• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Tablette: Cellulosum microcristallinum (E460i), Mannitolum (E421), Povidonum 30 LP, Cellulosum microcristallinum silicificatum, Carboxymethylamylum natricum A, Glyceroli debehenas, Magnesii stearas (E470b).
• -Film:
• -12.5 mg und 25 mg Filmtabletten: Titanii dioxidum (E171), Hypromellosum (E464), Macrogolum 400 (E1521), Polysorbatum 80 (E433).
• -50 mg Filmtabletten: Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidum flavum (E172iii), Macrogolum 400 (E1521), Ferrum oxidum rubrum (E172ii).
• -75 mg Filmtablette: Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidum rubrum (E172ii), Macrogolum 400 (E1521), Polysorbatum 80 (E433).
• -Eine Filmtablette enthält 3.62 mg Natrium pro 12.5 mg Filmtablette bzw 7.24 mg Natrium pro 25 mg, 50 mg und 75 mg Filmtabletten.
• +Excipients
• +Comprimé: Cellulosum microcristallinum (E460i), Mannitolum (E421), Povidonum 30 LP, Cellulosum microcristallinum silicificatum, Carboxymethylamylum natricum A, Glyceroli debehenas, Magnesii stearas (E470b).
• +Enrobage:
• +Comprimés pelliculés à 12.5 mg et 25 mg: Titanii dioxidum (E171), Hypromellosum (E464), Macrogolum 400 (E1521), Polysorbatum 80 (E433).
• +Comprimés pelliculés à 50 mg: Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidum flavum (E172iii), Macrogolum 400 (E1521), Ferrum oxidum rubrum (E172ii).
• +Comprimé pelliculés à 75 mg: Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidum rubrum (E172ii), Macrogolum 400 (E1521), Polysorbatum 80 (E433).
• +Un comprimé pelliculé à 12.5 mg contient 3.62 mg de sodium resp. un comprimé pelliculé à 25 mg, 50 mg et 75 mg contient 7.24 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Eltrombopag NOBEL wird für folgende Indikationen angewendet:
• -·Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden (idiopathischen) immunthrombozytopenischen Purpura (ITP), die auf andere Therapieoptionen (z.B. Kortikosteroide, Immunglobuline oder Splenektomie) nicht genügend ansprachen, bei erhöhtem Blutungsrisiko infolge ausgeprägter Thrombozytopenie.
• -·Zur Behandlung von pädiatrischen Patienten (6 Jahre und älter) mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden (idiopathischen) immunthrombozytopenischen Purpura (ITP) und relevanter Blutungsneigung, die auf eine etablierte Behandlung (z.B. IVIG, Kortikosteroide) nicht angesprochen haben und für die eine Splenektomie keine Behandlungsoption darstellt.
• -·Zur Behandlung einer Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit chronischer Hepatitis-C-Virus-(HCV-) Infektion, wenn das Ausmass der Thrombozytopenie den Start einer Interferon-basierten Therapie und/oder deren optimale Weiterführung verunmöglicht.
• -Eltrombopag NOBEL wurde nicht in Kombination mit HCV-Proteaseinhibitoren (Boceprevir, Telaprevir) untersucht.
• -Dosierung/Anwendung
• -Das Dosierungsschema für Eltrombopag NOBEL muss auf der Grundlage der Thrombozytenzahl des Patienten individuell erstellt werden.
• -Dabei ist stets das niedrigste wirksame Dosierungsschema zur Erhaltung der Thrombozytenzahl gemäss klinischer Indikation zu verwenden.
• -Nach jeder Anpassung der Eltrombopag NOBEL-Dosis muss die Thrombozytenzahl über einen Zeitraum von zwei bis drei Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden. Eine erneute Dosisanpassung kann frühestens nach zwei Wochen in Erwägung gezogen werden, wenn der Effekt der letzten Anpassung auf die Thrombozytenzahl erkennbar wird.
• -Filmtabletten werden oral eingenommen.
• -Eltrombopag NOBEL ist mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach Produkten wie Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten, welche polyvalente Kationen enthalten (z.B. Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink), einzunehmen. Eltrombopag NOBEL kann zusammen mit Lebensmitteln eingenommen werden, die kein oder nur wenig (< 50 mg) Kalzium enthalten (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -(Idiopathische) Immunthrombozytopenische Purpura (ITP)
• -Nach Beginn der Behandlung ist, um das Blutungsrisiko zu reduzieren, die Dosis so anzupassen, dass eine Thrombozytenzahl von ≥ 50’000/µl erreicht und aufrechterhalten wird.
• -Dosisanpassungen beruhen auf der erreichten Wirkung auf die Thrombozytenzahl.
• -Eine Dosis von 75 mg einmal täglich soll nicht überschritten werden. Eltrombopag NOBEL soll nur bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko infolge ausgeprägter Thrombozytopenie eingesetzt werden. Die Thrombozytenzahl soll dabei nur auf einen für die Vermeidung von Blutungsereignissen erforderlichen Wert, nicht hingegen in den physiologischen Bereich angehoben werden.
• -Die Patienten sollen periodisch klinisch beurteilt und über die Weiterführung der Therapie vom behandelnden Arzt auf individueller Basis entschieden werden. Bei Beendigung der Behandlung ist ein Wiederauftreten der Thrombozytopenie möglich.
• -Die Behandlung der ITP mit Eltrombopag NOBEL sollte abgebrochen werden, wenn nach vierwöchiger Therapie mit 75 mg/Tag die Thrombozytenwerte nicht ausreichend ansteigen.
• -Erwachsene
• -Anfangsdosis
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag NOBEL bei ITP beträgt 50 mg einmal täglich. Bei Patienten asiatischer Abstammung und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll die Anfangsdosis auf 25 mg reduziert werden (siehe «Spezielle Patientengruppen»).
• -Ãœberwachung und Dosisanpassung
• -Ãœblicherweise erfolgt eine Dosisanpassung in Schritten von 25 mg. Bei einigen ITP-Patienten ist jedoch unter Umständen eine Kombination verschiedener Filmtablettenstärken an unterschiedlichen Tagen erforderlich.
• -Tabelle 1: Dosisanpassung von Eltrombopag NOBEL bei erwachsenen ITP Patienten
• -Thrombozytenzahl Dosisanpassung
• -< 50’000/µl nach mindestens 2 Wochen Behandlung Dosiserhöhung um 25 mg.
• -≥ 200’000/µl bis ≤ 400’000/µl Dosisreduktion um 25 mg. Bei Patienten unter Eltrombopag NOBEL 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• -> 400’000/µl Eltrombopag NOBEL stoppen. Bei einer Thrombozytenzahl < 150’000/µl Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen. Bei Patienten unter Eltrombopag NOBEL 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Eltrombopag NOBEL est utilisé dans les indications suivantes:
• +·dans le traitement des patients adultes atteints d’une maladie évoluant au moins 6 mois après le diagnostic présentant un purpura thrombopénique auto-immun (idiopathique) (PTI), qui n’ont pas répondu suffisamment aux autres traitements (par exemple corticostéroïdes, immunoglobulines ou splénectomie) et qui présentent un risque hémorragique accru en raison d’une thrombopénie prononcée;
• +·dans le traitement des patients pédiatriques (6 ans et plus) présentant un purpura thrombopénique auto-immun (idiopathique) (PTI) dont le diagnostic a été posé depuis au moins 6 mois, et ayant une tendance pertinente aux hémorragies, pour lesquels un traitement établi (p.ex. l’IVIg, les corticostéroïdes) n’a apporté aucune amélioration, et pour lesquels la splénectomie n’est pas une solution de traitement;
• +·dans le traitement d’une thrombopénie chez les patients adultes âgés d’au moins 18 ans ayant une infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie empêche l’initiation et/ou la poursuite optimale d’un traitement à base d’interféron.
• +Eltrombopag NOBEL n’a pas été étudié en association avec des inhibiteurs de la protéase du VHC (bocéprévir, télaprévir).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le schéma posologique de Eltrombopag NOBEL doit être établi individuellement sur la base du taux plaquettaire du patient.
• +On appliquera toujours le schéma posologique utilisant la plus faible dose efficace permettant de maintenir le taux plaquettaire conformément à l’indication clinique.
• +À chaque ajustement de la posologie de Eltrombopag NOBEL, le taux plaquettaire doit être contrôlé au moins une fois par semaine sur une période de deux à trois semaines. Un nouvel ajustement de la posologie peut être envisagé au plus tôt après deux semaines, lorsque l’effet du dernier ajustement sur le taux plaquettaire est visible.
• +Les comprimés pelliculés sont pris par voie orale.
• +Eltrombopag NOBEL doit être pris au moins deux heures avant ou au plus tôt quatre heures après la prise de produits tels que des antiacides, des produits laitiers ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (p.ex. aluminium, calcium, fer, magnésium, sélénium et zinc). Eltrombopag NOBEL peut être pris en même temps que des aliments qui ne contiennent pas ou peu (< 50 mg) de calcium (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Purpura thrombopénique auto-immun (idiopathique) (PTI)
• +Une fois le traitement commencé, afin de réduire le risque d’hémorragies, la dose doit être ajustée de telle façon qu’un taux plaquettaire de ≥50’000/µl soit atteint et maintenu.
• +Les ajustements posologiques dépendront des effets atteints en termes de taux plaquettaire.
• +La dose de 75 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée. Eltrombopag NOBEL ne doit être utilisé que chez des patients présentant un risque accru d’hémorragie suite à une thrombopénie prononcée. Le taux plaquettaire ne doit être augmenté qu’à une valeur nécessaire pour éviter les événements hémorragiques, mais pas dans le domaine physiologique.
• +Les patients doivent être périodiquement évalués cliniquement et la poursuite du traitement doit être décidée sur une base individuelle par le médecin traitant. Lors de l’arrêt du traitement, une nouvelle survenue de la thrombopénie est possible.
• +Le traitement du PTI par Eltrombopag NOBEL doit être arrêté si les taux plaquettaires n’augmentent pas suffisamment après un traitement de quatre semaines avec une posologie de 75 mg/jour.
• +Adultes
• +Dose initiale
• +La dose initiale recommandée de Eltrombopag NOBEL en cas de PTI est de 50 mg une fois par jour. Chez les patients d’origine asiatique et chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, la dose initiale doit être réduite à 25 mg (voir «Groupes de patients particuliers»).
• +Surveillance et ajustement de la posologie
• +La posologie est généralement ajustée par paliers de 25 mg. Toutefois, certains patients atteints de PTI peuvent éventuellement nécessiter une association de différents dosages de comprimés pelliculés variant selon les jours.
• +Tableau 1: Ajustement de la posologie de Eltrombopag NOBEL chez les patients adultes atteints de PTI
• +Taux plaquettaire Ajustement de la posologie
• +< 50’000/µl après au moins 2 semaines de traitement Augmentation de la dose de 25 mg.
• +≥200’000/µl à ≤400’000/µl Réduction de la dose de 25 mg. Pour les patients sous Eltrombopag NOBEL à raison de 25 mg, un dosage de 12.5 mg doit être envisagé.
• +> 400’000/µl Arrêter Eltrombopag NOBEL. En cas de taux plaquettaire < 150’000/µl, reprendre le traitement à une dose journalière réduite. Pour les patients sous Eltrombopag NOBEL à raison de 25 mg, un dosage de 12.5 mg doit être envisagé.
• -Pädiatrische Patienten
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag NOBEL bei ITP richtet sich nach Körpergewicht (KG) und ethnischer Zugehörigkeit.
• -Die Dosisanpassung sollte unter Berücksichtigung der klinischen Notwendigkeit und ggf. in Abhängigkeit von vorgesehenen Massnahmen (z.B. neurochirurgischen Eingriffen) erfolgen. Die Ziel-Thrombozytenzahl liegt bei > 50’000/µl und ist nach klinischem Ermessen zu titrieren.
• -Pädiatrische Patienten von 6 bis 17 Jahren
• -Anfangsdosis
• -Nicht-asiatische Abstammung, KG ≥ 27 kg: 50 mg einmal täglich
• -Nicht-asiatische Abstammung, KG < 27 kg: 37,5 mg einmal täglich
• -Asiatische Abstammung, ohne Gewichtsangabe: 25 mg einmal täglich
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll die Anfangsdosis auf 25 mg reduziert werden (siehe «Spezielle Patientengruppen»).
• -Ãœberwachung und Dosisanpassung
• -Ãœblicherweise erfolgt eine Dosisanpassung in Schritten von 25 mg. Bei einigen ITP-Patienten ist jedoch unter Umständen eine Kombination verschiedener Filmtablettenstärken an unterschiedlichen Tagen erforderlich.
• -Tabelle 2: Dosisanpassung von Eltrombopag NOBEL bei pädiatrischen ITP Patienten von 6 bis 17 Jahren
• -Thrombozytenzahl Dosisanpassung
• -< 50’000/µl nach mindestens 2 Wochen Behandlung Tagesdosis um 25 mg erhöhen, bis maximal 75 mg/Tag.
• -≥ 200’000/µl bis ≤ 400’000/µl Tagesdosis um 25 mg reduzieren. Bei Patienten unter Eltrombopag NOBEL 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• -> 400’000/µl Eltrombopag NOBEL stoppen. Bei einer Thrombozytenzahl < 150’000/µl Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen. Bei Patienten unter Eltrombopag NOBEL 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• +Patients pédiatriques
• +La dose initiale recommandée de Eltrombopag NOBEL en cas de PTI est définie en fonction du poids corporel (PC) et de l’origine ethnique.
• +L’ajustement de la posologie suivant doit être effectué en tenant compte de sa nécessité clinique, et le cas échéant, en fonction de mesures prévues (p.ex. interventions neurochirurgicales). Le taux plaquettaire cible est de > 50’000/µl et doit être titré selon l’appréciation clinique.
• +Patients pédiatriques de 6 à 17 ans
• +Dose initiale
• +Origine non asiatique, PC ≥27 kg: 50 mg une fois par jour.
• +Origine non asiatique, PC < 27 kg: 37.5 mg une fois par jour.
• +Origine asiatique, sans indication de poids: 25 mg une fois par jour.
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, la dose initiale doit être réduite à 25 mg (voir «Groupes de patients particuliers»).
• +Surveillance et ajustement de la posologie
• +La posologie est généralement ajustée par paliers de 25 mg. Toutefois, certains patients atteints de PTI peuvent éventuellement nécessiter une association de différents dosages de comprimés pelliculés variant selon les jours.
• +Tableau 2: Ajustement de la posologie de Eltrombopag NOBEL chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans atteints de PTI
• +Taux plaquettaire Ajustement de la posologie
• +< 50’000/µl après au moins 2 semaines de traitement Augmenter la dose journalière de 25 mg, jusqu’à la dose maximale de 75 mg/jour.
• +≥200’000/µl à ≤400’000/µl Réduire la dose journalière de 25 mg. Pour les patients sous Eltrombopag NOBEL à raison de 25 mg, un dosage de 12.5 mg doit être envisagé.
• +> 400’000/µl Arrêter Eltrombopag NOBEL. En cas de taux plaquettaire < 150’000/µl, reprendre le traitement à une dose journalière réduite. Pour les patients sous Eltrombopag NOBEL à raison de 25 mg, un dosage de 12.5 mg doit être envisagé.
• -Thrombozytopenie aufgrund einer chronischen Hepatitis C (HCV)
• -Wenn Eltrombopag NOBEL in Kombination mit Peginterferon-basierten antiviralen Therapie-Schemata angewendet wird, sollten die Dosierungsanweisungen der Fachinformationen aller gleichzeitig angewendeten Arzneimittel beachtet werden.
• -Die Induktion der Thrombozytenzahl, welche eine Peginterferon-basierte anti-HCV Therapie erlaubt, soll mit einer möglichst niedrigen Eltrombopag NOBEL-Dosis und unter Kontrolle der QT-Zeit mittels EKG erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei einer Tagesdosis von weniger als 25 mg Eltrombopag NOBEL wird empfohlen, 25 mg jeden zweiten Tag in Erwägung zu ziehen.
• -Während der antiviralen Therapie sollte das Ziel der Behandlung sein, die Thrombozytenzahl auf einem Niveau zu halten, das einerseits das Blutungs- und Thromboserisiko niedrig hält und andererseits mit einer volldosierten Peginterferon-Therapie kompatibel ist (Tabelle 3).
• -In klinischen Studien stieg die Thrombozytenzahl gewöhnlich innerhalb einer Woche nach Beginn der Eltrombopag-Therapie.
• -Eltrombopag NOBEL soll nur bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko infolge ausgeprägter Thrombozytopenie eingesetzt werden. Die Thrombozytenzahl soll dabei nur auf einen für die Vermeidung von Blutungsereignissen erforderlichen Wert, nicht hingegen in den physiologischen Bereich angehoben werden.
• -Anfangsdosis
• -Die Eltrombopag NOBEL-Therapie bei HCV-Patienten sollte mit 25 mg einmal täglich eingeleitet werden.
• -Ãœberwachung und Dosisanpassung
• -Dosisanpassungen beruhen auf der erreichten Wirkung auf die Thrombozytenzahl. Die Anpassung der Eltrombopag NOBEL-Dosis erfolgt in Schritten von 25 mg in zwei-wöchigen Intervallen, bis die für die Einleitung der antiviralen Therapie erforderliche Thrombozytenzahl erreicht ist.
• -Stabilisierung der Thrombozytenzahl im Verlauf der antiviralen Therapie:
• -Um unter antiviraler Therapie eine Reduktion der Peginterferon-Dosis zu vermeiden, soll auch während der antiviralen Therapie die Eltrombopag NOBEL-Dosis unter Kontrolle der Thrombozytenzahl kontinuierlich angepasst werden. Es wird empfohlen, alle zwei Wochen ein grosses Blutbild durchzuführen. Bei instabilen Thrombozytenwerten während der antiviralen Therapie sollten Kontrollen einmal wöchentlich erfolgen.
• -Die Anpassung der Eltrombopag NOBEL-Dosis sollte gemäss Tabelle 3 erfolgen. Der Zielbereich der Thrombozytenzahl liegt dabei zwischen 75’000 und 100’000/μl.
• -Eine Dosis von 100 mg einmal täglich soll nicht überschritten werden.
• -Tabelle 3: Dosisanpassung von Eltrombopag NOBEL bei HCV-Patienten während der antiviralen Therapie
• -Thrombozytenzahl Dosisanpassung in 2-wöchigen Intervallen
• -< 50’000/µl Erhöhung der Tagesdosis um 25 mg bis zu einer Höchstdosis von 100 mg
• -≥ 50’000/μl bis ≤ 200’000/μl Gabe der niedrigsten noch ausreichenden Eltrombopag NOBEL-Dosis, um eine Reduktion der Peginterferon-Dosis zu vermeiden.
• -> 200’000/μl bis ≤ 400’000/μl Reduktion der Tagesdosis um 25 mg. Nach einer Wartezeit von 2 Wochen erneute Ãœberprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung. Nach Beginn der antiviralen Therapie können die Thrombozytenwerte abfallen, daher sollte eine sofortige Reduktion der Eltrombopag NOBEL-Dosis vermieden werden.
• -> 400’000/µl Absetzen von Eltrombopag NOBEL, Häufigkeit der Thrombozytenzählungen auf 2 x wöchentlich erhöhen. Sobald die Thrombozytenzahl bei ≤ 150’000/μl liegt, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis. Bei Patienten mit 25 mg Eltrombopag NOBEL, Reduktion auf 12.5 mg einmal täglich.
• +Thrombopénie due à une hépatite C chronique (VHC)
• +Si Eltrombopag NOBEL est utilisé en association avec un schéma thérapeutique antiviral à base de peginterféron, les indications posologiques de l’information professionnelle de tous les médicaments utilisés de façon concomitante doivent être prises en compte.
• +L’induction du taux plaquettaire permettant un traitement anti-VHC à base de peginterféron doit être réalisée avec la dose de Eltrombopag NOBEL la plus faible possible et sous contrôle électrocardiographique de l’intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions»). Dans le cas d’une dose journalière inférieure à 25 mg de Eltrombopag NOBEL, il est recommandé d’envisager l’administration de 25 mg un jour sur deux.
• +Pendant le traitement antiviral, l’objectif thérapeutique doit être de maintenir le taux plaquettaire à un niveau permettant d’une part de minimiser le risque d’hémorragie et de thrombose tout en restant d’autre part compatible avec l’administration de doses optimales de peginterféron (tableau 3).
• +Dans les études cliniques, le taux plaquettaire a généralement augmenté en l’espace d’une semaine après le début du traitement par eltrombopag.
• +Eltrombopag NOBEL ne doit être utilisé que chez les patients ayant un risque élevé d’hémorragie suite à une thrombopénie prononcée. Le taux plaquettaire ne doit être augmenté qu’à une valeur nécessaire pour éviter les événements hémorragiques, mais pas dans le domaine physiologique.
• +Dose initiale
• +Le traitement par Eltrombopag NOBEL chez les patients infectés par le VHC doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour.
• +Surveillance et ajustement de la posologie
• +Les ajustements de la posologie dépendront des effets atteints sur le taux plaquettaire. L’ajustement de la dose de Eltrombopag NOBEL est effectué par paliers de 25 mg à intervalles de deux semaines jusqu’à ce que le taux plaquettaire nécessaire pour l’initiation du traitement antiviral soit atteint.
• +Stabilisation du taux plaquettaire au cours du traitement antiviral:
• +Afin d’éviter une réduction de la dose de peginterféron au cours du traitement antiviral, la dose de Eltrombopag NOBEL doit également être continuellement ajustée pendant le traitement antiviral sous contrôle du taux plaquettaire. Il est recommandé d’effectuer un hémogramme complet toutes les deux semaines. En présence de taux plaquettaires instables pendant le traitement antiviral, les contrôles doivent être effectués une fois par semaine.
• +L’ajustement de la dose de Eltrombopag NOBEL doit être effectué conformément au tableau 3. Le taux plaquettaire cible est de 75’000 à 100’000/μl.
• +Une dose de 100 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.
• +Tableau 3: Ajustement de la posologie de Eltrombopag NOBEL pendant le traitement antiviral des patients infectés par le VHC
• +Taux plaquettaire Ajustement de la posologie à intervalles de 2 semaines
• +< 50’000/µl Augmentation de la dose journalière de 25 mg jusqu’à une dose maximale de 100 mg
• +≥50’000/μl à ≤200’000/μl Administration de la plus faible dose efficace de Eltrombopag NOBEL pour éviter une réduction de la dose de peginterféron.
• +> 200’000/μl à ≤400’000/μl Réduction de la dose journalière de 25 mg. Après un délai d’attente de 2 semaines, réévaluation des effets et éventuellement réajustement de la posologie. Après le début du traitement antiviral, les taux plaquettaires peuvent chuter. C’est la raison pour laquelle il faut éviter de réduire la dose de Eltrombopag NOBEL immédiatement.
• +> 400’000/µl Arrêt de l’administration de Eltrombopag NOBEL et augmentation de la fréquence des contrôles (numérations des thrombocytes) à 2 fois par semaine. Dès que le taux plaquettaire est ≤150’000/μl, reprise du traitement à une dose journalière réduite, inférieure de 25 mg à l’ancienne dose. Pour les patients sous Eltrombopag NOBEL à raison de 25 mg, réduire à 12.5 mg une fois par jour.
• -Therapieabbruch
• -Die Eltrombopag NOBEL-Therapie sollte beendet werden, wenn die antivirale Therapie abgesetzt wird. Eine überschiessende Reaktion der Thrombozytenzahl sowie erhöhte Leberwerte können ein Absetzen von Eltrombopag NOBEL erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1/4/6 sollte unabhängig von der Entscheidung über das Fortführen der antiviralen Therapie ein Absetzen von Eltrombopag NOBEL erwogen werden, wenn ein Patient bis Woche 12 kein virologisches Ansprechen (= Reduktion der HCV-RNA im Blut um Faktor > 100) erreicht hat. Wenn nach 24 Wochen Therapie noch HCV-RNA nachweisbar ist, sollte Eltrombopag NOBEL abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Spezielle Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei Kindern unter einem Jahr mit einer seit mindestens 6 Monaten bestehenden ITP wird Eltrombopag NOBEL aufgrund der unzureichenden Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Thrombozytopenie bei chronischer HCV-Infektion wurde bisher nicht nachgewiesen.
• -Zu Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion liegen bei allen Indikationen keine Daten vor. Es können keine Therapieempfehlungen gegeben werden.
• -Ältere Patienten
• -Für die Anwendung von Eltrombopag NOBEL bei Patienten über 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.
• -In klinischen ITP-Studien wurde in Bezug auf die Sicherheit von Eltrombopag insgesamt kein klinisch relevanter Unterschied zwischen Patienten ab 65 Jahren und jüngeren Patienten festgestellt.
• -Hingegen liegen bei HCV-Patienten Hinweise für häufigere schwerwiegende unerwünschte Wirkungen unter Eltrombopag bei älteren Patienten vor, insbesondere gastrointestinale Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), dies bei gleichzeitig limitierter Wirksamkeit in dieser Subgruppe (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Asiatische erwachsene Patienten
• -Bei Patienten asiatischer Herkunft (wie Chinesen, Japaner, Taiwanesen oder Koreaner), einschliesslich solcher mit Leberfunktionsstörungen, sollte die Initialbehandlung mit Eltrombopag NOBEL in einer Dosis von 25 mg einmal täglich erfolgen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 3) vorzunehmen.
• -Erwachsene Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Erwachsene Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollten Eltrombopag NOBEL nur mit Vorsicht und unter engmaschiger Ãœberwachung anwenden, da hier keine klinischen Erfahrungen vorliegen.
• -Erwachsene Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Bei erwachsenen Patienten mit ITP und Leberzirrhose sollte Eltrombopag NOBEL mit Vorsicht und unter sorgfältiger Ãœberwachung und mit Dosisanpassungen nicht kürzer als in drei-wöchigen Intervallen verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei einem Child-Pugh-Score ≥ 5 sollte die Initialdosis auf 25 mg Eltrombopag NOBEL pro Tag reduziert werden.
• -Erwachsene Patienten mit chronischer HCV-Infektion und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 3) vorzunehmen (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Patienten mit Child-Pugh-Score > 9 wurden in den Studien an HCV- und ITP-Patienten nicht untersucht.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Eltrombopag oder einem anderen Bestandteil des Präparates.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei der Behandlung anderer thrombozytopenischer Krankheitsbilder, wie Chemotherapie-induzierter Thrombozytopenie oder myelodysplastischem Syndrom (MDS), wurden bisher nicht belegt.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Grad 4 Neutropenien (< 500/µL) und Blutbildmonitoring bei pädiatrischen ITP-Patienten
• -In zwei placebokontrollierten Studien (PETIT und PETIT2) bei pädiatrischen Patienten (zwischen 1 und 17 Jahren) mit einer seit mindestens 6 Monaten bestehenden ITP wurden 3 Fälle (2,8%) von Grad 4 Neutropenien (< 500/µL) unter Eltrombopag und 0 Fälle unter Placebo beobachtet. In einem Fall trat eine Pilzpneumonie auf. Neutropenien aller Schweregrade fanden sich unter Eltrombopag bei 15,9%, unter Placebo bei 10,0% der Patienten. Während der Behandlung pädiatrischer Patienten mit Eltrombopag müssen regelmässige Blutbildkontrollen (sowie zusätzliche Blutbildkontrollen bei Auftreten von Fieber) durchgeführt werden. Die Patienten und ihre Eltern müssen darüber aufgeklärt werden, sich bei Auftreten von Fieber unverzüglich in ärztliche oder spitalärztliche Behandlung zu begeben.
• -Todesfälle bei thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C
• -In zwei kontrollierten Studien an thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C (ENABLE 1 und ENABLE 2) wurden unter antiviraler Peginterferon-basierter Therapie bei Patienten mit Infektionen vom HCV Genotyp 1/4/6 und/oder fortgeschrittener Leberschädigung (MELD (Model for End-Stage Liver Disease)-Score ≥ 10, Fibroscan-Fibrose Stadium F3 oder F4, Albumin < 3.5 g/dl) unter Eltrombopag häufiger Todesfälle beobachtet. Insgesamt starben 3% Patienten in der Eltrombopag-Gruppe verglichen mit 2% in der Placebogruppe. Ursache für die Todesfälle waren vor allem hepatische Dekompensationen und Blutungen, einschliesslich Ösophagusvarizenblutungen.
• -Hepatische Funktionsstörungen und Hepatotoxizität
• -Eltrombopag hemmt UGT1A1 und OATP1B1, was zu einer indirekten Hyperbilirubinämie führen kann.
• -Die Behandlung mit Eltrombopag NOBEL kann zu Veränderungen der hepatobiliären Laborwerte, zu schwerwiegender Hepatotoxizität und zu einer potenziell letal verlaufenden Leberschädigung führen.
• -Bei der Verabreichung von Eltrombopag NOBEL an Patienten mit Leberkrankheiten ist Vorsicht geboten. Ein Monitoring der Laborwerte ist obligatorisch (siehe unten).
• -Klinische Daten
• -In klinischen Studien mit Eltrombopag wurde ein Anstieg von Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und indirektem Bilirubin beobachtet. Dieser trat etwa drei Monate nach Behandlungsbeginn auf. Nach Absetzen von Eltrombopag waren die hepatischen Veränderungen reversibel.
• -ITP Patienten
• -In klinischen Studien bei einer seit mindestens 6 Monaten bestehenden ITP war dieser Anstieg in den meisten Fällen mild (Grad 1-2), reversibel und nicht von klinisch relevanten Symptomen begleitet, die auf eine Leberfunktionsstörung hingewiesen hätten. In zwei placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden ITP wurde unter Eltrombopag bei 5,7% und unter Placebo bei 4,0% der Patienten ein Anstieg der ALT festgestellt.
• -In der pädiatrischen Studie PETIT2 wurden erhöhte ALT-Werte ≥ 3 × ULN unter Eltrombopag bei 4 von 26 Patienten in Kohorte 2 (6-11 Jahre) und bei 1 von 14 Patienten in Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) berichtet im Vergleich zu 0 Fällen unter Placebo. In Kohorte 1 (12-17 Jahre) wurden keine entsprechenden Fälle beobachtet.
• -Veränderungen der hepatobiliären Laborwerte (Patienten mit Ereignissen, die mindestens ein Kriterium erfüllten) fanden sich in den pädiatrischen Studien unter Eltrombopag bei 7,5% versus 2% unter Placebo, hepatobiliäre Events bei 6,5% versus 0% der Patienten.
• -Dosisanpassung
• -Bei Patienten mit ITP und HCV sind die Serumwerte von ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag NOBEL, alle zwei Wochen während der Phase der Dosisanpassung sowie monatlich nach Erreichen einer stabilen Dosis zu bestimmen. Ein erhöhter Gesamt-Bilirubinspiegel soll nach direktem und indirektem Bilirubin fraktioniert werden. Bei auffälligen Leberwerten sind die Tests innerhalb von 3 bis 5 Tagen zu wiederholen. Sollte sich der Befund bestätigen, müssen die Leberwerte im Serum überwacht werden, bis sie sich normalisieren, stabilisieren oder auf das Ausgangsniveau bei Therapiebeginn zurückkehren. Eltrombopag NOBEL sollte abgesetzt werden, wenn die ALT-Werte bei Patienten mit normaler Leberfunktion auf ≥ 3 x ULN (Upper Limit of Normal) bzw. bei Patienten mit vorbestehenden Leberwerterhöhungen auf ≥ 3 x Ausgangswert (oder auf > 5 x ULN, wenn dieser Wert niedriger liegt) ansteigen und dieser Anstieg:
• -·weiter fortschreitet oder
• -·während 4 Wochen persistiert oder
• -·von einem erhöhten Wert für das direkte Bilirubin begleitet ist oder
• -·von klinischen Symptomen einer Leberschädigung oder Hinweisen auf eine Leberinsuffizienz begleitet ist.
• -Ein Morbus Gilbert-Meulengracht sollte vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörungen und -dekompensation bei thrombozytopenetischen Patienten mit Hepatitis C
• -In zwei kontrollierten klinischen Studien (ENABLE 1 und ENABLE 2) bei thrombozytopenischen Patienten mit chronischer HCV-Infektion wurde unter Peginterferon-basierter antiviraler Therapie und gleichzeitiger Behandlung mit Eltrombopag im Vergleich zu Placebo häufiger (13% versus 7%) eine Leberdekompensation beobachtet. Diese ging mit Symptomen wie Ikterus, Aszites, hepatischer Enzephalopathie, hepatorenalem Syndrom und Ösophagusvarizenblutungen einher, teilweise mit letalem Ausgang.
• -Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung bereits Baseline (Albumin < 3.5 g/dl, MELD-Score ≥ 10 und/oder Fibroscan/Elastographie-Score F3 oder F4) war das Risiko für eine Leberdekompensation und für letale Zwischenfälle erhöht. Diese Risikopatienten müssen sorgfältig auf Zeichen einer drohenden Leberdekompensation überwacht werden. Die entsprechenden Abbruchkriterien für Eltrombopag NOBEL (siehe «Dosierung/Anwendung») und für die antiviralen Arzneimittel (in der jeweiligen Fachinformation) müssen beachtet werden.
• -Thrombotische/thromboembolische Komplikationen und Pfortaderthrombosen
• -Bei Thrombozytenwerten oberhalb des Normbereiches besteht das Risiko thromboembolischer Komplikationen. Die Thrombozytenzahl ist engmaschig zu kontrollieren. Die Dosis soll reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl den angestrebten Wert überschreitet.
• -In Studien an ITP-Patienten wurden bei 3.8% der Patienten thromboembolische Ereignisse (TEE) beobachtet, wie tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie, transiente ischämische Attacke, Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall oder Verdacht auf PRIND (prolongiertes reversibles ischämisches neurologisches Defizit).
• -Thromboembolische Ereignisse wurden auch bei tiefen und normalen Thrombozytenwerten beobachtet. Bei der Verabreichung von Eltrombopag NOBEL an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien (z.B. Faktor-V-Leiden, ATIII-Mangel, Antiphospholipidsyndrom) ist besondere Vorsicht geboten.
• -Bei Patienten mit ITP und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≥ 5) und/oder Leberzirrhose besteht unter Therapie mit Eltrombopag ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen. Der zu erwartende Nutzen muss in dieser Risikopopulation sorgfältig gegenüber diesem Risiko abgewogen werden, und die allfällige Anwendung von Eltrombopag NOBEL bei Patienten mit Leberinsuffizienz soll unter erhöhter Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Eltrombopag NOBEL ist nicht für die Behandlung einer Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung angezeigt, bei denen invasive Verfahren geplant sind. In einer kontrollierten Studie in dieser Patientenpopulation (n = 288) zeigten Patienten, die 14 Tage lang täglich 75 mg Eltrombopag erhielten, ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen / thrombotische Ereignisse. Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung wurden TEEs unter Eltrombopag bei 4% (alle im Pfortadersystem) und unter Placebo bei 1% der Patienten (1 TEE im Pfortadersystem, 1 Myokardinfarkt) beobachtet. Bei fünf mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Eltrombopag-Therapie und bei einer Thrombozytenzahl von > 200’000/µl auf.
• -In zwei kontrollierten Studien an thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C (ENABLE 1 und ENABLE 2) erlitten während der Peginterferon-basierten antiviralen Therapie in der Gruppe mit gleichzeitiger Gabe von Eltrombopag 3% ein TEE gegenüber 1% in der Placebogruppe, darunter am häufigsten eine Pfortaderthrombose.
• -Gastrointestinale Blutungen bei thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C
• -Bei Patienten unter einer antiviralen Therapie auf Peginterferon-Basis wurden während einer Behandlung mit Eltrombopag schwere gastrointestinale Blutungen, manchmal mit letalem Ausgang, beobachtet; die Patienten müssen diesbezüglich engmaschig überwacht werden.
• -Blutungen nach Absetzen von Eltrombopag
• -Nach Absetzen von Eltrombopag bei ITP und HCV kehrt die Thrombozytenzahl bei den meisten Patienten innerhalb von zwei Wochen auf das Ausgangsniveau vor Therapiebeginn zurück, wodurch das Blutungsrisiko steigt und gelegentlich Blutungen auftreten. Die Thrombozytenzahl muss nach Absetzen von Eltrombopag NOBEL über einen Zeitraum von vier Wochen in wöchentlichen Abständen kontrolliert werden.
• -Verlängertes QT-Intervall
• -In zwei kontrollierten klinischen Studien (ENABLE 1 und ENABLE 2) an thrombozytopenetischen Patienten mit Hepatitis C wurden unter Eltrombopag im Vergleich zu Placebo häufiger QT-Intervalle über 500 msec beobachtet (13/955 versus 2/484). Eine QT-Verlängerung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (einschliesslich Torsade de pointes) und Herzstillstand führen.
• -Das Ausmass der QT-Verlängerung steigt dosisabhängig an. Vor der ersten Eltrombopag NOBEL-Dosis und mit Erreichen des Steady-State nach 3-4 Wochen sowohl bei der ersten Dosis und nach jeder Dosiserhöhung müssen EKG-Kontrollen durchgeführt und das QT-Intervall kontrolliert werden. Zusätzlich sind engmaschige Kontrollen der entsprechenden Elektrolyte angezeigt. Bei Auftreten von QT-Verlängerungen ist die Dosis zu reduzieren oder Eltrombopag NOBEL abzusetzen. Vorsicht ist geboten bei zusätzlichem Vorliegen anderer Risikofaktoren für Arrhythmien, d.h. Elektrolytstörungen (wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie), angeborenem oder erworbenem «Long-QT» Syndrom, ausgeprägter Bradykardie, kurz zurückliegendem akutem Myokardinfarkt oder nicht kompensierter Herzinsuffizienz sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern bzw. mit atypischen ventrikulären Tachykardien im Zusammenhang stehen. Hierzu gehören insbesondere bestimmte Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Disopyramide, Amiodaron), bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (z.B. Makrolide, Chinolone, Triazol-Antimykotika), Methadon, bestimmte Antihistaminika, trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Neuroleptika. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie müssen korrigiert werden, bevor die Behandlung mit Eltrombopag NOBEL begonnen wird.
• -Maligne Erkrankungen und Tumorprogression
• -Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass TPO-Rezeptoragonisten die Progression hämatologischer Malignome (z.B. eines MDS oder einer AML) begünstigen können. Eltrombopag NOBEL ist nicht für die Behandlung einer MDS-bedingten Thrombozytopenie indiziert. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an erwachsenen Patienten mit MDS wurden Fälle einer Progression des MDS zu einer AML unter Eltrombopag häufiger beobachtet als unter Placebo (12% vs. 6%). Auch die Gesamtmortalität war unter Eltrombopag etwas höher als unter Placebo (32% vs. 29%). Aufgrund dieser numerischen Nachteile für Eltrombopag sowie fehlender Wirksamkeit zur Anhebung der Thrombozytenzahl wurde diese Studie vorzeitig beendet.
• -Katarakte
• -In toxikologischen Studien (siehe «Präklinische Daten») mit Eltrombopag an Nagetieren wurden Katarakte beobachtet.
• -In kontrollierten Studien an thrombozytopenischen HCV-Patienten unter einer Interferon-basierten Therapie (n = 1439) wurde bei 8% der Patienten unter Eltrombopag gegenüber 5% unter Placebo über neu aufgetretene Katarakte oder eine Progression vorbestehender Katarakte berichtet.
• -In den zwei Studien (PETIT 1 und PETIT2) bei pädiatrischen Patienten mit ITP wurden Katarakte bei 1.2% aller Patienten unter Eltrombopag beobachtet (1 Katarakt in der doppelblinden und 1 Katarakt in der offenen Phase der Studie). Beide Patienten waren mit systemischen Kortikosteroiden vorbehandelt.
• -Eine routinemässige ophthalmologische Ãœberwachung zum Ausschluss einer Katarakt wird empfohlen. Bei Kindern und Jugendlichen müssen unter Therapie mit Eltrombopag regelmässige Spaltlampenuntersuchungen durchgeführt werden.
• -Interaktionen
• -Eltrombopag ist invitro ein Substrat von CYP1A2 und CYP2C8 sowie ein Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C8.
• -Eltrombopag ist invitro ein Inhibitor mehrerer UGT-Enzyme. Bei Kombinationen von Arzneimitteln, die über Glucuronidierung ausgeschieden werden, ist daher Vorsicht geboten.
• -Invitro-Studien haben gezeigt, dass Eltrombopag kein Substrat, aber ein Inhibitor des Transporterproteins für organische Anionen OATP1B1 ist.
• -Eltrombopag ist ausserdem ein Substrat und Inhibitor von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), aber kein Substrat von P-Glykoprotein. Bei Komedikation mit pGP-Substraten ist dennoch Vorsicht geboten.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag
• -Ciclosporin (BCRP-Inhibitor):
• -Bei Gabe einer Einzeldosis Eltrombopag 50 mg zusammen mit 200 mg Ciclosporin waren Cmax und AUC(0-inf) von Eltrombopag um 25% (90% KI: 15%, 35%) bzw. 18% (90% KI: 8%, 28%) reduziert. Bei Verabreichung zusammen mit 600 mg Ciclosporin betrug die entsprechende Reduktion 39% (90% KI: 30%, 47%) bzw. 24% (90% KI: 14%, 32%).
• -Diese Abnahme der Exposition wird nicht als klinisch relevant erachtet. Im Verlauf der Behandlung ist eine Dosisanpassung von Eltrombopag basierend auf der Thrombozytenzahl des Patienten erlaubt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn Eltrombopag gemeinsam mit Ciclosporin verabreicht wird, sollte die Thrombozytenzahl über zwei bis drei Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden. Ggf. muss die Eltrombopag-Dosis entsprechend der Thrombozytenzahl erhöht werden.
• -Lopinavir/Ritonavir:
• -Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Eltrombopag zusammen mit mehrfachen Dosen LPV/RTV 400/100 mg zweimal täglich zu einer Reduktion der AUC(0-inf) von Eltrombopag im Plasma um 17% (90% KI: 6.6%, 26.6%). Zu Beginn oder am Ende der Lopinavir-/Ritonavirtherapie sollten die Thrombozytenzahlen während 2 bis 3 Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden.
• -HCV-Proteaseinhibitoren:
• -Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen von Boceprevir 800 mg Q8h oder Telaprevir 750 mg Q8h zusammen mit einer Einzeldosis Eltrombopag 200 mg nicht zu einer klinisch relevanten Veränderung der Eltrombopag-Plasmaexposition.
• -CYP1A2 and CYP2C8 Inhibitoren und Aktivatoren:
• -Eltrombopag wird unter anderem unter Beteiligung von CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 und UGT1A3 metabolisiert. Ein klinisch relevanter Einfluss von Arzneimitteln, die einzelne dieser Enzyme induzieren oder inhibieren, auf die Eltrombopag-Plasmakonzentrationen ist unwahrscheinlich. Arzneimittel, die gleichzeitig mehrere dieser Pathways beeinflussen, können hingegen die Eltrombopag-Konzentration senken (z.B. Rifampicin) oder erhöhen (z.B. Fluvoxamine).
• -Cotrimoxazol:
• -Da Trimethoprim ein CYP2C8-Inhibitor ist, kann eine Interaktion zwischen Eltrombopag und Cotrimoxazol nicht ausgeschlossen werden. Wird Eltrombopag gleichzeitig mit Cotrimoxazol angewendet, ist daher Vorsicht geboten.
• -Polyvalente Kationen (Chelatbildung):
• -Eltrombopag bildet mit polyvalenten Kationen wie Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink Chelatkomplexe (siehe «Pharmakokinetik»). Die Verabreichung einer Einzeldosis von 75 mg Eltrombopag zusammen mit einem Antazidum, das polyvalente Kationen enthielt (1’524 mg Aluminiumhydroxid und 1’425 mg Magnesiumcarbonat), führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC0-inf von Eltrombopag um jeweils 70%. Eltrombopag sollte mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach der Einnahme von Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten mit polyvalenten Kationen verabreicht werden, um eine relevante Verminderung der Resorption von Eltrombopag zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Einfluss von Eltrombopag auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Statine:
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Eltrombopag und Rosuvastatin war die Rosuvastatin-Exposition erhöht. Dies gilt möglicherweise auch für andere Statine. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Statinen und Eltrombopag wird daher eine Senkung der Statin-Dosis um 50% empfohlen, und der Patient sollte engmaschig überwacht werden.
• -HCV-Proteaseinhibitoren:
• -Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Eltrombopag 200 mg zusammen mit Telaprevir 750 mg Q8h führte bei gesunden Probanden nicht zu Veränderungen der Telaprevir-Exposition. Diese Daten erlauben jedoch nur bedingt eine Extrapolation auf die Situation bei HCV- Patienten. Zum Einfluss auf die Boceprevir-Exposition liegen keine Informationen vor.
• -Lopinavir/Ritonavir:
• -Die Plasmaspiegel von Lopinavir und Ritonavir wurden durch die gleichzeitige Gabe von Eltrombopag (100 mg) nicht beeinflusst.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Frauen und Männern:
• -Eltrombopag NOBEL wird bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne Verhütung nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft
• -Die Effekte von Eltrombopag auf die Schwangerschaft beim Menschen sind nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Eltrombopag NOBEL während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Eltrombopag oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übertreten. Studien in Ratten deuten darauf hin, dass Eltrombopag wahrscheinlich in die Muttermilch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»). Es wird daher empfohlen, vor Beginn der Therapie abzustillen.
• -Fertilität
• -Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten im humantherapeutischen Expositionsbereich nicht beeinflusst. Jedoch kann ein Risiko für den Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Zu den Auswirkungen von Eltrombopag auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, liegen keine Untersuchungen vor. Aus der Pharmakologie oder dem Nebenwirkungsprofil des Arzneimittels sind keine ungünstigen Effekte auf solche Tätigkeiten abzuleiten. Bei der Beurteilung der Befähigung des Patienten zur Ausübung von Aufgaben, die Urteilsvermögen, motorische und kognitive Fähigkeiten voraussetzen, sind der klinische Zustand des Patienten und das Sicherheitsprofil von Eltrombopag zu berücksichtigen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen jeweils separat für die verschiedenen Indikationen angegeben. Es ist zu beachten, dass das Auftreten unerwünschter Wirkungen, welche in den klinischen Studien nur in einer Indikation beobachtet wurden, auch in den anderen Indikationen nicht ausgeschlossen werden kann.
• -Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, welche bei Erwachsenen in den ITP- oder HCV-Studien beobachtet wurden, waren Hepatotoxizität und thromboembolische Ereignisse.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen gemäss MedDRA-Klassifizierung und gemäss folgender Häufigkeitskategorien aufgeführt:
• -sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10’000 und <1/1000), sehr selten (<1/10’000).
• -Erwachsene Patienten mit seit mindestens 6 Monaten bestehender ITP
• -Die nachfolgenden Angaben basieren auf den gepoolten Daten von 3 doppel-blinden, placebo-kontrollierten und 3 offenen, unkontrollierten Studien in der Indikation ITP, in welchen insgesamt 763 erwachsene Patienten gegenüber Eltrombopag exponiert waren, mit einer medianen Expositionsdauer von 304 Tagen (max. 898 Tage).
• -(zur Sicherheit in der pädiatrischen Population siehe unten)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Influenza, Pharyngitis, Sinusitis, Pneumonie, Herpes im Mund-Rachen-Raum, Tonsillitis.
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich: rektosigmoidales Karzinom.
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytose, Eosinophilie, Leukopenie.
• -Gelegentlich: erhöhte Zahl stabkerniger Granulozyten, erhöhte Thrombozytenzahl, erhöhte Hämoglobin-Werte, hämolytische Anämie, Anisozytose, Myelozytose, Nachweis von Myelozyten.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Gesichtsschwellung).
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypokaliämie, Hyperurikämie.
• -Gelegentlich: Gewichtszunahme, Hypokalzämie, Anorexie, Gicht, erhöhtes Gesamtprotein, erhöhtes Serum-Albumin, verstärkter Appetit, vermindertes Serum-Albumin.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit (und andere Schlafstörungen), Angstzustände, Depressionen.
• -Gelegentlich: veränderter Gemütszustand, Apathie, Traurigkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (24%).
• -Häufig: Schwindel, Parästhesien, Migräne (einschliesslich Fällen mit Aura), Hypästhesien, Schläfrigkeit.
• -Gelegentlich: Dysgeusie, Tremor, Hemiparese, Gleichgewichtsstörungen, Dysästhesien, periphere Neuropathie, Sprachschwierigkeiten.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Katarakt, Verschwommensehen, Bindehautblutungen, Augenschmerzen, Augentrockenheit, reduzierte Sehschärfe.
• -Gelegentlich: vermehrte Tränensekretion, Blepharitis, Netzhautblutung, kortikale Katarakt, Astigmatismus, retinale Pigmentepitheliopathie, Keratokonjunktivitis sicca.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Ohrenschmerzen.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Tachykardie, akuter Myokardinfarkt, Herz-Kreislauf-Störungen, Palpitationen, Sinustachykardie, verlängertes QT-Intervall.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie, Hämatome, Hitzewallungen, thromboembolische Ereignisse (wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen.
• -Gelegentlich: oberflächliche Thrombophlebitis, Zyanose.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Epistaxis.
• -Gelegentlich: Schlafapnoe, Lungeninfarkt, nasale Beschwerden, oropharyngeale Bläschenbildung, Nasennebenhöhlenbeschwerden.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Sehr häufig: Diarrhö (13%), Nausea (11%).
• -Häufig: Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Obstipation, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Zahnfleischbluten, Blutungen im Mund, Hämorrhoiden, Abdominalbeschwerden, Flatulenz.
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit, verfärbter Stuhl, Glossodynie, häufiger Stuhlgang, Hämatemesis, unangenehmes Gefühl im Mund, Bauchdeckenspannung.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Sehr häufig: Erhöhung der ALT (11%).
• -Häufig: Erhöhung der AST, erhöhte alkalische Phosphatase, Hyperbilirubinämie, abnormale Leberfunktion.
• -Gelegentlich: Arzneimittel-induzierte Leberschädigung, Hepatitis, Cholestase, Leberläsion.
• -Seltener wurde eine gleichzeitige Erhöhung von ALT und AST beobachtet.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Petechien, Hyperhidrose, Urtikaria.
• -Gelegentlich: Hautblutungen, generalisierter Pruritus, Hautverfärbungen, Erythem, Hautschuppung, Dermatose, Melanose, Pigmentstörungen.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgien (12%), Rückenschmerzen (11%).
• -Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Myalgien, muskuloskelettale Schmerzen (einschliesslich muskuloskelettaler Thoraxschmerzen), Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen.
• -Gelegentlich: Muskelschwäche, Schweregefühl.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen, Leukozyturie.
• -Gelegentlich: Proteinurie, erhöhte Serum-Kreatinin-Werte, Nierenversagen, erhöhtes Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin, Nykturie, erhöhte Blutharnstoff-Werte, erhöhter pH-Wert des Urins, Lupus-Nephritis.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fatigue (12%).
• -Häufig: Fieber, grippeartige Erkrankung, periphere Ödeme, Asthenie, Schmerzen, (nicht kardial bedingte) Brustschmerzen.
• -Gelegentlich: Unwohlsein, Schleimhautentzündung, Nachtschweiss, inneres Unruhegefühl, unbestimmte Beschwerden, Wundentzündungen, Fremdkörpergefühl.
• -Pädiatrische Patienten mit ITP
• -Die Sicherheit von Eltrombopag wurde in zwei doppelblinden Studien mit anschliessender offener Phase an pädiatrischen Patienten mit vorbehandelter ITP ab dem Alter von 1 Jahr untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dabei waren insgesamt n=171 Kinder und Jugendliche gegenüber Eltrombopag exponiert. Die nachfolgend angegebenen Daten stammen aus der randomisierten Studienphase; zusätzlich wurden relevante Ereignisse aus der offenen Phase der beiden Studien berücksichtigt.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in dieser Population waren Infektionen der oberen Atemwege, Bauchschmerzen und hämatologische Veränderungen.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (26%), Nasopharyngitis (16%).
• -Häufig: opportunistische Infektionen (wie z.B. Pilzpneumonie), Pneumonie, subkutane Abszesse.
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (24%), Lymphopenie (22%), Neutropenie (16%).
• -Häufig: Neutropenie Grad 4 (d.h. <500/µL).
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: verminderter Appetit, Vitamin D-Mangel.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Katarakt (unter Berücksichtigung sowohl der doppelblinden als auch der offenen Phase der Studien).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Husten (14%).
• -Häufig: Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Rhinorrhoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Sehr häufig: Bauchschmerzen (18%).
• -Häufig: Diarrhoe, Zahnschmerzen.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Häufig: Anstieg der Alanin-Aminotransferase auf ≥3x ULN, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Bilirubinerhöhung.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautausschlag.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Pyrexie (18%).
• -Eltrombopag in Kombination mit einer antiviralen Peginterferon-/Ribavirin-basierten Therapie bei erwachsenen Patienten mit HCV-Infektion
• -Die nachfolgenden Angaben basieren auf den gepoolten Daten von zwei doppelblinden, placebokontrollierten Studien, in welche insgesamt n=1520 Patienten gegenüber Eltrombopag exponiert waren. Die Expositionsdauer betrug 1-365 Tage (Median: 182 Tage).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Grippe, Bronchitis, oraler Herpes.
• -Gelegentlich: Gastroenteritis, Pharyngitis.
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Häufig: maligne Neoplasien der Leber.
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (31%).
• -Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie, erhöhte INR, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit, hämolytische Anämie.
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (14%).
• -Häufig: Gewichtsverlust, Hyperglykämie, erniedrigtes Serumalbumin.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Depression, Angstzustände, Schlafstörung.
• -Gelegentlich: Verwirrtheit, Agitation.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (22%).
• -Häufig: Benommenheit, Schwindel, Konzentrationsschwierigkeiten, Dysgeusie, Lethargie, hepatische Enzephalopathie, Amnesie, Parästhesien.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Katarakt, Retina-Exsudate, Augentrockenheit.
• -Gelegentlich: Sklerenikterus, Retinablutung.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Palpitationen.
• -Gelegentlich: verlängertes QT-Intervall.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Pfortaderthrombose).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums, und Mediastinums
• -Sehr häufig: Husten (12%; teilweise produktiv).
• -Häufig: Dyspnoe (einschliesslich Belastungsdyspnoe), oropharyngeale Schmerzen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Sehr häufig: Nausea (18%), Diarrhö (16%).
• -Häufig: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Ascites, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Obstipation, Zahnschmerzen, Stomatitis, gastroösophagealer Reflux, Hämorrhoiden, andere Abdominalbeschwerden.
• -Gelegentlich: Gastritis, Stomatitis aphthosa, Ösophagusvarizen mit Blutung, Blähungen.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Häufig: Hyperbilirubinämie, Arzneimittel-induzierte Leberschädigung, Ikterus.
• -Gelegentlich: Leberversagen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Pruritus (12%).
• -Häufig: Hautausschlag, trockene Haut, Ekzem, juckender Hautausschlag, Hyperhidrose, Erythem, generalisierter Pruritus, Alopezie.
• -Gelegentlich: Hautläsionen.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Myalgien (11%).
• -Häufig: Arthralgien, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Knochenschmerzen.
• -Erkrankungen der Niere und Harnwege
• -Gelegentlich: Dysurie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Pyrexie (26%), Fatigue (25%), grippe-ähnliche Erkrankung (16%), Asthenie (13%), Schüttelfrost (12%).
• -Häufig: Reizbarkeit, Schmerzen, Unwohlsein, nicht kardial bedingte Brustschmerzen, Ödeme.
• -Gelegentlich: Nachtschweiss, Thoraxbeschwerden.
• -Erfahrungen nach der Marktzulassung
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach der Zulassung von Eltrombopag gemeldet. Sie umfassen Spontanberichte sowie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aus Registern und nach der Zulassung durchgeführten Studien (einschliesslich solcher in nicht zugelassenen Indikationen). Eine genaue Häufigkeit kann für diese unerwünschten Wirkungen nicht angegeben werden.
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• -Progression zu einer AML bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Im Rahmen klinischer Studien wurde ein Fall einer Ãœberdosierung bei einem Patienten berichtet, der 5’000 mg Eltrombopag eingenommen hatte. Zu den berichteten unerwünschten Ereignissen zählten leichte Hautausschläge, vorübergehende Bradykardie, Müdigkeit und eine Erhöhung der Transaminasen. Die Messung der Leberenzyme zwischen Tag 2 und Tag 18 nach der Einnahme ergab Spitzenwerte, die die Obergrenze des Normbereichs für die AST um das 1,6-fache, für die ALT um das 3,9-fache und für das Gesamtbilirubin um das 2,4-fache überschritten. Der Maximalwert der Thrombozytenzahl betrug 929’000/µl. Alle unerwünschten Wirkungen waren nach Absetzen von Eltrombopag vollständig reversibel.
• -Im Falle einer Ãœberdosierung kann die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen, was zu thromboembolischen Komplikationen führen kann. Daher ist bei Ãœberdosierung die orale Gabe eines metallkationenhaltigen Präparats zu erwägen, beispielsweise eines Kalzium-, Aluminium- oder Magnesiumpräparats, um Eltrombopag zu chelatieren und auf diese Weise die Resorption zu reduzieren. Die Thrombozytenzahl ist engmaschig zu überwachen. Die Behandlung mit Eltrombopag NOBEL ist dann gemäss den Empfehlungen zur Dosierung und Anwendung wieder aufzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Da Eltrombopag nur in geringem Masse renal ausgeschieden wird und grösstenteils an Plasmaproteine gebunden vorliegt, stellt die Hämodialyse vermutlich keine wirksame Methode dar, um die Elimination von Eltrombopag zu beschleunigen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Arrêt du traitement
• +Le traitement par Eltrombopag NOBEL doit être arrêté lors de l’arrêt du traitement antiviral. Une réaction excessive du taux plaquettaire ainsi que l’élévation de paramètres hépatiques peuvent nécessiter un arrêt de l’administration de Eltrombopag NOBEL (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1/4/6, il faut envisager un arrêt de l’administration de Eltrombopag NOBEL, indépendamment du choix de poursuivre ou non le traitement antiviral, si un patient n’a pas obtenu de réponse virologique (= diminution de la charge virale [ARN du VHC dans le sang] d’un facteur > 100) au bout de 12 semaines. Si l’ARN du VHC est encore détectable au bout de 24 semaines de traitement, l’administration de Eltrombopag NOBEL doit être arrêtée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Groupes de patients particuliers
• +Enfants et adolescents
• +Chez les enfants de moins d’un an présentant un PTI existant depuis au moins 6 mois, Eltrombopag NOBEL n’est pas recommandé en raison des données insuffisantes sur sa sécurité et son efficacité.
• +La sécurité et l’efficacité de l’eltrombopag dans le traitement des enfants et des adolescents présentant une thrombopénie dans le cas d’une infection chronique par le VHC n’ont pas été démontrées à ce jour.
• +Il n’existe pour toutes les indications aucune donnée concernant les enfants et adolescents présentant une insuffisance de la fonction rénale ou hépatique. Aucune recommandation thérapeutique ne peut être fournie.
• +Patients âgés
• +Les données sur l’utilisation de Eltrombopag NOBEL chez les patients de plus de 65 ans sont limitées.
• +Les études cliniques sur le PTI n’ont globalement pas révélé de différences cliniquement pertinentes concernant la sécurité de l’eltrombopag entre les patients âgés de ≥65 ans et les patients plus jeunes.
• +En revanche, chez les patients infectés par le VHC, des indices suggèrent que les effets indésirables graves sous eltrombopag sont plus fréquents chez les patients âgés, en particulier les hémorragies gastro-intestinales (voir «Mises en garde et précautions»), et que l’efficacité est également limitée chez ce sous-groupe (voir «Propriétés/Effets»).
• +Patients adultes originaires de l’Asie
• +Le traitement initial par Eltrombopag NOBEL doit être effectué à une dose de 25 mg une fois par jour chez les patients d’origine asiatique (tels que les Chinois, les Japonais, les Taïwanais ou les Coréens), y compris ceux présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Les ajustements ultérieurs de la posologie doivent être réalisés sous contrôle constant du taux plaquettaire selon les critères standard (tableau 1, tableau 2, tableau 3).
• +Patients adultes présentant une insuffisance rénale
• +Eltrombopag NOBEL doit être utilisé avec précaution chez les patients adultes présentant des troubles de la fonction rénale. Vu l’absence d’expérience clinique chez ces patients, ils doivent faire l’objet d’une surveillance étroite.
• +Patients adultes présentant une insuffisance hépatique
• +Chez les patients adultes présentant un PTI et une cirrhose du foie, Eltrombopag NOBEL doit être utilisé avec prudence et sous surveillance étroite, en espaçant les ajustements de la posologie d’au moins trois semaines (voir «Mises en garde et précautions»). Dans le cas d’un score de Child-Pugh ≥5, la dose initiale de Eltrombopag NOBEL doit être réduite à 25 mg par jour.
• +Les patients adultes qui présentent une infection chronique par le VHC et des troubles de la fonction hépatique doivent recevoir la dose initiale standard de 25 mg une fois par jour. Les ajustements ultérieurs de la posologie doivent être réalisés sous contrôle continu du taux plaquettaire conformément aux critères standard (tableau 1, tableau 2, tableau 3) (voir également «Pharmacocinétique», «Cinétique pour certains groupes de patients»). Les patients ayant un score de Child-Pugh > 9 n’ont pas été examinés dans les études menées auprès de patients infectés par le VHC et de patients atteints de PTI .
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif eltrombopag ou à l’un des excipients du médicament.
• +Mises en garde et précautions
• +L’efficacité et la sécurité de l’eltrombopag n’ont pas été établies à ce jour dans le cadre d’une utilisation dans d’autres situations de thrombopénie, comme la thrombopénie induite par la chimiothérapie ou le syndrome myélodysplasique (SMD).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c’est-à-dire qu’il est pratiquement «sans sodium».
• +Neutropénie de grade 4 (< 500/µl) et suivi de la numération globulaire chez les patients pédiatriques atteints de PTI
• +Dans deux études contrôlées par placebo (PETIT et PETIT2) menées auprès de patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) présentant un PTI existant depuis au moins 6 mois, 3 cas (2.8%) de neutropénie de grade 4 (< 500/µl) ont été constatés sous eltrombopag et 0 cas sous placebo. Un cas de pneumonie fongique est survenu. Des neutropénies de tous grades ont été trouvées chez 15.9% des patients sous eltrombopag et chez 10.0% des patients sous placebo. Durant le traitement de patients pédiatriques par eltrombopag, des contrôles de la numération globulaire (ainsi que des contrôles de numération globulaire supplémentaires en cas de fièvre) doivent être effectués régulièrement. Les patients et leurs parents doivent être informés qu’ils doivent immédiatement recevoir des soins médicaux ou se rendre à l’hôpital en cas de fièvre.
• +Décès de patients thrombopéniques souffrant d’hépatite C
• +Dans deux études contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d’hépatite C, les décès ont été plus fréquents sous eltrombopag chez les patients recevant un traitement antiviral à base de peginterféron, qui présentaient une infection par le VHC de génotype 1/4/6 et/ou des lésions hépatiques d’un stade avancé (score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) ≥10, fibrose de stade FibroScan F3 ou F4, albumine < 3.5 g/dl). Au total, 3% des patients sous eltrombopag et 2% des patients sous placebo sont décédés. Les décès étaient dus surtout à des décompensations hépatiques et à des hémorragies, y compris de varices Å“sophagiennes.
• +Troubles de la fonction hépatique et hépatotoxicité
• +L’eltrombopag inhibe UGT1A1 et OATP1B1, ce qui peut entraîner une hyperbilirubinémie indirecte.
• +Le traitement par Eltrombopag NOBEL peut conduire à des modifications des valeurs de laboratoire hépatobiliaires, à une hépatotoxicité grave et à des lésions hépatiques potentiellement mortelles.
• +La prudence est de rigueur lors de l’administration de Eltrombopag NOBEL à des patients atteints d’affections hépatiques. Une surveillance des valeurs de laboratoire est obligatoire (voir ci-dessous).
• +Données cliniques
• +Dans des études cliniques sur l’eltrombopag, une augmentation des taux sériques d’alanine aminotransférase (ALAT), d’aspartate aminotransférase (ASAT) et de bilirubine indirecte a été observée. Celle-ci est survenue environ trois mois après le début du traitement. Après l’arrêt de l’eltrombopag, les modifications hépatiques étaient réversibles.
• +Patients atteints de PTI
• +Dans des études cliniques dans le cas d’un PTI existant depuis au moins 6 mois, cette augmentation était dans la plupart des cas légère (grade 1 à 2), réversible et non accompagnée de symptômes cliniquement pertinents qui auraient indiqué une insuffisance hépatique. Dans deux études contrôlées contre placebo menées chez des adultes atteint de PTI dont le diagnostic avait été posé depuis au moins 6 mois, une augmentation de l’ALAT a été observée chez 5.7% des patients sous eltrombopag et 4.0% des patients sous placebo.
• +Dans l’étude pédiatrique PETIT2, des taux d’ALAT accrus ≥3 × LSN sous eltrombopag ont été rapportés chez 4 patients sur 26 dans la cohorte 2 (6 à 11 ans) et chez 1 patient sur 14 dans la cohorte 3 (1 à 5 ans) par comparaison à 0 cas sous placebo. Dans la cohorte 1 (12 à 17 ans), aucun cas correspondant n’a été observé.
• +Des modifications des valeurs de laboratoire hépatobiliaires (patients présentant des événements qui répondaient au moins à un critère) ont été constatées dans les études pédiatriques sous eltrombopag chez 7.5% versus 2% des patients sous placebo, des événements hépatobiliaires chez 6.5% versus 0% des patients.
• +Ajustement de la posologie
• +Chez les patients atteints de PTI et de VHC, les taux sériques d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine doivent être déterminés avant le début du traitement par Eltrombopag NOBEL, puis toutes les deux semaines pendant la phase d’ajustement de la posologie ainsi que mensuellement une fois la dose stable atteinte. Un taux accru de bilirubine totale doit être fractionné en bilirubine directe et indirecte. Si les paramètres hépatiques sont anormaux, les tests doivent être répétés dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont confirmées, les paramètres hépatiques sériques doivent être surveillés jusqu’à ce que les résultats redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux enregistrés en début de traitement. L’administration de Eltrombopag NOBEL doit être arrêtée si les taux d’ALAT augmentent à ≥3 x LSN (limite supérieure de la normale) chez les patients présentant une fonction hépatique normale ou s’ils augmentent à ≥3 x la valeur initiale (ou à > 5 x LSN si cette valeur est inférieure) chez les patients présentant des élévations préexistantes des paramètres hépatiques et que cette augmentation:
• +·se poursuit ou
• +·persiste pendant 4 semaines ou
• +·est accompagnée d’une augmentation de la bilirubine directe ou
• +·est accompagnée de symptômes cliniques de lésion hépatique ou de signes évoquant une insuffisance hépatique.
• +Un syndrome de Gilbert doit être exclu avant le début du traitement (voir «Pharmacocinétique»).
• +Troubles de la fonction hépatique et décompensation hépatique chez les patients thrombocytopéniques souffrant d’hépatite C
• +Dans deux études cliniques contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d’hépatite C chronique, une décompensation hépatique chez les patients recevant un traitement antiviral à base de peginterféron avec un traitement concomitant par l’eltrombopag a été plus fréquemment observée que chez les patients recevant un traitement par placebo (13% versus 7%). Celle-ci était accompagnée de symptômes tels qu’ictère, ascite, encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal et saignements variqueux Å“sophagiens, certains ayant une issue fatale.
• +Les patients déjà atteints initialement d’une affection hépatique avancée (albumine < 3.5 g/dl, score MELD ≥10 et/ou score FibroScan/élastographique de F3 ou de F4) avaient un risque accru de décompensation hépatique et d’incident létal. Ces patients à risque doivent être surveillés attentivement quant aux signes d’une décompensation hépatique imminente. Les critères correspondants d’arrêt de l’administration de Eltrombopag NOBEL (voir «Posologie/Mode d’emploi») et des médicaments antiviraux (dans l’information professionnelle correspondante) doivent être respectés.
• +Complications thrombotiques/thromboemboliques et thromboses portales
• +En présence de taux plaquettaires supérieurs à la normale, il existe un risque de complications thromboemboliques. Le taux plaquettaire doit être étroitement contrôlé. Si le taux plaquettaire excède le taux visé, il faut réduire la dose ou interrompre le traitement.
• +Dans des études menées auprès de patients atteints de PTI, des événements thromboemboliques (ETE), tels que des thromboses veineuses profondes de la jambe, des embolies pulmonaires, des accidents ischémiques transitoires, des infarctus du myocarde, des accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou une suspicion de PRIND (déficit neurologique ischémique prolongé réversible) ont été observés chez 3.8% des patients.
• +Des événements thromboemboliques ont également été observés en présence de taux plaquettaires faibles ou normaux. Une prudence particulière est de rigueur lors de l’administration de Eltrombopag NOBEL à des patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolies (p.ex. facteur V Leiden, déficit en AT III, syndrome des antiphospholipides).
• +Chez les patients présentant un PTI et une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥5) et/ou une cirrhose hépatique, le traitement par l’eltrombopag est associé à un risque accru de thrombose portale. Chez cette population à risque, le bénéfice attendu doit être soigneusement soupesé par rapport au risque. Une prudence particulière est de rigueur dans le cas d’une utilisation éventuelle de Eltrombopag NOBEL chez des patients insuffisants hépatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Effets indésirables»).
• +Eltrombopag NOBEL n’est pas indiqué pour le traitement de la thrombopénie chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique, qui doivent se soumettre à un traitement chirurgical. Dans une étude contrôlée menée auprès de cette population de patients (n = 288), les patients ayant reçu 75 mg d’eltrombopag par jour pendant 14 jours avaient un risque accru de thrombose de la veine porte / d’événements thrombotiques. Chez les adultes présentant une maladie chronique du foie, des ETE ont été observés sous eltrombopag chez 4% (tous au niveau de la circulation portale) et sous placebo chez 1% des patients (1 ETE dans la circulation portale, 1 infarctus du myocarde). Cinq des patients traités par l’eltrombopag ont subi leur ETE dans les 14 jours suivant l’arrêt du traitement par eltrombopag, en présence d’un taux plaquettaire > 200’000/µl.
• +Dans deux études contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d’hépatite C, on a observé des ETE, le plus souvent des thromboses portales, chez 3% dans le groupe avec une administration concomitante d’eltrombopag versus 1% dans le groupe placebo pendant le traitement antiviral à base de peginterféron.
• +Hémorragies gastro-intestinales chez les patients thrombopéniques souffrant d’hépatite C
• +Chez les patients sous traitement antiviral à base de peginterféron, des hémorragies gastro-intestinales sévères, parfois à issue létale, ont été observées dans le cadre du traitement par l’eltrombopag. Les patients doivent être surveillés étroitement à ce sujet.
• +Hémorragies après l’arrêt de l’eltrombopag
• +Après l’arrêt de l’eltrombopag dans le cas de PTI et du VHC, le taux plaquettaire revient au taux initial dans les deux semaines chez la majorité des patients, ce qui augmente le risque d’hémorragies et peut dans certains cas entraîner une hémorragie. Le taux plaquettaire doit être contrôlé à intervalles hebdomadaires pendant quatre semaines après l’arrêt de Eltrombopag NOBEL.
• +Allongement de l’intervalle QT
• +Dans deux études cliniques contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombocytopéniques souffrant d’hépatite C, des intervalles QT dépassant 500 ms ont été observés plus souvent sous eltrombopag que sous placebo (13/955 versus 2/484). Un allongement du QT peut conduire à un risque accru d’arythmies ventriculaires (y compris torsades de pointe) et d’arrêt cardiaque.
• +L’ampleur de l’allongement du QT augmente avec la dose. Des contrôles par ECG avec vérification de l’intervalle QT doivent être réalisés avant l’administration de la première dose de Eltrombopag NOBEL et lorsque l’état d’équilibre est atteint (au bout de 3 à 4 semaines), après la première dose et après chaque augmentation de la dose. Des contrôles étroits des électrolytes en question sont également indiqués. En cas de la survenue d’allongements du QT, la dose doit être réduite ou Eltrombopag NOBEL doit être arrêté. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des facteurs de risques supplémentaires d’arythmies, c’est-à-dire des troubles électrolytiques (tels qu’une hypokaliémie ou une hypomagnésémie), un syndrome du QT long (congénital ou acquis), une bradycardie prononcée, chez les patients ayant subi récemment un infarctus aigu du myocarde ou présentant une insuffisance cardiaque non compensée, ainsi que dans le cas d’un traitement concomitant avec des médicaments causant un allongement de l’intervalle QT ou associés à des tachycardies ventriculaires atypiques. Ceci inclut en particulier certains antiarythmiques (p.ex. quinidine, disopyramide, amiodarone), certains agents antimicrobiens (p.ex. macrolides, quinolones, antifongiques triazolés), la méthadone, certains antihistaminiques, des antidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des neuroleptiques. Des troubles électrolytiques tels qu’une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doivent être corrigés avant que le traitement par Eltrombopag NOBEL ne soit initié.
• +Maladies malignes et progression de tumeurs
• +Il n’est pas exclu que les agonistes du récepteur de la TPO puissent favoriser la progression de cancers hématologiques (p.ex. d’un SMD ou d’une LAM). Eltrombopag NOBEL n’est pas indiqué dans le traitement d’une thrombopénie associée à un SMD. Dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo menée auprès de patients adultes atteints de SMD, des cas de progression du SMD en LAM ont été plus fréquemment observés sous eltrombopag que sous placebo (12% vs 6%). La mortalité totale était également plus élevée sous eltrombopag que sous placebo (32% vs 29%). En raison de ces désavantages numériques pour l’eltrombopag et du manque d’efficacité concernant l’élévation du taux plaquettaire, cette étude a été arrêtée prématurément.
• +Cataracte
• +Des cataractes ont été observées dans des études de toxicologie (voir «Données précliniques») réalisées avec l’eltrombopag chez des rongeurs.
• +Dans des études contrôlées menées auprès de patients thrombopéniques infectés par le VHC, qui étaient traités à base d’interféron (n = 1439), des cas d’apparition d’une cataracte ou d’une progression d’une cataracte préexistante ont été rapportés chez 8% des patients sous eltrombopag versus 5% des patients sous placebo.
• +Dans les deux études (PETIT1 et PETIT2) menées auprès de patients pédiatriques souffrant de PTI, une cataracte a été observée chez 1.2% de tous les patients sous eltrombopag (1 cataracte dans l’étude en double aveugle et 1 cataracte dans la phase ouverte de l’étude). Les deux patients avaient été traités préalablement par des corticostéroïdes administrés par voie systémique.
• +Une surveillance ophtalmologique de routine afin d’exclure une cataracte est recommandée. Chez les enfants et adolescents sous traitement par eltrombopag, des examens à la lampe à fente doivent être effectués régulièrement.
• +Interactions
• +In vitro, l’eltrombopag est un substrat du CYP1A2 et du CYP2C8 ainsi qu’un inhibiteur du CYP2C9 et du CYP2C8.
• +In vitro, l’eltrombopag est un inhibiteur de plusieurs enzymes UGT. En cas d’associations de médicaments qui sont éliminés par glucuronoconjugaison, la prudence est de rigueur.
• +Des études in vitro ont montré que l’eltrombopag n’est pas un substrat, mais un inhibiteur de la protéine de transport des anions organiques OATP1B1.
• +Par ailleurs, l’eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein [protéine de résistance du cancer du sein]), mais pas un substrat de la glycoprotéine P. Toutefois, en cas de comédication avec des substrats de la glycoprotéine P, la prudence est de rigueur.
• +Influence d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’eltrombopag
• +Ciclosporine (inhibiteur de la BCRP):
• +Lors de l’administration d’une dose unique de 50 mg d’eltrombopag avec 200 mg de ciclosporine, la Cmax et l’ASC(0–inf) de l’eltrombopag étaient réduites de 25% (IC à 90%: 15%; 35%) et de 18% (IC à 90%: 8%; 28%), respectivement. Lors de l’administration avec 600 mg de ciclosporine, la réduction correspondante était de 39% (IC à 90%: 30%; 47%) et de 24% (IC à 90%: 14%; 32%), respectivement.
• +Cette diminution de l’exposition n’est pas considérée comme cliniquement pertinente. Au cours du traitement, un ajustement de la posologie de l’eltrombopag basé sur le taux plaquettaire du patient est autorisé (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Lorsque l’eltrombopag est administré avec la ciclosporine, le taux plaquettaire doit être contrôlé au moins une fois par semaine pendant deux à trois semaines. Le cas échéant, la dose d’eltrombopag doit être augmentée en fonction du taux plaquettaire.
• +Lopinavir/ritonavir:
• +Chez les sujets sains, l’administration concomitante d’une dose unique de 100 mg d’eltrombopag et de plusieurs doses de LPV/RTV 400/100 mg deux fois par jour a conduit à une réduction de l’ASC(0–inf) de l’eltrombopag dans le plasma de 17% (IC à 90%: 6.6%; 26.6%). Au début ou à la fin du traitement par lopinavir/ritonavir, les taux plaquettaires doivent être contrôlés au moins une fois par semaine pendant 2 à 3 semaines.
• +Inhibiteurs de protéases du VHC:
• +Chez les sujets sains, l’administration concomitante de doses répétées de 800 mg de bocéprévir Q8h ou de 750 mg de télaprévir Q8h accompagnée d’une dose unique de 200 mg d’eltrombopag n’a pas entraîné de modification cliniquement pertinente de l’exposition plasmatique à l’eltrombopag.
• +Inhibiteurs et activateurs du CYP1A2 et du CYP2C8:
• +L’eltrombopag est métabolisé entre autres avec la participation de CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 et UGT1A3. Une influence cliniquement pertinente de médicaments induisant ou inhibant certains de ces enzymes sur les concentrations plasmatiques d’eltrombopag est peu probable. Des médicaments qui influencent en même temps plusieurs de ces voies métaboliques peuvent par contre abaisser la concentration d’eltrombopag (p.ex. la rifampicine) ou l’augmenter (p.ex. la fluvoxamine).
• +Cotrimoxazole:
• +Le triméthoprime étant un inhibiteur du CYP2C8, une interaction entre l’eltrombopag et le cotrimoxazole ne peut pas être exclue. La prudence est de rigueur lorsque l’eltrombopag est utilisé en même temps que le cotrimoxazole.
• +Cations polyvalents (chélation):
• +L’eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que l’aluminium, le calcium, le fer, le magnésium, le sélénium et le zinc (voir «Pharmacocinétique»). L’administration d’une dose unique de 75 mg d’eltrombopag avec un antiacide qui contient des cations polyvalents (1524 mg d’hydroxyde d’aluminium et 1425 mg de carbonate de magnésium) a conduit à une diminution de la Cmax et de l’ASC(0–inf) de l’eltrombopag de respectivement 70%. Afin d’éviter une diminution pertinente de l’absorption de l’eltrombopag, l’eltrombopag doit être administré au moins deux heures avant ou au plus tôt quatre heures après avoir ingéré des antiacides, des produits laitiers ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Influence de l’eltrombopag sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
• +Statines:
• +Lors d’une administration concomitante d’eltrombopag et de rosuvastatine, l’exposition à la rosuvastatine était accrue. Ceci s’applique éventuellement aussi à d’autres statines. Lors d’une administration concomitante d’eltrombopag et de statines, il est donc recommandé de réduire la dose de statine de 50%, et le patient doit être étroitement surveillé.
• +Inhibiteurs de la protéase du VHC:
• +L’administration concomitante d’une dose unique de 200 mg d’eltrombopag et de 750 mg de télaprévir Q8h n’a pas entraîné de modifications de l’exposition au télaprévir chez des sujets sains. Toutefois, ces données ne permettent que de manière partielle une extrapolation à la situation des patients infectés par le VHC. Aucune information concernant l’influence sur l’exposition au bocéprévir n’est disponible.
• +Lopinavir/ritonavir:
• +Les concentrations plasmatiques du lopinavir et du ritonavir n’ont pas été influencées par l’administration concomitante d’eltrombopag (100 mg).
• +Grossesse, Allaitement
• +Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes:
• +Eltrombopag NOBEL n’est pas recommandé sans contraception chez les femmes en âge de procréer.
• +Grossesse
• +Les effets de l’eltrombopag chez la femme enceinte sont inconnus. Des essais expérimentaux menés sur des animaux ont montré une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. (voir «Données précliniques»). L’utilisation de Eltrombopag NOBEL pendant la grossesse n’est pas recommandée.
• +Allaitement
• +On ignore si l’eltrombopag ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Des essais sur des rats indiquent que l’eltrombopag passe probablement dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Il est donc recommandé d’arrêter l’allaitement avant de commencer le traitement.
• +Fertilité
• +La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée dans la plage d’exposition thérapeutique humaine. Il n’est toutefois pas possible d’exclure un risque pour l’homme (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n’a été réalisée sur les effets de l’eltrombopag sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. La pharmacologie et le profil des effets secondaires du médicament ne suggèrent pas d’effets défavorables sur de telles activités. Lors de l’appréciation de l’aptitude du patient à exercer des tâches exigeant du jugement, des capacités motrices et des capacités cognitives, on tiendra compte de l’état clinique du patient et du profil de sécurité de l’eltrombopag.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous chacun séparément pour les différentes indications. Il est à noter que l’apparition d’effets indésirables qui n’ont été observés dans les études cliniques que dans une indication ne peut pas être exclue dans les autres indications.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents qui ont été observés chez les adultes dans les études sur le PTI et le VHC étaient une hépatotoxicité et des événements thromboemboliques.
• +Les effets indésirables sont énumérés ci-après conformément à la classification MedDRA et conformément aux catégories de fréquence suivantes:
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et < 1/10), occasionnels (≥1/1000 et < 1/100), rares (≥1/10’000 et < 1/1000), très rares (< 1/10’000).
• +Patients adultes avec un PTI existant depuis au moins 6 mois
• +Les indications suivantes sont basées sur les données regroupées de 3 études en double aveugle, contrôlées contre placebo, et de 3 études ouvertes et non contrôlées dans l’indication du PTI, dans lesquelles 763 patients adultes en tout étaient exposés à l’eltrombopag, avec une durée médiane d’exposition de 304 jours (max. 898 jours).
• +(en ce qui concerne la sécurité dans la population pédiatrique, voir ci-dessous)
• +Infections et infestations
• +Fréquents: grippe, pharyngite, sinusite, pneumonie, herpès bucco-pharyngé, angine.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Occasionnels: carcinome rectosigmoïdien.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: anémie, thrombopénie, leucocytose, éosinophilie, leucopénie.
• +Occasionnels: nombre accru de granulocytes à noyau non segmenté, taux plaquettaire accru, taux accru d’hémoglobine, anémie hémolytique, anisocytose, myélocytose, détection de myélocytes.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: réactions d’hypersensibilité (p.ex. gonflement du visage).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hypokaliémie, hyperuricémie.
• +Occasionnels: prise de poids, hypocalcémie, anorexie, goutte, augmentation des protéines totales, augmentation de l’albumine sérique, appétit accru, albumine sérique diminuée.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: insomnie (et autres troubles du sommeil), états anxieux, dépressions.
• +Occasionnels: changement d’humeur, apathie, tristesse.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (24%).
• +Fréquents: vertige, paresthésies, migraine (y compris cas avec aura), hypoesthésies, somnolence.
• +Occasionnels: dysgueusie, tremblement, hémiparésie, troubles de l’équilibre, dysesthésie, neuropathie périphérique, troubles de la parole.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: cataracte, vision trouble, hémorragies conjonctivales, douleurs oculaires, sécheresse oculaire, acuité visuelle réduite.
• +Occasionnels: larmoiement accru, blépharite, hémorragie rétinienne, cataracte corticale, astigmatisme, épithéliopathie pigmentaire rétinienne, kératoconjonctivite sèche.
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: douleurs dans les oreilles.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: tachycardie, infarctus aigu du myocarde, troubles cardiovasculaires, palpitations, tachycardie sinusale, allongement de l’intervalle QT.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension, hématomes, bouffées de chaleur, événements thromboemboliques (tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale aiguë.
• +Occasionnels: thrombophlébite superficielle, cyanose.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: épistaxis.
• +Occasionnels: apnée du sommeil, infarctus pulmonaire, troubles nasaux, formation de vésicules oropharyngées, troubles des sinus paranasaux.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (13%), nausées (11%).
• +Fréquents: vomissements, troubles de l’abdomen supérieur, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales, saignements gingivaux, hémorragies buccales, hémorroïdes, troubles abdominaux, flatulence.
• +Occasionnels: bouche sèche, selles de couleur anormale, glossodynie, selles fréquentes, hématémèse, gêne buccale, tension de la paroi abdominale.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: augmentation de l’ALAT (11%).
• +Fréquents: augmentation de l’ASAT, phosphatase alcaline augmentée, hyperbilirubinémie, fonction hépatique anormale.
• +Occasionnels: lésion hépatique induite par des médicaments, hépatite, cholestase, lésion hépatique. Une augmentation simultanée des taux d’ALAT et d’ASAT a été rarement observée.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: rash cutané, prurit, alopécie, pétéchies, hyperhidrose, urticaire.
• +Occasionnels: saignements de la peau, prurit généralisé, dyschromie cutanée, érythème, desquamation, dermatose, mélanose, troubles pigmentaires.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgies (12%), douleurs dorsales (11%).
• +Fréquents: douleurs dans les extrémités, myalgie, douleurs musculo-squelettiques (y compris douleurs musculo-squelettiques thoraciques), crampes musculaires, douleurs osseuses.
• +Occasionnels: faiblesse musculaire, sensation de lourdeur.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale aiguë, leucocyturie.
• +Occasionnels: protéinurie, taux élevés de créatinine sérique, insuffisance rénale, rapport protéine/créatinine urinaire élevé, nycturie, taux élevé d’urée dans le sang, pH de l’urine augmenté, néphropathie lupique.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents: fatigue (12%).
• +Fréquents: fièvre, maladie grippale, oedème périphérique, asthénie, douleurs, douleurs thoraciques (d’origine non cardiaque).
• +Occasionnels: malaise, inflammation muqueuse, sueurs nocturnes, agitation intérieure, troubles indéterminés, inflammations de plaies, sensation de corps étranger.
• +Patients pédiatriques atteints de PTI
• +La sécurité de l’eltrombopag a été examinée dans deux études en double aveugle avec une phase finale ouverte menée chez des patients pédiatriques atteints de PTI préalablement traités à partir de l’âge de 1 an (voir «Propriétés/Effets»). En tout, n = 171 enfants et adolescents ont été exposés à l’eltrombopag. Les données indiquées ci-après proviennent de la phase d’étude randomisée; de plus, des événements pertinents de la phase ouverte des deux études ont été pris en compte.
• +Les effets indésirables les plus fréquents dans cette population étaient des infections des voies aériennes supérieures, des douleurs abdominales et des modifications hématologiques.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections des voies aériennes supérieures (26%), rhinopharyngite (16%).
• +Fréquents: infections opportunistes (telles que p.ex. pneumonie fongique), pneumonie, abcès sous-cutanés.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie (24%), lymphopénie (22%), neutropénie (16%).
• +Fréquents: neutropénie de grade 4 (c.-à-d. < 500/µl).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: appétit réduit, carence en vitamine D.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: cataracte (en tenant compte aussi bien de la phase en double aveugle que de la phase ouverte des études).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: toux (14%).
• +Fréquents: douleurs dans la cavité buccale et dans le pharynx, rhinorrhée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: douleurs abdominales (18%).
• +Fréquents: diarrhée, douleurs dentaires.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: augmentation de l’alanine aminotransférase à ≥3 × LNS, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la bilirubine.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: rash cutané.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents: pyrexie (18%).
• +L’eltrombopag associé à un traitement antiviral à base de peginterféron / ribavirine chez les patients adultes atteints d’une infection par le VHC
• +Les indications suivantes sont basées sur les données regroupées de deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, dans lesquelles n = 1520 patients en tout ont été exposés à l’eltrombopag. La durée d’exposition était de 1 à 365 jours (médiane: 182 jours).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: infections urinaires, rhinopharyngite, infection des voies aériennes supérieures, grippe, bronchite, herpès buccal.
• +Occasionnels: gastro-entérite, pharyngite.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Fréquents: tumeurs malignes du foie.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie (31%).
• +Fréquents: leucopénie, neutropénie, lymphopénie, INR accru, augmentation du temps de céphaline activée, anémie hémolytique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: appétit diminué (14%).
• +Fréquents: perte de poids, hyperglycémie, albumine sérique diminuée.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: dépression, états anxieux, trouble du sommeil.
• +Occasionnels: confusion mentale, agitation.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (22%).
• +Fréquents: sensation de vertiges, vertige, difficultés de concentration, dysgueusie, léthargie, encéphalopathie hépatique, amnésie, paresthésies.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: cataracte, exsudats rétiniens, sécheresse oculaire.
• +Occasionnels: ictère scléral, saignement rétinien.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: palpitations.
• +Occasionnels: allongement de l’intervalle QT.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: événements thromboemboliques (notamment thrombose de la veine porte).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: toux (12%; partiellement productive).
• +Fréquents: dyspnée (y compris dyspnée d’effort), douleurs oropharyngées.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (18%), diarrhée (16%).
• +Fréquents: vomissements, douleurs abdominales, ascite, dyspepsie, bouche sèche, constipation, douleurs dentaires, stomatite, reflux gastro-Å“sophagien, hémorroïdes, autres gênes abdominales.
• +Occasionnels: gastrite, stomatite aphteuse, varices Å“sophagiennes avec saignement, ballonnement.
• +Affections du foie et de la vésicule biliaire
• +Fréquents: hyperbilirubinémie, lésion hépatique induite par des médicaments, ictère.
• +Occasionnels: insuffisance hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: prurit (12%).
• +Fréquents: rash cutané, peau sèche, eczéma, rash cutané prurigineux, hyperhidrose, érythème, prurit généralisé, alopécie.
• +Occasionnels: lésions de la peau.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: myalgies (11%).
• +Fréquents: arthralgies, crampes musculaires, douleurs dorsales, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs osseuses.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: dysurie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquents: pyrexie (26%), fatigue (25%), symptômes pseudo-grippaux (16%), asthénie (13%), frissons (12%).
• +Fréquents: irritabilité, douleurs, malaise, douleurs thoraciques d’origine non cardiaque, Å“dèmes.
• +Occasionnels: sueurs nocturnes, troubles thoraciques.
• +Expériences après l’autorisation de mise sur le marché
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés après l’autorisation de mise sur le marché de eltrombopag. Ils comportent des rapports spontanés ainsi que des événements indésirables graves issus de registres et d’études réalisées après l’autorisation de mise sur le marché (y compris celles portant sur des indications non autorisées). Une fréquence exacte ne peut pas être indiquée pour ces effets indésirables.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Progression en LAM chez des patients atteints de syndrome myélodysplasique.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Dans le cadre des études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un patient ayant pris 5000 mg d’eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont englobé de légers rashs cutanés, une bradycardie transitoire, de la fatigue et une augmentation des transaminases. Les valeurs hépatiques mesurées entre le 2e et le 18e jour suivant la prise ont atteint des pics de 1.6 fois (ASAT), de 3.9 fois (ALAT) et de 2.4 fois (bilirubine totale) la limite supérieure de la normale. Le taux plaquettaire maximal était de 929’000/µl. Tous les effets indésirables ont été entièrement réversibles après l’arrêt de l’eltrombopag.
• +Dans le cas d’un surdosage, le taux plaquettaire peut augmenter de façon excessive, ce qui peut entraîner des complications thromboemboliques. On envisagera donc chez les patients ayant pris une surdose l’administration orale d’une préparation contenant des cations métalliques, par exemple une préparation à base de calcium, d’aluminium ou de magnésium, pour chélater l’eltrombopag et en réduire ainsi l’absorption. Le taux plaquettaire doit être surveillé de près. Le traitement par Eltrombopag NOBEL doit ensuite être repris conformément aux recommandations concernant la posologie et le mode d’emploi (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L’eltrombopag n’étant excrété qu’en faibles quantités par voie rénale et étant en majeure partie lié aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse n’est sans doute pas une méthode efficace pour accélérer l’élimination de l’eltrombopag.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Eltrombopag olamin ist ein oral zu verabreichender niedermolekularer Thrombopoietinrezeptor (TPO-R)-Agonist mit einem Molekulargewicht von 564,65. Eltrombopag ist in wässriger Pufferlösung über einen pH-Bereich von 1 bis 7,4 praktisch unlöslich und in Wasser nur schwer löslich.
• -Thrombopoietin (TPO) ist das wichtigste an der Regulierung der Megakaryopoese und der Thrombozytenproduktion beteiligte Zytokin und der endogene Ligand für den Thrombopoietinrezeptor (TPO-R).
• -Eltrombopag interagiert mit der Transmembran-Domäne des humanen TPO-R und setzt Signalkaskaden in Gang, die mit den durch das endogene Thrombopoietin (TPO) ausgelösten Signalkaskaden vergleichbar, jedoch nicht identisch sind und die Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen des Knochenmarks induzieren.
• -Pharmakodynamik
• -Eltrombopag unterscheidet sich von TPO hinsichtlich seiner Effekte auf die Thrombozytenaggregation. Im Gegensatz zu TPO führt Eltrombopag bei menschlichen Thrombozyten nicht zu einer Adenosindiphosphat-(ADP-)induzierten Aggregation und induziert keine P-Selektin-Expression. Eltrombopag antagonisiert die durch ADP oder Kollagen induzierte Thrombozytenaggregation nicht.
• -Klinische Wirksamkeit
• -(Idiopathische) Immunthrombozytopenische Purpura (ITP)
• -Erwachsene Patientenpopulation
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei erwachsenen Patienten, die zuvor wegen ITP behandelt wurden, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (TRA102537 RAISE und TRA100773B) und zwei unverblindeten Studien (REPEAT TRA108057 und EXTEND TRA105325) untersucht.
• -Doppelblinde placebokontrollierte Studien
• -In TRA102537 (RAISE) wurden 197 Patienten im Verhältnis 2:1 für die Behandlung mit Eltrombopag (n=135) bzw. Placebo (n=62) randomisiert und über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten behandelt.
• -Im Primärendpunkt «Erreichen einer Thrombozytenzahl zwischen 50’000/µl und 400’000/µl» war Eltrombopag signifikant wirksamer als Placebo (Odds Ratio [OR]: 8,2 [99%-KI: 3,59; 18,73], p <0,001). In der Eltrombopag-Gruppe wurde ab Tag 15 an allen Untersuchungsterminen während der Behandlung eine mediane Thrombozytenzahl von über 50’000/µl aufrechterhalten; im Gegensatz dazu blieb die mediane Thrombozytenzahl in der Placebo-Gruppe während der gesamten Dauer der Studie bei <30’000/µl.
• -Zu Beginn der Studie wurden klinisch relevante Blutungen (WHO Grad 2-4) von 28% der Patienten in der Placebo-Gruppe bzw. 22% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe berichtet. Der Anteil der Patienten, bei denen Blutungen (Grad 1-4) bzw. klinisch bedeutsame Blutungen (Grad 2-4) auftraten, ging während der sechsmonatigen Behandlungsphase in der mit Eltrombopag behandelten Gruppe um ca. 50% zurück.
• -Die gleichzeitigen ITP-Therapien konnten unter Eltrombopag, verglichen mit Placebo, bei 59% vs. 32% der Patienten (p <0,016) reduziert oder abgesetzt werden.
• -Eine Notfallbehandlung wurde unter Eltrombopag signifikant seltener benötigt als unter Placebo (19% vs. 40%; p = 0,001).
• -In Studie TRA100773B wurden 114 Patienten mit vorbehandelter ITP und einer Thrombozytenzahl < 30’000/µl im Verhältnis 2:1 randomisiert; 76 Patienten erhielten Eltrombopag, 38 Placebo. Als Ansprechen wurde ein Anstieg der Thrombozyten auf ≥ 50’000/µl am Tag 43 gewertet.
• -Unter Eltrombopag sprachen 59% der Patienten auf die Behandlung an, verglichen mit 16% unter Placebo (OR 9,6 [95%-KI: 3,31, 27,86] p <0,001). Zu Beginn der Studie gaben 61% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe und 66% der Patienten in der Placebo-Gruppe Blutungsereignisse an (Grad 1-4). Bis Tag 43 traten bei 39% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe Blutungen auf, verglichen mit 60% in der Placebo-Gruppe (95%-KI: 0.26; 0.83, p = 0.021).
• -Unverblindete nicht-kontrollierte Studien
• -In Studie TRA108057 (REPEAT) wurden 65 Patienten mit ITP intermittierend in Zyklen von bis zu 6 Wochen Dauer mit Eltrombopag behandelt, unterbrochen von 4-wöchigen Behandlungspausen.
• -Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die eine Thrombozytenzahl von ≥ 50’000/µl und mindestens dem Zweifachen des Ausgangswerts in Zyklus 2 oder 3 erreichten, ein Ansprechen in Zyklus 1 vorausgesetzt.
• -Von den insgesamt 65 Patienten sprachen 52 in Zyklus 1 und von diesen 45 auch im zweiten oder dritten Therapiezyklus auf Eltrombopag an.
• -In jedem einzelnen Zyklus nahmen sowohl die Gesamtheit der Blutungen (WHO Grad 1-4) als auch die klinisch relevanten Blutungen (WHO Grad 2-4) während der Behandlungsphasen ab.
• -In Studie TRA105325 (EXTEND) wurde Eltrombopag an 302 Patienten verabreicht, die bereits zuvor an einer Eltrombopag-Studie teilgenommen hatten. Die Behandlungsdauer betrug 2 Tage bis 8.76 Jahre (Median: 2.37 Jahre). Die mittlere Tagesdosis betrug 50.2 mg (SD 21.56). Die mediane Thrombozytenzahl bei Studienbeginn vor Verabreichung von Eltrombopag betrug 19’000/µl. Die Eltrombopag-Dosis konnte individuell eingestellt werden.
• -Die medianen Thrombozytenzahlen nach ein, zwei, drei, vier, fünf, sechs und sieben Studienjahren betrugen 85’000/µl, 85’000/µl, 105’000/µl, 64’000/µl, 75’000/µl, 119’000/µl bzw. 76’000/µl.
• -Pädiatrische ITP-Patientenpopulation
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten ab dem Alter von 1 Jahr mit vorbehandelter ITP wurde in zwei doppelblinden Studien untersucht.
• -TRA115450 (PETIT2): Die Studie umfasste eine 13-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase (Teil 1) gefolgt von einer 24-wöchigen Open-Label-Phase (Teil 2). Die Patienten waren gegenüber zwei bis drei vorangegangenen ITP-Therapien (IVIG, Kortikosteroide, anti-D-Immunglobulin, Rituximab) refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten oder konnten andere ITP-Behandlungen aus medizinischen Gründen nicht fortsetzen und wiesen eine Thrombozytenzahl von < 30’000/µl auf. 92 Patienten wurden in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 63) oder Placebo (n = 29) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis wurde auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen, Alter, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit (nicht-asiatische vs. asiatische Abstammung) angepasst und titriert. Primärer Endpunkt war dauerhaftes Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten unter Eltrombopag, im Vergleich zu Placebo, die zwischen Woche 5 und 12 der doppelblinden randomisierten Phase während mindestens 6 der 8 Wochen Thrombozytenzahlen von ≥ 50’000/µl erreichten (ohne Einsatz einer Notfallmedikation).
• -Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (39,7%) den primären Endpunkt als unter Placebo (3,4%) (OR 18,0 [95%-KI: 2,3; 140,9] p <0,001). Das Ergebnis war über alle drei Alterskohorten hinweg ähnlich (Tabelle 4).
• -Tabelle 4: PETIT2: Anhaltende Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP nach Alterskohorte
• - Eltrombopag n/N (%) [95%-KI] Placebo n/N (%) [95%-KI]
• -Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre) 9/23 (39,1%) [20%, 61%] 1/10 (10,0%) [0%, 45%]
• -Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre) 11/26 (42,3%) [23%, 63%] 0/13 (0%) [na]
• -Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) 5/14 (35,7%) [13%, 65%] 0/6 (0%) [na]
• +Mécanisme d’action
• +L’eltrombopag olamine est un agoniste du récepteur de la thrombopoïétine (TPO-R), qui est administré par voie orale. Il a un faible poids moléculaire de 564.65. L’eltrombopag est pratiquement insoluble dans une solution tampon aqueuse dont le pH est compris entre 1 et 7.4. Il n’est que difficilement soluble dans l’eau.
• +La thrombopoïétine (TPO) est la plus importante des cytokines impliquées dans la régulation de la mégacaryopoïèse et dans la production plaquettaire. Elle est le ligand endogène du récepteur de la thrombopoïétine (TPO-R).
• +L’eltrombopag interagit avec le domaine transmembranaire du TPO-R humain et initie des cascades de signalisation similaires, mais non identiques, à celles déclenchées par la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la différenciation des cellules progénitrices de la moelle osseuse.
• +Pharmacodynamique
• +L’eltrombopag se distingue de la TPO en ce qui concerne ses effets sur l’agrégation plaquettaire. Contrairement à la TPO, l’eltrombopag ne provoque pas chez l’homme une agrégation plaquettaire induite par l’adénosine diphosphate (ADP) et n’induit pas une expression de sélectine P. L’eltrombopag n’est pas un antagoniste de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP ou par le collagène.
• +Efficacité clinique
• +Purpura thrombopénique auto-immun (idiopathique) (PTI)
• +Population de patients adultes
• +La sécurité et l’efficacité de l’eltrombopag chez des patients adultes déjà traités antérieurement pour un PTI ont été évaluées dans deux études randomisées, réalisées en double aveugle avec contrôle contre placebo (TRA102537 RAISE et TRA100773B) et dans deux études ouvertes (REPEAT TRA108057 et EXTEND TRA105325).
• +Études en double aveugle avec contrôle contre placebo
• +Dans l’étude TRA102537 (RAISE), 197 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l’eltrombopag (n = 135) ou un placebo (n = 62) et traités pendant une période allant jusqu’à 6 mois.
• +L’eltrombopag a été significativement plus efficace que le placebo en ce qui concerne le critère d’évaluation principal, défini comme l’obtention d’un taux plaquettaire compris entre 50’000/µl et 400’000/µl (odds ratio [OR]: 8.2 [IC à 99%: 3.59; 18.73], p < 0.001). Dans le groupe traité par eltrombopag, le taux plaquettaire médian a été maintenu au-dessus de 50’000/µl à toutes les dates d’examens à partir du jour 15 durant le traitement, tandis que le taux plaquettaire médian dans le groupe sous placebo est resté à < 30’000/µl pendant la même période de l’étude.
• +Au début de l’étude, des hémorragies cliniquement pertinentes (grades OMS de 2 à 4) ont été rapportées chez 28% des patients du groupe sous placebo et chez 22% des patients du groupe traité par l’eltrombopag. La proportion des patients avec survenue d’hémorragies (grades 1 à 4) ou d’hémorragies cliniquement significatives (grades 2 à 4) a baissé d’environ 50% dans le groupe sous eltrombopag au cours de la période de traitement de six mois.
• +Les traitements concomitants pour le PTI ont pu être réduits ou arrêtés chez 59% des patients sous eltrombopag, par rapport à 32% des patients sous placebo (p < 0.016).
• +Un traitement d’urgence a été significativement plus rarement nécessaire sous eltrombopag que sous placebo (19% vs 40%; p = 0.001).
• +Dans l’étude TRA100773B, 114 patients déjà traités antérieurement pour un PTI et présentant un taux plaquettaire < 30’000/µl ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l’eltrombopag (n = 76) ou un placebo (n = 38). La réponse au traitement était définie comme l’augmentation d’un taux plaquettaire à ≥50’000/µl au jour 43.
• +Sous eltrombopag, 59% des patients ont répondu au traitement, comparé à 16% sous placebo (OR 9.6 [IC à 95%: 3.31; 27.86] p < 0.001). Au début de l’étude, 61% des patients du groupe traité par l’eltrombopag et 66% des patients du groupe traité par placebo ont indiqué avoir eu des événements hémorragiques (grades 1 à 4). Jusqu’au jour 43, des hémorragies se sont produites chez 39% des patients du groupe traité par l’eltrombopag, par rapport à 60% des patients sous placebo (IC à 95%: 0.26; 0.83, p = 0.021).
• +Études ouvertes non contrôlées
• +Dans l’étude TRA108057 (REPEAT), 65 patients souffrant d’un PTI ont été traités de façon intermittente à l’eltrombopag. Ils ont reçu des cycles de traitement pouvant durer jusqu’à 6 semaines, interrompus par des phases de 4 semaines sans traitement.
• +Le critère d’évaluation principal de l’étude était défini comme le pourcentage de patients qui, parmi ceux qui ont répondu au 1er cycle de traitement, ont atteint au cours du 2e ou 3e cycle un taux plaquettaire ≥50’000/µl et au moins deux fois plus élevé que le taux initial.
• +Sur les 65 patients inclus au total, 52 ont répondu au 1er cycle de traitement et parmi ceux-ci 45 ont également répondu à l’eltrombopag dans le cadre du deuxième ou troisième cycle de traitement.
• +Dans chaque cycle individuel, aussi bien la totalité des hémorragies (grades OMS de 1 à 4) que les hémorragies cliniquement pertinentes (grades OMS de 2 à 4) ont diminué au cours des phases de traitement.
• +Dans l’étude TRA105325 (EXTEND), l’eltrombopag a été administré à 302 patients qui avaient déjà participé antérieurement à une étude sur l’eltrombopag. La durée du traitement était de 2 jours à 8.76 ans (médiane: 2.37 ans). La dose journalière moyenne était de 50.2 mg (SD 21.56). Le taux plaquettaire médian au début de l’étude, avant l’administration d’eltrombopag, était de 19’000/µl.
• +La dose d’eltrombopag a pu être définie individuellement.
• +Les taux plaquettaires médians après une, deux, trois, quatre, cinq, six et sept années d’études étaient de 85’000/µl, 85’000/µl, 105’000/µl, 64’000/µl, 75’000/µl, 119’000/µl et de 76’000/µl.
• +Population de patients pédiatriques atteints de PTI
• +La sécurité et l’efficacité de l’eltrombopag chez les patients pédiatriques à partir de l’âge d’un an présentant un PTI traité au préalable ont été étudiées dans le cadre de deux études en double aveugle.
• +TRA115450 (PETIT2): l’étude comprenait une phase en double aveugle contrôlée contre placebo d’une durée de 13 semaines (partie 1), suivie d’une phase ouverte d’une durée de 24 semaines (partie 2). Les patients étaient réfractaires à 2 à 3 traitements préalables du PTI (IVIg, corticostéroïdes, immunoglobine anti-D, rituximab), ou avaient ensuite souffert d’une récidive ou ne pouvaient plus continuer d’autres traitements du PTI pour des raisons médicales et présentaient un taux plaquettaire < 30’000/µl. 92 patients ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d’âge soit sous eltrombopag (n = 63), soit sous placebo (n = 29). La dose d’eltrombopag a été ajustée et titrée en fonction des taux plaquettaires individuels, de l’âge, du poids corporel et de l’appartenance ethnique (origine non asiatique contre origine asiatique). Le critère d’évaluation principal était une réponse durable, définie comme la proportion de patients sous eltrombopag, comparativement au placebo, qui ont atteint des taux plaquettaires ≥50’000/µl (sans avoir recours à un médicament de secours) pendant au moins 6 des 8 semaines entre la semaine 5 et la semaine 12 de la phase randomisée en double aveugle.
• +Dans l’ensemble, une proportion significativement plus élevée de patients sous eltrombopag (39.7%) que sous placebo (3.4%) a répondu au critère d’évaluation principal (OR 18.0 [IC à 95%: 2.3; 140.9], p < 0.001). Ce résultat était similaire dans les trois cohortes d’âge (tableau 4).
• +Tableau 4: PETIT2: Taux de réponse plaquettaire persistante chez les patients pédiatriques atteints d’un PTI existant depuis au moins 12 mois, par cohorte d’âge
• + Eltrombopag n/N (%) [IC à 95%] Placebo n/N (%) [IC à 95%]
• +Cohorte 1 (12 à 17 ans) 9/23 (39.1%) [20%, 61%] 1/10 (10.0%) [0%, 45%]
• +Cohorte 2 (6 à 11 ans) 11/26 (42.3%) [23%, 63%] 0/13 (0%) [na]
• +Cohorte 3 (1 à 5 ans) 5/14 (35.7%) [13%, 65%] 0/6 (0%) [na]
• -Eine Notfallbehandlung war während der randomisierten Phase bei Patienten unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als bei Patienten unter Placebo (12/63 vs. 7/29, p = 0,032).
• -Eltrombopag hatte nach 12 Wochen keinen signifikanten Effekt auf WHO Grad 2-4 Blutungen (4,8% Eltrombopag vs. 6,9%), reduzierte aber WHO Grad 1-4 Blutungen auf 36,5% versus 55,2% unter Placebo. WHO Grad 4 Blutungen kamen in PETIT2 nicht vor.
• -TRA108062 (PETIT): Es wurden n=67 pädiatrische Patienten mit einer seit 6 Monaten bestehenden ITP eingeschlossen. Dieses Kriterium entspricht nicht einer chronischen ITP mit mindestens 12 Monaten Dauer. PETIT war als Phase II-Dosisfindungsstudie geplant. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die zwischen Woche 1 und Woche 6 der randomisierten Phase mindestens einmal Thrombozytenzahlen ≥ 50’000/µl erreichten. Die Patienten waren gegen mindestens eine vorausgegangene ITP-Therapie refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten und wiesen eine Thrombozytenzahl < 30’000/µl auf. Ca. 85% der Patienten hatten mindestens 2 Vorbehandlungen (IVIG, Kortikosteroide usw.). Während der randomisierten Studienphase wurden die Patienten in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 45) oder Placebo (n = 22) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis konnte auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen angepasst werden.
• -Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (62,2%) den primären Endpunkt als unter Placebo (31,8%) (OR 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p <0,011). In Tabelle 5 sind die Ergebnisse für alle drei Alterskohorten zusammengefasst. In der Altersgruppe 1-5 Jahre konnte keine wirksame Dosis ermittelt werden, weil die Spontanremission in der Placebo-Gruppe infolge des 6 Monate-Einschlusskriteriums sehr hoch war.
• -Tabelle 5: PETIT: Thrombozytenzahl-Ansprechraten bei pädiatrischen Patienten mit einer seit mindestens 12 Monaten bestehenden ITP
• - Eltrombopag n/N (%) [95% CI] Placebo n/N (%) [95% CI]
• -Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre) 10/16 (62,5%) [35%, 85%] 0/8 (0%) [na]
• -Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre) 12/19 (63,2%) [44%, 90%] 3/9 (33,3%) [7%, 70%]
• -Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) 6/10 (60,0%) [26%, 88%] 4/5 (80,0%) [28%, 99%]
• +Un traitement d’urgence a été significativement moins souvent nécessaire pendant la phase randomisée chez les patients sous eltrombopag que chez les patients sous placebo (12/63 vs 7/29, p = 0.032).
• +Après 12 semaines, l’eltrombopag n’a montré aucun effet significatif sur les hémorragies de grades 2 à 4 (échelle de l’OMS) (4.8% sous eltrombopag vs 6.9%), mais les hémorragies de grades 1 à 4 (échelle de l’OMS) ont diminué à 36.5% versus 55.2% sous placebo. Aucune hémorragie de grade 4 (échelle de l’OMS) n’est survenue dans l’étude PETIT2.
• +TRA108062 (PETIT): n = 67 patients pédiatriques atteints d’un PTI existant depuis 6 mois ont été inclus. Ce critère ne correspond pas à un PTI chronique d’une durée d’au moins 12 mois. PETIT était planifié en étude de phase II de détermination de la dose. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients qui ont atteint au moins une fois des taux plaquettaires ≥50’000/µl entre les semaines 1 et 6 de la phase randomisée. Les patients étaient réfractaires à au moins un traitement préalable du PTI, ou avaient ensuite souffert d’une récidive et présentaient un taux plaquettaire < 30’000/µl. Environ 85% des patients avaient au moins 2 traitements préalables (IVIg, corticostéroïdes, etc.). Pendant la phase d’étude randomisée, les patients ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d’âge, soit sous eltrombopag (n = 45), soit sous placebo (n = 22). La dose d’eltrombopag a pu être ajustée sur la base des taux plaquettaires individuels.
• +Dans l’ensemble, une proportion significativement plus grande de patients sous eltrombopag (62.2%) que de patients sous placebo (31.8%) a atteint le critère d’évaluation principal (OR 4.3 [IC à 95%: 1.4; 13.3] p < 0.011). Le tableau 5 résume les résultats des trois cohortes. Dans la tranche d’âge de 1 à 5 ans, aucune posologie efficace n’a pu être identifiée, parce que la rémission spontanée dans le groupe placebo a été très élevée en raison du critère d’inclusion de 6 mois.
• +Tableau 5: PETIT: Taux de réponse plaquettaire persistante chez les patients pédiatriques atteints de PTI existant depuis au moins 12 mois
• + Eltrombopag n/N (%) [IC à 95%] Placebo n/N (%) [IC à 95%]
• +Cohorte 1 (12 à 17 ans) 10/16 (62.5%) [35%, 85%] 0/8 (0%) [na]
• +Cohorte 2 (6 à 11 ans) 12/19 (63.2%) [44%, 90%] 3/9 (33.3%) [7%, 70%]
• +Cohorte 3 (1 à 5 ans) 6/10 (60.0%) [26%, 88%] 4/5 (80.0%) [28%, 99%]
• -Eine Notfallmedikation war während der randomisierten Phase bei Patienten unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als unter Placebo (6/45 vs. 11/22, p = 0,002).
• -Während der doppelblinden Phase von PETIT traten unter Eltrombopag bei 73,3% der Patienten WHO-Grad 1-4 Blutungen sowie bei 26,7% Grad 2-4 Blutungen auf. Unter Placebo waren die entsprechenden Inzidenzen 90,9% bzw. 59,1%.
• -Im Global Health Score-Fragebogen zeigte sich in PETIT unter Eltrombopag über 6 Wochen insgesamt im Vergleich zu Placebo kein signifikanter Nutzen und kein positiver Trend.
• -Thrombozytopenie bei chronischer Hepatitis C
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag in der Behandlung der Thrombozytopenie bei Patienten mit einer HCV-Infektion wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. In ENABLE 1 wurde Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin als antivirale Therapie angewendet, in ENABLE 2 Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin. In beide Studien wurden Patienten mit einer Thrombozytenzahl von < 75’000/µl aufgenommen. Die Patienten wurden stratifiziert nach Thrombozytenzahl (< 50’000/µl vs. ≥ 50’000/µl bis < 75’000/µl), HCV-RNA-Wert beim Screening (< 800’000 I.E./ml vs. ≥ 800’000 I.E./ml) und HCV-Genotyp (Genotyp 2/3 vs. Genotyp 1/4/6).
• -Während der Induktionsphase (vor der antiviralen Therapie) erhielten die Patienten im offenen Design Eltrombopag zur Erhöhung der Thrombozytenzahl auf ≥ 90’000/µl (ENABLE 1) bzw. auf ≥ 100’000/µl (ENABLE 2). Eltrombopag wurde zunächst zwei Wochen lang in einer Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht, danach wurde die Dosis in 25 mg-Schritten im Abstand von zwei bis drei Wochen erhöht, um die für die 2. Studienphase benötigte Thrombozytenzahl zu erreichen. Die maximal erlaubte Dauer der Induktionsphase betrug 9 Wochen. Mit Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl wurden die Patienten in die kontrollierte antivirale Therapiephase überführt und im Verhältnis 2:1 zu Eltrombopag oder Placebo randomisiert. Eltrombopag wurde für bis zu 48 Wochen in Kombination mit der antiviralen Therapie verabreicht.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR = HCV-RNA nicht detektierbar nach 24 Wochen antiviraler Therapie). Ca. 70% der Patienten wiesen einen Genotyp 1/4/6 und 30% einen Genotyp 2/3 auf. Ca. 30% der Patienten hatten schon früher Anti-HCV-Therapien erhalten, hauptsächlich pegyliertes Interferon plus Ribavirin. Die mediane Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (ca. 60’000/µl) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die mediane Zeitdauer bis zum Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl von ≥ 90’000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥ 100’000/µl (ENABLE 2) betrug zwei Wochen.
• -In beiden HCV-Studien erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten eine SVR als unter Placebo (siehe Tabelle 6). Bei Patienten mit vorangegangener Interferon-Behandlung zeigten unter Eltrombopag 12% der Patienten eine SVR im Vergleich zu 5% unter Placebo. Bei der Subgruppe der Patienten ≥ 65 Jahren war kein Vorteil von Eltrombopag gegenüber Placebo ersichtlich.
• -Tabelle 6: ENABLE 1 und ENABLE 2 Virologisches Ansprechen
• +Un médicament de secours était significativement moins souvent nécessaire chez les patients sous eltrombopag pendant la phase randomisée que chez les patients sous placebo (6/45 vs 11/22, p = 0.002).
• +Pendant la phase en double aveugle de l’étude PETIT, des hémorragies de grades 1 à 4 (échelle de l’OMS) sont survenues chez 73.3% des patients sous eltrombopag, ainsi que des hémorragies de grades 2 à 4 (échelle de l’OMS) chez 26.7% des patients. Sous placebo, les incidences correspondantes étaient de 90.9% et de 59.1%.
• +Dans le questionnaire sur le Global Health Score, le traitement par eltrombopag dans l’étude PETIT n’a montré aucun bénéfice significatif ni aucune tendance positive pendant 6 semaines en tout comparé au placebo.
• +Thrombopénie dans le cadre de l’hépatite C chronique
• +L’efficacité et la sécurité de l’eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez les patients infectés par le VHC ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle contre placebo. Dans l’étude ENABLE 1, les patients ont reçu un traitement antiviral par peginterféron alfa-2a et ribavirine, tandis que les patients de l’étude ENABLE 2 ont reçu un traitement par peginterféron alfa-2b et ribavirine. Les deux études ont inclus des patients présentant un taux plaquettaire < 75’000/µl. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux plaquettaire (< 50’000/µl vs ≥50’000/µl à < 75’000/µl), de la charge virale (ARN du VHC) lors de la sélection (< 800’000 UI/ml vs ≥800’000 UI/ml) et du génotype de VHC (génotype 2/3 vs génotype 1/4/6).
• +En phase d’induction (avant le traitement antiviral), les patients ont reçu de l’eltrombopag en ouvert pour augmenter le taux plaquettaire à ≥90’000/µl (ENABLE 1) ou à ≥100’000/µl (ENABLE 2). L’eltrombopag a d’abord été administré pendant deux semaines à la dose initiale de 25 mg une fois par jour, après quoi la dose a été augmentée par paliers de 25 mg à intervalles de deux à trois semaines afin d’atteindre le taux plaquettaire nécessaire pour la deuxième phase de l’étude. La durée maximale autorisée de la phase d’induction était de 9 semaines. Après obtention du taux plaquettaire visé, les patients sont passés à la phase de traitement antiviral contrôlé. Ils ont alors été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l’eltrombopag ou un placebo. L’eltrombopag a été administré jusqu’à 48 semaines en association avec le traitement antiviral.
• +Le critère d’évaluation principal de lefficacité était défini pour les deux études comme l’obtention d’une réponse virologique soutenue (sustained virological response, SVR = ARN du VHC indétectable après 24 semaines de traitement antiviral). Environ 70% des patients présentaient un génotype 1/4/6 et 30% présentaient un génotype 2/3. Environ 30% des patients avaient déjà reçu des traitements contre le VHC par le passé (dans la majorité des cas, il s’agissait d’interféron pégylé en association avec la ribavirine). Le taux plaquettaire médian au début de l’étude (environ 60’000/µl) était similaire dans tous les groupes de traitement. La durée médiane jusqu’à l’obtention du taux plaquettaire visé de ≥90’000/µl (ENABLE 1) et de ≥100’000/µl (ENABLE 2) était de deux semaines.
• +Dans les deux études sur le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients sous eltrombopag que de patients sous placebo a obtenu une SVR (voir tableau 6). Parmi les patients ayant déjà reçu de l’interféron auparavant, une SVR a été obtenue par 12% des patients sous eltrombopag contre 5% des patients sous placebo. Dans le sous-groupe des patients âgés de ≥65 ans, aucun avantage n’a été constaté en faveur de l’eltrombopag par rapport au placebo.
• +Tableau 6: ENABLE 1 et ENABLE 2, réponse virologique
• -Phase vor antiviraler Behandlung N = 715 N = 805
• -% der Patienten, die die Thrombozytenzielwerte erreichten und bei denen die antivirale Therapie initiiert wurdec 95% 94%
• +Phase avant le traitement antiviral N = 715 N = 805
• +% des patients ayant atteint leur taux plaquettaire cible et ayant pu commencer le traitement antiviralc 95% 94%
• -Phase mit antiviraler Behandlung n = 450 % n = 232 % n = 506 % n = 253 %
• -Gesamt-SVR 23 14 19 13
• -HCV Genotype 2,3 35 24 34 25
• -HCV Genotype 1,4,6 18 10 13 7
• +Phase avec traitement antiviral n = 450 % n = 232 % n = 506 % n = 253 %
• +SVR, total 23 14 19 13
• +VHC de génotype 2,3 35 24 34 25
• +VHC de génotype 1,4,6 18 10 13 7
• -a Eltrombopag in Kombination mit Peginterferon alfa-2a (180 µg einmal wöchentlich während 48 Wochen bei Genotyp 1 oder 4 bzw. während 24 Wochen bei Genotyp 2 oder 3) plus Ribavirin (800-1200 mg täglich p.o., auf 2 Teildosen verteilt)
• -b Eltrombopag in Kombination mit Peginterferon alfa-2b (1.5 µg/kg einmal wöchentlich während 48 Wochen bei Genotyp 1 oder 4 bzw. während 24 Wochen bei Genotyp 2 oder 3) plus Ribavirin (800-1400 mg p.o.)
• -c Zielwert war eine Thrombozytenzahl von ≥ 90’000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥ 100’000/µl (ENABLE 2).
• -Eine Dosisreduktion der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als unter Placebo (55% vs. 73%). Die Inzidenz vorzeitiger Abbrüche der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant niedriger als unter Placebo (45% vs. 60%, p ≤0.0001). Unter Eltrombopag erreichten 76% der Patienten eine Mindestthrombozytenzahl von ≥ 50’000/µl, gegenüber 19% unter Placebo. Der Anteil an Patienten, bei welchen es im Therapieverlauf zu einem Abfall der Mindestthrombozytenzahl auf < 25’000/µl kam, betrug unter Eltrombopag 3% gegenüber 20% unter Placebo. In der Eltrombopag-Gruppe betrug die SVR-Rate bei Patienten mit hoher Viruslast (> 800’000) 18%, im Vergleich zu 8% in der Placebogruppe.
• -Eltrombopag NOBEL wurde nicht in Kombination mit HCV Protease-Inhibitoren (z.B. Boceprevir, Telaprevir) getestet.
• -Pharmakokinetik
• +a Eltrombopag en association avec le peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine pendant 48 semaines pour le génotype 1 ou 4, ou pendant 24 semaines pour le génotype 2 ou 3) plus ribavirine (800 à 1200 mg par jour par voie orale en 2 doses partielles)
• +b Eltrombopag en association avec le peginterféron alfa-2b (1.5 µg/kg une fois par semaine pendant 48 semaines pour le génotype 1 ou 4, ou pendant 24 semaines pour le génotype 2 ou 3) plus ribavirine (800 à 1400 mg par jour par voie orale)
• +c La valeur cible était un taux plaquettaire de ≥90’000/µl (ENABLE 1) et de ≥100’000/µl (ENABLE 2).
• +Une réduction de la dose du traitement antiviral était significativement plus rarement nécessaire sous eltrombopag que sous placebo (55% vs 73%). L’incidence d’arrêts prématurés du traitement antiviral était significativement plus faible sous eltrombopag que sous placebo (45% vs 60%, p ≤0.0001). Sous eltrombopag, 76% des patients ont atteint un taux plaquettaire minimum ≥50’000/µl contre 19% sous placebo. La proportion des patients chez qui une chute du taux plaquettaire minimum à < 25’000/µl a eu lieu au cours du traitement était de 3% sous eltrombopag contre 20% sous placebo. Dans le groupe eltrombopag, le taux de SVR chez les patients ayant une charge virale élevée (> 800’000) était de 18% comparé à 8% dans le groupe placebo.
• +Eltrombopag NOBEL n’a pas été étudié en association avec des inhibiteurs de la protéase du VHC (p.ex. bocéprévir, télaprévir).
• +Pharmacocinétique
• -Die maximale Konzentration von Eltrombopag wird 2 bis 6 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Eltrombopag wurde beim Menschen nicht ermittelt.
• -Food-Effekt
• -Die Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg Eltrombopag Filmtablette zusammen mit einem Standardfrühstück (hoher Kalorien- und Fettgehalt), zu dem auch Milchprodukte gehörten, führte zu einer Abnahme der Plasma-AUC0-inf von Eltrombopag um 59% und der Cmax um 65%.
• -Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag-Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension zusammen mit einer kalziumreichen Mahlzeit mit mittlerem Fett- und Kaloriengehalt reduzierte sich die Eltrombopag-Plasma-AUC(0-inf) um 75% (90%-KI: 71%, 88%), die Cmax um 79% (90%-KI: 76%, 82%). Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag-Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension 2 Stunden vor einer kalziumreichen Mahlzeit war der Effekt schwächer, mit einer Reduktion der Eltrombopag-Plasma-AUC(0-inf) um 20% (90%-KI: 9%, 29%) und der Cmax um 14% (90%-KI: 2%, 25%).
• -Nahrungsmittel mit geringem Kalziumgehalt (< 50 mg Kalzium), wie Obst, magerer Schinken, Rindfleisch, nicht angereicherte Fruchtsäfte, Sojamilch und Getreide (ohne Zusatz von Kalzium, Magnesium und Eisen), hatten unabhängig vom Kalorien- und Fettgehalt keinen wesentlichen Einfluss auf die Eltrombopag-Exposition.
• +La concentration maximale d’eltrombopag est atteinte 2 à 6 heures après l’administration orale. La biodisponibilité absolue de l’eltrombopag n’a pas été établie chez l’homme.
• +Effet des aliments
• +L’administration d’une dose unique de 50 mg d’eltrombopag en comprimés pelliculés avec un petit-déjeuner standard (teneur élevée en calories et en matières grasses) qui comprenait également des produits laitiers a conduit à une diminution de l’ASC(0–inf) plasmatique de l’eltrombopag de 59% et de la Cmax de 65%.
• +Lors de l’administration d’une dose unique de 25 mg d’eltrombopag sous forme de poudre pour la préparation d’une suspension orale avec un repas riche en calcium ayant une teneur en matières grasses et en calories moyenne, l’ASC(0–inf) plasmatique de l’eltrombopag a été réduite de 75% (IC à 90%: 71%, 88%), la Cmax de 79% (IC à 90%: 76%, 82%). Lors de d’administration d’une dose unique de 25 mg d’eltrombopag sous forme de poudre pour la préparation d’une suspension orale 2 heures avant un repas riche en calcium, l’effet a été moindre, avec une réduction de l’ASC(0–inf) plasmatique de l’eltrombopag de 20% (IC à 90%: 9%, 29%), et de la Cmax de 14% (IC à 90%: 2%, 25%).
• +Les aliments ayant une teneur en calcium faible (< 50 mg de calcium), tels que les fruits, le jambon maigre, la viande de bÅ“uf, les jus de fruits non enrichis, le lait de soja et les céréales (sans ajout de calcium, de magnésium et de fer) n’ont pas eu, indépendamment de la teneur en calories et en matières grasses, d’influence importante sur l’exposition à l’eltrombopag.
• -Eltrombopag wird zu > 99,9% an humane Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus
• -Eltrombopag wird in erster Linie durch Spaltung, Oxidation und Konjugation mit Glucuronsäure (UGT1A1 und UGT1A3), Glutathion oder Cystein metabolisiert. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Eltrombopag trug dies mit einem Anteil von etwa 64% zur Plasma-AUC0-inf für Radiokohlenstoff bei. Daneben wurden unbedeutendere Metaboliten nachgewiesen, die jeweils einen Anteil von < 10% an der Radioaktivität im Plasma ausmachten und durch Glucuronidierung und Oxidation entstanden waren. Rund 20% der Dosis wurden mittels Oxidation metabolisiert. Im Rahmen von invitro-Studien wurden CYP1A2 und CYP2C8 als die für die oxidative Metabolisierung verantwortlichen Isoenzyme identifiziert.
• -Elimination
• -Eltrombopag wird weitgehend metabolisiert. Die Ausscheidung von Eltrombopag erfolgt zu 59% über die Fäzes (20% der Dosis als unverändertes Eltrombopag). 31% der Dosis ist in Form von Metaboliten im Urin zu finden. Die unveränderte Ausgangssubstanz ist im Urin nicht nachweisbar. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Eltrombopag beträgt 21–32 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Geschlecht:
• -Basierend auf zwei populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag bei ITP- und HCV-Patienten wiesen weibliche Patienten eine um rund 24-41% höhere Plasma-AUC(0-Ï„) auf als männliche Patienten.
• -Ethnische Zugehörigkeit:
• -Basierend auf zwei populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag bei ITP- und HCV-Patienten wiesen Patienten asiatischer Herkunft (d.h. Japaner, Chinesen, Taiwanesen und Koreaner) im Vergleich zu nicht-asiatischen Patienten mit überwiegend kaukasischer Abstammung eine um rund 50-55% höhere Plasma-AUC0-∞ auf.
• -Pädiatrische ITP-Population
• -Die Pharmakokinetik von Eltrombopag bei einmal täglicher Verabreichung wurde in zwei Studien (TRA108062/PETIT und TRA115450/PETIT-2) an 168 pädiatrischen ITP-Patienten im Alter von 1-17 Jahren untersucht. Die scheinbare Plasma-Clearance von Eltrombopag nach oraler Verabreichung (CL/F) stieg mit zunehmendem Körpergewicht an. Der Einfluss der ethnischen Abstammung und des Geschlechts auf die geschätzte Plasma-CL/F von Eltrombopag waren bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten konsistent. Pädiatrische ITP-Patienten asiatischer Abstammung wiesen eine um ca. 43% höhere Eltrombopag-Plasma-AUC(0-Ï„) auf als Patienten nicht asiatischer Abstammung. Weibliche pädiatrische ITP-Patienten zeigten gegenüber männlichen Patienten eine um ca. 25% höhere Eltrombopag-Plasma-AUC(0-Ï„).
• -Die geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag bei pädiatrischen ITP-Patienten sind in Tabelle 7 dargestellt.
• -Tabelle 7: Mittelwert (95%-KI) der pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag (50 mg einmal täglich) im Plasma im Steady-State bei pädiatrischen ITP-Patienten
• -Alter Cmax (µg/ml) AUC(0-Ï„) (µg.hr/ml)
• -Erwachsene (n = 108)a 7.03 (6,44; 7,68) 101 91,4; 113)
• -12 bis 17 Jahre (n = 62)b 6,80 (6,17; 7,50) 103 (91,1; 116)
• -6 bis 11 Jahre (n = 68)b 10,3 (9,42; 11,2) 153 (137; 170)
• -1 bis 5 Jahre (n = 38)b 11,6 (10,4; 12,9) 162 (139; 187)
• +L’eltrombopag est lié à > 99.9% aux protéines plasmatiques humaines.
• +Métabolisme
• +L’eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l’acide glucuronique (UGT1A1 et UGT1A3), le glutathion ou la cystéine. Dans une étude menée chez l’homme avec de l’eltrombopag radiomarqué, celui-ci représentait environ 64% de l’ASC(0–inf) plasmatique du radiocarbone. Des métabolites mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l’oxydation ont également été détectés; ils représentaient chacun < 10% de la radioactivité dans le plasma. Environ 20% de la dose ont été métabolisés par oxydation. Dans le cadre d’études in vitro, le CYP1A2 et le CYP2C8 ont été identifiés comme les isoenzymes responsables du métabolisme oxydatif.
• +Élimination
• +L’eltrombopag est largement métabolisé. 59% de la dose d’eltrombopag sont éliminés dans les selles (20% de la dose sous forme d’eltrombopag inchangé). 31% de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites dans l’urine. La substance initiale inchangée n’est pas détectable dans l’urine. La demi-vie d’élimination plasmatique de l’eltrombopag est de 21 à 32 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Sexe:
• +Sur la base de deux analyses pharmacocinétiques de population sur l’eltrombopag chez des patients atteints de PTI ou d’une infection par le VHC, les patients de sexe féminin avaient une ASC(0-Ï„) plasmatique d’environ 24 à 41% supérieure à celle des patients masculins.
• +Origine ethnique:
• +Sur la base de deux analyses pharmacocinétiques de population sur l’eltrombopag chez des patients atteints de PTI ou d’une infection par le VHC, les patients d’origine asiatique (c’est-à-dire les Japonais, les Chinois, les Taïwanais et les Coréens) avaient une ASC(0-∞) plasmatique d’environ 50 à 55% supérieure à celle des patients non originaires de l’Asie, qui étaient principalement Caucasiens.
• +Population pédiatrique atteinte de PTI
• +La pharmacocinétique de l’eltrombopag administré une fois par jour a été étudiée dans le cadre de deux études (TRA108062/PETIT et TRA115450/PETIT2) auprès de 168 patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans atteints de PTI. Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de l’eltrombopag (CL/F) a augmenté avec l’accroissement du poids corporel. L’impact de l’origine ethnique et du sexe sur la CL/F plasmatique estimée de l’eltrombopag était cohérent chez les patients adultes et pédiatriques. Les patients pédiatriques d’origine asiatique atteints de PTI ont présenté une ASC(0-Ï„) plasmatique d’eltrombopag environ 43% plus élevée que les patients d’origine non asiatique. Les patients pédiatriques de sexe féminin atteints de PTI ont présenté une ASC(0-Ï„) plasmatique d’eltrombopag environ 25% plus élevée que les patients de sexe masculin.
• +Les paramètres pharmacocinétiques estimés de l’eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints de PTI sont présentés dans le tableau 7.
• +Tableau 7: Valeur moyenne (IC à 95%) des paramètres pharmacocinétiques de l’eltrombopag (50 mg une fois par jour) dans le plasma à l’état d’équilibre chez les patients pédiatriques atteints de PTI
• +Âge Cmax (µg/ml) ASC(0-Ï„) (µg.hr/ml)
• +Adultes (n = 108)a 7.03 (6.44; 7.68) 101 91.4; 113)
• +12 à 17 ans (n = 62)b 6.80 (6.17; 7.50) 103 (91.1; 116)
• +6 à 11 ans (n = 68)b 10.3 (9.42; 11.2) 153 (137; 170)
• +1 à 5 ans (n = 38)b 11.6 (10.4; 12.9) 162 (139; 187)
• -a Daten von Erwachsenen Patienten mit ITP aus den Studien TRA100773A, TRA100773B, and TRA108109
• -b Daten in der pädiatrischen Population dargestellt als geometrischer Mittelwert (95%-KI). AUC(0-Ï„) und Cmax basieren auf populationspharmakokinetischen Post-hoc-Schätzungen
• -Die in den pädiatrischen Studien in den einzelnen Altersgruppen verabreichten medianen Tagesdosen waren wie folgt:
• -1 bis 5 Jahre (n = 40): 37.0 mg (Range 8,8 mg – 68,0 mg)
• -6 bis 11 Jahre (n = 70): 57,6 mg (Range 4,7 mg – 68,0 mg)
• -12 bis 17 Jahre (n = 61): 64,0 mg (Range 18,6 mg – 74,41 mg)
• -Ca. 50% der Patienten im Alter von 6-17 Jahren wurden in Studie TRA115450/PETIT2 auf die Maximaldosis von 75 mg auftitriert.
• -Ältere Patienten
• -Altersspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Eltrombopag wurden mithilfe einer populationskinetischen Analyse der Daten von 28 gesunden Probanden und 635 HCV-Patienten im Alter von 19 bis 74 Jahren untersucht. Basierend auf Modellschätzungen wiesen ältere Patienten (> 60 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten eine um ca. 36% höhere Plasma-AUC(0-inf) auf (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Einschränkung der Nierenfunktion:
• -Eltrombopag wird nicht über die Niere ausgeschieden. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist die AUC(0-inf) um 60% erniedrigt. Dies ist möglicherweise Folge der Dysproteinämie.
• -Einschränkung der Leberfunktion:
• -Die Gabe einer Einzeldosis von 50 mg führte bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung zu einer Zunahme der Eltrombopag-AUC(0-inf) um 41%, bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 93% und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung um 80%, verglichen mit gesunden Probanden.
• -Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag nach wiederholter Verabreichung wurde im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 28 gesunde Erwachsene und 714 Patienten mit Leberfunktionsstörung einschloss (673 Patienten mit HCV und 41 Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung anderer Ätiologie). Von den 714 Patienten litten 642 an leichter Leberfunktionsstörung, 67 an mässiger Leberfunktionsstörung und 2 an schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich zu den gesunden Probanden wiesen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 und 6) und Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) eine um 111% (95%-KI: 45% bis 283%) bzw. 183% (95%-KI: 90% bis 450%) höhere AUC(0-Ï„) auf. Unter den Patienten mit Leberfunktionsstörungen war die Exposition bei HCV-Patienten markanter erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Bei Nagern wurden behandlungsbedingt, dosis- und zeitabhängige Katarakte nachgewiesen. Diese traten bei Mäusen nach sechswöchiger und bei Ratten nach 28-wöchiger Verabreichung von Dosen auf, die dem 3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem ≥ 6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen ITP-Patienten (75 mg/Tag), entsprachen. Längere Behandlungsdauer (13 bzw. 39 Wochen) resultierte in noch niedrigeren Sicherheitsabständen für ITP- oder HCV-Patienten.
• -Bei Ratten und Mäusen wurde im Rahmen von Studien mit einer Dauer von bis zu 14 Tagen bei Expositionen, die allgemein mit Morbidität und Mortalität einhergingen, eine toxische Wirkung auf die Nierentubuli beobachtet. Bei Mäusen zeigte sich diese Nierentoxizität auch in einer zweijährigen Studie zur Kanzerogenität nach oraler Gabe mit Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag. Bei niedrigeren Dosen waren diese Effekte weniger stark ausgeprägt und von einer Reihe regenerativer Veränderungen gekennzeichnet. Bei der geringsten effektiven Dosis entsprach die Exposition dem 0.6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem 1.2- oder 0.8-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei längerer Gabe von Eltrombopag, die in einer systemischen Exposition (AUC) resultierte, die mit jener bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) vergleichbar ist, bzw. die dem 4- bis 2-Fachen bei erwachsenen oder bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag) entspricht, zeigte sich weder bei Ratten nach 28 bzw. noch bei Hunden nach 52 Wochen Nierentoxizität.
• -Bedingt durch kleine Sicherheitsabstände können sekundärpharmakologische Wirkungen z.B. am Herzkreislaufsystem bei erhöhter systemischer Exposition nicht ausgeschlossen werden.
• -Kanzerogenität und Mutagenität
• -Eltrombopag erwies sich bei Mäusen in Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag oder bei Ratten in Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag als nicht karzinogen. Dies entspricht dem 2-Fachen der systemischen Exposition, AUC, in HCV-Patienten (100 mg / Tag) und dem 4- oder 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75 mg / Tag.
• -In einem bakteriellen Mutationsassay bzw. in zwei invivo-Assays mit Ratten verhielt sich Eltrombopag weder mutagen noch klastogen beim 7-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in HCV-Patienten (100 mg / Tag) bzw. 12- bis 8-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg / Tag). Im invitro-Mauslymphomassay zeigte Eltrombopag ein geringfügig positives Ergebnis (< 3-fache Zunahme der Mutationshäufigkeit). Die Gesamtheit der invitro und invivo gewonnenen Ergebnisse deutet darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt. Neuere in vitro-Untersuchungen weisen auf eine glockenförmige Dosis-Wirkungsbeziehung hin. Lediglich eine Verdopplung der Konzentration von 6,8 auf 13,6 µM Eltrombopag resultierte statt in der Expansion hämatopoietischer Stammzellen in einer gehemmten Zellproliferation (Zytotoxizität).
• -Reproduktionstoxizität
• -Eltrombopag erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen. Eltrombopag hatte bei Ratten in Dosen bis 20 mg/kg/Tag (entsprechend der systemischen Exposition (AUC) in HCV-Patienten bei 100 mg/Tag bzw. dem 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12-17 Jahre) ITP-Patienten bei 75 mg/Tag) keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität, die frühe Embryonalentwicklung oder die embryofetale Entwicklung. Bei männlichen Ratten waren bis zu 40 mg/kg/Tag ohne Einfluss auf die Fertilität (entsprechend der 2-Fachen systemischen Exposition in HCV-Patienten bei 100 mg/Tag). Auch bei Kaninchen zeigte sich in Dosen bis 150 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0.3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten) oder entsprechend der 0,4 bis 0,6-Fachen systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75 mg/Tag), kein Effekt auf die embryofetale Entwicklung. Die Behandlung von Ratten mit Eltrombopag in maternal toxisch wirkenden Dosen von 60 mg/kg/Tag (3-Faches der systemischen Exposition (AUC) in HCV-Patienten bei 100 mg/Tag und bis 7-Faches der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ITP-Patienten bei 75 mg/Tag) führte jedoch zu embryonaler Letalität (erhöhte Prä- und Postimplantationsverlustrate) sowie zu einer geringeren Zahl zervikaler Rippen und zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten (bei der die Exposition der Neugeborenen gegenüber Eltrombopag wahrscheinlich über die Muttermilch erfolgte) wurden mit nicht maternal-toxischen Dosen (10 und 30 mg/kg/Tag) keine unerwünschten Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt und Laktation bei weiblichen Ratten der F0-Generation festgestellt, und es wurden auch keine Auswirkungen auf das Wachstum, die Entwicklung sowie auf die verhaltensneurologischen oder reproduktiven Funktionen der Nachkommen beobachtet.
• -Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• -Um die Verabreichung von Eltrombopag an pädiatrische Patienten zu unterstützen, wurden Studien zur juvenilen Toxizität durchgeführt. Die beobachtete höhere Empfindlichkeit sehr junger Tiere war wahrscheinlich der höheren systemischen Exposition verglichen mit älteren Jungtieren geschuldet. Nach Verabreichung nicht toxischer Dosen an noch nicht entwöhnte juvenile Ratten von Tag 4 bis Tag 32 (am Ende des Verabreichungszeitraums ungefähr gleichzusetzen mit einem 2-jährigen Kind), wurden okuläre Trübungen beobachtet (pathohistologische Untersuchungen wurden nicht durchgeführt). Die verabreichten Dosen entsprachen dem 9-Fachen der maximalen systemischen Exposition bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei Dosen, die dem 5-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei pädiatrischen ITP-Patienten entsprachen, wurden bei juvenilen Ratten jedoch keine Katarakte beobachtet. Bei adulten Hunden liessen sich nach 52 Behandlungswochen mit Dosen, die der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) oder der 2-Fachen systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag) entsprachen, keine Katarakte beobachten.
• -Sonstige Hinweise
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Eltrombopag weist eine starke Färbung auf und hat deshalb das Potenzial, mit bestimmten Labortests zu interagieren. Ãœber eine Verfärbung des Serums und Interaktionen mit den Labortests für Gesamtbilirubin und Kreatinin wurde berichtet. Wenn Ergebnisse der Laboruntersuchung und klinische Befunde nicht übereinstimmen, kann bei klinisch vorhandenem Ikterus die Beurteilung der Aminotransferasen dazu beitragen, die Aussagekraft niedriger Gesamtbilirubinwerte zu beurteilen.
• -Bei einem unerwartet hohen Serumkreatininspiegel sollte der Harnstoff im Blut bestimmt werden. Ggf. sollte das Ergebnis mithilfe einer zweiten Untersuchung mit einer anderen Testmethode überprüft werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweis zur Entsorgung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollte nicht über Abwasser sondern nach Rücksprache mit dem Arzt oder Apotheker entsorgt werden.
• -Zulassungsnummer
• +a Données sur les patients adultes atteint de PTI issues des études TRA100773A, TRA100773B, et TRA108109
• +b Données dans la population pédiatrique représentées comme moyenne géométrique (IC à 95%). L’ASC(0-Ï„) et la Cmax sont basées sur des estimations post-hoc de la pharmacocinétique de population
• +Les doses journalières médianes administrées dans les études pédiatriques dans chacune des catégories d’âge étaient les suivantes:
• +1 à 5 ans (n = 40) = 37.0 mg (valeurs de 8.8 mg à 68.0 mg),
• +6 à 11 ans (n = 70) = 57.6 mg (valeurs de 4.7 mg à 68.0 mg),
• +12 à 17 ans (n = 61) = 64.0 mg (valeurs de 18.6 mg à 74.41 mg).
• +Environ 50% des patients âgés de 6 à 17 ans ont reçu la dose maximale de 75 mg dans le cadre de l’étude TRA115450/PETIT2.
• +Patients âgés
• +Les différences liées à l’âge pour la pharmacocinétique de l’eltrombopag ont été étudiées à l’aide d’une analyse cinétique de population des données auprès de 28 sujets sains et 635 patients âgés de 19 à 74 ans infectés par le VHC. Sur la base d’estimations par modélisation, les patients âgés (> 60 ans) ont présenté une ASC(0–inf) plasmatique environ 36% supérieure à celle de patients plus jeunes (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Insuffisance rénale
• +L’eltrombopag n’est pas éliminé par voie rénale. L’ASC(0–inf) est réduite de 60% lors d’une insuffisance rénale sévère. Ceci est éventuellement une conséquence de la dysprotéinémie.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez des sujets souffrant d’une insuffisance hépatique légère, l’administration d’une dose unique de 50 mg a entraîné une augmentation de l’ASC(0–inf) de l’eltrombopag de 41%. Chez les sujets souffrant d’une insuffisance hépatique modérée et chez les sujets souffrant d’une insuffisance hépatique sévère, les pourcentages ont été de 93% et de 80%, respectivement, en comparaison avec des sujets sains.
• +L’influence d’une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’eltrombopag après administration de doses répétées a été examinée dans le cadre d’une analyse pharmacocinétique de population incluant 28 adultes sains et 714 patients présentant une insuffisance hépatique (673 patients infectés par le VHC et 41 patients atteints d’une maladie hépatique chronique d’autre étiologie). Sur ces 714 patients, 642 présentaient une insuffisance hépatique légère, 67 une insuffisance hépatique modérée et 2 une insuffisance hépatique sévère. En comparaison avec les sujets sains, les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 et 6) et les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) présentaient une ASC(0-Ï„) supérieure de 111% (IC à 95%: 45% à 283%) et de 183% (IC à 95%: 90% à 450%), respectivement. Parmi les patients insuffisants hépatiques, l’exposition était nettement plus élevée chez ceux qui étaient infectés par le VHC (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité et toxicité en administration répétée
• +Des cataractes dues au traitement, dépendantes de la dose et de la durée, ont été détectées chez les rongeurs. Celles-ci sont apparues chez la souris au bout de 6 semaines de traitement et chez le rat au bout de 28 semaines, suite à l’administration de doses correspondant au triple de l’exposition systémique (ASC) chez les patients adultes infectés par le VHC (recevant 100 mg par jour) ou à ≥6 fois l’exposition systémique (ASC) chez les patients adultes atteints de PTI (recevant 75 mg/jour). Une plus longue durée de traitement (de 13 et de 39 semaines, respectivement) a eu pour conséquence des marges de sécurité encore moins élevées pour les patients atteints de PTI ou infectés par le VHC.
• +Chez le rat et la souris, on a observé une toxicité tubulaire rénale dans le cadre d’études durant jusqu’à 14 jours avec des expositions associées de façon générale à une morbidité et une mortalité. Chez la souris, cette néphrotoxicité a également été observée dans une étude d’une durée de deux ans sur la cancérogénicité après administration de doses orales de 25, de 75 et de 150 mg/kg/jour. À des doses plus faibles, ces effets étaient moins prononcés et ils étaient caractérisés par une série de modifications régénératives. À la plus faible dose efficace, l’exposition correspondait à 0.6 fois l’exposition systémique (ASC) chez les patients infectés par le VHC (100 mg/ jour) ou à 1.2 ou 0.8 fois l’exposition systémique (ASC) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour). Lors d’une administration prolongée d’eltrombopag résultant en une exposition systémique (ASC) qui est comparable à celle des patients infectés par le VHC (100 mg/jour) ou qui correspond à 4 à 2 fois l’exposition chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour), aucune néphrotoxicité n’a été observée chez le rat au bout de 28 semaines ni chez le chien au bout de 52 semaines.
• +En raison de faibles marges de sécurité, des effets pharmacologiques secondaires, p.ex. sur le système cardiovasculaire, ne peuvent être exclus en cas d’une exposition systémique augmentée.
• +Carcinogénicité et mutagénicité
• +L’eltrombopag ne s’est pas révélé cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu’à 75 mg/kg/jour ou chez le rat à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour. Cela correspond au double de l’exposition systémique (ASC) chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour et à quatre ou deux fois l’exposition systémique (ASC) chez les patients adultes ou pédiatriques souffrant de PTI qui reçoivent 75 mg par jour.
• +L’eltrombopag n’a été ni mutagène ni clastogène lors d’un test de mutation bactérienne, ni lors de deux tests in vivo réalisés chez le rat, à une exposition correspondant à 7 fois l’exposition systémique (Cmax) chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour ou 12 à 8 fois l’exposition systémique (Cmax) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI qui reçoivent 75 mg par jour. Dans le test in vitro du lymphome de souris, l’eltrombopag a été marginalement positif (augmentation de la fréquence de mutation < 3 fois). L’ensemble des résultats in vitro et in vivo suggère que l’eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique pour l’homme. Des études in vitro plus récentes suggèrent une relation dose-réponse dont la courbe est en cloche. Seul un doublement de la concentration d’eltrombopag de 6.8 à 13.6 µM a entraîné une prolifération cellulaire inhibée (cytotoxicité) au lieu de l’expansion des cellules souches hématopoïétiques.
• +Toxicité pour la reproduction
• +L’eltrombopag n’a pas eu d’effets tératogènes chez le rat et le lapin. L’administration d’eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu’à 20 mg/kg/jour (correspondant à l’exposition systémique [ASC] chez les patients infectés par le VHC et recevant 100 mg par jour ou 2 fois l’exposition systémique [ASC] chez les patients adultes ou adolescents (12 à 17 ans) atteints de PTI qui reçoivent 75 mg par jour) n’a eu aucun impact sur la fertilité des femelles, sur le développement embryonnaire précoce ni sur le développement embryofÅ“tal. Chez le rat mâle, les doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (correspondant au double de l’exposition systémique chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour) n’ont eu aucun impact sur la fertilité. Chez le lapin, l’administration d’eltrombopag à des doses allant jusqu’à 150 mg/kg/jour (correspondant à 0.3 fois l’exposition systémique [ASC] chez les patients infectés par le VHC ou à 0.4 fois jusqu’à 0.6 fois l’exposition systémique [ASC] chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI et recevant 75 mg par jour) n’a pas non plus montré d’effet sur le développement embryofÅ“tal. Chez le rat, l’administration d’eltrombopag à des doses maternelles toxiques de 60 mg/kg/jour (le triple de l’exposition systémique [ASC] chez les patients infectés par le VHC et recevant 100 mg par jour et jusqu’à 7 fois l’exposition systémique [ASC] chez les patients adultes ou adolescents (12 à 17 ans) atteints de PTI et recevant 75 mg par jour) a toutefois conduit à une létalité embryonnaire (augmentation du taux de pertes pré- et postimplantatoires) ainsi qu’à un nombre réduit de côtes cervicales et à une réduction du poids corporel fÅ“tal. Dans l’étude sur le développement prénatal et postnatal du rat (dans laquelle l’exposition des nouveau-nés à l’eltrombopag a probablement eu lieu via le lait maternel), les doses sans toxicité pour la mère (10 et 30 mg/kg/jour) n’ont eu des effets indésirables ni sur la gestation, la mise bas et la lactation chez les rates de génération F0, ni sur la croissance, le développement et les fonctions neurocomportementales et reproductives de la descendance.
• +Études de toxicité sur des animaux juvéniles
• +Pour promouvoir l’administration d’eltrombopag à des patients pédiatriques, des études sur la toxicité juvénile ont été menées. La plus forte sensibilité observée chez les animaux très jeunes était probablement due à une exposition systémique plus élevée que chez les rats juvéniles plus âgés. Après administration de doses non toxiques à des rats juvéniles non sevrés du jour 4 au jour 32 (à la fin de la période d’administration, équivalent à peu près à un enfant de 2 ans), des opacités oculaires ont été observées (des examens histopathologiques n’ont pas été effectués). Les doses administrées correspondaient à 9 fois l’exposition systémique (ASC) maximale chez les patients pédiatriques atteints de PTI et recevant 75 mg/jour. À des doses correspondant à 5 fois l’exposition systémique (ASC) chez les patients pédiatriques atteints de PTI, aucune cataracte n’a cependant été observée chez le rat juvénile. Chez le chien adulte, aucune cataracte n’a été observée au bout de 52 semaines de traitement avec des doses correspondant à l’exposition systémique (ASC) chez les patients infectés par le VHC (100 mg/jour) ou à 2 fois l’exposition systémique (ASC) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour).
• +Remarques particulières
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +L’eltrombopag présente une forte coloration et a donc le potentiel d’interagir avec certains tests de laboratoire. Une coloration du sérum et des interactions avec des tests de laboratoire de dosage de la bilirubine totale et la créatinine ont été rapportées. Si des résultats des examens de laboratoire et les résultats cliniques ne concordent pas, l’évaluation des aminotransférases en cas d’ictère cliniquement existant peut contribuer à évaluer la signification de taux de bilirubine totale plus faibles.
• +En cas de taux sérique de créatinine plus élevé que ce qui était attendu, l’urée sanguine doit être déterminée. Le cas échéant, le résultat doit être vérifié au moyen d’un deuxième examen avec une autre méthode d’analyse.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C, dans l’emballage d’origine et hors de portée des enfants.
• +Remarque concernant l’élimination
• +Les médicaments non utilisés et les déchets ne doivent pas être éliminés par les eaux usées. Demandez à votre médecin ou pharmacien comment s’en débarrasser.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Eltrombopag NOBEL 12.5 mg: 14 Filmtabletten [A]
• -Eltrombopag NOBEL 25 mg: 14, 28 Filmtabletten (teilbar) [A]
• -Eltrombopag NOBEL 50 mg: 14, 28 Filmtabletten [A]
• -Eltrombopag NOBEL 75 mg: 28 Filmtabletten [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Eltrombopag NOBEL 12.5 mg: 14 comprimés pelliculés [A]
• +Eltrombopag NOBEL 25 mg: 14, 28 comprimés pelliculés (sécable) [A]
• +Eltrombopag NOBEL 50 mg: 14, 28 comprimés pelliculés [A]
• +Eltrombopag NOBEL 75 mg: 28 comprimés pelliculés [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2023