• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Nintedanib (als Nintedanib-Esilat).
• -Hilfsstoffe
• -Kapselinhalt: mittelkettige Triglyceride, Hartfett, Polyglyceryl 3 Dioleat.
• -Kapselhülle: Gelatine, Glycerol (85 %), Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid rot (E172), Wasser gereinigt.
• -Drucktinte: Schellack, Propylenglycol (E1520), nur 100 mg Weichkapseln: Carmin (E120), Simeticon, nur 150mg Weichkapseln: Eisenoxid schwarz (E172).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Nintédanib (sous forme d'ésilate).
• +Excipients
• +Contenu des capsules: triglycérides à chaîne moyenne, graisse solide, polyglycéryl-3 dioléate.
• +Enveloppe de la capsule: gélatine, glycérol (85 %), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), eau purifiée.
• +Encre d'impression: gomme-laque, propylène glycol (E1520), seulement pour les capsules molles 100 mg: carmin (E120), siméticone, seulement pour les capsules molles 150 mg: oxyde de fer noir (E172).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Nintedanib-Mepha ist bei Erwachsenen indiziert für die Behandlung von:
• -·der idiopathischen Lungenfibrose (IPF)
• -·chronischen fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) mit einem progressiven Phänotyp (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»)
• -·der mit systemischer Sklerose assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (SSc-ILD)
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung mit der Diagnostik und Therapie der Erkrankungen, für die Nintedanib-Mepha indiziert ist, hat.
• -Die empfohlene Dosis von Nintedanib-Mepha beträgt 150 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden.
• -Nintedanib-Mepha Kapseln sollen im Ganzen mit Wasser und zu Nahrung eingenommen werden. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut werden.
• -Wenn eine Dosis Nintedanib-Mepha ausgelassen wurde, die Behandlung am nächsten geplanten Einnahmezeitpunkt in empfohlener Dosierung fortsetzen. Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis erhalten. Die empfohlene maximale Tagesdosis von 300 mg sollte nicht überschritten werden.
• -Die Kapseln dürfen nicht geöffnet oder zerkleinert werden. Beim Kontakt mit dem Inhalt einer Kapsel müssen die Hände sofort und gründlich gewaschen werden.
• -Dosierungsanpassungen
• -Massnahmen bei Nebenwirkungen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen») von Nintedanib-Mepha können zusätzlich zu einer symptomatischen Therapie (sofern angezeigt), eine Dosisreduktion oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung umfassen, bis die jeweilige Nebenwirkung abgeklungen ist oder auf einen Grad abgenommen hat, der eine Fortsetzung der Therapie erlaubt. Die Behandlung mit Nintedanib-Mepha kann in voller Dosis (150 mg zweimal täglich) oder in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen werden. Verträgt der Patient eine Dosis von 100 mg zweimal täglich nicht, so sollte die Behandlung mit Nintedanib-Mepha abgesetzt werden.
• -Bei Unterbrechung der Behandlung aufgrund eines Transaminasenanstiegs (AST oder ALT) auf mehr als das 3-fache der Obergrenze des Normbereichs (OGN) kann die Behandlung mit Nintedanib-Mepha nach Normalisierung der Transaminasenwerte in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen und anschliessend wieder auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich) erhöht werden. Bei einem Anstieg der AST oder ALT auf mehr als das 5-fache der OGN oder bei einem Anstieg auf mehr als das 3-fache der OGN mit gleichzeitig bestehenden Befunden oder Symptomen einer schweren Leberschädigung ist Nintedanib-Mepha abzusetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Weniger als 1 % einer Einzeldosis Nintedanib wird über die Nieren ausgeschieden (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Nintedanib bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wurden nicht untersucht (CrCL <30 ml/min).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Nintedanib wird vorwiegend über die Galle/die Fäzes ausgeschieden (> 90 %; siehe «Pharmakokinetik»). Die Exposition stieg bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, Child-Pugh-Klasse B) an. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) beträgt die empfohlene Nintedanib-Mepha-Dosis 100 mg zweimal täglich im Abstand von jeweils etwa 12 Stunden. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) sollte eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung, um unerwünschte Reaktionen behandeln zu können, in Erwägung gezogen werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion vom Grad Child Pugh B oder C wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Nintedanib-Mepha bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Einschränkung der Leberfunktion wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Nintedanib sollte nicht von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren eingenommen werden.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Bei älteren Patienten wurden hinsichtlich der allgemeinen Sicherheit und Wirksamkeit keine Unterschiede zu Patienten unter 65 Jahren beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung auf Grundlage des Lebensalters des Patienten erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Nintedanib-Mepha ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Nintedanib oder einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert.
• -Nintedanib-Mepha ist in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft /Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Diarrhö
• -In den klinischen Studien (siehe «Klinische Wirksamkeit») war Diarrhö das am häufigsten genannte gastrointestinale Ereignis. Bei den meisten Patienten war Diarrhö leicht bis mittelschwer ausgeprägt und trat in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf.
• -In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) wurde eine Diarrhö bei 62,4% der mit Nintedanib-haltigen Weichkapseln versus 18,4% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Durchfall führte bei 10,7% der Patienten zu einer Dosisreduktion von Nintedanib versus bei keinem mit Placebo behandelten Patienten und bei 4,4% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Nintedanib versus 0,2% der mit Placebo behandelten Patienten.
• -In der INBUILD-Studie (Patienten mit progressiven fibrosierenden ILDs) wurde Diarrhö bei 66,9 % der mit Nintedanib-haltigen Weichkapseln versus 23,9 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Diarrhö führte bei 16,0 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von Nintedanib versus 0,9% bei mit Placebo behandelten Patienten und bei 5,7 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Nintedanib versus 0,3% bei mit Placebo behandelten Patienten.
• -In der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) wurde Diarrhö bei 75,7 % der mit Nintedanib-haltigen Weichkapseln versus 31,6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Durchfall führte bei 22,2% der Patienten zu einer Dosisreduktion von Nintedanib versus 1,0% bei mit Placebo behandelten Patienten und bei 6,9% der Patienten zum Abbruch der Behandlung versus 0,3% bei mit Placebo-behandelten Patienten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Diarrhö kann zu Dehydrierung mit oder ohne Elektrolytstörungen führen, was eine Nierenfunktionsstörung zur Folge haben kann.
• -Eine Diarrhö sollte bei den ersten Anzeichen mit angemessener Hydrierung und Antidiarrhoika wie beispielsweise Loperamid behandelt werden. Gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich. Die Behandlung mit Nintedanib-Mepha kann in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) oder in voller Dosis (150 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen werden. Wenn eine schwere Diarrhö trotz symptomatischer Therapie persistiert, sollte die Behandlung mit Nintedanib-Mepha abgebrochen werden.
• -Übelkeit und Erbrechen
• -Übelkeit und Erbrechen sind häufig genannte unerwünschte Ereignisse (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt.
• -In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) wurde Übelkeit bei 24,5 % der mit Nintedanib-haltigen Weichkapseln versus 6,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Übelkeit führte bei 1,7 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von Nintedanib versus bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten und bei 2,0 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Nintedanib versus bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten.
• -In der INBUILD-Studie (Patienten mit progressiven fibrosierenden ILDs) wurde Übelkeit bei 28,9 % der mit Nintedanib-haltigen Weichkapseln versus 9,4 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Übelkeit führte bei 3,3 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von Nintedanib versus 0,6 % bei mit Placebo behandelten Patienten und bei 0,3 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Nintedanib versus 0,3 % bei mit Placebo behandelten Patienten.
• -In der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) wurde Übelkeit bei 31,6 % der mit Nintedanib-haltigen Weichkapseln versus 13,5 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Übelkeit führte bei 2,1 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von Nintedanib versus bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten und bei 2,1 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Nintedanib versus bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten.
• -In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) wurde Erbrechen bei 11,6 % der mit Nintedanib-haltigen Weichkapseln versus 2,6 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Erbrechen führte bei 1,1 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von Nintedanib versus bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten und bei 0,8 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Nintedanib versus bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten.
• -In der INBUILD-Studie (Patienten mit progressiven fibrosierenden ILDs) wurde Erbrechen bei 18,4 % der mit Nintedanib-haltigen Weichkapseln versus 5,1 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Erbrechen führte bei 2,4 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von Nintedanib versus 0,9 % bei mit Placebo behandelten Patienten und bei 0,9 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Nintedanib versus bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten.
• -In der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) wurde Erbrechen bei 24,7 % der mit Nintedanib-haltigen Weichkapseln versus 10,4 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Erbrechen führte bei 2,1 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von Nintedanib versus bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten und bei 1,4 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit Nintedanib versus 0,3 % bei mit Placebo behandelten Patienten.
• -Erbrechen kann zu Dehydrierung mit oder ohne Elektrolytstörungen führen, was eine Nierenfunktionsstörung zur Folge haben kann.
• -Wenn die Symptome trotz geeigneter supportiver Massnahmen (einschliesslich einer antiemetischen Therapie) persistieren, kann eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung erforderlich sein. Die Behandlung kann in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) oder in voller Dosis (150 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen werden. Bei persistierenden schweren Symptomen sollte die Behandlung mit Nintedanib-Mepha abgesetzt werden.
• -Leberfunktion
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Einschränkung der Leberfunktion wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Nintedanib-Mepha bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -Aufgrund der erhöhten Exposition kann das Risiko für unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) erhöht sein. Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) sollten mit einer reduzierten Nintedanib-Dosis behandelt werden (siehe «Dosierung / Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Fälle von arzneimittelinduzierten Leberschäden wurden unter der Behandlung mit Nintedanib beobachtet. In der Marktbeobachtung wurden nicht-schwerwiegende und schwerwiegende Fälle von arzneimittelinduzierten Leberschäden gemeldet, darunter auch schwere Leberschäden mit tödlichem Ausgang.
• -Die meisten unerwünschten hepatischen Ereignisse traten innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf. Daher sollten die hepatischen Transaminasen und Bilirubin-Konzentrationen zu Beginn der Behandlung mit Nintedanib-Mepha , in regelmässigen Abständen während der ersten drei Monate der Behandlung und anschliessend periodisch (z.B. bei jedem Termin des Patienten) oder wenn klinisch indiziert kontrolliert werden.
• -Erhöhungen der Leberenzymwerte (ALT, AST, ALKP, Gammaglutamyltransferase (GGT)) und des Bilirubinwerts waren nach Dosisreduktion oder Behandlungsunterbrechung in den meisten Fällen reversibel. Erhöhte ALT- und/oder AST-Werte, die auf mindestens das 3-Fache der OGN anstiegen, wurden bei bis zu 5,0%, 7,8% bzw. 4,9 % der mit Nintedanib-haltigen Weichkapseln behandelten Patienten in den INPULSIS (IPF-Patienten) -, INBUILD (Patienten mit progressiven fibrosierenden ILDs) - bzw. SENSCIS (SSc-ILD-Patienten) -Studien beobachtet, während es bei Patienten, die Placebo erhielten, insgesamt weniger als 2% waren.
• -Bei einem Anstieg der Transaminasen (AST oder ALT) auf das mehr als 3-fache der Obergrenze des Normbereichs (OGN) sollte die Behandlung mit Nintedanib-Mepha unterbrochen oder die Dosis auf 100 mg zweimal täglich verringert werden. Ausserdem sollte der Patient engmaschig überwacht werden und alternative Ursachen für den Anstieg der Leberenzyme sind zu untersuchen. Nach Normalisierung der Transaminasen kann die Behandlung mit Nintedanib-Mepha in verringerter Dosis (100 mg zweimal täglich) wieder aufgenommen und anschliessend auf die volle Dosis (150 mg zweimal täglich) erhöht werden. Bestehen parallel zu einem Anstieg von Leberwerten klinische Zeichen einer Leberschädigung wie beispielsweise eine Gelbsucht, oder steigen die Transaminasen (AST oder ALT) auf das mehr als 5-fache der OGN an, so ist die Behandlung mit Nintedanib-Mepha endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit geringem Körpergewicht (< 65 kg), Asiaten und Frauen besteht ein höheres Risiko für Leberenzymerhöhungen.
• -Die Nintedanib-Exposition erhöhte sich linear mit dem Alter der Patienten. Dies könnte auch zu einem Anstieg des Risikos für Leberenzymerhöhungen führen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.
• -Nierenfunktion
• -Bei der Anwendung von Nintedanib wurde über Fälle von Nierenfunktionsstörungen bzw. Nierenversagen berichtet, von denen einige tödlich verliefen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Während der Therapie mit Nintedanib sollten die Patienten überwacht werden, insbesondere solche Patienten, die Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung bzw. ein Nierenversagen aufweisen. Bei einer Nierenfunktionsstörung bzw. einem Nierenversagen ist eine Anpassung der Therapie in Erwägung zu ziehen (siehe «Dosierungsanpassungen»).
• -Blutungen
• -Angesichts seines Wirkmechanismus (Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)) kann Nintedanib-Mepha mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden sein.
• -In klinischen Studien mit Nintedanib-haltigen Weichkapseln war die Häufigkeit von Blutungsereignissen bei Patienten unter Nintedanib etwas höher bzw. zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar (10,3% versus Placebo 7,8% in den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten); 11,1 % versus Placebo 12,7% in der INBUILD-Studie (Patienten mit progressiven fibrosierenden ILDs),11,1 % versus Placebo 8,3% in der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten)).
• -Nicht schwerwiegende Epistaxis stellte das häufigste Blutungsereignis dar.
• -Die Häufigkeit von schwerwiegenden Blutungsereignissen war in den beiden Behandlungsgruppen gering (Nintedanib-haltige Weichkapseln 1,3 % versus Placebo 1,4 % in INPULSIS (IPF-Patienten); Nintedanib-haltige Weichkapseln 0,9 % versus Placebo 1,5 % in INBUILD (Patienten mit progressiven fibrosierenden ILDs); Nintedanib-haltige Weichkapseln 1,4 % versus Placebo 0,7 % in SENSCIS (SSc-ILD-Patienten))
• -An den klinischen-Studien nahmen keine Patienten mit bekanntem Blutungsrisiko wie solche mit angeborener Blutungsneigung oder Patienten, die eine Antikoagulation in voller Dosis erhalten, teil. Nach Markteinführung wurden Fälle von Blutungen berichtet, darunter schwerwiegende und tödliche (einschliesslich Patienten mit oder ohne Behandlung mit Antikoagulanzien oder anderen Arzneimitteln, die Blutungen hervorrufen könnten). Daher sollten Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren nur dann mit Nintedanib-Mepha behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
• -Arterielle thromboembolische Ereignisse
• -Patienten mit kürzlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall waren von den klinischen Studien ausgeschlossen.
• -In den klinischen Studien wurden arterielle thromboembolische Ereignisse mit geringer Häufigkeit beschrieben (Nintedanib-haltige Weichkapseln 2,5 % versus Placebo 0,7 % in INPULSIS (IPF-Patienten); Nintedanib-haltige Weichkapseln 0,9 % versus Placebo 0,9 % in INBUILD (Patienten mit progressiven fibrosierenden ILDs); Nintedanib-haltige Weichkapseln 0,7 % versus Placebo 0,7 % in SENSCIS (SSc-ILD-Patienten)). In den INPULSIS-Studien wurden bei einem höheren Prozentsatz der Patienten in der Nintedanib-Gruppe (1,6%) als der Patienten in der Placebogruppe (0,5 %) Myokardinfarkte beschrieben, während unerwünschte Ereignisse, die eine ischämische Herzkrankheit widerspiegeln, in der Nintedanib- und Placebogruppe ausgeglichen waren. In der INBUILD- und der SENSCIS-Studie wurde eine geringe Häufigkeit von Myokardinfarkten beobachtet: Nintedanib-haltige Weichkapseln 0,9 % versus Placebo 0,9 % in INBUILD; Nintedanib-haltige Weichkapseln 0 % versus Placebo 0,7 % in SENSCIS.
• -Bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, wie beispielsweise solchen mit bekannter koronarer Herzkrankheit, mit Vorsicht anwenden. Bei Patienten, bei denen Befunde oder Symptome einer akuten Myokardischämie auftreten, ist eine Unterbrechung der Behandlung in Betracht zu ziehen.
• -Aneurysmen und Arteriendissektionen
• -Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Nintedanib-Mepha sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
• -Venöse Thromboembolien
• -In den klinischen Studien wurde bei den mit Nintedanib behandelten Patienten kein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien beobachtet. Angesichts des Wirkmechanismus von Nintedanib könnte ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse bestehen.
• -Gastrointestinale Perforationen und ischämische Kolitis
• -Mit Nintedanib behandelte Patienten können aufgrund des Wirkmechanismus des Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen aufweisen. In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) wurde bei 0,3 % der mit Nintedanib-haltigen Weichkapseln und bei keinem (0) der mit Placebo behandelten Patienten eine gastrointestinale Perforation beschrieben. In der SENSCIS-Studie (SSc-ILD-Patienten) und der INBUILD-Studie (Patienten mit progressiven fibrosierenden ILDs) wurden in beiden Behandlungsgruppen keine Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet.
• -Nach Markteinführung wurden Fälle von gastrointestinalen Perforationen und ischämischer Kolitis, darunter auch tödliche, berichtet. Bei Patienten mit kürzlichem bauchchirurgischem Eingriff, kürzlich aufgetretener Perforation eines Hohlorgans, peptischen Ulzera in der Anamnese, Divertikulose oder bei begleitender Anwendung von Corticosteroiden oder NSAR ist besondere Vorsicht geboten. Bei Auftreten einer gastrointestinalen Perforation oder ischämischen Kolitis ist die Behandlung mit Nintedanib-Mepha endgültig abzusetzen.
• -Patienten mit bekanntem Risiko für eine gastrointestinale Perforation oder ischämischer Kolitis dürfen nur mit Nintedanib-Mepha behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.
• -Proteinurie im nephrotischen Bereich und thrombotische Mikroangiopathie
• -Nach dem Inverkehrbringen wurden sehr wenige Fälle einer Proteinurie im nephrotischen Bereich mit oder ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion gemeldet. In einzelnen Fällen waren die histologischen Befunde mit einer glomerulären Mikroangiopathie mit oder ohne Nierenthrombus vereinbar. Nach dem Absetzen von Nintedanib waren die Symptome reversibel, wobei in einigen Fällen eine anhaltende Proteinurie beobachtet wurde. Bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome eines nephrotischen Syndroms entwickeln, sollte eine Unterbrechung der Behandlung erwogen werden.
• -Die Anwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern wurde mit einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) assoziiert; einschliesslich sehr weniger Fallberichte für Nintedanib. Sollten bei einem Patienten, der Nintedanib erhält, mit einer TMA in Verbindung stehende Laborwerte oder klinische Befunde auftreten, ist die Behandlung mit Nintedanib abzusetzen und eine eingehende Untersuchung auf TMA durchzuführen.
• -Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• -Es wurden sehr wenige Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) nach der Marktzulassung berichtet.
• -PRES ist ein neurologisches Syndrom, das mit Kopfschmerzen, visuellen Störungen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit und anderen neurologischen Störungen einhergehen kann.
• -Eine leichte bis schwere Hypertonie kann auftreten. Zur Bestätigung der Diagnose eines PRES ist eine Magnetresonanztomographie erforderlich.
• -Die Behandlung mit Nintedanib muss bei Verdacht auf PRES abgesetzt werden.
• -Es ist nicht bekannt, wie die Sicherheit im Falle einer erneuten Aufnahme der Nintedanib-Therapie bei Patienten mit zuvor aufgetretenem PRES einzuschätzen ist.
• -Wundheilungsstörungen
• -In den klinischen Studien wurde keine erhöhte Inzidenz von Wundheilungsstörungen beobachtet. Nintedanib kann angesichts seines Wirkmechanismus die Wundheilung beeinträchtigen. Es wurden keine Studien durchgeführt, die eigens die Auswirkungen von Nintedanib auf die Wundheilung untersuchten. Daher sollte die Behandlung mit Nintedanib-Mepha erst dann begonnen – bzw. bei perioperativer Unterbrechung der Behandlung wieder aufgenommen – werden, wenn nach klinischem Ermessen eine ausreichende Wundheilung erfolgt ist.
• -Interaktionen
• -Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Einfluss anderer Wirkstoffe auf Nintedanib
• -P-Glycoprotein (P-gp) und CYP3A4 Inhibitoren und Induktoren
• -Nintedanib ist ein Substrat von P-gp (siehe «Pharmakokinetik») und zu einem geringen Teil auch von CYP3A4. Die gemeinsame Verabreichung mit dem starken P-gp-Inhibitor und CYP3A4 Inhibitor Ketoconazol bewirkte einen Anstieg der AUC von Nintedanib auf das 1,61-fache und der Cmax auf das 1,83-fache.
• -Starke P-gp-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol oder Erythromycin) können bei gemeinsamer Verabreichung mit Nintedanib-Mepha die Nintedanib-Exposition erhöhen. In solchen Fällen ist eine engmaschige Überwachung der Verträglichkeit von Nintedanib geboten. Nebenwirkungen können eine Unterbrechung der Behandlung mit Nintedanib-Mepha, eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Nintedanib-Mepha erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem starken P-gp- und CYP3A4 Induktor Rifampicin nahm die AUC von Nintedanib auf 50,3 % und die Cmax auf 60,3 % des bei alleiniger Verabreichung von Nintedanib gemessenen Wertes ab.
• -Starke P-gp-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut) können die Nintedanib-Exposition verringern. Die Auswahl einer anderen Begleitmedikation ohne oder mit minimalem Potential für eine P-gp-Induktion ist zu erwägen.
• -Nahrung
• -Nintedanib-Mepha soll zusammen mit Nahrung eingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -pH-Wert
• -Die Löslichkeit von Nintedanib ist stark vom pH-Wert abhängig und sinkt bei einem pH-Wert >3. In klinischen Studien hatte die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die zu einer Erhöhung des Magen pH-Wertes führen, bei Einnahme von Nintedanib mit Nahrung keinen Einfluss auf die Ctrough Werte von Nintedanib. Bei nüchterner Einnahme könnte die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die zu einer Erhöhung des Magen pH-Wertes führen, die Bioverfügbarkeit von Nintedanib reduzieren. Nintedanib sollte daher mit Nahrung eingenommen werden.
• -Rauchen
• -Rauchen steht mit einer reduzierten Nintedanib Exposition im Zusammenhang, was zu einer veränderten Wirksamkeit führen könnte. Patienten sollten angehalten werden vor Beginn einer Therapie mit Nintedanib-Mepha mit dem Rauchen aufzuhören oder das Rauchen während der Therapie mit Nintedanib-Mepha zu reduzieren.
• -In-vitro-Untersuchungen zufolge ist Nintedanib kein Substrat von OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, BCRP oder MRP-2. In-vitro-Studien zeigten, dass Nintedanib ein Substrat von OCT-1 ist. Es wird davon ausgegangen, dass diese Beobachtungen geringe klinische Relevanz haben.
• -Einfluss von Nintedanib auf andere Wirkstoffe
• -Transporter
• -In vitro wurde eine schwache hemmende Wirkung auf OCT-1, BCRP und P-gp beobachtet. Die klinische Relevanz wurde nicht untersucht, wird aber als gering betrachtet.
• -In-vitro-Untersuchungen zufolge ist Nintedanib kein Inhibitor von OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, oder MRP-2.
• -Der Metabolit BIBF 1202 war in vitro ein schwacher Hemmer von OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-1 und BCRP. Die klinische Relevanz wurde nicht untersucht, wird aber als gering betrachtet.
• -Cytochrom-(CYP-)Enzyme
• -Die Biotransformation von Nintedanib erfolgt nur in geringem Masse über CYP-Enzyme. Nintedanib und seine Metaboliten, die freie Säure BIBF 1202 und ihr Glucuronid BIBF-1202-Glucuronid, hatten in präklinischen Studien weder einen hemmenden, noch einen induzierenden Einfluss auf CYP-Enzyme (siehe «Pharmakokinetik»). Die Wahrscheinlichkeit für Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund von Beeinflussung von CYP-Stoffwechselwegen durch Nintedanib wird daher als gering eingeschätzt.
• -Gemeinsame Verabreichung mit anderen Arzneimitteln
• -Begleittherapie mit Pirfenidon:
• -Ausgehend von den Ergebnissen einer speziellen Pharmakokinetik (PK)-Studie, gibt es keine Hinweise auf eine relevante pharmakokinetische Interaktion zwischen Nintedanib und Pirfenidon, wenn diese Wirkstoffe in Kombination verabreicht werden.
• -Begleittherapie mit Bosentan
• -In einer speziellen Pharmakokinetik (PK)-Studie wurde die gleichzeitige Behandlung von Nintedanib mit Bosentan an gesunden Freiwilligen untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten eine Einzeldosis von 150 mg Nintedanib vor und nach einer Mehrfachgabe von 125 mg Bosentan zweimal täglich im Steady State. Die adjustierten Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte (90% Konfidenzintervall [KI]) lagen bei 103% (86% - 124%) bzw. 99% (91% - 107%) für die Cmax bzw. AUC0-tz von Nintedanib (n=13), was darauf hinweist, dass die gleichzeitige Gabe von Nintedanib mit Bosentan die Pharmakokinetik von Nintedanib nicht veränderte.
• -Begleittherapie mit oralen hormonellen Kontrazeptiva
• -Die gleichzeitige Gabe von Nintedanib und oralen hormonellen Kontrazeptiva hatte keinen nennenswerten Einfluss auf die Pharmakokinetik der oralen hormonellen Kontrazeptiva.
• -In einer speziellen PK-Studie erhielten weibliche Patienten mit SSc-ILD eine Einzeldosis einer Kombination aus 30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel vor und nach der zweimal täglichen Gabe von 150 mg Nintedanib über mindestens 10 Tage. Die adjustierten Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte (90%-KI) betrugen 117% (108%-127%; Cmax) bzw. 101% (93%-111%; AUC0–tz) für Ethinylestradiol und 101% (90%-113%; Cmax) bzw. 96% (91%-102%; AUC0–tz) für Levonorgestrel (n = 15), was darauf hindeutet, dass die gleichzeitige Gabe von Nintedanib keine nennenswerten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Ethinylestradiol und Levonorgestrel hat.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Nintedanib bei Schwangeren vor, allerdings zeigten präklinische tierexperimentelle Studien eine Reproduktionstoxizität des Arzneimittels (siehe «Präklinische Daten»). Da Nintedanib auch beim Menschen den Fötus schädigen kann, darf es in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Vor Beginn der Behandlung mit Nintedanib-Mepha ist ein Schwangerschaftstest vorzunehmen, der während der Behandlung nach Bedarf zu wiederholen ist.
• -Weibliche Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie ihren Arzt oder Apotheker informieren müssen, wenn sie während der Behandlung mit Nintedanib-Mepha schwanger werden.
• -Wird eine Patientin während der Behandlung mit Nintedanib-Mepha schwanger, ist die Behandlung abzusetzen und die Patientin sollte auf die potenziellen Risiken für den Fötus hingewiesen werden.
• -Empfängnisverhütung
• -Nintedanib kann den Fötus schädigen (siehe «Präklinische Daten»). Mit Nintedanib-Mepha behandelte Frauen, die schwanger werden können, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie während der Behandlung mit Nintedanib-Mepha nicht schwanger werden sollen und dass zu Beginn, während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Nintedanib-Mepha hoch wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden sind. Nintedanib hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Plasmaspiegel von Ethinylestradiol und Levonorgestrel (siehe «Interaktionen»). Die Wirksamkeit oraler hormoneller Kontrazeptiva kann bei Erbrechen und/oder Diarrhoe sowie anderen Zuständen mit beeinträchtigter Resorption vermindert sein. Frauen, die orale hormonelle Kontrazeptiva einnehmen und bei denen solche Zustände auftreten, sollte geraten werden, eine andere sehr zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zur Ausscheidung von Nintedanib und seinen Metaboliten in die Muttermilch vor.
• -In präklinischen Studien wurden bei säugenden Ratten geringe Mengen an Nintedanib und seinen Metaboliten (≤0,5 % der verabreichten Dosis) in der Milch nachgewiesen.
• -Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Nintedanib-Mepha unterbrochen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie während einer Behandlung mit Nintedanib-Mepha beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein sollten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Nintedanib wurde in klinischen Studien bei mehr als 1'000 Patienten mit IPF untersucht, von denen mehr als 200 Nintedanib mehr als 2 Jahre lang erhielten.
• -Nintedanib wurde in drei 52-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblind-Studien bei Patienten mit IPF untersucht. In der Phase-II-Studie (TOMORROW) und den Phase-III-Studien (INPULSIS-1 und INPULSIS-2) erhielten 723 Patienten mit IPF Nintedanib-haltige Weichkapseln 150 mg zweimal täglich und 508 Patienten Placebo. Die mediane Dauer der Exposition betrug bei mit Nintedanib behandelten Patienten 10 Monate und bei mit Placebo behandelten Patienten 11 Monate. Die Studienteilnehmer waren zwischen 42 und 89 Jahre alt (medianes Alter von 67 Jahren). Die meisten Patienten waren Männer (79 %) und kaukasischer Abstammung (60 %).
• -Nintedanib-haltige Weichkapseln wurde zudem in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (INBUILD) untersucht, in der die Behandlung mit Nintedanib 150 mg zweimal täglich (n=332) mit Placebo (n=331) an 663 Patienten mit anderen chronischen fibrosierenden ILDs mit einem progressiven Phänotyp verglichen wurde. Während die Patienten mindestens 52 Wochen behandelt wurden, dauerte die Behandlung bei einzelnen Patienten bis zu 27 Monate. Die mediane Expositionsdauer betrug 16 Monate bei mit Nintedanib behandelten Patienten und 17 Monate bei Patienten, die Placebo erhielten. Das Alter der Studienteilnehmer reichte von 27 bis 87 Jahren (medianes Alter: 67 Jahre). Die meisten Patienten waren männlich (54 %). Die Patienten waren überwiegend Kaukasier (74 %) oder Asiaten (25 %).
• -Nintedanib wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (SENSCIS) untersucht, in der 576 Patienten mit SSc-ILD zweimal täglich 150 mg Nintedanib-haltige Weickapseln (n=288) oder Placebo (n=288) erhielten. Während die Patienten mindestens 52 Wochen behandelt wurden, dauerte die Behandlung bei einzelnen Patienten bis zu 100 Wochen. Die mediane Expositionsdauer betrug 15 Monate bei mit Nintedanib behandelten Patienten und 16 Monate bei Patienten, die Placebo erhielten. Das Alter der Probanden reichte von 20 bis 79 Jahre (medianes Alter: 55 Jahre). Die meisten Patienten waren weiblich (75 %). Die Patienten waren überwiegend Kaukasier (67 %), Asiaten (25 %) oder hatten eine schwarze Hautfarbe (6 %). 49 % der Patienten erhielten zu Studienbeginn eine stabile Therapie mit Mycophenolat.
• -Die häufigsten im Zusammenhang mit der Anwendung von Nintedanib beschriebenen Nebenwirkungen beinhalteten Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Appetitabnahme, Gewichtsabnahme, Blutungen, Erhöhung der Leberenzyme und Hautausschlag.
• -Das Sicherheitsprofil bei mit Nintedanib behandelten Patienten war vergleichbar, und zwar unabhängig davon, ob sie zu Studienbeginn Mycophenolat erhielten oder nicht.
• -Der Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» enthält Hinweise zum Vorgehen bei ausgewählten Nebenwirkungen.
• -Bei den Nebenwirkungshäufigkeiten werden folgende Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (< 1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (< 1/100, ≥1/1000), «selten» (< 1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (< 1/10'000).
• -Idiopathische Lungenfibrose (IPF)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Thrombozytopenie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Appetitverlust, Gewichtsverlust.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Myokardinfarkt.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Blutungena.
• -Gelegentlich: Hypertonieb.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö (53,6%), Übelkeit (19,1%), abdominelle Schmerzenc (10,2%).
• -Häufig: Erbrechen.
• -Gelegentlich: Pankreatitis, gastrointestinale Perforation, Kolitis.
• -Häufigkeit unbekannt: Ischämische Kolitis (Beobachtung nach Markteinführung).
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme (10,5%).
• -Häufig: Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT), Erhöhung der Aspartataminotransferase (AST), Erhöhung der Gammaglutamyltransferase (GGT).
• -Gelegentlich: Erhöhung der Alkalischen Phosphatase (ALP) im Blut, Hyperbilirubinämie, Arzneimittelbedingter Leberschaden.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautausschlag.
• -Gelegentlich: Pruritus, Alopezie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Proteinurie.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -a Nach Markteinführung wurden nicht schwerwiegende und schwerwiegende Blutungsereignisse, darunter tödliche, beobachtet, die mit den Erfahrungen aus klinischen Studien übereinstimmen. Die häufigsten Blutungsereignisse umfassten rektale Blutung/Hämatochezie, Nasenbluten sowie Bluterguss. Tödliche Ereignisse betrafen gastrointestinale, intrakranielle und pulmonale Blutungen.sowie DIC.
• -b Umfasst Hypertonie, Blutdruck erhöht, hypertensive Krise und hypertensive Kardiomyopathie.
• -c Umfasst Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch, gastrointestinale Schmerzen, abdominaler Druckschmerz.
• -Andere chronische fibrotisierende interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) mit einem progressiven Phänotyp
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Thrombozytopenie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Appetitverlust (11,1%).
• -Häufig: Gewichtsverlust.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Myokardinfarkt.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie, Blutungen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö (59%), Übelkeit (24%), abdominelle Schmerzen (11%), Erbrechen (12%).
• -Gelegentlich: Pankreatitis, Kolitis.
• -Häufigkeit nicht bekannt: gastrointestinale Perforation, ischämische Kolitis (Beobachtung nach Markteinführung).
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme (18,4%), Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT) (10,8%).
• -Häufig: Erhöhung der Aspartataminotransferase (AST), Erhöhung der Gammaglutamyltransferase (GGT), Erhöhung der Alkalischen Phosphatase (ALP) im Blut, Arzneimittelbedingter Leberschaden.
• -Gelegentlich: Hyperbilirubinämie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautausschlag.
• -Gelegentlich: Pruritus, Alopezie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Proteinurie.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Nierenversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Mit systemischer Sklerose assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (SSc-ILD)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Thrombozytopenie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Appetitverlust, Gewichtsverlust.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
• -Herzerkrankungen
• -Häufigkeit nicht bekannt: Myokardinfarkt.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie, Blutungen.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö (68,4%), Übelkeit (24,7%), abdominelle Schmerzen (11,8%), Erbrechen (17,7%).
• -Gelegentlich: Kolitis.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Pankreatitis, gastrointestinale Perforation, ischämische Kolitis (Beobachtung nach Markteinführung).
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme (11,1%).
• -Häufig: Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT), Erhöhung der Aspartataminotransferase (AST), Erhöhung der Gammaglutamyltransferase (GGT), Erhöhung der Alkalischen Phosphatase (ALP) im Blut.
• -Gelegentlich: Arzneimittelbedingter Leberschaden.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Hyperbilirubinämie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Alopezie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Nierenversagen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufigkeit nicht bekannt: Proteinurie.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es gibt kein spezifisches Antidot und keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Nintedanib-Mepha. Die höchste in Phase-I-Studien verabreichte Nintedanib-Einzeldosis betrug 450 mg einmal täglich. Darüber hinaus erhielten 2 Patienten bis zu acht Tage lang eine Überdosierung mit maximal 600 mg zweimal täglich. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse standen im Einklang mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Nintedanib, d.h. mit erhöhten Leberenzymen und gastrointestinalen Symptomen. Beide Patienten erholten sich von diesen Nebenwirkungen.
• -In den INPULSIS-Studien (IPF-Patienten) erhielt ein Patient versehentlich insgesamt 21 Tage lang eine Dosis von 600 mg pro Tag. In der Phase der fehlerhaften Dosierung trat ein nicht-schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Nasopharyngitis) auf und klang wieder ab. Es traten keine weiteren beschriebenen Ereignisse auf.
• -Im Fall einer Überdosierung sollte die Behandlung unterbrochen werden und es sollten geeignete allgemeine supportive Massnahmen eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Nintedanib-Mepha est indiqué chez l'adulte pour le traitement:
• +·de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)
• +·des pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif (voir rubrique «Efficacité clinique»)
• +·de la pneumopathie interstitielle diffuse associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des maladies pour lesquelles Nintedanib-Mepha est indiqué.
• +La dose recommandée de Nintedanib-Mepha est de 150 mg deux fois par jour, administrée à environ 12 heures d'intervalle.
• +Les capsules doivent être avalées intactes avec de l'eau lors d'un repas. Elles ne doivent pas être croquées.
• +Si une dose de Nintedanib-Mepha a été omise, le traitement sera poursuivi à la prochaine heure de prise prévue, à la dose recommandée. L'oubli d'une dose ne doit pas être compensé par l'administration d'une dose supplémentaire. La dose maximale journalière recommandée de 300 mg ne doit pas être dépassée.
• +Les capsules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. En cas de contact avec le contenu de la capsule, les mains doivent être lavées immédiatement et soigneusement.
• +Ajustement de la posologie
• +En cas d'effets indésirables de Nintedanib-Mepha (voir les sections «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»), le traitement symptomatique (si indiqué) peut être accompagné d'une réduction de la dose ou d'une interruption transitoire de l'administration de nintédanib jusqu'à ce que l'effet indésirable en question ait disparu ou suffisamment régressé pour permettre la poursuite du traitement. Le traitement par Nintedanib-Mepha peut être repris avec la dose complète (150 mg deux fois par jour) ou à dose réduite (100 mg deux fois par jour). Si la dose de 100 mg deux fois par jour est mal tolérée par le patient, le traitement par Nintedanib-Mepha doit être abandonné.
• +En cas d'interruption du traitement à cause d'une augmentation des taux de transaminases (ASAT ou ALAT) à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), le traitement par Nintedanib-Mepha peut être repris à dose réduite (100 mg deux fois par jour) après la normalisation des taux de transaminases, puis passer ensuite à la dose entière (150 mg deux fois par jour). Dans le cas d'une augmentation du taux d'ASAT ou d'ALAT à plus de 5 fois la LSN ou dans le cas d'une augmentation à plus de 3 fois la LSN en présence de constats ou symptômes indiquant une atteinte hépatique sévère, le traitement par Nintedanib-Mepha doit être arrêté (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Moins de 1 % d'une dose unique de nintédanib est excrété par les reins (voir «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement de la dose initiale n'est donc nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique du nintédanib n'ont pas été étudiées chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Le nintédanib est éliminé essentiellement par voie biliaire et dans les selles (>90 %; voir «Pharmacocinétique»). L'exposition systémique est augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Child Pugh A, Child Pugh B). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), la dose recommandée de Nintedanib-Mepha est de 100 mg deux fois par jour à un intervalle de 12 heures. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), une réduction de la dose ou un arrêt du traitement doivent être envisagés afin de pouvoir traiter les réactions indésirables.
• +La sécurité et l'efficacité du nintédanib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique de grade Child-Pugh B ou C. Le traitement par Nintedanib-Mepha n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C) (voir les sections «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +Le nintédanib ne doit pas être pris par les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +Patients âgés (≥65 ans)
• +Aucune différence concernant la sécurité générale ou l'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et ceux de moins de 65 ans. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge du patient (voir «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Nintedanib-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au nintédanib ou à l'un des autres composants.
• +Nintedanib-Mepha est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Mises en garde et précautions
• +Affections gastro-intestinales
• +Diarrhée
• +Dans les études cliniques (voir «Efficacité clinique»), la diarrhée était l'effet indésirable gastro-intestinal le plus fréquemment rapporté.
• +Dans la majorité des cas, la diarrhée s'est manifestée, avec une intensité légère à modérée dans les 3 premiers mois du traitement.
• +Dans les études INPULSIS (patients FPI), la diarrhée a été rapportée chez 62,4% des patients sous nintédanib capsules molles contre 18,4% des patients sous placebo. Elle a entraîné une réduction de la dose de nintédanib chez 10,7% des patients contre aucun des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par nintédanib chez 4,4% des patients contre 0,2% des patients sous placebo.
• +Dans l'étude INBUILD (patients PID fibrosantes progressives), la diarrhée a été rapportée chez 66,9% des patients sous nintédanib capsules molles contre 23,9% des patients sous placebo. La diarrhée a entraîné une réduction de la dose de nintédanib chez 16,0% des patients contre 0,9% chez les patients sous placebo et l'arrêt du traitement par nintédanib chez 5,7% des patients contre 0,3% chez les patients sous placebo.
• +Dans l'étude SENSCIS (patients PID-ScS), la diarrhée a été rapportée chez 75,7% des patients sous nintédanib capsules molles contre 31,6% des patients sous placebo.
• +La diarrhée a entraîné une réduction de la dose de nintédanib chez 22,2% des patients contre 1,0% chez les patients sous placebo et l'arrêt du traitement par nintédanib chez 6,9% des patients contre 0,3% chez les patients sous placebo (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +La diarrhée peut entraîner une déshydratation avec ou sans troubles électrolytiques, ce qui peut conduire à un dysfonctionnement rénal.
• +Une diarrhée doit être traitée dès les premiers signes par une réhydratation appropriée et une administration d'antidiarrhéiques tels que le lopéramide. Une réduction de la dose ou l'interruption du traitement est éventuellement nécessaire. Le traitement par Nintedanib-Mepha peut être repris à dose réduite (100 mg deux fois par jour) ou entière (150 mg deux fois par jour). Dans le cas d'une diarrhée sévère persistant malgré un traitement symptomatique, le traitement par Nintedanib-Mepha doit être abandonné.
• +Nausées et vomissements
• +Les nausées et vomissements sont des effets indésirables fréquemment rapportés (voir «Effets indésirables») et présentent généralement une intensité légère à modérée.
• +Dans les études INPULSIS (patients FPI), des nausées ont été rapportées chez 24,5% des patients sous nintédanib capsules molles contre 6,6% des patients sous placebo. Les nausées ont entraîné une réduction de la dose de nintédanib chez 1,7% des patients contre aucun des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par nintédanib chez 2,0% des patients contre aucun des patients sous placebo.
• +Dans l'étude INBUILD (patients PID fibrosantes progressives), des nausées ont été rapportées chez 28,9% des patients sous nintédanib capsules molles contre 9,4% des patients sous placebo. Les nausées ont entraîné une réduction de la dose de nintédanib chez 3,3% des patients contre 0,6% des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par nintédanib chez 0,3% des patients contre 0,3% des patients sous placebo.
• +Dans l'étude SENSCIS (patients PID-ScS), des nausées ont été rapportées chez 31,6% des patients sous nintédanib capsules molles contre 13,5% des patients sous placebo. Les nausées ont entraîné une réduction de la dose de nintédanib chez 2,1% des patients contre aucun des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par nintédanib chez 2,1% des patients contre aucun des patients sous placebo.
• +Dans les études INPULSIS (patients FPI), des vomissements ont été rapportés chez 11,6% des patients sous nintédanib capsules molles contre 2,6% des patients sous placebo. Les vomissements ont entraîné une réduction de la dose de nintédanib chez 1,1% des patients contre aucun des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par nintédanib chez 0,8% des patients contre aucun des patients sous placebo.
• +Dans l'étude INBUILD (patients PID fibrosantes progressives), des vomissements ont été rapportés chez 18,4% des patients sous nintédanib capsules molles contre 5,1% des patients sous placebo. Les vomissements ont entraîné une réduction de la dose de nintédanib chez 2,4% des patients contre 0,9% des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par nintédanib chez 0,9% des patients contre aucun des patients sous placebo.
• +Dans l'étude SENSCIS (patients PID-ScS), des vomissements ont été rapportés chez 24,7% des patients sous nintédanib capsules molles contre 10,4% des patients sous placebo. Les vomissements ont entraîné une réduction de la dose de nintédanib chez 2,1% des patients contre aucun des patients sous placebo et l'arrêt du traitement par nintédanib chez 1,4% des patients contre 0,3% des patients sous placebo.
• +Les vomissements peuvent entraîner une déshydratation avec ou sans troubles électrolytiques, ce qui peut conduire à un dysfonctionnement rénal.
• +Si les symptômes persistent malgré des mesures de soutien adaptées (incluant un traitement antiémétique), une réduction de la dose ou une interruption du traitement peut devenir nécessaire. Le traitement peut être repris à dose réduite (100 mg deux fois par jour) ou entière (150 mg deux fois par jour). Une persistance de symptômes sévères exige un arrêt du traitement par Nintedanib-Mepha.
• +Fonction hépatique
• +La sécurité et l'efficacité de nintédanib n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou sévère (Child-Pugh C). L'utilisation de Nintedanib-Mepha n'est donc pas recommandée chez ces patients.
• +Compte tenu de l'augmentation de l'exposition systémique, le risque de survenue d'événements indésirables peut être augmenté chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) doivent être traités avec une dose de nintédanib réduite (voir «Posologie / Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Des cas de dommages du foie liés à la prise de médicaments ont été observés dans le cadre du traitement par nintédanib. Lors de l'observation du marché, des cas non sévères et sévères de dommages du foie liés à la prise de médicaments ont été signalés, y compris des dommages du foie sévères à issue fatale.
• +La plupart des événements hépatiques indésirables sont survenus au cours des trois premiers mois de traitement. Par conséquent, les transaminases hépatiques et les concentrations de bilirubine doivent être contrôlées au début du traitement par Nintedanib-Mepha, à intervalles réguliers au cours des trois premiers mois du traitement puis périodiquement ou lorsque cliniquement indiqué.
• +Les augmentations des valeurs d'enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, PAL, gamma glutamyl-transférase (GGT)) et de la valeur de bilirubine étaient réversibles dans la plupart des cas après réduction de la dose ou interruption du traitement. Des valeurs accrues d'ALAT et/ou ASAT qui ont augmenté à au moins plus de 3 fois la limite supérieure normale (LSN) ont été observées chez jusqu'à respectivement 5,0%, 7,8% et 4,9% des patients sous nintédanib capsules molles dans les études INPULSIS (patients FPI), INBUILD (patients PID fibrosantes progressives) et SENSCIS (patients PID-ScS), tandis que chez les patients sous placebo, cela concernait moins de 2% des patients au total.
• +En présence de taux accrus de transaminases (ASAT ou ALAT) à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), on interrompra l'administration de Nintedanib-Mepha ou réduira la dose à 100 mg deux fois par jour. En même temps, le patient sera étroitement surveillé et les autres causes possibles d'une augmentation des taux d'enzymes hépatiques seront explorées. Après normalisation des taux de transaminases, le traitement par Nintedanib-Mepha peut être repris à dose réduite (100 mg deux fois par jour), puis poursuivi à la dose entière (150 mg deux fois par jour). Si l'augmentation des valeurs hépatiques est accompagnée de signes cliniques ou symptômes d'une atteinte hépatique tels qu'un ictère, ou si les taux de transaminases (ASAT ou ALAT) augmentent à plus de 5 fois la LSN, le traitement par Nintedanib-Mepha doit être définitivement abandonné (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les patients à faible poids corporel (< 65 kg), les Asiatiques et les femmes présentent un risque plus élevé d'augmentations des taux d'enzymes hépatiques.
• +L'exposition au nintédanib a augmenté de façon linéaire avec l'âge des patients. Ceci pourrait également entraîner une hausse du risque d'élévations des enzymes hépatiques (voir «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients présentant ces facteurs de risque, une surveillance étroite est recommandée.
• +Fonction rénale
• +Des cas d'atteinte / insuffisance rénale, dont certains conduisant à la mort, ont été rapportés avec l'utilisation de nintédanib (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par nintédanib, avec une attention particulière en cas d'existence de facteurs de risque d'atteinte/insuffisance rénale. En cas d'atteinte/insuffisance rénale, une adaptation du traitement doit être envisagée (voir «Ajustement de la posologie»).
• +Hémorragies
• +En raison de son mécanisme d'action (inhibition du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (vascular endothelial growth factor receptor) VEGFR)), Nintedanib-Mepha peut être associé à un risque hémorragique accru.
• +Dans les études cliniques sur le nintédanib sous forme de capsules molles, la fréquence des événements hémorragiques chez les patients sous nintédanib était légèrement plus élevée ou comparable entre les groupes de traitement (10,3% versus 7,8% dans le groupe placebo dans les études INPULSIS (patients FPI); 11,1% versus 12,7% dans le groupe placebo dans l'étude INBUILD (patients PID fibrosantes progressives), 11,1% versus 8,3% dans le groupe placebo dans l'étude SENSCIS (patients PID-ScS)).
• +Les saignements les plus fréquemment rapportés étaient une épistaxis sans gravité.
• +La fréquence des événements hémorragiques graves était faible dans les 2 groupes de traitement (nintédanib capsules molles 1,3% contre placebo 1,4% dans INPULSIS (patients FPI); nintédanib capsules molles 0,9% contre placebo 1,5% dans INBUILD (patients PID fibrosantes progressives); nintédanib capsules molles 1,4% contre placebo 0,7% dans SENSCIS (patients PID-ScS)).
• +Les études cliniques n'ont pas inclus de patients présentant un risque hémorragique connu (par exemple coagulopathie congénitale ou traitement anticoagulant à dose entière). Des saignements ont été rapportés après la commercialisation, dont certains sévères et mortels (y compris chez des patients avec ou sans traitement par anticoagulants ou autres médicaments pouvant provoquer des saignements). Les patients présentant des risques supplémentaires ne doivent donc être traités par Nintedanib-Mepha que si le bénéfice attendu prédomine par rapport au risque potentiel.
• +Événements thromboemboliques artériels
• +Les patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral étaient exclus d'une participation aux études cliniques.
• +Dans les études cliniques, les événements thromboemboliques artériels ont été rapportés à une faible fréquence (nintédanib capsules molles 2,5% contre placebo 0,7% dans les études INPULSIS (patients FPI); nintédanib capsules molles 0,9% contre placebo 0,9% dans INBUILD (patients PID fibrosantes progressives); nintédanib capsules molles 0,7% contre placebo 0,7% dans SENSCIS (patients PID-ScS)). Dans les études INPULSIS, des infarctus du myocarde ont été décrits chez un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe nintédanib (1,6%) que dans le groupe placebo, alors que les événements indésirables évoquant une cardiopathie ischémique étaient du même ordre dans le groupe nintédanib capsules molles et dans le groupe placebo. Dans l'étude INBUILD et l'étude SENSCIS, des infarctus du myocarde ont été observés à une faible fréquence: nintédanib capsules molles 0,9% contre placebo 0,9% dans INBUILD; nintédanib capsules molles 0% contre placebo 0,7% dans SCENSIS.
• +La prudence est de rigueur chez les patients à risque cardiovasculaire accru (par exemple patients présentant une cardiopathie coronarienne connue). Une interruption du traitement doit être envisagée chez les patients développant des signes ou symptômes d'ischémie aiguë du myocarde.
• +Anévrismes et dissections artérielles
• +L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de Nintedanib-Mepha, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
• +Thromboembolies veineuses
• +Aucune augmentation du risque de thromboembolies veineuses n'a été observée sous nintédanib dans les études cliniques. Le mécanisme d'action du nintédanib pourrait être associé à un risque accru d'événements thromboemboliques.
• +Perforations gastro-intestinales et colite ischémique
• +Les patients sous nintédanib peuvent avoir un risque accru de perforation gastro-intestinale en raison du mécanisme d'action du médicament. Dans les études INPULSIS (patients FPI), une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez 0,3 % des patients sous nintédanib capsules molles et chez aucun (0) des patients sous placebo. Dans l'étude SENSCIS (patients PID-ScS) et dans l'étude INBUILD (patients PID fibrosantes progressives), aucun cas de perforation gastro-intestinale n'a été rapporté dans les deux groupes de traitement.
• +Après l'introduction sur le marché, des cas de perforations gastro-intestinales et de colite ischémique, dont certains d'issue fatale, ont été signalés. Une prudence particulière est recommandée chez les patients récemment soumis à une intervention chirurgicale abdominale, en cas de perforation récente d'un organe creux, d'ulcères peptiques dans les antécédents, de diverticulose ou en cas d'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d'AINS. En cas de survenue d'une perforation gastro-intestinale ou d'une colite ischémique, le traitement par Nintedanib-Mepha doit être arrêté définitivement.
• +Les patients à risque connu de perforation gastro-intestinale ou de colite ischémique ne doivent être traités par Nintedanib-Mepha que si le bénéfice attendu prédomine par rapport au risque potentiel.
• +Protéinurie d'ordre néphrotique et microangiopathie thrombotique
• +Très peu de cas de protéinurie néphrotique, avec ou sans atteinte de la fonction rénale, ont été rapportés après la mise sur le marché. Dans certains cas, les résultats histologiques correspondaient à une microangiopathie glomérulaire avec ou sans thrombus rénal. Après l'arrêt du traitement par nintédanib, les symptômes étaient réversibles, avec une protéinurie résiduelle dans certains cas. L'interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent des signes ou des symptômes de syndrome néphrotique.
• +Les inhibiteurs de la voie du VEGF ont été associés à des microangiopathies thrombotiques (MAT), dont très peu de cas ont été rapportés avec le nintédanib. Si des signes biologiques ou cliniques de MAT surviennent chez un patient recevant du nintédanib, le traitement par nintédanib doit être arrêté et une évaluation approfondie de la MAT doit être réalisée.
• +Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
• +Très peu de cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés après l'autorisation de mise sur le marché.
• +Le SEPR est un syndrome neurologique pouvant se manifester par des céphalées, des troubles visuels, des convulsions, une léthargie, une confusion et autres troubles neurologiques.
• +Une hypertension légère à sévère peut survenir. Un examen d'imagerie par résonance magnétique est nécessaire afin de confirmer le diagnostic de SEPR.
• +En cas de suspicion de SEPR, le traitement par le nintédanib doit être arrêté.
• +On ignore comment évaluer la sécurité en cas de reprise du traitement par le nintédanib chez les patients ayant des antécédents de SEPR.
• +Troubles de la cicatrisation des plaies
• +Aucune augmentation de l'incidence des troubles de la cicatrisation n'a été observée dans les études cliniques. Le mécanisme d'action du nintédanib peut perturber la cicatrisation des plaies. Aucune étude n'a été effectuée spécifiquement sur l'impact du nintédanib sur la cicatrisation des plaies. Le traitement par Nintedanib-Mepha ne doit donc pas être commencé – ou repris après une interruption due à une intervention chirurgicale – avant que la cicatrisation des plaies soit jugée cliniquement satisfaisante.
• +Interactions
• +Les études effectuées pour identifier les interactions n'ont inclus que des adultes.
• +Influence d'autres agents actifs sur le nintédanib
• +Glycoprotéine P (P-gp) et inhibiteurs/inducteurs du CYP3A4
• +Le nintédanib est un substrat de la P-gp (voir «Pharmacocinétique») et en plus faible mesure un substrat du CYP3A4. Une co-administration de kétoconazole – inhibiteur puissant de la P-gp et inhibiteur du CYP3A4 – a fait augmenter l'AUC du nintédanib d'un facteur 1,61 et la Cmax d'un facteur 1,83.
• +Chez un patient traité par Nintedanib-Mepha, la co-administration d'un inhibiteur puissant de la P-gp (p.ex. kétoconazole ou érythromycine) peut faire augmenter l'exposition au nintédanib. Une surveillance étroite de la tolérance du nintédanib est alors recommandée. Les effets indésirables peuvent exiger une interruption du traitement par Nintedanib-Mepha, une réduction de la dose ou un arrêt d'administration de Nintedanib-Mepha (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une co-administration de rifampicine (inducteur puissant de la P-gp et inducteur du CYP3A4) a fait diminuer l'AUC du nintédanib de 50,3 % et sa Cmax de 60,3 % par rapport à l'administration de nintédanib seul.
• +Les inducteurs puissants de la P-gp (p.ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne et millepertuis) peuvent faire diminuer l'exposition au nintédanib. Le choix d'une co-médication alternative dont le potentiel d'induction de la P-gp est faible ou inexistant doit être envisagé.
• +Aliments
• +Nintedanib-Mepha doit être pris avec un repas pour améliorer la biodisponibilité (voir «Pharmacocinétique»).
• +pH
• +La solubilité du nintédanib dépend fortement du pH et baisse lors d'un pH >3. Dans les études cliniques, la co-administration de médicaments causant une augmentation du pH intragastrique n'a pas influencé les valeurs de Ctrough du nintédanib pris avec un repas. Lors d'une prise à jeun, la co-administration de médicaments induisant une augmentation du pH intragastrique pourrait réduire la biodisponibilité du nintédanib. Le nintédanib doit donc être pris avec des aliments.
• +Tabagisme
• +Le tabagisme est associé à une diminution de l'exposition au nintédanib, susceptible d'altérer son efficacité. Les patients doivent être incités à arrêter de fumer avant de commencer le traitement par Nintedanib-Mepha ou à réduire leur consommation de tabac pendant le traitement par Nintedanib-Mepha.
• +D'après les études in vitro, le nintédanib n'est pas un substrat des transporteurs OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, BCRP ou MRP-2. Des études in vitro ont révélé que le nintédanib est un substrat du transporteur OCT-1. On estime que ces observations n'ont guère de signification clinique.
• +Influence du nintédanib sur d'autres agents actifs
• +Transporteurs
• +De faibles effets inhibiteurs sur les transporteurs OCT-1, BCRP et P-gp ont été observés in vitro. La signification clinique de ces effets n'a pas été étudiée, mais elle est considérée comme faible.
• +D'après les études in vitro, le nintédanib n'est pas un inhibiteur des transporteurs OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 ou MRP-2.
• +Il est apparu que le métabolite BIBF 1202 était in vitro un faible inhibiteur des transporteurs OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-1 et BCRP. La signification clinique de ces effets n'a pas été étudiée, mais elle est considérée comme faible.
• +Enzymes du cytochrome (CYP)
• +La biodégradation du nintédanib ne s'effectue qu'en faible mesure par voie des enzymes du CYP. Le nintédanib et ses métabolites – le groupement acide libre BIBF 1202 et le BIBF 1202 glucuronidé – n'ont pas eu d'effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes du CYP dans les études précliniques (voir «Pharmacocinétique»). On estime donc que la probabilité d'interactions médicamenteuses dues à une influence du nintédanib sur la voie métabolique du CYP est faible.
• +Administration en association avec d'autres médicaments
• +Traitement concomitant par pirfénidone
• +Les données issues d'une étude spécifique de pharmacocinétique n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique significative entre le nintédanib et la pirfénidone lorsque ces principes actifs sont administrés en association.
• +Traitement concomitant par bosentan
• +Dans une étude spéciale de pharmacocinétique, le traitement concomitant par nintédanib associé à du bosentan a été étudié sur des sujets volontaires sains. Les participants à l'étude ont reçu une dose unique de 150 mg de nintédanib avant et après une administration répétée de 125 mg de bosentan deux fois par jour à l'état d'équilibre. Les rapports ajustés des valeurs moyennes géométriques (intervalle de confiance (IC) à 90%) étaient respectivement de 103% (86% - 124%) et 99% (91% - 107%) pour la Cmax et l'AUC0-tz du nintédanib (n=13), ce qui indique que l'administration concomitante du nintédanib avec du bosentan n'a pas modifié la pharmacocinétique du nintédanib.
• +Traitement concomitant par des contraceptifs hormonaux oraux
• +L'administration concomitante de nintédanib et de contraceptifs hormonaux oraux n'a pas eu d'influence notable sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux oraux.
• +Dans une étude spécifique de PK, des patientes atteintes de PID-ScS ont reçu une dose unique d'une association de 30 µg d'éthinylestradiol et de 150 µg de lévonorgestrel avant et après l'administration de 150 mg de nintédanib deux fois par jour pendant au moins 10 jours. Les rapports ajustés des moyennes géométriques (IC à 90%) s'élevaient respectivement à 117% (108%-127%; Cmax) et 101% (93%-111%; AUC0-tz) pour l'éthinylestradiol et à 101% (90%-113%; Cmax) et 96% (91%-102%; AUC0-tz) pour le lévonorgestrel (n=15), ce qui indique que l'administration concomitante de nintédanib n'a pas d'effets notables sur les taux plasmatiques d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +On ne dispose pas de données sur l'utilisation du nintédanib chez la femme enceinte, mais les expérimentations animales précliniques ont révélé une toxicité du médicament sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Vu que le nintédanib peut nuire également au fœtus humain, il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• +Un test de grossesse doit être effectué avant le début du traitement par Nintedanib-Mepha et être répété si nécessaire pendant le traitement.
• +Il faut informer les patientes qu'elles devront prévenir leur médecin ou leur pharmacien si elles constatent le début d'une grossesse au cours de leur traitement par Nintedanib-Mepha.
• +Si une patiente est enceinte pendant le traitement par Nintedanib-Mepha, le traitement doit être arrêté et la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus.
• +Contraception
• +Le nintédanib peut nuire au fœtus (voir la rubrique «Données précliniques»). Les patientes susceptibles de procréer qui sont traitées par Nintedanib-Mepha doivent être averties de la nécessité d'éviter une grossesse pendant le traitement par Nintedanib-Mepha et qu'au début du traitement, pendant le traitement et jusqu'à 3 mois au moins après la dernière dose de Nintedanib-Mepha, des méthodes contraceptives très efficaces doivent être utilisées. Le nintédanib n'a pas d'influence notable sur les taux plasmatiques d'éthinylestradiol et de lévonorgestrel (voir «Interactions»). L'efficacité des contraceptifs hormonaux oraux peut être diminuée en cas de vomissements et/ou de diarrhée ainsi que dans toute autre situation entravant l'absorption. Il convient de recommander aux femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux oraux et chez lesquelles une telle situation se produit, d'utiliser une autre méthode contraceptive très fiable.
• +Allaitement
• +On ne dispose pas de données concernant le passage du nintédanib et de ses métabolites dans le lait maternel.
• +L'excrétion de faibles quantités de nintédanib et de ses métabolites (≤0,5 % de la dose administrée) dans le lait des rates allaitantes a été constatée dans des études précliniques.
• +Un risque pour le nouveau-né / l'enfant ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Nintedanib-Mepha.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Les patients doivent être instruits d'être prudents en conduisant un véhicule ou en utilisant une machine au cours du traitement par Nintedanib-Mepha.
• +Effets indésirables
• +La sécurité du nintédanib a été évaluée dans des études cliniques auprès de plus de 1000 patients atteints de FPI, dont plus de 200 ont reçu du nintédanib plus de 2 ans. Chez des patients atteints de FPI, le nintédanib a été évalué dans trois études de 52 semaines avec randomisation, double aveugle et contrôle versus placebo. Dans l'étude de phase II (TOMORROW) et les études de phase III (INPULSIS-1 et INPULSIS-2), 723 patients atteints de FPI ont reçu des capsules molles contenant du nintédanib à la dose de 150 mg deux fois par jour et 508 patients ont reçu un placebo. La durée médiane d'exposition a été de 10 mois chez les patients traités par nintédanib et de 11 mois chez les patients sous placebo. Les participants aux études étaient âgés de 42 à 89 ans (âge médian: 67 ans). La majorité des patients étaient de sexe masculin (79 %) et de type caucasoïde (60 %).
• +Le nintédanib sous forme de capsules molles a été en outre évalué dans une étude de phase III, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo (INBUILD), dans laquelle le traitement par nintédanib 150 mg deux fois par jour (n=332) a été comparé avec le placebo chez 663 patients atteints d'autres PID fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif. Alors que les patients ont été traités pendant au moins 52 semaines, le traitement a duré jusqu'à 27 mois chez certains patients. La durée médiane d'exposition était de 16 mois chez les patients sous nintédanib et de 17 mois chez les patients sous placebo. L'âge des participants à l'étude allait de 27 à 87 ans (âge médian: 67 ans). La plupart des patients étaient de sexe masculin (54%). Les patients étaient majoritairement caucasiens (74%) ou asiatiques (25%).
• +Le nintédanib a été évalué dans une étude de phase III avec randomisation, double aveugle et contrôle versus placebo (SENSCIS) dans laquelle 576 patients atteints de PID-ScS ont reçu deux fois par jour 150 mg de nintédanib sous forme de capsules molles (n=288) ou le placebo (n=288). Tandis que les patients ont été traités durant au moins 52 semaines, le traitement de certains patients a duré jusqu'à 100 semaines. La durée d'exposition médiane était de 15 mois pour les patients sous nintédanib et 16 mois pour les patients sous placebo. L'âge des participants allait de 20 à 79 ans (âge médian: 55 ans). La plupart des patients étaient de sexe féminin (75 %). Les patients étaient majoritairement caucasiens (67 %), asiatiques (25 %) ou avaient la peau noire (6 %). 49 % des patients ont reçu un traitement stable par mycophénolate au début de l'étude.
• +Les effets indésirables le plus souvent décrits en rapport avec l'administration de nintédanib étaient des diarrhées, nausées et vomissements, des douleurs abdominales, une perte d'appétit, une perte de poids, des hémorragies, des taux accrus d'enzymes hépatiques et une éruption cutanée.
• +Le profil de sécurité était similaire chez les patients traités sous nintédanib, et ce indépendamment du fait qu'ils aient reçu du mycophénolate au début de l'étude ou non.
• +La section «Mises en garde et précautions» décrit des effets indésirables sélectionnés et la marche à suivre correspondante.
• +Les catégories de fréquence des effets indésirables sont définies selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1000), «rares» (< 1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (< 1/10.000).
• +Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: thrombocytopénie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: perte d'appétit, perte de poids.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Fréquence inconnue: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: infarctus du myocarde.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hémorragiesa.
• +Occasionnels: hypertensionb.
• +Fréquence non connue: anévrismes et dissections artérielles.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhées (53,6%), nausées (19,1%), douleurs abdominalesc (10,2%).
• +Fréquents: vomissements.
• +Occasionnels: pancréatites, perforations gastro-intestinales, colites.
• +Fréquence non connue: colites ischémiques (observées après l'introduction sur le marché).
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: augmentation des enzymes hépatiques (10,5%).
• +Fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT).
• +Occasionnels: augmentation du taux sanguin des phosphatases alcalines (PAL), hyperbilirubinémie, atteinte hépatique d'origine médicamenteuse.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: éruption cutanée.
• +Occasionnels: prurit, alopécie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: protéinurie.
• +Fréquence non connue: insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +a Des évènements hémorragiques sévères et non sévères, dont certains mortels, correspondant à l'expérience acquise pendant les études cliniques, ont été observés après la mise sur le marché. Les évènements hémorragiques les plus fréquents comprenaient des saignements rectaux/hématochézie, des saignements de nez et des hématomes. Les événements mortels concernaient des saignements gastro-intestinaux, intracrâniens et pulmonaires ainsi que des CIVD.
• +b Incluant: hypertension, tension artérielle accrue, poussée hypertensive et cardiopathie hypertensive.
• +c Incluant: douleurs abdominales, douleurs épigastriques, douleurs pelviennes, douleurs gastro-intestinales, sensation douloureuse de pression abdominale.
• +Autres pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: thrombocytopénie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: perte d'appétit (11,1%).
• +Fréquents: perte de poids.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Fréquence inconnue: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: infarctus du myocarde.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension, hémorragies.
• +Fréquence non connue: anévrismes et dissections artérielles.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhées (59%), nausées (24%), douleurs abdominales (11%), vomissements (12%).
• +Occasionnels: pancréatites, colites.
• +Fréquence non connue: perforations gastro-intestinales, colites ischémiques (observées après l'introduction sur le marché).
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: augmentation des enzymes hépatiques (18,4%), augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT) (10,8%).
• +Fréquents: augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la gamma-glutamyl transférase (GGT), augmentation du taux sanguin des phosphatases alcalines (PAL), atteinte hépatique d'origine médicamenteuse.
• +Occasionnels: hyperbilirubinémie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: éruption cutanée.
• +Occasionnels: prurit, alopécie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: protéinurie.
• +Fréquence non connue: insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pneumopathie interstitielle associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: thrombocytopénie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: perte d'appétit, perte de poids.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Fréquence inconnue: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
• +Affections cardiaques
• +Fréquence non connue: infarctus du myocarde.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypertension, hémorragies.
• +Fréquence non connue: anévrismes et dissections artérielles.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhées (68,4%), nausées (24,7%), douleurs abdominales (11,8%), vomissements (17,7%).
• +Occasionnels: colites.
• +Fréquence non connue: pancréatites, perforations gastro-intestinales, colites ischémiques (observées après l'introduction sur le marché).
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: augmentation des enzymes hépatiques (11,1%).
• +Fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT).
• +Occasionnels: atteinte hépatique d'origine médicamenteuse.
• +Fréquence non connue: hyperbilirubinémie.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: éruption cutanée, prurit.
• +Fréquence non connue: alopécie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquence non connue: protéinurie.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucun antidote spécifique et aucun traitement spécifique d'un surdosage de Nintedanib-Mepha. La plus forte dose unique de nintédanib administrée dans une étude de phase I était de 450 mg une fois par jour. À part cela, 2 patients ont reçu une surdose ne dépassant pas 600 mg deux fois par jour pendant une période allant jusqu'à 8 jours. Les effets indésirables observés étaient en accord avec le profil de sécurité connu du nintédanib, comprenant des taux accrus d'enzymes hépatiques et des symptômes gastro-intestinaux. Les deux patients se sont rétablis de ces effets indésirables.
• +Dans le cadre des études INPULSIS (patients FPI), un patient reçu accidentellement une dose de 600 mg par jour pendant 21 jours au total. Un effet indésirable sans gravité (rhinopharyngite) est apparu et a régressé au cours de la période de surdosage. Aucun autre événement décrit ne s'est produit.
• +Lors d'un surdosage, le traitement doit être interrompu et des mesures générales de soutien adaptées à la situation clinique doivent être initiées.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Nintedanib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor vom Typ der kleinen Moleküle. Zu den inhibierten Tyrosinkinasen gehören die Rezeptoren Platelet-Derived Growth Factor-Receptor (PDGFR) α und β, Fibroblastenwachstumsfaktorrezeptor (FGFR) 1-3 und Vaskulärer Endothelialer Wachstumsfaktorrezeptor (VEGFR) 1-3. Nintedanib bindet kompetitiv an die ATP-Bindungstasche dieser Rezeptoren und blockiert die intrazelluläre Signalgebung, die für die Proliferation, Migration und Transformation von Fibroblasten – die essentielle Pathomechanismen der IPF sind – entscheidend ist. Darüber hinaus hemmt Nintedanib die Kinasen Flt-3, Lck, Lyn und Src.
• -Pharmakodynamik
• -Die Aktivierung der FGFR- und PDGFR-Signalkaskaden ist ein entscheidender Faktor für die Proliferation und Migration von Lungenfibroblasten/Myofibroblasten, den kennzeichnenden Zellen der Pathologie der idiopathischen Lungenfibrose. Die potenzielle Bedeutung der Hemmung von VEGFR für die Pathologie der IPF wurde noch nicht vollständig aufgeklärt. Es wird angenommen, dass Nintedanib auf molekularer Ebene die FGFR- und PDGFR-Signalkaskaden hemmt, die die Proliferation und Migration von Lungenfibroblasten vermitteln, indem es an die Adenosintriphosphat-(ATP)Bindungstasche der intrazellulären Rezeptorkinasedomäne bindet und auf diese Weise die Kreuzaktivierung (über Autophosphorylierung der Rezeptor-Homodimere) beeinträchtigt.
• -In vitro hemmt Nintedanib seine Zielrezeptoren in Konzentrationen im niedrigen nanomolaren Bereich. An Lungenfibroblasten von Patienten mit IPF hemmte Nintedanib die durch PDGF, FGF und VEGF stimulierte Proliferation mit EC50-Werten von 11 nmol/l, 5,5 nmol/l bzw. unter 1 nmol/l. In Konzentrationen zwischen 100 und 1'000 nmol/l hemmte Nintedanib darüber hinaus die durch PDGF, FGF und VEGF stimulierte Fibroblastenmigration und die TGF-β2-induzierte Transformation von Fibroblasten in Myofibroblasten. Darüber hinaus wird angenommen, dass die antiinflammatorische Aktivität von Nintedanib die fibrotische Stimulation begrenzt, indem sie profibrotische Mediatoren wie IL-1β und IL-6 reduziert. Es wurde noch nicht geklärt, welchen Anteil die antiangiogene Aktivität von Nintedanib am Wirkmechanismus des Arzneimittels bei fibrotischen Lungenerkrankungen hat. In In-vivo-Studien hatte Nintedanib eine starke antifibrotische und antiinflammatorische Aktivität.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Idiopathische Lungenfibrose (IPF)
• -Die klinische Wirksamkeit von Nintedanib wurde in einer Phase-II-Studie (TOMORROW) und zwei Phase-III-Studien (INPULSIS-1 und INPULSIS-2) bei 1231 Patienten mit IPF untersucht. Bei den genannten Studien handelte es sich um randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien, in denen eine 52-wöchige Behandlung mit Nintedanib-haltigen Weichkapseln 150 mg zweimal täglich mit Placebo verglichen wurde.
• -Die Studien INPULSIS-1 und INPULSIS-2 hatten ein identisches Studiendesign und das Design der TOMORROW-Studie war sehr ähnlich. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 3:2 (in der TOMORROW-Studie 1:1) randomisiert einer 52-wöchigen Behandlung mit Nintedanib-haltigen Weichkapseln 150 mg oder Placebo, jeweils zweimal täglich, zugeteilt. Die TOMORROW-Studie besass darüber hinaus weitere Behandlungsarme (50 mg pro Tag, 50 mg zweimal täglich und 100 mg zweimal täglich), die hier nicht weiter besprochen werden.
• -Primärer Endpunkt war die jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC). Die Änderung des Gesamtscores im Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) zwischen Studienbeginn und Woche 52 und die Zeit bis zur ersten akuten IPF-Exazerbation waren wichtige sekundäre Endpunkte der INPULSIS-Studien und sekundäre Endpunkte der TOMORROW-Studie.
• -Jährliche Abnahme der FVC
• -Die jährliche Abnahme der FVC (in ml) war bei mit Nintedanib behandelten Patienten signifikant geringer ausgeprägt als bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Wirkung der Behandlung war in allen 3 Studien einheitlich. Tabelle 1 enthält die Ergebnisse der Einzelstudien und der gepoolten INPULSIS-Analyse.
• -Tabelle 1: Jährliche Abnahme der FVC (ml) in den Studien TOMORROW, INPULSIS-1 und INPULSIS-2 sowie der gepoolten INPULSIS-Analyse – behandelte Population2
• - TOMORROW INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 und INPULSIS-2 gepoolt
• - Placebo Nintedanib 150 mg zweimal täglich Placebo Nintedanib 150 mg zweimal täglich Placebo Nintedanib 150 mg zweimal täglich Placebo Nintedanib 150 mg zweimal täglich
• -Anzahl der ausgewerteten Patienten 83 84 204 309 219 329 423 638
• -Rate 1,2 (SE) der Abnahme über 52 Wochen -190 (36) -60 (39) −239,9 (18,71) −114,7 (15,33) −207,3 (19,31) −113,6 (15,73) −223,5 (13,45) −113,6(10,98)
• -Vergleich vs. Placebo
• -Differenz1 131 125,3 93,7 109,9
• -95%-KI (27; 235) (77,7; 172,8) (44,8; 142,7) (75,9; 144,0)
• -p-Wert 0,01363 <0,0001 0,0002 <0,0001
• -1 Berechnung auf Grundlage eines Regressionsmodells mit Zufallskoeffizienten. 2 Randomisierte Population in der TOMORROW-Studie; behandelte Population in INPULSIS-1, INPULSIS-2 und den gepoolten INPULSIS-Daten 3 Nominaler p-Wert.
• +Mécanisme d'action
• +Le nintédanib est un inhibiteur de tyrosines kinases qui appartient au type des petites molécules. Les tyrosine kinases inhibées comprennent les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (platelet-derived growth factor receptors, PDGFR) α et β, les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (fibroblast growth factor receptors, FGFR) 1 à 3 et les récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (vascular endothelial growth factor receptors, VEGFR) 1 à 3. Le nintédanib se fixe de manière compétitive au site de liaison de l'adénosine triphosphate (ATP) de ces récepteurs et bloque ainsi la signalisation intracellulaire qui est décisive pour la prolifération, la migration et la transformation des fibroblastes, et donc pour les mécanismes pathologiques de la FPI. À part cela, le nintédanib inhibe aussi les kinases Flt-3, Lck, Lyn et Src.
• +Pharmacodynamique
• +L'activation des cascades de signalisation induites par le FGFR et le PDGFR est un facteur décisif pour la prolifération et la migration des fibroblastes/myofibroblastes pulmonaires, qui sont les cellules caractéristiques de la pathologie de fibrose pulmonaire idiopathique. La signification potentielle de l'inhibition du VEGFR pour la pathologie de FPI n'a pas encore été totalement élucidée. On suppose que le nintédanib, en se liant au site de liaison d'adénosine triphosphate (ATP) du domaine intracellulaire des récepteurs à activité tyrosine kinase, inhibe à l'échelle moléculaire les cascades de signalisation du FGFR et du PDGFR impliquées dans la prolifération et la migration des fibroblastes pulmonaires, et interfère ainsi avec l'activation croisée (par autophosphorylation du récepteur homodimère).
• +In vitro, des concentrations faiblement nanomolaires de nintédanib suffisent pour inhiber les récepteurs cibles. Sur des fibroblastes pulmonaires de patients atteints de FPI, la prolifération stimulée par PDGF, FGF et VEGF a été inhibée par le nintédanib aux CE50 de 11 nmol/l, 5,5 nmol/l et moins de 1 nmol/l. À des concentrations de 100 à 1000 nmol/l, le nintédanib a également inhibé la migration de fibroblastes stimulée par PDGF, FGF et VEGF ainsi que la transformation des fibroblastes en myofibroblastes induite par TGF-β2. On suppose que l'activité anti-inflammatoire du nintédanib limite en outre la stimulation fibrotique en réduisant les médiateurs profibrotiques tels que l'IL-1β et l'IL-6. On ignore encore dans quelle mesure l'activité anti-angiogénique du nintédanib participe au mécanisme d'action du médicament dans le traitement des fibroses pulmonaires. Dans des études in vivo, le nintédanib a fait preuve d'une forte activité anti-fibrotique et anti-inflammatoire.
• +Efficacité clinique
• +Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)
• +L'efficacité clinique du nintédanib a été étudiée chez 1231 patients atteints de FPI dans une étude de phase II (TOMORROW) et deux études de phase III (INPULSIS-1 et INPULSIS-2). Il s'agissait d'études randomisées, en double aveugle, avec contrôle contre placebo, dans lesquelles un traitement de 52 semaines par nintédanib capsules molles (150 mg deux fois par jour) a été évalué versus placebo.
• +Les études INPULSIS-1 et INPULSIS-2 étaient de conception identique, proche de la conception de l'étude TOMORROW. Les patients ont été randomisés en proportions de 3:2 (1:1 dans l'étude TOMORROW) et assignés pour 52 semaines à un traitement par nintédanib capsules molles (150 mg deux fois par jour) ou par un placebo (également deux fois par jour). L'étude TOMORROW comprenait des groupes de traitement supplémentaires (50 mg par jour, 50 mg deux fois par jour et 100 mg deux fois par jour) qui ne doivent pas être discutés ici.
• +Le critère primaire était défini comme le déclin annuel de la capacité vitale forcée (CVF). La variation du score total au questionnaire SGRQ (Saint George's Respiratory Questionnaire) entre le début de l'étude et la semaine 52 ainsi que le temps écoulé jusqu'à la première exacerbation aiguë de la FPI étaient des critères secondaires importants des études INPULSIS et des critères secondaires de l'étude TOMORROW.
• +Déclin annuel de la CVF
• +Le déclin annuel de la CVF (en ml) était significativement plus faible chez les patients sous nintédanib que chez les patients sous placebo. L'effet du traitement était concordant entre les 3 études. Le tableau 1 présente les résultats des études individuelles et les résultats de l'analyse cumulée des études INPULSIS.
• +Tableau 1: Déclin annuel de la CVF (ml) dans les études TOMORROW, INPULSIS-1 et INPULSIS-2 ainsi que dans l'analyse cumulée des études INPULSIS – population traitée2
• + TOMORROW INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 et INPULSIS-2 Données réunies
• + Placebo Nintédanib 150 mg deux fois par jour Placebo Nintédanib 150 mg deux fois par jour Placebo Nintédanib 150 mg deux fois par jour Placebo Nintédanib 150 mg deux fois par jour
• +Nombre de patients inclus à l'analyse 83 84 204 309 219 329 423 638
• +Taux 1,2 (ET) de déclin sur 52 semaines -190 (36) -60 (39) −239,9 (18,71) −114,7 (15,33) −207,3 (19,31) −113,6 (15,73) −223,5 (13,45) −113,6 (10,98)
• +Comparaison vs placebo
• +Différence1 131 125,3 93,7 109,9
• +IC à 95 % (27; 235) (77,7; 172,8) (44,8; 142,7) (75,9; 144,0)
• +Valeur p 0,01363 <0,0001 0,0002 <0,0001
• +1Calcul sur la base d'un modèle de régression à coefficient aléatoire. 2 Population randomisée pour l'étude TOMORROW; population traitée pour l'étude INPULSIS-1, l'étude INPULSIS-2 et les données réunies des études INPULSIS 3 Valeur p nominale.
• -Alle präspezifizierten Sensitivitätsanalysen bestätigten die Robustheit der Wirkung von Nintedanib im Sinne einer Reduktion der jährlichen Abnahme der FVC. Darüber hinaus wurden vergleichbare Auswirkungen auf andere Endpunkte der Lungenfunktion wie beispielsweise die Änderung der FVC in Woche 52 gegenüber dem Ausgangwert und die FVC-Responder-Analyse beobachtet, was die Wirkungen von Nintedanib im Sinne einer Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung untermauert. Abbildung 1 zeigt den Verlauf der Änderung gegenüber dem Ausgangswert über die Zeit in beiden Behandlungsgruppen (auf Grundlage der gepoolten Analyse der Studien INPULSIS-1 und INPULSIS-2).
• -Abbildung 1: Mittlere (SEM) beobachtete Änderung der FVC gegenüber dem Ausgangswert (ml) über die Zeit, Studien INPULSIS-1 und INPULSIS-2 (gepoolte Daten)
• +Toutes les analyses de sensibilité prédéfinies ont confirmé la robustesse de l'effet du nintédanib en termes de réduction du taux annuel de déclin de la CVF. À part cela, des effets comparables sur d'autres critères de la fonction pulmonaire – par exemple la variation de la CVF à 52 semaines versus valeur initiale et l'analyse des répondeurs en termes de CVF – ont été observés, confirmant les effets ralentissants du nintédanib sur la progression de la maladie. La figure 1 présente l'évolution de la CVF en fonction du temps par rapport aux valeurs initiales pour les deux groupes de traitement (sur la base de l'analyse cumulée des études INPULSIS-1 et INPULSIS-2).
• +Figure 1: Variation moyenne observée (ETM) de la CVF versus valeur initiale (ml) en fonction du temps – études INPULSIS-1 et INPULSIS-2 (données réunies)
• -bid = zweimal täglich, SEM = Standardfehler des Mittelwerts
• -Änderung im SGRQ-Gesamtscore in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert
• -Der Gesamtscore im St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) ist ein Mass für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) und wurde in Woche 52 ausgewertet. In der TOMORROW-Studie betrug die geschätzte mittlere Änderung im SGRQ-Gesamtscore zwischen Studienbeginn (Baseline) und Woche 52 unter Placebo 5,46, was auf eine Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität hinweist, und unter Nintedanib -0,66, was eine stabile gesundheitsbezogene Lebensqualität anzeigt. Die geschätzte mittlere Differenz zwischen Nintedanib und Placebo betrug -6,12 (95%-KI: -10,57; -1,67; p = 0,0071).
• -In der Studie INPULSIS-2 wiesen die mit Placebo behandelten Patienten einen ausgeprägteren Anstieg des SGRQ-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert auf als die mit Nintedanib 150 mg zweimal täglich behandelten Patienten. Die Verschlechterung der HRQoL war in der Nintedanib-Gruppe geringer ausgeprägt. Die Differenz zwischen den Behandlungsgruppen war statistisch signifikant (-2,69; 95%-KI: -4,95; -0,43; p = 0,0197).
• -In der Studie INPULSIS-1 fiel der Anstieg des SGRQ-Gesamtscores in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert in der Nintedanib- und Placebogruppe vergleichbar aus (Differenz zwischen den Behandlungsgruppen: -0,05; 95%-KI: -2,50; 2,40; p = 0,9657). In der gepoolten Analyse der INPULSIS-Studien war die geschätzte mittlere Änderung im SGRQ-Gesamtscore zwischen Ausgangswert und Woche 52 in der Nintedanib-Gruppe (3,53) geringer als in der Placebogruppe (4,96). Die Differenz zwischen den Behandlungen betrug -1,43 (95%-KI: -3,09; 0,23; p = 0,0923). Insgesamt ist der über den SGRQ-Gesamtscore beurteilte Einfluss von Nintedanib auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität moderat und weist auf eine geringer ausgeprägte Verschlechterung hin als unter Placebo.
• -Zeit bis zur ersten akuten IPF-Exazerbation
• -In den Studien TOMORROW und INPULSIS-2 war das Risiko für eine erste akute IPF-Exazerbation über den Zeitraum von 52 Wochen bei mit Nintedanib behandelten Patienten signifikant geringer als bei mit Placebo behandelten Patienten (Hazard Ratio [HR]: 0,16; 95%-KI: 0,04; 0,71; p = 0,0054) bzw. (HR: 0,38; 95%-KI: 0,19; 0,77; p = 0,005). In der Studie INPULSIS-1 gab es keine Differenz zwischen den Behandlungsgruppen (HR: 1,15; 95%-KI: 0,54; 2,42; p = 0,6728).
• -Überlebensanalyse
• -In der präspezifizierten gepoolten Analyse der Überlebensdaten der INPULSIS-Studien fiel die Gesamtmortalität über 52 Wochen in der Nintedanib-Gruppe (5,5 %) numerisch niedriger aus als in der Placebogruppe (7,8 %). Die Analyse der Zeit bis zum Tod ergab eine HR von 0,70 (95%-KI: 0,43; 1,12; p = 0,1399). Die Ergebnisse für alle Überlebensendpunkte (wie Mortalität während der Behandlung und respiratorische Mortalität) zeigten einheitlich numerische Differenzen zugunsten von Nintedanib, die jedoch keine statistische Signifikanz erreichten.
• -Langzeitbehandlung mit Nintedanib bei Patienten mit IPF (INPULSIS-ON)
• -In eine unverblindete Verlängerungsstudie zu Nintedanib- wurden 734 Patienten mit IPF aufgenommen. Einige Patienten wurden für mehr als 5 Jahre mit Nintedanib behandelt. Patienten, welche die 52-wöchige Behandlungsphase in einer INPULSIS-Studie abgeschlossen haben, erhielten im Rahmen der Verlängerungsstudie INPULSIS-ON eine unverblindete Behandlung mit Nintedanib-haltigen Weichkapseln. Die mediane Expositionsdauer für Patienten, die sowohl in einer INPULSIS-Studie als auch in der INPULSIS-ON-Studie mit Nintedanib behandelt wurden, betrug 44,7 Monate (Bereich 11,9–68,3). Die adjustierte jährliche Rate der FVC-Abnahme über 192 Wochen lag bei −135,1 (5,8) ml/Jahr bei allen behandelten Patienten und deckte sich mit der jährlichen Rate der FVC-Abnahme bei Patienten, die in den INPULSIS-Studien der Phase III mit Nintedanib behandelt wurden (−113,6 ml pro Jahr). Das Profil unerwünschter Ereignisse von Nintedanib in der INPULSIS-ON-Studie war dem in den INPULSIS-Studien der Phase III ähnlich.
• -IPF-Patienten mit fortgeschrittener Beeinträchtigung der Lungenfunktion (INSTAGE)
• -Eine doppelblinde, randomisierte Parallelgruppenstudie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Nintedanib-haltigen Weichkapseln in Kombination mit oralem Sildenafil im Vergleich zur Behandlung mit Nintedanib allein bei 273 Patienten mit IPF und fortgeschrittener Beeinträchtigung der Lungenfunktion (DLCO < 35 % vorhergesagt) über 24 Wochen.
• -Die FVC-Abnahme bei Patienten, die mit Nintedanib allein behandelt wurden, stimmte mit der FVC-Abnahme bei Patienten mit weniger fortgeschrittenen Erkrankungen überein, die in den INPULSIS-Studien der Phase III mit Nintedanib behandelt wurden. Die Zugabe von Sildenafil zu Nintedanib brachte keinen signifikanten Nutzen in Bezug auf die Lebensqualität im Vergleich zu Nintedanib allein. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Nintedanib bei IPF-Patienten mit fortgeschrittener Beeinträchtigung der Lungenfunktion deckte sich mit den Profilen, die in den INPULSIS-Studien beobachtet wurden. Das Profil unerwünschter Ereignisse der Kombination aus Nintedanib und Sildenafil stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil der einzelnen Komponenten überein, ohne einen Anstieg von schwerwiegenden oder tödlichen unerwünschten Ereignissen im Vergleich zu Nintedanib allein.
• -Weitere Daten aus der Phase-IV-Studie INJOURNEY mit zweimal täglicher Gabe von 150 mg Nintedanib-haltigen Weichkapseln und zusätzlich Pirfenidon:
• -In einer exploratorischen, unverblindeten, randomisierten Studie wurde die gemeinsame Gabe von 150 mg Nintedanib zweimal täglich plus Pirfenidon (Titration auf 801 mg dreimal täglich) im Vergleich zur alleinigen Gabe von 150 mg Nintedanib zweimal täglich bei 105 Patienten über 12 Wochen untersucht. Primärer Endpunkt war der Prozentsatz an Patienten mit unerwünschten gastrointestinalen Ereignissen von Studienbeginn bis Woche 12. Gastrointestinale unerwünschte Ereignisse traten häufig auf, was mit dem belegten Sicherheitsprofil für jede der beiden Substanzen übereinstimmt. Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die bei 20 (37,7%) gegenüber 16 (31,4%), 22 (41,5%) gegenüber 6 (11,8%) bzw. 15 (28,3%) gegenüber 6 (11,8%) der Patienten nach Behandlung mit Pirfenidon zusätzlich zu Nintedanib gegenüber Nintedanib allein gemeldet wurden.
• -Die mittleren (SE) absoluten Änderungen der FVC gegenüber den Ausgangswerte nach 12 Wochen waren −13,3 (17,4) mL in Patienten, welche mit Pirfenidon zusätzlich zu Nintedanib behandelt wurden (n=48) gegenüber −40,9 (31,4) mL in Patienten, welche mit Nintedanib allein behandelt wurden (n=44).
• -Chronisch fibrosierende Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) mit einem progressiven Phänotyp
• -Die klinische Wirksamkeit von Nintedanib bei Patienten mit chronisch fibrosierender ILD mit einem progressiven Phänotyp wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase 3 Studie (INBUILD) untersucht.
• -Insgesamt wurden n=663 Patienten 1:1 randomisiert. Sie erhielten entweder Nintedanib-haltige Weichkapseln 2x150mg pro Tag oder Placebo für mindestens 52 Wochen.
• -Die Randomisierung wurde stratifiziert gemäss Fibrosemuster in der hochauflösenden Computertomographie (HRCT). N=412 Patienten mit einem UIP (usual interstitial pneumonia)-artigen Fibrosemuster und n=251 Patienten mit anderen Fibrosemustern wurden randomisiert. Für die Studienauswertung wurden 2 co-primäre Populationen definiert: die Gesamtpopulation und die Population mit UIP-artigem Fibrosemuster gemäss HRCT.
• -Der primäre Studienendpunkt war die jährliche Abnahme der FVC (ml) über 52 Wochen. Weitere Studienendpunkte waren beispielsweise die Zeit bis zur ersten akuten ILD Exazerbation oder zum Tod oder die Zeit bis zum Tod.
• -Patienten mit der Diagnose einer chronisch fibrosierenden ILD wurden für die Studie berücksichtigt, wenn sie im HRCT eine relevante Fibrosierung aufwiesen (>10% Fibrosierung) und klinische Merkmale einer Krankheitsprogression (definiert als Abnahme der FVC ≥10%, Abnahme der FVC zwischen 5 und 10% mit Verschlechterung in Krankheitssymptomen ODER Bildgebung oder Verschlechterung in Krankheitssymptomen UND Bildgebung) über die vorausgehenden 24 Monate trotz adäquater Behandlung aufwiesen. Die FVC musste ≥45% predicted und die DLCO zwischen 30% und 80% predicted betragen.
• -Von einer Teilnahme an der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit
• -·IPF, relevanter Bronchokonstriktion (z.B. FEV1/FVC <0,7 vor Bronchodilatation) oder signifikanter pulmonaler Hypertonie
• -·Erhöhungen der Transaminasen oder des Bilirubins >1,5 ULN
• -·bekanntem Blutungsrisiko, voller Antikoagulation, kürzlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall
• -·vorausgegangener Behandlung mit Nintedanib, Pirfenidon, Azathioprin, Cyclosporin, Mycophenolat, Tacrolimus, oralen Kortikoiden >20mg/Tag oder oralen Kortikoiden+Azathioprin+N-Acetylcystein innert 4 Wochen vor Randomisierung*
• -·vorausgegangener Behandlung mit Cyclophosphamid innert 8 Wochen vor Randomisierung*
• -·vorausgegangener Behandlung mit Rituximab innert 6 Monaten vor Randomisierung*
• -* der Einsatz der genannten Medikamente war ab 6 Monaten nach Studienbeginn wieder gestattet, soweit klinisch indiziert
• -Die Studienteilnehmer waren im Wesentlichen Kaukasier (74%) und Asiaten (25%). 54% der Patienten waren männlich, 49% hatten niemals geraucht, das mittlere Alter betrug 66 Jahre und die FVC betrug im Mittel 69% predicted. Die zugrundeliegenden ILDs waren Hypersensitivitätspneumonien (26%), autoimmun-assoziierte ILDs (26%), idiopathische nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (19%), unklassifizierbare idiopathische interstitielle Pneumonie (17%) und andere ILDs (12%).
• -Jährliche Abnahme der FVC (ml)
• -Über 52 Wochen wurde eine statistisch signifikante Reduktion in der Abnahme der FVC unter der Behandlung mit Nintedanib-haltigen Weichkapseln versus Placebo beobachtet. Der Unterschied von Nintedanib zu Placebo betrug 107ml (Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Jährliche Abnahme der FVC (ml, primärer Studienendpunkt INBUILD Studie)
• - Gesamtpopulation Subpopulation UIP-artig Subpopulation Andere Fibrosemuster in der HRCT
• - Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo
• -Anzahl der ausgewerteten Patienten 332 331 206 206 126 125
• -Ratea (SE) der Abnahme über 52 Wochen -80,8 -187,8 -82,9 -211,1 -79,0 -154,2
• -Vergleich vs Placebo Differenza 107,0 128,2 75,2*
• -95%-KI (65,4; 148.5) (70,8; 185,6) (15,5; 135,0)*
• -p-Wert < 0,0001 < 0,0001
• -* Ein auf der Subpopulation mit anderen Fibrosemustern in der HRCT beruhender Vergleich wurde nicht in die multiple Testprozedur aufgenommen. Die hier gezeigten Werte dienen beschreibenden Zwecken. a Basierend auf einem Regressionsmodell mit zufälligen Koeffizienten und den festen kategorialen Effekten von Behandlung, HRCT-Muster, den festen kontinuierlichen Effekten von Zeit, FVC-Ausgangswert (ml) und einschliesslich der Interaktion zwischen Therapie und Zeit und der Interaktion zwischen Ausgangswert und Zeit.
• +bid = deux fois par jour, ETM = erreur type de la moyenne
• +Variation du score SGRQ total à 52 semaines versus valeur initiale
• +Le score total au SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire) est une mesure de la qualité de vie en fonction de la santé (HRQoL). Il a été analysé à 52 semaines. Dans l'étude TOMORROW, la variation moyenne estimée du score SGRQ total entre le début de l'étude (valeur initiale) et la semaine 52 était de 5,46 sous placebo, indiquant une détérioration de la qualité de vie liée à la santé, tandis qu'elle était de -0,66 sous nintédanib, indiquant une stabilité de la qualité de vie liée à la santé. La différence moyenne estimée entre le nintédanib et le placebo était de -6,12 (IC à 95 %: -10,57; -1,67; p = 0,0071).
• +Dans l'étude INPULSIS-2, l'augmentation du score SGRQ total par rapport à la valeur initiale était plus prononcée chez les patients sous placebo que chez ceux traités par le nintédanib 150 mg deux fois par jour. La détérioration de la HRQoL était plus légère dans le groupe sous nintédanib. La différence entre les deux groupes de traitement était statistiquement significative (-2,69; IC à 95 %: -4,95; -0,43; p = 0,0197).
• +Dans l'étude INPULSIS-1, l'augmentation du score SGRQ total à 52 semaines versus valeur initiale était similaire sous nintédanib et sous placebo (différence entre les groupes de traitement: -0,05; IC à 95 %: -2,50; 2,40; p = 0,9657). Dans l'analyse cumulée des études INPULSIS, la variation moyenne estimée du score SGRQ total à 52 semaines versus valeur initiale était plus faible sous nintédanib (3,53) que sous placebo (4,96). La différence entre les traitements était de -1,43 (IC à 95 %: -3,09; 0,23; p = 0,0923). L'influence du nintédanib sur la qualité de vie liée à la santé, évaluée à l'aide du score SGRQ total, est globalement modérée et correspond à une plus faible détérioration que sous placebo.
• +Temps écoulé jusqu'à la première exacerbation aiguë de la FPI
• +Dans les études TOMORROW et INPULSIS-2, le risque de subir une première exacerbation aiguë de la FPI au cours de la période d'observation de 52 semaines était significativement plus faible sous nintédanib que sous placebo (hazard ratio [HR]: 0,16; IC à 95 %: 0,04; 0,71; p = 0,0054) et (HR: 0,38; IC 95 %: 0,19; 0,77; p = 0,005). Dans l'étude INPULSIS-1, aucune différence n'a été constatée entre les groupes de traitement (HR: 1,15; IC à 95 %: 0,54; 2,42; p = 0,6728).
• +Analyse de survie
• +Dans l'analyse cumulée prédéfinie des données de survie issues des études INPULSIS, le taux de mortalité globale au cours des 52 semaines était numériquement plus faible sous nintédanib (5,5 %) que sous placebo (7,8 %). L'analyse du temps écoulé jusqu'au décès a révélé un HR de 0,70 (IC à 95 % 0,43; 1,12; p = 0,1399). Les résultats de tous les critères d'évaluation concernant la survie (tels que la mortalité pendant le traitement et la mortalité de cause respiratoire) ont montré systématiquement une différence numérique en faveur du nintédanib, mais sans atteindre le seuil de signification statistique.
• +Traitement au long cours par nintédanib chez les patients atteints de FPI (INPULSIS-ON)
• +Une étude d'extension en ouvert portant sur le nintédanib a inclus 734 patients atteints de FPI. Certains patients ont été traités par nintédanib pendant plus de 5 ans. Les patients qui avaient achevé la phase de traitement d'une durée de 52 semaines dans l'étude INPULSIS, ont été traités en ouvert par nintédanib dans le cadre de l'étude d'extension INPULSIS-ON. La durée d'exposition médiane pour les patients traités par nintédanib capsules molles tant dans l'étude INPULSIS que dans l'étude INPULSIS-ON s'élevait à 44,7 mois (intervalle: 11,9-68,3). Le taux annuel ajusté du déclin de la CVF sur 192 semaines était de −135,1 (5,8) ml/an chez tous les patients traités et était cohérent avec le taux annuel de déclin de la CVF chez les patients qui avaient été traités par nintédanib dans les études INPULSIS de phase III (−113,6 ml par an). Le profil d'effets indésirables du nintédanib dans l'étude INPULSIS-ON était semblable à celui observé dans les études INPULSIS de phase III.
• +Patients atteints de FPI présentant une altération avancée de la fonction pulmonaire (INSTAGE)
• +Une étude en groupes parallèles, randomisée et menée en double aveugle, portant sur l'évaluation de l'efficacité et la sécurité du nintédanib sous forme de capsules molles en association avec le sildénafil administré par voie orale par comparaison avec le traitement par nintédanib seul chez 273 patients atteints de FPI et présentant une altération avancée de la fonction pulmonaire (DLCO < 35% de la valeur prédite) pendant 24 semaines.
• +Le déclin de la CVF chez les patients traités par nintédanib seul coïncidait avec le déclin de la CVF chez les patients présentant des affections moins avancées qui avaient été traités par nintédanib dans les études INPULSIS de phase III. L'ajout de sildénafil au nintédanib n'a pas apporté de bénéfice significatif en ce qui concerne la qualité de vie par comparaison avec le nintédanib administré seul. Le profil de sécurité et de tolérance du nintédanib chez les patients atteints de FPI présentant une altération avancée de la fonction pulmonaire coïncidait avec les profils observés dans les études INPULSIS. Le profil d'événements indésirables de l'association de nintédanib et de sildénafil correspondait au profil de sécurité connu des différents composants, sans augmentation des événements graves ou mortels par comparaison avec le nintédanib administré seul.
• +Données complémentaires issues de l'étude de phase IV INJOURNEY associant le nintédanib sous forme de capsules molles à 150 mg deux fois par jour et la pirfénidone:
• +Au cours d'un essai exploratoire, en ouvert, randomisé, l'administration concomitante de 150 mg de nintédanib deux fois par jour et de pirfénidone (augmentation progressive de la dose jusqu'à 801 mg trois fois par jour) a été comparée à l'administration de nintédanib 150 mg deux fois par jour seul chez un total de 105 patients pendant 12 semaines. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients présentant des évènements indésirables gastro-intestinaux entre le début de l'essai et la semaine 12.
• +Les évènements gastro-intestinaux étaient fréquents et correspondaient au profil de sécurité connu de chaque composant. Les diarrhées, les nausées et les vomissements étaient les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés, soit respectivement 20 patients (37,7 %) contre 16 patients (31,4 %), 22 patients (41,5 %) contre 6 patients (11,8 %) et 15 patients (28,3 %) contre 6 patients (11,8 %) traités par l'ajout de pirfénidone au nintédanib comparativement au traitement par nintédanib seul.
• +Les variations moyennes absolues (ET) de la CVF à la semaine 12 par rapport aux valeurs initiales étaient de −13,3 (17,4) ml chez les patients traités par nintédanib avec ajout de pirfénidone (n = 48), comparé à −40,9 (31,4) ml chez les patients traités par nintédanib seul (n = 44).
• +Pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques avec un phénotype progressif
• +L'efficacité clinique du nintédanib a été évaluée dans une étude de phase III randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo (INBUILD) chez des patients atteints de PID fibrosante chronique avec un phénotype progressif.
• +Au total, 663 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit 150 mg de nintédanib capsules molles 2x par jour, soit le placebo pendant au moins 52 semaines.
• +La randomisation était stratifiée sur l'aspect de la fibrose à la tomodensitométrie à haute résolution (TDM-HR). 412 patients avec un aspect de fibrose de type pneumopathie interstitielle commune (PIC) et 251 patients avec d'autres aspects de fibrose ont été randomisés. Deux populations co-primaires ont été définies pour l'évaluation de cette étude: la population globale et la population avec un aspect de fibrose de type PIC à la TDM-HR.
• +Le critère d'évaluation principal était le taux annuel de déclin de la CVF (en ml) sur 52 semaines. D'autres critères d'évaluation étaient, par exemple, le délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la PID ou du décès ou le délai de survenue du décès.
• +Les patients ayant un diagnostic clinique de PID fibrosante chronique étaient éligibles à l'étude s'ils présentaient une fibrose significative (>10% de lésions fibrotiques) à la TDM-HR ainsi que des signes cliniques de progression (définie comme un déclin de la CVF ≥10%, un déclin de la CVF entre 5% et 10% avec aggravation des symptômes OU aggravation à l'imagerie, ou une aggravation des symptômes ET une aggravation à l'imagerie) au cours des 24 mois précédents malgré un traitement adéquat. Les patients devaient présenter une CVF ≥45% de la valeur prédite et une DLCO comprise entre 30% et 80% de la valeur prédite.
• +Étaient exclus de la participation à l'étude les patients avec
• +·FPI, bronchoconstriction pertinente (p.ex. VEMS/CVF <0,7 avant bronchodilatation) ou hypertension pulmonaire significative
• +·élévation des transaminases ou de la bilirubine >1,5 LSN
• +·risque d'hémorragie connu, anticoagulation complète, infarctus du myocarde récent ou accident vasculaire cérébral récent
• +·traitement antérieur par nintédanib, pirfénidone, azathioprine, ciclosporine, mycophénolate, tacrolimus, corticoïdes oraux >20 mg/jour ou corticoïdes oraux+azathioprine-N-acétylcystéine dans les 4 semaines avant la randomisation*
• +·traitement antérieur par cyclophosphamide dans les 8 semaines avant la randomisation*
• +·traitement antérieur par rituximab dans les 6 mois avant la randomisation*
• +* L'utilisation des médicaments mentionnés était à nouveau autorisée au bout de 6 mois après le début de l'étude, pour autant que ceci soit cliniquement indiqué.
• +Les participants à l'étude étaient majoritairement caucasiens (74%) ou asiatiques (25%). 54% des patients étaient de sexe masculin, 49% n'avaient jamais fumé, l'âge moyen était de 66 ans et la CVF s'élevait en moyenne à 69% de la valeur prédite. Les PID sous-jacentes étaient des pneumopathies d'hypersensibilité (26%), des PID auto-immunes (26%), des pneumopathies interstitielles non spécifiques idiopathiques (19%), des pneumopathies interstitielles idiopathiques inclassifiables (17%) et d'autres PID (12%).
• +Taux annuel de déclin de la CVF (ml)
• +Une réduction statistiquement significative du taux de déclin de la CVF sur 52 semaines a été observée sous traitement par nintédanib capsules molles contre placebo. La différence constatée entre le nintédanib et placebo était de 107 ml (Tableau 2).
• +Tableau 2. Taux annuel de déclin de la CVF (ml, critère d'évaluation principal de l'étude INBUILD)
• + Population totale Sous-population de type PIC Sous-population Autres aspects de fibrose à la TDM-HR
• + Nintédanib Placebo Nintédanib Placebo Nintédanib Placebo
• +Nombre de patients évalués 332 331 206 206 126 125
• +Tauxa (ES) de déclin sur 52 semaines -80,8 -187,8 -82,9 -211,1 -79,0 -154,2
• +Comparaison contre placebo Différencea 107,0 128,2 75,2*
• +IC à 95% (65,4, 148,5) (70,8, 185,6) (15,5, 135,0)*
• +Valeur p < 0,0001 < 0,0001
• +* Une comparaison reposant sur la sous-population avec d'autres aspects de fibrose à la TDM-HR n'a pas été reprise dans la procédure de tests multiples. Les valeurs présentées ici servent à des fins descriptives. a Basé sur un modèle de régression avec coefficients aléatoires et les effets de catégories fixes du traitement, l'aspect TDM-HR, les effets continus fixes du temps, la valeur initiale de la CVF (ml), y compris l'interaction entre le traitement et le temps et l'interaction entre la valeur initiale et le temps.
• -Abbildung 2 zeigt die zeitliche Entwicklung der FVC-Veränderung gegenüber Studienbeginn in den Behandlungsgruppen.
• -Abbildung 2. Mittlere (SEM) beobachtete Veränderung der FVC (ml) gegenüber Studienbeginn über 52 Wochen
• +La Figure 2 montre l'évolution de la variation de la CVF dans le temps par rapport à la valeur initiale, dans les groupes de traitement.
• +Figure 2: Variation moyenne observée (ETM) de la CVF par rapport à la valeur initiale (ml) sur 52 semaines
• -Eine post-hoc durchgeführte exploratorische Analyse nach ILD-Diagnose wurde durchgeführt (Abbildung 3). Insgesamt wurde ein konsistenter Behandlungseffekt in den unterschiedlichen ILD-Diagnosen gezeigt.
• -Abbildung 3: Jährliche Rate des FVC-Rückgangs (ml) über 52 Wochen basierend auf ILD-Grunddiagnose in Studie 5*
• +Une analyse exploratoire post-hoc réalisée selon le diagnostic de PID a été effectuée (Figure 3). Dans l'ensemble, un effet thérapeutique cohérent a été mis en évidence au sein des différents diagnostics de PID.
• +Figure 3: Taux annuel de déclin de la CVF (ml) sur 52 semaines reposant sur le diagnostic de base de PID dans l'étude 5*
• -Prozentuale Abnahme der FVC
• -Abbildung 4 zeigt die prozentuale Veränderung der FVC (ml) von Baseline bis Woche 52. Für die Mehrzahl der Patienten fiel die Abnahme der Lungenfunktion unter Nintedanib geringer aus als unter Placebo.
• -Abbildung 4: Histogramm der prozentualen Veränderung der FVC (ml) von Baseline bis Woche 52 nach Behandlung mit prozentualen Inkrementen oder Dekrementen in 5er-Schritten (Studie 5)a
• +Déclin de la CVF en pourcentage
• +La Figure 4 représente la variation en pourcentage de la CVF (ml) de la valeur initiale à la semaine 52. La dégradation de la fonction pulmonaire était moins importante chez la majorité des patients sous nintédanib que chez les patients sous placebo.
• +Figure 4: Histogramme de la variation en pourcentage de la CVF (ml) de la valeur initiale à la semaine 52 après traitement avec incréments (%) ou décréments par paliers de 5 (étude 5)a
• -Zeit bis zur ersten akuten ILD-Exazerbation oder zum Tod
• -Das Risiko einer ersten akuten ILD-Exazerbation oder des Todes verminderte sich in der Nintedanib-Gruppe gegenüber der Placebogruppe über 52 Wochen (HR Nintedanib versus Placebo: 0,80; 95%-KI: 0,48; 1,34) oder über die gesamte Studiendauer (HR Nintedanib versus Placebo: 0,67; 95%-KI: 0,46; 0,98), was einer Reduktion des Risikos für eine erste akute ILD-Exazerbation oder den Tod um 33 % bei Patienten unter Nintedanib im Vergleich zu Placebo entspricht.
• -Überlebensanalyse
• -In der INBUILD-Studie wurden die Überlebensdaten unter Nintedanib im Vergleich zu Placebo ausgewertet, um den primären Endpunkt (FVC) zu untermauern. Die Mortalität jeglicher Ursache wurde über die gesamte Studiendauer und den verfügbaren Nachbeobachtungszeitraum beurteilt, unabhängig von der Todesursache und davon, ob die Behandlung weitergeführt wurde oder nicht. Die Analyse ergab keinen statistisch signifikanten Unterschied über 52 Wochen (HR Nintedanib versus Placebo 0,94: 95%-KI 0,47; 1,86) bzw. über die gesamte Studiendauer (HR Nintedanib versus Placebo 0,78; 95%-KI 0,5; 1,21).
• -Mit systemischer Sklerose assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (SSc-ILD)
• -Die klinische Wirksamkeit von Nintedanib wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (SENSCIS) bei Patienten mit SSc-ILD untersucht.
• -Insgesamt wurden 580 Patienten in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert um mindestens 52 Wochen entweder Nintedanib-haltige Weichkapseln 150 mg zweimal täglich oder Placebo zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach Anti-Topoisomerase-Antikörper-(ATA)-Status stratifiziert. Einzelne Patienten setzten die verblindete Studienbehandlung bis zu 100 Wochen lang fort.
• -Die Diagnose der Patienten mit SSc-ILD beruhte auf den Klassifikationskriterien für SSc des American College of Rheumatology / der European League Against Rheumatism, wenn das Auftreten der Erkrankung (erstes Nicht-Raynaud-Symptom) weniger als 7 Jahre zurücklag und eine mindestens 10 %ige Lungenfibrose vorlag, ermittelt anhand eines in den vorausgegangenen 12 Monaten durchgeführten hochauflösenden Computertomografie (HRCT)-Scans.
• -Die FVC musste bei den Patienten mindestens 40 % des geschätzten Wertes betragen, während die DLCO 30-89 % des geschätzten Wertes betragen musste. Patienten mit relevanten Atemwegsobstruktionen (d.h. FEV1/FVC vor Bronchodilatation unter 0,7) oder einer vorherigen oder anstehenden hämatopoetischen Stammzelltransplantation durften nicht an der Studie teilnehmen. Weitere Ausschlusskriterien waren erhöhte ALT-, AST- oder Bilirubin-Werte (>1,5xOGN), ein erhöhtes Risiko für Blutungen (einschliesslich therapeutische Antikoagulation), kürzlich erfolgter Myokardinfarkt oder Schlaganfall, eine signifikante pulmonale Hypertonie, Geschwüre an mindestens drei Fingerkuppen, eine schwere Fingernekrose mit erforderlicher Hospitalisierung in der Anamnese sowie eine sklerodermale renale Krise in der Anamnese. Patienten wurden ebenfalls ausgeschlossen, wenn sie andere Prüfmedikamente erhielten, bereits mit Nintedanib oder Pirfenidon behandelt worden waren und 8 Wochen vor Randomisierung Azathioprin oder 6 Monate vor Randomisierung Cyclophosphamid oder Cyclosporin A erhalten hatten. Eine stabile Therapie mit Mycophenolat oder Methotrexat sowie Prednison ≤10 mg/Tag oder Äquivalent war zulässig.
• -Primärer Endpunkt war die jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC) über 52 Wochen.
• -Wichtige sekundäre Endpunkte waren die absolute Veränderung des modifizierten Rodnan Skin Score (mRSS) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert, die absolute Veränderung des Gesamtscores im Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert sowie die Mortalität während der gesamten Studie.
• -75,2 % der Patienten waren weiblich. Die Patienten waren überwiegend Kaukasier (67 %), Asiaten (25 %) oder hatten eine schwarze Hautfarbe (6 %). Das mittlere (Standardabweichung [SD], Min.-Max.) Alter betrug 54,0 (12,2, 20–79) Jahre. Insgesamt litten 51,9 % der Patienten an einer diffusen kutanen systemischen Sklerose (SSc) und 48,1 % an einer limitierten kutanen SSc. Die mittlere (SD) Zeit seit dem ersten Auftreten eines Nicht-Raynaud-Symptoms betrug 3,49 (1,7) Jahre. 49,0 % der Patienten erhielten zu Studienbeginn eine stabile Therapie mit Mycophenolat (46.5% Mycophenolat-Mofetil, 1.9% Mycophenolat-Natrium, 0.5% Mycophenolsäure) und das bei Patienten mit bzw. ohne Mycophenolat beobachtete Sicherheitsprofil war vergleichbar.
• -Jährliche Abnahme der FVC
• -Die jährliche Abnahme der FVC (in ml) über 52 Wochen wurde bei mit Nintedanib behandelten Patienten um 41,0 ml im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert (siehe Tabelle 3), was einem relativen Behandlungseffekt von 43,8% entspricht.
• -Tabelle 3: Jährliche Abnahme der FVC (ml) über 52 Wochen
• - Placebo Nintedanib 150 mg zweimal täglich
• -Anzahl der ausgewerteten Patienten 288 287
• -Rate1 (SE) der Abnahme über 52 Wochen -93,3 (13,5) -52,4 (13,8)
• -Vergleich vs. Placebo
• -Differenz1 41,0
• -95%-KI (2,9, 79,0)
• -p-Wert <0,05
• -1Basierend auf einer Regression mit zufälligen Koeffizienten, adjustiert für Behandlung, Geschlecht, Grösse, Alter, ATA status, FVC-Ausgangswert, FVC*Zeit und Behandlung*Zeit
• +Délai de survenue de la première exacerbation aiguë de la PID ou du décès
• +Le risque d'une première exacerbation aiguë de la PID ou de décès a diminué dans le groupe nintédanib par rapport au groupe placebo sur 52 semaines (HR nintédanib contre placebo: 0,80; IC à 95%: 0,48; 1,34) ou sur toute la durée de l'étude (HR nintédanib contre placebo: 0,67; IC à 95%: 0,46; 0,98), ce qui correspond à une réduction de 33% du risque d'une première exacerbation aiguë de la PID ou de décès chez les patients sous nintédanib par comparaison avec le placebo.
• +Analyse de la survie
• +Dans l'étude INBUILD, les données de survie sous nintédanib par comparaison avec le placebo ont été évaluées afin d'étayer le critère d'évaluation principal (CFV). La mortalité toutes causes confondues a été évaluée sur toute la durée de l'étude et sur la période de suivi disponible, indépendamment de la cause du décès et de la poursuite ou non du traitement. L'analyse n'a pas montré de différence statistiquement significative sur 52 semaines (HR nintédanib contre placebo 0,94, IC à 95% 0,47, 1,86), et sur toute la durée de l'étude (HR nintédanib contre placebo 0,78, IC 95% 0,5, 1,21).
• +Pneumopathie interstitielle associée à la sclérodermie systémique (PID-ScS)
• +L'efficacité clinique du nintédanib a été évaluée dans une étude de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo (SENSCIS) chez des patients atteints de PID-ScS.
• +En tout, 580 patients avec une proportion de 1:1 ont été randomisés pour recevoir soit 150 mg de nintédanib capsules molles deux fois par jour ou le placebo pendant au moins 52 semaines. La randomisation a été stratifiée selon le statut des anticorps anti-topoisomérase (ATA). Certains patients ont poursuivi le traitement en aveugle durant jusqu'à 100 semaines.
• +Le diagnostic des patients atteints de PID-ScS reposait sur les critères de classification pour la sclérodermie systémique (ScS) de l'American College of Rheumatology / de la European League Against Rheumatism lorsque la survenue de la maladie (premier symptôme non Raynaud) remontait à moins de 7 ans et en présence d'une fibrose pulmonaire d'au moins 10%, constatée sur la base d'une image obtenue par tomodensitométrie haute résolution effectuée au cours des 12 mois précédents.
• +Chez les patients, la CVF devait atteindre au moins 40 % de la valeur estimée, tandis que la DLCO devait être entre 30 et 89 % de la valeur estimée. Les patients atteints d'importantes obstructions des voies respiratoires (c'est-à-dire VEMS/CVF avant la bronchodilatation inférieur à 0,7) ou ayant reçu ou allant recevoir une transplantation de cellules souches hématopoïétiques ne pouvaient pas participer à l'étude. D'autres critères d'exclusion étaient des valeurs ALAT, ASAT ou de bilirubine élevées (>1,5xLNS), un risque accru d'hémorragies (y compris avec anticoagulation thérapeutique), un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral récent, une hypertension pulmonaire considérable, des ulcérations à au moins trois bouts de doigt, un antécédent de nécrose sévère du doigt avec hospitalisation nécessaire ainsi qu'un antécédent de crise rénale sclérodermique. Les patients qui recevaient d'autres médicaments à l'étude, qui avaient déjà été traités par nintédanib ou pirfénidone et avaient reçu de l'azathioprine 8 semaines avant la randomisation ou du cyclophosphamide ou de la cyclosporine A 6 mois avant la randomisation ont également été exclus. Un traitement stable par mycophénolate ou méthotrexate ainsi que par prednisone ≤10 mg/jour ou une dose équivalente était autorisé.
• +Le critère d'évaluation primaire était le déclin annuel de la capacité vitale forcée (CVF) sur 52 semaines.
• +Les critères secondaires importants étaient la variation absolue du Rodnan Skin Score modifié (mRSS) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale, la variation absolue du score total au Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale ainsi que la mortalité pendant toute l'étude.
• +75,2 % des patients étaient de sexe féminin. Les patients étaient majoritairement de type caucasien (67 %), asiatique (25 %) ou avaient la peau noire (6 %). L'âge moyen (écart type [ET], min.-max.) s'élevait à 54,0 (12,2, 20-79) ans. En tout, 51,9 % des patients souffraient d'une sclérose systémique cutanée diffuse (ScS) et 48,1 % d'une ScS cutanée limitée. La durée moyenne (ET) depuis la première apparition d'un symptôme non Raynaud était de 3,49 (1,7) ans. 49,0 % des patients ont reçu un traitement stable par mycophénolate (46,5% mycophénolate mofétil, 1,9% mycophénolate de sodium, 0,5% acide mycophénolique) et la profil de sécurité observé chez les patients sous mycophénolate ou non était similaire.
• +Déclin annuel de la CVF
• +Le déclin annuel de la CVF (en ml) sur 52 semaines a nettement diminué de 41,0 ml chez les patients sous nintédanib par rapport au placebo (voir Tableau 3), ce qui correspond à un effet relatif du traitement de 43,8 %.
• +Tableau 3: Déclin annuel de la CVF (ml) sur 52 semaines
• + Placebo Nintédanib 150 mg deux fois par jour
• +Nombre de patients évalués 288 287
• +Taux1 (ET) du déclin sur 52 semaines -93,3 (13,5) -52,4 (13,8)
• +Comparaison versus placebo
• +Différence1 41,0
• +IC à 95 % (2,9, 79,0)
• +Valeur p <0,05
• +1Sur la base d'une régression avec des coefficients aléatoires, ajustés pour le traitement, le sexe, la taille, l'âge, le statut ATA, la valeur initiale de CVF, CVF*la durée et traitement*la durée
• -Eine explorative Analyse der Daten bis zu 100 Wochen (maximale Behandlungsdauer in der SENSCIS-Studie) wies darauf hin, dass die Wirkung unter einer Behandlung mit Nintedanib auf die Verlangsamung der Progression der SSc-ILD über 52 Wochen hinaus anhielt.
• -In zwei vorgegebenen Subgruppen-Wirksamkeitsanalysen wurde der mittlere Behandlungsunterschied in Bezug auf die Abnahme der FVC in Woche 52 bei den Patienten nach Region und Anwendung von Mycophenolat untersucht (siehe Abbildung 5).
• -Abbildung 5: Subgruppenanalyse des mittleren Behandlungsunterschiedes in Bezug auf die Abnahme der FVC (ml) in Woche 52 nach Region und Anwendung von Mycophenolat (SENSCIS)
• +Une analyse exploratoire des données jusqu'à 100 semaines (durée de traitement max. dans l'étude SENSCIS) a montré que l'efficacité, avec un traitement par nintédanib, sur le ralentissement de la progression de la PID-ScS durait plus de 52 semaines.
• +Dans deux analyses d'efficacité de sous-groupes prédéfinis, la différence moyenne de traitement relative au déclin de la CVF à la semaine 52 chez les patients selon la région et l'utilisation du mycophénolate a été étudiée (voir Figure 5).
• +Figure 5: Analyse de sous-groupes de la différence moyenne de traitement relative au déclin de la CVF (ml) à la semaine 52 selon la région et l'utilisation du mycophénolate (SENSCIS)
• -Prozentuale Änderung der forcierten Vitalkapazität ab Studienbeginn
• -In Abbildung 6 wird für die SENSCIS Studie die prozentuale Änderung der FVC in ml in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert gezeigt. Die Verschlechterung der Lungenfunktion war bei der Mehrheit der Patienten unter Nintedanib geringer ausgeprägt als unter Placebo.
• -Abbildung 6: Histogramm der prozentualen Änderung der FVC (ml) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert je nach Behandlung und prozentualer Zunahme oder Abnahme um 5 (SENSCIS)a
• +Variation en pourcentage de la capacité vitale forcée à partir du début de l'étude
• +La Figure 6 représente pour l'étude SENSCIS la variation en pourcentage de la CVF en ml à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale. La dégradation de la fonction pulmonaire était moins importante chez la majorité des patients sous nintédanib que chez les patients sous placebo.
• +Figure 6: Histogramme de la variation en pourcentage de la CVF (ml) à la semaine 52 par rapport à la valeur initiale selon le traitement et augmentation ou diminution en pourcentage de 5 (SENSCIS)a
• -Abbildung 7: Mittlere (SEM) beobachtete Änderung der FVC gegenüber dem Ausgangswert (ml) über 52 Wochen
• +Figure 7: Variation moyenne observée de la CVF par rapport à la valeur initiale (ml) sur 52 semaines
• -Tabelle 4: Jährliche Abnahme der FVC (% des Sollwerts) über 52 Wochen
• - Placebo Nintedanib 150 mg zweimal täglich
• -Anzahl der ausgewerteten Patienten 288 287
• -Rate1 (SE) der Abnahme über 52 Wochen -2,6 (0,4) -1,4 (0,4)
• -Vergleich vs. Placebo
• -Differenz1 1,15
• -95%-KI (0,09, 2,21)
• -p-Wert <0,05
• -1Basierend auf einer Regression mit zufälligen Koeffizienten und den festen kategorialen Effekten von Behandlung, ATA-Status, den festen kontinuierlichen Effekten von Zeit, FVC-Ausgangswert [% des Sollwerts] und einschliesslich der Interaktion zwischen Therapie und Zeit und der Interaktion zwischen Ausgangswert und Zeit. Als zufälliger Effekt wurden patientenspezifisch Intercept und Zeit angegeben. Die Messfehler-Varianz (within-patient error) innerhalb eines Patienten wurde durch eine unstrukturierte Varianz-Kovarianz-Matrix modelliert. Die interindividuelle Variabilität wurde durch eine Varianz-Kovarianz-Matrix der Varianzkomponenten modelliert.
• +Tableau 4 Déclin annuel de la CVF (% de la valeur théorique) sur 52 semaines
• + Placebo Nintédanib 150 mg deux fois par jour
• +Nombre de patients évalués 288 287
• +Taux1 (ET) de déclin sur 52 semaines -2,6 (0,4) -1,4 (0,4)
• +Compraison versus placebo
• +Différence1 1,15
• +IC à 95% (0,09, 2,21)
• +Valeur p <0,05
• +1Sur la base d'une régression avec des coefficients aléatoires et les effets de catégories fixes du traitement, le statut ATA, les effets continus fixes du temps, la valeur initiale de la CVF [% de la valeur théorique] y compris l'interaction entre le traitement et le temps et l'interaction entre la valeur initiale et le temps. L'intercept et le temps étaient donnés de manière spécifique au patient en tant qu'effet aléatoire. La variance d'erreur de mesure (within-patient error) inhérente à un patient a été modélisée au moyen d'une matrice de variance-covariance non structurée. La variabilité inter-individuelle a été modélisée au moyen d'une matrice de variance-covariance des composantes de variance.
• -Änderung des modifizierten Rodnan Skin Scores (mRSS) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert
• -Die adjustierte mittlere absolute Veränderung des mRSS in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert war zwischen der Nintedanib-Gruppe (-2,17 (95%-KI -2,69, -1,65)) und der Placebogruppe (-1,96 (95%-KI -2,48, -1,45)) vergleichbar. Die adjustierte mittlere Differenz zwischen den Behandlungsgruppen betrug -0,21 (95%-KI -0,94, 0,53; p = 0,5785).
• -Änderung des Gesamtscores im St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert
• -Die adjustierte mittlere absolute Veränderung des SGRQ-Gesamtscores in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert war zwischen der Nintedanib-Gruppe (0,81 (95%-KI -0,92, 2,55)) und der Placebogruppe (-0,88 (95%-KI -2,58, 0,82)) vergleichbar. Die adjustierte mittlere Differenz zwischen den Behandlungsgruppen betrug 1,69 (95%-KI -0,73, 4,12; p = 0,1711).
• -Überlebensanalyse
• -Über die gesamte Studie war die Mortalität zwischen der Nintedanib-Gruppe (N = 10; 3,5 %) und der Placebogruppe (N = 9; 3,1 %) vergleichbar. Über die gesamte Studie ergab die Analyse der Zeit bis zum Tod eine HR von 1,16 (95%-KI 0,47, 2,84; p = 0,7535).
• -Wirkung auf das QT-Intervall
• -In einer speziellen Studie zu Patienten mit Nierenzellkarzinom zeigten QT/QTc-Messungen, dass eine orale Nintedanib Einzeldosis zu 200 mg und mehrmalige orale Nintedanib-Dosen zu 200 mg zweimal täglich für 15 Tage keine Verlängerung des QTcF-Intervalls zur Folge hatten. Eine vollständige Thorough-QT-Study wurde mit Nintedanib nicht durchgeführt.
• -Studien mit Kindern und Jugendlichen
• -Nintedanib sollte bei Kindern und Jugendlichen Patienten mit chronisch fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) nicht angewendet werden.
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nintedanib waren bei gesunden Probanden, Patienten mit IPF, SSc-ILD, ILDs und Patienten mit Krebserkrankung vergleichbar.
• -Die Pharmakokinetik von Nintedanib ist über die Zeit linear. Es wurde eine Dosisproportionalität mit steigender Nintedanib-Exposition bei steigenden Dosen nachgewiesen (Dosisspanne von 50 bis 450 mg einmal täglich und 150 bis 300 mg zweimal täglich). Die Akkumulation betrug nach mehrmaliger Verabreichung bei IPF Patienten in Bezug auf AUCτ das 1,76-fache. Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden nach 1-wöchiger Verabreichung erreicht. Die Nintedanib-Talspiegel blieben über mehr als ein Jahr stabil. Die Pharmakokinetik von Nintedanib hat eine moderate bis hohe interindividuelle Variabilität (Variationskoeffizient für pharmakokinetische Standardparameter im Bereich von 30 % bis 70 %). Die intraindividuelle Variabilität ist niedrig bis moderat (Variationskoeffizient unter 40 %).
• +Variation du score de Rodnan Skin modifié (mRSS) à 52 semaines par rapport à la valeur initiale
• +La variation absolue moyenne ajustée du mRSS à 52 semaines par rapport à la valeur initiale était similaire entre le groupe sous nintédanib (-2,17 (IC à 95% -2,69, -1,65)) et le groupe sous placebo (-1,96 (IC à 95% -2,48, -1,45)). La différence moyenne ajustée entre les groupes de traitement s'élevait à -0,21 (IC à 95% -0,94, 0,53; p = 0,5785).
• +Variation du score total au Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) à 52 semaines par rapport à la valeur initiale
• +La variation absolue moyenne ajustée du score total de SGRD à 52 semaines par rapport à la valeur initiale était similaire entre le groupe sous nintédanib (0,81 (IC à 95% -0,92, 2,55)) et le groupe sous placebo (-0,88 (IC à 95% -2,58, 0,82)). La différence moyenne ajustée entre les groupes de traitement s'élevait à 1,69 (IC à 95% -0,73, 4,12; p = 0,1711).
• +Analyse de survie
• +Sur toute l'étude, la mortalité entre le groupe nintédanib (N = 10; 3,5 %) et le groupe sous placebo (N = 9; 3,1 %) était similaire. Sur toute l'étude, l'analyse du temps jusqu'au décès a donné un HR de 1,16 (IC à 95% 0,47, 2,84; p = 0,7535).
• +Effet sur l'intervalle QT
• +Dans une étude spécifique auprès de patients atteints d'un cancer du rein à cellules claires, des mesures du QT/QTc ont révélé que ni l'administration d'une dose orale unique de 200 mg de nintédanib, ni l'administration de doses orales répétées de 200 mg de nintédanib deux fois par jour pendant 15 jours n'a prolongé l'intervalle QTcF. Aucune étude approfondie complète de l'intervalle QT n'a été effectuée sur le nintédanib.
• +Études auprès de la population pédiatrique
• +Le nintédanib ne doit pas être utilisé chez la population pédiatrique atteinte de pneumopathies interstitielles diffuses (PID) fibrosantes chroniques.
• +Pharmacocinétique
• +Les propriétés pharmacocinétiques du nintédanib étaient similaires chez des volontaires sains, des patients atteints de FPI, de PID-ScS, de PID et des patients atteints de cancer.
• +La pharmacocinétique du nintédanib est linéaire par rapport au temps. Une proportionnalité entre la dose et l'augmentation de l'exposition au nintédanib a été démontrée à l'aide de doses croissantes (allant de 50 à 450 mg une fois par jour et de 150 à 300 mg deux fois par jour). Après l'administration de doses multiples chez des patients atteints de FPI, l'accumulation se traduisait par une AUCτ augmentée d'un facteur 1,76. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient atteintes après une semaine d'administration. Les concentrations minimales de nintédanib sont restées stables pendant plus d'un an. La pharmacocinétique du nintédanib présente une variabilité interindividuelle modérée à élevée (coefficient de variation de 30 % à 70 % pour les paramètres pharmacocinétiques standard). La variabilité intra-individuelle est faible à modérée (coefficient de variation inférieur à 40 %).
• -Maximale Nintedanib-Plasmakonzentrationen wurden nach oraler Einnahme von Weichgelatinekapseln zusammen mit einer Mahlzeit innerhalb von etwa 24 Stunden erreicht (Spanne: 0,5 8 h). Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Dosis betrug bei gesunden Probanden 4,69 % (90%-KI: 3,62-6,08). Resorption und Bioverfügbarkeit werden durch den Einfluss von Transportern (P-gp), und einen substantiellen First-Pass-Metabolismus und evtl. durch schlechte Löslichkeit von Nintedanib bei neutralem pH-Wert verringert.
• -Nach Nahrungsaufnahme stieg die Nintedanib-Exposition gegenüber der Verabreichung im Nüchternzustand um etwa 20 % an (KI: 95,3-152,5 %) und die Resorption verlief verzögert (mediane tmax im Nüchternzustand: 2,00 h; nach Nahrungsaufnahme: 3,98 h).
• +Après l'administration orale de nintédanib en capsules molles de gélatine avec un repas, les concentrations plasmatiques maximales de nintédanib ont été atteintes en l'espace d'environ 2 à 4 heures (entre 0,5 et 8 heures). La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg chez des volontaires sains était de 4,69 % (IC à 90 %: 3,62-6,08). L'absorption et la biodisponibilité sont réduites par l'influence de transporteurs (P-gp), par un métabolisme substantiel de premier passage et éventuellement par la faible solubilité du nintédanib dans un milieu de pH neutre.
• +Après l'ingestion de nourriture, l'exposition au nintédanib était accrue d'environ 20 % par rapport à une prise à jeun (IC: 95,3 %;152,5 %) et l'absorption était ralentie (tmax médian: 2,00 heures à jeun, 3,98 h après une prise de nourriture).
• -Nintedanib folgt einer zumindest biphasischen Verteilungskinetik. Nach intravenöser Infusion wurde ein hohes Verteilungsvolumen beobachtet (Vss: 1050 Liter).
• -Die Proteinbindung von Nintedanib in menschlichem Plasma war in vitro hoch (97,8 %). Es wird angenommen, dass die Bindung vorwiegend an Serumalbumin erfolgt. Nintedanib ist vorwiegend im Plasma verteilt mit einem Blut-Plasma-Verhältnis von 0,869.
• -Metabolismus
• -Hauptmetabolisierungsweg von Nintedanib ist eine hydrolytische Spaltung durch Esterasen, die zur Bildung der freien Säure BIBF 1202 führt. Anschliessend wird BIBF 1202 durch Enzyme (namentlich UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 und UGT 1A10) in BIBF-1202-Glucuronid umgewandelt.
• -Nur ein kleiner Teil der Biotransformation von Nintedanib verläuft über CYP-Enzyme, vorwiegend über CYP 3A4. In der ADME-Studie entfiel der wesentliche Anteil der Radioaktivität im menschlichen Plasma auf Nintedanib (24 %), BIBF 1202 (32 %) und BIBF-1202-Glucuronid (30 %). In der ADME-Studie konnten die CYP-abhängigen Hauptmetaboliten im menschlichen Plasma nicht nachgewiesen werden. In vitro macht der CYP-abhängige Metabolismus etwa 5 % des Umsatzes aus, während unter den gegebenen experimentellen Bedingungen etwa 25 % auf die Esterspaltung entfielen.
• -Elimination
• -Die Gesamtplasmaclearance war nach intravenöser Infusion hoch (CL: 1390 ml/min). Innerhalb von 48 Stunden wurden nach oraler Gabe etwa 0,05 % und nach intravenöser Gabe etwa 1,4 % der Dosis als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance betrug 20 ml/min.
• -Ausscheidung
• -Nach oraler Verabreichung von [14C]-Nintedanib war der Haupteliminationsweg für arzneimittelgebundene Radioaktivität die Exkretion über Fäzes/Galle (93,4% der Dosis). Der grösste Teil von Nintedanib wurde in Form von BIBF 1202 über die Fäzes ausgeschieden (58% der Dosis); 20% wurden als Muttersubstanz und weniger als 7 % in Form von unterschiedlichen weniger wichtigen Metaboliten ausgeschieden. Der Beitrag der renalen Exkretion an der Gesamtclearance war niedrig (0,649% der Dosis). Die Wiederfindung wurde innerhalb von 4 Tagen nach der Verabreichung als vollständig bewertet (mehr als 90%). Die terminale Halbwertzeit von Nintedanib betrug 10-15 Stunden.
• -Beziehung Exposition/Ansprechen
• -An den Daten der Phase-II-Studie zur IPF durchgeführte explorative Analysen zur Beziehung zwischen Pharmakokinetik und unerwünschten Ereignissen zeigten, dass eine höhere Nintedanib-Exposition tendenziell mit einem Anstieg von Leberenzymen verbunden war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen, Intrinsische und extrinsische Faktoren
• -Den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse zu Patienten mit IPF und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) (N = 1191) sowie deskriptiven Untersuchungen zufolge hatten die Faktoren Geschlecht (für das Körpergewicht korrigiert), leichte und mittelschwere Einschränkung der Nierenfunktion (auf Grundlage der Creatinin-Clearance geschätzt), Alkoholkonsum und P-gp-Genotyp keinen Einfluss auf die Nintedanib-Exposition. Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte einen moderaten Einfluss der weiter unten beschriebenen Faktoren Lebensalter, Körpergewicht und ethnische Abstammung auf die Nintedanib-Exposition. Vor dem Hintergrund der beobachteten hohen interindividuellen Variabilität kann aufgrund der moderaten Effekte dieser Kovariablen keine Empfehlung für eine Dosisanpassung gegeben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Lebensalter
• -Die Nintedanib-Exposition stieg mit dem Alter linear an. Die AUCτ,ss fiel bei einem 45 Jahre alten Patienten (5. Perzentil) um 16 % niedriger und bei einem 76 Jahre alten Patienten (95. Perzentil) um 13 % höher aus als bei einem Patienten mit einem Alter von 62 Jahren (medianes Alter). Die Alterspanne der Analyse betrug 29 bis 85 Jahre und etwa 5 % der Population war älter als 75 Jahre.
• -Es wurden keine Studien zu Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
• -Körpergewicht
• -Es wurde eine inverse Korrelation zwischen dem Körpergewicht und der Nintedanib-Exposition beobachtet. Die AUCτ,ss fiel bei einem 50 kg schweren Patienten (5. Perzentil) um 25 % höher und bei einem 100 kg schweren Patienten (95. Perzentil) um 19 % niedriger aus als bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 71,5 kg (medianes Körpergewicht).
• -Ethnische Abstammung
• -Der Populationsmittelwert der Nintedanib-Exposition war bei Chinesen, Taiwanern und Indern um 33-50 % höher und bei japanischen Patienten um 16 % höher, während er bei Koreanern um 16-22 % niedriger war als bei Patienten kaukasischer Abstammung (für das Körpergewicht korrigiert). Daten zu schwarzen Patienten liegen nur sehr begrenzt vor, bewegen sich jedoch im gleichen Bereich wie bei Patienten kaukasischer Abstammung.
• -Raucher
• -In der populationspharmakokinetischen Analyse fiel die Nintedanib-Exposition bei aktuellen Rauchern um 21 % niedriger aus als bei ehemaligen Rauchern und lebenslangen Nichtrauchern. Ein Effekt dieses Ausmasses rechtfertigt keine Dosisanpassung.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• -In einer speziellen Phase-I-Studie mit Einzeldosis und verglichen mit gesunden Teilnehmern war die Nintedanib-Exposition basierend auf der Cmax und der AUC bei Freiwilligen mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A; 90%-KI 1,3 – 3,7 für Cmax bzw. 1,2 – 3,8 für AUC) um das 2,2-Fache erhöht. Bei Freiwilligen mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) war, verglichen mit gesunden Freiwilligen, die Exposition um das 7,6-Fache basierend auf der Cmax (90%-KI 4,4 – 13,2) bzw. um das 8,7-Fache (90%-KI 5,7 – 13,1) basierend auf der AUC erhöht. Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht untersucht.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Die Pharmakokinetik von Nintedanib wurde nicht in einer speziellen PK Studie in Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse zufolge, hatte eine leichte (CrCl: 60 bis 90 ml/min) oder moderate (CrCl: 30 bis 60 ml/min) Einschränkung der Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Nintedanib-Exposition. Es liegen nur begrenzt Daten zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vor (CrCl unterhalb von 30 ml/min).
• -Präklinische Daten
• -Allgemeine Toxikologie
• -Untersuchungen zur Einzeldosis-Toxizität an Ratten und Mäusen weisen auf ein niedriges Potential für eine akute Toxizität von Nintedanib hin. In Untersuchungen zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten zeigten die meisten Nebenwirkungen (z.B. Verdickung der Epiphysenfuge, Läsionen an den Schneidezähnen) einen Zusammenhang mit dem Wirkmechanismus von Nintedanib (d.h. VEGFR-2-Hemmung). Derartige Veränderungen sind von anderen VEGFR-2-Inhibitoren bekannt und können als Klasseneffekte betrachtet werden.
• -In Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe an Nicht-Nagetier-Spezies wurden Diarrhö und Erbrechen, begleitet von verringerter Futteraufnahme und Gewichtsabnahme beobachtet.
• -Bei Ratten, Hunden und Langschwanzmakaken (Cynomolgus-Affen) gab es keine Hinweise auf einen Anstieg von Leberenzymen. Lediglich bei Rhesus-Affen wurden leichte Anstiege der Leberenzyme beobachtet, die nicht auf schwerwiegende Nebenwirkungen wie eine Diarrhö zurückzuführen waren.
• -Mutagenität/ Karzinogenität
• -Untersuchungen zur Genotoxizität zeigten kein mutagenes Potential von Nintedanib.
• -Die 2-Jahres-Studien zur Kanzerogenität an Mäusen und Ratten lieferten keine Evidenz für ein kanzerogenes Potential von Nintedanib.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei Ratten wurden bei einer Exposition, die etwa 3,6- bis 7,2-mal niedriger als die maximal empfohlene Humandosis (MRHD) von 150 mg zweimal täglich war, embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen beobachtet. Bei einer Exposition, die etwa 12- bis 18-mal niedriger als die MRHD war, wurden geringfügige Wirkungen auf die Entwicklung des Achsenskeletts und die Entwicklung der grossen Arterien festgestellt.
• -Bei Kaninchen wurden bei einer Exposition in Höhe des etwa 3-fachen der MRHD embryofetale Letalität und teratogene Wirkungen beobachtet, während bei einer geringeren Exposition in Höhe der MRHD von 150 mg zweimal täglich bereits eine weniger eindeutige Beeinträchtigung der embryofetalen Entwicklung des Achsenskeletts und des Herzens festgestellt wurde.
• -Eine Studie an Ratten zur männlichen Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bis zur Implantation zeigte keinen Einfluss auf die männliche Reproduktionsrate oder Fertilität bei Expositionen in Höhe des etwa 3-fachen der MRHD.
• -Bei Ratten wurden geringe Mengen an radioaktiv markiertem Nintedanib und/oder seinen Metaboliten in die Milch ausgeschieden (≤0,5 % der verabreichten Dosis).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -In der Originalverpackung und bei Raumtemperatur (15–30°C) lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le nintédanib présente une cinétique d'élimination au moins biphasique. Un volume de distribution élevé (Vss: 1050 l) a été observé après une administration par perfusion intraveineuse.
• +La liaison du nintédanib aux protéines plasmatiques humaines était élevée in vitro (97,8 %). On suppose que l'albumine sérique est la principale protéine de liaison. Le nintédanib est principalement distribué dans le plasma, avec un rapport sang-plasma de 0,869.
• +Métabolisme
• +La métabolisation du nintédanib s'effectue essentiellement par une hydrolyse due à des estérases. Il en résulte la formation du métabolite principal, le groupement acide libre BIBF 1202. Des enzymes (UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 et UGT 1A10) transforment ensuite le BIBF 1202 en glucuronide BIBF 1202.
• +La biodégradation du nintédanib ne s'effectue qu'en faible mesure par voie des enzymes du CYP (surtout CYP 3A4). Dans l'étude ADME, la plus grande partie de la radioactivité retrouvée dans le plasma humain était répartie entre le nintédanib (24 %), le BIBF 1202 (32 %) et le glucuronide BIBF 1202 (30 %), tandis que les principaux métabolites CYP-dépendants étaient indétectables dans le plasma humain. In vitro, le métabolisme CYP-dépendant correspondait à environ 5 %, par rapport à environ 25 % pour l'hydrolyse de l'ester dans ces conditions expérimentales.
• +Élimination
• +La clairance plasmatique totale après une perfusion intraveineuse était élevée (CL: 1390 ml/min). L'élimination de la substance active inchangée dans les urines en l'espace de 48 h était d'environ 0,05 % après l'administration d'une dose orale et d'environ 1,4 % après l'administration d'une dose intraveineuse. La clairance rénale était de 20 ml/min.
• +Excrétion
• +Après administration orale de nintédanib radiomarqué au [14C], la voie principale d'élimination de la radioactivité liée au médicament était l'excrétion fécale/biliaire (93,4 % de la dose). La plus grande partie de la dose de nintédanib (58 % de la dose) était éliminée dans les selles sous forme de BIBF 1202; 20 % étaient éliminés en tant que substance inchangée et moins de 7 % sous forme de divers métabolites de moindre importance. La contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale était faible (0,649 % de la dose). La dose récupérée était considérée comme totale (plus de 90 %) dans les 4 jours suivant l'administration. La demi-vie terminale du nintédanib était de 10 à 15 h.
• +Rapport exposition/réponse
• +Des analyses exploratoires pour évaluer la relation entre la pharmacocinétique et les effets indésirables, effectuées à partir des données de l'étude de phase II sur la FPI, ont montré qu'une exposition supérieure au nintédanib était en tendance associée à une augmentation des taux d'enzymes hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Cinétique pour certains groupes de patients, facteurs intrinsèques et extrinsèques
• +D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population portant sur des patients atteints de FPI et de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) (N = 1191) et d'après des études descriptives, l'exposition au nintédanib n'était pas influencée par le sexe (après correction en fonction du poids corporel), l'insuffisance rénale légère à modérée (estimée sur la base de la clairance de la créatinine), la consommation d'alcool ou le génotype de la P-gp. L'analyse pharmacocinétique de population a révélé que l'exposition au nintédanib était modérément influencée par l'âge, le poids corporel et l'origine ethnique. Ces facteurs sont présentés plus en détail ci-dessous. Dans le contexte de la forte variabilité inter-individuelle observée pour l'exposition, les effets modérés de ces co-variables ne permettent pas de donner des recommandations d'ajustement posologique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Âge
• +L'exposition au nintédanib augmente de façon linéaire avec l'âge. L'AUCτ,ss d'un patient de 45 ans (5e percentile) était inférieure de 16 % et celle d'un un patient de 76 ans (95e percentile) était supérieure de 13 % à celle d'un patient âgé de 62 ans (âge médian). La tranche d'âge couverte par l'analyse allait de 29 à 85 ans et environ 5 % de la population avaient plus de 75 ans.
• +Aucune étude n'a été effectuée auprès d'enfants et d'adolescents.
• +Poids corporel
• +Une corrélation inverse a été observée entre le poids corporel et l'exposition au nintédanib. L'AUCτ,ss d'un patient de 50 kg (5e percentile) était supérieure de 25 % et celle d'un un patient de 100 kg (95e percentile) était inférieure de 19 % à celle d'un patient pesant 71,5 kg (poids corporel médian).
• +Origine ethnique
• +La moyenne de la population d'exposition au nintédanib était supérieure de 33 à 50 % chez les Chinois, Taïwanais et Indiens et supérieure de 16 % chez les patients japonais, et plus faible de 16 à 22 % chez les Coréens, comparé aux patients caucasoïdes (après correction en fonction du poids corporel). Les données obtenues chez les patients noirs sont très limitées mais du même ordre que celles observées chez les patients caucasoïdes.
• +Fumeurs
• +Dans l'analyse pharmacocinétique de population, l'exposition au nintédanib était plus faible de 21 % chez les fumeurs actuels que chez les ex-fumeurs et les non-fumeurs de toujours. L'ampleur de cet effet ne justifie pas un ajustement posologique.
• +Insuffisance hépatique
• +Dans une étude dédiée de Phase I en dose unique, l'exposition systémique au nintédanib évaluée par la Cmax et l'ASC a été 2,2 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A; Cmax : IC à 90 %: 1,3 – 3,7et ASC: 1,2 – 3,8) que chez les volontaires sains. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l'exposition systémique a été augmentée de 7,6 fois selon la Cmax (IC à 90 %: 4,4 – 13,2) et 8,7 fois selon l'ASC (IC à 90 %: 5,7 – 13,1) comparativement aux volontaires sains. Les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) n'ont pas été étudiés.
• +Insuffisance rénale
• +La pharmacocinétique du nintédanib n'a pas été examinée dans une étude PC spécifique chez les patients présentant une insuffisance rénale. D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique de population, une insuffisance rénale légère (ClCr de 60 à 90 ml/min) ou modérée (ClCr de 30 à 60 ml/min) n'a pas influencé l'exposition au nintédanib. Les données disponibles sur les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr inférieure à 30 ml/min) sont limitées.
• +Données précliniques
• +Toxicologie générale
• +Les études de toxicité après administration en dose unique chez le rat et la souris indiquent un faible potentiel de toxicité aiguë du nintédanib. Dans des études sur la toxicité en administration répétée chez le rat, les effets indésirables (tels que épaississement des plaques épiphysaires, lésions des incisives) étaient principalement liés au mécanisme d'action du nintédanib (inhibition du VEGFR-2). Des anomalies de ce type sont connues pour d'autres inhibiteurs du VEGFR-2 et peuvent être considérées comme des effets de classe.
• +Des diarrhées et des vomissements, associés à une moindre consommation de nourriture et à une perte de poids, ont été observés dans des études de toxicité avec administration de doses multiples chez d'autres animaux que les rongeurs.
• +Aucun indice d'augmentation des taux d'enzymes hépatiques n'a été trouvé chez le rat, le chien ou le singe cynomolgus. Uniquement chez le singe Rhésus, de légères élévations des enzymes hépatiques non attribuables à des effets indésirables sérieux tels que la diarrhée ont été observées.
• +Mutagénicité/carcinogénicité
• +Les études de génotoxicité n'ont révélé aucun potentiel mutagène du nintédanib.
• +Les études de 2 ans sur la carcinogénicité chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène du nintédanib.
• +Toxicité de reproduction
• +Chez le rat, une létalité embryo-fœtale et des effets tératogènes ont été observés à des niveaux d'exposition environ 3,6 à 7,2 fois inférieurs à l'exposition humaine observée à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme (DMRH), de 150 mg deux fois par jour. Des effets sur le développement du squelette axial et des grosses artères ont également été observés à des niveaux d'exposition environ 12 à 18 fois inférieurs à la DMRH.
• +Chez le lapin, une létalité embryo-fœtale et des effets tératogènes ont été observés à une exposition environ 3 fois supérieure à la DMRH, tandis qu'une plus faible exposition correspondant à la DMRH de 150 mg deux fois par jour était déjà associée à des effets plus équivoques sur le développement embryo-fœtal du squelette axial et du cœur.
• +Une étude sur la fertilité du rat mâle et le développement embryonnaire précoce jusqu'à l'implantation n'a révélé aucune influence sur le taux de reproduction des mâles ou sur leur fertilité à des expositions environ 3 fois supérieures à la DMRH.
• +Chez des rates, de faibles quantités de nintédanib et/ou de ses métabolites radiomarqués ont été excrétées dans le lait (≤0,5 % de la dose administrée).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine et à température ambiante (15–30°C).
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Nintedanib-Mepha 100 mg: Packungen zu 60 Weichkapseln [B].
• -Nintedanib-Mepha 150 mg: Packungen zu 60 Weichkapseln [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Nintedanib-Mepha 100 mg: boîtes de 60 capsules molles [B].
• +Nintedanib-Mepha 150 mg: boîtes de 60 capsules molles [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2025
• -Interne Versionsnummer: 4.1
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2025
• +Numéro de version interne: 4.1