• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Efgartigimod alfa ist ein Fc-Fragment des humanen rekombinanten Immunglobulins G1 (IgG1), das durch rekombinante DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) hergestellt wird.
• -Hilfsstoffe – Vyvgart, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, wasserfreies Natriummonohydrogenphosphat, Natriumchlorid, Argininhydrochlorid, Polysorbat 80 (E 433), Wasser für Injektionszwecke.
• -Jede Durchstechflasche enthält 67,2 mg Natrium.
• -Hilfsstoffe– Vyvgart, Injektionslösung
• -Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20) (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO-Zellen), Histidin, Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Methionin, Polysorbat 20 (E 432), Natriumchlorid, Saccharose, Wasser für Injektionszwecke.
• -Jede Durchstechflasche enthält 12,9 mg Natrium.
• +L’efgartigimod alfa est un fragment Fc dérivé d’une immunoglobuline G1 (IgG1) recombinante humaine issu de cellules d’ovaires de hamster chinois (CHO) par la technologie de l’ADN recombinant.
• +Excipients - Vyvgart, solution à diluer pour perfusion
• +Phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique anhydre, chlorure de sodium, chlorhydrate d’arginine, polysorbate 80 (E 433), eau pour préparations injectables.
• +Chaque flacon contient 67,2 mg de sodium.
• +Excipients - Vyvgart, solution injectable
• +Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) (produite par génie génétique en utilisant des cellules CHO), Lhistidine, chlorhydrate de Lhistidine monohydraté, L-méthionine, polysorbate 20 (E 432), chlorure de sodium, saccharose, eau pour préparations injectables.
• +Chaque flacon contient 12,9 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Vyvgart wird zusätzlich zur Standardtherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis (gMG) angewendet, die Anti-Acetylcholin-Rezeptor (AChR)-Antikörper positiv sind.
• -Dosierung/Anwendung
• -Vyvgart, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Efgartigimod alfa muss von medizinischem Fachpersonal und unter Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen erfahrenen Arztes angewendet werden.
• -Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg/kg als einstündige intravenöse Infusion einmal wöchentlich über 4 Wochen (1 Zyklus). Weitere Behandlungszyklen sind der klinischen Beurteilung entsprechend durchzuführen. Die Häufigkeit der Behandlungszyklen kann je nach Patient variieren (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden nachfolgende Behandlungszyklen frühestens 7 Wochen nach der ersten Infusion des vorherigen Zyklus durchgeführt. Die Sicherheit des Beginns von Anschlusszyklen früher als 7 Wochen nach Beginn des vorherigen Behandlungszyklus ist nicht erwiesen. In klinischen Studien zeigten 7 von 19 (37 %) der Patienten, die den klinischen Endpunkt nach dem ersten Behandlungszyklus nicht erreicht hatten, nach dem zweiten Behandlungszyklus ein Ansprechen. Zur Wirksamkeit weiterer Behandlungszyklen bei Patienten, die nach zwei Zyklen nicht angesprochen haben, liegen keine placebokontrollierten Daten vor.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 120 kg oder mehr beträgt die empfohlene Dosis 1’200 mg (3 Durchstechflaschen) je Infusion (siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
• -Zur Wirksamkeit bei Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis, die zuvor auf eine Plasmapherese-Behandlung (engl. Plasma exchange (PLEX)) nicht angesprochen haben, liegen keine Erfahrungen vor.
• -Vyvgart, Injektionslösung
• -Die Behandlung muss von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen hat, eingeleitet und überwacht werden. Der erste Behandlungszyklus und die erste Anwendung des zweiten Behandlungszyklus müssen entweder von einem Arzt oder unter dessen Aufsicht durchgeführt werden. Die nachfolgende Behandlung sollte von einem Arzt durchgeführt werden oder kann nach ausreichender Schulung in der subkutanen Injektionstechnik von einem Patienten oder einer Pflegeperson zu Hause durchgeführt werden.
• -Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 1000 mg subkutan als einmal wöchentliche Injektion über 4 Wochen (1 Zyklus). Nachfolgende Behandlungszyklen sind der klinischen Beurteilung entsprechend durchzuführen. Die Häufigkeit der Behandlungszyklen kann je nach Patient variieren (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Im klinischen Entwicklungsprogramm wurden nachfolgende Behandlungszyklen frühestens 7 Wochen nach der ersten Infusion des vorherigen Zyklus durchgeführt. Die Sicherheit des Beginns von Anschlusszyklen früher als 7 Wochen nach Beginn des vorherigen Behandlungszyklus ist nicht erwiesen.
• -Bei Patienten, die derzeit Efgartigimod alfa intravenös erhalten, kann alternativ die Lösung zur subkutanen Injektion verwendet werden. Es wird empfohlen, zu Beginn eines neuen Behandlungszyklus auf die andere Darreichungsform umzustellen. Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten vor, bei denen während desselben Zyklus die Darreichungsform gewechselt wird.
• -Zur Wirksamkeit bei Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis, die zuvor auf eine Plasmapherese-Behandlung (engl. Plasma exchange (PLEX)) nicht angesprochen haben, liegen keine Erfahrungen vor.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es liegen keine Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung vor, bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung sind die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit sehr begrenzt (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efgartigimod alfa bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine geplante Infusion bzw. Injektion nicht möglich ist, kann die Behandlung bis zu 3 Tage vor oder nach dem geplanten Zeitpunkt durchgeführt werden. Danach sollte das ursprüngliche Dosierungsschema wieder aufgenommen werden, bis der Behandlungszyklus abgeschlossen ist. Wenn eine Dosis um mehr als 3 Tage verschoben werden muss, sollte die Dosis nicht gegeben werden, um sicherzustellen, dass die Gabe von zwei aufeinanderfolgenden Dosen im Abstand von mindestens 3 Tagen stattfindet.
• -Art der Anwendung – Vyvgart, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Dieses Arzneimittel darf nur als intravenöse Infusion angewendet werden. Es darf nicht als intravenöse Push- oder Bolusinjektion verabreicht werden. Es sollte vor der Anwendung mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnt werden (s. Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
• -Dieses Arzneimittel sollte über einen Zeitraum von einer Stunde hinweg gegeben werden. Vor der Anwendung von Efgartigimod alfa sollte jederzeit eine geeignete Behandlung für infusions- und überempfindlichkeitsbedingte Reaktionen verfügbar sein. Im Falle von Infusionsreaktionen sollte die Infusion langsamer verabreicht, unterbrochen oder abgesetzt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Hinweise für die Handhabung».
• -Art der Anwendung – Vyvgart, Injektionslösung
• -Dieses Arzneimittel darf nur als subkutane Injektion angewendet werden. Die Injektionslösung darf nicht intravenös verabreicht werden.
• -Nach der Entnahme der Durchstechflasche aus dem Kühlschrank muss vor der Injektion mindestens 15 Minuten gewartet werden, damit die Lösung Raumtemperatur annehmen kann. Bei der Zubereitung und Verabreichung der Lösung ist eine aseptische Technik anzuwenden. Die Durchstechflasche nicht schütteln (s. Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
• -Während des ersten Behandlungszyklus und der ersten Anwendung des zweiten Behandlungszyklus von Efgartigimod alfa muss eine geeignete Behandlung für injektions- und überempfindlichkeitsbedingte Reaktionen verfügbar sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die empfohlenen Injektionsstellen (Abdomen) sollten bei jeder Injektion gewechselt werden, und die Injektion sollte niemals in Muttermale, Narben oder in Bereiche erfolgen, in denen die Haut empfindlich, verletzt, gerötet oder verhärtet ist. Das Volumen von 5,6 ml sollte über einen Zeitraum von 30 bis 90 Sekunden injiziert werden. Sollte der Patient Unbehagen verspüren, kann die Injektion langsamer durchgeführt werden.
• -Die erste Selbstinjektion muss immer unter Aufsicht eines Arztes durchgeführt werden. Nach ausreichender Schulung in die subkutane Injektionstechnik können Patienten oder Pflegepersonen das Arzneimittel zu Hause selbst injizieren, wenn ein Arzt dies für angemessen hält. Patienten oder Pflegepersonen sind anzuweisen, bei der Injektion von Vyvgart die Anweisungen in der Packungsbeilage zu befolgen.
• -Ausführliche Hinweise zur Injektion des Arzneimittels sind den Hinweisen für die Handhabung in der Packungsbeilage zu entnehmen.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe Rubrik «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Patienten der Klasse V gemäss der Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)
• -Die Behandlung von Patienten der MGFA-Klasse V (d. h. myasthene Krise), definiert als Intubation mit oder ohne mechanische Beatmung, ausser im Rahmen der routinemässigen postoperativen Versorgung, mit Efgartigimod alfa wurde nicht untersucht. Es sind die Reihenfolge der Einleitung etablierter Therapien zur Behandlung der MG-Krise und der Gabe von Efgartigimod alfa sowie deren potenzielle Wechselwirkungen zu berücksichtigen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Infektionen
• -Da Efgartigimod alfa eine vorübergehende Verringerung des IgG-Spiegels verursacht, kann sich das Infektionsrisiko erhöhen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» und Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die häufigsten in klinischen Studien beobachteten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege und Harnwegsinfektionen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten während der Behandlung mit Vyvgart auf klinische Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht werden. Bei Patienten mit einer aktiven Infektion sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Fortsetzung oder Unterbrechung der Behandlung mit Efgartigimod alfa bis zum Abklingen der Infektion berücksichtigt werden. Beim Auftreten schwerwiegender Infektionen sollte in Betracht gezogen werden, die Behandlung mit Efgartigimod alfa zu verschieben, bis die Infektion abgeklungen ist.
• -Infusionsreaktionen und Überempflindlichkeitsreaktionen – Vyvgart, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Es können Infusionsreaktionen wie Hautausschlag oder Pruritus auftreten. In der klinischen Studie waren diese leicht bis mittelschwer und führten nicht zum Abbruch der Behandlung. Die Patienten sollten während der Gabe und eine Stunde danach auf klinische Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen überwacht werden. Im Falle des Auftretens einer Reaktion sollte je nach Schweregrad der Reaktion die Infusion langsamer verabreicht, unterbrochen oder abgesetzt werden, und es sollten geeignete unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Nach dem vollständigen Abklingen der Reaktion kann die Anwendung vorsichtig und auf Grundlage der klinischen Bewertung fortgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Nach der Markteinführung wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen gemeldet. Bei Verdacht auf eine anaphylaktische Reaktion ist die Verabreichung von Vyvgart sofort abzubrechen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Patienten müssen über das mögliche Auftreten und die Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen und anaphylaktischen Reaktionen informiert und darauf hingewiesen werden, dass sie sich beim Auftreten solcher Reaktionen unverzüglich an ihren Arzt wenden sollten.
• -Injektionsreaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen – Vyvgart, Injektionslösung
• -In den klinischen Studien wurden Injektionsreaktionen wie Hautausschlag oder Pruritus berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Diese waren leicht bis mittelschwer und führten nicht zum Abbruch der Behandlung. Nach der Markteinführung wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen bei intravenöser Anwendung von Efgartigimod alfa gemeldet. Der erste Behandlungszyklus und die erste Anwendung des zweiten Behandlungszyklus müssen unter Aufsicht eines Arztes durchgeführt werden. Die Patienten sollten nach der Anwendung für 30 Minuten auf klinische Anzeichen und Symptome von Injektionsreaktionen überwacht werden. Im Falle des Auftretens einer Reaktion sollten je nach Schweregrad der Reaktion geeignete unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Nachfolgende Injektionen können auf Grundlage der klinischen Bewertung vorsichtig durchgeführt werden.
• -Bei Verdacht auf eine anaphylaktische Reaktion ist die Verabreichung von Vyvgart sofort abzubrechen und eine angemessene medizinische Behandlung einzuleiten. Patienten müssen über das mögliche Auftreten und die Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen und anaphylaktischen Reaktionen informiert und darauf hingewiesen werden, dass sie sich beim Auftreten solcher Reaktionen unverzüglich an ihren Arzt wenden sollten.
• -Immunisierungen
• -Alle Impfstoffe sind gemäss den Immunisierungsrichtlinien anzuwenden.
• -Die Sicherheit der Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen und die Reaktion auf die Immunisierung mit diesen Impfstoffen während der Behandlung mit Efgartigimod alfa sind nicht bekannt. Bei Patienten, die mit Efgartigimod alfa behandelt werden, wird im Allgemeinen eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nicht empfohlen. Wenn eine Impfung mit Lebendimpstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen erforderlich ist, sollten diese Impfstoffe mindestens 4 Wochen vor der nächsten Behandlung und mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis Efgartigimod alfa gegeben werden.
• -Andere Impfstoffe können nach Bedarf zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung mit Efgartigimod alfa angewendet werden.
• -Immunogenität - Vyvgart, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -In der doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden bei 25/165 Patienten (15 %) mit gMG vorbestehende Antikörper nachgewiesen, die an Efgartigimod alfa binden. Bei 17/83 Patienten (21 %) wurden behandlungsinduzierte Antikörper gegen Efgartigimod alfa nachgewiesen. Bei 3 dieser 17 Patienten persistierten die behandlungsinduzierten Anti-Drug-Antikörper (ADA) bis zum Ende der Studie. Neutralisierende Antikörper wurden bei 6/83 (7 %) der mit Vyvgart behandelten Patienten nachgewiesen, einschliesslich der 3 Patienten mit persistierenden, behandlungsinduzierten Anti-Drug-Antikörpern. Eine erneute Behandlung führte nicht zu einem Anstieg der Inzidenz oder der Titer von Antikörpern gegen Efgartigimod alfa.
• -Es gab keine offensichtliche Auswirkung von Antikörpern gegen Efgartigimod alfa auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit oder auf die Pharmakokinetik und pharmakodynamischen Parameter.
• -Immunogenität - Vyvgart, Injektionslösung
• -In der aktiv kontrollierten Studie ARGX-113-2001 wurden bei 12/110 Patienten (11 %) mit gMG vorbestehende Antikörper nachgewiesen, die an Efgartigimod alfa binden. Bei 19/55 Patienten (35 %), die mit Efgartigimod alfa subkutan behandelt wurden, wurden Antikörper gegen Efgartigimod alfa nachgewiesen, verglichen mit 11/55 Patienten (20 %), welche die intravenöse Darreichungsform erhielten. Neutralisierende Antikörper wurden bei 2 (4 %) der mit Efgartigimod alfa subkutan behandelten Patienten nachgewiesen, und bei 2 Patienten (4 %), welche Efgartigimod alfa intravenös erhielten.
• -In Anbetracht der niedrigen Inzidenz neutralisierender Antikörper kann die Auswirkung von Antikörpern gegen Efgartigimod alfa auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik nicht beurteilt werden.
• -Therapien mit Immunsuppressiva und Cholinesteraseinhibitoren
• -Wenn nichtsteroidale Immunsuppressiva, Kortikosteroide und Cholinesteraseinhibitoren reduziert oder abgesetzt werden, sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Krankheitsverschlechterung zu überwachen.
• -Natriumgehalt
• -Vyvgart, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 67,2 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 3,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Vyvgart, Injektionslösung enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
• -Efgartigimod alfa kann die Konzentrationen von Substanzen verringern, die an den humanen neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) binden, d. h. von Immunglobulin-Arzneimitteln, monoklonalen Antikörpern oder Antikörper-Derivaten, welche die humane Fc-Domäne der IgG-Subklasse enthalten. Sofern möglich, wird empfohlen, den Beginn der Behandlung mit diesen Arzneimitteln gegebenenfalls bis auf 2 Wochen nach der letzten Dosis eines Behandlungszyklus von Vyvgart zu verschieben. Als Vorsichtsmassnahme sollten Patienten, die Vyvgart erhalten, während sie mit diesen Arzneimitteln behandelt werden, engmaschig auf das beabsichtigte Ansprechen auf diese Arzneimittel überwacht werden.
• -Plasmaaustausch, Immunadsorption und Plasmapherese können die Konzentration von Efgartigimod alfa im Blut verringern.
• -Die potenzielle Wechselwirkung mit Impfstoffen wurde in einem nichtklinischen Modell unter Verwendung von Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH) als Antigen untersucht. Bei wöchentlicher Verabreichung von 100 mg/kg an Affen ergaben sich keine Auswirkungen auf die Immunantwort nach Immunisierung mit KLH (für weitere Informationen zu Impfungen siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Efgartigimod alfa während der Schwangerschaft vor. Es ist bekannt, dass Antikörper, einschliesslich therapeutischer monoklonaler Antikörper, aktiv durch die Plazenta transportiert werden (nach 30 Schwangerschaftswochen), indem sie an den FcRn binden.
• -Efgartigimod alfa kann von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden. Da davon auszugehen ist, dass Efgartigimod alfa die mütterlichen Antikörperspiegel senkt und ausserdem die Übertragung mütterlicher Antikörper auf den Fötus hemmt, ist eine Verringerung des passiven Schutzes des Neugeborenen zu erwarten. Daher sind Risiken und Nutzen der Gabe von lebenden/lebend-attenuierten Impfstoffen an Säuglinge, die Efgartigimod alfa in utero ausgesetzt waren, abzuwägen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Behandlung schwangerer Frauen mit Vyvgart sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn der klinische Nutzen die Risiken überwiegt.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Efgartigimod alfa in der Muttermilch, über Auswirkungen auf das gestillte Kind oder über Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zum Übergang von Efgartigimod alfa in die Milch durchgeführt, daher kann eine Ausscheidung in die Muttermilch nicht ausgeschlossen werden. Es ist bekannt, dass maternales IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Es liegen keine Untersuchungen zu möglichen Veränderungen des maternalen IgGs in der Muttermilch und des passiven Schutzes des Neugeborenen unter einer Behandlung mit Vyvgart vor. Die Behandlung stillender Frauen mit Efgartigimod alfa sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn der klinische Nutzen die Risiken überwiegt.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von Efgartigimod alfa auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien liessen keinen Einfluss von Efgartigimod alfa auf männliche und weibliche Fertilitätsparameter erkennen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Vyvgart hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (38,2 %, nur subkutan), Infektionen der oberen Atemwege (10,7 %) und Harnwegsinfektionen (9,5 %).
• -Die Gesamtheit der Sicherheitsdaten deutet darauf hin, dass das Sicherheitsprofil bei beiden Darreichungsformen übereinstimmt, mit Ausnahme von Reaktionen an der Injektionsstelle bei Vyvgart (subkutan), die auf den Verabreichungsweg zurückzuführen sind.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die Sicherheit von Vyvgart (intravenös) wurde bei 167 Patienten (84 Patienten behandelt mit Efgartigimod alfa und 83 Patienten behandelt mit Placebo) mit gMG in der 26-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studie (ARGX-113-1704) untersucht.
• -Darüber hinaus wurde die Sicherheit von Vyvgart subkutan und intravenös in der 10-wöchigen offenen, randomisierten, klinischen Phase-III-Parallelgruppenstudie (ARGX-113-2001) bei 110 Patienten mit gMG vergleichend untersucht: 55 Patienten erhielten die intravenöse und 55 Patienten die subkutane Darreichungsform. Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen basieren auf diesen beiden Studien und auf Berichten nach der Markteinführung.
• -Zu den häufigsten Nebenwirkungen unabhängig von der Darreichungsform gehören Infektionen der oberen Atemwege und Kopfschmerzen. Reaktionen an der Einstichstelle wurden ausschliesslich nach subkutaner Anwendung beobachtet.
• -In Tabelle 1 sind unerwünschte Wirkungen nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff aufgeführt. Häufigkeitskategorien sind folgenderweise definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10’000 bis < 1/1’000) oder nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit geordnet.
• -Tabelle 1. Unerwünschte Wirkungen
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeitskategorie
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen* Infektionen der oberen Atemwege (10,7 %) Sehr häufig
• -Harnwegsinfektionen Häufig
• -Bronchitis Häufig
• -Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktiona Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (12,7 %) Sehr häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktionen an der Injektionsstelle (38,2 %) b Sehr häufig
• -Fatigue Häufig
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen* Kopfschmerz im Zusammenhang mit dem Verfahren c Häufig
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Vyvgart est utilisé en association au traitement standard pour traiter les patients adultes atteints de myasthénie auto-immune généralisée et présentant des anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine (RACh).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Vyvgart, solution à diluer pour perfusion
• +L’efgartigimod alfa doit être administré par un médecin et sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de maladies neuromusculaires.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée est de 10 mg/kg en perfusion intraveineuse d’une heure, à administrer par cycles d’une perfusion hebdomadaire pendant 4 semaines (1 cycle). L’administration des cycles de traitement suivants dépend de l’évaluation clinique. La fréquence des cycles de traitement peut varier d’un patient à l’autre (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Durant le programme de développement clinique, le délai le plus court pour démarrer un nouveau cycle de traitement était de 7 semaines après la première perfusion du cycle précédent. La sécurité de l’instauration d’un nouveau cycle moins de 7 semaines après le début du cycle de traitement précédent n’a pas été établie. Dans les essais cliniques, 7 des 19 patients (37%) qui n’avaient pas atteint le critère d’évaluation clinique après le premier cycle de traitement ont présenté une réponse lors du deuxième cycle de traitement. Aucune donnée contrôlée contre placebo n’est disponible sur l’efficacité de cycles de traitement supplémentaires chez les patients qui n’ont pas répondu après deux cycles.
• +Chez les patients pesant 120 kg ou plus, la dose recommandée est de 1200 mg (3 flacons) par perfusion (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
• +Aucune expérience n’est disponible concernant l’efficacité chez les patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée n’ayant pas répondu précédemment à un traitement par échange plasmatique (PLEX).
• +Vyvgart, solution injectable
• +Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de maladies neuromusculaires. Le premier cycle de traitement et la première injection du deuxième cycle de traitement doivent être administrés par ou sous la supervision d’un médecin. La suite du traitement doit être administrée par un médecin ou peut être administrée à domicile par le patient lui-même ou un aidant après avoir reçu une formation appropriée à la technique d’injection sous-cutanée.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée est de 1000 mg à administrer par voie sous-injection hebdomadaire pendant 4 semaines (1 cycle). Les cycles de traitement suivants doivent être administrés en fonction de l’évaluation clinique. La fréquence des cycles de traitement peut varier d’un patient à l’autre (voir «Propriétés/Effets»).
• +Durant le programme de développement clinique, le délai le plus court pour démarrer un nouveau cycle de traitement était de 7 semaines après la première perfusion du cycle précédent. La sécurité de l’instauration d’un nouveau cycle moins de 7 semaines après le début du cycle de traitement précédent n’a pas été établie.
• +Pour les patients recevant actuellement l’efgartigimod alfa par voie intraveineuse, la solution injectable par voie sous-cutanée peut être utilisée comme alternative. Il est recommandé de passer d’une forme pharmaceutique à l’autre au début d’un nouveau cycle de traitement. On ne dispose d’aucune donnée concernant la sécurité et l’efficacité chez les patients changeant de forme pharmaceutique au cours d’un même cycle de traitement.
• +Aucune expérience n’est disponible concernant l’efficacité chez les patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée n’ayant pas répondu précédemment à un traitement par échange plasmatique (PLEX).
• +Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Les données de sécurité et d’efficacité chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère sont limitées. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère. Les données de sécurité et d’efficacité chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère sont très limitées (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients de 65 ans et plus (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de l’efgartigimod alfa dans la population pédiatrique n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Prise retardée
• +Si une perfusion ou une injection programmée n’est pas possible, le traitement peut être administré jusqu’à 3 jours avant ou après la date programmée. Le schéma d’administration initial doit ensuite être repris jusqu’à la fin du cycle de traitement. Si l’administration d’une dose doit être repoussée de plus de 3 jours, cette dose ne doit pas être administrée afin de respecter un intervalle d’au moins 3 jours entre deux doses consécutives.
• +Mode d’administration - Vyvgart, solution à diluer pour perfusion
• +Ce médicament doit uniquement être administré en perfusion intraveineuse. Ne pas l’administrer en injection rapide ou en bolus intraveineux. Il doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) avant administration (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
• +Le médicament doit être administré sur une heure. Un traitement approprié pour les réactions liées à la perfusion et les réactions d’hypersensibilité doit être facilement disponible avant l’administration de l’efgartigimod alfa. En cas de réactions à la perfusion, la perfusion doit être administrée à un débit plus faible, interrompue ou elle peut être arrêtée définitivement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +Mode d’administration - Vyvgart, solution injectable
• +Ce médicament doit uniquement être administré par injection sous-cutanée. La solution injectable ne doit pas être administrée par voie intraveineuse.
• +Après avoir sorti le flacon du réfrigérateur, attendre au moins 15 minutes avant d’effectuer l’injection afin de permettre à la solution de revenir à la température ambiante. Utiliser une technique aseptique lors de la préparation et de l’administration de la solution de médicament. Ne pas agiter le flacon (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
• +Lors de l’administration du premier cycle de traitement et de la première injection du deuxième cycle de traitement par efgartigimod alfa, un traitement approprié pour les réactions liées à l’injection et pour les réactions d’hypersensibilité doit être facilement disponible (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Les sites d’injection recommandés (au niveau de l’abdomen) doivent être alternés et les injections ne doivent jamais être effectuées dans des grains de beauté, des cicatrices ou des zones où la peau est sensible, contusionnée, rouge ou dure. Le volume de 5,6 ml doit être injecté en 30 à 90 secondes. L’injection peut être plus lente si le patient ressent une gêne.
• +La première auto-injection doit toujours être effectuée sous la supervision d’un médecin. Après une formation appropriée à la technique d’injection sous-cutanée, les patients ou leurs aidants pourront injecter le médicament à domicile si le médecin le considère approprié. Les patients ou leurs aidants doivent être informés que Vyvgart doit être injecté conformément aux instructions fournies dans la notice d’emballage.
• +Des instructions détaillées sur l’administration du médicament sont données dans les instructions d’utilisation de la notice d’emballage.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Patients atteints de myasthénie de classe V selon la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)
• +Le traitement par efgartigimod alfa n’a pas été étudié chez les patients atteints de myasthénie de classe V selon la MGFA (à savoir la crise myasthénique), définie comme nécessitant une intubation avec ou sans ventilation mécanique, sauf dans le cadre de soins postopératoires de routine. La séquence d’instauration du traitement entre les thérapies établies pour la crise myasthénique et l’efgartigimod alfa, ainsi que leurs interactions potentielles, doivent être prises en compte (voir rubrique «Interactions»).
• +Infections
• +La réduction transitoire des taux d’IgG provoquée par l’efgartigimod alfa peut augmenter le risque d’infections (voir rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Les infections les plus fréquemment observées lors des études cliniques étaient les infections des voies aériennes supérieures et les infections des voies urinaires (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +L’apparition de signes cliniques et de symptômes d’infections durant le traitement par Vyvgart doit être surveillée chez les patients. Chez les patients présentant une infection active, le rapport bénéfice/risque du maintien ou de l’arrêt du traitement par efgartigimod alfa doit être pris en compte tant que l’infection n’est pas guérie. En cas d’infection grave, il convient d’attendre que l’infection soit guérie avant de reprendre le traitement par efgartigimod alfa.
• +Réactions liées à la perfusion et réactions d’hypersensibilité - Vyvgart, solution à diluer pour perfusion
• +Des réactions à la perfusion telles qu’un rash ou un prurit peuvent survenir. Dans l’étude clinique, les réactions à la perfusion ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas entraîné l’arrêt définitif du traitement. L’apparition de signes cliniques et de symptômes d’une réaction à la perfusion doit être surveillée chez les patients pendant l’administration et dans l’heure qui suit. En cas de réaction et selon l’intensité de la réaction, il convient d’administrer la perfusion à un débit plus faible, d’interrompre la perfusion ou de l’arrêter définitivement et de mettre en place les mesures de soutien appropriées. Une fois la réaction résolue, l’administration peut être reprise avec prudence en fonction de l’évaluation clinique (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Des cas de réaction anaphylactique ont été signalés après la mise sur le marché. En cas de suspicion d’une réaction anaphylactique, l’administration de Vyvgart doit être immédiatement interrompue et un traitement médical approprié doit être mis en place. Les patients doivent être informés de la survenue possible ainsi que des signes et symptômes des réactions d’hypersensibilité et des réactions anaphylactiques. Il doit aussi leur être indiqué de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de ces réactions.
• +Réactions liées à la perfusion et réactions d’hypersensibilité - Vyvgart, solution injectable
• +Des réactions à l’injection telles qu’un rash ou un prurit ont été rapportées lors des études cliniques (voir rubrique «Effets indésirables»). Ces réactions ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas entraîné un arrêt définitif du traitement. Des cas de réaction anaphylactique ont été rapportés avec l’efgartigimod alfa par voie intraveineuse après la mise sur le marché. Le premier cycle de traitement et la première injection du deuxième cycle de traitement doivent être administrés sous la supervision d’un médecin. L’apparition de signes cliniques et de symptômes d’une réaction à l’injection doit être surveillée chez les patients au cours des 30 minutes qui suivent l’administration. En cas de réaction et selon l’intensité de la réaction, il convient de mettre en place les mesures de soutien appropriées. Les injections suivantes peuvent être administrées avec prudence en fonction de l’évaluation clinique.
• +En cas de suspicion d’une réaction anaphylactique, l’administration de Vyvgart doit être immédiatement interrompue et un traitement médical approprié doit être mis en place. Les patients doivent être informés de la survenue possible et des signes et symptômes des réactions d’hypersensibilité et des réactions anaphylactiques. Il doit aussi leur être indiqué de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de ces réactions.
• +Immunisation
• +Tous les vaccins doivent être administrés conformément aux recommandations vaccinales.
• +La sécurité d’une immunisation par des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués et la réponse à l’immunisation par ces vaccins pendant le traitement par efgartigimod alfa sont inconnues. L’administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués est généralement déconseillée chez les patients en cours de traitement par efgartigimod alfa. Si une vaccination par des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués s’avère nécessaire, ces vaccins doivent être administrés au moins 4 semaines avant le traitement et au moins 2 semaines après la dernière dose d’efgartigimod alfa.
• +Les autres vaccins peuvent être administrés si nécessaire à tout moment pendant le traitement par efgartigimod alfa.
• +Immunogénicité - Vyvgart, solution à diluer pour perfusion
• +Lors de l’étude en double aveugle contrôlée versus placebo, des anticorps préexistants se liant à l’efgartigimod alfa ont été détectés chez 25 patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée sur 165 (15%). Des anticorps anti-efgartigimod alfa induits par le traitement ont été détectés chez 17 patients sur 83 (21%). Chez 3 de ces 17 patients, les anticorps anti-médicaments induits par le traitement ont persisté jusqu’à la fin de l’étude. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 6 patients traités par Vyvgart sur 83 (7%), y compris chez les 3 patients présentant des anticorps antimédicaments persistants induits par le traitement. La ré-administration du traitement n’a pas entraîné d’augmentation de l’incidence des anticorps anti-efgartigimod alfa ni de leurs titres.
• +Aucune conséquence apparente des anticorps anti-efgartigimod alfa sur l’efficacité ou la sécurité clinique, ni sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques n’a été observée.
• +Immunogénicité - Vyvgart, solution injectable
• +Lors de l’étude contrôlée versus traitement actif, ARGX-113-2001, des anticorps préexistants se liant à l’efgartigimod alfa ont été détectés chez 12 patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée sur 110 (11%). Des anticorps anti-efgartigimod alfa ont été détectés chez 19 patients sur 55 (35%) chez les patients traités par efgartigimod alfa par voie sous-cutanée par rapport à 11 patients sur 55 (20%) chez ceux traités par la forme pharmaceutique intraveineuse. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 2 patients (4%) traités par efgartigimod alfa par voie sous-cutanée et chez 2 patients (4%) traités par efgartigimod alfa par voie intraveineuse.
• +L’impact des anticorps anti-efgartigimod alfa sur l’efficacité ou la sécurité clinique, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie ne peut être évalué en raison de la faible incidence des anticorps neutralisants.
• +Traitements immunosuppresseurs et anticholinestérasiques
• +En cas de diminution ou d’interruption d’un traitement par immunosuppresseurs non stéroïdiens, corticoïdes et anticholinestérasiques, les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance afin de déceler tout signe d’exacerbation de la maladie.
• +Teneur en sodium
• +Vyvgart, solution à diluer pour perfusion contient 67,2 mg de sodium dans chaque flacon, soit 3,4% de l’apport journalier maximum recommandé par l’OMS (2 g de sodium) chez l’adulte.
• +Vyvgart, solution injectable contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
• +L’efgartigimod alfa peut diminuer les concentrations de composés se liant au récepteur néonatal Fc (FcRn) humain, à savoir les immunoglobulines, les anticorps monoclonaux ou les dérivés d’anticorps contenant le domaine Fc humain de la sous-classe des IgG. Dans la mesure du possible, il est recommandé de reporter l’initiation d’un traitement par ces produits jusqu’à 2 semaines après la dernière dose d’un cycle de traitement par Vyvgart. Par mesure de précaution, les patients recevant Vyvgart alors qu’ils sont sous traitement avec ces produits seront étroitement surveillés, afin d’évaluer si la réponse à ces produits en termes d’efficacité est celle attendue.
• +L’échange plasmatique, l’immunoadsorption et la plasmaphérèse peuvent réduire les taux circulants d’efgartigimod alfa.
• +L’interaction potentielle avec les vaccins a été étudiée dans le cadre d’un modèle non clinique utilisant l’hémocyanine de patelle (KLH) comme antigène. L’administration hebdomadaire de 100 mg/kg chez le singe n’a pas eu d’impact sur la réponse immunitaire à l’immunisation par KLH. (pour plus d’information, voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de l’efgartigimod alfa pendant la grossesse. Les anticorps, y compris les anticorps monoclonaux thérapeutiques, sont connus pour être activement transportés à travers le placenta (après 30 semaines de grossesse) en se liant au FcRn.
• +L’efgartigimod alfa peut être transmis de la mère au fœtus en développement. Étant donné que l’efgartigimod alfa est susceptible de faire baisser les taux d’anticorps maternels et d’inhiber le passage des anticorps maternels au fœtus, une réduction de la protection passive du nouveau-né est envisagée. Par conséquent, l’administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués aux nourrissons exposés in utero à l’efgartigimod alfa devra être évaluée au regard du rapport bénéfice/risque (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par Vyvgart chez les femmes enceintes ne doit être envisagé que si le bénéfice clinique est supérieur aux risques.
• +Allaitement
• +Il n’existe aucune donnée concernant la présence de l’efgartigimod alfa dans le lait maternel, ni concernant ses effets sur l’enfant allaité ou sur la lactation. Aucune étude chez l’animal portant sur le passage de l’efgartigimod alfa dans le lait n’a été réalisée; par conséquent, une excrétion dans le lait maternel ne peut être exclue. On sait que des IgG maternelles se retrouvent dans le lait maternel. Aucune étude n’est disponible concernant d’éventuelles modifications des IgG maternelles dans le lait et une protection passive du nouveau-né pendant le traitement par Vyvgart. Le traitement par efgartigimod alfa chez les femmes allaitantes ne doit être envisagé que si le bénéfice clinique est supérieur aux risques.
• +Fertilité
• +Il n’existe aucune donnée concernant les effets de l’efgartigimod alfa sur la fertilité humaine. Les études chez l’animal n’ont montré aucun impact de l’efgartigimod alfa sur les paramètres de fertilité chez les mâles et les femelles (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Vyvgart n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient les réactions au site d’injection (38,2%, uniquement en sous-cutané), les infections des voies aériennes supérieures (10,7%) et les infections des voies urinaires (9,5%).
• +L’ensemble des données de sécurité indique que le profil de sécurité est identique pour les deux formes pharmaceutiques, à l’exception des réactions au site d’injection pour Vyvgart (sous-cutané), qui sont imputables à la voie d’administration.
• +Liste des effets indésirables
• +La sécurité de Vyvgart (par voie intraveineuse) a été évaluée chez 167 patients (84 patients traités avec l’efgartigimod alfa et 83 patients traités avec le placebo) atteints de myasthénie auto-immune généralisée lors de l’étude clinique de phase III en double aveugle, contrôlée contre placebo d’une durée de 26 semaines (ARGX-113-1704).
• +En outre, la sécurité de Vyvgart par voie sous-cutanée et par voie intraveineuse a été comparée dans l’étude clinique en ouvert, randomisée et en groupes parallèles de phase III (ARGX-113-2001) d’une durée de 10 semaines chez 110 patients atteints de myasthénie grave généralisée: 55 patients ont reçu la forme pharmaceutique intraveineuse et 55 patients ont reçu la forme pharmaceutique souscutanée. Les effets indésirables décrits dans cette section sont basés sur ces deux études et sur des rapports post-commercialisation.
• +Les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit la forme d’administration, étaient les infections des voies respiratoires supérieures et les céphalées. Des réactions au site d’injection ont été observées uniquement après administration sous-cutanée.
• +Le tableau 1 présente les effets indésirables listés par classe de systèmes d’organes et par terme préféré. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ou fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence décroissante.
• +Tableau 1. Effets indésirables
• +Classe de systèmes d’organes (SOC) Effet indésirable Catégorie de fréquence
• +Infections et infestations* Infection des voies aériennes supérieures (10,7%) Très fréquent
• +Infection des voies urinaires Fréquent
• +Bronchite Fréquent
• +Affections du système immunitaire Réaction anaphylactiquea Fréquence inconnue
• +Affections du système nerveux Céphalées (12,7%) Très fréquent
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Myalgie Fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Réactions au site d’injection (38,2%)b Très fréquent
• +Fatigue Fréquent
• +Lésions, intoxications et complications d’interventions* Céphalées liées à une interventionc Fréquent
• -* Siehe Abschnitt «Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»
• -a Von Spontanmeldungen nach der Markteinführung bei intravenöser Anwendung
• -b Nur bei subkutaner Anwendung (siehe auch Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen)
• -c Nur bei intravenöser Anwendung.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Reaktionen an der Injektionsstelle (nur bei subkutaner Anwendung)
• -In der offenen Phase-III-Studie (ARGX-113-2001) wurden insgesamt 55 Probanden mit subkutanem Efgartigimod behandelt. Alle Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Hautausschlag an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Juckreiz an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle) waren leicht bis mittelschwer und führten nicht zum Abbruch der Behandlung. Es kam bei 38,2 % (n = 21) der mit subkutanem Efgartigimod behandelten Patienten zu einer Reaktion an der Injektionsstelle. Wenn es zu Reaktionen an der Injektionsstelle kam, verschwanden diese bei 81,0 % (17/21) der Patienten ohne Behandlung.
• -Infektionen
• -In der placebokontrollierten Studie ARGX-113-1704 mit Efgartigimod alfa intravenös (i.v.) waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Infektionen. Insgesamt wurden in dieser 26-wöchigen kontrollierten Phase-III-Studie behandlungsbedingte Infektionen bei 46,4 % (n = 39) der mit Efgartigimod alfa i.v. behandelten Patienten und bei 37,3 % (n = 31) der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die Zeit vom Behandlungsbeginn bis zum Auftreten von Infektionen betrug 6 Wochen (Medianwert). Die am häufigsten berichteten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege (bei 10,7 % [n = 9] der mit Efgartigimod alfa intravenös behandelten Patienten und bei 4,8 % [n = 4] der mit Placebo behandelten Patienten) und Harnwegsinfektionen (bei 9,5 % [n = 8] der mit Efgartigimod alfa intravenös behandelten Patienten und bei 4,8 % [n = 4] der mit Placebo behandelten Patienten). In der 10-wöchigen offenen Studie (ARGX-113-2001) mit intravenösem (i.v.) und subkutanem (s.c.) Efgartigimod wurden behandlungsbedingte Infektionen bei 16,4 % (n = 9) der mit Efgartigimod alfa i.v. behandelten Patienten und bei 18,2 % (n = 10) der mit Efgartigimod alfa s.c. behandelten Patienten berichtet. Die am häufigsten berichtete Infektion war eine Harnwegsinfektion (bei 5,5 % [n = 3] der mit Efgartigimod alfa i.v. behandelten Patienten und bei 1,8 % [n = 1] der mit Efgartigimod alfa s.c. behandelten Patienten). Infektionen waren bei Patienten, die Efgartigimod alfa i.v. und s.c. erhielten, meist leicht bis mittelschwer (≤ Grad 2 gemäss den Common Terminology Criteria for Adverse Events).
• -Kopfschmerz im Zusammenhang mit dem Verfahren (nur bei intravenöser Anwendung)
• -Kopfschmerz im Zusammenhang mit dem Verfahren wurde in der placebo kontrollierten 26-wöchigen Phase III Studie bei 4,8 % der mit Efgartigimod alfa intravenös behandelten Patienten und bei 1,2 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet, während dies bei keinem der Patienten in der 10-wöchigen offenen Studie (ARGX-113-2001) mit intravenösem (i.v.) und subkutanem (s.c.) Efgartigimod auftrat. Kopfschmerz im Zusammenhang mit dem Verfahren wurde berichtet, wenn der Kopfschmerz in zeitlichem Zusammenhang mit der intravenösen Infusion von Efgartigimod alfa stand. Alle Ereignisse waren leicht oder mittelschwer, mit Ausnahme eines Ereignisses, das als schwerwiegend (Grad 3) gemeldet wurde.
• +* Voir le paragraphe «Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»
• +a Issus de signalements spontanés après la mise sur le marché lors d’une administration par voie intraveineuse
• +b Administration par voie sous-cutanée uniquement (voir le paragraphe «Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»)
• +c Administration par voie intraveineuse uniquement
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Réactions au site d’injection (uniquement lors de l’utilisation par voie sous-cutanée)
• +Dans l’étude de phase III en ouvert (ARGX-113-2001), 55 sujets au total ont été traités par efgartigimod alfa par voie sous-cutanée. Toutes les réactions au site d’injection (p. ex., éruption cutanée au site d’injection, érythème au site d’injection, démangeaisons au site d’injection, douleurs au site d’injection) étaient légères à modérées et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement. 38,2% (n = 21) des patients traités par efgartigimod alfa par voie sous-cutanée ont présenté une réaction au site d’injection. En cas de survenue de réactions au site d’injection, celles-ci ont disparu sans traitement chez 81,0% (17/21) des patients.
• +Infections
• +Au cours de l’étude contrôlée versus placebo ARGX-113-1704 portant sur l’efgartigimod alfa par voie intraveineuse (IV), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des infections. Dans l’ensemble, dans cette étude de phase III contrôlée d’une durée de 26 semaines, des infections liées au traitement ont été rapportées chez 46,4% (n = 39) des patients traités par efgartigimod alfa IV et chez 37,3% (n = 31) des patients traités par placebo. Le délai entre le début du traitement et l’apparition des infections était de 6 semaines (valeur médiane). Les infections les plus fréquemment rapportées étaient les infections des voies respiratoires supérieures (chez 10,7% [n = 9] des patients traités par efgartigimod alfa par voie intraveineuse et chez 4,8% [n = 4] des patients sous placebo) et les infections urinaires (chez 9,5% [n = 8] des patients traités par efgartigimod alfa par voie intraveineuse et chez 4,8% [n = 4] des patients sous placebo). Dans l’étude en ouvert d’une durée de 10 semaines (ARGX-113-2001) évaluant l’efgartigimod intraveineux (IV) et sous-cutané (SC), des infections liées au traitement ont été rapportées chez 16,4% (n = 9) des patients traités par efgartigimod alfa IV et chez 18,2% (n = 10) des patients traités par efgartigimod alfa SC. L’infection la plus fréquemment rapportée était l’infection urinaire (chez 5,5% [n = 3] des patients traités par efgartigimod alfa IV et chez 1,8% [n = 1] des patients traités par efgartigimod alfa SC). Les infections ont pour la plupart présenté une gravité légère à modérée chez les patients ayant reçu l’efgartigimod alfa IV et SC (≤ grade 2 selon les critères CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events).
• +Céphalées liées à une intervention (uniquement lors de l’administration par voie intraveineuse)
• +Des céphalées liées à une intervention ont été rapportées dans l’étude de phase III contrôlée contre placebo d’une durée de 26 semaines chez 4,8% des patients traités par efgartigimod alfa par voie intraveineuse et chez 1,2% des patients traités par placebo, alors que cela ne s’est produit chez aucun des patients de l’étude en ouvert d’une durée de 10 semaines (ARGX-113-2001) évaluant l’efgartigimod intraveineux (IV) et sous-cutané (SC). Des céphalées liées à une intervention ont été signalées lorsqu’il a été estimé que des céphalées étaient chronologiquement liées à la perfusion intraveineuse d’efgartigimod alfa. Les céphalées étaient légères à modérées dans l’ensemble, à l’exception d’un événement qui a été signalé comme sévère (grade 3).
• -In verblindeten und offenen klinischen Studien (sowohl mit der intravenösen als auch mit der subkutanen Darreichungsform) wurden keine anaphylaktischen Reaktionen berichtet. Nach der Markteinführung wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen bei intravenöser Anwendung von Efgartigimod alfa gemeldet. Für Efgartigimod alfa subkutan wurden seit der Markteinführung bislang keine anaphylaktischen Reaktionen berichtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es sind keine spezifischen Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Efgartigimod alfa bekannt. Im Falle einer Überdosierung sind keine anderen eventuell auftretenden Nebenwirkungen als bei der empfohlenen Dosis zu erwarten. Die Patienten sollten auf Nebenwirkungen überwacht werden und es ist eine geeignete symptomatische und unterstützende Behandlung einzuleiten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Efgartigimod alfa.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Aucune réaction anaphylactique n’a été rapportée dans les études cliniques en aveugle et en ouvert (tant avec la forme intraveineuse qu’avec la forme sous-cutanée). Après la mise sur le marché, des cas de réactions anaphylactiques ont été signalés lors de l’administration intraveineuse d’efgartigimod alfa. Aucune réaction anaphylactique n’a été rapportée avec l’efgartigimod alfa administré par voie sous-cutanée depuis sa mise sur le marché.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n’existe pas de signes et symptômes spécifiques connus de surdosage avec l’efgartigimod alfa. En cas de surdosage, les effets indésirables qui peuvent apparaître ne devraient pas être différents de ceux qui peuvent être observés à la dose recommandée. La survenue d’effets indésirables doit être surveillée et un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être instauré. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage avec l’efgartigimod alfa.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Efgartigimod alfa ist ein Fragment des humanen IgG1-Antikörpers, dessen Affinität für den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) erhöht wurde. Efgartigimod alfa bindet an FcRn, was zu einer Verringerung der Spiegel von zirkulierendem IgG, einschliesslich pathogener IgG-Autoantikörper, führt. Efgartigimod alfa beeinflusst weder die Spiegel anderer Immunglobuline (IgA, IgD, IgE oder IgM) noch den Albuminspiegel.
• -IgG-Autoantikörper sind die zugrunde liegende Ursache der Pathogenese von MG. Sie beeinträchtigen die neuromuskuläre Übertragung, indem sie an Acetylcholin-Rezeptoren (AChR), muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK) oder an das Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-verwandte Protein 4 (LRP4) binden.
• -Pharmakodynamik
• -Intravenöse Darreichungsform
• -In der doppelblinden, placebokontrollierten Studie ARGX-113-1704 bei gMG-Patienten verringerte Efgartigimod alfa bei der empfohlenen Dosis von 10 mg/kg und dem empfohlenen Behandlungsplan (einmal wöchentliche Anwendung über 4 Wochen) die IgG-Spiegel und die AChR-Autoantikörperspiegel (AChR-Ab) im Serum (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die mittlere prozentuale Abnahme des IgG-Gesamtspiegels im Vergleich zum Ausgangswert erreichte eine Woche nach der letzten Infusion des ersten Behandlungszyklus einen Maximalwert von 61 % und hatte 9 Wochen nach der letzten Infusion wieder den Ausgangswert erreicht. Eine ähnliche Wirkung wurde bei allen IgG-Subtypen beobachtet. Die Abnahme der AChR-Autoantikörperspiegel folgte einem ähnlichen Zeitverlauf mit einer maximalen mittleren prozentualen Abnahme von 58 % eine Woche nach der letzten Infusion und einer Wiederherstellung des Ausgangswerts 7 Wochen nach der letzten Infusion. Ähnliche Veränderungen wurden im zweiten Zyklus der Studie festgestellt.
• -Subkutane Darreichungsform
• -Die Abnahme der AChR-Ab-Spiegel folgte einem vergleichbaren Zeitverlauf wie der IgG-Gesamtspiegel und war in den mit Efgartigimod alfa subkutan und intravenös behandelten Gruppen ähnlich. In der mit Efgartigimod alfa subkutan behandelten Gruppe und in der mit Efgartigimod alfa intravenös behandelten Gruppe wurde eine Woche nach der letzten Verabreichung eine maximale mittlere prozentuale Abnahme der AChR-Ab-Spiegel von 62,2 % bzw. 59,6 % beobachtet. Sowohl in der mit Efgartigimod alfa subkutan behandelten Gruppe als auch in der mit Efgartigimod alfa intravenös behandelten Gruppe war eine Abnahme des IgG-Gesamtspiegels und des AChR-Ab-Spiegels mit einem klinischen Ansprechen verbunden, gemessen anhand der Veränderung des MG-ADL-Gesamtscores gegenüber Baseline.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Intravenöse Darreichungsform
• -Die Wirksamkeit von Efgartigimod alfa zur Behandlung von Erwachsenen mit generalisierter Myasthenia gravis (gMG) wurde in einer 26-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (ARGX-113-1704) untersucht.
• -In dieser Studie mussten die Patienten beim Screening die folgenden Hauptkriterien erfüllen:
• -§Klasse II, III oder IV gemäss der Klassifikation der Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA);
• -§Patienten mit positiven oder negativen serologischen Tests auf Antikörper gegen AChR;
• -§Gesamtscore von ≥ 5 im MG-ADL (MG-Activities of Daily Living);
• -§Behandlung mit stabil eingestellten Dosen einer MG-Therapie vor dem Screening, einschliesslich Acetylcholinesterase(AChE)-Hemmer, Steroiden oder einer nichtsteroidalen immunsuppressiven Therapie (NSIST), entweder in Kombination oder als Monotherapie [NSISTs schlossen unter anderem Azathioprin, Methotrexat, Cyclosporin, Tacrolimus, Mycophenolatmofetil und Cyclophosphamid ein];
• -§IgG-Werte von mindestens 6 g/l.
• -Patienten mit gMG der MGFA-Klasse V; Patienten mit dokumentiertem unzureichendem klinischem Ansprechen auf Plasmapherese (plasma exchange, PLEX), Patienten, die einen Monat vor Behandlungsbeginn mit PLEX, intravenösem Immunglobulin (IVIg) und sechs Monate vor Behandlungsbeginn mit monoklonalen Antikörpern behandelt wurden, Patienten, die in den letzten drei Monaten vor Studienbeginn eine Thymektomie erhalten hatten und Patienten mit aktiver (akuter oder chronischer) Hepatitis-B-Infektion, mit Hepatitis-C-Seropositivität, mit AIDS-Diagnose, oder einer schweren Infektion in den letzten 8 Wochen oder einer nicht erfolgreich behandelten malignen Grunderkrankung in den letzten drei Jahren einschliesslich malignem Thymom waren von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen.
• -Es wurden insgesamt 167 Patienten in die Studie aufgenommen und erhielten nach Randomisierung entweder Efgartigimod alfa intravenös (n = 84) oder Placebo (n = 83). Die Behandlungsgruppen wiesen ähnliche Baseline-Merkmale auf, einschliesslich des medianen Alters bei der Diagnose [45 (19-81) Jahre], des Geschlechts [die meisten waren weiblich; 75 % (Efgartigimod alfa) vs. 66 % (Placebo)], der ethnischen Zugehörigkeit [die meisten Patienten waren weiss; 84,4 %] und des medianen Zeitraums seit der Diagnose [8,2 Jahre (Efgartigimod alfa) und 6,9 Jahre (Placebo)].
• -Die meisten Patienten (77 % in jeder Gruppe) wurden positiv auf Antikörper gegen AChR (AChR-Ab) getestet, und 23 % der Patienten wurden negativ auf AChR-Ab getestet.
• -Während der Studie erhielten über 80 % der Patienten in jeder Gruppe AChE-Hemmer, über 70 % in jeder Behandlungsgruppe erhielten Steroide und etwa 60 % in jeder Behandlungsgruppe erhielten eine nichtsteroidale immunsuppressive Therapie (NSIST) in stabiler Dosierung. Zu Beginn der Studie hatten etwa 30 % der Patienten in jeder Behandlungsgruppe vorher noch keine NSIST erhalten.
• -Der mediane MG-ADL-Gesamtscore betrug in beiden Behandlungsgruppen 9,0, und der mediane Quantitative Myasthenia Gravis(QMG)-Score betrug 17 in der mit Efgartigimod alfa behandelten Gruppe und 16 in der Placebo-Gruppe.
• -Die Behandlung der Patienten mit Efgartigimod alfa intravenös erfolgte im Rahmen des empfohlenen Dosierungsschemas von 10 mg/kg einmal wöchentlich über 4 Wochen und mit maximal 3 Behandlungszyklen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Wirksamkeit von Efgartigimod alfa wurde anhand der Skala MG-ADL (Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living) gemessen, mit der die Auswirkungen der gMG auf tägliche Aktivitäten beurteilt wird. Der Gesamtscore liegt im Bereich von 0 bis 24, wobei höhere Werte eine stärkere Beeinträchtigung bedeuten. In dieser Studie war ein MG-ADL-Responder ein Patient mit einer Verringerung des MG-ADL-Gesamtscores um ≥ 2 Punkte in mindestens 4 aufeinanderfolgenden Wochen im Vergleich zum Wert zu Anfang des Behandlungszyklus, wobei die erste Verringerung nicht später als eine Woche nach der letzten Infusion des Zyklus festzustellen war.
• -Die Wirksamkeit von Efgartigimod alfa wurde auch anhand des QMG-Scores gemessen, einem System zur Einstufung der Muskelschwäche mit einem möglichen Gesamtscore von 0 bis 39, bei dem höhere Scores eine stärkere Beeinträchtigung bedeuten. In dieser Studie war ein QMG-Responder ein Patient mit einer Verringerung des QMG-Scores um ≥ 3 Punkte in mindestens 4 aufeinanderfolgenden Wochen im Vergleich zum Wert zu Anfang des Behandlungszyklus, wobei die erste Verringerung nicht später als eine Woche nach der letzten Infusion des Zyklus festzustellen war.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Vergleich des Prozentsatzes der MG-ADL-Responder während des ersten Behandlungszyklus (C1) zwischen den Behandlungsgruppen in der Population der AChR-Ab-seropositiven Patienten.
• -Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war der Vergleich des Prozentsatzes der QMG-Responder während C1 zwischen beiden Behandlungsgruppen bei den AChR-Ab-seropositiven Patienten.
• -Tabelle 2. MG-ADL- und QMG-Responder in Zyklus 1 in der Population der AChR-Ab-seropositiven Patienten (mITT-Analysegruppe)
• - Population Efgartigimod alfa n/N (%) Placebo n/N (%) P-Wert Differenz Efgartigimod alfa - Placebo (95 %-KI)
• -MG-ADL AChR-Ab-seropositiv 44/65 (67,7) 19/64 (29,7) < 0,0001 38,0 (22,1; 54,0)
• -QMG AChR-Ab-seropositiv 41/65 (63,1) 9/64 (14,1) < 0,0001 49,0 (34,5; 63,5)
• +Mécanisme d’action
• +L’efgartigimod alfa est un fragment d’anticorps IgG1 humain conçu pour renforcer l’affinité avec le récepteur néonatal Fc (FcRn). L’efgartigimod alfa se lie au FcRn, ce qui entraîne une diminution des taux d’IgG circulantes, y compris les auto-anticorps IgG pathogènes. L’efgartigimod alfa n’a pas d’impact sur les taux des autres immunoglobulines (IgA, IgD, IgE ou IgM), ni sur les taux d’albumine.
• +Les auto-anticorps IgG sont la cause sous-jacente de la pathogenèse de la myasthénie auto-immune. Ils affectent la transmission neuromusculaire en se liant aux récepteurs de l’acétylcholine (RACh), aux récepteurs tyrosine kinase spécifiques du muscle (MuSK) ou à la protéine 4 des récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LRP4).
• +Pharmacodynamique
• +Forme pharmaceutique intraveineuse
• +Lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placebo ARGX-113-1704, menée chez des patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée, l’efgartigimod alfa à une dose de 10 mg/kg administrée une fois par semaine pendant 4 semaines a fait baisser les taux sériques d’IgG ainsi que les taux d’auto-anticorps anti-RACh (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). La diminution moyenne maximale en pourcentage des taux d’IgG totaux par rapport aux valeurs de référence était de 61% une semaine après la dernière perfusion du cycle de traitement initial et le retour aux taux de référence a été atteint 9 semaines après la dernière perfusion. Des effets similaires ont également été observés pour tous les sous-types d’IgG. La diminution des taux d’auto-anticorps anti-RACh a présenté une évolution similaire, avec une diminution moyenne maximale en pourcentage de 58% une semaine après la dernière perfusion et un retour aux taux de référence 7 semaines après la dernière perfusion. Des modifications similaires ont été observées au cours du deuxième cycle de l’étude.
• +Forme pharmaceutique sous-cutanée
• +Les diminutions des taux d’anticorps anti-RACh ont présenté une évolution comparable aux taux d’IgG totaux et elles étaient similaires entre les groupes traités par efgartigimod alfa par voie souscutanée et par voie intraveineuse. Des diminutions moyennes maximales en pourcentage des taux d’anticorps anti-RACh de 62,2% et 59,6% ont été observées une semaine après la dernière administration dans les groupes traités par efgartigimod alfa par voie sous-cutanée et par voie intraveineuse, respectivement. Dans les deux groupes traités par efgartigimod alfa par voie souscutanée et par voie intraveineuse, les diminutions des taux d’IgG totaux et d’anticorps anti-RACh ont été associées à une réponse clinique mesurée par la variation du score total MG-ADL par rapport aux valeurs de référence.
• +Efficacité clinique
• +Forme pharmaceutique intraveineuse
• +L’efficacité de l’efgartigimod alfa dans le traitement des adultes atteints de myasthénie auto-immune généralisée a été évaluée dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo de 26 semaines (ARGX-113-1704).
• +Dans cet étude, les patients devaient remplir les critères principaux suivants lors de la sélection:
• +§score MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) de classe II, III ou IV;
• +§patients testés positifs ou négatifs aux tests sérologiques détectant les anticorps anti-RACh;
• +§score MG-ADL total (score mesurant l’impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne) ≥ 5;
• +§traitement de la myasthénie auto-immune à doses stables, notamment par inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (AChE), par corticoïdes ou par traitement immunosuppresseur non stéroïdien, seul ou en association [les immunosuppresseurs non stéroïdiens incluaient, entre autres, l’azathioprine, le méthotrexate, la ciclosporine, le tacrolimus, le mycophénolate mofétil et le cyclophosphamide] avant l’inclusion;
• +§taux d’IgG d’au moins 6 g/l.
• +Ont été exclus des études les patients présentant une myasthénie auto-immune généralisée avec un score MGFA de classe V; les patients présentant une réponse clinique insuffisance à la plasmaphérèse (plasma exchange, PLEX); les patients traités par PLEX, par administration intraveineuse d’immunoglobulines (IgIV) un mois avant le début du traitement et par anticorps monoclonaux six mois avant l’initiation du traitement; les patients ayant subi une thymectomie dans les trois mois précédant l’entrée dans l’étude ainsi que les patients présentant une infection active (aiguë ou chronique) par le virus de l’hépatite B, une séropositivité au virus de l’hépatite C, un diagnostic de SIDA, une infection sévère au cours des 8 dernières semaines ou une affection maligne sous-jacente non traitée avec succès au cours des trois années précédentes, thymome malin inclus.
• +Au total, 167 patients ont été inclus dans l’étude et ont été randomisés pour recevoir soit l’efgartigimod alfa par voie intraveineuse (n = 84), soit le placebo (n = 83). Les caractéristiques à l’inclusion étaient similaires entre les deux groupes de traitement de l’étude, notamment l’âge médian au moment du diagnostic [45 (19 à 81) ans], le sexe [la plupart des patients étaient des femmes; 75% (efgartigimod alfa) contre 66% (placebo)], l’origine ethnique [la plupart des patients étaient de type caucasien; 84,4%] et le délai médian depuis le diagnostic [8,2 ans (efgartigimod alfa) et 6,9 ans (placebo)].
• +La majorité des patients (77% dans chaque groupe de traitement) ont été testés positifs aux anticorps anti-RACh et 23% des patients ont été testés négatifs aux anticorps anti-RACh.
• +Au cours de l’étude, plus de 80% des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, plus de 70% des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des corticoïdes, et environ 60% des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens, à des doses stables. Lors de l’entrée dans l’étude, environ 30% des patients de chaque groupe de traitement n’avaient jamais été traités par des immunosuppresseurs non stéroïdiens.
• +Le score total des activités de la vie quotidienne (MG-ADL) médian était de 9,0 dans les deux groupes de traitement, et le score total QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) médian était de 17 et 16 dans les groupes efgartigimod alfa et placebo, respectivement.
• +Les patients ont été traités par efgartigimod alfa par voie intraveineuse à une dose de 10 mg/kg administrée une fois par semaine pendant 4 semaines et ont reçu 3 cycles de traitement au maximum (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +L’efficacité de l’efgartigimod alfa a été évaluée à l’aide de l’échelle mesurant l’impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne (score MG-ADL, Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living). Le score total est compris entre 0 et 24, les scores les plus élevés correspondant à une plus grande atteinte. Dans cette étude, un patient était qualifié de répondeur au score MG-ADL s’il présentait une diminution ≥ 2 points du score MG-ADL total par rapport à la valeur de référence du cycle de traitement, pendant au moins 4 semaines consécutives, la première diminution intervenant au plus tard 1 semaine après la dernière perfusion du cycle.
• +L’efficacité de l’efgartigimod alfa a également été mesurée à l’aide du score QMG total, un système d’évaluation de la faiblesse musculaire sur une échelle allant de 0 à 39, où les valeurs élevées correspondent à une atteinte sévère. Dans cette étude, un patient était qualifié de répondeur au score QMG s’il présentait une diminution ≥ 3 points du score QMG total par rapport à la valeur de référence du cycle de traitement, pendant au moins 4 semaines consécutives, la première diminution intervenant au plus tard 1 semaine après la dernière perfusion du cycle.
• +Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la comparaison du pourcentage de répondeurs au score MG-ADL au cours du premier cycle de traitement (C1) entre les groupes traités de la population séropositive aux anticorps anti-RACh.
• +Un critère d’évaluation secondaire importante était la comparaison du pourcentage de répondeurs au score QMG pendant le premier cycle de traitement (C1) entre les deux groupes de traitement chez les patients séropositifs aux anticorps anti-RACh.
• +Tableau 2. Répondeurs aux scores MG-ADL et QMG pendant le cycle 1 dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh (ensemble d’analyse en ITT modifiée)
• + Population Efgartigimod alfa n/N (%) Placebo n/N (%) Valeur P Différence Efgartigimod alfa-placebo (IC à 95%)
• +Score MG-ADL Séropositifs aux anticorps anti-RACh 44/65 (67,7) 19/64 (29,7) < 0,0001 38,0 (22,1; 54,0)
• +Score QMG Séropositifs aux anticorps anti-RACh 41/65 (63,1) 9/64 (14,1) < 0,0001 49,0 (34,5; 63,5)
• -AChR-Ab = Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (Fragebogen zur Beurteilung der MG-Krankheitsaktivität); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (Fragebogen zur Bestimmung eines Quantitativen Myasthenia Gravis-Score); mITT = modifizierte Intent-to-treat-Gruppe; n = Anzahl der Patienten, bei denen die jeweilige Beobachtung gemacht wurde; N = Anzahl der Patienten in der Analysegruppe; KI = Konfidenzintervall;
• -Logistische Regression, stratifiziert nach AChR-Ab-Status (sofern zutreffend), Japanisch/Nicht-Japanisch und Standardbehandlung, mit MG-ADL-/QMG-Baseline-Score als Kovariate
• -Zweiseitiger exakter p-Wert
• -Analysen zeigen, dass die MG-ADL-Responderraten während des zweiten Behandlungszyklus ähnlich waren wie im ersten Behandlungszyklus (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 3. MG-ADL- und QMG-Responder in Zyklus 2 in der Population der AChR-Ab-seropositiven Patienten (mITT-Analysegruppe)
• - Population Efgartigimod alfa n/N (%) Placebo n/N (%)
• -MG-ADL AChR-Ab-seropositiv 36/51 (70,6) 11/43 (25,6)
• -QMG AChR-Ab-seropositiv 24/51 (47,1) 5/43 (11,6)
• +Anticorps anti-RACh = anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine; MG-ADL = score mesurant l’impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; ITT modifiée = intention de traiter modifiée; n = nombre de patients pour lesquels l’observation a été rapportée; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse; IC = intervalle de confiance.
• +Régression logistique stratifiée en fonction du statut pour les anticorps anti-RACh (le cas échéant), la nationalité japonaise/non japonaise et le protocole de référence, avec le score MG-ADL de référence comme covariable/le score QMG comme covariable.
• +Valeur p bilatérale exacte.
• +Les analyses montrent qu’au cours du deuxième cycle de traitement, les taux de répondeurs au score MG-ADL ont été similaires à ceux du premier cycle de traitement (voir Tableau 3).
• +Tableau 3. Répondeurs aux scores MG-ADL et QMG pendant le cycle 2 dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh (ensemble d’analyse en ITT modifiée)
• + Population Efgartigimod alfa n/N (%) Placebo n/N (%)
• +Score MG-ADL Séropositifs aux anticorps anti-RACh 36/51 (70,6) 11/43 (25,6)
• +Score QMG Séropositifs aux anticorps anti-RACh 24/51 (47,1) 5/43 (11,6)
• -AChR-Ab = Anti-Acetylcholin Rezeptor-Antikörper; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (Fragebogen zur Beurteilung der MG-Krankheitsaktivität); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (Fragebogen zur Bestimmung eines Quantitativen Myasthenia Gravis-Score); mITT = modifizierte Intent-to-treat-Gruppe; n = Anzahl der Patienten, bei denen die jeweilige Beobachtung gemacht wurde; N = Anzahl der Patienten in der Analysegruppe.
• -Bei Patienten mit einer Thymektomie in der Vorgeschichte waren 27 (60 %) Patienten in der Efgartigimod-Gruppe MG-ADL-Responder im Vergleich zu 8 (27 %) Patienten in der Placebo-Gruppe.
• -Exploratorische Daten zeigen, dass bei 37/44 (84 %) der mit Efgartigimod alfa intravenös behandelten Patienten der AChR-Ab-seropositiven MG-ADL-Responder ein Ansprechen innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Infusion beobachtet wurde.
• -In der doppelblinden, placebokontrollierten Studie (ARGX-113-1704) konnte gemäss klinischem Studienprotokoll ein nachfolgender Behandlungszyklus erst eingeleitet werden, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt waren:
• -(1) die Mindestzeit zwischen den Behandlungszyklen betrug 8 Wochen ab der ersten Infusion des vorherigen Zyklus;
• -(2) der Patient wies einen MG-ADL-Gesamtscore von ≥ 5 Punkten mit > 50 % des Gesamtscores durch nicht-okuläre Symptome auf und
• -(3) nur für Patienten, die im vorangegangenen Behandlungszyklus den Responder Status (Definition s. oben) erreicht haben und nun einen Verlust des Ansprechens (definiert als eine Verringerung des MG-ADL-Gesamtscores < 2 Punkte im Vergleich zum entsprechenden Zyklus-Ausgangs-Wert) zeigen.
• -In der Gesamtpopulation betrug die mittlere Zeit bis zum zweiten Behandlungszyklus in der Efgartigimod alfa intravenös behandelten Gruppe 13 Wochen (Standardabweichung 5,5 Wochen) und die mediane Zeit 10 Wochen (8-26 Wochen) ab der ersten Infusion im ersten Behandlungszyklus.
• -Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen (Verringerung des MG-ADL-Gesamtscores um ≥ 2 Punkte vs Zyklus-Baseline), betrug die Dauer der klinischen Besserung bei 5/44 Patienten (11 %) 5 Wochen, bei 14/44 Patienten (32 %) 6-7 Wochen, bei 10/44 Patienten (23 %) 8-11 Wochen und bei 15/44 Patienten (34 %) 12 Wochen oder mehr.
• -Subkutane Darreichungsform
• -Es wurde eine 10-wöchige, randomisierte, offene, multizentrische Parallelgruppenstudie (ARGX-113-2001) bei erwachsenen Patienten mit gMG durchgeführt, um die Nichtunterlegenheit der pharmakodynamischen Wirkung von Efgartigimod alfa subkutan im Vergleich zu Efgartigimod alfa intravenös zu bewerten. Die wichtigsten Ein- und Ausschlusskriterien waren dieselben wie in der Studie ARGX-113-1704.
• -Es wurden insgesamt 110 Patienten randomisiert und erhielten über 4 Wochen einen Zyklus mit einmal wöchentlicher Verabreichung von entweder 1000 mg Efgartigimod alfa subkutan (n = 55) oder 10 mg/kg Efgartigimod alfa intravenös (n = 55). Die meisten Patienten waren positiv auf Antikörper gegen AChR (AChR-Ab): 45 Patienten (82 %) in der mit Efgartigimod alfa subkutan behandelten Gruppe und 46 Patienten (84 %) in der mit Efgartigimod alfa intravenös behandelten Gruppe. Alle Patienten erhielten vor dem Screening stabile Dosen einer MG-Therapie, die AChE-Hemmer, Steroide oder NSIST, entweder in Kombination oder als Monotherapie, umfasste.
• -Die Baseline-Merkmale in den Behandlungsgruppen waren vergleichbar.
• -Während der Studie erhielten über 80 % der Patienten in jeder Gruppe AChE-Hemmer, über 60 % der Patienten in jeder Gruppe erhielten Steroide und etwa 40 % in jeder Behandlungsgruppe erhielten NSIST in stabilen Dosen. Bei der Aufnahme in die Studie hatten etwa 56 % der Patienten in jeder Behandlungsgruppe zuvor noch keine NSIST erhalten.
• -Der primäre Endpunkt war der Vergleich der prozentualen Verringerung der IgG-Gesamtspiegel gegenüber dem Baseline-Wert an Tag 29 zwischen den Behandlungsgruppen in der Gesamtpopulation. Die Ergebnisse in der AChR-Ab-seropositiven Population zeigen, dass Efgartigimod alfa subkutan gegenüber Efgartigimod alfa intravenös nicht unterlegen ist (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4. ANCOVA der prozentualen Veränderung des IgG-Gesamtspiegels gegenüber Baseline an Tag 29 in der AChR-Ab-seropositiven Population (mITT-Analysegruppe)
• -Efgartigimod alfa s.c. Efgartigimod alfa i.v. Differenz Efgartigimod alfa s.c. - Efgartigimod alfa i.v.
• -N LS-Mittelwert 95 %-KI N LS-Mittelwert 95 %-KI Differenz der LS-Mittelwerte 95 %-KI p-Wert
• +Anticorps anti-RACh = anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine; MG-ADL = score mesurant l’impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; ITT modifiée = intention de traiter modifiée; n = nombre de patients pour lesquels l’observation a été rapportée; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse.
• +Chez les patients présentant un antécédent de thymectomie, 27 patients (60%) étaient répondeurs au score MG-ADL dans le groupe efgartigimod, contre 8 patients (27%) dans le groupe placebo.
• +D’après les données exploratoires, un début de réponse a été observé dans les 2 semaines suivant la première perfusion chez 37 patients (84%) traités par efgartigimod alfa par voie intraveineuse sur 44 parmi les répondeurs au score MG-ADL séropositifs aux anticorps anti-RACh.
• +Dans l’étude en double aveugle contrôlée versus placebo (ARGX-113-1704) conformément au protocole de l’étude clinique, un cycle de traitement suivant ne pouvait être initié que si tous les critères suivants étaient satisfaits:
• +(1) la période minimale entre les cycles était de 8 semaines après la première perfusion du cycle précédent;
• +(2) le patient avait un score MG-ADL total de ≥ 5 points avec > 50% du score total étant dus à des symptômes non oculaires; et
• +(3) seulement pour les patients ayant obtenu un statut de répondeur (voir définition ci-dessus) dans le cycle de traitement précédent, et présentant une perte de réponse (définie par une réduction du score MG-ADL total de < 2 points par comparaison à la valeur du cycle initial).
• +Dans l’ensemble de la population, le délai moyen avant le deuxième cycle de traitement dans le groupe efgartigimod alfa par voie intraveineuse était de 13 semaines (ET: 5,5 semaines) et le délai médian était de 10 semaines (8 à 26 semaines) après la première perfusion du premier cycle de traitement.
• +Chez les 44 patients qui ont répondu au traitement (réduction de ≥ 2 points du score MG-ADL total dans le cycle respectif par rapport à la valeur initiale), la durée de l’amélioration clinique était de 5 semaines chez 5 patients (11%), de 6 à 7 semaines chez 14 patients (32%), de 8 à 11 semaines chez 10 patients (23%) et de 12 semaines ou plus chez 15 patients (34%).
• +Forme pharmaceutique sous-cutanée
• +Une étude randomisée, en ouvert, en groupes parallèles, multicentrique sur 10 semaines (ARGX-113-2001) a été menée chez des patients adultes atteints de myasthénie auto-immune généralisée en vue d’évaluer la non-infériorité de l’effet pharmacodynamique de l’efgartigimod alfa par voie sous-cutanée par rapport à l’efgartigimod alfa par voie intraveineuse. Les principaux critères d’inclusion et d’exclusion étaient identiques à ceux de l’étude ARGX-113-1704.
• +Au total, 110 patients ont été randomisés et ont reçu un cycle d’administrations hebdomadaires pendant 4 semaines, soit d’efgartigimod alfa par voie sous-cutanée à une dose de 1000 mg (n = 55), soit d’efgartigimod alfa par voie intraveineuse à une dose de 10 mg/kg (n = 55). La majorité des patients étaient positifs aux anticorps anti-RACh: 45 patients (82%) dans le groupe efgartigimod alfa par voie sous-cutanée et 46 patients (84%) dans le groupe efgartigimod alfa par voie intraveineuse. Avant la sélection, tous les patients recevaient un traitement de la myasthénie auto-immune à des doses stables, notamment par inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, par corticoïdes ou par traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens, en association ou en monothérapie.
• +Les caractéristiques à l’inclusion étaient similaires entre les groupes de traitement.
• +Au cours de l’étude, plus de 80% des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, plus de 60% des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des corticoïdes, et environ 40% des patients de chaque groupe de traitement ont reçu des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens, à des doses stables. Lors de l’inclusion dans l’étude, environ 56% des patients de chaque groupe de traitement n’avaient jamais été traités par des immunosuppresseurs non stéroïdiens.
• +Le critère d’évaluation principal était la comparaison de la diminution en pourcentage des taux d’IgG totaux entre l’inclusion et le jour 29 entre les groupes de traitement dans l’ensemble de la population. Les résultats dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh montrent la non-infériorité de l’efgartigimod alfa par voie sous-cutanée par rapport à l’efgartigimod alfa par voie intraveineuse (voir tableau 4).
• +Tableau 4. Analyse ANCOVA de la variation en pourcentage des taux d’IgG totaux entre l’inclusion et le jour 29 dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh (ensemble d’analyse en ITT modifiée)
• +Efgartigimod alfa SC Efgartigimod alfa IV Différence Efgartigimod alfa SC-Efgartigimod alfa IV
• +N Moyenne MC IC à 95% N Moyenne MC IC à 95% Différence de la Moyenne MC IC à 95% Valeur p
• -AChR-Ab = Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper; ANCOVA = Kovarianzanalyse; KI = Konfidenzintervall; s.c. = subkutan; i.v. = intravenös; LS = Least Squares (Kleinstquadrate); mITT = modifizierte Intent-to-treat-Analysegruppe; N = Anzahl der mittels ANCOVA analysierten Patienten
• -Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren Vergleiche des Prozentsatzes der MG-ADL- und QMG-Responder, wie in der Studie ARGX-113-1704 definiert, zwischen beiden Behandlungsgruppen. Die Ergebnisse in der AChR-Ab-seropositiven Population sind in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 5. MG-ADL- und QMG-Responder an Tag 29 in der AChR-Ab-seropositiven Population (mITT-Analysegruppe)
• - Efgartigimod alfa s.c. n/N (%) Efgartigimod alfa i.v. n/N (%) Differenz Efgartigimod alfa s.c.-Efgartigimod alfa i.v. (95 %-KI)
• -MG-ADL 32/45 (71,1) 33/46 (71,7) -0,6 (-19,2 bis 17,9)
• -QMG 31/45 (68,9) 24/45 (53,3) 15,6 (-4,3 bis 35,4)
• +Anticorps anti-RACh = anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine; ANCOVA = analyse de la covariance; IC = intervalle de confiance; SC = par voie sous-cutanée; IV = par voie intraveineuse; MC = moindres carrés; ITT modifiée = ensemble d’analyse en intention de traiter modifiée; N = nombre de patients par groupe qui ont été inclus dans l’analyse ANCOVA.
• +Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité étaient les comparaisons du pourcentage de répondeurs aux scores MG-ADL et QMG, tels que définis dans l’étude ARGX-113-1704, entre les deux groupes de traitement. Les résultats dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh sont présentés dans le tableau 5.
• +Tableau 5. Répondeurs aux scores MG-ADL et QMG au jour 29 dans la population séropositive aux anticorps anti-RACh (ensemble d’analyse en ITT modifiée)
• + Efgartigimod alfa SC n/N (%) Efgartigimod alfa IV n/N (%) Différence Efgartigimod alfa SC-Efgartigimod alfa IV (IC à 95%)
• +Score MG-ADL 32/45 (71,1) 33/46 (71,7) -0,6 (-19,2 à 17,9)
• +Score QMG 31/45 (68,9) 24/45 (53,3) 15,6 (-4,3 à 35,4)
• -AChR-Ab = Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (Fragebogen zur Beurteilung der MG-Krankheitsaktivität); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (Fragebogen zur Bestimmung eines Quantitativen Myasthenia Gravis-Scores); s.c. = subkutan; i.v. = intravenös; mITT = modifizierte Intent-to-treat-Analysegruppe; n = Anzahl der Patienten, bei denen die jeweilige Beobachtung gemacht wurde; N = Anzahl der Patienten in der Analysegruppe; KI = Konfidenzintervall;
• -Exploratorische Daten zeigen, dass unter den AChR‑Abseropositiven MG-ADL-Respondern bei 28/32 Patienten (88 %), die mit Efgartigimod alfa subkutan behandelt wurden, und bei 27/33 Patienten (82 %), die mit Efgartigimod alfa intravenös behandelt wurden, innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Verabreichung ein Ansprechen erfolgte.
• -Pharmakokinetik
• -Vyvgart, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• +Anticorps anti-RACh = anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine; MG ADL = score mesurant l’impact de la myasthénie sur les activités de la vie quotidienne; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; SC = par voie sous-cutanée; IV = par voie intraveineuse; ITT modifiée = intention de traiter modifiée; n = nombre de patients pour lesquels l’observation a été rapportée; N = nombre de patients dans l’ensemble d’analyse; IC = intervalle de confiance.
• +D’après les données exploratoires, un début de réponse a été observé dans les 2 semaines suivant la première administration chez 28 patients (88%) traités par efgartigimod alfa par voie sous-cutanée sur 32 et chez 27 patients (82%) traités par efgartigimod alfa par voie intraveineuse sur 33 parmi les répondeurs au score MG-ADL séropositifs aux anticorps anti-RACh.
• +Pharmacocinétique
• +Vyvgart, solution à diluer pour perfusion
• -Basierend auf der PK-Datenanalyse der Patientenpopulation beträgt das Verteilungsvolumen 13 l.
• -Metabolismus
• -Efgartigimod alfa wird voraussichtlich durch proteolytische Enzyme in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut.
• -Elimination
• -Die terminale Halbwertszeit beträgt 80 bis 120 Stunden (3 bis 5 Tage). Basierend auf der Analyse der PK-Daten aus der Patientenpopulation beträgt die Clearance 0,108 l/h. Die Molekülmasse von Efgartigimod alfa beträgt ungefähr 54 kDa, was im Grenzbereich der renalen Filtration von Molekülen liegt.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Das pharmakokinetische Profil von Efgartigimod alfa ist linear, dosis- oder zeitunabhängig, mit vernachlässigbarer Akkumulation. Das auf den beobachteten Spitzenkonzentrationen basierende geometrische mittlere Akkumulationsverhältnis betrug 1,12.
• -Vyvgart, Injektionslösung
• +D’après l’analyse des données pharmacocinétiques de la population de patients, le volume de distribution est de 13 litres.
• +Métabolisme
• +L’efgartigimod alfa devrait être dégradé par des enzymes protéolytiques en petits peptides et en acides aminés.
• +Élimination
• +La demi-vie terminale est de 80 à 120 heures (3 à 5 jours). D’après l’analyse des données pharmaco-cinétiques de la population de patients, la clairance est de 0,108 litre/heure. La masse moléculaire de l’efgartigimod alfa est d’environ 54 kDa, ce qui correspond à la valeur limite de filtration rénale des molécules.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Le profil pharmacocinétique de l’efgartigimod alfa est linéaire, indépendamment de la dose ou du temps, avec une accumulation négligeable. La moyenne géométrique du ratio d’accumulation sur la base des concentrations maximales observées était de 1,12.
• +Vyvgart, solution injectable
• -Basierend auf der Populations-PK-Datenanalyse beträgt die geschätzte Bioverfügbarkeit bei Anwendung von Efgartigimod alfa 1000 mg subkutan 77 %.
• -Der mittlere Ctrough-Wert nach 4 einmal wöchentlichen Anwendungen von Efgartigimod alfa 1000 mg subkutan und Efgartigimod alfa 10 mg/kg intravenös betrug 22,0 µg/ml (37 % VK) bzw. 14,9 µg/ml (43 % VK). Die AUC0-168Std. von Efgartigimod alfa nach Anwendung eines Behandlungszyklus mit 1000 mg subkutan und 10 mg/kg intravenös waren vergleichbar.
• +D’après l’analyse des données pharmacocinétiques de population, la biodisponibilité estimée de
• +l’efgartigimod alfa 1000 mg par voie sous-cutanée est de 77%.
• +La Cmin moyenne après 4 administrations hebdomadaires d’efgartigimod alfa 1000 mg par voie sous-cutanée et d’efgartigimod alfa à une dose de10 mg/kg par voie intraveineuse était de 22,0 µg/ml (CV de 37%) et de 14,9 µg/ml (CV de 43%), respectivement. Les ASC0-168h de l’efgartigimod alfa après administration d’un cycle de traitement à une dose de 1000 mg par voie sous-cutanée et à une dose de 10 mg/kg par voie intraveineuse étaient comparables.
• -Basierend auf der Populations-PK-Datenanalyse bei gesunden Probanden und Patienten beträgt das Verteilungsvolumen 18 l.
• -Metabolismus
• -Efgartigimod alfa wird voraussichtlich durch proteolytische Enzyme in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut.
• -Elimination
• -Die terminale Halbwertszeit beträgt 80 bis 120 Stunden (3 bis 5 Tage). Basierend auf der Populations-PK-Datenanalyse beträgt die Clearance 0,128 l/h. Die Molekülmasse von Efgartigimod alfa beträgt ungefähr 54 kDa, was im Grenzbereich der renalen Filtration von Molekülen liegt.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Das pharmakokinetische Profil von Efgartigimod alfa ist linear, dosis- oder zeitunabhängig, mit minimaler Akkumulation.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine spezielle pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.
• -Die Untersuchung des Einflusses von Leberfunktionsmarkern als Kovariate in einer populationspharmakokinetischen Analyse ergab keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Efgartigimod alfa.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine speziellen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
• -Die Untersuchung des Einflusses der mithilfe von Nierenfunktionsmarkern geschätzten glomerulären Filtrationsrate [eGFR] als Kovariate in einer populationspharmakokinetischen Analyse ergab eine verringerte Clearance, was bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2) zu einem begrenzten Anstieg der Exposition führte. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wird keine spezifische Dosisanpassung empfohlen.
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zu den Auswirkungen einer mässig eingeschränkten Nierenfunktion (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) und einer schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) auf die pharmakokinetischen Parameter von Efgartigimod alfa vor.
• -Alter, Geschlecht, Ethnie und Körpergewicht (intravenös)
• -Die Pharmakokinetik von Efgartigimod alfa wurde durch Alter (19-78 Jahre), Geschlecht und Ethnie nicht beeinflusst.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass der Effekt des Körpergewichts auf die Exposition gegenüber Efgartigimod alfa bei einer Dosis von 10 mg/kg bei Patienten bis 120 kg sowie bei Patienten ab 120 kg, die eine Höchstdosis von 1’200 mg/Infusion erhielten, begrenzt war. Das Körpergewicht wirkte sich nicht auf den Grad der IgG-Reduktion aus. In der doppelblinden, placebokontrollierten Studie wogen 5 Patienten (3 %) mehr als 120 kg. Das mediane Körpergewicht der mit Efgartigimod alfa behandelten Patienten in der Studie betrug 76,5 kg (Minimum 49 kg; Maximum 229 kg).
• -Alter, Geschlecht, Ethnie und Körpergewicht (subkutan)
• -Die Pharmakokinetik von Efgartigimod alfa wurde durch Alter (19-84 Jahre), Geschlecht, Ethnie und Körpergewicht nicht beeinflusst.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -In Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen führte die intravenöse Verabreichung von Efgartigimod alfa in Dosierungen bis zum 11-Fachen (Ratten) bzw. 56-Fachen (Kaninchen) der Exposition (AUC) bei der maximal empfohlenen therapeutischen Dosis (10 mg/kg) weder zu unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität und Trächtigkeit noch wurden teratogene Wirkungen festgestellt.
• -Karzinogenität und Genotoxizität
• -Es wurden keine Studien zur Beurteilung des karzinogenen und genotoxischen Potenzials von Efgartigimod alfa durchgeführt.
• -Nur Vyvgart, Injektionslösung
• -Hyaluronidase kommt in den meisten Geweben des menschlichen Körpers vor. Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, einschliesslich sicherheitsbezogener pharmakologischer Endpunkte, lassen die präklinischen Daten für rekombinante humane Hyaluronidase keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Reproduktionstoxikologische Studien mit rekombinanter humaner Hyaluronidase zeigten bei Mäusen bei hoher systemischer Exposition embryofetale Toxizität, jedoch kein teratogenes Potenzial.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Vyvgart, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf, ausser mit den unter Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Vyvgart, Injektionslösung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Verdünnung – Vyvgart, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.
• -Vyvgart, Injektionslösung
• -Ungeöffnete Durchstechflaschen können gegebenenfalls bis zu 3 Tage bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagert werden. Nach der Lagerung bei Raumtemperatur können ungeöffnete Durchstechflaschen wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Wenn sie ausserhalb des Kühlschranks gelagert und dann wieder in den Kühlschrank gestellt werden, sollte die Gesamtdauer der Lagerung ausserhalb des Kühlschranks 3 Tage nicht überschreiten.
• -Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn die Verdünnungsmethode (intravenös) bzw. die Methode der Vorbereitung der Spritze (subkutan) schliesst das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank lagern (2 - 8 °C).
• -Nicht einfrieren.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht schütteln.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung von Vyvgart, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, siehe Abschnitt «Haltbarkeit nach Verdünnung».
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung – Vyvgart, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Für die mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnte Efgartigimod alfa-Lösung können Beutel aus Polyethylen (PE), Polyvinylchlorid (PVC), Ethylenvinylacetat (EVA) und Ethylen/Polypropylen-Copolymer (Polyolefinbeutel) sowie Infusionsschläuche aus PE, PVC und Polyurethan/Polypropylen zusammen mit Filtern aus Polyurethan (PUR) oder PVC mit einer Filtermembran aus Polyethersulfon (PES) oder Polyvinylidenfluorid (PVDF) verwendet werden.
• -Mithilfe der Formel in der nachstehenden Tabelle ist Folgendes zu berechnen:
• -§Die benötigte Vyvgart-Dosis basierend auf dem Körpergewicht des Patienten bei der empfohlenen Dosis von 10 mg/kg. Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 120 kg wird für die Berechnung der Dosis ein Körpergewicht von 120 kg verwendet. Die maximale Gesamtdosis pro Infusion beträgt 1’200 mg. Jede Durchstechflasche enthält 400 mg Efgartigimod alfa in einer Konzentration von 20 mg/ml.
• -§Die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen.
• -§Das Volumen der Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung. Das Gesamtvolumen des verdünnten Arzneimittels beträgt 125 ml.
• -Tabelle 6. Formel
• -Schritt 1 – Berechnung der Dosis (mg) 10 mg/kg x Körpergewicht (kg)
• -Schritt 2 – Berechnung des Volumens des Konzentrats (ml) Dosis (mg) ÷ 20 mg/ml
• -Schritt 3 – Berechnung der Anzahl der Durchstechflaschen Volumen des Konzentrats (ml) ÷ 20 ml
• -Schritt 4 – Berechnung des Volumens der Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung 125 ml – Konzentratvolumen (ml)
• +D’après l’analyse des données pharmacocinétiques de la population de patients, le volume de distribution est de 18 litres.
• +Métabolisme
• +L’efgartigimod alfa devrait être dégradé par des enzymes protéolytiques en petits peptides et en acides aminés.
• +Élimination
• +La demi-vie terminale est de 80 à 120 heures (3 à 5 jours). D’après l’analyse des données pharmaco-cinétiques de la population de patients, la clairance est de 0,128 litre/heure. La masse moléculaire de l’efgartigimod alfa est d’environ 54 kDa, ce qui correspond à la valeur limite de filtration rénale des molécules.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Le profil pharmacocinétique de l’efgartigimod alfa est linéaire, indépendamment de la dose ou du temps, avec une accumulation minimale.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
• +L’effet des marqueurs de la fonction hépatique comme covariables dans une analyse pharmaco-cinétique de population n’a pas montré d’impact sur la pharmacocinétique de l’efgartigimod alfa.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
• +L’effet du marqueur de la fonction rénale, le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe], en tant que covariable dans une analyse pharmacocinétique de population a montré une diminution de la clairance entraînant une augmentation limitée de l’exposition chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe compris entre 60 et 89 ml/min/1,73 m2). Aucune adaptation posologique spécifique n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.
• +Les données disponibles concernant l’impact d’une insuffisance rénale modérée (DFGe compris entre 30 et 59 ml/min/1,73 m2) et d’une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) sur les paramètres pharmacocinétiques de l’efgartigimod alfa sont insuffisantes.
• +Âge, sexe, origine ethnique et poids corporel (intraveineuse)
• +La pharmacocinétique de l’efgartigimod alfa n’a pas été affectée par l’âge (19 à 78 ans), le sexe, ni l’origine ethnique.
• +Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’effet du poids corporel sur l’exposition à l’efgartigimod alfa était limité à une dose de 10 mg/kg chez les patients pesant jusqu’à 120 kg ainsi que chez les patients pesant 120 kg et plus recevant une dose plafonnée à 1200 mg/perfusion. Le poids corporel n’a pas eu d’effet sur le taux de diminution des IgG. Dans l’étude en double aveugle contrôlée versus placebo, 5 patients (3%) pesaient plus de 120 kg. Le poids corporel médian des patients sous efgartigimod alfa dans l’étude était de 76,5 kg (min. 49; max. 229).
• +Âge, sexe, origine ethnique et poids corporel (sous-cutanée)
• +La pharmacocinétique de l’efgartigimod alfa n’a pas été affectée par l’âge (19 à 84 ans), le sexe, l’origine ethnique, ni le poids corporel.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicologie après administrations répétées n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Dans les études portant sur la reproduction chez le rat et le lapin, l’administration intraveineuse d’efgartigimod alfa n’a pas entraîné d’effets indésirables sur la fertilité et la grossesse et aucun effet tératogène n’a été observé jusqu’à des doses correspondant à 11 fois (rats) et 56 fois (lapins) l’exposition (ASC) à la dose thérapeutique maximale recommandée (10 mg/kg).
• +Cancérogénicité et génotoxicité
• +Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérigène et génotoxique de l’efgartigimod alfa.
• +Vyvgart, solution injectable
• +La hyaluronidase est présente dans la plupart des tissus du corps humain. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée portant sur la hyaluronidase humaine recombinante n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, notamment en ce qui concerne les critères d’évaluation pharmacologiques de sécurité. Les études de toxicologie portant sur les fonctions de reproduction effectuées avec la hyaluronidase humaine recombinante ont révélé une toxicité embryofœtale chez la souris à une forte exposition systémique, mais elles n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes potentiels.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Vyvgart, solution à diluer pour perfusion ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
• +En l’absence d’études de compatibilité, Vyvgart, solution injectable ne doit pas être mélangé d’autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Stabilité après dilution - Vyvgart, solution à diluer pour perfusion
• +Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C.
• +Vyvgart, solution injectable
• +Si nécessaire, les flacons non ouverts peuvent être conservés à température ambiante (jusqu’à 30 °C) pendant 3 jours au maximum. Après conservation à température ambiante, les flacons non ouverts peuvent être remis au réfrigérateur. S’ils ont été conservés à température ambiante, puis remis au réfrigérateur, la durée totale combinée sans réfrigération ne doit pas dépasser 3 jours.
• +Pour des raisons microbiologiques, à moins que la méthode de dilution (intraveineuse) ou que la méthode de préparation de la seringue (sous-cutanée) n’exclue les risques de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2 - 8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de la lumière. Ne pas secouer.
• +Pour les conditions de conservation du Vyvgart, solution à diluer pour perfusion après dilution, voir la rubrique «Stabilité après dilution».
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation - Vyvgart, solution à diluer pour perfusion
• +La solution d’efgartigimod alfa diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) peut être administrée à l’aide de poches de perfusion en polyéthylène (PE), en chlorure de polyvinyle (PVC), en éthylène-acétate de vinyle (EVA) et en copolymère éthylène-propylène (poches en polyoléfines), des lignes de perfusion en PE, PVC et polyuréthane-polypropylène, avec des filtres en polyuréthane (PUR) ou en PVC munis d’une membrane du filtre en polyéthersulfone (PES) ou en polyfluorure de vinylidène (PVDF).
• +En utilisant les formules du tableau ci-dessous, effectuer les calculs suivants:
• +§La dose de Vyvgart requise en fonction du poids corporel du patient à la dose recommandée de 10 mg/kg. Pour les patients pesant plus de 120 kg, utiliser un poids corporel de 120 kg pour calculer la dose. La dose totale maximale par perfusion est de 1200 mg. Chaque flacon contient 400 mg d’efgartigimod alfa à une concentration de 20 mg/ml.
• +§Le nombre de flacons nécessaires.
• +§Le volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Le volume total du médicament dilué est de 125 ml.
• +Tableau 6. Formules
• +Étape 1 – Calculer la dose (mg) 10 mg/kg x poids (kg)
• +Étape 2 – Calculer le volume de solution à diluer (ml) dose (mg) ÷ 20 mg/ml
• +Étape 3 – Calculer le nombre de flacons volume de solution à diluer (ml) ÷ 20 ml
• +Étape 4 – Calculer le volume de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (ml) 125 ml – volume de solution à diluer (ml)
• -Verdünnung
• -§Per Sichtprüfung kontrollieren, ob der Inhalt der Durchstechflasche klar bis leicht opaleszierend, farblos bis leicht gelblich und frei von Partikeln ist. Wenn sichtbare Partikel vorhanden sind und/oder die Flüssigkeit in der Durchstechflasche verfärbt ist, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden. Die Durchstechflaschen nicht schütteln.
• -§Bei der Herstellung der verdünnten Lösung aseptisch vorgehen:
• --Vorsichtig die erforderliche Menge Vyvgart mit einer sterilen Spritze und Nadel aus der entsprechenden Anzahl von Durchstechflaschen aufziehen (siehe Tabelle 6). Den nicht verwendeten Anteil der Durchstechflaschen entsorgen.
• --Die berechnete Dosis des Arzneimittels in einen Infusionsbeutel geben.
• --Das entnommene Arzneimittel durch Zugabe der berechneten Menge Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung verdünnen, um ein Gesamtvolumen von 125 ml zu erhalten.
• --Den Infusionsbeutel mit dem verdünnten Arzneimittel vorsichtig umdrehen, ohne ihn zu schütteln, um eine gründliche Durchmischung des Arzneimittels und des Verdünnungsmittels zu gewährleisten.
• -Anwendung
• -§Die Lösung vor der Infusion einer Sichtprüfung auf Partikel unterziehen.
• -§Die gesamten 125 ml des verdünnten Arzneimittels über eine Stunde unter Verwendung eines 0,2 µm Filters infundieren. Die gesamte Menge der Lösung infundieren und am Ende den gesamten Schlauch mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung spülen.
• -§Vyvgart sollte unmittelbar nach der Verdünnung angewendet werden und die Infusion der verdünnten Lösung sollte innerhalb von 4 Stunden nach der Verdünnung abgeschlossen sein.
• -§Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn die Verdünnungsmethode schliesst das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Nicht einfrieren. Das verdünnte Arzneimittel vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen lassen. Die Infusion innerhalb von 4 Stunden nach Entnahme aus dem Kühlschrank abschliessen. Das verdünnte Arzneimittel sollte nicht auf andere Weise als durch Stehenlassen bei Raumtemperatur erwärmt werden.
• -§Im Falle von Infusionsreaktionen sollte die Infusion langsamer verabreicht, vorübergehend unterbrochen oder abgesetzt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -§Es dürfen keine anderen Arzneimittel in seitliche Infusionsports injiziert oder mit Vyvgart gemischt werden.
• -Hinweise für die Handhabung – Vyvgart, Injektionslösung
• -Vyvgart liegt als gebrauchsfertige Lösung in einer Durchstechflasche zur einmaligen Anwendung vor. Das Arzneimittel muss nicht verdünnt werden.
• -Per Sichtprüfung kontrollieren, ob der Inhalt der Durchstechflasche eine gelbliche, klare bis opaleszierende Lösung und frei von Partikeln ist. Wenn sichtbare Partikel vorhanden sind, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.
• -Nach der Entnahme der Durchstechflasche aus dem Kühlschrank mindestens 15 Minuten warten, bevor die Injektion durchgeführt wird, damit die Lösung Raumtemperatur annehmen kann (siehe Abschnitt «Haltbarkeit»).
• -Die Injektionslösung kann unter Verwendung einer Polypropylenspritze, Transferkanülen aus Edelstahl und eines geflügelten Infusionssets aus Polyvinylchlorid mit einem maximalen Füllvolumen von 0,4 ml verabreicht werden.
• -§Den gesamten Inhalt der Efgartigimod alfa-Lösung mit einer Transferkanüle aus der Durchstechflasche aufziehen.
• -§Die Kanüle an der Spritze gegen das geflügelte Infusionsset austauschen.
• -§Vor der Injektion sollte das Volumen in der Spritze auf 5,6 ml gebracht werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Dilution
• +§Vérifier à l’œil nu que le contenu du flacon est limpide à légèrement opalescent, incolore à jaune pâle, et dépourvu de particules. Si des particules sont visibles et/ou si le liquide contenu dans le flacon a changé de couleur, ne pas utiliser le flacon. Ne pas agiter les flacons.
• +§Respecter les règles d’asepsie tout au long de la préparation de la solution diluée:
• +-Prélever délicatement la quantité requise de Vyvgart dans autant de flacons que nécessaire à l’aide d’une seringue et d’une aiguille stériles (voir Tableau 6). Jeter tout liquide non utilisé des flacons.
• +-Transférer la dose calculée du produit dans une poche de perfusion.
• +-Diluer le produit prélevé en ajoutant la quantité calculée de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) jusqu’à obtenir un volume total de 125 ml.
• +-Retourner délicatement la poche de perfusion contenant le produit dilué sans l’agiter afin de garantir le mélange complet du produit et du diluant.
• +Administration
• +§Inspecter à l’œil nu la solution pour s’assurer de l’absence de particules avant administration.
• +§Perfuser la totalité des 125 ml de médicament dilué sur une heure en utilisant un filtre de 0,2 µm. Administrer la totalité de la solution et finir en rinçant toute la ligne avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• +§Vyvgart doit être administré immédiatement après dilution et la perfusion de la solution diluée doit être terminée dans les 4 heures suivant la dilution.
• +§La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C. Du point de vue microbiologique, à moins que la méthode de dilution n’exclue les risques de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur. Ne pas congeler. Laisser le médicament dilué revenir à la température ambiante avant de l’administrer. La perfusion doit être terminée dans les 4 heures qui suivent sa sortie du réfrigérateur. Le médicament dilué ne doit pas être réchauffé d’aucune autre façon que par l’air ambiant.
• +§En cas de survenue de réactions liées à la perfusion, la perfusion doit être administrée à un débit plus faible, interrompue ou arrêtée définitivement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +§Ne jamais injecter d’autres médicaments dans les orifices latéraux de perfusion ni les mélanger à Vyvgart.
• +Remarques concernant la manipulation - Vyvgart, solution injectable
• +Vyvgart est fourni sous la forme d’une solution prête à l’emploi dans un flacon à usage unique. Il n’est pas nécessaire de diluer le médicament.
• +Vérifier à l’œil nu que le contenu du flacon est une solution de couleur jaunâtre, limpide à opalescente, et dépourvue de particules. Si des particules sont visibles, ne pas utiliser le flacon.
• +Après avoir sorti le flacon du réfrigérateur, attendre au moins 15 minutes avant d’effectuer l’injection afin de permettre à la solution de revenir à température ambiante (voir rubrique «Stabilité»).
• +La solution injectable peut être administrée à l’aide d’une seringue en polypropylène, d’aiguilles de transfert en acier inoxydable et d’un set de perfusion à ailettes en polychlorure de vinyle, avec un volume d’amorçage maximal de 0,4 ml.
• +§Prélever la totalité de la solution d’efgartigimod alfa dans le flacon à l’aide d’une aiguille de transfert.
• +§Remplacer l’aiguille sur la seringue par le set de perfusion à ailettes.
• +§Avant administration, le volume dans la seringue doit être ajusté à 5,6 ml.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Vyvgart, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• -Konzentrat in 20ml-Einzeldosis-Durchstechflaschen aus Glas (Typ I) mit Gummistopfen (Butyl, silikonisiert), Aluminiumversiegelung und Flip-off-Verschluss aus Polypropylen.
• -Packungen mit einer Durchstechflasche. (A)
• -Vyvgart, Injektionslösung
• -5,6 ml Lösung in einer 6ml- Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit Gummistopfen, Aluminiumversiegelung und Flipoff-Schutzkappe aus Polypropylen.
• -Packungen mit einer Durchstechflasche. (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Vyvgart, solution à diluer pour perfusion
• +Solution à diluer dans des flacons en verre (type I) de 20 ml à usage unique avec bouchon en caoutchouc (butyle, siliconé), joint en aluminium et capsule amovible en polypropylène.
• +Boîte de 1 flacon. (A)
• +Vyvgart, solution injectable
• +5,6 ml de solution dans un flacon en verre de type I de 6 ml avec bouchon en caoutchouc, joint en aluminium et capsule amovible en polypropylène.
• +Boîte de 1 flacon. (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information