• -Chaque comprimé pelliculé à 1 mg contient 33.1 mg de lactose monohydraté et 0.09 mg de sodium.
• -Chaque comprimé pelliculé à 3 mg contient 99.4 mg de lactose monohydraté et 0.27 mg de sodium.
• -Chaque comprimé pelliculé à 5 mg contient 165.6 mg de lactose monohydraté et 0.46 mg de sodium.
• -Chaque comprimé pelliculé à 7 mg contient 231.8 mg de lactose monohydraté et 0.64 mg de sodium.
• +Chaque comprimé pelliculé à 1 mg contient 33.1 mg de lactose monohydraté et 0.09 mg de sodium.
• +Chaque comprimé pelliculé à 3 mg contient 99.4 mg de lactose monohydraté et 0.27 mg de sodium.
• +Chaque comprimé pelliculé à 5 mg contient 165.6 mg de lactose monohydraté et 0.46 mg de sodium.
• +Chaque comprimé pelliculé à 7 mg contient 231.8 mg de lactose monohydraté et 0.64 mg de sodium.
• -Axitinib Sandoz 1 mg: comprimés pelliculés contenant 1 mg d'axitinib.
• -Axitinib Sandoz 3 mg: comprimés pelliculés contenant 3 mg d'axitinib.
• -Axitinib Sandoz 5 mg: comprimés pelliculés contenant 5 mg d'axitinib.
• -Axitinib Sandoz 7 mg: comprimés pelliculés contenant 7 mg d'axitinib.
• +Axitinib Sandoz 1 mg: comprimés pelliculés contenant 1 mg d'axitinib.
• +Axitinib Sandoz 3 mg: comprimés pelliculés contenant 3 mg d'axitinib.
• +Axitinib Sandoz 5 mg: comprimés pelliculés contenant 5 mg d'axitinib.
• +Axitinib Sandoz 7 mg: comprimés pelliculés contenant 7 mg d'axitinib.
• -La dose orale initiale recommandée d'Axitinib Sandoz est de 5 mg deux fois par jour. Axitinib Sandoz peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir "Pharmacocinétique" ).
• +La dose orale initiale recommandée d'Axitinib Sandoz est de 5 mg deux fois par jour. Axitinib Sandoz peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Si la dose initiale de 5 mg deux fois par jour pendant deux semaines successives est tolérée sans effets indésirables d'un degré de sévérité >2, la dose d'Axitinib Sandoz peut être augmentée à 7 mg deux fois par jour, sauf si le patient présente une pression artérielle >150/90 mm Hg ou prend un traitement hypotenseur. Lorsque les patients tolèrent la prise de 7 mg d'Axitinib Sandoz deux fois par jour, la dose peut être augmentée selon les mêmes critères à une dose maximale de 10 mg deux fois par jour. La dose moyenne administrée dans les études cliniques a été de 5 mg d'axitinib deux fois par jour.
• -Le traitement des effets indésirables tels qu'hypertension, hémorragies, troubles de la cicatrisation, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible et protéinurie peut nécessiter une interruption passagère du traitement, l'arrêt du traitement et/ou une réduction de la dose d'Axitinib Sandoz (voir "Mises en garde et précautions" ). Si une réduction de la dose s'avère nécessaire, la dose d'Axitinib Sandoz peut être diminuée à 3 mg deux fois par jour et au besoin, à 2 mg deux fois par jour.
• +Si la dose initiale de 5 mg deux fois par jour pendant deux semaines successives est tolérée sans effets indésirables d'un degré de sévérité >2, la dose d'Axitinib Sandoz peut être augmentée à 7 mg deux fois par jour, sauf si le patient présente une pression artérielle >150/90 mm Hg ou prend un traitement hypotenseur. Lorsque les patients tolèrent la prise de 7 mg d'Axitinib Sandoz deux fois par jour, la dose peut être augmentée selon les mêmes critères à une dose maximale de 10 mg deux fois par jour. La dose moyenne administrée dans les études cliniques a été de 5 mg d'axitinib deux fois par jour.
• +Le traitement des effets indésirables tels qu'hypertension, hémorragies, troubles de la cicatrisation, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible et protéinurie peut nécessiter une interruption passagère du traitement, l'arrêt du traitement et/ou une réduction de la dose d'Axitinib Sandoz (voir "Mises en garde et précautions" ). Si une réduction de la dose s'avère nécessaire, la dose d'Axitinib Sandoz peut être diminuée à 3 mg deux fois par jour et au besoin, à 2 mg deux fois par jour.
• -En cas d'administration concomitante inévitable d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, une réduction de moitié environ de la dose d'Axitinib Sandoz est recommandée (par. ex. réduction d'une dose initiale de 5 mg deux fois par jour à une dose de 2 mg deux fois par jour). Lors de l'arrêt de l'administration concomitante de l'inhibiteur puissant, le retour à la dose antérieure (utilisée avant le début de l'administration de l'inhibiteur puissant du CYP3A4) doit être envisagé (voir "Interactions" ).
• +En cas d'administration concomitante inévitable d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, une réduction de moitié environ de la dose d'Axitinib Sandoz est recommandée (par. ex. réduction d'une dose initiale de 5 mg deux fois par jour à une dose de 2 mg deux fois par jour). Lors de l'arrêt de l'administration concomitante de l'inhibiteur puissant, le retour à la dose antérieure (utilisée avant le début de l'administration de l'inhibiteur puissant du CYP3A4) doit être envisagé (voir "Interactions" ).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration d'Axitinib Sandoz à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Une réduction de la dose est recommandée (par ex. la dose initiale de 5 mg deux fois par jour doit être réduite à 2 mg deux fois par jour) lors de l'administration d'Axitinib Sandoz à des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Axitinib n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration d'Axitinib Sandoz à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Une réduction de la dose est recommandée (par ex. la dose initiale de 5 mg deux fois par jour doit être réduite à 2 mg deux fois par jour) lors de l'administration d'Axitinib Sandoz à des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). Axitinib n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans).
• -La sécurité et l'efficacité d'axitinib n'ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans.
• +La sécurité et l'efficacité d'axitinib n'ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans.
• -Une hypertension a été observée chez 344/672 (51.2%) des patients traités par axitinib. Une hypertension de grade 3 est survenue chez 148/672 (22.0%) des patients et une hypertension de grade 4 chez 7/672 (1.0%) des patients. Une crise hypertensive a été observée chez 2/672 (0.3%) des patients. L'hypertension (pression artérielle systolique >150 mm Hg ou pression artérielle diastolique >100 mm Hg) est survenue en moyenne au cours du premier mois du traitement par axitinib et une augmentation de la pression artérielle a pu être observée 4 jours déjà après le début du traitement par axitinib. L'hypertension a été traitée par un traitement antihypertenseur usuel. Le traitement par axitinib a été arrêté à cause d'une hypertension chez 1/359 (0.3%) des patients.
• +Une hypertension a été observée chez 344/672 (51.2%) des patients traités par axitinib. Une hypertension de grade 3 est survenue chez 148/672 (22.0%) des patients et une hypertension de grade 4 chez 7/672 (1.0%) des patients. Une crise hypertensive a été observée chez 2/672 (0.3%) des patients. L'hypertension (pression artérielle systolique >150 mm Hg ou pression artérielle diastolique >100 mm Hg) est survenue en moyenne au cours du premier mois du traitement par axitinib et une augmentation de la pression artérielle a pu être observée 4 jours déjà après le début du traitement par axitinib. L'hypertension a été traitée par un traitement antihypertenseur usuel. Le traitement par axitinib a été arrêté à cause d'une hypertension chez 1/359 (0.3%) des patients.
• -Une hypothyroïdie a été observée chez 165/672 (24.6%) des patients traités par axitinib (voir "Effets indésirables" ). Une hyperthyroïdie a été observée chez 11/672 (1.6%) des patients. 32.2% des patients (79/245) qui présentaient avant le début du traitement un taux de TSH (Thyroid Stimulating Hormone) de <5 μU/ml ont vu leur taux de TSH augmenter à ≥10 μU/ml.
• +Une hypothyroïdie a été observée chez 165/672 (24.6%) des patients traités par axitinib (voir "Effets indésirables" ). Une hyperthyroïdie a été observée chez 11/672 (1.6%) des patients. 32.2% des patients (79/245) qui présentaient avant le début du traitement un taux de TSH (Thyroid Stimulating Hormone) de <5 μU/ml ont vu leur taux de TSH augmenter à ≥10 μU/ml.
• -Dans les études cliniques menées avec axitinib, des événements thromboemboliques artériels (comprenant accidents ischémiques transitoires, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et occlusion artérielle rétinienne) ont été observés chez 19/672 (2.8%) des patients. Des événements thromboemboliques artériels de grade 3 sont survenus chez 8/672 (1.2%) des patients et de grade 4 chez 9/672 (1.3%) des patients. Deux cas ont eu une issue fatale.
• -Axitinib Sandoz doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents correspondants ou des facteurs de risque. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients ayant souffert d'un événement thromboembolique artériel dans les 12 mois précédents.
• +Dans les études cliniques menées avec axitinib, des événements thromboemboliques artériels (comprenant accidents ischémiques transitoires, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et occlusion artérielle rétinienne) ont été observés chez 19/672 (2.8%) des patients. Des événements thromboemboliques artériels de grade 3 sont survenus chez 8/672 (1.2%) des patients et de grade 4 chez 9/672 (1.3%) des patients. Deux cas ont eu une issue fatale.
• +Axitinib Sandoz doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents correspondants ou des facteurs de risque. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients ayant souffert d'un événement thromboembolique artériel dans les 12 mois précédents.
• -Des événements thromboemboliques veineux ont été observés chez 19/672 (2.8%) des patients traités par axitinib. Des événements thromboemboliques veineux de grade 3/4 (comprenant embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde et occlusion ou thrombose veineuse rétinienne) ont été observés chez 6/672 (0.9%, grade 3) et 8/672 (1.2%, grade 4) des patients. Une embolie pulmonaire d'issue fatale a été observée chez un patient traité par axitinib (0.1%).
• -Axitinib Sandoz doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque ou ayant présenté de tels événements. Axitinib n'a pas été évalué chez les patients ayant souffert d'un événement thromboembolique veineux dans les 6 mois précédents.
• +Des événements thromboemboliques veineux ont été observés chez 19/672 (2.8%) des patients traités par axitinib. Des événements thromboemboliques veineux de grade 3/4 (comprenant embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde et occlusion ou thrombose veineuse rétinienne) ont été observés chez 6/672 (0.9%, grade 3) et 8/672 (1.2%, grade 4) des patients. Une embolie pulmonaire d'issue fatale a été observée chez un patient traité par axitinib (0.1%).
• +Axitinib Sandoz doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque ou ayant présenté de tels événements. Axitinib n'a pas été évalué chez les patients ayant souffert d'un événement thromboembolique veineux dans les 6 mois précédents.
• -Des événements hémorragiques ont été observés chez 173/672 (25.7%) des patients. Les événements hémorragiques les plus fréquents ont été une épistaxis (9.4%), une hématurie (3.3%), une hémoptysie (2.7%) et une hémorragie rectale (2.2%). Les événements hémorragiques de grade 3/4 (comprenant hémorragie cérébrale, hématurie, hémoptysie, hémorragie gastro-intestinale basse et méléna) ont été observés chez 20/672 (3.0%, grade 3) et 7/672 (1.0%, grade 4) des patients. Une hémorragie d'issue fatale a été observée chez 3 patients. L'administration d'Axitinib Sandoz doit être passagèrement interrompue si une hémorragie nécessite une intervention médicale.
• +Des événements hémorragiques ont été observés chez 173/672 (25.7%) des patients. Les événements hémorragiques les plus fréquents ont été une épistaxis (9.4%), une hématurie (3.3%), une hémoptysie (2.7%) et une hémorragie rectale (2.2%). Les événements hémorragiques de grade 3/4 (comprenant hémorragie cérébrale, hématurie, hémoptysie, hémorragie gastro-intestinale basse et méléna) ont été observés chez 20/672 (3.0%, grade 3) et 7/672 (1.0%, grade 4) des patients. Une hémorragie d'issue fatale a été observée chez 3 patients. L'administration d'Axitinib Sandoz doit être passagèrement interrompue si une hémorragie nécessite une intervention médicale.
• -Le traitement par Axitinib Sandoz doit être arrêté au moins 24 heures avant une opération planifiée. La décision de la reprise du traitement par Axitinib Sandoz après l'opération doit reposer sur l'évaluation clinique de la cicatrisation qui doit être adéquate.
• +Le traitement par Axitinib Sandoz doit être arrêté au moins 24 heures avant une opération planifiée. La décision de la reprise du traitement par Axitinib Sandoz après l'opération doit reposer sur l'évaluation clinique de la cicatrisation qui doit être adéquate.
• -Une protéinurie a été observée chez 142/672 (21.1%) des patients et une protéinurie de grade 3 chez 32/672 (4.8%), de grade 4 chez 1/672 (0.1%) des patients. Une protéinurie doit être recherchée chez les patients avant le début du traitement par Axitinib Sandoz et régulièrement au cours de celui-ci. Si les patients développent une protéinurie modérée à sévère, la dose d'Axitinib Sandoz doit être réduite ou le traitement doit être passagèrement interrompu (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Une protéinurie a été observée chez 142/672 (21.1%) des patients et une protéinurie de grade 3 chez 32/672 (4.8%), de grade 4 chez 1/672 (0.1%) des patients. Une protéinurie doit être recherchée chez les patients avant le début du traitement par Axitinib Sandoz et régulièrement au cours de celui-ci. Si les patients développent une protéinurie modérée à sévère, la dose d'Axitinib Sandoz doit être réduite ou le traitement doit être passagèrement interrompu (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Lors de l'association clinique avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'ASC moyenne de l'axitinib (5 mg) a été augmentée d'un facteur 2 et la Cmax d'un facteur 1.5.
• +Lors de l'association clinique avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'ASC moyenne de l'axitinib (5 mg) a été augmentée d'un facteur 2 et la Cmax d'un facteur 1.5.
• -Lors de l'association clinique avec la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, l'ASC moyenne de l'axitinib (5 mg) a été diminuée de 79% et la Cmax de 71%.
• +Lors de l'association clinique avec la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, l'ASC moyenne de l'axitinib (5 mg) a été diminuée de 79% et la Cmax de 71%.
• -Les données rapportées ci-dessous se rapportent à l'exposition à l'axitinib au cours d'études cliniques de 672 patients présentant un RCC ainsi qu'à l'expérience suivant la mise sur le marché.
• +Les données rapportées ci-dessous se rapportent à l'exposition à l'axitinib au cours d'études cliniques de 672 patients présentant un RCC ainsi qu'à l'expérience suivant la mise sur le marché.
• -Les effets indésirables survenus sous traitement au cours d'un programme d'études cliniques sont énumérés ci-dessous, indépendamment de leur cause et classés par classe d'organes par fréquences, selon les définitions suivantes: "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100 à <1/10), "occasionnels" (≥1/1'000 à <1/100), "rares" (≥1/10'000 à <1/1'000), "très rares" (<1/10'000) et "fréquence inconnue" (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables survenus sous traitement au cours d'un programme d'études cliniques sont énumérés ci-dessous, indépendamment de leur cause et classés par classe d'organes par fréquences, selon les définitions suivantes: "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (≥1/100 à <1/10), "occasionnels" (≥1/1'000 à <1/100), "rares" (≥1/10'000 à <1/1'000), "très rares" (<1/10'000) et "fréquence inconnue" (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). "Expérience postmarketing" : ces données décrivent les effets indésirables rapportés spontanément dans le monde, ceux décrits dans la littérature et ceux déclarés par les autorités. Ils sont signalés par un (*) dans la liste ci-après. Signalés par un (#): y compris les événements d'issue fatale.
• -Très fréquents: diminution de l'appétit (39.0%).
• +Très fréquents: l'appétit diminué (39.0%).
• -Fréquent: défaillance cardiaque.
• +Fréquents: défaillance cardiaque#.
• -Très fréquents: hypertension (51.2%, grade 3 22.0%, grade 4 1.0%), hémorragie (25.7%, grade 3 3.0%, grade 4 1.0%; y compris épistaxis, hématurie, hémoptysie, hémorragie rectale, hémorragie cérébrale, hémorragie gastrique, hémorragie intestinale).
• -Fréquents: évènements emboliques et thrombotiques veineux (y compris embolie pulmonaire, thrombose/occlusion rétinienne, thrombose veineuse profonde), évènements emboliques et thrombotiques artériels (y compris accident ischémique transitoire, attaque cérébrale, infarctus du myocarde, embolie, occlusion artérielle rétinienne).
• +Très fréquents: hypertension (51.2%, grade 3 22.0%, grade 4 1.0%), hémorragie# (25.7%, grade 3 3.0%, grade 4 1.0%; y compris épistaxis, hématurie, hémoptysie, hémorragie rectale, hémorragie cérébrale, hémorragie gastrique, hémorragie intestinale).
• +Fréquents: évènements emboliques et thrombotiques veineux# (y compris embolie pulmonaire, thrombose/occlusion rétinienne, thrombose veineuse profonde), évènements emboliques et thrombotiques artériels# (y compris accident ischémique transitoire, attaque cérébrale, infarctus du myocarde, embolie, occlusion artérielle rétinienne).
• -Fréquence inconnue: anévrismes et dissections artérielles, microangiopathie thrombotique.
• +Fréquence inconnue: anévrismes#* et dissections artérielles#*, microangiopathie thrombotique*.
• -Très fréquents: dysphonie (32.7%), toux (20.4%), détresse respiratoire (17.1%).
• +Très fréquents: dysphonie (32.7%), toux (20.4%), détresse respiratoire# (17.1%).
• +Fréquence inconnue: pancréatite#*a (y compris pancréatite aiguë).
• +a) Aucun cas n'a été enregistré dans le groupe d'études cliniques comprenant 672 patients, pris en compte dans la rubrique "Effets indésirables" ; des cas de pancréatite ont toutefois été constatés dans d'autres études cliniques.
• +
• -Très fréquents: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (main-pied) (32.1%, grade 3 7.6%), éruption cutanée (14.3%), sécheresse cutanée (10.1%).
• +Très fréquents: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (main-pied) (32.1%, grade 3 7.6%), rash (14.3%), sécheresse cutanée (10.1%).
• -Très fréquents: fatigue (45.1%, grade 3 10.6%), perte de poids (32.7%), asthénie (13.8%), inflammation des muqueuses (13.7%).
• +Très fréquents: fatigue (45.1%, grade 3 10.6%), perte de poids (32.7%), asthénie# (13.8%), inflammation des muqueuses (13.7%).
• -Dans une étude d'interactions menée avec 400 mg de kétoconazole, une exposition plasmatique deux fois plus élevée n'a pas entraîné d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT. Les examens du QTc réalisés dans les études cliniques n'ont pas montré d'allongement de QTc à une dose de 5 mg deux fois par jour.
• +Dans une étude d'interactions menée avec 400 mg de kétoconazole, une exposition plasmatique deux fois plus élevée n'a pas entraîné d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT. Les examens du QTc réalisés dans les études cliniques n'ont pas montré d'allongement de QTc à une dose de 5 mg deux fois par jour.
• -La sécurité et l'efficacité d'axitinib ont été évaluées dans une étude randomisée, ouverte, multicentrique, de phase 3. Des patients (n=723) atteints de RCC avancé, dont la maladie avait progressé pendant ou après un traitement systémique préalable (comprenant des traitements à base de sunitinib, de bévacizumab, de temsirolimus ou de cytokines), ont été traités par 5 mg d'axitinib deux fois par jour (n=361) ou par le sorafénib (n=362). Le critère d'évaluation principal, la survie sans progression (progression-free survival, PFS), a fait l'objet d'une évaluation en aveugle, indépendante et centrale. Les critères d'évaluation secondaires ont été notamment le taux de réponse objective (objective response rate, ORR) et la survie globale (overall survival, OS).
• -La PFS médiane a été de 6.7 mois avec l'axitinib et de 4.7 mois avec le sorafénib, avec un Hazard Ratio (HR) de 0.665 (0.544, 0.812; p<0.0001). Au moment de l'analyse, aucun événement de PFS n'était encore survenu chez 46.8% des patients du bras axitinib et chez 42.0% des patients du bras sorafénib.
• -En cas de traitement préalable par le sunitinib (axitinib/sorafénib194/195), la PFS était de 4.8 vs 3.4 mois, avec un HR de 0.741 (0.573, 0.958; p=0.01). En cas de traitement préalable par des cytokines (126/125), la PFS médiane était de 12.1 vs 6.5 mois, avec un HR de 0.464 (0.318, 0.676; p<0.0001).
• +La sécurité et l'efficacité d'axitinib ont été évaluées dans une étude randomisée, ouverte, multicentrique, de phase 3. Des patients (n=723) atteints de RCC avancé, dont la maladie avait progressé pendant ou après un traitement systémique préalable (comprenant des traitements à base de sunitinib, de bévacizumab, de temsirolimus ou de cytokines), ont été traités par 5 mg d'axitinib deux fois par jour (n=361) ou par le sorafénib (n=362). Le critère d'évaluation principal, la survie sans progression (progression-free survival, PFS), a fait l'objet d'une évaluation en aveugle, indépendante et centrale. Les critères d'évaluation secondaires ont été notamment le taux de réponse objective (objective response rate, ORR) et la survie globale (overall survival, OS).
• +La PFS médiane a été de 6.7 mois avec l'axitinib et de 4.7 mois avec le sorafénib, avec un Hazard Ratio (HR) de 0.665 (0.544, 0.812; p<0.0001). Au moment de l'analyse, aucun événement de PFS n'était encore survenu chez 46.8% des patients du bras axitinib et chez 42.0% des patients du bras sorafénib.
• +En cas de traitement préalable par le sunitinib (axitinib/sorafénib194/195), la PFS était de 4.8 vs 3.4 mois, avec un HR de 0.741 (0.573, 0.958; p=0.01). En cas de traitement préalable par des cytokines (126/125), la PFS médiane était de 12.1 vs 6.5 mois, avec un HR de 0.464 (0.318, 0.676; p<0.0001).
• -La biodisponibilité orale absolue de l'axitinib est de 58%. Le Tmax médian est compris entre 2.5 et 4.1 heures. La demi-vie d'élimination est comprise entre 2.5 et 6.1 heures. L'état d'équilibre est atteint en deux à trois jours. L'administration d'axitinib avec un repas modérément riche en graisses ou avec un repas hypercalorique très riche en graisses ne modifie pas l'exposition de manière cliniquement significative. L'axitinib peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• +La biodisponibilité orale absolue de l'axitinib est de 58%. Le Tmax médian est compris entre 2.5 et 4.1 heures. La demi-vie d'élimination est comprise entre 2.5 et 6.1 heures. L'état d'équilibre est atteint en deux à trois jours. L'administration d'axitinib avec un repas modérément riche en graisses ou avec un repas hypercalorique très riche en graisses ne modifie pas l'exposition de manière cliniquement significative. L'axitinib peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• -La liaison de l'axitinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est >99%, avec une liaison privilégiée à l'albumine et une liaison modérée à l'α1 glycoprotéine acide. Le volume de distribution apparent est de 160 l. Bien qu'il n'existe aucune donnée clinique, des examens précliniques chez la souris indiquent qu'il est peu probable que l'axitinib traverse la barrière hémato-encéphalique.
• +La liaison de l'axitinib aux protéines plasmatiques humaines in vitro est >99%, avec une liaison privilégiée à l'albumine et une liaison modérée à l'α1 glycoprotéine acide. Le volume de distribution apparent est de 160 l. Bien qu'il n'existe aucune donnée clinique, des examens précliniques chez la souris indiquent qu'il est peu probable que l'axitinib traverse la barrière hémato-encéphalique.
• -L'axitinib est métabolisé de manière extensive dans le foie (low extraction drug), principalement par le CYP3A4 et dans une plus faible mesure par le CYP1A2 et le CYP2C19. Le principal métabolite dans le plasma (50%) est le métabolite N-glucuronide; un métabolite sulfoxyde (16.2%) et l'axitinib (22.5%) sont également retrouvés dans le plasma. In vitro, les métabolites ont une efficacité à l'égard du VEGFR-2 environ 400 à 8000 fois plus faible que l'axitinib.
• +L'axitinib est métabolisé de manière extensive dans le foie (low extraction drug), principalement par le CYP3A4 et dans une plus faible mesure par le CYP1A2 et le CYP2C19. Le principal métabolite dans le plasma (50%) est le métabolite N-glucuronide; un métabolite sulfoxyde (16.2%) et l'axitinib (22.5%) sont également retrouvés dans le plasma. In vitro, les métabolites ont une efficacité à l'égard du VEGFR-2 environ 400 à 8000 fois plus faible que l'axitinib.
• -Après administration orale d'une dose radiomarquée de 5 mg d'axitinib, 30 à 60% de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 23% dans les urines. L'axitinib inchangé qui a représenté 12% de la dose administrée, a été le principal composant détecté dans les fèces. L'axitinib inchangé n'a pas été mis en évidence dans les urines. Les métabolites acide carboxylique et sulfoxyde ont été responsables de la majorité de la radioactivité dans les urines.
• +Après administration orale d'une dose radiomarquée de 5 mg d'axitinib, 30 à 60% de la radioactivité ont été retrouvés dans les fèces et 23% dans les urines. L'axitinib inchangé qui a représenté 12% de la dose administrée, a été le principal composant détecté dans les fèces. L'axitinib inchangé n'a pas été mis en évidence dans les urines. Les métabolites acide carboxylique et sulfoxyde ont été responsables de la majorité de la radioactivité dans les urines.
• -L'axitinib n'a pas été évalué chez des patients atteints d'une insuffisance rénale. Dans les études cliniques menées avec l'axitinib sur le traitement de patients atteints de RCC, les patients présentant une créatininémie supérieure à 1.5 fois la valeur supérieure de la normale ou une clairance de la créatinine calculée <60 ml/min ont été exclus de la participation.
• +L'axitinib n'a pas été évalué chez des patients atteints d'une insuffisance rénale. Dans les études cliniques menées avec l'axitinib sur le traitement de patients atteints de RCC, les patients présentant une créatininémie supérieure à 1.5 fois la valeur supérieure de la normale ou une clairance de la créatinine calculée <60 ml/min ont été exclus de la participation.
• -L'axitinib n'a pas été évalué chez les patients <18 ans.
• +L'axitinib n'a pas été évalué chez les patients <18 ans.
• -L'axitinib a été évalué à l'aide de plusieurs tests toxicologiques génétiques, dont in vitro, un test de mutation inverse sur des bactéries (test d'Ames), un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains et in vivo, un test du micronoyau dans la moelle osseuse de la souris. L'axitinib ne s'est avéré ni mutagène ni clastogène dans ces tests. In vitro, une augmentation significative de la polyploïdie a été observée à des concentrations >0.22 µg/ml; in vivo, une augmentation des érythrocytes polychromatiques micronucléés a été constatée avec une dose sans effet observable (No Observed Effect Level – NOEL) 414 fois supérieure à l'exposition attendue chez l'être humain.
• +L'axitinib a été évalué à l'aide de plusieurs tests toxicologiques génétiques, dont in vitro, un test de mutation inverse sur des bactéries (test d'Ames), un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains et in vivo, un test du micronoyau dans la moelle osseuse de la souris. L'axitinib ne s'est avéré ni mutagène ni clastogène dans ces tests. In vitro, une augmentation significative de la polyploïdie a été observée à des concentrations >0.22 µg/ml; in vivo, une augmentation des érythrocytes polychromatiques micronucléés a été constatée avec une dose sans effet observable (No Observed Effect Level – NOEL) 69 fois supérieure à l'exposition totale attendue chez l'être humain.
• -Lors de l'administration de doses ≥100 mg/kg/jour (correspondant à 306 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des souris et ≥3 mg/kg/jour (correspondant à 0.5 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des chiens, des modifications de l'appareil de reproduction mâle dans les testicules/épididymes (diminution du poids des organes, atrophie ou dégénérescence, diminution du nombre de cellules germinales, hypospermie ou spermatozoïdes de forme anormale) ont été observées. Des modifications de l'appareil de reproduction femelle chez la souris et le chien à des doses ≥10 mg/kg/jour (environ équivalentes à l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) sous forme de signes de retard de maturation sexuelle, de réduction ou d'absence de corps jaune, de diminution du poids utérin et d'atrophie de l'utérus ont notamment été observées.
• -Chez des souris mâles, l'axitinib n'a pas eu d'effet sur le comportement d'accouplement ou la fertilité à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour. Après au moins 70 jours de traitement par l'axitinib à des doses ≥30 mg/kg/jour (correspondant à environ 72 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), une diminution du poids des testicules, de la densité des spermatozoïdes et du nombre de spermatozoïdes a cependant été observée. Lors de l'administration de 10 mg/kg/jour (correspondant à environ 21 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), aucun effet indésirable sur la reproduction n'a été constaté chez la souris mâle. Une diminution de la fécondité et de la viabilité des embryons a été observée chez la souris femelle à toutes les doses étudiées (≥30 mg/kg/jour, correspondant environ à 64 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) après au moins 15 jours de traitement.
• +Lors de l'administration de doses ≥100 mg/kg/jour (correspondant à 306 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des souris et ≥3 mg/kg/jour (correspondant à 0.5 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des chiens, des modifications de l'appareil de reproduction mâle dans les testicules/épididymes (diminution du poids des organes, atrophie ou dégénérescence, diminution du nombre de cellules germinales, hypospermie ou spermatozoïdes de forme anormale) ont été observées. Des modifications de l'appareil de reproduction femelle chez la souris et le chien à des doses ≥10 mg/kg/jour (environ équivalentes à l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) sous forme de signes de retard de maturation sexuelle, de réduction ou d'absence de corps jaune, de diminution du poids utérin et d'atrophie de l'utérus ont notamment été observées.
• +Chez des souris mâles, l'axitinib n'a pas eu d'effet sur le comportement d'accouplement ou la fertilité à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour. Après au moins 70 jours de traitement par l'axitinib à des doses ≥30 mg/kg/jour (correspondant à environ 72 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), une diminution du poids des testicules, de la densité des spermatozoïdes et du nombre de spermatozoïdes a cependant été observée. Lors de l'administration de 10 mg/kg/jour (correspondant à environ 21 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), aucun effet indésirable sur la reproduction n'a été constaté chez la souris mâle. Une diminution de la fécondité et de la viabilité des embryons a été observée chez la souris femelle à toutes les doses étudiées (≥30 mg/kg/jour, correspondant environ à 64 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) après au moins 15 jours de traitement.
• -Dans la descendance de souris gravides ayant reçu l'axitinib à une dose orale de 3 mg/kg/jour (correspondant à environ 3 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), une augmentation de la fréquence des fentes palatines et des modifications fréquentes de l'ossification du squelette sont survenues. À des doses de 1 mg/kg/jour (environ équivalentes à l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), aucune modification fœtale n'est apparue chez la souris.
• +Dans la descendance de souris gravides ayant reçu l'axitinib à une dose orale de 3 mg/kg/jour (correspondant à environ 3 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), une augmentation de la fréquence des fentes palatines et des modifications fréquentes de l'ossification du squelette sont survenues. À des doses de 1 mg/kg/jour (environ équivalentes à l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée), aucune modification fœtale n'est apparue chez la souris.
• -Chez des souris et des chiens en phase de croissance ayant reçu l'axitinib à des doses ≥30 mg/kg/jour (correspondant à environ 37 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) pendant au moins un mois, des dysplasies des cartilages de conjugaison sont apparues; leur incidence et leur degré de sévérité ont été dose-dépendants et ces effets ont été réversibles à l'arrêt du traitement. Chez des souris ayant reçu l'axitinib à des doses ≥10 mg/kg/jour (correspondant à environ 9 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) pendant au moins un mois, des caries dentaires sont survenues; à l'arrêt du traitement, seuls quelques cas ont encore été observés, ce qui indique l'existence d'une réversibilité partielle. Des dysplasies des cartilages de conjugaison ont été rapportées lors d'administration de l'axitinib pendant un mois à une dose sans effet observable de 10 mg/kg/jour (correspondant à environ 8 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des souris et de 10 mg/kg/jour (environ équivalente à l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des chiens. La dose sans effet observable n'a pas été définie pour les caries au niveau des incisives de la souris.
• +Chez des souris et des chiens en phase de croissance ayant reçu l'axitinib à des doses ≥30 mg/kg/jour (correspondant à environ 37 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) pendant au moins un mois, des dysplasies des cartilages de conjugaison sont apparues; leur incidence et leur degré de sévérité ont été dose-dépendants et ces effets ont été réversibles à l'arrêt du traitement. Chez des souris ayant reçu l'axitinib à des doses ≥10 mg/kg/jour (correspondant à environ 9 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) pendant au moins un mois, des caries dentaires sont survenues; à l'arrêt du traitement, seuls quelques cas ont encore été observés, ce qui indique l'existence d'une réversibilité partielle. Des dysplasies des cartilages de conjugaison ont été rapportées lors d'administration de l'axitinib pendant un mois à une dose sans effet observable de 10 mg/kg/jour (correspondant à environ 8 fois l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des souris et de 10 mg/kg/jour (environ équivalente à l'ASC chez l'être humain à la dose initiale recommandée) à des chiens. La dose sans effet observable n'a pas été définie pour les caries au niveau des incisives de la souris.
• -Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants.
• -Axitinib Sandoz 1 mg, comprimés pelliculés: 28, 56. [A]
• -Axitinib Sandoz 3 mg, comprimés pelliculés: 28. [A]
• -Axitinib Sandoz 5 mg, comprimés pelliculés: 28, 56. [A]
• -Axitinib Sandoz 7 mg, comprimés pelliculés: 28. [A]
• +Axitinib Sandoz 1 mg, comprimés pelliculés: 28, 56. [A]
• +Axitinib Sandoz 3 mg, comprimés pelliculés: 28. [A]
• +Axitinib Sandoz 5 mg, comprimés pelliculés: 28, 56. [A]
• +Axitinib Sandoz 7 mg, comprimés pelliculés: 28. [A]
• -Mai 2024
• +Septembre 2025