés si possible avant d'instaurer un traitement par Dimethylfumarat Viatris.
• +Dans le cadre d'une étude clinique, les patients atteints de SEP de forme récurrente-rémittente et traités par diméthylfumarate ont présenté une réponse immunitaire efficace contre un néoantigène inactivé (primovaccination, vaccin polysaccharidique conjugué contre le méningocoque C), lors d'une administration répétée d'un antigène (nouvelle exposition au vaccin contre le tétanos et la diphtérie) ou contre des antigènes polysaccharidiques (vaccin contre les pneumocoques).
• +Lors de la vaccination contre le tétanos et les pneumocoques, des augmentations des taux d'anticorps numériquement plus faibles ont cependant été documentées dans le groupe sous diméthylfumarate par rapport au groupe de comparaison constitué de patients sous traitement par des interférons non pégylés. Les patients traités par diméthylfumarate peuvent recevoir des vaccins inactivés. Il est toutefois recommandé d'effectuer les vaccinations de routine avec des vaccins inactivés si possible avant d'instaurer un traitement par Dimethylfumarat Viatris.
• -Chez les patients utilisant Dimethylfumarat Viatris et traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques, le risque d'effets indésirables rénaux (p.ex. de protéinurie) peut être augmenté (voir «Effets indésirables», «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients utilisant Dimethylfumarat Viatris et traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques, le risque d'effets indésirables rénaux (p.ex. de protéinurie) peut être augmenté (voir "Effets indésirables" , "Mises en garde et précautions" ).
• -Les expérimentations animales ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Dans un registre des grossesses portant sur diméthylfumarate, 397 patientes enceintes atteintes de SEP ont fait l'objet d'un suivi prospectif. Au total, 395 patientes ont eu leur exposition la plus précoce à diméthylfumarate durant le premier trimestre et la durée médiane d'exposition au traitement pendant la grossesse était de 5 semaines de gestation (intervalle: de 0 à 40 semaines). L'exposition à diméthylfumarate n'a pas augmenté la fréquence des avortements spontanés ou des malformations congénitales sévères par rapport aux fréquences rapportées dans la population générale. Il n'existe cependant pas de données suffisantes et bien contrôlées concernant l'emploi du diméthylfumarate chez la femme enceinte. Dimethylfumarat Viatris ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice éventuel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• +Les expérimentations animales ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir "Données précliniques" ). Dans un registre des grossesses portant sur diméthylfumarate, 397 patientes enceintes atteintes de SEP ont fait l'objet d'un suivi prospectif. Au total, 395 patientes ont eu leur exposition la plus précoce à diméthylfumarate durant le premier trimestre et la durée médiane d'exposition au traitement pendant la grossesse était de 5 semaines de gestation (intervalle: de 0 à 40 semaines). L'exposition à diméthylfumarate n'a pas augmenté la fréquence des avortements spontanés ou des malformations congénitales sévères par rapport aux fréquences rapportées dans la population générale. Il n'existe cependant pas de données suffisantes et bien contrôlées concernant l'emploi du diméthylfumarate chez la femme enceinte. Dimethylfumarat Viatris ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice éventuel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• -Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2513 patients au total ont reçu diméthylfumarate et ont été suivis pendant une période maximale de treize ans; l'exposition globale a été équivalente à 11'318 patient-années. Au total, 1169 patients ont reçu un traitement par diméthylfumarate d'au moins cinq ans et 426 patients ont reçu un traitement par diméthylfumarate d'au moins dix ans. L'expérience acquise au cours des études cliniques non contrôlées concorde avec celle des études contrôlées contre placebo.
• -Les effets indésirables rapportés plus fréquemment chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo sont présentés ci-dessous. Ces données sont issues de deux études cliniques de phase III en double aveugle et contrôlées contre placebo, auxquelles ont participé au total 1529 patients traités par diméthylfumarate pendant une durée maximale de 24 mois, l'exposition globale équivalant à 2371 patient-années (voir «Propriétés/Effets»). Les fréquences indiquées ci-dessous reposent sur les données de 769 patients traités par 240 mg de diméthylfumarate deux fois par jour et de 771 patients ayant reçu le placebo.
• +Dans le cadre des études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, 2513 patients au total ont reçu diméthylfumarate et ont été suivis pendant une période maximale de treize ans; l'exposition globale a été équivalente à 11'318 patient-années. Au total, 1169 patients ont reçu un traitement par diméthylfumarate d'au moins cinq ans et 426 patients ont reçu un traitement par diméthylfumarate d'au moins dix ans. L'expérience acquise au cours des études cliniques non contrôlées concorde avec celle des études contrôlées contre placebo.
• +Les effets indésirables rapportés plus fréquemment chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo sont présentés ci-dessous. Ces données sont issues de deux études cliniques de phase III en double aveugle et contrôlées contre placebo, auxquelles ont participé au total 1529 patients traités par diméthylfumarate pendant une durée maximale de 24 mois, l'exposition globale équivalant à 2371 patient-années (voir "Propriétés/Effets" ). Les fréquences indiquées ci-dessous reposent sur les données de 769 patients traités par 240 mg de diméthylfumarate deux fois par jour et de 771 patients ayant reçu le placebo.
• -Effet indésirable Placebo n=771 240 mg de diméthylfumarate 2x par jour n=769
• -Bouffées congestives 33 (4,3%) 265 (34,5%)
• -Rhinopharyngite 159 (20,6%) 170 (22,1%)
• -Diarrhée 83 (10,8%) 107 (13,9%)
• -Infection des voies urinaires 95 (12,3%) 107 (13,9%)
• -Infection des voies respiratoires supérieures 87 (11,3%) 99 (12,9%)
• -Nausées 67 (8,7%) 93 (12,1%)
• -Douleurs abdominales hautes 45 (5,8%) 76 (9,9%)
• -Douleurs abdominales 37 (4,8%) 73 (9,5%)
• -Protéinurie 59 (7,7%) 67 (8,7%)
• -Vomissements 37 (4,8%) 65 (8,5%)
• -Prurit 30 (3,9%) 62 (8,1%)
• -Eruption cutanée 26 (3,4%) 58 (7,5%)
• -Bouffée de chaleur 16 (2,1%) 52 (6,8%)
• -Albumine dans l'urine 27 (3,5%) 46 (6,0%)
• -Augmentation de l'alanine aminotransférase 38 (4,9%) 45 (5,9%)
• -Gastroentérite 28 (3,6%) 42 (5,5%)
• -Erythème 10 (1,3%) 36 (4,7%)
• -Dyspepsie 20 (2,6%) 35 (4,6%)
• -Microalbuminurie 24 (3,1%) 35 (4,6%)
• -Augmentation de l'aspartate aminotransférase 18 (2,3%) 33 (4,3%)
• -Gastrite 11 (1,4%) 22 (2,9%)
• -Sensation de brûlure 13 (1,7%) 21 (2,7%)
• -Troubles abdominaux 11 (1,4%) 19 (2,5%)
• -Trouble gastro-intestinal 8 (1,0%) 18 (2,3%)
• -Lymphopénie 2 (0,3%) 18 (2,3%)
• -Hématurie 7 (0,9%) 16 (2,1%)
• -Sécheresse buccale 6 (0,8%) 16 (2,1%)
• -Augmentation de la parathormone dans le sang 6 (0,8%) 15 (2,0%)
• -Sensation de chaleur 2 (0,3%) 15 (2,0%)
• -Rhinorrhée 8 (1,0%) 15 (2,0%)
• -Dermatite allergique 5 (0,6%) 13 (1,7%)
• -Diminution du nombre de leucocytes 1 (0,1%) 13 (1,7%)
• -Dysesthésie 5 (0,6%) 12 (1,6%)
• -Hypersensibilité 2 (0,3%) 11 (1,4%)
• -Perte de poids 3 (0,4%) 11 (1,4%)
• -Otite moyenne 1 (0,1%) 10 (1,3%)
• -Diminution du nombre de lymphocytes 1 (0,1%) 9 (1,2%)
• +Effet indésirable Placebon=771 240 mg de diméthylfumarate 2x par
• + journ=769
• +Bouffées congestives 33 (4,3%) 265 (34,5%)
• +Rhinopharyngite 159 (20,6%) 170 (22,1%)
• +Diarrhée 83 (10,8%) 107 (13,9%)
• +Infection des voies urinaires 95 (12,3%) 107 (13,9%)
• +Infection des voies respiratoires 87 (11,3%) 99 (12,9%)
• +supérieures
• +Nausées 67 (8,7%) 93 (12,1%)
• +Douleurs abdominales hautes 45 (5,8%) 76 (9,9%)
• +Douleurs abdominales 37 (4,8%) 73 (9,5%)
• +Protéinurie 59 (7,7%) 67 (8,7%)
• +Vomissements 37 (4,8%) 65 (8,5%)
• +Prurit 30 (3,9%) 62 (8,1%)
• +Eruption cutanée 26 (3,4%) 58 (7,5%)
• +Bouffée de chaleur 16 (2,1%) 52 (6,8%)
• +Albumine dans l'urine 27 (3,5%) 46 (6,0%)
• +Augmentation de l'alanine 38 (4,9%) 45 (5,9%)
• +aminotransférase
• +Gastroentérite 28 (3,6%) 42 (5,5%)
• +Erythème 10 (1,3%) 36 (4,7%)
• +Dyspepsie 20 (2,6%) 35 (4,6%)
• +Microalbuminurie 24 (3,1%) 35 (4,6%)
• +Augmentation de l'aspartate 18 (2,3%) 33 (4,3%)
• +aminotransférase
• +Gastrite 11 (1,4%) 22 (2,9%)
• +Sensation de brûlure 13 (1,7%) 21 (2,7%)
• +Troubles abdominaux 11 (1,4%) 19 (2,5%)
• +Trouble gastro-intestinal 8 (1,0%) 18 (2,3%)
• +Lymphopénie 2 (0,3%) 18 (2,3%)
• +Hématurie 7 (0,9%) 16 (2,1%)
• +Sécheresse buccale 6 (0,8%) 16 (2,1%)
• +Augmentation de la parathormone dans 6 (0,8%) 15 (2,0%)
• +le sang
• +Sensation de chaleur 2 (0,3%) 15 (2,0%)
• +Rhinorrhée 8 (1,0%) 15 (2,0%)
• +Dermatite allergique 5 (0,6%) 13 (1,7%)
• +Diminution du nombre de leucocytes 1 (0,1%) 13 (1,7%)
• +Dysesthésie 5 (0,6%) 12 (1,6%)
• +Hypersensibilité 2 (0,3%) 11 (1,4%)
• +Perte de poids 3 (0,4%) 11 (1,4%)
• +Otite moyenne 1 (0,1%) 10 (1,3%)
• +Diminution du nombre de lymphocytes 1 (0,1%) 9 (1,2%)
• + 
• +
• -La sécurité de diméthylfumarate chez des patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 18 ans a fait l'objet d'une étude ouverte, randomisée, contrôlée contre substance active, d'une durée de 96 semaines, ayant inclus 150 patients pédiatriques atteints de sclérose en plaques de forme récurrente-rémittente (diméthylfumarate n=78, dont n=7 patients dont l'âge est compris entre ≥10 et <13 ans; interféron bêta-1a intramusculaire n=72, dont n=8 patients dont l'âge est compris entre ≥10 et <13 ans). Dans cette étude pédiatrique contrôlée, le profil de sécurité observé chez les patients pédiatriques sous diméthylfumarate n'était pas significativement différent du profil de sécurité rapporté chez les patients adultes.
• +La sécurité de diméthylfumarate chez des patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 18 ans a fait l'objet d'une étude ouverte, randomisée, contrôlée contre substance active, d'une durée de 96 semaines, ayant inclus 150 patients pédiatriques atteints de sclérose en plaques de forme récurrente-rémittente (diméthylfumarate n=78, dont n=7 patients dont l'âge est compris entre ≥10 et <13 ans; interféron bêta-1a intramusculaire n=72, dont n=8 patients dont l'âge est compris entre ≥10 et <13 ans). Dans cette étude pédiatrique contrôlée, le profil de sécurité observé chez les patients pédiatriques sous diméthylfumarate n'était pas significativement différent du profil de sécurité rapporté chez les patients adultes.
• -Dans une étude ouverte sur 24 semaines menée chez un groupe unique de patients pédiatriques âgés de 13 à 17 ans atteints de sclérose en plaques de forme récurrente-rémittente (SEP-RR) (120 mg deux fois par jour pendant 7 jours, puis 240 mg deux fois par jour pour le reste de la période de traitement; population d'analyse de la sécurité, n=22), suivie d'une étude d'extension de 96 semaines (240 mg deux fois par jour; population d'analyse de la sécurité, n=20), le profil de sécurité observé correspondait au profil de sécurité précédemment rapporté chez les patients adultes.
• -La sécurité de diméthylfumarate n'a pas été étudiée chez des patients pédiatriques atteints de sclérose en plaques âgés de moins de 10 ans. Chez les patients dont l'âge est compris entre ≥10 et <13 ans, on ne dispose que d'un nombre limité de données issues d'études cliniques.
• +Dans une étude ouverte sur 24 semaines menée chez un groupe unique de patients pédiatriques âgés de 13 à 17 ans atteints de sclérose en plaques de forme récurrente-rémittente (SEP-RR) (120 mg deux fois par jour pendant 7 jours, puis 240 mg deux fois par jour pour le reste de la période de traitement; population d'analyse de la sécurité, n=22), suivie d'une étude d'extension de 96 semaines (240 mg deux fois par jour; population d'analyse de la sécurité, n=20), le profil de sécurité observé correspondait au profil de sécurité précédemment rapporté chez les patients adultes.
• +La sécurité de diméthylfumarate n'a pas été étudiée chez des patients pédiatriques atteints de sclérose en plaques âgés de moins de 10 ans. Chez les patients dont l'âge est compris entre ≥10 et <13 ans, on ne dispose que d'un nombre limité de données issues d'études cliniques.
• -Dans les études contrôlées contre placebo, l'incidence des bouffées congestives (35% versus 4%) et des bouffées de chaleur (7% versus 2%) a été plus élevée chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo. Les bouffées congestives sont habituellement décrites comme un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, mais elles peuvent aussi inclure d'autres effets indésirables (p.ex. chaleur, rougeur, prurit et sensation de brûlure). L'incidence des patients atteints de bouffées congestives a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des bouffées congestives, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par diméthylfumarate. La majorité des patients présentant des bouffées congestives ont eu des événements de sévérité légère ou modérée. Au total, 3% des patients traités par diméthylfumarate ont interrompu le traitement en raison de bouffées congestives. Des cas de bouffées congestives sévères, pouvant se caractériser par un érythème généralisé, une éruption cutanée et/ou un prurit, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par diméthylfumarate (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Deux des patients inclus dans les études cliniques ont eu des symptômes sévères de bouffées congestives qui ressemblaient à une réaction d'hypersensibilité et ont aussi été traitées ainsi (c.-à-d. que les patients ont reçu des antihistaminiques et des corticostéroïdes).
• +Dans les études contrôlées contre placebo, l'incidence des bouffées congestives (35% versus 4%) et des bouffées de chaleur (7% versus 2%) a été plus élevée chez les patients traités par diméthylfumarate que chez ceux ayant reçu le placebo. Les bouffées congestives sont habituellement décrites comme un rougissement du visage ou des bouffées de chaleur, mais elles peuvent aussi inclure d'autres effets indésirables (p.ex. chaleur, rougeur, prurit et sensation de brûlure). L'incidence des patients atteints de bouffées congestives a été plus élevée durant la phase précoce du traitement (en particulier pendant le premier mois) et a diminué au fil du temps. Chez les patients présentant des bouffées congestives, ces événements peuvent survenir de manière intermittente au cours du traitement par diméthylfumarate. La majorité des patients présentant des bouffées congestives ont eu des événements de sévérité légère ou modérée. Au total, 3% des patients traités par diméthylfumarate ont interrompu le traitement en raison de bouffées congestives. Des cas de bouffées congestives sévères, pouvant se caractériser par un érythème généralisé, une éruption cutanée et/ou un prurit, ont été observés chez moins de 1% des patients traités par diméthylfumarate (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Deux des patients inclus dans les études cliniques ont eu des symptômes sévères de bouffées congestives qui ressemblaient à une réaction d'hypersensibilité et ont aussi été traitées ainsi (c.-à-d. que les patients ont reçu des antihistaminiques et des corticostéroïdes).
• -Des cas d'atteinte hépatique (élévations des transaminases ≥3 fois la LSN accompagnées d'élévations de la bilirubine totale >2 fois la LSN) après l'administration de diméthylfumarate ont été rapportés depuis la commercialisation; ils se sont résolus après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas d'atteinte hépatique (élévations des transaminases ≥3 fois la LSN accompagnées d'élévations de la bilirubine totale >2 fois la LSN) après l'administration de diméthylfumarate ont été rapportés depuis la commercialisation; ils se sont résolus après l'arrêt du traitement (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Au cours de ces études, des patients ayant interrompu leur traitement par diméthylfumarate avec un nombre de lymphocytes se situant au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) ont été surveillés pour évaluer le temps nécessaire à une récupération du nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Une analyse groupée des sous-groupes de patients ayant un nombre de lymphocytes <0,5×109/l durant 6 mois ou plus (2% de la population totale) a estimé à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61,1) la durée totale moyenne jusqu'à la récupération d'un nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Pour tous les autres patients ne présentant pas une lymphopénie sévère persistante, la durée globale moyenne jusqu'à la récupération a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16,2).
• +Au cours de ces études, des patients ayant interrompu leur traitement par diméthylfumarate avec un nombre de lymphocytes se situant au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) ont été surveillés pour évaluer le temps nécessaire à une récupération du nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Une analyse groupée des sous-groupes de patients ayant un nombre de lymphocytes <0,5×109/l durant 6 mois ou plus (2% de la population totale) a estimé à 29 semaines (IC à 95%: 0, 61,1) la durée totale moyenne jusqu'à la récupération d'un nombre de lymphocytes à des valeurs correspondant à la LIN. Pour tous les autres patients ne présentant pas une lymphopénie sévère persistante, la durée globale moyenne jusqu'à la récupération a été estimée à 4,7 semaines (IC à 95%: 0, 16,2).
• -Des cas de LEMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (déjà à un niveau <0,91×109/l) après l'administration de diméthylfumarate. Ces cas de LEMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas de LEMP sont survenus chez des patients présentant une lymphopénie (déjà à un niveau <0,91×109/l) après l'administration de diméthylfumarate. Ces cas de LEMP sont principalement survenus dans un contexte de lymphopénie prolongée modérée à sévère (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Après la commercialisation, des cas d'infection par l'herpès zoster (zona) ont été rapportés après la prise de diméthylfumarate. La plupart des cas n'étaient pas sévères (voir «Mises en garde et précaution»).
• +Après la commercialisation, des cas d'infection par l'herpès zoster (zona) ont été rapportés après la prise de diméthylfumarate. La plupart des cas n'étaient pas sévères (voir "Mises en garde et précaution" ).
• -Des événements gastro-intestinaux graves, incluant perforation, ulcération, hémorragie et occlusion, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés après la commercialisation d'esters d'acide fumarique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des événements gastro-intestinaux graves, incluant perforation, ulcération, hémorragie et occlusion, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés après la commercialisation d'esters d'acide fumarique (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de deux ans [DEFINE, 1234 patients et CONFIRM, 1417 patients], et une étude d'extension de huit ans comportant deux phases [ENDORSE, 1736 patients] menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR, ou Relapsing Remitting MS, RRMS) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a participé à ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été établies au cours de deux des trois études (DEFINE et CONFIRM), notamment chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée pendant l'année précédant la randomisation ou chez qui l'IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines avant la randomisation a montré au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+).
• +Deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de deux ans [DEFINE, 1234 patients et CONFIRM, 1417 patients], et une étude d'extension de huit ans comportant deux phases [ENDORSE, 1736 patients] menées chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR, ou Relapsing Remitting MS, RRMS) ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a participé à ces études. L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été établies au cours de deux des trois études (DEFINE et CONFIRM), notamment chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée pendant l'année précédant la randomisation ou chez qui l'IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines avant la randomisation a montré au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+).
• -Valeurs médianes des caractéristiques initiales dans DEFINE: âge de 39 ans, nombre d'années depuis le diagnostic de 4,0 ans et score EDSS au début de l'étude de 2,0. Valeurs médianes des caractéristiques initiales dans CONFIRM: âge de 37 ans, nombre d'années depuis le diagnostic de 3,0 ans et score EDSS au début de l'étude de 2,5.
• +Valeurs médianes des caractéristiques initiales dans DEFINE: âge de 39 ans, nombre d'années depuis le diagnostic de 4,0 ans et score EDSS au début de l'étude de 2,0. Valeurs médianes des caractéristiques initiales dans CONFIRM: âge de 37 ans, nombre d'années depuis le diagnostic de 3,0 ans et score EDSS au début de l'étude de 2,5.
• -Diméthylfumarate n'a entraîné une réduction statistiquement significative de la progression du handicap à 12 semaines que dans DEFINE et non dans CONFIRM. Dans les deux études, aucune réduction statistiquement significative de la progression du handicap n'a été observée lors de l'évaluation à 24 semaines.
• +Diméthylfumarate n'a entraîné une réduction statistiquement significative de la progression du handicap à 12 semaines que dans DEFINE et non dans CONFIRM. Dans les deux études, aucune réduction statistiquement significative de la progression du handicap n'a été observée lors de l'évaluation à 24 semaines.
• - DEFINE CONFIRM
• - Placebo Diméthylfumarate 240 mg deux fois par jour Placebo Diméthylfumarate 240 mg deux fois par jour Acétate de glatiramère
• -Critères d'évaluation cliniquea
• -Nombre de sujets 408 410 363 359 350
• -Taux annualisé de poussées 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
• -Rapport (IC à 95%) 0,47 (0,37, 0,61) 0,56 (0,42, 0,74) 0,71 (0,55, 0,93)
• -Pourcentage de patients ayant présenté une poussée 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
• -Hazard Ratio (IC à 95%) 0,51 (0,40, 0,66) 0,66 (0,51, 0,86) 0,71 (0,55, 0,92)
• -Pourcentage de patients ayant présenté une progression du handicap confirmée à 12 semaines 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#
• -Hazard Ratio (IC à 95%) 0,62 (0,44, 0,87) 0,79 (0,52, 1,19) 0,93 (0,63, 1,37)
• -Pourcentage de patients ayant présenté une progression du handicap confirmée à 24 semaines 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#
• -Hazard Ratio (IC à 95%) 0,77 (0,52, 1,14) 0,62 (0,37, 1,03) 0,87 (0,55, 1,38)
• -Critères d'évaluation à l'IRMb
• -Nombre de sujets 165 152 144 147 161
• -Nombre moyen (médian) de lésions nouvelles ou élargies en T2 sur 2 ans 16,5 (7,0) 3,2 (1,0)*** 19,9 (11,0) 5,7 (2,0)*** 9,6 (3,0)***
• -Rapport moyen des lésions (IC à 95%) 0,15 (0,10, 0,23) 0,29 (0,21, 0,41) 0,46 (0,33, 0,63)
• -Nombre moyen (médian) de lésions rehaussées par le Gd-à 2 ans 1,8 (0) 0,1 (0)*** 2,0 (0,0) 0,5 (0,0)*** 0,7 (0,0)**
• -Odds Ratio (IC à 95%) 0,10 (0,05, 0,22) 0,26 (0,15, 0,46) 0,39 (0,24, 0,65)
• -Nombre moyen (médian) de nouvelles lésions hypo-intenses en T1 sur 2 ans 5,7 (2,0) 2,0 (1,0)*** 8,1 (4,0) 3,8 (1,0)*** 4,5 (2,0)**
• -Rapport moyen des lésions (IC à 95%) 0,28 (0,20, 0,39) 0,43 (0,30, 0,61) 0,59 (0,42, 0,82)
• + DEFINE CONFIRM
• + Placebo Diméthylfumarate Placebo Diméthylfumarate Acétate de glatiramè
• + 240 mg deux fois 240 mg deux fois re
• + par jour par jour
• +Critères d'évaluatio
• +n cliniquea
• +Nombre de sujets 408 410 363 359 350
• +Taux annualisé de 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286*
• +poussées
• +Rapport(IC à 95%) 0,47 (0,37, 0,61) 0,56(0,42, 0,74) 0,71(0,55, 0,93)
• +Pourcentage de 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321**
• +patients ayant
• +présenté une poussée
• +Hazard Ratio(IC à 0,51(0,40, 0,66) 0,66(0,51, 0,86) 0,71(0,55, 0,92)
• +95%)
• +Pourcentage de 0,271 0,164** 0,169 0,128# 0,156#
• +patients ayant
• +présenté une progres
• +sion du handicap
• +confirmée à 12
• +semaines
• +Hazard Ratio(IC à 0,62(0,44, 0,87) 0,79(0,52, 1,19) 0,93(0,63, 1,37)
• +95%)
• +Pourcentage de 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108#
• +patients ayant
• +présenté une progres
• +sion du handicap
• +confirmée à 24
• +semaines
• +Hazard Ratio(IC à 0,77(0,52, 1,14) 0,62(0,37, 1,03) 0,87(0,55, 1,38)
• +95%)
• +Critères d'évaluatio
• +n à l'IRMb
• +Nombre de sujets 165 152 144 147 161
• +Nombre moyen (médian 16,5(7,0) 3,2(1,0)*** 19,9 (11,0) 5,7(2,0)*** 9,6(3,0)***
• +) de lésions nouvell
• +es ou élargies en
• +T2 sur 2 ans
• +Rapport moyen des 0,15(0,10, 0,23) 0,29(0,21, 0,41) 0,46(0,33, 0,63)
• +lésions(IC à 95%)
• +Nombre moyen (médian 1,8(0) 0,1(0)*** 2,0(0,0) 0,5(0,0)*** 0,7(0,0)**
• +) de lésions rehauss
• +ées par le Gd-à 2
• +ans
• +Odds Ratio(IC à 95%) 0,10(0,05, 0,22) 0,26(0,15, 0,46) 0,39(0,24, 0,65)
• +Nombre moyen (médian 5,7(2,0) 2,0(1,0)*** 8,1(4,0) 3,8(1,0)*** 4,5(2,0)**
• +) de nouvelles
• +lésions hypo-intense
• +s en T1 sur 2 ans
• +Rapport moyen des 0,28(0,20, 0,39) 0,43(0,30, 0,61) 0,59(0,42, 0,82)
• +lésions(IC à 95%)
• + 
• +
• -L'efficacité et la sécurité de diméthylfumarate dans le traitement de la sclérose en plaque de forme récurrente-rémittente (SEP-RR) chez des patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 18 ans ont fait l'objet d'une étude ouverte, randomisée, contrôlée contre substance active, d'une durée de 96 semaines, menée auprès de 150 patients (diméthylfumarate n=78, dont n=7 patients dont l'âge est compris entre ≥10 et <13 ans; Avonex n=72, dont n=8 patients dont l'âge est compris entre ≥10 et <13 ans). Dans cette étude sur 96 semaines, diméthylfumarate (120 mg deux fois par jour pendant 7 jours, puis 240 mg deux fois par jour pour le reste de la période de traitement) a été comparé à Avonex (7,5 µg i.m. par semaine et augmentation de 7,5 µg par semaine pendant 3 semaines jusqu'à l'obtention de la dose recommandée de 30 µg i.m. par semaine pour le reste de la période de traitement) chez des patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 18 ans atteints de SEP-RR.
• -Chez les patients pour lesquels on disposait de données IRM à la semaine 96, le traitement par diméthylfumarate a permis d'augmenter la proportion des patients sans lésion nouvelle ou élargie hyperintense en T2 à la semaine 96 (critère d'évaluation principal) par rapport à Avonex [0,161 contre 0,048; odds ratio (OR): 5,40 (IC à 95%: 1,22, 38,79; p=0,0251)]. Le nombre moyen ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2 était de 12,4 (IC à 95%: [8,8, 17,5]) sous diméthylfumarate contre 32,7 (IC à 95%: [21,0, 50,9]) sous Avonex, ce qui correspond à une diminution relative de 62% par rapport à Avonex (IC à 95%: [38, 77]; p<0,001). À la semaine 96, le pourcentage estimé de patients restés sans poussée était de 66% dans le groupe sous diméthylfumarate contre 52% dans le groupe sous Avonex.
• -Le TAP ajusté (critère d'évaluation secondaire) à la semaine 96 était de 0,240 (IC à 95%: [0,147, 0,393]) sous diméthylfumarate contre 0,528 (IC à 95%: [0,333, 0,836]) sous Avonex, ce qui correspond à une diminution relative du TAP de 54,5% (rapport des taux: 0,455 (IC à 95%: [0,260, 0,797]); p=0,0063). Dans cette étude pédiatrique contrôlée, le profil de sécurité observé chez les patients pédiatriques (âgés de 10 à moins de 18 ans) traités par diméthylfumarate correspondait à celui précédemment rapporté chez les patients adultes.
• -Dans une étude prospective ouverte sur 24 semaines menée dans un groupe unique de patients pédiatriques atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans et recevant diméthylfumarate (120 mg deux fois par semaine pendant 7 jours, puis 240 mg deux fois par jour pour le reste de la période de traitement; population d'analyse de l'efficacité: n=16), le changement médian de l'incidence des lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 au cours des 8 dernières semaines de traitement était de -2 (IC à 90%: [-8,0, -1,5], p=0,009) par rapport aux 8 semaines ayant précédé l'introduction du traitement.
• -Les patients ont ensuite participé à une étude d'extension de 96 semaines supplémentaires. Parmi les 10 patients pour lesquels on disposait de données IRM entre la semaine 64 et la semaine 72 de l'étude d'extension, le nombre médian de ceux qui présentaient des lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 était de 0 (intervalle: 0,2). Sur la totalité de la période de traitement (120 semaines), le TAP était de 0,2, ce qui correspond à une diminution relative du nombre de poussées de 84,5% (n=20; IC à 95%: [66,8, 92,8]; p<0,0001) par rapport à l'année ayant précédé l'introduction du traitement.
• +L'efficacité et la sécurité de diméthylfumarate dans le traitement de la sclérose en plaque de forme récurrente-rémittente (SEP-RR) chez des patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 18 ans ont fait l'objet d'une étude ouverte, randomisée, contrôlée contre substance active, d'une durée de 96 semaines, menée auprès de 150 patients (diméthylfumarate n=78, dont n=7 patients dont l'âge est compris entre ≥10 et <13 ans; Avonex n=72, dont n=8 patients dont l'âge est compris entre ≥10 et <13 ans). Dans cette étude sur 96 semaines, diméthylfumarate (120 mg deux fois par jour pendant 7 jours, puis 240 mg deux fois par jour pour le reste de la période de traitement) a été comparé à Avonex (7,5 µg i.m. par semaine et augmentation de 7,5 µg par semaine pendant 3 semaines jusqu'à l'obtention de la dose recommandée de 30 µg i.m. par semaine pour le reste de la période de traitement) chez des patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 18 ans atteints de SEP-RR.
• +Chez les patients pour lesquels on disposait de données IRM à la semaine 96, le traitement par diméthylfumarate a permis d'augmenter la proportion des patients sans lésion nouvelle ou élargie hyperintense en T2 à la semaine 96 (critère d'évaluation principal) par rapport à Avonex [0,161 contre 0,048; odds ratio (OR): 5,40 (IC à 95%: 1,22, 38,79; p=0,0251)]. Le nombre moyen ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2 était de 12,4 (IC à 95%: [8,8, 17,5]) sous diméthylfumarate contre 32,7 (IC à 95%: [21,0, 50,9]) sous Avonex, ce qui correspond à une diminution relative de 62% par rapport à Avonex (IC à 95%: [38, 77]; p<0,001). À la semaine 96, le pourcentage estimé de patients restés sans poussée était de 66% dans le groupe sous diméthylfumarate contre 52% dans le groupe sous Avonex.
• +Le TAP ajusté (critère d'évaluation secondaire) à la semaine 96 était de 0,240 (IC à 95%: [0,147, 0,393]) sous diméthylfumarate contre 0,528 (IC à 95%: [0,333, 0,836]) sous Avonex, ce qui correspond à une diminution relative du TAP de 54,5% (rapport des taux: 0,455 (IC à 95%: [0,260, 0,797]); p=0,0063). Dans cette étude pédiatrique contrôlée, le profil de sécurité observé chez les patients pédiatriques (âgés de 10 à moins de 18 ans) traités par diméthylfumarate correspondait à celui précédemment rapporté chez les patients adultes.
• +Dans une étude prospective ouverte sur 24 semaines menée dans un groupe unique de patients pédiatriques atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans et recevant diméthylfumarate (120 mg deux fois par semaine pendant 7 jours, puis 240 mg deux fois par jour pour le reste de la période de traitement; population d'analyse de l'efficacité: n=16), le changement médian de l'incidence des lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 au cours des 8 dernières semaines de traitement était de -2 (IC à 90%: [-8,0, -1,5], p=0,009) par rapport aux 8 semaines ayant précédé l'introduction du traitement.
• +Les patients ont ensuite participé à une étude d'extension de 96 semaines supplémentaires. Parmi les 10 patients pour lesquels on disposait de données IRM entre la semaine 64 et la semaine 72 de l'étude d'extension, le nombre médian de ceux qui présentaient des lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 était de 0 (intervalle: 0,2). Sur la totalité de la période de traitement (120 semaines), le TAP était de 0,2, ce qui correspond à une diminution relative du nombre de poussées de 84,5% (n=20; IC à 95%: [66,8, 92,8]; p<0,0001) par rapport à l'année ayant précédé l'introduction du traitement.
• -Au cours de l'étude ENDORSE, une étude d'extension d'une durée de huit ans comportant deux phases, 1736 patients présentant une SEP-RR ont été inclus à partir des études DEFINE et CONFIRM. La première phase consistait en une étude multicentrique et randomisée comparative de doses, avec groupes parallèles et administration de doses en aveugle, au cours de laquelle des patients ont reçu diméthylfumarate soit sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour, soit sous forme de 240 mg trois fois par jour. La deuxième phase consistait en une étude ouverte, au cours de laquelle tous les patients recevaient diméthylfumarate sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour. Les patients éligibles ont été inclus au cours de la visite de la semaine 96 (visite 24) de l'étude précédente DEFINE ou CONFIRM, qui a servi de visite initiale pour cette étude d'extension.
• -L'objectif principal d'ENDORSE était l'évaluation de la sécurité à long terme de diméthylfumarate. Les objectifs secondaires étaient l'évaluation de l'efficacité à long terme de diméthylfumarate au moyen de critères d'évaluation cliniques (notamment la récidive et le taux annualisé de poussées [TAP]), de la progression du handicap (EDSS) ainsi que sur le plan des lésions cérébrales de SEP visualisées à l'IRM. L'âge médian des patients était de 40,0 ans. La plupart des patients (945 participants, 54%) ont participé à l'étude pendant au moins 7 ans, et la durée médiane de participation à l'étude (minimale, maximale) était de 6,759 (0,04; 10,98) ans.
• -Au cours de la première année de traitement par diméthylfumarate à raison de deux fois par jour dans l'étude ENDORSE, le TAP ajusté (IC à 95%) se situait entre 0,139 (0,105; 0,184) et 0,178 (0,108; 0,295) et demeurait bas au cours de l'année 8; il se situait entre 0,077 (0,039; 0,153) et 0,111 (0,053; 0,233) (voir tableau 3).
• -Tableau 3: TAP ajusté, à l'année 1 et l'année 8 pour les patients traités deux fois par jour dans l'étude ENDORSE
• - Population globale (n=868)
• -Critère d'évaluation clinique (précédemment traité par) Diméthylfumarate b.i.d. (Diméthylfumarate b.i.d. dans l'étude DEFINE/CONFIRM) n=501 Diméthylfumarate b.i.d. (Placebo dans l'étude DEFINE/CONFIRM) n=249 Diméthylfumarate b.i.d. (AG dans l'étude DEFINE/CONFIRM) n=118
• -TAP ajusté (IC à 95%)a année 1a 0,139 (0,105, 0,184) 0,171 (0,119, 0,248) 0,178 (0,108, 0,295)
• -TAP ajusté (IC à 95%)b année 8b 0,110 (0,073, 0,165) n=261 0,077 (0,039, 0,153) n=111 0,111 (0,053, 0,233) n=55
• +Au cours de l'étude ENDORSE, une étude d'extension d'une durée de huit ans comportant deux phases, 1736 patients présentant une SEP-RR ont été inclus à partir des études DEFINE et CONFIRM. La première phase consistait en une étude multicentrique et randomisée comparative de doses, avec groupes parallèles et administration de doses en aveugle, au cours de laquelle des patients ont reçu diméthylfumarate soit sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour, soit sous forme de 240 mg trois fois par jour. La deuxième phase consistait en une étude ouverte, au cours de laquelle tous les patients recevaient diméthylfumarate sous forme d'une dose de 240 mg deux fois par jour. Les patients éligibles ont été inclus au cours de la visite de la semaine 96 (visite 24) de l'étude précédente DEFINE ou CONFIRM, qui a servi de visite initiale pour cette étude d'extension.
• +L'objectif principal d'ENDORSE était l'évaluation de la sécurité à long terme de diméthylfumarate. Les objectifs secondaires étaient l'évaluation de l'efficacité à long terme de diméthylfumarate au moyen de critères d'évaluation cliniques (notamment la récidive et le taux annualisé de poussées [TAP]), de la progression du handicap (EDSS) ainsi que sur le plan des lésions cérébrales de SEP visualisées à l'IRM. L'âge médian des patients était de 40,0 ans. La plupart des patients (945 participants, 54%) ont participé à l'étude pendant au moins 7 ans, et la durée médiane de participation à l'étude (minimale, maximale) était de 6,759 (0,04; 10,98) ans.
• +Au cours de la première année de traitement par diméthylfumarate à raison de deux fois par jour dans l'étude ENDORSE, le TAP ajusté (IC à 95%) se situait entre 0,139 (0,105; 0,184) et 0,178 (0,108; 0,295) et demeurait bas au cours de l'année 8; il se situait entre 0,077 (0,039; 0,153) et 0,111 (0,053; 0,233) (voir tableau 3).
• +Tableau 3: TAP ajusté, à l'année 1 et l'année 8 pour les patients traités deux fois par jour dans l'étude ENDORSE
• + Population globale (n=868)
• +Critère d'évaluation Diméthylfumarate b.i.d.(Dimét Diméthylfumarate Diméthylfumarate
• + clinique (précédemm hylfumarate b.i.d. dans b.i.d.(Placebo dans b.i.d.(AG dans
• +ent traité par) l'étude DEFINE/CONFIRM)n=501 l'étude DEFINE/CONFIRM) l'étude DEFINE/CONFIR
• + n=249 M)n=118
• +TAP ajusté (IC à 0,139(0,105, 0,184) 0,171(0,119, 0,248) 0,178(0,108, 0,295)
• +95%)aannée 1a
• +TAP ajusté (IC à 0,110(0,073, 0,165)n=261 0,077(0,039, 0,153)n=11 0,111(0,053, 0,233)n=
• +95%)bannée 8b 1 55
• + 
• -Le tableau 4 présente les scores EDSS au début de l'étude et à la semaine 384.
• -Tableau 4: Score EDSS moyen au début de l'étude et à la semaine 384 des patients traités deux fois par jour au cours de l'étude ENDORSE
• - Population totale (n=868)
• -Critère d'évaluation clinique (précédemment traité par) Diméthylfumarate b.i.d. (Diméthylfumarate b.i.d. dans l'étude DEFINE/CONFIRM) n=501 Diméthylfumarate b.i.d. (Placebo dans l'étude DEFINE/CONFIRM) n=249 Diméthylfumarate b.i.d. (AG dans l'étude DEFINE/CONFIRM) n=118
• -Score EDSS moyen (médian) État initial 2,42 (2,0) 2,58 (2,5) 2,64 (2,0)
• -Score EDSS moyen (médian) Semaine 384 2,64 (2,5) n=230 2,87 (2,5) n=101 3,03 (3,0) n=45
• +Le tableau 4 présente les scores EDSS au début de l'étude et à la semaine 384.
• +Tableau 4: Score EDSS moyen au début de l'étude et à la semaine 384 des patients traités deux fois par jour au cours de l'étude ENDORSE
• + Population totale (n=868)
• +Critère d'évaluation Diméthylfumarate b.i.d.(Dimét Diméthylfumarate Diméthylfumarate
• + clinique (précédemm hylfumarate b.i.d. dans b.i.d.(Placebo dans b.i.d.(AG dans
• +ent traité par) l'étude DEFINE/CONFIRM)n=501 l'étudeDEFINE/CONFIRM)n l'étude DEFINE/CONFIR
• + =249 M)n=118
• +Score EDSS moyen 2,42 (2,0) 2,58 (2,5) 2,64 (2,0)
• +(médian)État initial
• +Score EDSS moyen 2,64 (2,5)n=230 2,87 (2,5)n=101 3,03 (3,0)n=45
• +(médian)Semaine 384
• +
• -Au cours de l'étude ENDORSE, 752 patients (367 dans le groupe recevant diméthylfumarate deux fois par jour) ont été inclus dans une cohorte IRM qui comportait également des patients qui avaient préalablement été inclus dans la cohorte IRM de l'étude DEFINE ou CONFIRM. En raison du nombre limité de cas, les résultats d'IRM ont été présentés uniquement jusqu'à l'année 6 de l'étude ENDORSE. Le pourcentage de patients sans lésions Gd+ à l'année 6 se situait entre 90% et 100%. Le nombre moyen de nouvelles lésions hypo-intenses en T1 sur 6 ans, ajusté en fonction de la région et du volume à l'état initial des lésions en T1 (sur la base de régression négative binomiale), se situait entre 1,060 (1,0) et 3,419 (2,0).
• + 
• +Au cours de l'étude ENDORSE, 752 patients (367 dans le groupe recevant diméthylfumarate deux fois par jour) ont été inclus dans une cohorte IRM qui comportait également des patients qui avaient préalablement été inclus dans la cohorte IRM de l'étude DEFINE ou CONFIRM. En raison du nombre limité de cas, les résultats d'IRM ont été présentés uniquement jusqu'à l'année 6 de l'étude ENDORSE. Le pourcentage de patients sans lésions Gd+ à l'année 6 se situait entre 90% et 100%. Le nombre moyen de nouvelles lésions hypo-intenses en T1 sur 6 ans, ajusté en fonction de la région et du volume à l'état initial des lésions en T1 (sur la base de régression négative binomiale), se situait entre 1,060 (1,0) et 3,419 (2,0).
• -Le Tmax du monométhylfumarate est de 2 à 2,5 heures. Étant donné que les gélules gastrorésistantes de Dimethylfumarat Viatris contiennent des pellets protégés par un enrobage gastrorésistant, l'absorption débute seulement lorsque les gélules quittent l'estomac (en général en moins de 1 heure). Après administration de 240 mg deux fois par jour avec un repas à des patients atteints de sclérose en plaques, la concentration maximale médiane (Cmax) a été de 1,72 mg/l et l'exposition globale (ASC) de 8,02 h×mg/l. Dans l'ensemble, la Cmax et l'ASC ont augmenté de façon quasi-proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudiées (de 120 mg à 360 mg).
• -L'alimentation ne semble pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au diméthylfumarate. Cependant, Dimethylfumarat Viatris doit être pris au moment des repas en raison de sa meilleure tolérance concernant les bouffées congestives ou les effets indésirables gastro-intestinaux (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le Tmax du monométhylfumarate est de 2 à 2,5 heures. Étant donné que les gélules gastrorésistantes de Dimethylfumarat Viatris contiennent des pellets protégés par un enrobage gastrorésistant, l'absorption débute seulement lorsque les gélules quittent l'estomac (en général en moins de 1 heure). Après administration de 240 mg deux fois par jour avec un repas à des patients atteints de sclérose en plaques, la concentration maximale médiane (Cmax) a été de 1,72 mg/l et l'exposition globale (ASC) de 8,02 h×mg/l. Dans l'ensemble, la Cmax et l'ASC ont augmenté de façon quasi-proportionnelle à la dose dans l'intervalle de doses étudiées (de 120 mg à 360 mg).
• +L'alimentation ne semble pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au diméthylfumarate. Cependant, Dimethylfumarat Viatris doit être pris au moment des repas en raison de sa meilleure tolérance concernant les bouffées congestives ou les effets indésirables gastro-intestinaux (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Après administration orale de 240 mg de diméthylfumarate, le volume apparent de distribution varie entre 60 l et 90 l. La liaison du monométhylfumarate aux protéines plasmatiques humaines est généralement comprise entre 27% et 40%.
• +Après administration orale de 240 mg de diméthylfumarate, le volume apparent de distribution varie entre 60 l et 90 l. La liaison du monométhylfumarate aux protéines plasmatiques humaines est généralement comprise entre 27% et 40%.
• -La demi-vie d'élimination terminale du monométhylfumarate est courte (environ 1 heure) et chez la majorité des personnes, le monométhylfumarate n'est plus présent dans la circulation après 24 heures. Il n'y a pas d'accumulation de la substance mère ou du monométhylfumarate après administration répétée de diméthylfumarate à la dose thérapeutique.
• +La demi-vie d'élimination terminale du monométhylfumarate est courte (environ 1 heure) et chez la majorité des personnes, le monométhylfumarate n'est plus présent dans la circulation après 24 heures. Il n'y a pas d'accumulation de la substance mère ou du monométhylfumarate après administration répétée de diméthylfumarate à la dose thérapeutique.
• -La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 13 ans.
• -Le profil pharmacocinétique de diméthylfumarate 240 mg deux fois par jour, administré à des patients pédiatriques atteints de SEP-RR, a été examiné dans le cadre d'une étude ouverte à un seul groupe chez des patients âgés de 13 à 17 ans (n=21). Dans cette population de patients, la pharmacocinétique de diméthylfumarate correspondait à celle observée précédemment chez les patients adultes (Cmax, moyenne (SD): 2,00 (1,29) mg/l; ASC0 – 12 h, moyenne (SD): 3,62 (1,16) h×mg/l, ce qui correspond à une ASC journalière globale de 7,24 h×mg/l).
• +La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 13 ans.
• +Le profil pharmacocinétique de diméthylfumarate 240 mg deux fois par jour, administré à des patients pédiatriques atteints de SEP-RR, a été examiné dans le cadre d'une étude ouverte à un seul groupe chez des patients âgés de 13 à 17 ans (n=21). Dans cette population de patients, la pharmacocinétique de diméthylfumarate correspondait à celle observée précédemment chez les patients adultes (Cmax, moyenne (SD): 2,00 (1,29) mg/l; ASC0 – 12 h, moyenne (SD): 3,62 (1,16) h×mg/l, ce qui correspond à une ASC journalière globale de 7,24 h×mg/l).
• -Une atrophie corticale a été observée chez des chiens ayant reçu une dose orale quotidienne de diméthylfumarate pendant 11 mois ce qui correspond à trois fois la dose recommandée chez l'homme (RHD, recommended human dose; basée sur la valeur de l'ASC). Après administration d'une dose orale quotidienne de diméthylfumarate pendant 12 mois chez le singe, une nécrose monocellulaire a été observée à une exposition correspondant à 2 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Une fibrose interstitielle et une atrophie corticale ont été observées à une exposition correspondant à 6 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. La signification de ces observations pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.
• +Une atrophie corticale a été observée chez des chiens ayant reçu une dose orale quotidienne de diméthylfumarate pendant 11 mois ce qui correspond à trois fois la dose recommandée chez l'homme (RHD, recommended human dose; basée sur la valeur de l'ASC). Après administration d'une dose orale quotidienne de diméthylfumarate pendant 12 mois chez le singe, une nécrose monocellulaire a été observée à une exposition correspondant à 2 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. Une fibrose interstitielle et une atrophie corticale ont été observées à une exposition correspondant à 6 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de l'ASC. La signification de ces observations pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.
• -Des études de carcinogénicité ont été réalisées avec le diméthylfumarate chez la souris et le rat pendant une durée maximale de 2 ans. Le diméthylfumarate a été administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg/kg/jour chez la souris et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour chez le rat. Chez les souris, une augmentation de l'incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 75 mg/kg/jour, c'est-à-dire après une exposition comparable à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. Chez les rats, une augmentation de l'incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 100 mg/kg/jour, c'est-à-dire après une exposition correspondant à environ le double de l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. La signification de ces observations est incertaine, mais leur pertinence quant à un risque pour l'être humain ne peut pas être exclue.
• -Chez les rats mâles soumis à une exposition correspondant à environ 1,5 fois l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée, une augmentation de l'incidence des adénomes bénins des cellules interstitielles des testicules (adénomes à cellules de Leydig) a été observée. La signification de cette observation pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.
• +Des études de carcinogénicité ont été réalisées avec le diméthylfumarate chez la souris et le rat pendant une durée maximale de 2 ans. Le diméthylfumarate a été administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg/kg/jour chez la souris et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg/kg/jour chez le rat. Chez les souris, une augmentation de l'incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 75 mg/kg/jour, c'est-à-dire après une exposition comparable à l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. Chez les rats, une augmentation de l'incidence des carcinomes tubulaires à cellules rénales a été observée sous 100 mg/kg/jour, c'est-à-dire après une exposition correspondant à environ le double de l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée. La signification de ces observations est incertaine, mais leur pertinence quant à un risque pour l'être humain ne peut pas être exclue.
• +Chez les rats mâles soumis à une exposition correspondant à environ 1,5 fois l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée, une augmentation de l'incidence des adénomes bénins des cellules interstitielles des testicules (adénomes à cellules de Leydig) a été observée. La signification de cette observation pour le risque chez l'être humain n'est pas connue.
• -L'administration orale de diméthylfumarate à des rats mâles à des doses de 75, 250 et 375 mg/kg/jour avant et pendant l'accouplement n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, jusqu'à la dose testée la plus élevée (au moins deux fois l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée).
• +L'administration orale de diméthylfumarate à des rats mâles à des doses de 75, 250 et 375 mg/kg/jour avant et pendant l'accouplement n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, jusqu'à la dose testée la plus élevée (au moins deux fois l'exposition humaine à la dose cliniquement recommandée).
• -Il a été montré que le diméthylfumarate peut traverser la barrière placentaire et passer dans le sang fœtal chez le rat et le lapin, les rapports entre les concentrations plasmatiques du fœtus et de la mère étant respectivement de 0,48 à 0,64 et 0,1. Aucune malformation n'a été observée chez le rat et le lapin, quelle que soit la dose de diméthylfumarate administrée. L'administration orale de diméthylfumarate à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rates gravides pendant la phase de l'organogenèse a entraîné une réduction du poids corporel de la mère à une exposition correspondant à 4 fois la dose recommandée chez l'homme basée sur l'ASC, un faible poids fœtal et un retard d'ossification (métatarses et phalanges des pattes arrière) à 11 fois la dose recommandée chez l'homme basée sur l'ASC. Le poids fœtal plus faible et le retard d'ossification ont été considérés comme secondaires à la toxicité maternelle (réduction du poids corporel et de la prise alimentaire).
• -L'administration orale de diméthylfumarate à des doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour à des lapines gravides pendant l'organogenèse n'a eu aucun effet sur le développement fœto-embryonnaire et a entraîné une réduction du poids corporel de la mère à une exposition correspondant à 7 fois la dose recommandée chez l'homme et un taux d'avortement accru à 16 fois la dose recommandée basée sur l'ASC.
• -L'administration orale de diméthylfumarate à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rats pendant la gestation et l'allaitement a entraîné une réduction du poids corporel de la progéniture F1 et un retard de maturation sexuelle chez les mâles de la génération F1 à une exposition (basée sur l'ASC) correspondant à onze fois la dose recommandée. Aucun effet sur la fertilité de la progéniture F1 n'a été observé. La réduction du poids corporel de la progéniture F1 a été considérée comme secondaire à la toxicité maternelle.
• +Il a été montré que le diméthylfumarate peut traverser la barrière placentaire et passer dans le sang fœtal chez le rat et le lapin, les rapports entre les concentrations plasmatiques du fœtus et de la mère étant respectivement de 0,48 à 0,64 et 0,1. Aucune malformation n'a été observée chez le rat et le lapin, quelle que soit la dose de diméthylfumarate administrée. L'administration orale de diméthylfumarate à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rates gravides pendant la phase de l'organogenèse a entraîné une réduction du poids corporel de la mère à une exposition correspondant à 4 fois la dose recommandée chez l'homme basée sur l'ASC, un faible poids fœtal et un retard d'ossification (métatarses et phalanges des pattes arrière) à 11 fois la dose recommandée chez l'homme basée sur l'ASC. Le poids fœtal plus faible et le retard d'ossification ont été considérés comme secondaires à la toxicité maternelle (réduction du poids corporel et de la prise alimentaire).
• +L'administration orale de diméthylfumarate à des doses de 25, 75 et 150 mg/kg/jour à des lapines gravides pendant l'organogenèse n'a eu aucun effet sur le développement fœto-embryonnaire et a entraîné une réduction du poids corporel de la mère à une exposition correspondant à 7 fois la dose recommandée chez l'homme et un taux d'avortement accru à 16 fois la dose recommandée basée sur l'ASC.
• +L'administration orale de diméthylfumarate à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rats pendant la gestation et l'allaitement a entraîné une réduction du poids corporel de la progéniture F1 et un retard de maturation sexuelle chez les mâles de la génération F1 à une exposition (basée sur l'ASC) correspondant à onze fois la dose recommandée. Aucun effet sur la fertilité de la progéniture F1 n'a été observé. La réduction du poids corporel de la progéniture F1 a été considérée comme secondaire à la toxicité maternelle.
• -Deux études de toxicité ont été menées chez de jeunes rats ayant reçu une dose quotidienne de diméthylfumarate par voie orale entre les jours 28 et 90 à 93 de la période postnatale. Elles ont mis en évidence des effets toxiques au niveau des reins et de la section antérieure de l'estomac semblables à ceux observés chez les animaux adultes. Dans la première étude, le diméthylfumarate n'a pas eu d'effet sur le développement, la neurologie du comportement ou la fertilité chez les animaux mâles et femelles jusqu'à la dose maximale de 140 mg/kg/jour (c'est-à-dire une exposition correspondant à environ 4,6 fois la dose recommandée chez les patients pédiatriques). De la même façon, dans la seconde étude menée chez de jeunes rats mâles, on n'a pas observé d'effets sur les organes de reproduction ni sur les organes accessoires jusqu'à une dose maximale de diméthylfumarate de 375 mg/kg/jour (c'est-à-dire une exposition correspondant à environ 15 fois la dose recommandée chez les patients pédiatriques). Chez les jeunes rats mâles, on a cependant mis en évidence une diminution du contenu minéral osseux et une diminution de la densité osseuse dans le fémur et les vertèbres lombaires. Il est possible qu'il y ait une relation entre ces effets osseux et un poids corporel plus faible, mais un effet direct ne peut pas être exclu. La pertinence de ces résultats pour les patients pédiatriques n'est pas connue.
• +Deux études de toxicité ont été menées chez de jeunes rats ayant reçu une dose quotidienne de diméthylfumarate par voie orale entre les jours 28 et 90 à 93 de la période postnatale. Elles ont mis en évidence des effets toxiques au niveau des reins et de la section antérieure de l'estomac semblables à ceux observés chez les animaux adultes. Dans la première étude, le diméthylfumarate n'a pas eu d'effet sur le développement, la neurologie du comportement ou la fertilité chez les animaux mâles et femelles jusqu'à la dose maximale de 140 mg/kg/jour (c'est-à-dire une exposition correspondant à environ 4,6 fois la dose recommandée chez les patients pédiatriques). De la même façon, dans la seconde étude menée chez de jeunes rats mâles, on n'a pas observé d'effets sur les organes de reproduction ni sur les organes accessoires jusqu'à une dose maximale de diméthylfumarate de 375 mg/kg/jour (c'est-à-dire une exposition correspondant à environ 15 fois la dose recommandée chez les patients pédiatriques). Chez les jeunes rats mâles, on a cependant mis en évidence une diminution du contenu minéral osseux et une diminution de la densité osseuse dans le fémur et les vertèbres lombaires. Il est possible qu'il y ait une relation entre ces effets osseux et un poids corporel plus faible, mais un effet direct ne peut pas être exclu. La pertinence de ces résultats pour les patients pédiatriques n'est pas connue.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur le récipient.