• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff
• -Losartan-Kalium.
• -Hilfsstoffe
• -Losartan Spirig HC 12,5: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat 25,2 mg, vorverkleisterte Stärke, Magnesiumstearat. Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400, Indigotin (E132).
• -Losartan Spirig HC 50: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat 25,5 mg, vorverkleisterte Stärke, Magnesiumstearat. Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400.
• -Losartan Spirig HC 100: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat 51,0 mg, vorverkleisterte Stärke, Magnesiumstearat. Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Losartan potassique.
• +Excipients
• +Losartan Spirig HC 12.5: Cellulose microcristalline, lactose monohydraté 25.2 mg, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium. Enrobage du comprimé: Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, laque aluminique de carmin d'indigo (E132).
• +Losartan Spirig HC 50: cellulose microcristalline, lactose monohydraté 25.5 mg, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium. Enrobage du comprimé: Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400.
• +Losartan Spirig HC 100: Cellulose microcristalline, lactose monohydraté 51.0 mg, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium. Enrobage du comprimé: Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Hypertonie
• -Losartan Spirig HC ist indiziert zur Behandlung der essentiellen Hypertonie.
• -Hypertonie mit linksventrikulärer Hypertrophie
• -Reduktion des Schlaganfallrisikos bei Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, LIFE-Studie, Patienten mit schwarzer Hautfarbe»).
• -Herzinsuffizienz
• -Milde bis mittelschwere Herzinsuffizienz normalerweise in Kombination mit Diuretika und Digitalis, wenn eine Behandlung mit ACE-Hemmern aufgrund von ACE-Hemmer-spezifischen Nebenwirkungen (Husten) ungeeignet ist. Nebenwirkungen infolge ACE-Hemmer-Therapie, die durch allgemeine Einflussnahme auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entstehen (z.B. progrediente Niereninsuffizienz, Hyperkaliämie), stellen keine Indikation für Losartan Spirig HC dar.
• -Nephropathie bei Typ II-Diabetikern
• -Zur Behandlung der diabetischen Nephropathie bei hypertonen Typ II-Diabetikern mit einem erhöhten Serumkreatinin und Proteinurie (Urinalbumin/Kreatinin-Quotient ≥300 mg/g).
• -Dosierung/Anwendung
• -Hypertonie
• -Bei den meisten Patienten beträgt die Initial- und Erhaltungsdosis bei einmaliger Gabe 50 mg pro Tag. Die maximale antihypertensive Wirkung wird 3 bis 6 Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht. Bei einigen Patienten kann das Behandlungsresultat durch Steigerung der Dosis auf 1 Filmtablette Losartan Spirig HC 100 einmal täglich oder durch Kombination mit Hydrochlorothiazid (12,5 oder 25 mg) verbessert werden.
• -Reduktion des Schlaganfallrisikos bei Hypertonie mit linksventrikulärer Hypertrophie
• -Die Anfangsdosis beträgt 50 mg Losartan Spirig HC einmal täglich. Abhängig von der Blutdrucksenkung sollte eine niedrige Dosis Hydrochlorothiazid zugefügt werden und/oder die Dosis von Losartan Spirig HC auf 100 mg einmal täglich erhöht werden.
• -Herzinsuffizienz
• -Die Initialdosis von Losartan Spirig HC bei Patienten mit Herzinsuffizienz beträgt 12,5 mg, einmal täglich eingenommen. Die Dosis sollte im Allgemeinen in wöchentlichen Intervallen (d.h. 12,5 mg/Tag, 25 mg/Tag, 50 mg/Tag, 100 mg/Tag, bis zu einer Maximaldosis von 150 mg einmal pro Tag) je nach Verträglichkeit gesteigert werden.
• -Nephropathie bei hypertonen Typ II-Diabetikern
• -Die übliche Anfangsdosis beträgt 50 mg einmal täglich. Abhängig von der Blutdrucksenkung kann die Dosis auf 100 mg einmal täglich erhöht werden. Losartan Spirig HC kann mit anderen Antihypertensiva (z.B. Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- oder Betablockern, zentral wirkenden Arzneimitteln), sowie mit Insulin und anderen üblichen Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoff-Derivate, Glitazone und Glucosidaseinhibitoren) verabreicht werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Volumenmangel
• -Bei Patienten mit Hypovolämie (z.B. bei Behandlung mit hochdosierten Diuretika) muss eine Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ältere Patienten / Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
• -Bei älteren Patienten oder solchen mit Nierenproblemen, inklusive Dialysepatienten sind keine Dosisanpassungen notwendig. Eine reduzierte Dosis sollte bei Einschränkung der Leberfunktion vorgesehen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Losartan Spirig HC sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht wurde.
• -Losartan Spirig HC kann allein oder in Kombination mit anderen Antihypertensiva angewendet werden.
• -Art der Anwendung
• -Losartan Spirig HC sollte mit einem Glas Wasser eingenommen werden.
• -Losartan Spirig HC kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Losartan Spirig HC ist bei Patienten, die auf das Präparat oder eines seiner Bestandteile überempfindlich reagieren, oder bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz, kontraindiziert.
• -Losartan Spirig HC ist ferner kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hatte.
• -Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Losartan Spirig HC mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Fetale Toxizität
• -Die Anwendung von Arzneimitteln wie zum Beispiel Losartan Spirig HC, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, im zweiten und dritten Trimester einer Schwangerschaft reduziert die fetale Nierenfunktion und erhöht die fetale und neonatale Morbidität und Mortalität. Ein daraus resultierendes Oligohydramnion kann mit einer fetalen Lungenhypoplasie und einer Deformation des Skeletts assoziiert sein. Potenzielle neonatale unerwünschte Wirkungen beinhalten Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Losartan Spirig HC sobald wie möglich abgesetzt werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Überempfindlichkeit: Angioödem – siehe «Unerwünschte Wirkungen».
• -Intestinales Angioödem
• -Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschliesslich Losartan, behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Losartan abgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.
• -Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitsgleichgewichts
• -Bei Patienten mit Hypovolämie (z.B. nach hochdosierter Diuretikabehandlung) muss mit symptomatischem Blutdruckabfall gerechnet werden. In diesen Fällen sollte zuerst der Volumenmangel korrigiert oder die Anfangsdosis von Losartan Spirig HC gesenkt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Elektrolyt-Störungen können bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion - mit oder ohne Diabetes - auftreten und sollten entsprechend beachtet werden. In einer klinischen Studie bei Typ 2 Diabetikern mit Proteinurie war die Inzidenz einer Hyperkaliämie bei Patienten unter Behandlung mit Losartan höher als in der Placebogruppe. Aber nur wenige Patienten brachen die Therapie wegen Hyperkaliämie ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Befunde der Labortests»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die das Serumkalium erhöhen können, kann zu einer Hyperkaliämie führen (siehe «Interaktionen»).
• -Einschränkung der Leberfunktion
• -Aufgrund pharmakokinetischer Daten konnte bei zirrhotischen Patienten eine signifikante Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Losartan gezeigt werden. Daher sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen in der Anamnese eine niedrigere Anfangsdosis in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Einschränkung der Nierenfunktion
• -Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wurde bei einzelnen Personen über Veränderungen der Nierenfunktion einschliesslich Nierenversagen berichtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein.
• -Bei Nierenarterien-Stenosen kann das Arzneimittel möglicherweise zu einer massiven Hypotonie führen.
• -Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <10 ml/min) sollte Losartan bei solchen Patienten, die einen Volumenmangel aufweisen oder unter hochdosierter Diuretikabehandlung stehen, mit Vorsicht angewendet werden. Die Anfangsdosis sollte reduziert werden.
• -Andere das Renin-Angiotensin-System beeinflussende Arzneimittel können bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder einer Stenose der Arterie einer Einzelniere die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen. Ähnliche Effekte wurden mit Losartan gemeldet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein.
• -Patienten mit Herzinsuffizienz
• -Die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA IV ist ungenügend. Bei diesen Patienten sollte Losartan nur unter strenger Kontrolle angewendet werden.
• -Kinder
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung bei Kindern wurden nicht überprüft.
• -Neugeborene mit einer Anamnese einer in utero Exposition durch Losartan Spirig HC
• -Wenn eine Oligurie oder eine Hypotonie auftritt, soll die Aufmerksamkeit der Unterstützung des Blutdrucks und der Nierendurchblutung zugewandt werden. Eine Austauschtransfusion oder eine Dialyse kann notwendig sein, um eine Hypotonie rückgängig zu machen und/oder eine Nierenfunktionsstörung zu substituieren.
• -Anwendung bei älteren Patienten
• -In klinischen Versuchen ergaben sich keine altersabhängigen Unterschiede bezüglich der Wirksamkeit oder Sicherheit einer Behandlung mit Losartan.
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Schwangerschaft
• -Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
• -Siehe «Interaktionen».
• -Interaktionen
• -Der Metabolismus von Losartan wird durch bekannte Enzyminduktoren und -inhibitoren beeinflusst.
• -In klinischen pharmakokinetischen Studien wurden keine klinisch bedeutsamen Interaktionen mit folgenden Substanzen beobachtet: Hydrochlorothiazid, Digoxin, Warfarin, Cimetidin, Phenobarbital, Ketoconazol und Erythromycin. Bei Rifampicin und Fluconazol wurde über reduzierte Spiegel des aktiven Metaboliten berichtet. Die klinischen Folgen dieser Interaktionen wurden nicht evaluiert.
• -Wie bei anderen Arzneimitteln, welche Angiotensin II oder seine Wirkungen blockieren, kann die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolakton, Triamteren, Amilorid), Kaliumzusätzen, kaliumhaltigen Diätsalzen oder andere Arzneimittel, die das Serumkalium erhöhen können (z.B. Trimethoprim-haltige Arzneimittel), zu Erhöhung der Serumkaliumspiegel führen.
• -Wie bei anderen Arzneimitteln, die die Ausscheidung von Natrium beeinflussen, kann die Ausscheidung von Lithium vermindert sein. Deshalb sollten die Serum-Lithiumwerte sorgfältig überwacht werden, falls Lithiumsalze zusammen mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten verabreicht werden.
• -Phenobarbital als Enzyminduktor führte zu einer ca. 20 %-igen Abnahme der AUC von Losartan und seines aktiven Metaboliten. Cimetidin als Enzymhemmer führte zu einer 18 %-igen Zunahme der AUC von Losartan, nicht aber seines aktiven Metaboliten. Diese Effekte werden nicht als klinisch signifikant erachtet.
• -Potentielle Interaktionen von Losartan mit den oralen Antikoagulantien Acenocoumarol und Phenprocoumon wurden nicht untersucht.
• -Nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) inklusive selektive Cyclooxygenase-2 Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren) können den Effekt von Diuretika und anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln abschwächen. Aus diesem Grund kann die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern durch NSAIDs inklusive selektive COX-2-Inhibitoren vermindert werden.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. älteren Patienten oder Patienten mit Volumenmangel, inkl. solchen unter Diuretikatherapie), die mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln inklusive selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitoren behandelt werden, kann die gleichzeitige Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmern zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, inkl. möglichem akutem Nierenversagen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Deshalb sollte die Kombination bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.
• -Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
• -Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen.
• -Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
• -ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Grapefruitsaft enthält Bestandteile, die CYP 450-Enzyme hemmen und die Konzentration des aktiven Metaboliten von Losartan Spirig HC senken können, was die therapeutische Wirkung verringern kann. Der Verzehr von Grapefruitsaft sollte während der Einnahme von Losartan Spirig HC vermieden werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Erstes Trimenon
• -Die Anwendung von Losartan Spirig HC wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Losartan Spirig HC im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Losartan Spirig HC sobald wie möglich abgesetzt werden.
• -Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In den seltenen Fällen wo es zur Anwendung von Losartan Spirig HC keine geeignete alternative Therapie für die jeweilige Patientin gibt, muss die Mutter über das potenzielle Risiko für den Foetus in Kenntnis gesetzt werden. Regelmässige Ultraschalluntersuchungen sind durchzuführen, um die intra-amniotische Umgebung zu beurteilen. Wird ein Oligohydramnion beobachtet, muss Losartan Spirig HC abgesetzt werden, es sei denn die Behandlung wird für die Mutter als lebensrettend erachtet. Abhängig von der Schwangerschaftswoche können fetale Untersuchungen angebracht sein. Die Patientin und der Arzt sollten sich bewusst sein, dass der Foetus bereits eine dauerhafte irreversible Schädigung haben kann, bevor ein Oligohydramnion auftritt. Kinder mit einer Anamnese einer in utero Exposition durch Losartan Spirig HC, sollten engmaschig auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie untersucht werden.
• -Zweites und drittes Trimenon
• -Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe «Präklinische Daten»).
• -Im Falle einer Exposition mit Losartan Spirig HC ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
• -Normalerweise sind diese unerwünschten Wirkungen mit der Anwendung dieser Arzneimittel während des zweiten und dritten Trimesters assoziiert. Die meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Abnormalitäten nach antihypertensiver Therapie im ersten Trimester untersucht wurden, zeigten keine Unterschiede zwischen Antihypertensiva die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, und anderen Antihypertensiva. Das angemessene Management einer Hypertonie bei der Mutter ist während der Schwangerschaft wichtig, um die Folgen sowohl für Mutter als auch Fötus zu optimieren.
• -Stillzeit
• -Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Losartan in der Stillzeit vorliegen, wird Losartan nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -«sehr häufig» (≥1/10)
• -«häufig» (≥1/100, <1/10)
• -«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
• -«selten (≥1/10'000, <1/1'000)
• -«sehr selten» (< 1/10'000)
• -In kontrollierten Studien bei Patienten mit essentieller Hypertonie, links-ventrikulärer Hypertrophie und Hypertension, und Typ 2 Diabetes mit Proteinurie und Hypertension, Herzinsuffizienz wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet:
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: obere Atemwegsinfektionen.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (14 %).
• -In einer doppel-blinden, kontrollierten Studie bei Patienten mit Hypertension wurden Kopfschmerzen bei 14,1 % der mit Losartan behandelten Patienten beobachtet im Vergleich zu 17,2 % in der Plazebo-Gruppe.
• -Häufig: Schwindel.
• -In einer kontrollierten Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz (ELITE) wurde Schwindel, unabhängig von der Kausalität, bei 15,1 % bzw. 15,4 % der mit Losartan bzw. Captopril behandelten Patienten beobachtet.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Vertigo.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Palpitationen, Tachykardie.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypotension.
• -Gelegentlich: dosisabhängige orthostatische Probleme.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Husten, Pharyngitis, Nasenverstopfung, Sinus-Störungen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Diarrhoe, Nausea, Bauchschmerzen, Dyspepsie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: Hautausschlag.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Asthenie/Müdigkeit, Ödem/Schwellung, Brustschmerzen.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Hyperkaliämie und Proteinurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitsgleichgewichts»), Anstieg der ALT
• -Klinisch bedeutende medikamenten-bezogene Nebenwirkungen, welche In der HEAAL («Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan») Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit, HEAAL Studie») häufiger bei Patienten unter Losartan 150 mg als bei Patienten unter Losartan 50 mg auftraten, waren Hyperkaliämie, eingeschränkte Nierenfunktion, Nierenversagen, Hypotonie und Erhöhungen des Kreatinin-, Kalium- und Harnstoffgehaltes im Blut. Diese Nebenwirkungen führten aber nicht zu signifikant mehr Therapieabbrüchen bei den Patienten unter Losartan 150 mg.
• -Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung gemeldet (Spontanmeldungen, für welche keine genauen Angaben zur Häufigkeit gemacht werden können):
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Anämie, Thrombozytopenie (selten).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschliesslich Schwellung von Larynx und Glottis (Ursache für Atemwegsobstruktion) und/oder Schwellung des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder Zunge wurden selten bei Patienten unter Behandlung mit Losartan beobachtet; einige dieser Patienten hatten früher mit anderen Arzneimitteln einschliesslich ACE-Hemmern ein Angioödem durchgemacht.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Migräne, Dysgeusie.
• -Gefässerkrankungen
• -Selten: Vaskulitis einschliesslich Purpura Henoch-Schoenlein.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Erbrechen.
• -Selten: Intestinales Angioödem.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Selten: Hepatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Urtikaria, Pruritus, Erythrodermie, Photosensibilität.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Myalgie, Arthralgie.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Erektile Dysfunktion/Impotenz.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Hypertension
• +Losartan Spirig HC est indiqué pour le traitement de l'hypertension essentielle.
• +Hypertension artérielle avec hypertrophie ventriculaire gauche
• +Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients hypertendus atteints d'hypertrophie ventriculaire gauche (voir sous «Propriétés/Effets, Étude LIFE, Patients de peau noire»).
• +Insuffisance cardiaque
• +Insuffisance cardiaque légère à modérée, normalement en association avec des diurétiques et des digitaliques, lorsqu'un traitement par des inhibiteurs de l'ECA en raison d'effets secondaires spécifiques des inhibiteurs de l'ECA (toux) ne convient pas. Des effets secondaires apparus suite à un traitement par des inhibiteurs de l'ECA et dus à une influence générale sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. insuffisance rénale progressive, hyperkaliémie) ne constituent pas une indication pour Losartan Spirig HC.
• +Néphropathie chez les diabétiques du type 2
• +Pour le traitement d'une néphropathie diabétique chez les diabétiques du type 2 présentant une hypertension avec une créatininémie élevée et une protéinurie (quotient albumine urinaire/créatinine urinaire ≥300 mg/g).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Hypertension
• +Chez la plupart des patients, la dose initiale et la dose d'entretien sont de 50 mg/jour en prise unique. L'effet antihypertenseur maximal est atteint 3 à 6 semaines après le début du traitement. Chez quelques patients, le résultat thérapeutique peut être amélioré par une augmentation de la posologie à 1 comprimé pelliculé de Losartan Spirig HC 100 une fois par jour ou par l'association avec de l'hydrochlorothiazide (12,5 ou 25 mg).
• +Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral lors d'hypertension artérielle avec hypertrophie ventriculaire gauche
• +La dose initiale est de 50 mg de Losartan Spirig HC une fois par jour. Selon la baisse de la pression artérielle obtenue, une faible dose d'hydrochlorothiazide devrait être ajoutée et/ou la dose de Losartan Spirig HC devrait être portée à 100 mg une fois par jour.
• +Insuffisance cardiaque
• +La dose initiale de Losartan Spirig HC chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque est de 12,5 mg, prise une fois par jour. La dose devrait généralement être augmentée par paliers hebdomadaires (c'est-à-dire 12,5 mg/jour, 25 mg/jour, 50 mg/jour, 100 mg/jour, jusqu'à une dose maximale de 150 mg une fois par jour) en fonction de la tolérance.
• +Néphropathie chez les patients diabétiques de type 2 présentant une hypertension
• +La dose initiale habituelle est de 50 mg une fois par jour. Selon la baisse de la pression artérielle obtenue, la dose peut être portée à 100 mg une fois par jour. Losartan Spirig HC peut être administré en même temps que d'autres antihypertenseurs (p.ex. diurétiques, antagonistes du calcium, alpha- ou bêta-bloquants, médicaments agissant sur le système nerveux central) ainsi que l'insuline et d'autres antidiabétiques usuels (p.ex. les dérivés des sulfonylurées, les glitazones et les inhibiteurs de la glucosidase).
• +Instructions posologiques particulières
• +Hypovolémie
• +Chez les patients présentant une hypovolémie (p.ex. lors d'un traitement avec des diurétiques à hautes doses), une dose initiale de 25 mg en prise journalière unique doit être envisagée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés / Patients présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale
• +Chez les patients âgés et chez les patients souffrant d'affections rénales, y compris les patients dialysés, aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire. Une dose réduite devrait être prévue en cas de restriction de la fonction hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +Losartan Spirig HC ne devrait pas être utilisé chez les enfants et les adolescents, car la sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents n'ont pas été étudiées.
• +Losartan Spirig HC peut être utilisé seul ou en association avec d'autres antihypertenseurs.
• +Mode d'administration
• +Losartan Spirig HC doit être pris avec un verre d'eau.
• +Losartan Spirig HC peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• +Contre-indications
• +Losartan Spirig HC est contre-indiqué chez les patients témoignant d'une hypersensibilité au produit ou à l'un de ses composants ou encore chez ceux souffrant d'une insuffisance hépatique sévère.
• +Losartan Spirig HC est en outre contre-indiqué chez les patients présentant un angiœdème héréditaire ou chez ceux ayant développé un œdème de Quincke lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
• +Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +L'utilisation concomitante de Losartan Spirig HC et de médicaments contenant de l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients souffrant de diabète ou d'insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m2).
• +Mises en garde et précautions
• +Toxicité fœtale
• +Au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse, l'utilisation de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine tels que par exemple Losartan Spirig HC est associée à une réduction de la fonction rénale du fœtus et à une augmentation de la morbi-mortalité fœtale et néonatale. Un oligohydramnios dû au médicament peut être associé à une hypoplasie pulmonaire fœtale et à une déformation du squelette. Les effets indésirables potentiels chez le nouveau-né englobent une hypoplasie crânienne, une anurie, une hypotension, une défaillance rénale et la mort. L'administration de Losartan Spirig HC doit donc être arrêtée le plus rapidement possible dès qu'une grossesse est constatée (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Hypersensibilité: angiœdème – voir sous «Effets indésirables».
• +Angiœdème intestinal
• +Des angiœdèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris losartan (voir «Effets indésirables»). Ces patients présentaient des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Les symptômes se sont résolus après l'arrêt des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Si un angiœdème intestinal est diagnostiqué, losartan doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en oeuvre jusqu'à disparition complète des symptômes.
• +Hypotension et troubles de l'équilibre hydro-électrolytique
• +Chez les patients présentant une hypovolémie (p.ex. après un traitement avec des diurétiques à hautes doses), il faut prévoir une chute de tension symptomatique. Dans ce cas, il convient de corriger initialement l'hypovolémie ou de réduire la dose d'attaque de Losartan Spirig HC (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des troubles des électrolytes peuvent apparaître chez les patients présentant une insuffisance rénale – avec ou sans diabète – et doivent être pris en compte. Dans le cadre d'une étude clinique réalisée chez des diabétiques du type 2 présentant une protéinurie, l'incidence d'une hyperkaliémie chez les patients traités par losartan était plus élevée que dans le groupe placebo. Mais seuls quelques patients ont interrompu le traitement en raison d'une hyperkaliémie (voir sous «Effets indésirables» et «Résultats de laboratoire»).
• +L'emploi simultané d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique peut entraîner une hyperkaliémie (voir «Interactions»).
• +Insuffisance hépatique
• +Des données pharmacocinétiques ont montré une augmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez les patients cirrhotiques. C'est pourquoi il convient d'envisager une posologie initiale réduite chez les patients dont l'anamnèse révèle des troubles de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale
• +Chez quelques rares patients, on a rapporté des modifications de la fonction rénale, y compris des défaillances rénales, consécutives à l'inhibition du système rénine-angiotensine; ces changements peuvent être réversibles après arrêt du médicament.
• +Lors de sténose artérielle rénale, il est possible que l'usage du médicament ait pour conséquence une baisse massive de la pression artérielle.
• +Chez les patients avec insuffisance rénale sévère (clairance à la créatinine <10 ml/min), présentant une hypovolémie, ou traités par de hautes doses de diurétiques, le losartan doit être utilisé avec précaution. La posologie initiale devrait être réduite.
• +D'autres médicaments exerçant une influence sur le système rénine-angiotensine peuvent entraîner une élévation des valeurs d'uricémie et de créatininémie chez les patients présentant une sténose uni- ou bilatérale de l'artère rénale. Des effets semblables ont été rapportés pour losartan; ces altérations de la fonction rénale peuvent être réversibles après arrêt du médicament.
• +Patients souffrant d'insuffisance cardiaque
• +L'expérience avec le traitement de patients souffrant d'insuffisance cardiaque NYHA IV est insuffisante. Chez ces patients, le losartan ne devrait être utilisé que sous contrôle strict.
• +Enfants
• +L'efficacité et la sécurité du traitement n'ont pas été étudiées chez l'enfant.
• +Nouveau-nés ayant une anamnèse d'exposition à Losartan Spirig HC in utero
• +En présence d'une oligurie ou d'une hypotension, il faut veiller au soutien de la tension artérielle et de la circulation rénale. Une exsanguino-transfusion ou une dialyse peut être nécessaire pour corriger une hypotension et/ou substituer la fonction rénale insuffisante.
• +Utilisation chez les patients âgés
• +Des études cliniques ont montré l'absence d'effets liés à l'âge en ce qui concerne l'efficacité ou la sécurité du traitement par losartan.
• +Excipients revêtant un intérêt particulier
• +Ce médicament contient du lactose: les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Grossesse
• +Un traitement aux ARA II ne doit pas être débuté pendant la grossesse. Les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme enceinte, sauf si une poursuite du traitement par ARA II est indispensable. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par ARA II et commencer au besoin un traitement alternatif (voir «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).
• +«Double blocage» du système rénine-angiotensine-aldostérone
• +Voir sous «Interactions».
• +Interactions
• +Le métabolisme du losartan est soumis à l'influence d'inducteurs et d'inhibiteurs enzymatiques connus.
• +Dans le cadre d'études cliniques pharmacocinétiques, aucune interaction cliniquement significative n'a été observée avec les substances suivantes: hydrochlorothiazide, digoxine, warfarine, cimétidine, phénobarbital, kétoconazole et érythromycine. Une réduction des taux du métabolite actif a été rapportée pour la rifampicine et le fluconazole. Les conséquences cliniques de cette interaction n'ont pas fait l'objet d'études.
• +Comme avec d'autres médicaments qui bloquent l'angiotensine II ou ses effets, l'emploi simultané de diurétiques d'épargne potassique (p.ex. la spironolactone, le triamtérène, l'amiloride), de suppléments potassiques, de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le potassium sérique (tels que les médicaments contenant du triméthoprime) peuvent provoquer une hausse des taux sériques de potassium.
• +Comme avec d'autres médicaments qui influencent l'excrétion du sodium, l'excrétion du lithium peut diminuer. C'est pourquoi les taux sériques de lithium doivent faire l'objet d'une surveillance étroite lorsque des sels de lithium sont administrés en même temps que des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II.
• +Le phénobarbital, un inducteur enzymatique, a produit une diminution d'env. 20% de l'AUC du losartan et de son métabolite actif. La cimétidine, un inhibiteur enzymatique, a conduit à une augmentation de 18% de l'AUC du losartan, mais non de son métabolite actif. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
• +Des interactions potentielles de losartan avec les anticoagulants oraux acénocoumarol et phenprocoumone n'ont pas été étudiées.
• +Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2) peuvent diminuer l'effet des diurétiques et d'autres médicaments antihypertenseurs. C'est pourquoi l'effet hypotenseur des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou des inhibiteurs de l'ECA peut diminuer sous l'effet des AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de la COX-2.
• +Chez les patients présentant une fonction rénale diminuée (p.ex. patients âgés ou hypovolémiques, y compris patients sous diurétiques) et traités aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2, l'administration simultanée d'antagonistes du récepteur de l'angiotensine II ou d'inhibiteurs de l'ECA peut provoquer une aggravation supplémentaire de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une éventuelle défaillance rénale aiguë. Ces effets sont habituellement réversibles. Par conséquent, ces associations seront administrées avec prudence chez des patients présentant une fonction rénale diminuée.
• +Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
• +Il existe des données indiquant que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskirène augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris d'une défaillance rénale aiguë). C'est pour cette raison qu'un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskirène n'est pas recommandé.
• +Si le traitement par double blocage est considéré comme absolument nécessaire, celui-ci doit avoir lieu exclusivement sous la supervision d'un spécialiste et sous contrôle étroit de la fonction rénale, des valeurs électrolytiques et de la pression artérielle.
• +Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés simultanément chez des patients souffrant de néphropathie diabétique.
• +Le jus de pamplemousse contient des éléments inhibant l'enzyme CYP 450 et susceptibles de diminuer la concentration des métabolites actifs de Losartan Spirig HC, ce qui peut amoindrir l'effet thérapeutique. La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée pendant la prise de Losartan Spirig HC.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Premier trimestre
• +L'utilisation de Losartan Spirig HC n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir «Mises en garde et précautions»). Losartan Spirig HC est contre-indiqué pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse (voir sous «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). L'administration de Losartan Spirig HC doit être arrêtée le plus rapidement possible dès qu'une grossesse est constatée.
• +On ne dispose pas de données épidémiologiques définitives concernant le risque tératogène après une exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours du premier trimestre de la grossesse; une légère augmentation du risque ne peut cependant pas être exclue. Bien qu'il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II), un risque comparable pourrait exister avec cette classe de médicaments. À moins que le traitement par ARA II soit considéré comme nécessaire, les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme enceinte. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par ARA II et commencer au besoin un traitement alternatif (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les rares cas sans possibilité de traitement alternatif approprié chez la patiente en question, celle-ci doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Des examens échographiques doivent être faits régulièrement pour évaluer l'environnement intra-amniotique. Si un oligohydramnios est détecté, l'administration de Losartan Spirig HC doit être arrêtée, sauf si on estime que le traitement sauve la vie de la mère. Des examens du fœtus peuvent être indiqués, en fonction de la semaine de gestation. La patiente et le médecin doivent être conscients que le fœtus peut déjà avoir subi des dommages irréversibles permanents avant qu'un oligohydramnios soit constatable. Les enfants ayant une anamnèse d'exposition à Losartan Spirig HC in utero doivent être surveillés étroitement à la recherche d'une hypotension, d'une oligurie et d'une hyperkaliémie.
• +Deuxième et troisième trimestres
• +On sait qu'un traitement aux ARA II pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse entraîne des effets fœtotoxiques (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (défaillance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir «Données précliniques»).
• +En cas d'exposition à Losartan Spirig HC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé de contrôler la fonction rénale et le crâne par des examens échographiques.
• +Ces effets indésirables sont normalement associés à l'utilisation de ce type de médicaments au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse. La plupart des études épidémiologiques ayant examiné les anomalies fœtales à la suite d'un traitement antihypertenseur administré pendant le premier trimestre de la grossesse n'ont révélé aucune différence entre les antihypertenseurs agissant sur le système rénine-angiotensine et les autres types d'antihypertenseurs. Le traitement approprié d'une hypertension chez la femme enceinte est important pour optimiser les résultats aussi bien chez la mère que chez le fœtus.
• +Allaitement
• +Vu l'absence d'informations disponibles sur l'utilisation de losartan dans la période d'allaitement, le losartan est déconseillé. Il est préférable d'utiliser un traitement antihypertenseur alternatif offrant un profil de sécurité approprié pour la femme qui allaite, surtout dans le cas d'un enfant nouveau-né ou prématuré.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +En raison des effets secondaires possibles, une prudence particulière est de mise lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10),
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
• +«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
• +«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),
• +«très rares» (<1/10 000).
• +Au cours d'études contrôlées chez des patients atteints d'hypertension essentielle, d'hypertrophie du ventricule gauche et d'hypertension artérielle, des patients atteints de diabète de type 2 avec protéinurie et hypertension artérielle ainsi que des patients atteints d'insuffisance cardiaque, les effets indésirables ci-après ont été observés:
• +Infections et infestations
• +Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: insomnie.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (14%).
• +Au cours d'une étude contrôlée, menée en double-aveugle, chez des patients atteints d'hypertension artérielle, des céphalées ont été observées chez 14,1% des patients traités au losartan, par rapport à 17,2% des patients dans le groupe sous placebo.
• +Fréquents: sensation vertigineuse.
• +Au cours d'une étude contrôlée chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque (ELITE), des étourdissements ont été observés indépendamment de la causalité chez 15,1% des patients traités au losartan et chez 15,4% des patients sous captopril.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: vertige.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: palpitations, tachycardie.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypotension.
• +Occasionnels: problèmes orthostatiques dépendants de la dose.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux, pharyngite, nez bouché, troubles des sinus.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: diarrhée, nausées, douleurs abdominales, dyspepsie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: rash cutané.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: douleur dorsale, crampes musculaires.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: asthénie/fatigue, œdème/gonflement, douleurs thoraciques.
• +Investigations
• +Fréquents: hyperkaliémie et protéinurie (voir sous «Mises en garde et précautions», «Hypotension et troubles de l'équilibre hydro-électrolytique»), augmentation de l'ALAT.
• +Les effets indésirables médicamenteux cliniquement importants, observés plus souvent chez les patients sous losartan 150 mg que chez les patients sous losartan 50 mg dans l'étude HEAAL («Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan») – (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique, Étude HEAAL») – ont été: hyperkaliémie, restriction de la fonction rénale, défaillance rénale, hypotension et augmentation des taux sanguins de créatinine, de potassium et d'urée. Ces effets indésirables n'ont cependant pas entraîné un nombre significativement supérieur d'arrêts du traitement dans le groupe des patients sous losartan 150 mg.
• +Les effets indésirables supplémentaires ci-après ont été annoncés après l'introduction sur le marché (rapports spontanés, pour lesquels il n'est pas possible de donner des indications précises concernant la fréquence):
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Anémie, thrombocytopénie (rare).
• +Affections du système immunitaire
• +De rares cas de réactions anaphylactiques, d'angiœdèmes y compris de gonflements du larynx et de la glotte (à l'origine d'une obstruction des voies respiratoires) et/ou des gonflements du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients sous traitement de losartan; quelques-uns de ces patients avaient présenté dans le passé un angiœdème sous d'autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l'ECA.
• +Affections du système nerveux
• +Migraine, dysgueusie.
• +Affections vasculaires
• +Rares: vascularite y compris un purpura de Henoch-Schoenlein.
• +Affections gastro-intestinales
• +Vomissements.
• +Rares: angiœdème intestinal.
• +Affections hépatobiliaires
• +Rares: hépatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Urticaire, prurit, érythrodermie, photosensibilité.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Myalgie, arthralgie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Dysfonction érectile/impuissance.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Untersuchungen
• -Leberfunktionsstörungen.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Für die orale Dosierung trat eine signifikante Letalität bei Mäusen bei 1000 mg/kg (3000 mg/m2) und bei Ratten bei 2000 mg/kg (11'800 mg/m2), entsprechend der 500-fachen oder 1000-fachen empfohlenen Tagesdosis beim Menschen auf (bezogen auf einen Patienten mit 50 kg Körpergewicht).
• -Beim Menschen sind nur beschränkte Angaben zur Überdosierung bekannt. Das wahrscheinlichste Anzeichen von Überdosierung müssten Blutdruckabfall und Tachykardie sein. Bradykardie könnte infolge parasympathischer (vagaler) Stimulation auftreten. Bei symptomatischem Blutdruckabfall müsste eine entsprechende, kreislaufstützende Behandlung erfolgen.
• -Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Hämodialyse eliminiert werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Investigations
• +Troubles de la fonction hépatique.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Concernant l'administration per os, on a observé une létalité significative chez la souris pour des doses de 1000 mg/kg (3000 mg/m2) et de 2000 mg/kg (11 800 mg/m2) chez le rat, doses qui sont respectivement 500 ou 1000 fois supérieures à celles recommandées chez l'homme (rapportées à un patient de 50 kg).
• +Les données dont on dispose sur le surdosage du losartan chez l'être humain sont limitées. Les signes les plus probables d'un surdosage devraient être une chute de la pression artérielle et une tachycardie. Une bradycardie pourrait survenir consécutivement à une stimulation du système parasympathique (stimulation vagale). En cas d'hypotension symptomatique, un traitement de soutien approprié pour stimuler la circulation devrait être administré.
• +Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Losartan ist ein oraler Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Angiotensin II bindet sich an den AT1-Rezeptor, welcher in vielen Körpergeweben zu finden ist (z.B. glatte Gefässmuskulatur, Nebennieren, Nieren und Herz), wo es verschiedene wichtige biologische Wirkungen einschliesslich Gefässverengung und Freigabe von Aldosteron auslöst. Angiotensin II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen. Gemäss pharmakologischen und biologischen Versuchen bindet es sich selektiv an den AT1-Rezeptor. Sowohl in vitro wie in vivo blockieren Losartan und sein pharmakologisch aktiver Carboxylsäure-Metabolit (E-3174) alle physiologisch bedeutsamen Wirkungen von Angiotensin II, unabhängig von dessen Herkunft oder Syntheseweg.
• -Pharmakodynamik
• -Während der Verabreichung von Losartan führt die Unterdrückung der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion zu einer erhöhten Renin-Aktivität im Plasma. Die Zunahme der Plasmareninaktivität führt zu einem Anstieg des Angiotensin II im Plasma. Trotz dieser Zunahme bleibt die blutdrucksenkende Wirkung und Verminderung der Aldosteron-Konzentration im Plasma erhalten, was auf eine wirkungsvolle Blockade der Angiotensin-II-Rezeptoren hinweist.
• -Losartan bindet sich selektiv an die AT1-Rezeptoren, es bindet oder blockiert jedoch keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche für die Herz-Kreislauf-Steuerung von Bedeutung sind. Das Enzym ACE (Kininase II), welches Bradykinin abbaut, wird durch Losartan nicht gehemmt. Demzufolge sind Wirkungen, welche nicht direkt auf der AT1-Rezeptoren-Blockade beruhen, wie die Erhöhung der Bradykininwirkungen oder Ödembildung (Losartan 1.7 %, Placebo 1.9 %) nicht auf Losartan zurückzuführen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In klinischen Studien bewirkte eine einmal tägliche Verabreichung von Losartan bei Patienten mit leichter bis mässiger essentieller Hypertonie eine statistisch signifikante Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Diese blutdrucksenkende Wirkung blieb in klinischen Versuchen bis zu einem Jahr erhalten. Messungen des Blutdrucks am Ende des Dosierungsintervalls (24 Stunden nach Einnahme) zeigten, verglichen mit der maximalen Wirkung (nach 5 - 6 Stunden), gleichmässige Blutdruckkontrolle über 24 Stunden. Die antihypertensive Wirkung entsprach dem natürlichen Tagesrhythmus. Die Blutdrucksenkung nach Ende des Dosierungsintervalls entsprach noch 70 – 80 % der Wirkung nach 5 - 6 Stunden. Ein Absetzen der Behandlung mit Losartan hatte keinen abrupten Wiederanstieg des Blutdrucks zur Folge. Trotz der erheblichen Blutdrucksenkung hatte Losartan keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Herzfrequenz.
• -Bei nicht-diabetischen Patienten mit Bluthochdruck und Proteinurie, vermindert Losartan die Proteinurie, die fraktionale Ausscheidung von Albumin und IgG. Losartan erhält die glomeruläre Filtration aufrecht und reduziert die Filtrationsfraktion. Losartan bewirkte eine leichte Senkung der Harnsäurespiegel, auch während der Langzeittherapie.
• -Bei Patienten mit Links-Herzinsuffizienz bewirkten Dosen von 25 bis 50 mg Losartan positive hämodynamische und neurohormonale Reaktionen, wie die Erhöhung des Herzindex und die Verminderung des pulmonalen Kapillardrucks, des systemischen Gefässwiderstandes, des durchschnittlichen arteriellen Drucks, der Herzfrequenz und der Blutspiegel von Aldosteron bzw. Noradrenalin. Bei diesen herzinsuffizienten Patienten war ein Abfall des Blutdrucks dosisabhängig.
• -Losartan Spirig HC ist bei Männern und Frauen und bei jüngeren (bis 65-jährigen) und älteren (über 65-jährigen) Hypertonikern gleich wirksam. Obwohl Losartan bei allen Rassen blutdrucksenkend wirkt, zeigen schwarze Hypertoniker, wie bei anderen Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, eine geringere durchschnittliche Reaktion auf die Losartan-Monotherapie als weisse Hypertoniker.
• -In einer Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz (ELITE II), die prospektiv angelegt wurde zur Bestimmung der Mortalität, wurde eine Behandlung mit Losartan 50 mg einmal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg erhöht auf 25 mg und 50 mg einmal täglich) verglichen mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg erhöht auf 25 mg und 50 mg dreimal täglich). In dieser Studie wurden 3'152 Patienten mit Herzinsuffizienz (überwiegend NYHA Klassen II-III) über ungefähr 2 Jahre (Median 1,5 Jahre) behandelt, um abzuschätzen, ob Losartan bezüglich Senkung der Gesamtmortalität Captopril überlegen ist. Der primäre Endpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Losartan und Captopril bezüglich Senkung der Gesamttodesrate (17,7 % für Losartan und 15,9 % für Captopril, p=0,16), wohl aber einen Trend zugunsten Captopril. Eine therapeutische Äquivalenz beider Behandlungen wurde nicht nachgewiesen.
• -Die Studie über die Reduktion der Endpunkte bei insulinunabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM) mit dem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Losartan (= Studie RENAAL) war eine grosse, weltweit durchgeführte, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Multizenter-Studie. Insgesamt wurden 1'513 Typ 2 Diabetiker mit Proteinurie (751 unter Behandlung mit Losartan) überwiegend mit Bluthochdruck (96,5 %) eingeschlossen. In dieser Studie sollte gezeigt werden, dass Losartan zusätzlich zur blutdrucksenkenden Wirkung eine nierenprotektive Wirkung hat. Um dieses Ziel zu erreichen, wurde die Studie so angelegt, dass in beiden Behandlungsgruppen vergleichbare Blutdruckwerte erzielt wurden. Patienten mit Proteinurie (>0,5 g/dl) und Serumkreatininwerten von 1,3-3,0 mg/dl wurden zusätzlich zur begleitenden konventionellen Bluthochdruckbehandlung entweder in die Gruppe mit Losartan 50 mg einmal täglich oder in die Placebogruppe eingeschlossen. In der konventionellen Therapie waren ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten nicht erlaubt. Die Prüfärzte wurden instruiert, wenn erforderlich das Studienmedikament auf 100 mg einmal täglich aufzudosieren; 72 % der Patienten erhielten während ihrer Studienteilnahme die 100 mg Tagesdosis. Andere Antihypertensiva (Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- oder Betablocker und zentral wirkende Arzneimittel) konnten in beiden Gruppen nach Bedarf hinzugefügt werden. Die Patienten wurden im Rahmen der Studie über 4,6 Jahre (Mittel 3,4 Jahre) weiterverfolgt.
• -Der primäre, kombinierte Endpunkt der Studie war zusammengesetzt aus der Verdoppelung des Serumkreatinins, terminalem Nierenversagen (Dialyse oder Nierentransplantation) oder Tod. Die Resultate zeigten eine Risikoreduktion von 16,1 % (p=0,022) unter Behandlung mit Losartan im Vergleich zu Placebo. In der Gruppe der mit Losartan behandelten Patienten wurden 327 primäre Ereignisse (Endpunkte) gezählt, versus 359 in der Placebogruppe. Die Resultate für die folgenden individuellen und kombinierten Bestandteile des primären Endpunkts zeigten ebenfalls eine signifikante Risikoreduktion in der Behandlungsgruppe mit Losartan: Risikoreduktion von 25,3 % bezüglich der Verdoppelung des Serumkreatinins (p=0,006); Risikoreduktion von 28,6 % bezüglich des Endstadiums der Nierenkrankheit (p=0,002); Risikoreduktion von 19,9 % bezüglich des Endstadiums der Nierenkrankheit oder Tod (p=0,009); Risikoreduktion von 21,0 % bezüglich der Verdoppelung des Serumkreatinins oder Endstadium der Nierenkrankheit (p=0,010). Die Rate bezüglich Todesfälle jeglicher Ursache war nicht signifikant verschieden zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• -Die sekundären Endpunkte der Studie waren: Veränderung der Proteinurie; die Progressionsrate der Nierenkrankheit; der zusammengesetzte Endpunkt bezüglich Morbidität und Mortalität kardiovaskulärer Ursache (Hospitalisation für Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Revaskularisation, Schlaganfall, Hospitalisation für instabile Angina pectoris, oder kardiovaskulärer Todesfall). Die Resultate zeigten in der Behandlungsgruppe mit Losartan eine durchschnittliche Reduktion von 34,3 % bezüglich Ausmass der Proteinurie (p<0,001). Im Verlauf der Studie senkte die Behandlung mit Losartan die Rate bezüglich Abnahme der Nierenfunktion um 13,9 % (p=0,003) (mediane Rate der Abnahme von 18,5 %, p=0,01). Dieser Wert wurde als Reziprokwert der Serumkreatininkonzentration gemessen. Beim zusammengesetzten Endpunkt bezüglich kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen der Behandlungsgruppe mit Losartan (247 Ereignisse) und der Placebogruppe (268 Ereignisse).
• -LIFE-Studie
• -Die Losartan Interventionsstudie zur Endpunktreduktion bei Hypertonie (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) war eine grosse, multizentrische, multinationale, randomisierte, dreifach-blinde und aktiv-kontrollierte Studie mit 9193 Hypertonikern zwischen 55 und 80 Jahren (Mittelwert 67 Jahre) mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Von den zu Studienbeginn aufgenommenen Patienten hatten 1195 (13 %) einen Diabetes mellitus, 1326 (14 %) eine isolierte systolische Hypertonie, 1468 (17 %) eine koronare Herzkrankheit und 728 (8 %) eine zerebrovaskuläre Erkrankung.
• -Ziel der Studie war es, einen über die Blutdrucksenkung hinausgehenden kardiovaskulär protektiven Effekt von Losartan im Vergleich zu Atenolol nachzuweisen. Der Blutdruck wurde 24 h nach Verabreichung der letzten Dosis gemessen. Dazu sollte gemäss Studiendesign eine vergleichbare Blutdrucksenkung in beiden Behandlungsgruppen erreicht werden. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Losartan 50 mg oder Atenolol 50 mg einmal täglich. Wenn der Zielblutdruck (<140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zunächst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) zugegeben und dann gegebenenfalls die Losartan oder Atenolol Dosis auf 100 mg einmal täglich erhöht. Falls notwendig, wurden andere Antihypertensiva (z.B. Dosiserhöhung von Hydrochlorothiazid auf 25 mg oder Zugabe anderer Diuretika, Calciumantagonisten, alpha-Blocker, zentral wirksame Antihypertensiva, jedoch nicht ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten oder β-Blocker) zusätzlich gegeben, um den Zielblutdruck zu erreichen.
• -In beiden Behandlungsgruppen wurde der Blutdruck signifikant auf vergleichbare Werte gesenkt und ein vergleichbar grosser Anteil der Patienten erreichte den Zielblutdruck. Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.
• -Der primäre Endpunkt war die Kombination von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität gemessen als Reduktion der kombinierten Ereignisse kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Losartan im Vergleich zu Atenolol zu einer Risikoreduktion von 13,0 % (p=0,021) in Bezug auf den primären zusammengesetzten Endpunkt führte (siehe Graphik 1).
• -Die statistische Signifikanz wurde in der Reduktion des Schlaganfalls gezeigt, während die kardiovaskuläre Mortalität und Myokardinfarkt-Endpunkte keine statistische Signifikanz hatten.
• +Mécanisme d'action
• +Le losartan est un antagoniste oral des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1). L'angiotensine II se lie au récepteur AT1 que l'on trouve dans de nombreux tissus du corps humain (p.ex. la musculature lisse des vaisseaux, les glandes surrénales, les reins et le cœur) où elle produit divers effets biologiques importants comprenant la vasoconstriction et la sécrétion d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Des expérimentations biologiques et pharmacologiques ont montré que le losartan se lie sélectivement au récepteur AT1. Le losartan et son métabolite pharmacologiquement actif sous forme d'acide carboxylique (E-3174) bloquent aussi bien in vivo que in vitro tous les effets physiologiques significatifs de l'angiotensine II, indépendamment de son origine ou de son mode de synthèse.
• +Pharmacodynamique
• +Lors de l'administration de losartan, l'inhibition du rétrocontrôle négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine conduit à une augmentation de l'activité de la rénine dans le plasma. L'accroissement de l'activité de la rénine plasmatique entraîne une augmentation de l'angiotensine II dans le plasma. En dépit de cette augmentation, l'effet hypotenseur et la diminution de la concentration d'aldostérone dans le plasma sont conservés, ce qui témoigne d'un blocage effectif des récepteurs de l'angiotensine II.
• +Le losartan se lie sélectivement aux récepteurs AT1; il ne se lie ni ne bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardiovasculaires. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (kininase II), qui dégrade la bradykinine, n'est pas inhibée par le losartan. Par conséquent, les effets qui ne reposent pas directement sur le blocage des récepteurs AT1 tels que l'augmentation des effets dus à la bradykinine ou la formation d'œdèmes (losartan 1,7%, placebo 1,9%) ne doivent pas être attribués au losartan.
• +Efficacité clinique
• +Dans des études cliniques, l'administration d'une dose journalière unique de Losartan chez des patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée a induit une baisse statistiquement significative de la pression artérielle systolique et diastolique. Dans les études cliniques, cet effet hypotenseur a pu être maintenu durant une période se prolongeant jusqu'à un an. Les mesures de la pression artérielle au terme de l'intervalle posologique (24 heures après la prise) ont montré, comparativement à l'effet maximum (après 5-6 heures), un contrôle stable de la pression au cours des 24 heures. L'effet antihypertenseur correspondait au rythme journalier naturel. L'abaissement de la pression au terme de l'intervalle posologique se maintenait encore à des valeurs correspondant à 70-80% de la baisse obtenue après 5-6 heures. Une interruption du traitement avec le losartan n'a pas entraîné de montée brutale de la pression artérielle. En dépit d'une baisse notable de la pression artérielle, losartan n'a pas exercé d'effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
• +Chez des patients non diabétiques présentant une hypertension avec protéinurie, le losartan diminue la protéinurie et l'excrétion fractionnelle d'albumine et d'IgG. Le losartan maintient la filtration glomérulaire et réduit la fraction filtrée. Le losartan a entraîné une légère diminution des taux d'urémie, même pendant les traitements prolongés.
• +Chez des patients présentant une insuffisance cardiaque gauche, des doses de 25 à 50 mg de losartan ont provoqué des réactions hémodynamiques et neuro-hormonales positives telles que l'élévation de l'index cardiaque et l'abaissement de la pression pulmonaire capillaire, de la résistance vasculaire systémique, de la pression artérielle moyenne, de la fréquence cardiaque et des taux sanguins d'aldostérone et de noradrénaline. Chez ces patients insuffisants cardiaques, la survenue d'une hypotension était dépendante de la dose administrée de losartan.
• +Losartan Spirig HC présente une efficacité comparable chez l'homme et la femme, ainsi que chez les hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et âgés (plus de 65 ans). Bien que Losartan Spirig HC provoque une baisse de la pression artérielle chez toutes les races, l'efficacité d'une monothérapie de losartan était cependant en moyenne plus faible chez les patients de couleur noire que chez les Caucasiens à l'instar d'ailleurs des autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine.
• +Dans le cadre d'une étude portant sur des patients souffrant d'insuffisance cardiaque (ELITE II), conçue de manière prospective pour la détermination de la mortalité, un traitement avec 50 mg de losartan une fois par jour (dose initiale de 12,5 mg, portée à 25 mg et 50 mg une fois par jour) a été comparé à 50 mg de captopril trois fois par jour (dose initiale de 12,5 mg portée à 25 mg et 50 mg trois fois par jour). Dans le cadre de cette étude, 3152 patients souffrant d'insuffisance cardiaque (principalement classes NYHA II-III) ont été traités durant près de 2 ans (médiane 1,5 an), dans le but d'évaluer si losartan est supérieur au captopril en ce qui concerne la baisse de la mortalité totale. Le critère d'évaluation principal n'a pas montré de différence statistiquement significative entre losartan et le captopril en ce qui concerne la baisse de la mortalité totale (17,7% pour losartan et 15,9% pour le captopril, p=0,16), mais une tendance en faveur du captopril. Il n'a pas été démontré d'équivalence thérapeutique entre les deux traitements.
• +L'étude portant sur la réduction des valeurs évaluées lors de diabète sucré non insulinodépendant (DNID) avec l'antagoniste du récepteur de l'angiotensine II losartan (= étude RENAAL) était une étude internationale à grande échelle, randomisée, contrôlée par placebo, menée en double aveugle, multicentrique. Un total de 1513 diabétiques du type 2 souffrant de protéinurie (751 traités par losartan), majoritairement avec hypertension artérielle (96,5%), ont été inclus. L'objectif de cette étude était de montrer qu'en plus de son effet hypotenseur, losartan possède un effet protecteur des reins. Pour atteindre cet objectif, l'étude a été planifiée de manière à ce que des valeurs de la tension comparables soient atteintes dans les deux groupes de traitement. Les patients présentant une protéinurie (>0,5 g/dl) et des valeurs de la créatinine sérique situées entre 1,3 et 3,0 mg/dl ont été inclus soit dans le groupe avec losartan 50 mg une fois par jour, soit dans le groupe placebo, tout en bénéficiant en même temps d'un traitement conventionnel de l'hypertension artérielle. Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes de l'angiotensine II n'étaient pas permis dans le traitement conventionnel. Les médecins de l'étude devaient si nécessaire augmenter la dose du médicament étudié jusqu'à 100 mg une fois par jour; 72% des patients ont reçu la dose quotidienne de 100 mg durant la période de participation à l'étude. D'autres antihypertenseurs (diurétiques, antagonistes du calcium, alpha- ou bêta-bloquants et médicaments agissant sur le système nerveux central) pouvaient être ajoutés dans les deux groupes si nécessaire. Les patients ont été suivis dans le cadre de l'étude durant 4,6 ans (en moyenne 3,4 ans).
• +Le critère d'évaluation principal combiné de l'étude était composé de la multiplication par deux de la créatinine sérique, d'une défaillance rénale terminale (dialyse ou transplantation rénale) ou du décès. Les résultats ont montré une réduction du risque de 16,1% (p=0,022) sous traitement par losartan, par rapport au placebo. Dans le groupe des patients traités par losartan, 327 événements principaux (valeurs évaluées) ont été recensés, par rapport à 359 dans le groupe placebo. Les résultats des composantes individuelles et combinées ci-après du critère d'évaluation principal ont également montré une réduction significative du risque dans le groupe de traitement par losartan: réduction du risque de 25,3% en ce qui concerne la multiplication par deux de la créatinine sérique (p=0,006); réduction du risque de 28,6% en ce qui concerne le stade terminal de l'affection rénale (p=0,002); réduction du risque de 19,9% en ce qui concerne le stade terminal de l'affection rénale ou le décès (p=0,009); réduction du risque de 21,0% en ce qui concerne la multiplication par deux de la créatinine sérique ou le stade terminal de l'affection rénale (p=0,010). Le taux concernant les décès, toutes causes confondues, n'était pas significativement différent entre les deux groupes de traitement.
• +Les critères d'évaluation secondaires de l'étude étaient les suivants: modification de la protéinurie; taux de progression de l'affection rénale; le critère d'évaluation composite de morbi-mortalité cardio-vasculaire (hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, revascularisation, accident vasculaire cérébral, hospitalisation en raison d'une angine de poitrine instable, ou décès cardiovasculaire). Les résultats ont montré, dans le groupe de traitement par losartan, une réduction moyenne de 34,3% en ce qui concerne l'ampleur de la protéinurie (p<0,001). Au cours de l'étude, le traitement par losartan a provoqué une diminution de 13,9% (p=0,003) (taux médian de la diminution de 18,5%, p=0,01) du taux relatif à l'altération de la fonction rénale. Cette valeur a été mesurée comme étant une valeur réciproque de la concentration sérique de créatinine. Pour le critère d'évaluation composite relatif à la morbidité et à la mortalité cardiovasculaire, aucune différence significative entre le groupe de traitement par losartan (247 événements) et le groupe placebo (268 événements) n'a été notée.
• +Étude LIFE
• +L'étude interventionnelle avec le losartan sur la réduction des critères d'évaluation lors d'hypertension artérielle (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) était une vaste étude multicentrique, multinationale, randomisée, menée en triple aveugle et contrôlée activement, incluant 9193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans (moyenne de 67 ans) présentant une hypertrophie ventriculaire gauche documentée par ECG. Parmi les patients inclus au début de l'étude, 1195 (13%) présentaient un diabète sucré, 1326 (14%) une hypertension systolique isolée, 1468 (17%) une cardiopathie coronarienne et 728 (8%) une affection cérébrovasculaire.
• +L'objectif de l'étude était de démontrer l'existence d'un effet protecteur cardiovasculaire du losartan par rapport à l'aténolol, dépassant l'effet protecteur obtenu grâce à la baisse de la pression artérielle. La pression artérielle a été mesurée 24 h après l'administration de la dernière dose. Selon la conception de l'étude, une réduction comparable de la pression artérielle devait être obtenue à cette fin dans les deux groupes de traitement. Les patients ont reçu, de manière randomisée, soit le losartan 50 mg ou l'aténolol 50 mg une fois par jour. Lorsque la pression artérielle visée (<140/90 mmHg) n'avait pas été atteinte, de l'hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier, puis, le cas échéant, la dose de losartan ou d'aténolol était portée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d'autres antihypertenseurs (p.ex. augmentation des doses d'hydrochlorothiazide à 25 mg ou adjonction d'autres diurétiques, d'antagonistes du calcium, d'alpha-bloquants, d'antihypertenseurs à action centrale, mais non des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes de l'angiotensine II ou des ß-bloquants) ont été administrés en plus afin d'atteindre la pression artérielle visée.
• +Dans les deux groupes de traitement, la pression artérielle a été réduite de manière significative jusqu'à des valeurs comparables, et une fraction comparativement importante de patients a atteint la pression artérielle visée. La durée moyenne d'observation était de 4,8 ans.
• +Le critère d'évaluation principal était la combinaison des cas de morbidité et de mortalité cardiovasculaires et il était mesuré en termes de réduction des événements cardiovasculaires combinés de décès cardiovasculaire, d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde. Les résultats ont montré que le traitement par le losartan a permis, par rapport à l'aténolol, une réduction du risque de 13,0% (p=0,021) du critère d'évaluation principal combiné (voir le graphique 1).
• +La significativité statistique a été démontrée pour la réduction du nombre d'accidents vasculaires cérébraux, alors que les critères d'évaluation associés à la mortalité cardiovasculaire et aux infarctus du myocarde n'étaient pas statistiquement significatifs.
• -Graphik 1) Kaplan-Meier-Kurven des primären kombinierten Endpunkts kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall oder Myokardinfarkt in den mit Losartan und mit Atenolol behandelten Gruppen, adjustiert auf den «Framingham Baseline Risk Score» und den Grad der EKG-dokumentierten Linksherzhypertrophie.
• -Die Behandlung mit Losartan reduzierte das Risiko eines Schlaganfalls im Vergleich zu Atenolol um 25 % (p=0,001). Die Rate der Ereignisse kardiovaskulärer Mortalität und Myokardinfarkt war nicht signifikant unterschiedlich zwischen den Behandlungsgruppen. Die Wirkung von Losartan auf den primären kombinierten Endpunkt schien über den Vorteil der alleinigen Blutdrucksenkung hinauszugehen (siehe Tabelle unten).
• -Life Studien Endpunkte
• -Ergebnis Losartan (N=4605) n (%) Rate* Atenolol (N=4588) n (%) Rate* Risikoreduktion** p-Wert
• -Primärer kombinierter Endpunkt 508 (11 %) 23,8 588 (13 %) 27,9 13 % 0,021
• -Komponenten des primären kombinierten Endpunkts
• -Kardiovaskuläre Mortalität 204 (4 %) 9,2 234 (5 %) 10,6 11 % 0,206
• -Schlaganfall 232 (5 %) 10,8 309 (7 %) 14,5 25 % 0,001
• -Myokardinfarkt 198 (4 %) 9,2 188 (4 %) 8,7 -7 % 0,491
• -* Pro 1000 Patientenjahre Weiterbeobachtung; ** Adjustiert auf den «Framingham Baseline Risk Score» und auf EKG-dokumentierten Messungen der LVH.
• +Graphique 1) Courbes de Kaplan-Meier décrivant le critère d'évaluation principal combiné (décès cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde) dans les groupes traités par le losartan et l'aténolol, ajustées au «Framingham Baseline Risk Score» et au degré d'hypertrophie cardiaque gauche documentée par ECG.
• +Le traitement par le losartan a réduit le risque d'accident vasculaire cérébral par rapport à l'aténolol de 25% (p=0,001). Le taux des événements de mortalité cardiovasculaire et des infarctus du myocarde n'était pas significativement différent entre les groupes de traitement. L'effet du losartan sur le critère d'évaluation combiné principal semblait dépasser l'avantage obtenu grâce à la seule baisse de la pression artérielle (voir le tableau ci-dessous).
• +Critères d'évaluation de l'étude LIFE
• +Résultat Losartan (N=4605) n (%) Taux* Aténolol (N=4588) n (%) Taux * Réduction du risque** Valeur p
• +Critère d'évaluation combiné principal 508 (11%) 23,8 588 (13%) 27,9 13% 0,021
• +Composantes du critère d'évaluation combiné principal
• +Mortalité cardiovasculaire 204 (4%) 9,2 234 (5%) 10,6 11% 0,206
• +Accident vasculaire cérébral 232 (5%) 10,8 309 (7%) 14,5 25% 0,001
• +Infarctus du myocarde 198 (4%) 9,2 188 (4%) 8,7 -7% 0,491
• +* Par 1000 années-patients de suivi. ** Ajusté au «Framingham Baseline Risk Score» et aux mesures de l'HVG documentées par ECG.
• -Andere klinische Endpunkte der LIFE Studie waren: Gesamtmortalität, Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder Angina pectoris, koronare oder periphere Revaskularisierungsmassnahmen, sowie Reanimation nach Herzstillstand. Es traten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit dieser Endpunkte zwischen den Behandlungsgruppen auf. Mit Losartan behandelte Patienten zeigten im Vergleich zu mit Atenolol behandelten Patienten eine signifikant grössere Reduktion der LVH-Werte im EKG.
• -Die Wirkung von Losartan im Vergleich zu Atenolol auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde in Subgruppen bei Patienten mit Diabetes mellitus (n=1195) und mit isolierter systolischer Hypertonie (n=1326) in der Vorgeschichte untersucht. Im Hinblick auf den primären kombinierten Endpunkt entsprachen die Ergebnisse dieser Subgruppen dem vorteilhaften Ergebnis der Losartan-Behandlung der Studien-Gesamtpopulation: bei Diabetikern wurde eine 24 % Risikoreduktion (p=0,03) und bei Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie (ISH) wurde eine 25 % Risikoreduktion (p=0,06) beobachtet.
• -Unterschiede betreffend Hautfarbe
• -Die in der LIFE Studie beobachteten vorteilhaften Ergebnisse von Losartan im Vergleich zu Atenolol auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität gelten nicht für Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die an Bluthochdruck und linksventrikulärer Hypertrophie leiden, obwohl beide Therapeutika den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe effektiv senkten.
• -Dagegen senkte Losartan in der LIFE Studie im Vergleich zu Atenolol das Risiko kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität bei nicht-schwarzen Hypertonikern mit linksventrikulärer Hypertrophie (n=8660) signifikant (p=0,003) in Bezug auf den primären kombinierten Endpunkt.
• -Es zeigte sich, dass mit Atenolol behandelte Patienten schwarzer Hautfarbe ein geringeres Risiko den kombinierten primären Endpunkt zu erreichen hatten als mit Losartan behandelte Patienten (p=0,03) schwarzer Hautfarbe. In der Subgruppe der Patienten mit schwarzer Hautfarbe (n=533; 6 % der Patienten der LIFE Studie) gab es 29 primäre Endpunkte unter den 263 mit Atenolol behandelten Patienten (11 %, 25,9 pro 1000 Patientenjahre) und 46 primäre Endpunkte unter den 270 mit Losartan behandelten Patienten (17 %, 41,8 pro 1000 Patientenjahre).
• -In der LIFE Studie war eine signifikant geringere Häufigkeit der Therapieabbrüche auf Grund von unerwünschten Nebenwirkungen unter Losartan im Vergleich zu Atenolol nachweisbar.
• -HEAAL Studie
• -Die «Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan» (HEAAL) Studie war eine kontrollierte klinische Studie, die weltweit bei 3'834 Patienten mit einer Herzinsuffizienz (NYHA Klassen II-IV) und einer Intoleranz auf ACE-Hemmer, durchgeführt wurde. Die Patienten wurden über 4 Jahre (Median 4,7 Jahre) beobachtet, um den Effekt von Losartan 50 mg mit demjenigen von Losartan 150 mg in Bezug auf die Reduktion der Gesamtmortalität oder der Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz zu vergleichen. Losartan 150 mg führte im Vergleich zu Losartan 50 mg zu einer signifikanten Risikoreduktion hinsichtlich der Gesamtmortalität oder der Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz.
• -Pharmakokinetik
• +D'autres critères d'évaluation cliniques de l'étude LIFE étaient: la mortalité totale, les hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque ou d'une angine de poitrine, des mesures de revascularisation coronarienne ou périphérique ainsi qu'une réanimation après un arrêt cardiaque. Aucune différence significative en termes de fréquences de ces critères d'évaluation entre les groupes de traitement n'a été observée. Les patients traités par le losartan ont montré, par rapport aux patients traités par l'aténolol, une réduction significativement plus élevée des valeurs d'HVG dans l'ECG.
• +L'effet du losartan par rapport à l'aténolol sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires a été étudié dans des sous-groupes, chez des patients atteints de diabète sucré (n=1195) et présentant une hypertension systolique isolée (n=1326) dans leurs antécédents. En ce qui concerne le principal critère d'évaluation combiné, les résultats de ces sous-groupes correspondaient au résultat favorable du traitement par le losartan de l'ensemble de la population étudiée: chez les diabétiques, une réduction de 24% du risque (p=0,03) et, chez les patients présentant une hypertension systolique isolée (HSI), une réduction de 25% du risque (p=0,06) ont été observées.
• +Différences concernant la couleur de peau
• +Les résultats favorables sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires du losartan par rapport à l'aténolol, observés au cours de l'étude LIFE, ne sont pas valables pour les patients de couleur de peau noire qui souffrent d'hypertension artérielle et d'hypertrophie ventriculaire gauche, bien que les deux médicaments permettent des baisses efficaces de la pression artérielle chez les patients de couleur de peau noire.
• +En revanche au cours de l'étude LIFE, le losartan a abaissé, par rapport à l'aténolol, le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires chez des patients hypertendus non noirs souffrant d'hypertrophie ventriculaire gauche (n=8660) de manière significative (p=0,003) en ce qui concerne le critère d'évaluation principal combiné.
• +Il s'est avéré que les patients noirs traités par l'aténolol étaient exposés à un risque plus faible d'atteindre le critère d'évaluation principal combiné que les patients noirs traités par le losartan (p=0,03). Dans le sous-groupe des patients de couleur de peau noire (n=533; 6% des patients de l'étude LIFE), 29 événements du critère d'évaluation principal ont été observés parmi les 263 patients traités par l'aténolol (11%, 25,9 par 1000 années-patients) contre 46 événements parmi les 270 patients traités par le losartan (17%, 41,8 par 1000 années-patients).
• +Au cours de l'étude LIFE, une fréquence significativement plus faible des interruptions du traitement en raison d'effets secondaires indésirables a été observée sous le losartan par rapport à l'aténolol.
• +Étude HEAAL
• +L'étude HEAAL («Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan») est une étude clinique contrôlée réalisée dans le monde entier auprès de 3834 patients présentant une insuffisance cardiaque (classes NYHA II à IV) et une intolérance aux IECA. Les patients ont été observés pendant plus de 4 ans (durée médiane de 4,7 ans) pour une comparaison des effets du losartan 50 mg versus 150 mg en termes de réduction de la mortalité totale et des hospitalisations dues à l'insuffisance cardiaque. Le losartan 150 mg a permis une réduction significative du risque de mortalité totale et d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque en comparaison avec le losartan 50 mg.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Einnahme wird Losartan gut absorbiert und folgt einem first-pass Effekt, wobei ein aktiver Carboxylsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die Bioverfügbarkeit von Losartan-Tabletten beträgt ungefähr 33 %. Durchschnittliche Spitzenkonzentrationen von Losartan werden nach 1 Stunde, die des aktiven Metaboliten nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer normalen Mahlzeit wurden im Plasmakonzentrationsprofil von Losartan keine klinisch signifikanten Veränderungen beobachtet.
• +Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un effet de premier passage au cours duquel se forment un métabolite actif sous forme d'acide carboxylique et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité des comprimés de losartan se situe aux environs de 33%. Les pics de concentration moyens du losartan sont atteints après 1 heure, ceux du métabolite actif après 3 à 4 heures. Lors de l'absorption simultanée d'un repas normal, on n'a constaté aucune variation cliniquement significative du profil des concentrations plasmatiques.
• -Sowohl Losartan und sein aktiver Metabolit sind zu mindestens 99 % an Plasmaproteine, vor allem Albumin gebunden. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter. Versuche an Ratten zeigten, dass Losartan die Blut-Liquorschranke kaum durchdringt.
• -Metabolismus
• -Ungefähr 14 % einer peroral verabreichten Losartan-Dosis werden zum aktiven Metaboliten umgewandelt. In vitro Studien zeigen, dass Cytochrom P450 2C9 und 3A4 an der Umwandlung von Losartan in seine Metaboliten beteiligt sind. Bei 1 % der Patienten wurde aufgrund eines genetisch bestimmten Enzymdefekts eine geringere Umwandlung beobachtet (weniger als 1 % der Dosis im Vergleich zu 14 % der Dosis bei normalen Patienten). Nach oraler Gabe von 14C-markiertem Losartan ist die im Plasma zirkulierende Radioaktivität hauptsächlich auf Losartan und seinen aktiven Metaboliten zurückzuführen.
• -Neben dem aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet, so zwei Hauptmetaboliten durch Hydroxylierung der Butylseitenkette und ein weiterer Metabolit, ein N-2 Tetrazole Glucuronid.
• -Elimination
• -Die Plasma-Clearance von Losartan beträgt 600 ml/min, beim aktiven Metaboliten 50 ml/min. Die renale Clearance von Losartan ist 74 ml/min, resp. beim aktiven Metaboliten 26 ml/min. Bei oraler Verabreichung werden ungefähr 4 % der Dosis unverändert, ungefähr 6 % der Dosis als aktiver Metabolit im Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten verlaufen bis zu Dosen von 200 mg Losartan linear.
• -Nach oraler Einnahme nehmen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell ab mit einer Halbwertszeit von ca. 2 bzw. 6 - 9 Stunden. Bei einmaliger Tagesdosierung mit 100 mg kommt es weder bei Losartan noch beim aktiven Metaboliten zu einer signifikanten Kumulation im Plasma.
• -Sowohl biliäre wie renale Ausscheidung tragen zur Elimination von Losartan und dessen Metaboliten bei. Nach oraler Einnahme von 14C-markiertem Losartan werden beim Menschen 35 % der Radioaktivität im Urin und 58 % im Stuhl wiedergefunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger alkoholischer Leberzirrhose waren nach peroraler Einnahme die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten im Vergleich zu jungen, gesunden Männern 5-, bzw. 1,7-fach erhöht.
• -Weder Losartan noch sein aktiver Metabolit können durch Hämodialyse eliminiert werden.
• -Präklinische Daten
• -Die präklinischen Studien, einschliesslich konventioneller Studien zur allgemeinen Pharmakologie, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe induzierte die Verabreichung von Losartan eine Abnahme der roten Blutzellparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einen Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs im Serum sowie gelegentliche Erhöhungen des Serum-Kreatinins, eine Abnahme im Herzgewicht (ohne histologisches Korrelat) und gastrointestinale Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien). Wie bei anderen Substanzen, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, wurde bei Losartan die Induktion von unerwünschten Wirkungen auf die späte fetale Entwicklung, die zu fetalem Tod und Missbildungen führen, gezeigt.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le losartan comme son métabolite actif sont liés aux protéines plasmatiques dans une proportion de 99% au moins, principalement à l'albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres. Des études chez le rat ont montré que le losartan ne traverse pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique.
• +Métabolisme
• +Environ 14% d'une dose de losartan administrée per os sont transformés en métabolite actif. Des études in vitro montrent que les cytochromes P450 2C9 et 3A4 contribuent à la transformation du losartan en ses métabolites. Chez 1% des patients, cette transformation a été moins importante du fait d'une altération génétique affectant une enzyme particulière (moins de 1% de la dose en comparaison de 14% de la dose pour des patients normaux). Après administration orale de losartan marqué au 14C, la radioactivité circulant dans le plasma est due principalement au losartan et à son métabolite actif.
• +Outre le métabolite actif, des métabolites inactifs sont également formés, parmi lesquels deux principaux par hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un autre métabolite, un glucuronide N-2 tétrazole.
• +Élimination
• +La clairance plasmatique du losartan est de 600 ml/min, celle du métabolite actif de 50 ml/min. La clairance rénale du losartan est de 74 ml/min, respectivement de 26 ml/min pour le métabolite actif. Lors d'administration orale, 4% environ de la dose restent inchangés, environ 6% de la dose sont éliminés dans l'urine sous forme de métabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif suit une courbe linéaire jusqu'à des doses de 200 mg.
• +Après administration orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de manière polyexponentielle, avec une demi-vie respective d'environ 2 et 6-9 heures. Avec une posologie journalière unique de 100 mg, on n'a pas observé de phénomène significatif d'accumulation du losartan ni de son métabolite actif dans le plasma.
• +L'élimination du losartan et de ses métabolites est assurée par les voies biliaire et rénale. Après administration orale de losartan marqué au 14C, on retrouve chez l'homme 35% de la radioactivité dans l'urine et 58% dans les selles.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Chez les patients présentant une cirrhose alcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif après prise per os se sont révélées respectivement 5 et 1,7 fois plus élevées que celles mesurées chez des hommes jeunes et sains.
• +Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
• +Données précliniques
• +Les études précliniques – y compris les études conventionnelles concernant la pharmacologie générale, la génotoxicité et le potentiel cancérigène – n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme. Dans les études de toxicité, l'administration répétée de losartan a induit une réduction des paramètres érythrocytaires (taux de globules rouges, hémoglobine, hématocrite), une augmentation du taux sérique d'azote uréique et parfois une augmentation du taux sérique de créatinine, une réduction de la masse cardiaque (sans corrélat histologique) et des altérations gastro-intestinales (lésions des muqueuses, ulcères, érosions, hémorragies). Comme pour d'autres substances influençant le système rénine-angiotensine, on a démontré sous losartan une induction d'effets indésirables sur la phase tardive du développement fœtal, conduisant à des malformations et à la mort du fœtus.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Losartan Spirig HC 50 mg: Packungen mit 28 und 98 Filmtabletten mit Bruchrille, teilbar. [B]
• -Losartan Spirig HC 100 mg: Packungen mit 28 und 98 Filmtabletten. [B]
• -Losartan Spirig HC 12,5 mg: Starterpackung mit 7 Filmtabletten (zur Einleitung der Therapie bei Herzinsuffizienz). [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen
• -Stand der Information
• -April 2025
• +Présentation
• +Losartan Spirig HC 50: emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés avec rainure, divisilbe. [B]
• +Losartan Spirig HC 100: emballages de 28 et 98 comprimés pelliculés. [B]
• +Losartan Spirig HC 12.5: emballage de départ avec 7 comprimés pelliculés (pour initier le traitement lors d'insuffisance cardiaque). [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2025