• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Setmelanotid
• -Hilfsstoffe
• -Benzylalkohol (10 mg/ml), mPEG-2000-DSPE, Carmellose-Natrium, Mannitol (E421), Phenol, Natriumedetat, Natriumhydroxid (E524) und / oder Salzsäure (E507) zur pH-Wert-Einstellung, Wasser für Injektionszwecke
• -1ml Injektionslösung enthält 1.64 mg Natrium.
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -IMCIVREE wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren zur Behandlung von Adipositas und zur Kontrolle des Hungergefühls im Zusammenhang mit genetisch bestätigtem Bardet-Biedl-Syndrom (BBS), durch Funktionsverlustmutationen bedingtem biallelischem Proopiomelanocortin (POMC)-Mangel (einschliesslich PCSK1) oder biallelischem Leptinrezeptor (LEPR)-Mangel.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit IMCIVREE sollte von einem Arzt mit Erfahrung im Bereich Adipositas mit zugrunde liegender genetischer Ätiologie verordnet und überwacht werden.
• -Dosierung
• -POMC-Mangel, einschliesslich PCSK1, und LEPR-Mangel
• -Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren
• -Für Erwachsene und Kinder von 12 bis 17 Jahren ist die Anfangsdosis eine subkutane Injektion von 1 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 2 Wochen. Wenn Setmelanotid gut vertragen wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), kann die Dosis nach 2 Wochen auf eine subkutane Injektion von 2 mg einmal täglich erhöht werden (Tabelle 1). Wenn die Dosiseskalation nicht vertragen wird, kann weiterhin die Dosis von 1 mg einmal täglich angewendet werden.
• -Wenn bei erwachsenen Patienten eine zusätzliche Gewichtsabnahme gewünscht ist, kann die Dosis auf eine subkutane Injektion von 2.5 mg einmal täglich erhöht werden. Wenn die Dosis von 2.5 mg einmal täglich gut vertragen wird, kann die Dosis auf 3 mg einmal täglich erhöht werden (Tabelle 1).
• -Wenn bei Patienten von 12 bis 17 Jahren mit der subkutanen Injektion von 2 mg einmal täglich das Gewicht über dem 90. Perzentil bleibt und eine zusätzliche Gewichtsabnahme gewünscht wird, kann die Dosis auf 2.5 mg erhöht werden, mit einer Höchstdosis von 3 mg einmal täglich (Tabelle 1).
• -Tabelle 1 Dosistitration bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren
• -Woche Tagesdosis Zu injizierendes Volumen
• -Wochen 1–2 1 mg einmal täglich 0.1 ml einmal täglich
• -Ab Woche 3 2 mg einmal täglich 0.2 ml einmal täglich
• -Wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 2 mg einmal täglich gut vertragen wird 2.5 mg einmal täglich 0.25 ml einmal täglich
• -Wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 2.5 mg einmal täglich gut vertragen wird 3 mg einmal täglich 0.3 ml einmal täglich
• -
• -Kinder und Jugendliche (Kinder von 6 bis < 12 Jahren)
• -Für Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren ist die Anfangsdosis eine subkutane Injektion von 0.5 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 2 Wochen. Wenn die Dosis gut vertragen wird, kann die Dosis nach 2 Wochen auf 1 mg einmal täglich erhöht werden. Wenn die Dosiseskalation nicht vertragen wird, kann bei Kindern und Jugendlichen weiterhin die Dosis von 0.5 mg einmal täglich angewendet werden. Wenn die Dosis von 1 mg einmal täglich gut vertragen wird, kann nach 2 Wochen die Dosis auf 2 mg einmal täglich erhöht werden. Wenn mit der subkutanen Injektion von 2 mg einmal täglich das Gewicht über dem 90. Perzentil bleibt und eine zusätzliche Gewichtsabnahme gewünscht wird, kann die Dosis auf 2.5 mg einmal täglich erhöht werden (Tabelle 2).
• -Tabelle 2 Dosistitration für Kinder und Jugendliche von 6 bis < 12 Jahren
• -Woche Tagesdosis Zu injizierendes Volumen
• -Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren
• -Wochen 1–2 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -Wochen 3–4 1 mg einmal täglich 0.1 ml einmal täglich
• -Ab Woche 5 2 mg einmal täglich 0.2 ml einmal täglich
• -Wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 2 mg einmal täglich gut vertragen wird 2.5 mg einmal täglich 0.25 ml einmal täglich
• -
• -Kinder und Jugendliche (Kinder von 2 bis < 6 Jahren)
• -Bei Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren sollte die Dosistitration in Tabelle 3 befolgt werden.
• -Bei Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren ist die Anfangsdosis eine subkutane Injektion von 0.5 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 2 Wochen. Wenn die Anfangsdosis von 0.5 mg nicht vertragen wird, auf 0.25 mg (0.025 ml) einmal täglich reduzieren. Wenn die einmal tägliche Dosis von 0.25 mg vertragen wird, die Dosistitration fortsetzen.
• -Tabelle 3 Dosistitration für pädiatrische Patienten von 2 bis < 6 Jahren
• -Körpergewicht/Behandlungswoche Tagesdosis Zu injizierendes Volumen
• +Composition
• +Principes actifs
• +Setmélanotide
• +Excipients
• +Alcool benzylique (10 mg/ml), mPEG-2000-DSPE, carmellose sodique, mannitol (E421), phénol, édétate disodique, hydroxyde de sodium (E524) et/ou acide chlorhydrique (E507) pour ajuster le pH, eau pour préparations injectables
• +1 ml de solution contient 1.64 mg de sodium.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +IMCIVREE est indiqué dans le traitement de l’obésité et le contrôle de la sensation de faim associée au syndrome de Bardet-Biedl (SBB) ou à la perte de la fonction biallélique de la proopiomélanocortine (POMC), dont le déficit en PCSK1 ou le déficit biallélique en récepteur de la leptine (LEPR), génétiquement confirmés, chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par IMCIVREE doit être prescrit et surveillé par un médecin spécialiste de l’obésité à étiologie génétique sous-jacente.
• +Posologie
• +Déficit en POMC, dont le déficit en PCSK1 et le déficit en LEPR
• +Adultes et enfants de plus de 12 ans
• +Pour les adultes et les enfants âgés de 12 à 17 ans, la dose initiale est de 1 mg une fois par jour par injection sous-cutanée pendant 2 semaines. Après 2 semaines, si le setmélanotide est bien toléré (voir «Mises en garde et précautions»), la dose peut être augmentée à 2 mg une fois par jour par injection sous-cutanée (tableau 1). Si l’augmentation de la dose n’est pas tolérée, les patients peuvent rester à la posologie de 1 mg une fois par jour.
• +Si une perte de poids plus importante est souhaitée chez les patients adultes, la dose peut être augmentée à 2.5 mg une fois par jour par injection sous-cutanée. Si la dose de 2.5 mg une fois par jour est bien tolérée, elle peut être augmentée à 3 mg une fois par jour (tableau 1).
• +Chez les patients âgés de 12 à 17 ans, si le poids reste supérieur au 90e percentile avec la dose de 2 mg une fois par jour par injection sous-cutanée et si une perte de poids plus importante est souhaitée, la dose peut être augmentée à 2.5 mg, avec une dose maximale de 3 mg une fois par jour (tableau 1).
• +Tableau 1 Augmentation de la dose chez les patients adultes et les patients pédiatriques de 12 ans et plus
• +Semaine Dose quotidienne Volume à injecter
• +Semaines 1-2 1 mg une fois par jour 0.1 ml une fois par jour
• +Semaine 3 et suivantes 2 mg une fois par jour 0.2 ml une fois par jour
• +Si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 2 mg une fois par jour est bien tolérée 2.5 mg une fois par jour 0.25 ml une fois par jour
• +Si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 2.5 mg une fois par jour est bien tolérée 3 mg une fois par jour 0.3 ml une fois par jour
• +
• +Enfants et adolescents (enfants âgés de 6 à < 12 ans)
• +Pour les patients âgés de 6 à < 12 ans, la dose initiale est de 0.5 mg une fois par jour par injection sous-cutanée pendant 2 semaines. Si, après 2 semaines, la dose est bien tolérée, elle peut être augmentée à 1 mg une fois par jour. Si l’augmentation de la dose n’est pas tolérée, les enfants et les adolescents peuvent rester à la posologie de 0.5 mg une fois par jour. Si la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée après 2 semaines, elle peut être augmentée à 2 mg une fois par jour. Si le poids reste supérieur au 90e percentile avec la dose de 2 mg une fois par jour par injection sous-cutanée et si une perte de poids plus importante est souhaitée, la dose peut être augmentée à 2.5 mg une fois par jour (tableau 2).
• +Tableau 2 Augmentation de la dose pour les enfants et adolescents âgés de 6 à < 12 ans
• +Semaine Dose quotidienne Volume à injecter
• +Patients âgés de 6 à < 12 ans
• +Semaines 1-2 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +Semaines 3-4 1 mg une fois par jour 0.1 ml une fois par jour
• +Semaine 5 et suivantes 2 mg une fois par jour 0.2 ml une fois par jour
• +Si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 2 mg une fois par jour est bien tolérée 2.5 mg une fois par jour 0.25 ml une fois par jour
• +
• +Enfants et adolescents (enfants âgés de 2 à < 6 ans)
• +Pour les patients âgés de 2 à < 6 ans, les recommandations pour l’augmentation de la dose présentées dans le tableau 3 doivent être suivies.
• +Pour les patients âgés de 2 à < 6 ans, la dose initiale est de 0.5 mg une fois par jour par injection sous-cutanée pendant 2 semaines. Si la dose initiale de 0.5 mg n’est pas tolérée, réduire à 0.25 mg (0,025 ml) une fois par jour. Si la dose de 0.25 mg une fois par jour est tolérée, poursuivre l’augmentation de la dose.
• +Tableau 3 Augmentation de la dose pour les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans
• +Poids corporel du patient/semaine de traitement Dose quotidienne Volume à injecter
• -Ab Woche 1 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -20 bis < 30 kg
• -Woche 1–2 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -Ab Woche 3 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 0.5 mg gut vertragen wird) 1 mg einmal täglich 0.1 ml einmal täglich
• -30 bis < 40 kg
• -Woche 1–2 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -Woche 3–4 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 0..5 mg einmal täglich gut vertragen wird) 1 mg einmal täglich 0.1 ml einmal täglich
• -Ab Woche 5 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 1 mg einmal täglich gut vertragen wird) 1.5 mg einmal täglich 0.15 ml einmal täglich
• +Semaine 1 et suivantes 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +20 à < 30 kg
• +Semaines 1-2 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +Semaine 3 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 0.5 mg est bien tolérée) 1 mg une fois par jour 0.1 ml une fois par jour
• +30 à < 40 kg
• +Semaines 1-2 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +Semaines 3-4 (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 0.5 mg une fois par jour est bien tolérée) 1 mg une fois par jour 0.1 ml une fois par jour
• +Semaine 5 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée) 1.5 mg une fois par jour 0.15 ml une fois par jour
• -Woche 1–2 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -Woche 3–4 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 0.5 mg einmal täglich gut vertragen wird) 1 mg einmal täglich 0.1 ml einmal täglich
• -Woche 5–6 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 1 mg einmal täglich gut vertragen wird) 1.5 mg einmal täglich 0.15 ml einmal täglich
• -Woche 7–8 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 1.5 mg einmal täglich gut vertragen wird) 2 mg einmal täglich 0.2 ml einmal täglich
• -Ab Woche 9 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 2 mg einmal täglich gut vertragen wird) 2.5 mg einmal täglich 0.25 ml einmal täglich
• -
• -Der verordnende Arzt sollte das Ansprechen auf die Setmelanotid-Therapie regelmässig bewerten. Bei im Wachstum befindlichen Kindern sind die Auswirkungen der Gewichtsabnahme auf Wachstum und Reifung zu bewerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die mit Setmelanotid verbundene Gewichtsabnahme und Kontrolle des Hungergefühls können so lange aufrechterhalten werden, wie die Therapie ohne Unterbrechung fortgesetzt wird. Wenn die Behandlung abgesetzt oder das Dosierungsschema nicht eingehalten wird, kehren die Symptome der durch POMC- und LEPR-Mangel bedingten Adipositas zurück.
• -Bardet-Biedl-Syndrom
• -Erwachsene und Kinder im Alter von über 16 Jahren
• -Bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 16 bis 17 Jahren ist der Dosistitration in Tabelle 4 zu folgen.
• -Tabelle 4 Dosistitration bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 16 Jahren
• -Woche Tagesdosis Zu injizierendes Volumen
• -Wochen 1-2 2 mg einmal täglich 0.2 ml einmal täglich
• -Ab Woche 3 (wenn die Dosis von 2 mg einmal täglich gut vertragen wird) 3 mg einmal täglich 0.3 ml einmal täglich
• -
• -Wenn die Anfangsdosis von 2 mg nicht vertragen wird, auf 1 mg (0.1 ml) einmal täglich reduzieren. Die Dosistitration fortsetzen, wenn die Dosis von 1 mg einmal täglich vertragen wird.
• -Wenn nach der Anfangsdosis eine nachfolgende Dosis nicht vertragen wird, auf die vorherige Dosisstufe reduzieren. Dosistitration fortsetzen, wenn reduzierte Dosis vertragen wird.
• -Kinder und Jugendliche (Kinder im Alter von 6 bis < 16 Jahren)
• -Bei Patienten im Alter von 6 bis < 16 Jahren ist der Dosistitration in Tabelle 5 zu folgen.
• -Tabelle 5 Dosistitration für pädiatrische Patienten von 6 bis < 16 Jahren
• -Woche Tagesdosis Zu injizierendes Volumen
• -Woche 1 1 mg einmal täglich 0.1 ml einmal täglich
• -Woche 2 (wenn die Dosis von 1 mg einmal täglich gut vertragen wird) 2 mg einmal täglich 0.2 ml einmal täglich
• -Ab Woche 3 (wenn die Dosis von 2 mg einmal täglich gut vertragen wird) 3 mg einmal täglich 0.3 ml einmal täglich
• -
• -Wenn die Anfangsdosis von 1 mg nicht vertragen wird, auf 0.5 mg (0.05 ml) einmal täglich reduzieren. Wenn die Dosis von 0.5 mg einmal täglich vertragen wird, die Dosis auf 1 mg einmal täglich erhöhen und die Dosistitration fortsetzen.
• -Wenn nach der Anfangsdosis eine nachfolgende Dosis nicht vertragen wird, auf die vorherige Dosisstufe reduzieren. Die Dosistitration fortsetzen, wenn die reduzierte Dosis vertragen wird.
• -Kinder und Jugendliche (Kinder von 2 bis < 6 Jahren)
• -Bei Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren sollte die Dosistitration in Tabelle 6 befolgt werden.
• -Bei Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren ist die Anfangsdosis eine subkutane Injektion von 0.5 mg einmal täglich über einen Zeitraum von 2 Wochen. Wenn die Anfangsdosis von 0.5 mg nicht vertragen wird, auf 0.25 mg (0.025 ml) einmal täglich reduzieren. Wenn die einmal tägliche Dosis von 0.25 mg vertragen wird, die Dosistitration fortsetzen.
• -Tabelle 6 Dosistitration für pädiatrische Patienten von 2 bis < 6 Jahren
• -Körpergewicht/Behandlungswoche Tagesdosis Zu injizierendes Volumen
• +Semaines 1-2 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +Semaines 3-4 (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 0.5 mg une fois par jour est bien tolérée) 1 mg une fois par jour 0.1 ml une fois par jour
• +Semaines 5-6 (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée) 1.5 mg une fois par jour 0.15 ml une fois par jour
• +Semaines 7-8 (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 1.5 mg une fois par jour est bien tolérée) 2 mg une fois par jour 0.2 ml une fois par jour
• +Semaine 9 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 2 mg une fois par jour est bien tolérée) 2.5 mg une fois par jour 0.25 ml une fois par jour
• +
• +Le médecin qui prescrit le traitement doit régulièrement évaluer la réponse au traitement par le setmélanotide. Chez les enfants en période de croissance, il convient d’évaluer les répercussions de la perte de poids sur la croissance et la maturation (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La perte de poids et le contrôle de la sensation de faim obtenus avec le setmélanotide peuvent être maintenus tant que le traitement se poursuit sans interruption. Si le traitement est arrêté ou si le schéma posologique n’est pas respecté, les symptômes d’obésité par déficit en POMC et en LEPR réapparaîtront.
• +Syndrome de Bardet-Biedl
• +Adultes et enfants de plus de 16 ans
• +Pour les adultes et les enfants âgés de 16 à 17 ans, les recommandations pour l’augmentation de la dose présentées dans le tableau 4 doivent être suivies.
• +Tableau 4 Augmentation de la dose chez les patients adultes et les patients pédiatriques de 16 ans et plus
• +Semaine Dose quotidienne Volume à injecter
• +Semaines 1-2 2 mg une fois par jour 0.2 ml une fois par jour
• +Semaine 3 et suivantes (si la dose de 2 mg une fois par jour est bien tolérée) 3 mg une fois par jour 0.3 ml une fois par jour
• +
• +Si la dose initiale de 2 mg n’est pas tolérée, réduire à 1 mg (0.1 ml) une fois par jour. Si la dose de 1 mg une fois par jour est tolérée, poursuivre l’augmentation de la dose.
• +Après la dose initiale, si une dose suivante n’est pas tolérée, réduire la dose au palier immédiatement inférieur. Si la dose réduite est tolérée, poursuivre l’augmentation de la dose.
• +Enfants et adolescents (enfants âgés de 6 à < 16 ans)
• +Pour les patients âgés de 6 à < 16 ans, les recommandations pour l’augmentation de la dose présentées dans le tableau 5 doivent être suivies.
• +Tableau 5 Augmentation de la dose pour les patients pédiatriques âgés de 6 à < 16 ans
• +Semaine Dose quotidienne Volume à injecter
• +Semaine 1 1 mg une fois par jour 0.1 ml une fois par jour
• +Semaine 2 (si la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée) 2 mg une fois par jour 0.2 ml une fois par jour
• +Semaine 3 et suivantes (si la dose de 2 mg une fois par jour est bien tolérée) 3 mg une fois par jour 0.3 ml une fois par jour
• +
• +Si la dose initiale de 1 mg n’est pas tolérée, réduire à 0.5 mg (0.05 ml) une fois par jour. Si la dose de 0.5 mg une fois par jour est tolérée, augmenter à 1 mg une fois par jour et poursuivre l’augmentation de la dose.
• +Après la dose initiale, si une dose suivante n’est pas tolérée, réduire la dose au palier immédiatement inférieur. Si la dose réduite est tolérée, poursuivre l’augmentation de la dose.
• +Enfants et adolescents (enfants âgés de 2 à < 6 ans)
• +Pour les patients âgés de 2 à < 6 ans, les recommandations pour l’augmentation de la dose présentées dans le tableau 6 doivent être suivies.
• +Pour les patients âgés de 2 à < 6 ans, la dose initiale est de 0.5 mg une fois par jour par injection sous-cutanée pendant 2 semaines. Si la dose initiale de 0.5 mg n’est pas tolérée, réduire à 0.25 mg (0.025 ml) une fois par jour. Si la dose de 0.25 mg une fois par jour est tolérée, poursuivre l’augmentation de la dose.
• +Tableau 6 Augmentation de la dose pour les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans
• +Poids corporel du patient/semaine de traitement Dose quotidienne Volume à injecter
• -Ab Woche 1 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -20 bis < 30 kg
• -Woche 1–2 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -Ab Woche 3 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 0.5 mg gut vertragen wird) 1 mg einmal täglich 0.1 ml einmal täglich
• -30 bis < 40 kg
• -Woche 1–2 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -Woche 3–4 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 0.5 mg einmal täglich gut vertragen wird) 1 mg einmal täglich 0.1 ml einmal täglich
• -Ab Woche 5 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 1 mg einmal täglich gut vertragen wird) 1.5 mg einmal täglich 0.15 ml einmal täglich
• +Semaine 1 et suivantes 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +20 à < 30 kg
• +Semaines 1-2 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +Semaine 3 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 0.5 mg est bien tolérée) 1 mg une fois par jour 0.1 ml une fois par jour
• +30 à < 40 kg
• +Semaines 1-2 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +Semaines 3-4 (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 0.5 mg une fois par jour est bien tolérée) 1 mg une fois par jour 0.1 ml une fois par jour
• +Semaine 5 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée) 1.5 mg une fois par jour 0.15 ml une fois par jour
• -Woche 1–2 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -Woche 3–4 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 0.5 mg einmal täglich gut vertragen wird) 1 mg einmal täglich 0.1 ml einmal täglich
• -Woche 5–6 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 1 mg einmal täglich gut vertragen wird) 1.5 mg einmal täglich 0.15 ml einmal täglich
• -Woche 7–8 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 1.5 mg einmal täglich gut vertragen wird) 2 mg einmal täglich 0.2 ml einmal täglich
• -Ab Woche 9 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 2 mg einmal täglich gut vertragen wird) 2.5 mg einmal täglich 0.25 ml einmal täglich
• -
• -Der verordnende Arzt sollte das Ansprechen auf die Setmelanotid-Therapie regelmässig beurteilen. Bei im Wachstum befindlichen Kindern sind die Auswirkungen der Gewichtsabnahme auf Wachstum und Reifung zu bewerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die mit Setmelanotid verbundene Gewichtsabnahme und Kontrolle des Hungergefühls können so lange aufrechterhalten werden, wie die Therapie ohne Unterbrechung fortgesetzt wird. Wenn die Behandlung abgesetzt oder das Dosierungsschema nicht eingehalten wird, kehren die Symptome der Adipositas und/oder des Hungergefühls bei BBS zurück.
• -Versäumte Dosis
• -Wenn eine Dosis versäumt wird, ist das Behandlungsschema mit einmal täglicher Anwendung mit der nächsten geplanten Anwendung in der verordneten Dosis wiederaufzunehmen.
• -Besondere Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörung
• -POMC-Mangel, einschliesslich PCSK1, und LEPR-Mangel
• -Bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten von 2 bis 17 Jahren mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (siehe «Pharmakokinetik») sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 12 bis 17 Jahren mit schwerer Nierenfunktionsstörung (siehe «Pharmakokinetik») ist der Dosistitration in Tabelle 7 zu folgen.
• -Tabelle 7 Dosistitration bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren mit schwerer Nierenfunktionsstörung
• -Woche Tagesdosis Zu injizierendes Volumen
• -Wochen 1-2 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -Ab Woche 3 (wenn die Dosis von 0.5 mg einmal täglich gut vertragen wird) 1 mg einmal täglich. 0.1 ml einmal täglich
• -Wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 1 mg einmal täglich gut vertragen wird 2 mg einmal täglich. 0.2 ml einmal täglich
• -Wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 2 mg einmal täglich gut vertragen wird 2.5 mg einmal täglich. 0.25 ml einmal täglich
• -Wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 2.5 mg einmal täglich gut vertragen wird 3 mg einmal täglich 0.3 ml einmal täglich
• -
• -Wenn die Anfangsdosis von 0.5 mg nicht vertragen wird, auf 0.25 mg (0.025 ml) einmal täglich reduzieren. Die Dosistitration fortsetzen, wenn die Dosis von 0.25 mg einmal täglich vertragen wird.
• -Wenn nach der Anfangsdosis eine nachfolgende Dosis nicht vertragen wird, auf die vorherige Dosisstufe reduzieren. Die Dosistitration fortsetzen, wenn die reduzierte Dosis vertragen wird.
• -Bei Patienten im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist der Dosistitration in Tabelle 8 zu folgen.
• -Tabelle 8 Dosistitration für pädiatrische Patienten von 6 bis < 12 Jahren mit schwerer Nierenfunktionsstörung
• -Woche Tagesdosis Zu injizierendes Volumen
• -Wochen 1-2 0.25 mg einmal täglich. 0.025 ml einmal täglich
• -Wochen 3-4 (wenn die Dosis von 0.25 mg einmal täglich gut vertragen wird) 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -Ab Woche 5 (wenn 0.5 mg einmal täglich gut vertragen wird) 1 mg einmal täglich. 0.1 ml einmal täglich
• -Wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 1 mg einmal täglich gut vertragen wird 2 mg einmal täglich. 0.2 ml einmal täglich
• -
• -Wenn die Anfangsdosis von 0.25 mg nicht vertragen wird, muss die Behandlung abgebrochen werden.
• -Wenn nach der Anfangsdosis eine nachfolgende Dosis nicht vertragen wird, auf die vorherige Dosisstufe reduzieren. Die Dosistitration fortsetzen, wenn die reduzierte Dosis vertragen wird.
• -Setmelanotid wurde bei Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die Dosistitration sollte sich nach der Verträglichkeit (Tabelle 9) richten, und die Patienten sind engmaschig zu überwachen.
• -Tabelle 9 Dosistitration für pädiatrische Patienten von 2 bis < 6 Jahren mit schwerer Nierenfunktionsstörung
• -Körpergewicht/Behandlungswoche Tagesdosis Zu injizierendes Volumen
• +Semaines 1-2 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +Semaines 3-4 (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 0.5 mg une fois par jour est bien tolérée) 1 mg une fois par jour 0.1 ml une fois par jour
• +Semaines 5-6 (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée) 1.5 mg une fois par jour 0.15 ml une fois par jour
• +Semaines 7-8 (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 1.5 mg une fois par jour est bien tolérée) 2 mg une fois par jour 0.2 ml une fois par jour
• +Semaine 9 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 2 mg une fois par jour est bien tolérée) 2.5 mg une fois par jour 0.25 ml une fois par jour
• +
• +Le médecin qui prescrit le traitement doit régulièrement évaluer la réponse au traitement par le setmélanotide. Chez les enfants en période de croissance, il convient d’évaluer les répercussions de la perte de poids sur la croissance et la maturation (voir «Mises en garde et précautions»).
• +La perte de poids et le contrôle de la sensation de faim obtenus avec le setmélanotide peuvent être maintenus tant que le traitement se poursuit sans interruption. Si le traitement est arrêté ou si le schéma posologique n’est pas respecté, les symptômes d’obésité et/ou de sensation de faim associée au SBB réapparaîtront.
• +Oubli d’une dose
• +En cas d’oubli d’une dose, le schéma posologique d’une injection une fois par jour doit être poursuivi en procédant à l’injection suivante à la dose prescrite au moment d’administration prévu.
• +Groupes de patients particuliers
• +Troubles de la fonction rénale
• +Déficit en POMC, dont le déficit en PCSK1 et le déficit en LEPR
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Pour les adultes et les enfants âgés de 12 à 17 ans présentant des troubles sévères de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»), les recommandations pour l’augmentation de la dose présentées dans le tableau 7 doivent être suivies.
• +Tableau 7 Augmentation de la dose chez les patients adultes et les patients pédiatriques de 12 ans et plus présentant des troubles sévères de la fonction rénale
• +Semaine Dose quotidienne Volume à injecter
• +Semaines 1-2 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +Semaine 3 et suivantes (si la dose de 0.5 mg une fois par jour est bien tolérée) 1 mg une fois par jour 0.1 ml une fois par jour
• +Si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée 2 mg une fois par jour 0.2 ml une fois par jour
• +Si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 2 mg une fois par jour est bien tolérée 2.5 mg une fois par jour 0.25 ml une fois par jour
• +Si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 2.5 mg une fois par jour est bien tolérée 3 mg une fois par jour 0.3 ml une fois par jour
• +
• +Si la dose initiale de 0.5 mg n’est pas tolérée, réduire à 0.25 mg (0.025 ml) une fois par jour. Si la dose de 0.25 mg une fois par jour est tolérée, poursuivre l’augmentation de la dose.
• +Après la dose initiale, si une dose suivante n’est pas tolérée, réduire la dose au palier immédiatement inférieur. Si la dose réduite est tolérée, poursuivre l’augmentation de la dose.
• +Pour les patients âgés de 6 à < 12 ans présentant des troubles sévères de la fonction rénale, les recommandations pour l’augmentation de la dose présentées dans le tableau 8 doivent être suivies.
• +Tableau 8 Augmentation de la dose chez les patients pédiatriques âgés de 6 à < 12 ans présentant des troubles sévères de la fonction rénale
• +Semaine Dose quotidienne Volume à injecter
• +Semaines 1-2 0.25 mg une fois par jour 0.025 ml une fois par jour
• +Semaines 3-4 (si la dose de 0.25 mg une fois par jour est bien tolérée) 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +Semaine 5 et suivantes (si la dose de 0.5 mg une fois par jour est bien tolérée) 1 mg une fois par jour 0.1 ml une fois par jour
• +Si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée 2 mg une fois par jour 0.2 ml une fois par jour
• +
• +Si la dose initiale de 0.25 mg n’est pas tolérée, le traitement doit être arrêté.
• +Après la dose initiale, si une dose suivante n’est pas tolérée, réduire la dose au palier immédiatement inférieur. Si la dose réduite est tolérée, poursuivre l’augmentation de la dose.
• +Le setmélanotide n’a pas été étudié chez les patients âgés de 2 à < 6 ans présentant des troubles sévères de la fonction rénale. L’augmentation de la dose doit être guidée par la tolérance (tableau 9) et les patients doivent être surveillés étroitement.
• +Tableau 9 Augmentation de la dose chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans présentant des troubles sévères de la fonction rénale
• +Poids corporel du patient/semaine de traitement Dose quotidienne Volume à injecter
• -Ab Woche 1 0.25 mg einmal täglich 0.025 ml einmal täglich
• -20 bis < 30 kg
• -Woche 1–2 0.25 mg einmal täglich 0.025 ml einmal täglich
• -Ab Woche 3 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 0.25 mg gut vertragen wird) 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -30 bis < 40 kg
• -Woche 1–2 0.25 mg einmal täglich 0.025 ml einmal täglich
• -Woche 3–4 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 0.25 mg einmal täglich gut vertragen wird) 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -Ab Woche 5 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 0.5 mg einmal täglich gut vertragen wird) 1 mg einmal täglich 0.1 ml einmal täglich
• +Semaine 1 et suivantes 0.25 mg une fois par jour 0.025 ml une fois par jour
• +20 à < 30 kg
• +Semaines 1-2 0.25 mg une fois par jour 0.025 ml une fois par jour
• +Semaine 3 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 0.25 mg est bien tolérée) 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +30 à < 40 kg
• +Semaines 1-2 0.25 mg une fois par jour 0.025 ml une fois par jour
• +Semaines 3-4 (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 0.25 mg une fois par jour est bien tolérée) 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +Semaine 5 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 0.5 mg une fois par jour est bien tolérée) 1 mg une fois par jour 0.1 ml une fois par jour
• -Woche 1–2 0.25 mg einmal täglich 0.025 ml einmal täglich
• -Woche 3–4 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 0.25 mg einmal täglich gut vertragen wird) 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -Woche 5–6 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 0.5 mg einmal täglich gut vertragen wird) 1 mg einmal täglich 0.1 ml einmal täglich
• -Ab Woche 7 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 1 mg einmal täglich gut vertragen wird) 1.5 mg einmal täglich 0.15 ml einmal täglich
• -
• -Wenn die Anfangsdosis von 0.25 mg nicht vertragen wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Wenn nach der Anfangsdosis eine nachfolgende Dosis nicht vertragen wird, auf die vorherige Dosisstufe reduzieren. Die Dosistitration fortsetzen, wenn die reduzierte Dosis vertragen wird.
• -Die Anwendung von Setmelanotid wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht. Setmelanotid sollte bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bardet-Biedl-Syndrom
• -Bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten von 2 bis 17 Jahren mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (siehe «Pharmakokinetik») sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 16 bis 17 Jahren mit schwerer Nierenfunktionsstörung (siehe «Pharmakokinetik») ist der Dosistitration in Tabelle 10 zu folgen.
• -Tabelle 10 Dosistitration bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 16 Jahren mit schwerer Nierenfunktionsstörung
• -Woche Tagesdosis Zu injizierendes Volumen
• -Wochen 1-2 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -Ab Woche 3 (wenn die Dosis von 0.5 mg einmal täglich gut vertragen wird) 1 mg einmal täglich 0.1 ml einmal täglich
• -Wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 1 mg einmal täglich gut vertragen wird 2 mg einmal täglich 0.2 ml einmal täglich
• -Wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 2 mg einmal täglich gut vertragen wird 2.5 mg einmal täglich 0.25 ml einmal täglich
• -Wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 2.5 mg einmal täglich gut vertragen wird 3 mg einmal täglich 0.3 ml einmal täglich
• -
• -Wenn die Anfangsdosis von 0.5 mg nicht vertragen wird, auf 0.25 mg (0.025 ml) einmal täglich reduzieren. Die Dosistitration fortsetzen, wenn die Dosis von 0.25 mg einmal täglich vertragen wird.
• -Wenn nach der Anfangsdosis eine nachfolgende Dosis nicht vertragen wird, auf die vorherige Dosisstufe reduzieren. Die Dosistitration fortsetzen, wenn die reduzierte Dosis vertragen wird.
• -Bei Patienten im Alter von 6 bis < 16 Jahren mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist der Dosistitration in Tabelle 11 zu folgen.
• -Tabelle 11 Dosistitration für pädiatrische Patienten von 6 bis < 16 Jahren mit schwerer Nierenfunktionsstörung
• -Woche Tagesdosis Zu injizierendes Volumen
• -Wochen 1-2 0.25 mg einmal täglich 0.025 ml einmal täglich
• -Wochen 3-4 (wenn die Dosis von 0.25 mg einmal täglich gut vertragen wird) 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -Ab Woche 5 (wenn 0.5 mg einmal täglich gut vertragen wird) 1 mg einmal täglich 0.1 ml einmal täglich
• -Wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 1 mg einmal täglich gut vertragen wird 2 mg einmal täglich 0.2 ml einmal täglich
• -
• -Wenn die Anfangsdosis von 0.25 mg nicht vertragen wird, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Wenn nach der Anfangsdosis eine nachfolgende Dosis nicht vertragen wird, auf die vorherige Dosisstufe reduzieren. Die Dosistitration fortsetzen, wenn die reduzierte Dosis vertragen wird.
• -Setmelanotid wurde bei Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Die Dosistitration sollte sich nach der Verträglichkeit (Tabelle 12) richten, und die Patienten sind engmaschig zu überwachen.
• -Tabelle 12 Dosistitration für pädiatrische Patienten von 2 bis < 6 Jahren mit schwerer Nierenfunktionsstörung
• -Körpergewicht/Behandlungswoche Tagesdosis Zu injizierendes Volumen
• +Semaines 1-2 0.25 mg une fois par jour 0.025 ml une fois par jour
• +Semaines 3-4 (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 0.25 mg une fois par jour est bien tolérée) 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +Semaines 5-6 (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 0.5 mg une fois par jour est bien tolérée) 1 mg une fois par jour 0.1 ml une fois par jour
• +Semaine 7 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée) 1.5 mg une fois par jour 0.15 ml une fois par jour
• +
• +Si la dose initiale de 0.25 mg n’est pas tolérée, le traitement doit être arrêté.
• +Après la dose initiale, si une dose suivante n’est pas tolérée, réduire la dose au palier immédiatement inférieur. Si la dose réduite est tolérée, poursuivre l’augmentation de la dose.
• +L’utilisation du setmélanotide n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale. Le setmélanotide ne doit pas être administré à ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
• +Syndrome de Bardet-Biedl
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les adultes et les patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Pour les adultes et les enfants âgés de 16 à 17 ans présentant des troubles sévères de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»), les recommandations pour l’augmentation de la dose présentées dans le tableau 10 doivent être suivies.
• +Tableau 10 Augmentation de la dose chez les patients adultes et les patients pédiatriques de 16 ans et plus présentant des troubles sévères de la fonction rénale
• +Semaine Dose quotidienne Volume à injecter
• +Semaines 1-2 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +Semaine 3 et suivantes (si la dose de 0.5 mg une fois par jour est bien tolérée) 1 mg une fois par jour 0.1 ml une fois par jour
• +Si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée 2 mg une fois par jour 0.2 ml une fois par jour
• +Si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 2 mg une fois par jour est bien tolérée 2.5 mg une fois par jour 0.25 ml une fois par jour
• +Si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 2.5 mg une fois par jour est bien tolérée 3 mg une fois par jour 0.3 ml une fois par jour
• +
• +Si la dose initiale de 0.5 mg n’est pas tolérée, réduire à 0.25 mg (0.025 ml) une fois par jour. Si la dose de 0.25 mg une fois par jour est tolérée, poursuivre l’augmentation de la dose.
• +Après la dose initiale, si une dose suivante n’est pas tolérée, réduire la dose au palier immédiatement inférieur. Si la dose réduite est tolérée, poursuivre l’augmentation de la dose.
• +Pour les patients âgés de 6 à < 16 ans présentant des troubles sévères de la fonction rénale, les recommandations pour l’augmentation de la dose présentées dans le tableau 11 doivent être suivies.
• +Tableau 11 Augmentation de la dose chez les patients pédiatriques âgés de 6 à < 16 ans présentant des troubles sévères de la fonction rénale
• +Semaine Dose quotidienne Volume à injecter
• +Semaines 1-2 0.25 mg une fois par jour 0.025 ml une fois par jour
• +Semaines 3-4 (si la dose de 0.25 mg une fois par jour est bien tolérée) 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +Semaine 5 et suivantes (si la dose de 0.5 mg une fois par jour est bien tolérée) 1 mg une fois par jour 0.1 ml une fois par jour
• +Si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée 2 mg une fois par jour 0.2 ml une fois par jour
• +
• +Si la dose initiale de 0.25 mg n’est pas tolérée, le traitement doit être arrêté.
• +Après la dose initiale, si une dose suivante n’est pas tolérée, réduire la dose au palier immédiatement inférieur. Si la dose réduite est tolérée, poursuivre l’augmentation de la dose.
• +Le setmélanotide n’a pas été étudié chez les patients âgés de 2 à < 6 ans présentant des troubles sévères de la fonction rénale. L’augmentation de la dose doit être guidée par la tolérance (tableau 12) et les patients doivent être surveillés étroitement.
• +Tableau 12 Augmentation de la dose chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans présentant des troubles sévères de la fonction rénale
• +Poids corporel du patient/semaine de traitement Dose quotidienne Volume à injecter
• -Ab Woche 1 0.25 mg einmal täglich 0.025 ml einmal täglich
• -20 bis < 30 kg
• -Woche 1–2 0.25 mg einmal täglich 0.025 ml einmal täglich
• -Ab Woche 3 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 0.25 mg gut vertragen wird) 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -30 bis < 40 kg
• -Woche 1–2 0.25 mg einmal täglich 0.025 ml einmal täglich
• -Woche 3–4 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 0.25 mg einmal täglich gut vertragen wird) 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -Ab Woche 5 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 0.5 mg einmal täglich gut vertragen wird) 1 mg einmal täglich 0.1 ml einmal täglich
• +Semaine 1 et suivantes 0.25 mg une fois par jour 0.025 ml une fois par jour
• +20 à < 30 kg
• +Semaines 1-2 0.25 mg une fois par jour 0.025 ml une fois par jour
• +Semaine 3 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 0.25 mg est bien tolérée) 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +30 à < 40 kg
• +Semaines 1-2 0.25 mg une fois par jour 0.025 ml une fois par jour
• +Semaines 3-4 (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 0.25 mg une fois par jour est bien tolérée) 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +Semaine 5 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 0.5 mg une fois par jour est bien tolérée) 1 mg une fois par jour 0.1 ml une fois par jour
• -Woche 1–2 0.25 mg einmal täglich 0.025 ml einmal täglich
• -Woche 3–4 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 0.25 mg einmal täglich gut vertragen wird) 0.5 mg einmal täglich 0.05 ml einmal täglich
• -Woche 5–6 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 0.5 mg einmal täglich gut vertragen wird) 1 mg einmal täglich 0.1 ml einmal täglich
• -Ab Woche 7 (wenn das klinische Ansprechen unzureichend ist und die Dosis von 1 mg einmal täglich gut vertragen wird) 1.5 mg einmal täglich 0.15 ml einmal täglich
• -
• -Die Behandlung abbrechen, wenn die Anfangsdosis von 0.25 mg nicht vertragen wird.
• -Wenn nach der Anfangsdosis eine nachfolgende Dosis nicht vertragen wird, auf die vorherige Dosisstufe reduzieren. Die Dosistitration fortsetzen, wenn die reduzierte Dosis vertragen wird.
• -Setmelanotid wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht. Setmelanotid sollte bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Setmelanotid wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Setmelanotid sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden.
• -Kinder und Jugendliche (< 2 Jahre)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Setmelanotid bei Kindern unter 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Ältere Patienten
• -Auch wenn keine offensichtlichen altersbedingten Unterschiede beobachtet wurden, reichen die von älteren Patienten gewonnenen Daten nicht aus, um festzustellen, ob ihr Ansprechen sich von dem jüngerer Patienten unterscheidet. Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei der Behandlung älterer Patienten besondere Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Art der Anwendung
• -Zur subkutanen Anwendung.
• -Setmelanotid ist einmal täglich zu Tagesbeginn (für eine maximale Reduzierung des Hungergefühls während des Wachzeitraums) ohne Berücksichtigung der Essenszeiten zu injizieren.
• -Setmelanotid ist subkutan in das Abdomen zu injizieren, wobei die abdominelle Injektionsstelle täglich zu wechseln ist.
• -Vor Einleitung der Therapie sind Patienten von dem medizinischen Fachpersonal in der richtigen Injektionstechnik zu unterweisen, um das Risiko für Anwendungsfehler wie Nadelstichverletzungen und unvollständige Dosisgabe zu reduzieren. Vollständige Anweisungen zur Anwendung mit Illustrationen sind der Packungsbeilage zu entnehmen.
• -Für die Anwendung von Setmelanotid sollten die in Tabelle 13 dargestellten Spritzenvolumina und Nadelgrössen verwendet werden.
• -Tabelle 13 Zur Anwendung verwendete Spritze und Nadelgrösse nach Setmelanotid-Dosis
• -Setmelanotid-Dosis Spritze Nadelgrösse (Gauge) und länge
• -Für Dosen von: 0.25 mg (0.025 ml oder 2.5 Einheiten) einmal täglich 0.3-ml-Spritze, mit Skalierung von 0.5 (halben) Einheiten 29 bis 31 Gauge 6- bis 13-mm-Nadel
• -Für Dosen von: 0.5 mg bis 3 mg (0.05 ml bis 0.3 ml) einmal täglich 1-ml-Spritze mit 0.01-ml-Skalierung für Dosierung 28 bis 29 Gauge 6- bis 13-mm-Nadel
• -
• -Anweisungen zur Handhabung von IMCIVREE, siehe «Sonstige Hinweise».
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Kontrolle der Haut
• -Setmelanotid kann aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung zu einer generalisierten erhöhten Hautpigmentierung und Verdunkelung bereits vorhandener Nävi führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Vor und jährlich während der Behandlung mit Setmelanotid sollten den gesamten Körper umfassende Hautuntersuchungen erfolgen, um bereits vorhandene und neue Pigmentläsionen der Haut zu überwachen.
• -Kontrolle von Herzfrequenz und Blutdruck
• -Herzfrequenz und Blutdruck sollten bei mit Setmelanotid behandelten Patienten im Rahmen der standardmässigen klinischen Praxis bei jedem Arzttermin (mindestens alle 6 Monate) kontrolliert werden.
• -Verlängerte Peniserektion
• -In klinischen Prüfungen zu Setmelanotid wurden spontane Peniserektionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, deren Peniserektion länger als 4 Stunden andauert, sind anzuweisen, sich für eine eventuelle Behandlung eines Priapismus in ärztliche Notfallbehandlung zu begeben.
• -Depression
• -In klinischen Prüfungen wurden bei mit Setmelanotid behandelten Patienten Depressionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten mit Depressionen sind während der Behandlung mit IMCIVREE bei jedem Arzttermin zu überwachen. Wenn bei Patienten Suizidgedanken oder suizidale Verhaltensweisen auftreten, sollte in Erwägung gezogen werden, die Behandlung mit IMCIVREE abzusetzen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Der verordnende Arzt sollte das Ansprechen auf die Setmelanotid-Therapie regelmässig bewerten. Bei im Wachstum befindlichen Kindern sind die Auswirkungen der Gewichtsabnahme auf Wachstum und Reifung zu bewerten. Der verordnende Arzt sollte das Wachstum (Körpergrösse und -gewicht) anhand alters- und geschlechtsspezifischer Wachstumskurven überwachen.
• -Sonstige Bestandteile
• -Dieses Arzneimittel enthält 10 mg Benzylalkohol pro ml. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.
• -Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen ("Gasping- Syndrom") verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko. Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität ("metabolische Azidose") nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Setmelanotid ein geringes Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen im Zusammenhang mit Cytochrom-P450(CYP)-Transportern und Plasmaproteinbindung aufweist.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Setmelanotid bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Die Verabreichung von Setmelanotid an trächtige Kaninchen führte jedoch zu einer verminderten Nahrungsaufnahme durch das Muttertier, was wiederum embryofetale Wirkungen nach sich zog (siehe «Präklinische Daten»).
• -Als Vorsichtsmassnahme sollte die Behandlung mit IMCIVREE nicht während der Schwangerschaft oder während des Versuchs, schwanger zu werden, begonnen werden, da eine Gewichtsabnahme während der Schwangerschaft den Fötus schädigen könnte.
• -Wenn eine Patientin, die mit Setmelanotid behandelt wird, ein stabiles Gewicht erreicht hat und schwanger wird, sollte in Erwägung gezogen werden, die Behandlung mit Setmelanotid aufrechtzuerhalten, da die nichtklinischen Daten keine Hinweise auf eine Teratogenität ergaben. Wenn eine Patientin, die mit Setmelanotid behandelt wird und aktuell noch an Gewicht verliert, schwanger wird, ist Setmelanotid entweder abzusetzen oder die Dosis zu reduzieren und gleichzeitig eine Überwachung bezüglich der während der Schwangerschaft empfohlenen Gewichtszunahme durchzuführen. Der behandelnde Arzt sollte bei einer Patientin, die mit Setmelanotid behandelt wird, das Gewicht während der Schwangerschaft sorgfältig überwachen.
• -Schwangere Patientinnen sollten auf das potenzielle Risiko durch den sonstigen Bestandteil Benzylalkohol hingewiesen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Setmelanotid in die Muttermilch übergeht. In einer nichtklinischen Studie wurde gezeigt, dass Setmelanotid in die Milch säugender Ratten übergeht. Im Plasma gesäugter Jungtiere wurden keine quantifizierbaren Setmelanotid-Konzentrationen nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Ein Risiko für das neugeborene Kind / den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit IMCIVREE verzichtet werden soll / die Behandlung mit IMCIVREE zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.
• -Stillende Patientinnen sollten auf das potenzielle Risiko durch den sonstigen Bestandteil Benzylalkohol hingewiesen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Fertilität
• -Humandaten über die Auswirkungen von Setmelanotid auf die Fertilität liegen nicht vor. Tierexperimentelle Studien liessen nicht auf schädliche Auswirkungen in Bezug auf die Fertilität schliessen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -IMCIVREE hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Hyperpigmentierungsstörungen (56%), Reaktionen an der Injektionsstelle 45%), Übelkeit (31%) und Kopfschmerzen (20%).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die in klinischen Prüfungen beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit gemäss der MedDRA-Konvention der Häufigkeiten aufgeführt, die wie folgt definiert ist: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100).
• -Tabelle 14 unerwünschten Wirkungen
• -Systemorganklasse gemäss MedDRA Häufigkeit
• -Sehr häufig Häufig Gelegentlich
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hauthyperpigmentierung Pruritus, trockene Haut, Hyperhidrose, Hautverfärbung, Hautläsion, Alopezie Ephelides, Erythem, Ausschlag, Hautstriae, Änderungen der Haarfarbe, Lentigo, Macula, Hautzyste, Dermatitis, Nagelerkrankung, Nagelverfärbung, Ausschlag papulös
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktionen an der Injektionsstelle Ermüdung, Asthenie, Schmerz Brustkorbschmerz, Temperaturintoleranz, Pruritus an der Applikationsstelle, Schüttelfrost, Kältegefühl, Wärmegefühl
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Erbrechen Diarrhö, Abdominalschmerz, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Obstipation, abdominale Beschwerden Zahnfleischverfärbung, Bauch aufgetrieben, Hypersalivation, Flatulenz, Gastroösophageale Refluxerkrankung
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Schwindelgefühl Somnolenz, Hyperästhesie, Migräne, Parosmie, Geschmacksstörung, Angst, Stimmungsänderung
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Spontane Peniserektion Erektion erhöht, Störung der sexuellen Erregung, Libido gesteigert Sexuelle Erregungsstörung der Frau, Beschwerden im Genitalbereich, Erkrankung der weiblichen Geschlechtsorgane, genitale Hyperästhesie, Ejakulationsstörung, Libido vermindert
• -Psychiatrische Erkrankungen Depression, Schlaflosigkeit Depressive Verstimmung, Schlafstörungen, Alptraum
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Melanozytischer Nävus Dysplastischer Nävus, Augennävus
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen, Schmerz in einer Extremität Arthralgie, muskuloskelettale Brustschmerzen
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gähnen, Husten, Rhinorrhoe
• -Augenerkrankungen Skleraverfärbung, okulärer Ikterus
• -Gefässerkrankungen Hitzewallung
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Polydipsie
• -
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Reaktionen an der Injektionsstelle traten bei 45% der mit Setmelanotid behandelten Patienten auf. Die häufigsten Reaktionen an der Injektionsstelle waren Erythem an der Injektionsstelle (27%), Jucken an der Injektionsstelle (21%), Verhärtung an der Injektionsstelle (13%) und Schmerzen an der Injektionsstelle (13%). Diese Reaktionen waren in der Regel mild, von kurzer Dauer und schritten nicht fort oder führten nicht zum Abbruch der Therapie. Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen folgende die Injektionsstelle betreffende Ereignisse: Erythem, Pruritus, Ödem, Schmerzen, Verhärtung, blaue Flecken, Reaktion, Schwellung, Blutung, Überempfindlichkeit, Hämatom, Knötchen, Verfärbung, Erosion, Entzündung, Reizung, Wärme, Atrophie, Unbehagen, Trockenheit, Raumforderungen, Hypertrophie, Ausschlag, Narbe, Abszess und Urtikaria.
• -Hyperpigmentierung
• -Eine Verdunkelung der Haut wurde bei 56% der mit Setmelanotid behandelten Patienten beobachtet. Dies trat im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 3 Wochen nach Therapiebeginn auf, setzte sich für die Dauer der Behandlung fort und klang nach Absetzen der Behandlung ab. Diese Verdunkelung der Haut ist auf den Wirkmechanismus zurückzuführen und ist die Folge einer Stimulation des MC1-Rezeptors. Hyperpigmentierungserkrankungen umfassen Hauthyperpigmentierung, Hautverfärbung, Ephelides, Änderungen der Haarfarbe, Lentigo, Macula, Nagelverfärbung, Melanodermie, Pigmentierungsstörungen, Hauthypopigmentierung, Lentigo solaris, Acanthosis nigricans, Caféaulait Flecken, melanozytische Hyperplasie, melanozytischer Nävus, Nagelpigmentation, Zahnfleischverfärbung, Pigmentation der Lippe, Zungenverfärbung, Hyperpigmentierung des Zahnfleischs, Mundschleimhautverfärbung und Augennävus.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Übelkeit und Erbrechen wurden bei 31 % bzw. 12 % der mit Setmelanotid behandelten Patienten berichtet. Übelkeit und Erbrechen traten im Allgemeinen zu Therapiebeginn (innerhalb des ersten Monats) auf, waren leicht und führten nicht zum Absetzen der Therapie. Diese Wirkungen waren vorübergehend und hatten keine Auswirkungen auf die Therapietreue im Hinblick auf die empfohlenen täglichen Injektionen.
• -Peniserektionen
• -Spontane Peniserektion und Erektion erhöht wurden bei 20% bzw. < 8% der mit Setmelanotid behandelten männlichen Patienten berichtet; keiner dieser Patienten meldete eine verlängerte Erektionsdauer (länger als 4 Stunden), die eine dringende medizinische Untersuchung erforderlich gemacht hätte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Diese Wirkung kann auf die Nervenstimulation des Melanocortin 4(MC4)-Rezeptors zurückzuführen sein.
• -Immunogenität
• -Aufgrund der potenziell immunogenen Eigenschaften von Arzneimitteln, die Proteine oder Peptide enthalten, können Patienten nach der Behandlung mit Setmelanotid Antikörper entwickeln. Es wurden keine Fälle von einem schnellen Abfallen der Setmelanotid-Konzentrationen beobachtet, das auf das Vorhandensein von Anti-Drug-Antikörper hinweisen würde. In klinischen Prüfungen (RM-493-012 und RM-493-015) wurden im Screening auf Antikörper gegen Setmelanotid 68% (19 von 28) der erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit POMC- oder LEPR-Mangel positiv und 32% negativ getestet. Bei den 68% der Patienten, die im Screening ein positives Ergebnis für Antikörper gegen Setmelanotid aufwiesen, war das Ergebnis für Antikörper gegen Setmelanotid im Bestätigungstest unschlüssig.
• -Bei ca. 13% der erwachsenen und pädiatrischen Patienten von 6 bis < 18 Jahren mit LEPR-Mangel (3 Patienten) wurde ein positives Ergebnis für Antikörper gegen Alpha-MSH bestätigt, die jedoch als niedrigtitrig und nicht persistent eingestuft wurden. Von diesen 3 Patienten (13%) wurden 2 nach der IMCIVREE-Behandlung positiv getestet und 1 wurde vor der Behandlung positiv getestet. Bei keinem der Patienten mit POMC-Mangel wurden Antikörper gegen Alpha-MSH bestätigt.
• -Bei einem pädiatrischen Patienten mit BBS im Alter von ≥12 Jahren wurde ein positiver Test auf Setmelanotid-Anti-Drug-Antikörper mit einem sehr niedrigen Titer bestätigt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Insgesamt 124 pädiatrische Patienten (n = 12 im Alter von 2 bis < 6 Jahren; n = 26 im Alter von 6 bis < 12 Jahren, n = 86 im Alter von 12 bis < 18 Jahren) waren gegenüber Setmelanotid exponiert, einschließlich 21 pädiatrischer Patienten mit POMC- oder LEPR-Mangel-bedingter Adipositas, die an den pivotalen klinischen Prüfungen teilnahmen (n = 7 im Alter von 2 bis < 6 Jahren; n = 6 im Alter von 6 bis < 12 Jahren, n = 8 im Alter von 12 bis < 18 Jahren) und 33 pädiatrische Patienten mit BBS (n = 5 im Alter von 2 bis < 6 Jahren; n = 8 im Alter von 6 bis < 12 Jahren, n = 20 im Alter von 12 bis < 18 Jahren). Die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen waren in den erwachsenen und pädiatrischen Populationen ähnlich.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Die Symptome einer Setmelanotid-Überdosierung können unter anderem Übelkeit und Peniserektion sein. Im Falle einer Überdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Anzeichen und Symptomen des Patienten einzuleiten. Im Falle einer Überdosierung sind Blutdruck und Herzfrequenz über einen Zeitraum von 48 Stunden oder so lange wie klinisch relevant regelmässig zu überwachen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -A08AA12, Antiadiposita, exkl. Diätetika, zentral wirkende Antiadiposita
• -Wirkungsmechanismus
• -Setmelanotid ist ein selektiver MC4-Rezeptor-Agonist. MC4-Rezeptoren im Gehirn sind an der Regulierung von Hunger- und Sättigungsgefühl sowie Energieumsatz beteiligt. Es wird davon ausgegangen, dass Setmelanotid bei genetischen Formen der Adipositas, die mit einer unzureichenden Aktivierung des MC4-Rezeptors zusammenhängen, die Aktivität des MC4-Rezeptor-Signalwegs wiederherstellt, um das Hungergefühl zu reduzieren und durch eine reduzierte Kalorienzufuhr und einen erhöhten Energieumsatz eine Gewichtsabnahme herbeizuführen.
• -Pharmakodynamik
• -Hautpigmentierung
• -Setmelanotid ist ein selektiver MC4-Rezeptor-Agonist mit geringerer Aktivität am Melanocortin-1(MC1)-Rezeptor. Der MC1-Rezeptor wird auf Melanozyten exprimiert, und die Aktivierung dieses Rezeptors führt unabhängig von ultraviolettem Licht zur Akkumulation von Melanin und einer erhöhten Hautpigmentierung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Klinische Wirksamkeit
• -POMC-Mangel, einschliesslich PCSK1, und LEPR-Mangel
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Setmelanotid bei der Behandlung von POMC- und LEPR-Mangel-bedingter Adipositas wurde bei zwei identisch aufgebauten, 1jährigen offenen pivotalen Studien ermittelt, die jeweils eine doppelblinde, placebokontrollierte Absetzphase umfassten:
• -·In Studie 1 (RM-493-012) wurden Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit genetisch bestätigter POMC-Mangel-bedingter (einschliesslich PCSK1) Adipositas aufgenommen.
• -·In Studie 2 (RM-493-015) wurden Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit genetisch bestätigter LEPR-Mangel-bedingter Adipositas aufgenommen.
• -In beiden Studien hatten die erwachsenen Patienten einen Body-Mass-Index (BMI) von ≥ 30 kg/m2. Das Gewicht bei Kindern lag gemäss Beurteilung anhand der Wachstumstabelle im 95. Perzentil oder darüber.
• -Über einen Zeitraum von 2 bis 12 Wochen wurde eine Dosistitration vorgenommen, gefolgt von einer 10-wöchigen offenen Behandlungsphase. Patienten, die am Ende der offenen Behandlungsphase eine Gewichtsabnahme von mindestens 5 kg (oder eine Gewichtsabnahme von mindestens 5 %, wenn das Körpergewicht zum Studienbeginn < 100 kg betrug) erreichten, setzen die Studie in einer doppelblinden, placebokontrollierten Absetzphase von 8 Wochen (4wöchige Behandlung mit Placebo und 4wöchige Behandlung mit Setmelanotid) fort. Nach der Absetzphase nahmen die Patienten die aktive Behandlung mit Setmelanotid bei der therapeutischen Dosis wieder auf und setzten diese bis zu 32 Wochen lang fort. 21 Patienten (10 in Studie 1 und 11 in Studie 2) wurden seit mindestens 1 Jahr behandelt und sind in den Wirksamkeitsanalysen enthalten.
• -In einer Studie unter Leitung des Prüfarztes und in einer noch laufenden Verlängerungsstudie wurden zusätzliche unterstützende Daten gesammelt.
• -Studie 1 (RM-493-012)
• -In Studie 1 erreichten 80 % der Patienten mit POMC-Mangel-bedingter Adipositas den primären Endpunkt mit einer Gewichtsabnahme von ≥ 10 % nach 1-jähriger Behandlung mit Setmelanotid, und 50 % der Patienten mit POMC-Mangel-bedingter Adipositas erreichten nach 1 Jahr eine vorher festgelegte, klinisch bedeutsame Verbesserung des Hungergefühl-Scores von ≥ 25 % gegenüber Studienbeginn (Tabelle 15).
• -Für Studie 1 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn von 25.6 % gemeldet. Bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren wurden nach 1 Jahr die Veränderungen des Hungergefühls anhand eines täglich auszufüllenden Fragebogens für Patienten und Betreuungspersonen beurteilt, der den Aspekt „stärkstes Hungergefühl im Laufe der letzten 24 Stunden“ behandelte. Für Studie 1 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Hungergefühls in den letzten 24 Stunden als wöchentlicher Durchschnittswert gegenüber Studienbeginn von 27.1 % gemeldet (Tabelle 16).
• -Als die Behandlung mit Setmelanotid bei Patienten mit Gewichtsabnahme während der 10wöchigen offenen Phase abgesetzt wurde, nahmen diese Patienten wieder an Gewicht zu (Abbildung 1), und die mittleren Hungergefühl-Scores stiegen über die 4-wöchige Behandlung mit Placebo wieder an.
• -Tabelle 15 Anteil der Patienten, die eine Gewichtsabnahme von mindestens 10 % erreichten, und Anteil von Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des täglichen Hungergefühls von mindestens 25 % gegenüber Studienbeginn erreichten, in Studie 1
• -Parameter Statistik
• -Patienten, die nach 1 Jahr eine Gewichtsabnahme von mindestens 10 % erreichten (n = 10) n (%) 8 (80.0)
• -90-%-KI1 (49.31, 96.32)
• -p-Wert2 <0.0001
• -Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des Hungergefühls von mindestens 25 % gegenüber Studienbeginn erreichten (n = 8) n (%) 4 (50.0)
• -90-%-KI1 (19.29, 80.71)
• -p-Wert1 0.0004
• -Hinweis: Das Analysekollektiv umfasst Patienten, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats erhielten und mindestens 1 Untersuchung zum Studienbeginn unterzogen wurden. 1 Mittels der exakten Methode nach Clopper-Pearson 2 Nullhypothesentest: Anteil = 5%
• -
• -Tabelle 16 Prozentuale Veränderung von Gewicht und Hungergefühl nach 1 Jahr gegenüber Studienbeginn in Studie 1
• -Parameter Statistik Körpergewicht (kg) (n = 9) Hungergefühl-Score1 (n = 7)
• -Studienbeginn Mittelwert (SA) 115.0 (37.77) 8.1 (0.78)
• - Median 114.7 8.0
• - Min, Max 55.9, 186.7 7, 9
• -1 Jahr Mittelwert (SA) 83.1 (21.43) 5.8 (2.02)
• - Median 82.7 6.0
• - Min, Max 54.5, 121.8 3, 8
• -Prozentuale Veränderung von Studienbeginn bis 1 Jahr (%) Mittelwert (SA) -25.6 (9.88) -27.06 (28.11)
• - Median -27.3 -14.29
• - Min, Max -35.6, -2.4 -72.2, -1.4
• - KQ-Mittelwert -25.39 -27.77
• - 90-%-KI (-28.80, -21.98) (-40.58, -14.96)
• - p-Wert <0.0001 0.0005
• -Hinweis: Diese Analyse umfasst Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhalten haben und mindestens einer Untersuchung zu Studienbeginn unterzogen wurden sowie über die 12-wöchige offene Behandlungsphase eine Gewichtsabnahme von ≥ 5 kg (oder 5% des Körpergewichts, wenn das Gewicht zu Studienbeginn < 100 kg betrug) erreichten und mit der doppelblinden, placebokontrollierten Absetzphase fortfuhren. 1 Das Hungergefühl wird auf einer Skala vom Likert-Typ von 0 bis 10 eingestuft, wobei 0 = überhaupt kein Hungergefühl und 10 = stärkstes mögliches Hungergefühl. Der Hungergefühl-Score wurde in einem täglich auszufüllenden Tagebuch erfasst und wurde gemittelt, um für die Analyse einen wöchentlichen Score zu berechnen.
• +Semaines 1-2 0.25 mg une fois par jour 0.025 ml une fois par jour
• +Semaines 3-4 (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 0.25 mg une fois par jour est bien tolérée) 0.5 mg une fois par jour 0.05 ml une fois par jour
• +Semaines 5-6 (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 0.5 mg une fois par jour est bien tolérée) 1 mg une fois par jour 0.1 ml une fois par jour
• +Semaine 7 et suivantes (si la réponse clinique est insuffisante et si la dose de 1 mg une fois par jour est bien tolérée) 1.5 mg une fois par jour 0.15 ml une fois par jour
• +
• +Si la dose initiale de 0.25 mg n’est pas tolérée, le traitement doit être arrêté.
• +Après la dose initiale, si une dose suivante n’est pas tolérée, réduire la dose au palier immédiatement inférieur. Si la dose réduite est tolérée, poursuivre l’augmentation de la dose.
• +Le setmélanotide n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale. Le setmélanotide ne doit pas être administré à ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Le setmélanotide n’a pas été étudié chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Le setmélanotide ne doit pas être administré à ces patients.
• +Adultes et adolescents (< 2 ans)
• +La sécurité et l’efficacité du setmélanotide chez les enfants âgés de moins de 2 ans n’ont pas encore été établies à ce jour. On ne dispose d’aucune donnée.
• +Patients âgés
• +Bien qu’il n’ait pas été observé de différences apparentes liées à l’âge, les données obtenues chez les patients âgés ne sont pas suffisantes pour permettre de déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes. Il n’existe pas de données indiquant que des précautions particulières sont nécessaires pour le traitement de la population âgée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Mode d’administration
• +Administration par voie sous-cutanée.
• +Le setmélanotide doit être injecté une fois par jour, en début de journée (pour maximiser la réduction de la sensation de faim pendant les périodes d’éveil), indépendamment de l’heure des repas.
• +Le setmélanotide doit être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen, en changeant de zone abdominale chaque jour.
• +Avant l’instauration du traitement, le professionnel de la santé doit former les patients à la technique d’injection appropriée afin de réduire les risques d’erreurs d’administration, telles que les piqûres d’aiguille ou l’administration d’une dose incomplète. Des instructions complètes pour l’administration accompagnées d’illustrations figurent dans la notice d’emballage.
• +Le setmélanotide doit être administré à l’aide de seringues et d’aiguilles du volume et de la taille indiqués dans le tableau 13.
• +Tableau 13 Volume de la seringue pour injection et taille de l’aiguille en fonction de la dose de setmélanotide
• +Dose de setmélanotide Seringue Diamètre (gauge) et longueur de l’aiguille
• +Pour la dose de: 0.25 mg (0.025 ml ou 2.5 unités) une fois par jour Seringue de 0.3 ml avec graduations de 0.5 (1/2) unité 29 à 31 G Aiguille de 6 à 13 mm
• +Pour les doses de: 0.5 mg à 3 mg (0.05 ml à 0.3 ml) une fois par jour Seringue de 1 ml avec graduations de 0.01 ml 28 à 29 G Aiguille de 6 à 13 mm
• +
• +Voir «Remarques particulières» pour les instructions de manipulation d’IMCIVREE.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Surveillance de la peau
• +Compte tenu de ses effets pharmacologiques, le setmélanotide peut provoquer une augmentation généralisée de la pigmentation de la peau et l’assombrissement des nævus préexistants (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Des examens cutanés complets doivent être effectués tous les ans afin de surveiller les lésions pigmentaires cutanées préexistantes et nouvelles, avant et pendant le traitement par le setmélanotide.
• +Surveillance de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle
• +Chez les patients traités par le setmélanotide, la fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées lors de chaque visite médicale (au moins tous les 6 mois) dans le cadre de la routine clinique.
• +Érection pénienne prolongée
• +Des érections péniennes spontanées ont été signalées lors des essais cliniques impliquant le setmélanotide (voir «Effets indésirables»). Il convient d’indiquer aux patients présentant une érection pénienne de plus de 4 heures de se rendre aux urgences pour le traitement potentiel d’un priapisme.
• +Dépression
• +Lors des essais cliniques, des cas de dépression ont été signalés parmi les patients traités par le setmélanotide (voir «Effets indésirables»).
• +L’état des patients atteints de dépression doit être contrôlé à l’occasion de chaque visite médicale pendant le traitement par IMCIVREE. Il convient d’envisager l’arrêt d’IMCIVREE si les patients ont des pensées ou comportements suicidaires.
• +Enfants et adolescents
• +Le médecin qui prescrit le traitement doit régulièrement évaluer la réponse au traitement par le setmélanotide. Chez les enfants en période de croissance, il convient d’évaluer les répercussions de la perte de poids sur la croissance et la maturation. Le médecin prescripteur doit également contrôler leur croissance (taille et poids corporel) par rapport aux courbes de croissance qui correspondent à leur âge et leur sexe.
• +Autres composants
• +Ce médicament contient 10 mg d’alcool benzylique par ml. L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.
• +L’administration intraveineuse d’alcool benzylique a été associée à des effets secondaires graves et à la mort chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»). La quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entraîner une toxicité n’est pas connue. Chez les enfants en bas âge, il existe un risque accru en raison de l’accumulation d’alcool benzylique. Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes présentant une altération de la fonction hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation et de toxicité («acidose métabolique»).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude n’a été réalisée en vue d’évaluer les interactions.
• +Les études in vitro ont montré que le setmélanotide possède un faible potentiel d’interactions pharmacocinétiques liées aux transporteurs du cytochrome P450 (CYP) et à la fixation protéique dans le plasma.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données concernant l’utilisation du setmélanotide chez la femme enceinte.
• +Les études expérimentales animales n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs sur la reproduction. Toutefois, l’administration de setmélanotide à des lapines en gestation a entraîné une diminution de la consommation alimentaire chez la mère, ce qui a eu des effets sur l’embryon et le fœtus (voir «Données précliniques»).
• +Par précaution, le traitement par IMCIVREE ne doit pas être instauré pendant la grossesse ou en essayant de débuter une grossesse, car la perte de poids pendant la grossesse peut être néfaste pour le fœtus.
• +Si une patiente traitée par le setmélanotide a atteint un poids stable et débute une grossesse, il convient d’envisager de poursuivre le traitement, car les données non cliniques ne mettent pas en évidence de tératogénicité. Si une patiente traitée par le setmélanotide continue à perdre du poids et débute une grossesse, il convient soit d’arrêter le traitement, soit de réduire la dose, tout en surveillant la prise de poids recommandée pendant la grossesse. Le médecin traitant doit étroitement surveiller le poids des patientes enceintes traitées par le setmélanotide.
• +Il convient d’informer les patientes enceintes des risques potentiellement liés à l’alcool benzylique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Allaitement
• +On ignore si le setmélanotide passe dans le lait maternel. Une étude non clinique a montré que le setmélanotide est excrété dans le lait des rates allaitantes. Aucune concentration quantifiable de setmélanotide n’a été détectée dans le plasma des jeunes animaux allaités (voir «Données précliniques»).
• +Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par IMCIVREE en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Il convient d’informer les patientes qui allaitent des risques potentiellement liés à l’alcool benzylique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fertilité
• +Il n’existe pas de données concernant les effets du setmélanotide sur la fertilité humaine. Les études expérimentales animales n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur la fertilité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +IMCIVREE n’a aucune influence ou a une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont les troubles d’hyperpigmentation (56 %), les réactions au site d’injection (45 %), les nausées (31 %) et les céphalées (20 %).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables observés lors des essais cliniques sont énumérés ci-dessous par classe d’organes et par fréquence, conformément à la convention MedDRA en matière de fréquence, définie comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnel (≥ 1/1000 à < 1/100).
• +Tableau 14 Effets indésirables
• +Classe de système d’organes selon la classification MedDRA Fréquence
• +Très fréquent Fréquent Occasionnel
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Hyperpigmentation cutanée Prurit, sécheresse cutanée, hyperhidrose, altération de la couleur de la peau, lésion cutanée, alopécie Éphélides, érythème, éruption, strie cutanée, changement de couleur des cheveux ou des poils, lentigo, macule, kyste dermique, dermatite, troubles unguéaux, altération de la couleur des ongles, éruption papuleuse
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Réactions au site d’injection Fatigue, asthénie, douleur Douleur thoracique, intolérance à la température, prurit au site d’application, frissons, sensation de froid, sensation de chaleur
• +Affections gastro-intestinales Nausées, vomissements Diarrhée, douleur abdominale, sécheresse buccale, dyspepsie, constipation, gêne abdominale Décoloration des gencives, distension abdominale, hypersécrétion salivaire, flatulences, reflux gastro-œsophagien
• +Affections du système nerveux Céphalées Sensation vertigineuse Somnolence, hyperesthésie, migraine, parosmie, dysgueusie, anxiété, modification de l’humeur
• +Affections des organes de reproduction et du sein Érection spontanée Augmentation des érections, trouble de l’excitation sexuelle, augmentation de la libido Trouble de l’excitation sexuelle chez la femme, gêne génitale, affections génitales chez la femme, hyperesthésie génitale, trouble de l’éjaculation, diminution de la libido
• +Affections psychiatriques Dépression, insomnie Humeur dépressive, troubles du sommeil, cauchemar
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes) Nævus mélanocytaire Nævus dysplasique, nævus oculaire
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Dorsalgie, myalgie, spasmes musculaires, extrémités douloureuses Arthralgie, douleurs thoraciques musculo-squelettiques
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Bâillements, toux, rhinorrhée
• +Affections oculaires Décoloration sclérale, ictère oculaire
• +Affections vasculaires Bouffées de chaleur
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe Vertiges
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Polydipsie
• +
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Réactions au site d’injection
• +45 % des patients traités par le setmélanotide ont présenté des réactions au site d’injection. Les réactions au site d’injection les plus fréquentes étaient: érythème au site d’injection (27 %), prurit au site d’injection (21 %), induration au site d’injection (13 %) et douleurs au site d’injection (13 %). Ces réactions étaient généralement d’intensité légère et de courte durée, elles n’ont pas progressé ni entraîné d’arrêt du traitement. Les réactions au site d’injection comprennent: érythème, prurit, œdème, douleurs, induration, ecchymoses, réaction, gonflement, hémorragie, hypersensibilité, hématome, nodule, décoloration, érosion, inflammation, irritation, sensation de chaleur, atrophie, gêne, sécheresse, formation d’une masse, hypertrophie, éruption, cicatrice, abcès et urticaire.
• +Hyperpigmentation
• +56 % des patients traités par le setmélanotide ont présenté un assombrissement de la peau. Cet effet s’est généralement déclaré dans les 2 à 3 semaines qui ont suivi le début du traitement, s’est poursuivi pendant toute sa durée et a disparu après son arrêt. Cet assombrissement de la peau est dû au mécanisme d’action du médicament et résulte de la stimulation du récepteur de MC1. Les troubles d’hyperpigmentation comprennent: hyperpigmentation cutanée, décoloration de la peau, éphélides, changement de couleur des cheveux et des poils, lentigo, macule, décoloration des ongles, mélanodermie, troubles de la pigmentation, hypopigmentation cutanée, lentigo solaire, acanthosis nigricans, taches café au lait, hyperplasie mélanocytaire, nævus mélanocytaire, pigmentation unguéale, décoloration gingivale, pigmentation des lèvres, décoloration de la langue, hyperpigmentation gingivale, décoloration de la muqueuse buccale et nævus oculaire.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Des nausées et des vomissements ont été signalés chez, respectivement, 31 % et 12 % des patients traités par le setmélanotide. Les nausées et vomissements sont généralement survenus au début du traitement (au cours du premier mois); ils étaient d’intensité légère et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement. Ces effets étaient transitoires et ne se sont pas répercutés sur l’observance des injections quotidiennes recommandées.
• +Érections péniennes
• +Des érections péniennes spontanées et une augmentation des érections ont été signalées chez respectivement 20 % et < 8 % des patients traités par le setmélanotide; aucun de ces patients n’a signalé d’érections prolongées (supérieures à 4 heures) ayant nécessité un avis médical d’urgence (voir «Mises en garde et précautions»). Il est possible que cet effet soit provoqué par la stimulation nerveuse du récepteur de la mélanocortine 4 (MC4).
• +Immunogénicité
• +Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des médicaments contenant des protéines ou des peptides, il est possible que les patients présentent des anticorps suite au traitement par le setmélanotide. Aucun cas de déclin rapide des concentrations de setmélanotide, pouvant suggérer la présence d’anticorps anti-médicament, n’a été observé. Lors des essais cliniques (RM-493-012 et RM-493-015), le taux de patients adultes et pédiatriques atteints de déficit en POMC ou en LEPR, qui ont été positifs aux anticorps au setmélanotide, était de 68 % (19 sur 28), tandis que 32 % ont été testés négatifs. Chez les 68 % de patients testés positifs aux anticorps dirigés contre le setmélanotide à la sélection, le test de confirmation n’a pas été concluant.
• +Environ 13 % des patients adultes et des patients pédiatriques âgés de 6 à < 18 ans atteints de déficit en LEPR (3 patients) ont été confirmés positifs aux anticorps dirigés contre l’alpha-MSH, toutefois classés comme non persistants et de faible titre. Sur ces 3 patients (13 %), 2 ont été testés positifs suite au traitement par IMCIVREE et 1 a été testé positif avant le traitement. La présence d’anticorps dirigés contre l’alpha-MSH n’a été confirmée chez aucun patient atteint de déficit en POMC.
• +Chez un patient pédiatrique atteint du SBB âgé de ≥ 12 ans, la positivité pour les anticorps antisetmélanotide avec un très faible titre a été confirmée.
• +Enfants et adolescents
• +Un total de 124 patients pédiatriques (n = 12 pour la tranche d’âge 2 à < 6 ans; n = 26 pour la tranche d’âge 6 à < 12 ans, n = 86 pour la tranche d’âge 12 à < 18 ans) ont été exposés au setmélanotide, dont 21 patients pédiatriques atteints d’obésité par déficit en POMC ou en LEPR ayant participé aux essais cliniques pivots (n = 7 pour la tranche d’âge 2 à < 6 ans; n = 6 pour la tranche d’âge 6 à < 12 ans, n = 8 pour la tranche d’âge 12 à < 18 ans) et 33 patients pédiatriques atteints du SBB (n = 5 pour la tranche d’âge 2 à < 6 ans; n = 8 pour la tranche d’âge 6 à < 12 ans, n = 20 pour la tranche d’âge 12 à < 18 ans). La fréquence, le type et la sévérité des effets secondaires étaient similaires dans la population adulte et dans la population pédiatrique.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Les symptômes d’un surdosage de setmélanotide peuvent comprendre notamment des nausées et une érection pénienne. En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être mis en place selon les symptômes et signes cliniques présentés par le patient. En cas de surdosage, il convient de surveiller régulièrement la pression artérielle et la fréquence cardiaque pendant 48 heures ou aussi longtemps que cela est cliniquement pertinent.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +A08AA12, préparations contre l’obésité, produits de régime exclus, médicaments contre l’obésité à action centrale
• +Mécanisme d’action
• +Le setmélanotide est un agoniste sélectif du récepteur de MC4. Les récepteurs de MC4, qui se trouvent dans le cerveau, jouent un rôle dans la régulation de la sensation de faim et de la satiété ainsi que dans la dépense énergétique. En cas de forme génétique d’obésité associée à une activation insuffisante du récepteur de MC4, le setmélanotide pourrait rétablir l’activité de la voie du récepteur de MC4 de manière à réduire la sensation de faim et à favoriser la perte de poids par la réduction de l’apport calorique et l’augmentation de la dépense énergétique.
• +Pharmacodynamique
• +Pigmentation cutanée
• +Le setmélanotide est un agoniste sélectif du récepteur de MC4, avec moins d’activité au niveau du récepteur de la mélanocortine 1 (MC1). Le récepteur de MC1 est exprimé sur les mélanocytes. Son activation provoque l’accumulation de mélanine et l’augmentation de la pigmentation cutanée, indépendamment du rayonnement ultraviolet (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Efficacité clinique
• +Déficit en POMC, dont le déficit en PCSK1 et le déficit en LEPR
• +La sécurité et l’efficacité du setmélanotide pour le traitement de l’obésité par déficit en POMC et en LEPR ont été établies dans deux études pivot en ouvert, aux méthodologies identiques, d’une durée de 1 an, comportant chacune une phase de sevrage en double aveugle et contrôlée contre placebo:
• +·L’étude 1 (RM-493-012) a inclus des patients âgés de 6 ans et plus atteints d’obésité par déficit en POMC (dont PCSK1) génétiquement confirmée.
• +·L’étude 2 (RM-493-015) a inclus des patients âgés de 6 ans et plus atteints d’obésité par déficit en LEPR génétiquement confirmée.
• +Dans les deux études, les patients adultes présentaient un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m2. Le poids des enfants était égal ou supérieur au 95e percentile de la courbe de croissance.
• +L’augmentation de la dose a été effectuée sur une période de 2 à 12 semaines, suivie par une phase de traitement en ouvert de 10 semaines. Les patients ayant présenté une perte pondérale d’au moins 5 kg (ou d’au moins 5 % si leur poids corporel était < à 100 kg à l’inclusion) à la fin de la phase de traitement en ouvert ont poursuivi l’étude dans le cadre d’une phase de sevrage en double aveugle contrôlée contre placebo, d’une durée de 8 semaines (4 semaines de traitement par le placebo et 4 semaines de traitement par le setmélanotide). Suite à la phase de sevrage, les patients ont repris le traitement actif par le setmélanotide à dose thérapeutique pendant une durée maximale de 32 semaines. 21 patients (10 dans l’étude 1 et 11 dans l’étude 2) ont été traités pendant au moins 1 an et sont inclus dans les analyses d’efficacité.
• +Des données supplémentaires ont été recueillies dans le cadre d’une étude menée par le médecin investigateur et d’une étude d’extension en cours.
• +Étude 1 (RM-493-012)
• +Dans l’étude 1, 80 % des patients atteints d’obésité par déficit en POMC ont satisfait au critère principal en présentant une perte de poids ≥ 10 % après 1 an de traitement par le setmélanotide; 50 % des patients atteints d’obésité par déficit en POMC ont obtenu après 1 an une amélioration cliniquement significative prédéfinie de ≥ 25 % concernant le score de sensation de faim par rapport à l’inclusion (tableau 15).
• +Une diminution moyenne de 25.6 % du poids corporel par rapport à l’inclusion a été rapportée pour l’étude 1; cette diminution est statistiquement et cliniquement significative. Les variations de la sensation de faim ont été évaluées après 1 an chez les patients âgés de ≥ 12 ans d’après le score de «sensation de faim la plus intense ressentie au cours des dernières 24 heures» calculé à l’aide d’un questionnaire rempli chaque jour par les patients et les aidants. Une diminution moyenne statistiquement et cliniquement significative de 27.1 % de la sensation de faim au cours des dernières 24 heures, en tant que moyenne hebdomadaire des scores journaliers, a été observée par rapport à l’inclusion pour l’étude 1 (tableau 16).
• +Lorsque le traitement par le setmélanotide a été arrêté chez les patients qui avaient perdu du poids pendant la phase en ouvert de 10 semaines, ces patients ont repris du poids (figure 1) et les scores moyens de sensation de faim ont augmenté à nouveau au cours des 4 semaines de traitement par le placebo.
• +Tableau 15 Proportion de patients ayant obtenu une perte de poids d’au moins 10 % et proportion de patients présentant une amélioration d’au moins 25 % du score de sensation de faim quotidienne après 1 an par rapport à l’inclusion dans l’étude 1
• +Paramètre Statistique
• +Patients ayant obtenu une perte de poids d’au moins 10 % après 1 an (n = 10) n (%) 8 (80.0)
• +IC à 90 %1 (49.31; 96.32)
• +Valeur de p2 <0.0001
• +Patients présentant une amélioration d’au moins 25 % du score de sensation de faim après 1 an par rapport à l’inclusion (n = 8) n (%) 4 (50.0)
• +IC à 90 %1 (19.29. 80.71)
• +Valeur de p1 0.0004
• +Remarque: la population analysée comprend les patients ayant reçu au moins 1 dose de médicament expérimental et ayant eu au moins 1 examen d’évaluation à l’inclusion. 1 Au moyen de la méthode exacte de Clopper-Pearson 2 Vérification de l’hypothèse nulle: proportion = 5 %
• +
• +Tableau 16 Évolution en pourcentage du poids et de la sensation de faim après 1 an par rapport à l’inclusion dans l’étude 1
• +Paramètre Statistique Poids corporel (kg) (n = 9) Score de sensation de faim1 (n = 7)
• +Inclusion Moyenne (ÉT) 115.0 (37.77) 8.1 (0.78)
• + Médiane 114.7 8.0
• + Min.. max. 55.9; 186.7 7; 9
• +1 an Moyenne (ÉT) 83.1 (21.43) 5.8 (2.02)
• + Médiane 82.7 6.0
• + Min.. max. 54.5; 121.8 3; 8
• +Évolution en pourcentage entre l’inclusion et l’évaluation à 1 an (%) Moyenne (ÉT) -25.6 (9.88) -27.06 (28.11)
• + Médiane -27.3 -14.29
• + Min.. max. -35.6; -2.4 -72.2; -1.4
• + Moyenne des MC -25.39 -27.77
• + IC à 90 % (-28.80; -21.98) (-40.58; -14.96)
• + Valeur de p <0.0001 0.0005
• +Remarque: cette analyse comprend les patients qui ont reçu au moins une dose de médicament expérimental, ont eu au moins un examen d’évaluation à l’inclusion et obtenu une perte de poids ≥ 5 kg (ou 5 % du poids corporel si ce dernier était < 100 kg à l’inclusion) pendant la phase de traitement en ouvert de 12 semaines et qui ont poursuivi avec la phase de sevrage en double aveugle contrôlée contre placebo. 1 La sensation de faim est évaluée sur une échelle de type Linkert allant de 0 à 10, où 0 = aucune sensation de faim et 10 = pire sensation de faim possible. Le score de sensation de faim a été consigné dans un journal à remplir quotidiennement et un score hebdomadaire moyen a été calculé pour analyse.
• -Abbildung 1 Prozentuale Veränderung des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn nach Termin (Studie 1 [n = 9])
• +Figure 1 Évolution du poids corporel en pourcentage par visite par rapport à l’inclusion (étude 1 [n = 9])
• -Studie 2 (RM-493-015)
• -In Studie 2 erreichten 46 % der Patienten mit LEPR-Mangel-bedingter Adipositas den primären Endpunkt mit einer Gewichtsabnahme von ≥ 10 % nach 1-jähriger Behandlung mit Setmelanotid, und 73 % der Patienten mit LEPR-Mangel-bedingter Adipositas erreichten nach 1 Jahr eine vorher festgelegte, klinisch bedeutsame Verbesserung des Hungergefühl-Scores von ≥ 25 % gegenüber Studienbeginn (Tabelle 17).
• -Für Studie 2 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn von 12.5 % gemeldet. Bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren wurden nach 1 Jahr die Veränderungen des Hungergefühls anhand eines täglich auszufüllenden Fragebogens für Patienten und Betreuungspersonen beurteilt, der den Aspekt „stärkstes Hungergefühl im Laufe der letzten 24 Stunden“ behandelte. Für Studie 2 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Hungergefühls in den letzten 24 Stunden als wöchentlicher Durchschnittswert gegenüber Studienbeginn von 43.7 % gemeldet (Tabelle 18).
• -Als die Behandlung mit Setmelanotid bei Patienten mit Gewichtsabnahme während der 10-wöchigen offenen Phase abgesetzt wurde, nahmen diese Patienten wieder an Gewicht zu (Abbildung 2), und die mittleren Hungergefühl-Scores stiegen über die 4-wöchige Behandlung mit Placebo wieder an.
• -Tabelle 17 Anteil der Patienten, die eine Gewichtsabnahme von mindestens 10 % erreichten, und Anteil von Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des täglichen Hungergefühls von mindestens 25 % gegenüber Studienbeginn erreichten, in Studie 2
• -Parameter Statistik
• -Patienten, die nach 1 Jahr eine Gewichtsabnahme von mindestens 10 % erreichten (n = 11) n (%) 5 (45.5)
• -90-%-KI1 (19.96, 72.88)
• -p-Wert2 0.0002
• -Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des Hungergefühls von mindestens 25 % gegenüber Studienbeginn erreichten (n = 11) n (%) 8 (72.7)
• -90-%-KI1 (43.56, 92.12)
• -p-Wert1 < 0.0001
• -Hinweis: Das Analysekollektiv umfasst Patienten, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats erhielten und mindestens 1 Untersuchung zum Studienbeginn unterzogen wurden. 1 Mittels der exakten Methode nach Clopper-Pearson 2 Nullhypothesentest: Anteil = 5%
• -
• -Tabelle 18 Prozentuale Veränderung von Gewicht und Hungergefühl nach 1 Jahr gegenüber Studienbeginn in Studie 2
• -Parameter Statistik Körpergewicht (kg) (n = 7) Hungergefühl-Score1 (n = 7)
• -Studienbeginn Mittelwert (SA) 131.7 (32.6) 7.0 (0.77)
• - Median 120.5 7.0
• - Min, Max 89.4, 170.4 6, 8
• -1 Jahr Mittelwert (SA) 115.0 (29.6) 4.1 (2.09)
• - Median 104.1 3.0
• - Min, Max 81.7, 149.9 2, 8
• -Prozentuale Veränderung von Studienbeginn bis 1 Jahr (%) Mittelwert (SA) -12.5 (8.9) -43.7 (23.69)
• - Median -15.3 -52.7
• - Min, Max -23.3, 0.1 -67, 0
• - KQ-Mittelwert -12.47 -41.93
• - 90-%-KI (-16.10, -8.83) (-54.76, -29.09)
• - p-Wert <0.0001 <0.0001
• -Hinweis: Diese Analyse umfasst Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhalten haben und mindestens einer Untersuchung zu Studienbeginn unterzogen wurden sowie über die 12-wöchige offene Behandlungsphase eine Gewichtsabnahme von ≥ 5 kg (oder 5 % des Körpergewichts, wenn das Gewicht zu Studienbeginn <100 kg betrug) erreichten und mit der doppelblinden, placebokontrollierten Absetzphase fortfuhren. 1 Das Hungergefühl wird auf einer Skala vom Likert-Typ von 0 bis 10 eingestuft, wobei 0 = überhaupt kein Hungergefühl und 10 = stärkstes mögliches Hungergefühl. Der Hungergefühl-Score wurde in einem täglich auszufüllenden Tagebuch erfasst und wurde gemittelt, um für die Analyse einen wöchentlichen Score zu berechnen.
• +Étude 2 (RM-493-015)
• +Dans l’étude 2, 46 % des patients atteints d’obésité par déficit en LEPR ont satisfait au critère principal en présentant une perte de poids ≥ 10 % après 1 an de traitement par le setmélanotide; 73 % des patients atteints d’obésité par déficit en LEPR ont obtenu après 1 an une amélioration cliniquement significative prédéfinie de ≥ 25 % concernant le score de sensation de faim par rapport à l’inclusion (tableau 17).
• +Une diminution moyenne de 12.5 % du poids corporel par rapport à l’inclusion a été rapportée pour l’étude 2; cette diminution est statistiquement et cliniquement significative. Les variations de la sensation de faim ont été évaluées après 1 an chez les patients âgés de ≥ 12 ans d’après le score de «sensation de faim la plus intense ressentie au cours des dernières 24 heures» calculé à l’aide d’un questionnaire rempli chaque jour par les patients et les aidants. Une diminution moyenne statistiquement et cliniquement significative de 43.7 % de la sensation de faim au cours des dernières 24 heures, en tant que moyenne hebdomadaire des scores journaliers, a été observée par rapport à l’inclusion pour l’étude 2 (tableau 18).
• +Lorsque le traitement par le setmélanotide a été arrêté chez les patients qui avaient perdu du poids pendant la phase en ouvert de 10 semaines, ces patients ont repris du poids (figure 2) et les scores moyens de sensation de faim ont augmenté au cours des 4 semaines de traitement par le placebo.
• +Tableau 17 Proportion de patients ayant obtenu une perte de poids d’au moins 10 % et proportion de patients ayant présenté une amélioration d’au moins 25 % du score de sensation de faim quotidienne après 1 an par rapport à l’inclusion dans l’étude 2
• +Paramètre Statistique
• +Patients ayant obtenu une perte de poids d’au moins 10 % après 1 an (n = 11) n (%) 5 (45,5)
• +IC à 90 %1 (19,96; 72,88)
• +Valeur de p2 0,0002
• +Patients présentant une amélioration d’au moins 25 % du score de sensation de faim après 1 an par rapport à l’inclusion (n = 11) n (%) 8 (72,7)
• +IC à 90 %1 (43,56; 92,12)
• +Valeur de p1 < 0,0001
• +Remarque: la population analysée comprend les patients ayant reçu au moins 1 dose de médicament expérimental et ayant eu au moins 1 examen d’évaluation à l’inclusion. 1 Au moyen de la méthode exacte de Clopper-Pearson 2 Vérification de l’hypothèse nulle: proportion = 5 %
• +
• +Tableau 18 Évolution en pourcentage du poids et de la sensation de faim après 1 an par rapport à l’inclusion dans l’étude 2
• +Paramètre Statistique Poids corporel (kg) (n = 7) Score de sensation de faim1 (n = 7)
• +Inclusion Moyenne (ÉT) 131.7 (32.6) 7.0 (0.77)
• + Médiane 120.5 7.0
• + Min.. max. 89.4; 170.4 6; 8
• +1 an Moyenne (ÉT) 115.0 (29.6) 4.1 (2.09)
• + Médiane 104.1 3.0
• + Min.. max. 81.7; 149.9 2; 8
• +Évolution en pourcentage entre l’inclusion et l’évaluation à 1 an (%) Moyenne (ÉT) -12.5 (8.9) -43.7 (23.69)
• + Médiane -15.3 -52.7
• + Min.. max. -23.3; 0.1 -67; 0
• + Moyenne des MC -12.47 -41.93
• + IC à 90 % (-16.10; -8.83) (-54.76; -29.09)
• + Valeur de p <0.0001 <0.0001
• +Remarque: cette analyse comprend les patients qui ont reçu au moins une dose de médicament expérimental, passé au moins un examen d’évaluation à l’inclusion et obtenu une perte de poids ≥ 5 kg (ou 5 % du poids corporel si ce dernier était < 100 kg à l’inclusion) pendant la phase de traitement en ouvert de 12 semaines et ont poursuivi avec la phase de sevrage en double aveugle contrôlée contre placebo. 1 La sensation de faim est évaluée sur une échelle de type Linkert allant de 0 à 10, où 0 = aucune sensation de faim et 10 = pire sensation de faim possible. Le score de sensation de faim a été consigné dans un journal à remplir quotidiennement et un score hebdomadaire moyen a été calculé pour analyse.
• -Abbildung 2 Prozentuale Veränderung des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn nach Termin (Studie 2 [n = 7])
• +Figure 2 Évolution du poids corporel en pourcentage par visite par rapport à l’inclusion (étude 2 [n = 7])
• -Bardet-Biedl-Syndrom
• -Studie 3 (RM-493-023)
• -Sicherheit und Wirksamkeit von IMCIVREE bei der Behandlung von Patienten ab 6 Jahren mit Adipositas aufgrund von BBS wurden in einer einjährigen klinischen Studie mit einer 14wöchigen placebokontrollierten Phase (Studie 3 [RM-493-023]) beurteilt. An der Studie nahmen Patienten ab 6 Jahren mit Adipositas und BBS teil. Die erwachsenen Patienten hatten einen BMI von ≥ 30 kg/m2. Die pädiatrischen Patienten hatten gemäss Beurteilung anhand der Wachstumstabelle für Alter und Geschlecht einen BMI im 97. Perzentil oder darüber.
• -Geeignete Patienten nahmen an einer 14wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Behandlungsphase (Phase 1) teil, an die sich eine 38-wöchige offene Behandlungsphase (Phase 2) anschloss, in der alle Patienten Setmelanotid erhielten. Um die Verblindung während der Phase 2 aufrechtzuerhalten, wurde die Dosis in den ersten 2 Wochen sowohl der Phase 1 als auch der Phase 2 auf eine feste Dosis von 3 mg titriert. Zweiunddreissig Patienten wurden mindestens 1 Jahr lang behandelt und sind in die Wirksamkeitsanalysen eingeschlossen.
• -In Studie 3 erreichten 35.7 % der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 12 Jahren und 46.7 % der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 18 Jahren den primären Endpunkt, das heisst einen Gewichtsverlust von ≥ 10 % nach 1 Jahr Behandlung mit Setmelanotid (Tabelle 19). Die Wirkung von IMCIVREE auf das Körpergewicht war bei Patienten, die vom Prüfer als kognitiv beeinträchtigt eingestuft wurden, ähnlich wie bei Patienten ohne kognitive Beeinträchtigung.
• -In Studie 3 führte eine ~52wöchige Behandlung mit Setmelanotid bei 100 % der BBS-Patienten im Alter von < 12 Jahren zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung des BMI-Z-Scores, wobei bei Patienten im Alter von ≥ 12 und < 18 Jahren konsistente Ergebnisse beobachtet wurden. Bei den Patienten im Alter von < 18 Jahren betrug die mittlere Verringerung des BMI-Z-Scores gegenüber Studienbeginn 0.75, und die mittlere Verringerung des prozentualen Anteils im 95. Perzentil des BMI nach Alter und Geschlecht betrug 17.3 % gegenüber Studienbeginn.
• -Patienten ab 12 Jahren, die in der Lage waren, ihr Hungergefühl selbst einzuschätzen, protokollierten ihr tägliches maximales Hungergefühl in einem Tagebuch, das dann anhand des Daily Hunger Questionnaire (Fragebogen zum täglichen Hungergefühl), Item 2, beurteilt wurde. Das Hungergefühl wurde auf einer 11-Punkte-Skala von 0 („überhaupt kein Hungergefühl“) bis 10 („stärkstes mögliches Hungergefühl“) bewertet. In Studie 3 wurden für das grösste/schlimmste Hungergefühl nach 1 Jahr statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Verringerungen gegenüber Studienbeginn von 30.5 % berichtet (Tabelle 20).
• -Tabelle 19 Körpergewicht (kg) – Anteil aller Patienten, der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 12 Jahren und der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 18 Jahren, die nach 1 Jahr einen Gewichtsverlust von mindestens 10 % gegenüber Studienbeginn erreichten (Studie 3 [vollständiges Analysekollektiv])
• -Parameter Statistik1 Patienten ≥ 12 Jahre BBS ≥ 18 Jahre
• -Patienten, die nach 1 Jahr eine Gewichtsabnahme von mindestens 10 % erreichten N 28 15
• +Syndrome de Bardet-Biedl
• +Étude 3 (RM-493-023)
• +La sécurité et l’efficacité d’IMCIVREE pour le traitement des patients âgés de 6 ans et plus atteints d’obésité en raison du SBB ont été évaluées dans une étude clinique d’un an comportant une phase contrôlée contre placebo de 14 semaines (étude 3 [RM-493-023]). L’étude a inclus des patients âgés de 6 ans et plus atteints d’obésité et de SBB. Les patients adultes avaient un IMC ≥ 30 kg/m2. Les patients pédiatriques avaient un IMC ≥ 97e percentile de la courbe de croissance pour l’âge et le sexe.
• +Les patients éligibles ont participé à une phase de traitement randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo de 14 semaines (phase 1), suivie d’une phase de traitement en ouvert de 38 semaines (phase 2) au cours de laquelle tous les patients ont reçu le setmélanotide. Pour maintenir l’insu pendant la phase 2, l’augmentation de la dose jusqu’à une dose fixe de 3 mg était effectuée pendant les 2 premières semaines de la phase 1 et de la phase 2. Trente-deux patients ont été traités pendant au moins 1 an et sont inclus dans les analyses de l’efficacité.
• +Dans l’étude 3, 35.7 % des patients atteints du SBB âgés ≥ 12 ans et 46.7 % des patients atteints du SBB âgés ≥ 18 ans ont satisfait au critère principal, en présentant une perte de poids ≥ 10 % après 1 an de traitement par le setmélanotide (tableau 19). L’effet d’IMCIVREE sur le poids corporel chez les patients évalués par l’investigateur comme présentant un déficit cognitif a été comparable à l’effet chez les patients ne présentant pas de déficit cognitif.
• +Dans l’étude 3, le traitement par le setmélanotide d’une durée d’environ 52 semaines a entraîné chez 100 % des patients atteints du SBB âgés de < 12 ans une réduction cliniquement significative du Z-score d’IMC, des résultats concordants étant observés chez les patients âgés ≥ 12 ans à < 18 ans. Chez les patients < 18 ans, la réduction moyenne du Z-score d’IMC par rapport à l’inclusion était de 0.75 et la réduction moyenne en pourcentage du 95e percentile d’IMC pour l’âge et le sexe par rapport à l’inclusion était de 17.3 %.
• +Les patients âgés de 12 ans et plus qui étaient capables de rapporter eux-mêmes leur sensation de faim enregistraient dans un journal leur sensation de faim quotidienne maximale, qui était ensuite évaluée à l’aide de l’item 2 du questionnaire sur la sensation de faim quotidienne. La sensation de faim était évaluée sur une échelle à 11 points allant de 0 («aucune sensation de faim») à 10 («pire sensation de faim possible»). Des diminutions moyennes en pourcentage statistiquement et cliniquement significatives de 30.5 % du score de sensation de faim la pire possible après 1 an par rapport à l’inclusion ont été observées dans l’étude 3 (tableau 20).
• +Tableau 19: Poids corporel (kg) – proportion de l’ensemble des patients, des patients atteints du SBB âgés ≥ 12 ans et des patients atteints du SBB âgés ≥ 18 ans présentant une perte de poids d’au moins 10 % après 1 an par rapport à l’inclusion (étude 3 [population complète d’analyse])
• +Paramètre Statistique1 Patients ≥ 12 ans SBB ≥ 18 ans
• +Patients ayant obtenu une perte de poids d’au moins 10 % après 1 an N 28 15
• -95 % KI1 (18.6, 55.9) (21.3, 73.4)
• -p-Wert 0.0002 0.0003
• -1Geschätzter Prozentsatz, 95%iges Konfidenzintervall und p-Wert basieren auf Rubins Regel. Der p-Wert ist einseitig und wird mit alpha = 0.025 verglichen.
• -
• -Tabelle 20 Tägliche Hungergefühl-Scores – Veränderung nach 1 Jahr gegenüber Studienbeginn bei allen Patienten und Patienten mit BBS im Alter von ≥ 12 Jahren (Studie 3 [Vollständiges Analysekollektiv])
• -Zeitpunkt Statistik Patienten ≥ 12 Jahre
• -Studienbeginn N 14
• -Mittel (SA) 6.99 (1.893)
• -Median 7.29
• -Min, Max 4.0, 10.0
• -Woche 52 N 14
• -Mittel (SA) 4.87 (2.499)
• -Median 4.43
• -Min, Max 2.0, 10.0
• -Veränderung in Woche 52 N 14
• -Mittel (SA) -2.12 (2.051)
• -Median -1.69
• -Min, Max -6.7, 0.0
• -95 % KI1 -3.31, -0.94
• -p-Wert 1 0.0010
• -Prozentuale Veränderung in Woche 52 N 14
• -Mittel (SA) -30.45 (26.485)
• -Median -25.00
• -Min, Max -77.0, 0.0
• -95 % KI1 -45.74, -15.16
• -p-Wert 1 0.0004
• -Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, Max = Maximum, Min = Minimum, SA = Standardabweichung. 1 95%iges KI und p-Wert basieren auf Rubins Regel. Der p-Wert ist einseitig. Hinweis: Studienbeginn bezeichnet in beiden Studien die letzte Beurteilung vor Einleitung der Setmelanotid-Gabe. Hinweis: Das Daily Hunger Questionnaire wird nicht an Patienten <12 Jahren oder an Patienten durchgeführt, die gemäss dem Urteil des Prüfers kognitiv beeinträchtigt sind.
• -
• -Die Wirkung von IMCIVREE auf die Gewichtsabnahme wurde durch allgemeine numerische Verbesserungen bei kardiometabolischen Parametern wie Blutdruck, Lipide, glykämische Parameter und Taillenumfang unterstützt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Studie 4 (RM-493-033)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Setmelanotid bei der Behandlung von Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren mit durch einen POMC- und LEPR-Mangel-bedingter Adipositas oder BBS wurden in einer 1jährigen offenen nicht-kontrollierten Studie (Studie 4 [RM-493-033]) untersucht. An der Studie nahmen Patienten im Alter von 2 bis < 6 Jahren mit einem BMI ≥ 97. Perzentile anhand von Wachstumstabellen für Alter und Geschlecht und mit einem Körpergewicht von mindestens 15 kg bei Studienbeginn teil.
• -Geeignete Patienten nahmen an der Studie teil und erhielten Setmelanotid. Zwölf Patienten wurden in die Studie aufgenommen und in die Analysen der Wirksamkeit einbezogen. In Anbetracht des Studiendesigns und der kleinen Fallzahl sind die Wirksamkeitsergebnisse vorsichtig zu interpretieren.
• -In Studie 4 erreichten 85.7 % der Patienten mit durch POMC- und LEPR-Mangel bedingter Adipositas und 80.0 % der Patienten mit BBS den primären Endpunkt und erzielten nach 1-jähriger Behandlung mit Setmelanotid eine Verringerung des BMI-Z-Scores um ≥ 0,2 (Tabelle 21). Die mittlere prozentuale Veränderung des BMI zwischen Studienbeginn und Woche 52 betrug -25.597 % bei Patienten mit durch POMC- und LEPR-Mangel bedingter Adipositas und -9.719 % bei Patienten mit BBS (Tabelle 22).
• -Table 21 BMI-Z-Score – Anteil aller Patienten, Patienten mit durch POMC- und LEPR-Mangel bedingter Adipositas sowie Patienten mit BBS im Alter von 2 bis < 6 Jahren, die nach 1 Jahr eine Verringerung des BMI-Z-Scores gegenüber dem Studienbeginn um mindestens 0,2 erreichten (Studie 4 [Sicherheitskollektiv])
• -Parameter Statistik1 Patienten mit POMC oder LEPR (n = 7) Patienten mit BBS (n = 5) Gesamt (N = 12)
• -Patienten, die nach 1 Jahr eine Reduzierung des BMI-Z-Scores um mindestens 0,2 erreichten N 6 4 10
• +IC à 95 %1 (18.6; 55.9) (21.3; 73.4)
• +Valeur de p 0.0002 0.0003
• +1Le pourcentage estimé, l’intervalle de confiance à 95 % et la valeur de p sont calculés à l’aide de la règle de Rubin. La valeur de p est unilatérale et comparée au seuil alpha = 0.025.
• +
• +Tableau 20: Scores de sensation de faim quotidienne – variation après 1 an par rapport à l’inclusion chez l’ensemble des patients et chez les patients atteints du SBB âgés ≥ 12 ans (étude 3 [population complète d’analyse])
• +Moment de l’évaluation Statistique Patients ≥ 12 ans
• +Inclusion N 14
• +Moyenne (ÉT) 6.99 (1'893)
• +Médiane 7.29
• +Min.. max. 4.0; 10.0
• +Semaine 52 N 14
• +Moyenne (ÉT) 4.87 (2.499)
• +Médiane 4.43
• +Min.. max. 2.0; 10.0
• +Variation à la semaine 52 N 14
• +Moyenne (ÉT) -2.12 (2.051)
• +Médiane -1.69
• +Min.. max. -6.7; 0.0
• +IC à 95 %1 -3.31; -0.94
• +Valeur de p1 0.0010
• +Variation en pourcentage à la semaine 52 N 14
• +Moyenne (ÉT) -30.45 (26.485)
• +Médiane -25.00
• +Min.. max. -77.0; 0.0
• +IC à 95 %1 -45.74; -15.16
• +Valeur de p1 0.0004
• +Abréviations: IC = intervalle de confiance; max. = maximum; min. = minimum; ÉT = écart-type. 1 L’IC à 95 % et la valeur de p sont calculés à l’aide de la règle de Rubin. La valeur de p est unilatérale. Remarque: l’inclusion est le dernier moment de l’évaluation avant l’instauration du traitement par le setmélanotide dans les deux études. Remarque: le questionnaire sur la sensation de faim quotidienne n’est pas utilisé chez les patients âgés < 12 ans ou chez les patients présentant un déficit cognitif selon l’évaluation de l’investigateur.
• +
• +Il a été observé des améliorations numériques générales des paramètres cardiométaboliques tels que la pression artérielle, la lipidémie, les paramètres glycémiques et le tour de taille, corroborant l’effet d’IMCIVREE sur la perte de poids.
• +Enfants et adolescents
• +Étude 4 (RM-493-033)
• +La sécurité et l’efficacité du setmélanotide pour le traitement de patients âgés de 2 à < 6 ans atteints d’obésité en raison d’un déficit en POMC ou en LEPR ou du SBB, ont été évaluées dans le cadre d’une étude en ouvert non contrôlée de 1 an (étude 4 [RM-493-033]). L’étude a inclus des patients âgés de 2 ans à < 6 ans ayant un IMC ≥ 97e percentile de la courbe de croissance pour l’âge et le sexe et un poids corporel d’au moins 15 kg à l’inclusion.
• +Les patients éligibles ont participé à l’étude et ont reçu du setmélanotide. Douze patients ont été recrutés dans l’étude et inclus dans les analyses de l’efficacité. Étant donné la conception de l’étude et la petite taille de l’échantillon, les résultats concernant l’efficacité sont à interpréter avec prudence.
• +Dans l’étude 4, 85.7 % des patients atteints d’obésité par déficit en POMC ou en LEPR et 80.0 % des patients atteints du SBB ont satisfait au critère principal en présentant une réduction du Z-score d’IMC ≥ 0,2 après 1 an de traitement par le setmélanotide (tableau 21). La variation moyenne en pourcentage de l’IMC à la semaine 52 par rapport à l’inclusion était de -25.597 % pour les patients atteints d’obésité par déficit en POMC ou en LEPR et de -9,719 % pour les patients atteints du SBB (tableau 22).
• +Tableau 21 Zscore d’IMC – proportion de l’ensemble des patients, des patients atteints d’obésité par déficit en POMC ou en LEPR et des patients atteints du SBB âgés de 2 ans à < 6 ans présentant une réduction d’au moins 0,2 du Zscore après un 1 an par rapport à l’inclusion (étude 4 [population de sécurité])
• +Paramètre Statistique1 Patients présentant un déficit en POMC ou en LEPR (n = 7) Patients atteints du SBB (n = 5) Total (N = 12)
• +Patients ayant obtenu une réduction d’au moins 0.2 du Zscore d’IMC après 1 an N 6 4 10
• -95 %-KI1 (54.1; 100) (28.4; 99.5) (58.7; 99.8)
• -1 Das zweiseitige 95%ige KI wurde mit der Methode nach Clopper-Pearson berechnet.
• +IC à 95 %1 (54.1; 100) (28.4; 99.5) (58.7; 99.8)
• +1 L’intervalle de confiance bilatéral à 95 % a été calculé à l’aide de la méthode de Clopper-Pearson.
• -Tabelle 22 Prozentuale Veränderung des BMI von Studienbeginn bis 1 Jahr (Studie 4 [Sicherheitskollektiv])
• - Patienten mit POMC oder LEPR (n = 7) Patienten mit BBS (n = 5) Gesamt (N = 12)
• -Parameter Statistik % % %
• -Studienbeginn N 7 5 12
• - Mittelwert (SA) 34.347 (7.0673) 23.716 (3.5184) 29.918 (7.8559)
• - Median 32.196 22.986 28.670
• - Min, Max 25.99; 42.54 19.31; 29.04 19.31; 42.54
• -Tatsächliche Veränderung von Studienbeginn bis 1 Jahr N 6 5 11
• - Mittelwert (SA) -8.250 (3.2392) -2.363 (2.1579) -5.574 (4.0697)
• - Median -9.237 -2.191 -4.940
• - Min, Max -11.16; -2.65 -4.94; 0.58 -11.16; 0.58
• -Prozentuale Veränderung von Studienbeginn bis 1 Jahr (%) N 6 5 11
• - Mittelwert (SA) -25.597 (11.4911) -9.719 (8.8383) -18.380 (12.8851)
• - 95 %-KI1 (-37.66; -13.54) (-20.69; 1.26) (-27.04; -9.72)
• - Median -23.237 -8.978 -21.624
• - Min, Max -39.28; -8.24 -21.62; 2.54 -39.28; 2.54
• -1Das zweiseitige 95%ige KI wurde mithilfe einer Student-t-Verteilung berechnet.
• -
• -In Studie 4 führte eine ca. 52-wöchige Behandlung mit Setmelanotid zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung des BMI-Z-Scores um -5.185 bei Patienten mit durch POMC- oder LEPR-Mangel bedingter Adipositas und um -1.331 bei Patienten mit BBS. Die mittlere Verringerung gegenüber dem Studienbeginn in Prozent des 95. Perzentils für den BMI nach Alter und Geschlecht betrug -47.595 % bei Patienten mit durch POMC- oder LEPR-Mangel bedingter Adipositas und -14.462 % bei Patienten mit BBS.
• -In klinischen Studien waren 44 der mit Setmelanotid behandelten Patienten zum Studienbeginn 2 bis 17 Jahre alt (21 Patienten mit POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel und 33 Patienten mit BBS). Insgesamt waren im Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit bei diesen jüngeren Patienten ähnliche Trends wie bei den untersuchten älteren Patientenfestzustellen, wobei ein scheinbar deutlicher Rückgang des BMInachgewiesen wurde. Bei Patienten, deren Wachstum noch nicht abgeschlossen war, wurde während der Studienphase ein Trend zu einem angemessenen Fortschreiten der pubertären Entwicklung und eine Zunahme der Körpergröße beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• -Die mittlere Cmax,ss, AUCtau, und Talkonzentration im Steady-State bei einmal täglicher subkutaner Anwendung einer 3-mg-Dosis bei ansonsten gesunden Probanden mit Adipositas (n=6) über einen Zeitraum von 12 Wochen betrugen 37.9 ng/ml, 495 h*ng/ml bzw. 6.77 ng/ml. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Setmelanotid wurden bei täglicher Gabe von 1 mg bis 3 mg Setmelanotid innerhalb von 2 Tagen erreicht. Die Akkumulation von Setmelanotid im systemischen Kreislauf bei einmal täglicher Gabe über 12 Wochen betrug ca. 30%. Die AUC und Cmax von Setmelanotid stiegen nach subkutaner Anwendung mehrerer Dosen im vorgeschlagenen Dosisbereich (1-3 mg) proportional an.
• -Es wurde ein populationspharmakokinetisches Modell untersucht, das 410 Teilnehmer in 11 Studien umfasste. Diese Teilnehmer ergaben 7 087 Beobachtungen, von denen 6 847 Proben quantifizierbare Setmelanotid-Konzentrationen aufwiesen. Die PK-Daten stammten überwiegend von 271 Erwachsenen und 87 Jugendlichen (im Alter von 12 bis < 18 Jahren). Es gab auch 41 Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren und 11 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren. Die Studienpopulation umfasste 166 männliche und 244 weibliche Teilnehmer im Alter von 2 bis 78 Jahren (Mittelwert = 29.7 Jahre) und mit einem Körpergewicht von 17.8 kg bis 246 kg (Mittelwert = 113 kg). Das gepoolte Kollektiv umfasste 329 Teilnehmer mit POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel, BBS oder anderen seltenen genetischen Adipositas verursachenden Erkrankungen (80.2 %) und 81 Teilnehmer ohne POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel, BBS oder andere seltene genetische Adipositas verursachende Erkrankungen (19.8 %); alle Teilnehmer ohne POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel, BBS oder andere seltene genetische Adipositas verursachende Erkrankungen waren Erwachsene.
• +Tableau 22 Variation en pourcentage de l’IMC de l’inclusion à l’évaluation à 1 an (étude 4 [population de sécurité])
• + Patients présentant un déficit en POMC ou en LEPR (n = 7) Patients atteints du SBB (n = 5) Total (N = 12)
• +Paramètre Statistique % % %
• +Inclusion N 7 5 12
• + Moyenne (ÉT) 34.347 (7.0673) 23.716 (3.5184) 29.918 (7.8559)
• + Médiane 32.196 22.986 28.670
• + Min.. max. 25.99; 42.54 19.31; 29.04 19.31; 42.54
• +Variation réelle de l’inclusion à l’évaluation à 1 an N 6 5 11
• + Moyenne (ÉT) -8.250 (3.2392) -2.363 (2.1579) -5.574 (4.0697)
• + Médiane -9.237 -2.191 -4.940
• + Min.. max. -11.16; -2.65 -4.94; 0.58 -11.16; 0.58
• +Évolution en pourcentage entre l’inclusion et l’évaluation à 1 an (%) N 6 5 11
• + Moyenne (ÉT) -25.597 (11.4911) -9.719 (8.8383) -18.380 (12.8851)
• + IC à 95 %1 (-37.66; -13.54) (-20.69; 1.26) (-27.04; -9.72)
• + Médiane -23.237 -8.978 -21.624
• + Min.. max. -39.28; -8.24 -21.62; 02.54 -39.28; 02.54
• +1L’intervalle de confiance bilatéral à 95 % est calculé avec la loi de Student.
• +
• +Dans l’étude 4, le traitement par le setmélanotide d’une durée d’environ 52 semaines a induit une réduction cliniquement significative du Zscore d’IMC de -5.185 chez les patients atteints d’obésité par déficit en POMC ou en LEPR et de -1.331 chez les patients atteints du SBB. La réduction moyenne en pourcentage du 95e percentile d’IMC pour l’âge et le sexe par rapport à l’inclusion était de -47.595 % chez les patients atteints d’obésité par déficit en POMC ou en LEPR et de -14.462 % chez les patients atteints du SBB.
• +Dans les études cliniques, 44 des patients traités par le setmélanotide étaient âgés de 2 à 17 ans à l’inclusion (21 patients atteints de déficit en POMC, en PCSK1 ou en LEPR et 33 patients atteints du SBB). Dans l’ensemble, l’efficacité et la sécurité chez les jeunes patients étaient similaires à celles constatées chez les patients plus âgés évalués, des diminutions apparemment significatives de l’IMC ayant été relevées. Chez les patients qui n’avaient pas encore terminé leur croissance, une tendance à une progression adaptée du développement pubertaire et une augmentation de la taille ont été observées pendant la phase de l’étude.
• +Pharmacocinétique
• +Les Cmax,ss, ASCtau, et concentration résiduelle moyennes du setmélanotide à l’état stable pour une dose de 3 mg administrée par voie sous-cutanée à des volontaires obèses par ailleurs en bonne santé (n = 6) une fois par jour pendant 12 semaines étaient respectivement de 37,9 ng/ml, 495 h*ng/ml et 6,77 ng/ml. Les concentrations plasmatiques de setmélanotide à l’état stable ont été atteintes dans les 2 jours après administration quotidienne de 1 à 3 mg de setmélanotide. L’accumulation de setmélanotide dans la circulation générale au cours de l’administration une fois par jour pendant 12 semaines était d’environ 30 %. Les ASC et Cmax du setmélanotide ont augmenté de manière proportionnelle suite à une administration sous-cutanée de doses multiples dans la gamme posologique proposée (1 à 3 mg).
• +Un modèle pharmacocinétique de population composée de 410 participants regroupés à partir de 11 études a été évalué. Ces participants ont fourni 7 087 observations, dont 6 847 échantillons présentaient des concentrations quantifiables en setmélanotide. Les données PK provenaient principalement de 271 adultes et 87 adolescents (âgés de 12 à < 18 ans). Il y avait également 41 enfants âgés de 6 à < 12 ans et 11 enfants âgés de 2 à < 6 ans. La population de l’étude comptait 166 hommes et 244 femmes, âgés de 2 à 78 ans (moyenne = 29,7 ans) et pesant de 17,8 à 246 kg (moyenne = 113 kg). La population regroupée comprenait 329 participants atteints de déficit en POMC, en PCSK1 ou en LEPR, du SSB ou d’une autre obésité à composante génétique rare (80,2 %) et 81 participants ne présentant pas de déficit en POMC, en PCSK1 ou en LEPR, de SSB ou une autre obésité à composante génétique rare (19,8 %); tous les participants ne présentant pas de déficit en POMC, en PCSK1 ou en LEPR, de SSB ou une autre obésité à composante génétique rare étaient des adultes.
• -Nach subkutaner Injektion von Setmelanotid stiegen die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Setmelanotid langsam an und erreichten nach einer medianen tmax von 8.0 Stunden die Höchstkonzentrationen. Die absolute Bioverfügbarkeit nach subkutaner Anwendung von Setmelanotid wurde beim Menschen nicht untersucht.
• -Die Schätzung der interindividuellen Variabilität (VK%) aus dem finalen populationspharmakokinetischen Modell betrug 39.9 % (CL/F).
• -Die PK von Setmelanotid bei Patienten mit BBS war ähnlich wie bei Patienten mit POMC-, PCSK1- und LEPR-Mangel, was darauf hindeutet, dass der Krankheitszustand allein keinen Einfluss auf die PK von Setmelanotid hat.
• +Après injection sous-cutanée de setmélanotide, les concentrations plasmatiques de setmélanotide à l’état stable ont lentement augmenté, jusqu’à atteindre leur maximum à un tmax médian de 8.0 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue du setmélanotide après administration sous-cutanée n’a pas été étudiée chez l’homme.
• +La variabilité interindividuelle (CV %) dans le modèle pharmacocinétique de population final était de 39.9 % (CL/F).
• +La PK du setmélanotide chez les patients atteints du SBB était comparable à celle observée dans la population des patients atteints de déficit en POMC, en PCSK1 ou en LEPR, ce qui semble indiquer que la pathologie seule n’a pas d’effet sur la PK du setmélanotide.
• -Das mittlere apparente Verteilungsvolumen von Setmelanotid nach subkutaner Anwendung von Setmelanotid 3 mg einmal täglich wurde anhand des populationspharmakokinetischen Modells auf 75.2 l geschätzt. Setmelanotid bindet zu 79.1% an menschliches Plasmaprotein.
• -In-vitro-Versuche lassen darauf schliessen, dass Setmelanotid kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 oder OCT2 ist.
• -In-vitro-Daten legen die Vermutung nahe, dass es sehr unwahrscheinlich ist, dass Setmelanotid ein Pgp- oder BCRP-Substrat ist.
• -Metabolismus
• -Setmelanotid schien von Lebermikrosomen oder -zellen oder von Nierenmikrosomen von Ratten, Affen oder Menschen nicht metabolisiert zu werden.
• -Elimination
• -Die effektive Eliminationshalbwertszeit (t½) von Setmelanotid betrug ca. 11 Stunden. Die apparente Gesamtclearance von Setmelanotid im Steady-State nach subkutaner Anwendung von Setmelanotid 3 mg einmal täglich wurde anhand des populationspharmakokinetischen Modells auf 7.15 l/h geschätzt.
• -Ca. 39% der angewendeten Setmelanotid-Dosis wurden nach subkutaner Anwendung von 3 mg einmal täglich während des 24stündigen Dosierungsintervalls unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Die AUC und Cmax von Setmelanotid stiegen nach subkutaner Anwendung mehrerer Dosen im Bereich von 0.5 mg bis 5 mg annähernd linear an.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Setmelanotid wurde bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis 17 Jahren) untersucht. Simulationen auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analysen lassen auf eine leicht höhere Exposition bei jüngeren Patienten (die auch ein geringeres Körpergewicht haben) schliessen und stützen das Dosierungsschema bei Patienten ab einem Alter von 2 Jahren.
• -Ältere Patienten
• -Die verfügbaren Daten aus einer kleinen Stichprobe älterer Patienten deuten nicht darauf hin, dass sich die Setmelanotid-Exposition mit zunehmendem Alter wesentlich verändert. Diese Daten sind jedoch zu begrenzt, um klare Schlussfolgerungen zu ziehen.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die pharmakokinetische Analyse ergab im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion eine um 12%, 26% bzw. 49% geringere Clearance (CL/F) von Setmelanotid bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung.
• -POMC-Mangel, einschliesslich PCSK1, und LEPR-Mangel
• -Für Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] von 60-89 ml/min/1.73 m2) oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von 30-59 ml/min/1.73 m2) sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Setmelanotid sollte bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1.73 m2) nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bardet-Biedl-Syndrom
• -Für Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] von 60-89 ml/min/1.73 m2) oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von 30-59 ml/min/1.73 m2) sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Setmelanotid sollte bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1.73 m2) nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung »).
• -Leberfunktionsstörungen
• -Setmelanotid ist in Leberzellen von Menschen, Ratten und Affen stabil; daher wurden keine Studien unter Beteiligung von Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Setmelanotid darf nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung angewendet werden.
• -Körpergewicht
• -Die CL/F von Setmelanotid variierte je nach Körpergewicht und gemäss einer festen allometrischen Beziehung.
• -Geschlecht
• -Basierend auf dem Geschlecht wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Setmelanotid beobachtet.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Karzinogenität, Fertilität, Teratogenität und postnatalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Eine Studie zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität an Kaninchen zeigte eine erhöhte embryofetale Resorption und eine höhere Anzahl von Abgängen nach der Einnistung bei mit Setmelanotid behandelten trächtigen Kaninchen. Diese Wirkungen wurden auf eine extreme Reduzierung der Nahrungsaufnahme durch das Muttertier aufgrund der primären pharmakodynamischen Wirkung von Setmelanotid zurückgeführt. In einer Studie zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität an Ratten wurden keine vergleichbaren Reduzierungen der Nahrungsaufnahme und keine damit zusammenhängenden embryofetalen Abgänge beobachtet. In keiner der Tierarten wurden teratogene Wirkungen beobachtet.
• -In der Phase vor der Entwöhnung in einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurden 2 Stunden nach der subkutanen Injektion dosisabhängige Setmelanotid-Konzentrationen in der Milch beobachtet. Im Plasma gesäugter Jungtiere wurden bei keiner Dosis quantifizierbare Setmelanotid-Konzentrationen nachgewiesen.
• -Anders als bei Primaten wurden bei Ratten und Minischweinen variable kardiovaskuläre Wirkungen, wie z. B. eine erhöhte Herzfrequenz und ein erhöhter Blutdruck, beobachtet. Die Gründe für diese Unterschiede zwischen diesen Tierarten sind bisher nicht geklärt. Bei Ratten waren die dosisabhängigen Wirkungen von Setmelanotid auf Herzfrequenz und Blutdruck mit einem erhöhten Tonus des Sympathikus verbunden, und man stellte fest, dass diese Wirkungen bei wiederholter täglicher Gabe immer weiter abnahmen.
• -Nach langfristiger Anwendung bei erwachsenen Ratten und Affen wurde eine minimale zytoplasmatische Vakuolisierung im Zusammenhang mit dem Hilfsstoff mPEG-DSPE im Plexus choroideus beobachtet. Bei jugendlichen Ratten, die an den Tagen 7 bis 55 nach der Geburt auf einer mg/m2/Tag-Basis mit Setmelanotid/mPEG-DSPE behandelt wurden, dessen Dosis 9.5fach höher war als die humantherapeutische Dosis von mPEG-DSPE aus 3 mg Setmelanotid, wurde keine Vakuolisierung des Plexus choroideus beobachtet.
• -Die verfügbaren Daten zur Karzinogenität bei Tg.rasH2-Mäusen legen die Vermutung nahe, dass Setmelanotid/mPEG-DSPE bei der klinischen Dosis von 3 mg/Tag kein karzinogenes Risiko für Patienten darstellt, mit einer Sicherheitsspanne von 17 für Setmelanotid basierend auf der AUC und einer Dosisspanne von 16 für mPEG-DSPE auf einer mg/m²/Tag-Basis. Mangels besorgniserregender, auf ein karzinogenes Potenzial hinweisender Anzeichen aus den nichtklinischen und klinischen Daten zu Setmelanotid wurde keine 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie bei Ratten durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -28 Tage oder bis zum Verfalldatum (je nachdem, was früher eintritt).
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung (siehe «Hinweise für die Handhabung») wurde für 28 Tage bei 2°C bis 30°C nachgewiesen.
• -Aus mikrobiologischer Sicht kann das Arzneimittel nach Anbruch maximal 28 Tage bei 2°C bis 30°C aufbewahrt werden. Andere Aufbewahrungszeiten und -bedingungen liegen in der Verantwortung des Anwenders.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ungeöffnete Durchstechflasche
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ungeöffnete Durchstechflaschen können bis zu 30 Tage lang bei Raumtemperatur (maximal 30°C) gelagert werden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Vorbereitung
• -IMCIVREE sollte ca. 15 Minuten vor der Anwendung aus dem Kühlschrank genommen werden. Alternativ können Patienten das Arzneimittel vor der Anwendung erwärmen, indem sie die Durchstechflasche 60 Sekunden lang vorsichtig zwischen den Handflächen rollen.
• -IMCIVREE ist vor jeder Injektion zu überprüfen, und die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie trüb ist oder Partikel enthält.
• -Wenn IMCIVREE Temperaturen von >30°C ausgesetzt wurde, ist es zu verwerfen und darf nicht verwendet werden.
• -Zur Vermeidung von Kontaminationen ist für jede Injektion stets eine neue Spritze zu verwenden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume apparent moyen de distribution du setmélanotide après administration sous-cutanée de 3 mg une fois par jour a été estimé à 75.2 l sur la base du modèle pharmacocinétique de population. Le setmélanotide se lie aux protéines plasmatiques humaines à hauteur de 79.1 %.
• +Les essais in vitro indiquent que le setmélanotide ne constitue pas un substrat pour OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ou OCT2.
• +Les données in vitro suggèrent qu’il est hautement improbable que le setmélanotide constitue un substrat pour la P-gp ou la BCRP.
• +Métabolisme
• +Il est apparu que le setmélanotide n’était pas métabolisé par les microsomes hépatiques, les hépatocytes ou les microsomes rénaux chez le rat, le singe et l’humain.
• +Élimination
• +La demi-vie d’élimination effective (t½) du setmélanotide était d’environ 11 heures. La clairance apparente totale du setmélanotide à l’état stable après administration sous-cutanée de 3 mg une fois par jour a été estimée à 7.15 l/h sur la base du modèle pharmacocinétique de population.
• +Environ 39 % de la dose de setmélanotide administrée était éliminée sous forme inchangée avec les urines au cours de l’intervalle posologique de 24 heures après administration sous-cutanée de 3 mg une fois par jour.Cinétique pour certains groupes de patients
• +Linéarité/non-linéarité
• +Les ASC et Cmax du setmélanotide ont augmenté de manière à peu près linéaire suite à une administration sous-cutanée de doses multiples allant de 0.5 mg à 5 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +Le setmélanotide a été évalué chez les patients pédiatriques (âgés de 2 à 17 ans). Les simulations réalisées à partir des analyses pharmacocinétiques de population suggèrent une exposition légèrement accrue chez les patients les plus jeunes (dont le poids corporel est également moins important) et justifient le schéma posologique proposé pour les patients âgés de 2 ans et plus.
• +Patients âgés
• +Les données disponibles dans un petit échantillon de patients âgés n’indiquent pas de modifications notables de l’exposition au setmélanotide avec l’avancement en âge. Cependant, ces données sont trop limitées pour permettre de tirer des conclusions définitives.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L’analyse pharmacocinétique a mis en évidence une diminution de la clairance (CL/F) de respectivement 12 %, 26 % et 49 % chez les patients présentant des troubles légers, modérés ou sévères de la fonction réale par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
• +Déficit en POMC, dont le déficit en PCSK1 et le déficit en LEPR
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à 89 ml/min/1.73 m²) ou modérés (DFGe de 30 à 59 ml/min/1.73 m²) de la fonction rénale. Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe de 15 à 29 ml/min/1.73 m²) (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Le setmélanotide ne doit pas être administré aux patients atteints d’insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 ml/min/1.73 m²) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Syndrome de Bardet-Biedl
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à 89 ml/min/1.73 m²) ou modérés (DFGe de 30 à 59 ml/min/1.73 m²) de la fonction rénale. Un ajustement de la posologie est recommandé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe de 15 à 29 ml/min/1.73 m²) (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Le setmélanotide ne doit pas être administré aux patients atteints d’insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 ml/min/1.73 m²) (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Le setmélanotide est stable dans les hépatocytes de l’homme, du rat et du singe; aucune étude n’a donc été conduite chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Le setmélanotide ne doit pas être utilisé chez ces patients.
• +Poids corporel
• +La CL/F du setmélanotide variait selon le poids corporel d’après une relation allométrique fixe.
• +Sexe
• +Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du setmélanotide n’a été observée sur la base du sexe.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité, la fertilité, la tératogénicité et le développement postnatal n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Une étude de toxicité sur la reproduction et le développement chez le lapin a révélé une augmentation de la résorption embryofœtale et des fausses couches post-implantation chez les lapines gestantes traitées par le setmélanotide. Ces effets ont été attribués aux réductions extrêmes de la consommation alimentaire des mères, provoquée par l’activité pharmacodynamique principale du setmélanotide. Ces réductions de la consommation alimentaire et les pertes embryofœtales y étant associées n’ont pas été observées dans le cadre d’une étude toxicité sur la reproduction et le développement menée chez le rat. Aucun effet tératogène n’a été observé pour aucune des espèces.
• +Des quantités de setmélanotide en concentration proportionnelle à la dose administrée ont été observées dans le lait 2 heures après l’injection sous-cutanée lors de la phase de pré-sevrage, dans le cadre d’une étude sur le développement pré- et postnatal menée chez le rat. Aucune concentration quantifiable de setmélanotide n’a été détectée dans le plasma des jeunes animaux allaités, quelle que soit la dose administrée.
• +Contrairement aux primates, des effets cardiovasculaires variables, tels qu’une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle, ont été observés chez le rat et le miniporc. Les raisons sous-jacentes à ces différences entre les espèces n’ont à ce jour pas été élucidées. Chez le rat, les effets dose-dépendants du setmélanotide sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle étaient liés à une augmentation du tonus sympathique; ces effets ont progressivement diminué avec l’administration répétée de doses quotidiennes.
• +Une vacuolisation cytoplasmique minime, liée à l’excipient mPEG-DSPE, a été observée dans le plexus choroïde suite à une administration à long terme chez le rat adulte et le singe. La vacuolisation du plexus choroïde n’a pas été observée chez les rats juvéniles, traités par le setmélanotide/le mPEG-DSPE du jour 7 après la naissance au jour 55, à 9.5 fois la dose humaine thérapeutique de mPEG-DSPE contenue dans 3 mg de setmélanotide calculée par mg/m2/jour.
• +Les données de carcinogénicité disponibles chez les souris Tg.rasH2 suggèrent que le setmélanotide/le mPEG-DSPE ne présente pas de risque carcinogène pour les patients, avec une marge de sécurité de 17 pour le setmélanotide sur la base de l’ASC et une marge posologique de 16 pour le mPEG-DSPE, calculée par mg/m²/jour, à la dose clinique de 3 mg/jour. Compte tenu de l’absence de signes inquiétants liés au potentiel carcinogène exprimé par les données cliniques et non cliniques disponibles pour le setmélanotide, aucune étude de carcinogénicité de 2 ans n’a été menée chez le rat.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +28 jours ou jusqu’à la date de péremption (selon l’échéance la plus courte).
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +La stabilité chimique et physique de la préparation prête à l’emploi (voir «Remarques concernant la manipulation») a été démontrée pendant 28 jours entre 2 et 30°C.
• +D’un point de vue microbiologique, après ouverture, le produit peut être conservé pendant 28 jours au maximum, à une température comprise entre 2°C et 30°C. Tout autre délai d’utilisation et condition de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Flacon non ouvert
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver le récipient dans son emballage d’origine pour le protéger de la lumière.
• +Les flacons non ouverts peuvent être conservés à température ambiante (maximale 30°C) pendant 30 jours au maximum.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Préparation
• +Sortir IMCIVREE du réfrigérateur environ 15 minutes avant administration. Les patients peuvent aussi réchauffer le médicament avant de l’utiliser en faisant doucement rouler le flacon entre les paumes de leurs mains pendant 60 secondes.
• +Inspecter IMCIVREE avant chaque injection; la solution ne doit pas être utilisée si elle est opaque ou si elle contient des particules.
• +En cas d’exposition à une température > 30°C, IMCIVREE doit être éliminé et ne peut pas être utilisé.
• +Afin de prévenir une possible contamination, toujours utiliser une nouvelle seringue pour chaque injection.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Mehrdosen-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit einem Stopfen aus Brombutyl-Gummi und einer Kappe aus Aluminium.
• -Packungsgrössen: 1 Mehrdosen-Durchstechflasche (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Flacon multidose en verre transparent de type I avec un bouchon en bromobutyle et un capuchon en aluminium.
• +Conditionnements: 1 flacon multidose (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2025
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2025