• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +62,5 mg (orange-blancs, ronds, biconvexes sur lesquels est gravé "62,5" sur un côté) et 125 mg (orange-blancs, ovales, biconvexes sur lesquels est gravé "125" sur un côté).
• -Le traitement par Bosentan Spirig HC sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines.
• +Le traitement par Bosentan Spirig HC sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines.
• -Le traitement par Bosentan Spirig HC sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines.
• +Le traitement par Bosentan Spirig HC sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines.
• -Le traitement est ensuite augmenté à la posologie d'entretien de 125 mg deux fois par jour.
• +Le traitement est ensuite augmenté à la posologie d'entretien de 125 mg deux fois par jour.
• -Le traitement est ensuite augmenté à la posologie d'entretien de 125 mg deux fois par jour.
• -L'expérience acquise dans les études cliniques contrôlées, réalisées dans cette indication, se limite à 6 mois. La réponse au traitement et la nécessité de poursuivre le traitement doivent être régulièrement réévaluées.
• +Le traitement est ensuite augmenté à la posologie d'entretien de 125 mg deux fois par jour.
• +L'expérience acquise dans les études cliniques contrôlées, réalisées dans cette indication, se limite à 6 mois. La réponse au traitement et la nécessité de poursuivre le traitement doivent être régulièrement réévaluées.
• -Il existe peu de données concernant les conséquences de l'interruption brutale du traitement par Bosentan Spirig HC. Aucune observation n'a suggéré un effet rebond. Toutefois, afin d'éviter une détérioration clinique conséquente d'un potentiel effet rebond, une diminution progressive de la posologie (diminution de moitié de la dose pendant 3 à 7 jours) est recommandée avant d'interrompre le traitement. Une surveillance accrue est recommandée pendant cette période.
• +Il existe peu de données concernant les conséquences de l'interruption brutale du traitement par Bosentan Spirig HC. Aucune observation n'a suggéré un effet rebond. Toutefois, afin d'éviter une détérioration clinique conséquente d'un potentiel effet rebond, une diminution progressive de la posologie (diminution de moitié de la dose pendant 3 à 7 jours) est recommandée avant d'interrompre le traitement. Une surveillance accrue est recommandée pendant cette période.
• -Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh) (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Bosentan Spirig HC est contre-indiqué chez les patients présentant une perturbation modérée à sévère des fonctions hépatiques ou en cas d'augmentation des aminotransférases hépatiques de plus de trois fois la limite supérieure de la normale (voir les rubriques «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• -Conduite à tenir en cas d'augmentation des aminotransférases hépatiques pendant le traitement, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh) (voir rubrique "Pharmacocinétique" ). Bosentan Spirig HC est contre-indiqué chez les patients présentant une perturbation modérée à sévère des fonctions hépatiques ou en cas d'augmentation des aminotransférases hépatiques de plus de trois fois la limite supérieure de la normale (voir les rubriques "Contre-indications" et "Pharmacocinétique" ).
• +Conduite à tenir en cas d'augmentation des aminotransférases hépatiques pendant le traitement, voir rubrique "Mises en garde et précautions" .
• -Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale et les patients dialysés (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale et les patients dialysés (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• -Chez les patients pédiatriques âgés de 1 an et plus, la dose de Bosentan Spirig HC recommandée pour l'instauration du traitement et le traitement d'entretien est de 2 mg/kg matin et soir.
• +Chez les patients pédiatriques âgés de 1 an et plus, la dose de Bosentan Spirig HC recommandée pour l'instauration du traitement et le traitement d'entretien est de 2 mg/kg matin et soir.
• -Bosentan Spirig HC doit être pris, matin et soir, au cours ou en dehors d'un repas. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec un peu d'eau.
• +Bosentan Spirig HC doit être pris, matin et soir, au cours ou en dehors d'un repas. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec un peu d'eau.
• -·Hypersensibilité connue au bosentan ou à d'autres composants du médicament.
• -·Insuffisance hépatique modérée à sévère (classe B ou C de Child-Pugh, voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -·Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartate aminotransférases (ASAT) et/ou alanine aminotransférases (ALAT), supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale avant la mise en route du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -·Grossesse.
• -·Femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une contraception adéquate.
• -·Association à la cyclosporine A et au glibenclamide.
• +-Hypersensibilité connue au bosentan ou à d'autres composants du médicament.
• +-Insuffisance hépatique modérée à sévère (classe B ou C de Child-Pugh, voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
• +-Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartate aminotransférases (ASAT) et/ou alanine aminotransférases (ALAT), supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale avant la mise en route du traitement (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +-Grossesse.
• +-Femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une contraception adéquate.
• +-Association à la cyclosporine A et au glibenclamide.
• -Le rapport bénéfice/risque du bosentan n'a pas été établi chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle I (classification OMS) (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Le rapport bénéfice/risque du bosentan n'a pas été établi chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle I (classification OMS) (voir rubrique "Propriétés/Effets" ).
• -L'augmentation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques, aspartate et/ou alanine aminotransférases (ASAT et/ou ALAT), observée avec bosentan est dose-dépendante. Ces anomalies du bilan hépatique apparaissent généralement au cours des 26 premières semaines de traitement (voir rubrique «Effets indésirables»), mais peuvent aussi survenir plus tard. L'augmentation des enzymes hépatiques se développe en général lentement et est asymptomatique. Ces augmentations des aminotransférases peuvent régresser spontanément lors de la poursuite du traitement à la dose d'entretien de Bosentan Spirig HC ou après une réduction de la dose, mais une interruption temporaire ou un arrêt peuvent s'avérer nécessaires. De rares cas de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique ont été rapportés depuis la mise sur le marché.
• -Le mécanisme de cet effet indésirable n'est pas élucidé. L'augmentation des aminotransférases pourrait être en partie liée à une inhibition compétitive de l'élimination des sels biliaires par les hépatocytes. D'autres mécanismes qui n'ont pas encore été clairement déterminés, pourraient également être impliqués quand apparaît une perturbation des fonctions hépatiques. Un mécanisme immuno-allergique ou la possibilité d'une accumulation du bosentan dans les hépatocytes entraînant une cytolyse et un risque potentiel d'atteinte hépatique sévère ne peuvent être écartés. De plus, la prise concomitante de médicaments inhibant la BSEP (Bile Salt Export Pump), tels que la rifampicine, le glibenclamide et la cyclosporine A (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions») peut augmenter le risque d'atteinte hépatique. Cependant, peu de données sont disponibles.
• +L'augmentation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques, aspartate et/ou alanine aminotransférases (ASAT et/ou ALAT), observée avec bosentan est dose-dépendante. Ces anomalies du bilan hépatique apparaissent généralement au cours des 26 premières semaines de traitement (voir rubrique "Effets indésirables" ), mais peuvent aussi survenir plus tard. L'augmentation des enzymes hépatiques se développe en général lentement et est asymptomatique. Ces augmentations des aminotransférases peuvent régresser spontanément lors de la poursuite du traitement à la dose d'entretien de Bosentan Spirig HC ou après une réduction de la dose, mais une interruption temporaire ou un arrêt peuvent s'avérer nécessaires. De rares cas de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique ont été rapportés depuis la mise sur le marché.
• +Le mécanisme de cet effet indésirable n'est pas élucidé. L'augmentation des aminotransférases pourrait être en partie liée à une inhibition compétitive de l'élimination des sels biliaires par les hépatocytes. D'autres mécanismes qui n'ont pas encore été clairement déterminés, pourraient également être impliqués quand apparaît une perturbation des fonctions hépatiques. Un mécanisme immuno-allergique ou la possibilité d'une accumulation du bosentan dans les hépatocytes entraînant une cytolyse et un risque potentiel d'atteinte hépatique sévère ne peuvent être écartés. De plus, la prise concomitante de médicaments inhibant la BSEP (Bile Salt Export Pump), tels que la rifampicine, le glibenclamide et la cyclosporine A (voir rubriques "Contre-indications" et "Interactions" ) peut augmenter le risque d'atteinte hépatique. Cependant, peu de données sont disponibles.
• -ALAT/ASAT >5 et ≤8× LSN: confirmer l'anomalie par un autre bilan hépatique; si l'augmentation est confirmée, arrêter le traitement et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Si les taux reviennent à leurs valeurs de base, la réintroduction de Bosentan Spirig HC pourra être envisagée selon les modalités décrites ci-dessous.
• +ALAT/ASAT >5 et ≤8× LSN: confirmer l'anomalie par un autre bilan hépatique; si l'augmentation est confirmée, arrêter le traitement et recontrôler les aminotransférases au moins toutes les 2 semaines. Si les taux reviennent à leurs valeurs de base, la réintroduction de Bosentan Spirig HC pourra être envisagée selon les modalités décrites ci-dessous.
• -La reprise/poursuite du traitement par Bosentan Spirig HC après son interruption ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel prévaut sur le risque encouru et lorsque les taux sériques des aminotransférases sont revenus à leurs valeurs de base. L'avis d'un hépatologue est recommandé. Lors de la réintroduction il conviendra de respecter le schéma posologique de la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Les taux d'aminotransférases sériques doivent être vérifiés dans les 3 jours suivant la reprise du traitement, puis après 2 semaines, puis selon les recommandations ci-dessus.
• +La reprise/poursuite du traitement par Bosentan Spirig HC après son interruption ne doit être envisagée que si le bénéfice potentiel prévaut sur le risque encouru et lorsque les taux sériques des aminotransférases sont revenus à leurs valeurs de base. L'avis d'un hépatologue est recommandé. Lors de la réintroduction il conviendra de respecter le schéma posologique de la rubrique "Posologie/Mode d'emploi" . Les taux d'aminotransférases sériques doivent être vérifiés dans les 3 jours suivant la reprise du traitement, puis après 2 semaines, puis selon les recommandations ci-dessus.
• -Des cas de diminution modérée, dose-dépendante du taux d'hémoglobine ont été observés au cours de traitement par le bosentan (voir rubrique «Effets indésirables»). La baisse de l'hémoglobine induite par le bosentan n'a pas été évolutive dans les études contrôlées contre placebo et s'est stabilisée dans les 4 à 12 premières semaines de traitement. Au cours de la période post-marketing, des cas d'anémie nécessitant une transfusion d'érythrocytes ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»). Il est recommandé de contrôler les taux d'hémoglobine avant le début du traitement, tous les mois pendant les 4 premiers mois de traitement puis tous les trimestres. Si une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine est observée, un bilan clinique et des examens complémentaires doivent être réalisés afin d'en préciser la cause et de déterminer la conduite thérapeutique à envisager.
• -Il convient de relever que chez les patients traités par des anticoagulants oraux, une surveillance étroite de l'International Normalized Ratio (INR) est recommandée, en particulier pendant les périodes d'initiation du traitement et d'augmentation de la posologie (voir rubrique «Interactions, warfarine»).
• +Des cas de diminution modérée, dose-dépendante du taux d'hémoglobine ont été observés au cours de traitement par le bosentan (voir rubrique "Effets indésirables" ). La baisse de l'hémoglobine induite par le bosentan n'a pas été évolutive dans les études contrôlées contre placebo et s'est stabilisée dans les 4 à 12 premières semaines de traitement. Au cours de la période post-marketing, des cas d'anémie nécessitant une transfusion d'érythrocytes ont été rapportés (voir rubrique "Effets indésirables" ). Il est recommandé de contrôler les taux d'hémoglobine avant le début du traitement, tous les mois pendant les 4 premiers mois de traitement puis tous les trimestres. Si une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine est observée, un bilan clinique et des examens complémentaires doivent être réalisés afin d'en préciser la cause et de déterminer la conduite thérapeutique à envisager.
• +Il convient de relever que chez les patients traités par des anticoagulants oraux, une surveillance étroite de l'International Normalized Ratio (INR) est recommandée, en particulier pendant les périodes d'initiation du traitement et d'augmentation de la posologie (voir rubrique "Interactions, warfarine" ).
• -On dispose d'une expérience limitée de l'utilisation de Bosentan Spirig HC chez les patients atteints d'HTAP et d'infection à VIH, et traités par des médicaments antirétroviraux. Une étude d'interaction avec le bosentan et l'association lopinavir + ritonavir chez des participants sains a révélé des concentrations plasmatiques élevées du bosentan (voir rubrique «Interactions»). Si un traitement par Bosentan Spirig HC est instauré chez des patients traités par des inhibiteurs de la protéase potentialisé par le ritonavir, la tolérance à Bosentan Spirig HC doit être surveillée. Une augmentation du risque à long terme en termes de toxicité hépatique et d'effets secondaires hématologiques ne peut pas être exclue si le bosentan est administré en association avec des médicaments antirétroviraux. Etant donné le potentiel d'interactions susceptibles d'affecter l'efficacité des médicaments antirétroviraux, les patients devront faire l'objet d'une surveillance étroite quant à leur infection à VIH.
• +On dispose d'une expérience limitée de l'utilisation de Bosentan Spirig HC chez les patients atteints d'HTAP et d'infection à VIH, et traités par des médicaments antirétroviraux. Une étude d'interaction avec le bosentan et l'association lopinavir + ritonavir chez des participants sains a révélé des concentrations plasmatiques élevées du bosentan (voir rubrique "Interactions" ). Si un traitement par Bosentan Spirig HC est instauré chez des patients traités par des inhibiteurs de la protéase potentialisé par le ritonavir, la tolérance à Bosentan Spirig HC doit être surveillée. Une augmentation du risque à long terme en termes de toxicité hépatique et d'effets secondaires hématologiques ne peut pas être exclue si le bosentan est administré en association avec des médicaments antirétroviraux. Etant donné le potentiel d'interactions susceptibles d'affecter l'efficacité des médicaments antirétroviraux, les patients devront faire l'objet d'une surveillance étroite quant à leur infection à VIH.
• -BREATHE-2 était une étude multicentrique en double aveugle, randomisée, dans laquelle bosentan (n= 22) a été comparé à un placebo (n= 11) chez 33 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire sévère qui prenaient simultanément de l'époprosténol.
• +BREATHE-2 était une étude multicentrique en double aveugle, randomisée, dans laquelle bosentan (n= 22) a été comparé à un placebo (n= 11) chez 33 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire sévère qui prenaient simultanément de l'époprosténol.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Études in vitro
• +Études in vitro
• -Données in vivo
• +Données in vivo
• -Contraceptifs hormonaux: L'administration simultanée de 125 mg de bosentan 2 fois par jour pendant 7 jours et d'un contraceptif oral (contenant 1 mg de noréthistérone et 35 µg d'éthinylestradiol) a diminué l'aire sous la courbe (AUC) de la noréthistérone de 14% et celle de l'éthinylestradiol de 31%. Chez certaines femmes volontaires isolées, cette diminution a même respectivement atteint 56% et 66%. Pour ces raisons, les contraceptifs hormonaux seuls, quelle que soit leur voie d'utilisation (formes orales, intramusculaires, transdermiques, vaginales et implantables) ne sont pas considérés comme des méthodes contraceptives fiables.
• -Glibenclamide: L'association de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours diminue de 40% la concentration plasmatique du glibenclamide (un substrat du CYP3A4), ce qui peut entraîner une diminution de son effet hypoglycémiant. Les concentrations plasmatiques du bosentan sont également diminuées de 29%. De plus, une augmentation de la fréquence de l'élévation des taux sériques d'aminotransférases est observée chez les patients recevant les deux médicaments associés. Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui pourrait expliquer l'élévation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques. En conséquence, cette association ne doit pas être utilisée (voir rubrique «Contre-indications»). Aucune donnée n'est disponible sur l'association de bosentan avec d'autres sulfonylurées.
• -Warfarine: L'administration concomitante de bosentan (500 mg deux fois par jour) a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de S-warfarine (un substrat du CYP2C9) et de R-warfarine (un substrat du CYP3A4) d'environ 30%. Chez des patients atteints d'HTAP et traités au long cours par la warfarine, la prise de bosentan 125 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le temps de prothrombine/l'INR. Aucune adaptation de la posologie de la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux du même type n'est nécessaire lors de l'initiation du traitement par bosentan, mais une surveillance accrue de l'INR est recommandée, en particulier pendant les périodes d'initiation et d'augmentation de posologie.
• -Simvastatine: L'association de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de la simvastatine (un substrat du CYP3A4) et de son métabolite actif, l'acide β-hydroxylé, de 34% et de 46% respectivement. Les concentrations plasmatiques du bosentan n'ont pas été modifiées par l'administration concomitante de simvastatine. Une surveillance du taux de cholestérol ainsi qu'une adaptation de la posologie de la simvastatine, si besoin, doivent être envisagées.
• -Digoxine: La co-administration du bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours, diminue l'AUC, la Cmax et la Cmin de la digoxine de 12%, 9% et 23%, respectivement. Le mécanisme de cette interaction peut être lié à une induction de la P-glycoprotéine. Cette interaction n'a a priori aucune incidence clinique.
• -Tadalafil: Le bosentan (125 mg deux fois par jour) a diminué l'exposition systémique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42% et la Cmax de 27% après une administration concomitante de plusieurs doses. Le tadalafil n'a pas eu d'effet sur l'exposition (AUC et Cmax) du bosentan ou de ses métabolites.
• +Contraceptifs hormonaux: L'administration simultanée de 125 mg de bosentan 2 fois par jour pendant 7 jours et d'un contraceptif oral (contenant 1 mg de noréthistérone et 35 µg d'éthinylestradiol) a diminué l'aire sous la courbe (AUC) de la noréthistérone de 14% et celle de l'éthinylestradiol de 31%. Chez certaines femmes volontaires isolées, cette diminution a même respectivement atteint 56% et 66%. Pour ces raisons, les contraceptifs hormonaux seuls, quelle que soit leur voie d'utilisation (formes orales, intramusculaires, transdermiques, vaginales et implantables) ne sont pas considérés comme des méthodes contraceptives fiables.
• +Glibenclamide: L'association de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours diminue de 40% la concentration plasmatique du glibenclamide (un substrat du CYP3A4), ce qui peut entraîner une diminution de son effet hypoglycémiant. Les concentrations plasmatiques du bosentan sont également diminuées de 29%. De plus, une augmentation de la fréquence de l'élévation des taux sériques d'aminotransférases est observée chez les patients recevant les deux médicaments associés. Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui pourrait expliquer l'élévation des taux sériques d'aminotransférases hépatiques. En conséquence, cette association ne doit pas être utilisée (voir rubrique "Contre-indications" ). Aucune donnée n'est disponible sur l'association de bosentan avec d'autres sulfonylurées.
• +Warfarine: L'administration concomitante de bosentan (500 mg deux fois par jour) a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de S-warfarine (un substrat du CYP2C9) et de R-warfarine (un substrat du CYP3A4) d'environ 30%. Chez des patients atteints d'HTAP et traités au long cours par la warfarine, la prise de bosentan 125 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le temps de prothrombine/l'INR. Aucune adaptation de la posologie de la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux du même type n'est nécessaire lors de l'initiation du traitement par bosentan, mais une surveillance accrue de l'INR est recommandée, en particulier pendant les périodes d'initiation et d'augmentation de posologie.
• +Simvastatine: L'association de bosentan 125 mg deux fois par jour pendant 5 jours a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de la simvastatine (un substrat du CYP3A4) et de son métabolite actif, l'acide β-hydroxylé, de 34% et de 46% respectivement. Les concentrations plasmatiques du bosentan n'ont pas été modifiées par l'administration concomitante de simvastatine. Une surveillance du taux de cholestérol ainsi qu'une adaptation de la posologie de la simvastatine, si besoin, doivent être envisagées.
• +Digoxine: La co-administration du bosentan, à la dose de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours, diminue l'AUC, la Cmax et la Cmin de la digoxine de 12%, 9% et 23%, respectivement. Le mécanisme de cette interaction peut être lié à une induction de la P-glycoprotéine. Cette interaction n'a a priori aucune incidence clinique.
• +Tadalafil: Le bosentan (125 mg deux fois par jour) a diminué l'exposition systémique du tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42% et la Cmax de 27% après une administration concomitante de plusieurs doses. Le tadalafil n'a pas eu d'effet sur l'exposition (AUC et Cmax) du bosentan ou de ses métabolites.
• -Ciclosporine A: L'association de ciclosporine A et de bosentan est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). En effet, les études réalisées avec cette association ont révélé des taux plasmatiques résiduels initiaux du bosentan environ 30 fois supérieurs à ceux mesurés après administration du bosentan seul. À l'état d'équilibre, ces taux étaient 3 à 4 fois supérieurs à ceux mesurés avec le bosentan administré seul. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Les concentrations plasmatiques de ciclosporine A (un substrat du CYP3A4) étaient diminuées d'environ 50%. Aussi bien la ciclosporine que le bosentan inhibent la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui risque d'entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases.
• -Tacrolimus, sirolimus: L'administration simultanée de tacrolimus ou de sirolimus et de bosentan n'a pas été étudiée chez l'être humain. L'administration simultanée de tacrolimus ou de sirolimus peut, de manière similaire à l'administration simultanée de ciclosporine A, conduire à une élévation des taux plasmatiques de bosentan. Bosentan administré simultanément peut de son côté diminuer les taux plasmatiques de tacrolimus ou de sirolimus. Pour ces raisons, l'administration simultanée de Bosentan Spirig HC et de tacrolimus ou de sirolimus est déconseillée. Les patients chez lesquels cette association est malgré tout nécessaire doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les effets indésirables pouvant être provoqués par bosentan et les taux sanguins de tacrolimus ou de sirolimus.
• -Kétoconazole: L'association de 62,5 mg de bosentan deux fois par jour pendant 6 jours et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté d'un facteur deux environ les concentrations plasmatiques de bosentan. En conséquence, aucune adaptation de la posologie de Bosentan Spirig HC n'est nécessaire. Bien que non démontrée dans des études in vivo, une augmentation similaire des concentrations plasmatiques de bosentan est attendue avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole et le ritonavir). L'association à un inhibiteur du CYP3A4 expose les patients faibles métaboliseurs du CYP2C9 à une plus forte augmentation du risque d'élévation des concentrations plasmatiques de bosentan, pouvant entraîner des effets indésirables potentiellement nocifs.
• -Rifampicine: La rifampicine est un inducteur puissant du CYP2C9 et du CYP3A4. La prise simultanée de rifampicine et de 125 mg de bosentan (2 fois par jour pendant 7 jours) diminue de 58% la concentration plasmatique de bosentan. Il faut dans ce cas tenir compte d'une efficacité réduite du bosentan.
• -Sildénafil: L'administration simultanée de 125 mg de bosentan 2 fois par jour et de 80 mg de sildénafil 3 fois par jour s'ensuit d'une diminution de 63% de l'AUC du sildénafil et d'une augmentation de 50% de l'AUC du bosentan. L'association est cependant bien tolérée. Une adaptation posologique de Bosentan Spirig HC ne semble pas devoir être nécessaire.
• -Lopinavir + ritonavir: Lors de l'administration conjointe de 125 mg de bosentan 2× par jour avec l'association lopinavir + ritonavir à raison de 400+100 mg 2× par jour durant 9,5 jours chez des participants sains, le 4e jour, les concentrations plasmatiques de bosentan les plus basses étaient environ 48 fois plus élevées qu'après l'administration de bosentan seul. Le 10e jour, les concentrations de bosentan étaient environ 5 fois plus élevées qu'après l'administration de bosentan seul. Les concentrations plasmatiques de lopinavir et de ritonavir à l'état d'équilibre ont diminué d'environ 14% et 17% respectivement.
• -En cas d'administration conjointe de bosentan avec l'association lopinavir + ritonavir ou d'un autre traitement inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir, la tolérance à Bosentan Spirig HC et au traitement contre le VIH doit être surveillée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Ciclosporine A: L'association de ciclosporine A et de bosentan est contre-indiquée (voir rubrique "Contre-indications" ). En effet, les études réalisées avec cette association ont révélé des taux plasmatiques résiduels initiaux du bosentan environ 30 fois supérieurs à ceux mesurés après administration du bosentan seul. À l'état d'équilibre, ces taux étaient 3 à 4 fois supérieurs à ceux mesurés avec le bosentan administré seul. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Les concentrations plasmatiques de ciclosporine A (un substrat du CYP3A4) étaient diminuées d'environ 50%. Aussi bien la ciclosporine que le bosentan inhibent la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui risque d'entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases.
• +Tacrolimus, sirolimus: L'administration simultanée de tacrolimus ou de sirolimus et de bosentan n'a pas été étudiée chez l'être humain. L'administration simultanée de tacrolimus ou de sirolimus peut, de manière similaire à l'administration simultanée de ciclosporine A, conduire à une élévation des taux plasmatiques de bosentan. Bosentan administré simultanément peut de son côté diminuer les taux plasmatiques de tacrolimus ou de sirolimus. Pour ces raisons, l'administration simultanée de Bosentan Spirig HC et de tacrolimus ou de sirolimus est déconseillée. Les patients chez lesquels cette association est malgré tout nécessaire doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les effets indésirables pouvant être provoqués par bosentan et les taux sanguins de tacrolimus ou de sirolimus.
• +Kétoconazole: L'association de 62,5 mg de bosentan deux fois par jour pendant 6 jours et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté d'un facteur deux environ les concentrations plasmatiques de bosentan. En conséquence, aucune adaptation de la posologie de Bosentan Spirig HC n'est nécessaire. Bien que non démontrée dans des études in vivo, une augmentation similaire des concentrations plasmatiques de bosentan est attendue avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole et le ritonavir). L'association à un inhibiteur du CYP3A4 expose les patients faibles métaboliseurs du CYP2C9 à une plus forte augmentation du risque d'élévation des concentrations plasmatiques de bosentan, pouvant entraîner des effets indésirables potentiellement nocifs.
• +Rifampicine: La rifampicine est un inducteur puissant du CYP2C9 et du CYP3A4. La prise simultanée de rifampicine et de 125 mg de bosentan (2 fois par jour pendant 7 jours) diminue de 58% la concentration plasmatique de bosentan. Il faut dans ce cas tenir compte d'une efficacité réduite du bosentan.
• +Sildénafil: L'administration simultanée de 125 mg de bosentan 2 fois par jour et de 80 mg de sildénafil 3 fois par jour s'ensuit d'une diminution de 63% de l'AUC du sildénafil et d'une augmentation de 50% de l'AUC du bosentan. L'association est cependant bien tolérée. Une adaptation posologique de Bosentan Spirig HC ne semble pas devoir être nécessaire.
• +Lopinavir + ritonavir: Lors de l'administration conjointe de 125 mg de bosentan 2× par jour avec l'association lopinavir + ritonavir à raison de 400+100 mg 2× par jour durant 9,5 jours chez des participants sains, le 4e jour, les concentrations plasmatiques de bosentan les plus basses étaient environ 48 fois plus élevées qu'après l'administration de bosentan seul. Le 10e jour, les concentrations de bosentan étaient environ 5 fois plus élevées qu'après l'administration de bosentan seul. Les concentrations plasmatiques de lopinavir et de ritonavir à l'état d'équilibre ont diminué d'environ 14% et 17% respectivement.
• +En cas d'administration conjointe de bosentan avec l'association lopinavir + ritonavir ou d'un autre traitement inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir, la tolérance à Bosentan Spirig HC et au traitement contre le VIH doit être surveillée (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Une toxicité de reproduction a été observée dans les études expérimentales animales (voir rubrique «Données précliniques»). Pendant la période suivant la mise sur le marché, on n'a obtenu que très peu de données et chez seulement un petit nombre de cas en ce qui concerne l'utilisation de bosentan chez les femmes enceintes. L'administration de Bosentan Spirig HC est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Avant de débuter le traitement par Bosentan Spirig HC chez des femmes en âge de procréer, il faut exclure une grossesse, délivrer un conseil approprié quant aux méthodes contraceptives fiables et ordonner le commencement d'une contraception fiable. Les patientes et les prescripteurs doivent savoir que bosentan peut diminuer l'efficacité d'une contraception hormonale par interaction pharmacocinétique potentielle (voir rubrique «Interactions»). Les femmes en âge de procréer ne doivent donc pas utiliser les contraceptifs hormonaux (formes orales, intramusculaires, transdermiques, vaginales et implantables) comme seule méthode contraceptive mais doivent utiliser une contraception supplémentaire ou alternative fiable (préservatif féminin, diaphragme, éponge contraceptive, utilisation d'un préservatif par le partenaire). La consultation d'un gynécologue doit être envisagée si des doutes surgissent en conseillant une patiente particulière sur la contraception. La contraception doit encore être poursuivie pendant trois mois après la fin du traitement par Bosentan Spirig HC.
• +Une toxicité de reproduction a été observée dans les études expérimentales animales (voir rubrique "Données précliniques" ). Pendant la période suivant la mise sur le marché, on n'a obtenu que très peu de données et chez seulement un petit nombre de cas en ce qui concerne l'utilisation de bosentan chez les femmes enceintes. L'administration de Bosentan Spirig HC est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique "Contre-indications" ).
• +Avant de débuter le traitement par Bosentan Spirig HC chez des femmes en âge de procréer, il faut exclure une grossesse, délivrer un conseil approprié quant aux méthodes contraceptives fiables et ordonner le commencement d'une contraception fiable. Les patientes et les prescripteurs doivent savoir que bosentan peut diminuer l'efficacité d'une contraception hormonale par interaction pharmacocinétique potentielle (voir rubrique "Interactions" ). Les femmes en âge de procréer ne doivent donc pas utiliser les contraceptifs hormonaux (formes orales, intramusculaires, transdermiques, vaginales et implantables) comme seule méthode contraceptive mais doivent utiliser une contraception supplémentaire ou alternative fiable (préservatif féminin, diaphragme, éponge contraceptive, utilisation d'un préservatif par le partenaire). La consultation d'un gynécologue doit être envisagée si des doutes surgissent en conseillant une patiente particulière sur la contraception. La contraception doit encore être poursuivie pendant trois mois après la fin du traitement par Bosentan Spirig HC.
• -Les études réalisées chez l'animal ont montré des effets sur les testicules (voir aussi rubrique «Données précliniques»). Dans une étude ayant évalué l'influence du bosentan sur la fonction testiculaire chez des patients de sexe masculin atteints d'HTAP, 6 des 24 patients (25%) ont présenté une réduction de la concentration des spermatozoïdes d'au moins 50% par rapport à la valeur initiale après 6 mois de traitement par bosentan. Au vu de ces résultats ainsi que des données précliniques, il ne peut pas être exclu que le bosentan puisse avoir un effet défavorable sur la spermatogenèse chez l'homme.
• +Les études réalisées chez l'animal ont montré des effets sur les testicules (voir aussi rubrique "Données précliniques" ). Dans une étude ayant évalué l'influence du bosentan sur la fonction testiculaire chez des patients de sexe masculin atteints d'HTAP, 6 des 24 patients (25%) ont présenté une réduction de la concentration des spermatozoïdes d'au moins 50% par rapport à la valeur initiale après 6 mois de traitement par bosentan. Au vu de ces résultats ainsi que des données précliniques, il ne peut pas être exclu que le bosentan puisse avoir un effet défavorable sur la spermatogenèse chez l'homme.
• -Au cours de 20 études contrôlées contre placebo, réalisées dans diverses indications thérapeutiques, 2486 patients ont été traités par du bosentan à des posologies quotidiennes de 100 mg à 2000 mg et 1838 patients ont reçu du placebo. La durée moyenne de traitement a été de 45 semaines.
• +Au cours de 20 études contrôlées contre placebo, réalisées dans diverses indications thérapeutiques, 2486 patients ont été traités par du bosentan à des posologies quotidiennes de 100 mg à 2000 mg et 1838 patients ont reçu du placebo. La durée moyenne de traitement a été de 45 semaines.
• -très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Classe de systèmes d'organes Fréquence Effets indésirables
• -Affections hématologiques et du système lymphatique fréquent Anémie, hémoglobine diminuée
• -occasionnel Thrombopénie, neutropénie, leucopénie
• -Fréquence inconnue Anémie nécessitant une transfusion de globules rouges
• -Affections du système immunitaire fréquent Réactions d'hypersensibilité (y compris dermatite, prurit et rash)1
• -rare Anaphylaxie et/ou angiœdème
• -Affections du système nerveux très fréquent Céphalées2
• -fréquent Syncopes3
• -Affections cardiaques fréquent Palpitations3
• -Affections vasculaires fréquent Bouffées vasomotrices, hypotension3
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales fréquent Congestion nasale
• -Affections gastro-intestinales fréquent Reflux gastro-œsophagien, diarrhée
• -Affections hépatobiliaires très fréquent Tests hépatiques anormaux
• -occasionnel Elévation des aminotransférases hépatiques associée à une hépatite et/ou un ictère
• -rare Cirrhose hépatique, insuffisance hépatique, hépatite auto-immune
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané fréquent Érythème
• -Troubles généraux très fréquent Œdème, rétention hydrique4
• +Classe de systèmes Fréquence Effets indésirables
• +d'organes
• +Affections hématologiques fréquent Anémie, hémoglobine diminuée
• + et du système lymphatiqu
• +e
• +occasionnel Thrombopénie, neutropénie, leucopénie
• +Fréquence inconnue Anémie nécessitant une transfusion de
• + globules rouges
• +Affections du système fréquent Réactions d'hypersensibilité
• +immunitaire (y compris dermatite, prurit
• + et rash)1
• +rare Anaphylaxie et/ou angiœdème
• +Affections du système très fréquent Céphalées2
• +nerveux
• +fréquent Syncopes3
• +Affections cardiaques fréquent Palpitations3
• +Affections vasculaires fréquent Bouffées vasomotrices,
• + hypotension3
• +Affections respiratoires, fréquent Congestion nasale
• + thoraciques et médiastin
• +ales
• +Affections gastro-intesti fréquent Reflux gastro-œsophagien,
• +nales diarrhée
• +Affections hépatobiliaire très fréquent Tests hépatiques anormaux
• +s
• +occasionnel Elévation des aminotransférases
• + hépatiques associée à une hépatite
• + et/ou un ictère
• +rare Cirrhose hépatique, insuffisance
• + hépatique, hépatite auto-immune
• +Affections de la peau et fréquent Érythème
• +du tissu sous-cutané
• +Troubles généraux très fréquent Œdème, rétention hydrique4
• + 
• +
• -Dans une étude pédiatrique (n = 19, âge médian: 10 ans [intervalle: 3–15 ans], traitement en ouvert par 2 mg de bosentan par kg deux fois par jour; durée du traitement de 12 semaines), le profil de sécurité des comprimés pelliculés a été similaire à celui observé dans les études pivots chez des patients adultes atteints d'HTAP. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des symptômes de flush (21%), des céphalées (16%) et des modifications des paramètres hépatiques (16%).
• -De rares cas de cirrhose hépatique, non élucidés, ont été rapportés depuis la mise sur le marché, lors d'une surveillance stricte après un traitement continu (>12 mois) par bosentan, chez des patients présentant une comorbidité et des traitements médicamenteux multiples. De cas rares d'insuffisance hépatique ont aussi été signalés. Dans ces cas, l'implication de bosentan n'a pas pu être exclue. Ces cas corroborent l'importance du strict respect de la surveillance mensuelle de la fonction hépatique pendant le traitement par Bosentan Spirig HC (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans une étude pédiatrique (n = 19, âge médian: 10 ans [intervalle: 3–15 ans], traitement en ouvert par 2 mg de bosentan par kg deux fois par jour; durée du traitement de 12 semaines), le profil de sécurité des comprimés pelliculés a été similaire à celui observé dans les études pivots chez des patients adultes atteints d'HTAP. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des symptômes de flush (21%), des céphalées (16%) et des modifications des paramètres hépatiques (16%).
• +De rares cas de cirrhose hépatique, non élucidés, ont été rapportés depuis la mise sur le marché, lors d'une surveillance stricte après un traitement continu (>12 mois) par bosentan, chez des patients présentant une comorbidité et des traitements médicamenteux multiples. De cas rares d'insuffisance hépatique ont aussi été signalés. Dans ces cas, l'implication de bosentan n'a pas pu être exclue. Ces cas corroborent l'importance du strict respect de la surveillance mensuelle de la fonction hépatique pendant le traitement par Bosentan Spirig HC (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Au cours des études cliniques, des augmentations dose-dépendantes du nombre d'aminotransférases hépatiques ont été observées généralement au cours des 26 premières semaines de traitement; leur évolution était progressive et elles restaient la plupart du temps asymptomatiques. Le mécanisme de cet effet indésirable reste incertain. Les augmentations du taux d'aminotransférases peuvent régresser spontanément avec la poursuite du traitement par bosentan à la posologie d'entretien, ou après réduction de la posologie, mais l'interruption ou l'arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours des études cliniques, des augmentations dose-dépendantes du nombre d'aminotransférases hépatiques ont été observées généralement au cours des 26 premières semaines de traitement; leur évolution était progressive et elles restaient la plupart du temps asymptomatiques. Le mécanisme de cet effet indésirable reste incertain. Les augmentations du taux d'aminotransférases peuvent régresser spontanément avec la poursuite du traitement par bosentan à la posologie d'entretien, ou après réduction de la posologie, mais l'interruption ou l'arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• -Sur l'ensemble des 20 études contrôlées contre placebo, des augmentations des aminotransférases hépatiques au delà de 3 fois la normale ont été observées chez 11,2% des patients traités par le bosentan contre 2,4% des patients traités par le placebo. Des élévations jusqu'à ≥8× LSN ont été observées chez 3,6% des patients traités par le bosentan et 0,4% des patients sous placebo. Les augmentations du taux d'aminotransférases hépatiques étaient associées à des augmentations de la bilirubine (≥2× LSN), sans preuve d'obstruction biliaire chez 0,2% (5 patients) traités par le bosentan et 0,3% (6 patients) sous placebo.
• +Sur l'ensemble des 20 études contrôlées contre placebo, des augmentations des aminotransférases hépatiques au delà de 3 fois la normale ont été observées chez 11,2% des patients traités par le bosentan contre 2,4% des patients traités par le placebo. Des élévations jusqu'à ≥8× LSN ont été observées chez 3,6% des patients traités par le bosentan et 0,4% des patients sous placebo. Les augmentations du taux d'aminotransférases hépatiques étaient associées à des augmentations de la bilirubine (≥2× LSN), sans preuve d'obstruction biliaire chez 0,2% (5 patients) traités par le bosentan et 0,3% (6 patients) sous placebo.
• -Dans une analyse intégrée de 20 études contrôlées contre placebo menées chez des patients adultes, une diminution du taux d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur mesurée initialement a été rapportée chez 8,0% des patients traités par le bosentan et 3,9% des patients sous placebo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Dans l'analyse groupée des études pédiatriques réalisées dans l'HTAP, une diminution du taux d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur mesurée initialement a été rapportée chez 10,0% des patients. Il n'a pas été observé de taux inférieurs à 8 g/dl.
• +Dans une analyse intégrée de 20 études contrôlées contre placebo menées chez des patients adultes, une diminution du taux d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur mesurée initialement a été rapportée chez 8,0% des patients traités par le bosentan et 3,9% des patients sous placebo (voir rubrique "Mises en garde et précautions" ).
• +Dans l'analyse groupée des études pédiatriques réalisées dans l'HTAP, une diminution du taux d'hémoglobine à moins de 10 g/dl par rapport à la valeur mesurée initialement a été rapportée chez 10,0% des patients. Il n'a pas été observé de taux inférieurs à 8 g/dl.
• -Le bosentan a été administré en dose unique jusqu'à 2400 mg chez des volontaires sains et jusqu'à 2000 mg/jour pendant 2 mois à des patients souffrant de maladies autres que l'hypertension artérielle pulmonaire.
• +Le bosentan a été administré en dose unique jusqu'à 2400 mg chez des volontaires sains et jusqu'à 2000 mg/jour pendant 2 mois à des patients souffrant de maladies autres que l'hypertension artérielle pulmonaire.
• -Un surdosage important est susceptible d'entraîner une hypotension prononcée nécessitant des mesures de soutien cardio-vasculaire. Au cours de la période post-marketing, un surdosage de 10 000 mg de bosentan a été rapporté chez un jeune homme. Il a présenté les symptômes suivants: nausées, vomissements, hypotension, vertiges, sueurs et vue floue. Il s'est rétabli complètement en l'espace de 24 heures avec un soutien de la pression artérielle.
• +Un surdosage important est susceptible d'entraîner une hypotension prononcée nécessitant des mesures de soutien cardio-vasculaire. Au cours de la période post-marketing, un surdosage de 10 000 mg de bosentan a été rapporté chez un jeune homme. Il a présenté les symptômes suivants: nausées, vomissements, hypotension, vertiges, sueurs et vue floue. Il s'est rétabli complètement en l'espace de 24 heures avec un soutien de la pression artérielle.
• -Deux études contrôlées contre placebo, multicentriques, randomisées en double aveugle ont été réalisées chez 32 patients (étude AC-052-351) et 213 patients (BREATHE-1) atteints d'HTAP de classe fonctionnelle III-IV de l'OMS (hypertension pulmonaire primitive ou hypertension pulmonaire secondaire associée principalement à une sclérodermie). Après 4 semaines de traitement par bosentan 62,5 mg deux fois par jour, la posologie d'entretien étudiée dans ces études était de 125 mg deux fois par jour dans l'étude AC-052-351 et de 125 et 250 mg deux fois par jour dans l'étude BREATHE-1.
• +Deux études contrôlées contre placebo, multicentriques, randomisées en double aveugle ont été réalisées chez 32 patients (étude AC-052-351) et 213 patients (BREATHE-1) atteints d'HTAP de classe fonctionnelle III-IV de l'OMS (hypertension pulmonaire primitive ou hypertension pulmonaire secondaire associée principalement à une sclérodermie). Après 4 semaines de traitement par bosentan 62,5 mg deux fois par jour, la posologie d'entretien étudiée dans ces études était de 125 mg deux fois par jour dans l'étude AC-052-351 et de 125 et 250 mg deux fois par jour dans l'étude BREATHE-1.
• -Le critère principal de chaque essai était la modification de la distance de marche de 6 minutes après 12 semaines pour la première étude et après 16 semaines pour la deuxième étude. Les deux études ont montré une augmentation significative de la distance parcourue au cours du test de marche sous bosentan. Les augmentations de la distance de marche, mesurées à l'atteinte du critère principal de l'étude respective et corrigées par rapport au placebo, ont été de 76 mètres (p = 0,02; test t) et de 44 mètres (p = 0,0002; test de Mann-Whitney U) respectivement. La différence entre les deux groupes, 125 mg deux fois par jour et 250 mg deux fois par jour, n'a pas été statistiquement significative mais il existe une tendance à une plus grande amélioration de la capacité d'effort dans le groupe recevant 250 mg deux fois par jour.
• +Le critère principal de chaque essai était la modification de la distance de marche de 6 minutes après 12 semaines pour la première étude et après 16 semaines pour la deuxième étude. Les deux études ont montré une augmentation significative de la distance parcourue au cours du test de marche sous bosentan. Les augmentations de la distance de marche, mesurées à l'atteinte du critère principal de l'étude respective et corrigées par rapport au placebo, ont été de 76 mètres (p = 0,02; test t) et de 44 mètres (p = 0,0002; test de Mann-Whitney U) respectivement. La différence entre les deux groupes, 125 mg deux fois par jour et 250 mg deux fois par jour, n'a pas été statistiquement significative mais il existe une tendance à une plus grande amélioration de la capacité d'effort dans le groupe recevant 250 mg deux fois par jour.
• -Une analyse rétrospective de la réponse au traitement basée sur les modifications de la distance de marche, de la classe fonctionnelle OMS, et de la dyspnée a été réalisée sur les 95 patients recevant bosentan 125 mg deux fois par jour dans les études randomisées contre placebo. Cette analyse a montré qu'à la huitième semaine, 66 patients étaient améliorés, 22 patients étaient stabilisés et l'état de 7 patients s'était détérioré. Parmi les 22 patients stables à la huitième semaine, 6 patients se sont améliorés entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à l'évaluation faite avant la mise en route du traitement. Parmi les 7 patients qui se sont détériorés à la huitième semaine, 3 se sont améliorés entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à leur état initial.
• +Une analyse rétrospective de la réponse au traitement basée sur les modifications de la distance de marche, de la classe fonctionnelle OMS, et de la dyspnée a été réalisée sur les 95 patients recevant bosentan 125 mg deux fois par jour dans les études randomisées contre placebo. Cette analyse a montré qu'à la huitième semaine, 66 patients étaient améliorés, 22 patients étaient stabilisés et l'état de 7 patients s'était détérioré. Parmi les 22 patients stables à la huitième semaine, 6 patients se sont améliorés entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à l'évaluation faite avant la mise en route du traitement. Parmi les 7 patients qui se sont détériorés à la huitième semaine, 3 se sont améliorés entre la douzième et seizième semaine et 4 ont vu leur état se détériorer par rapport à leur état initial.
• -Une réduction des symptômes d'HTAP et une amélioration de la capacité d'effort physique ont été observées chez les patients traités par bosentan. Une amélioration des scores d'intensité de la dyspnée pendant les tests de marche a été observée chez ces mêmes patients. Dans l'étude clinique BREATHE-1, 92% des 213 patients étaient initialement classés dans la classe fonctionnelle III de l'OMS et 8% dans la classe IV. Le traitement par bosentan a conduit à une amélioration de la classe fonctionnelle chez 42,4% des patients (30,4% dans le groupe placebo). Le changement global de la classe fonctionnelle au cours des deux études a été significativement meilleur pour les patients traités par bosentan que pour les patients ayant reçu le placebo. Le traitement par bosentan a réduit significativement la fréquence des aggravations cliniques à 28 semaines, comparé au groupe placebo (10,7% versus 37,1%; p = 0,0015).
• -Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo (EARLY), 185 patients atteints d'HTAP symptomatique modérée de classe fonctionnelle II (test de marche de 6 minutes au début de l'étude de 443 m) ont reçu 62,5 mg de bosentan deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 125 mg deux fois par jour (n= 93), ou un placebo (n= 92) pendant 6 mois. Les patients ne recevaient aucun traitement spécifique (n= 156) ou ils étaient traités par une dose stable de sildénafil (n= 29). Les critères d'évaluation co-primaires étaient les modifications de la RVP (résistance vasculaire pulmonaire) et du test de marche de 6 minutes par rapport au placebo pendant la durée de 6 mois. Le délai d'aggravation clinique (composée de: décès, hospitalisation pour complications liées à l'HTAP ou aggravation symptomatique de l'HTAP), l'index de dyspnée de Borg, le changement de la classe fonctionnelle de l'OMS et de l'hémodynamique ont été les critères d'évaluation secondaires. Après 6 mois de traitement, la RVP avait diminué de 22,6% par rapport au placebo (p <0,0001). L'amélioration du test de marche de 6 minutes du groupe bosentan a été de 13,8 m par rapport au groupe placebo (p= 0,0758). Étant donné le faible nombre de patients, il n'a pas été possible de montrer une significativité concernant la modification de la RVP dans les sous-groupes HTAP secondaire associée à une infection à VIH, cardiopathies congénitales, connectivites ou association thérapeutique avec le sildénafil.
• -Sous bosentan, l'aggravation clinique a été significativement retardée par rapport au placebo (réduction du risque relatif de 77,3%, p= 0,0114). Le bosentan a réduit l'incidence d'une aggravation d'au moins 1 classe fonctionnelle (3,4% bosentan vs 13,2% placebo, p= 0,0285) et a amélioré l'hémodynamique (mPAP, RPT, indice cardiaque et SVO2; p <0,05).
• -Dans une étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (BREATHE-5), menée dans l'HTAP de la classe III de l'OMS due à une cardiopathie congénitale et un syndrome d'Eisenmenger, bosentan (n= 37) ou le placebo (n= 17) ont été administrés pendant 16 semaines selon le même schéma thérapeutique que dans les études pivots. L'objectif primaire était de montrer que bosentan n'aggrave pas l'hypoxémie. Au bout de 16 semaines, bosentan a amélioré la saturation en oxygène de 1% (IC 95% - 0,7: 2,8%) par rapport au placebo. Ceci montre que le bosentan n'aggrave pas l'hypoxémie. Le traitement par bosentan a entraîné une réduction significative de la résistance vasculaire pulmonaire et une amélioration des performances physiques. Au bout de 16 semaines, l'augmentation corrigée par rapport au placebo de la distance parcourue au cours du test de marche de 6 minutes a été de 53 mètres (p= 0,0079).
• +Une réduction des symptômes d'HTAP et une amélioration de la capacité d'effort physique ont été observées chez les patients traités par bosentan. Une amélioration des scores d'intensité de la dyspnée pendant les tests de marche a été observée chez ces mêmes patients. Dans l'étude clinique BREATHE-1, 92% des 213 patients étaient initialement classés dans la classe fonctionnelle III de l'OMS et 8% dans la classe IV. Le traitement par bosentan a conduit à une amélioration de la classe fonctionnelle chez 42,4% des patients (30,4% dans le groupe placebo). Le changement global de la classe fonctionnelle au cours des deux études a été significativement meilleur pour les patients traités par bosentan que pour les patients ayant reçu le placebo. Le traitement par bosentan a réduit significativement la fréquence des aggravations cliniques à 28 semaines, comparé au groupe placebo (10,7% versus 37,1%; p = 0,0015).
• +Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo (EARLY), 185 patients atteints d'HTAP symptomatique modérée de classe fonctionnelle II (test de marche de 6 minutes au début de l'étude de 443 m) ont reçu 62,5 mg de bosentan deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 125 mg deux fois par jour (n= 93), ou un placebo (n= 92) pendant 6 mois. Les patients ne recevaient aucun traitement spécifique (n= 156) ou ils étaient traités par une dose stable de sildénafil (n= 29). Les critères d'évaluation co-primaires étaient les modifications de la RVP (résistance vasculaire pulmonaire) et du test de marche de 6 minutes par rapport au placebo pendant la durée de 6 mois. Le délai d'aggravation clinique (composée de: décès, hospitalisation pour complications liées à l'HTAP ou aggravation symptomatique de l'HTAP), l'index de dyspnée de Borg, le changement de la classe fonctionnelle de l'OMS et de l'hémodynamique ont été les critères d'évaluation secondaires. Après 6 mois de traitement, la RVP avait diminué de 22,6% par rapport au placebo (p <0,0001). L'amélioration du test de marche de 6 minutes du groupe bosentan a été de 13,8 m par rapport au groupe placebo (p= 0,0758). Étant donné le faible nombre de patients, il n'a pas été possible de montrer une significativité concernant la modification de la RVP dans les sous-groupes HTAP secondaire associée à une infection à VIH, cardiopathies congénitales, connectivites ou association thérapeutique avec le sildénafil.
• +Sous bosentan, l'aggravation clinique a été significativement retardée par rapport au placebo (réduction du risque relatif de 77,3%, p= 0,0114). Le bosentan a réduit l'incidence d'une aggravation d'au moins 1 classe fonctionnelle (3,4% bosentan vs 13,2% placebo, p= 0,0285) et a amélioré l'hémodynamique (mPAP, RPT, indice cardiaque et SVO2; p <0,05).
• +Dans une étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (BREATHE-5), menée dans l'HTAP de la classe III de l'OMS due à une cardiopathie congénitale et un syndrome d'Eisenmenger, bosentan (n= 37) ou le placebo (n= 17) ont été administrés pendant 16 semaines selon le même schéma thérapeutique que dans les études pivots. L'objectif primaire était de montrer que bosentan n'aggrave pas l'hypoxémie. Au bout de 16 semaines, bosentan a amélioré la saturation en oxygène de 1% (IC 95% - 0,7: 2,8%) par rapport au placebo. Ceci montre que le bosentan n'aggrave pas l'hypoxémie. Le traitement par bosentan a entraîné une réduction significative de la résistance vasculaire pulmonaire et une amélioration des performances physiques. Au bout de 16 semaines, l'augmentation corrigée par rapport au placebo de la distance parcourue au cours du test de marche de 6 minutes a été de 53 mètres (p= 0,0079).
• -Des données à long terme sur l'HTAP de classe fonctionnelle OMS II ont été établies à partir des 173 patients qui ont été traités par le bosentan durant l'étude contrôlée EARLY et/ou dans l'extension en ouvert de cette étude. La durée moyenne du traitement par le bosentan était de 3,6 ans ± 1,8 ans (jusqu'à 6,1 ans). 73% des patients ont été traités au minimum pendant 3 ans et 62% ont été traités au moins pendant 4 ans. Durant la phase d'extension en ouvert, les patients pouvaient recevoir également d'autres traitements contre l'HTAP, selon la nécessité. Une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou héréditaire avait été diagnostiquée chez la majorité des patients (61%). La capacité à l'effort (distance de marche à 6 minutes) a été maintenue pendant le traitement par bosentan (l'évolution moyenne par rapport à la valeur mesurée initialement était de -3,7 m). Globalement, 78% des patients se sont maintenus en classe fonctionnelle OMS II. Les taux de survie estimés selon la méthode de Kaplan-Meier étaient de 90% et 85% respectivement après 3 et 4 ans de traitement par le bosentan. Sur ces mêmes périodes, 88% et 79% des patients respectivement n'ont pas présenté d'aggravation de leur HTAP (définie comme tout décès, transplantation pulmonaire, septostomie atriale ou mise en place d'un traitement par prostanoïdes par voie i.v. ou s.c.).
• -Dans l'étude d'extension en ouvert (étude BREATHE-5), 26 patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle OMS III associée à une cardiopathie congénitale avec syndrome d'Eisenmenger ont continué à recevoir du bosentan pendant une période complémentaire de 24 semaines (moyenne 24,4 ± 2,0 semaines). L'effet du bosentan démontré lors de la phase de traitement en double aveugle a été généralement maintenu durant la période de traitement complémentaire (durée du traitement totale de 40 semaines).
• +Des données à long terme sur l'HTAP de classe fonctionnelle OMS II ont été établies à partir des 173 patients qui ont été traités par le bosentan durant l'étude contrôlée EARLY et/ou dans l'extension en ouvert de cette étude. La durée moyenne du traitement par le bosentan était de 3,6 ans ± 1,8 ans (jusqu'à 6,1 ans). 73% des patients ont été traités au minimum pendant 3 ans et 62% ont été traités au moins pendant 4 ans. Durant la phase d'extension en ouvert, les patients pouvaient recevoir également d'autres traitements contre l'HTAP, selon la nécessité. Une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou héréditaire avait été diagnostiquée chez la majorité des patients (61%). La capacité à l'effort (distance de marche à 6 minutes) a été maintenue pendant le traitement par bosentan (l'évolution moyenne par rapport à la valeur mesurée initialement était de -3,7 m). Globalement, 78% des patients se sont maintenus en classe fonctionnelle OMS II. Les taux de survie estimés selon la méthode de Kaplan-Meier étaient de 90% et 85% respectivement après 3 et 4 ans de traitement par le bosentan. Sur ces mêmes périodes, 88% et 79% des patients respectivement n'ont pas présenté d'aggravation de leur HTAP (définie comme tout décès, transplantation pulmonaire, septostomie atriale ou mise en place d'un traitement par prostanoïdes par voie i.v. ou s.c.).
• +Dans l'étude d'extension en ouvert (étude BREATHE-5), 26 patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle OMS III associée à une cardiopathie congénitale avec syndrome d'Eisenmenger ont continué à recevoir du bosentan pendant une période complémentaire de 24 semaines (moyenne 24,4 ± 2,0 semaines). L'effet du bosentan démontré lors de la phase de traitement en double aveugle a été généralement maintenu durant la période de traitement complémentaire (durée du traitement totale de 40 semaines).
• -Une étude a été menée chez des enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire. Cet essai, en ouvert et non contrôlé, a été mené chez 19 enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire (étude AC-052-356, BREATHE-3 incluant 10 patients avec hypertension artérielle pulmonaire primitive, et 9 patients avec hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale). L'étude était essentiellement conçue comme une étude pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique»). Les patients étaient répartis en 3 groupes selon leur poids corporel et recevaient une dose déterminée en fonction de leur poids corporel (voir «Utilisation chez les enfants et adolescents») pendant 12 semaines. A l'inclusion dans l'étude, la moitié des patients dans chacun des groupes étaient traités par époprosténol intraveineux. La dose d'époprosténol n'a pas été modifiée pendant toute la durée de l'étude. L'âge des patients était compris entre 3 et 15 ans. Au moment de leur inclusion, les patients étaient soit en classe fonctionnelle OMS II (n= 15 patients, 79%) soit en classe fonctionnelle OMS III (n= 4 patients, 21%).
• +Une étude a été menée chez des enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire. Cet essai, en ouvert et non contrôlé, a été mené chez 19 enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire (étude AC-052-356, BREATHE-3 incluant 10 patients avec hypertension artérielle pulmonaire primitive, et 9 patients avec hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale). L'étude était essentiellement conçue comme une étude pharmacocinétique (voir "Pharmacocinétique" ). Les patients étaient répartis en 3 groupes selon leur poids corporel et recevaient une dose déterminée en fonction de leur poids corporel (voir "Utilisation chez les enfants et adolescents" ) pendant 12 semaines. A l'inclusion dans l'étude, la moitié des patients dans chacun des groupes étaient traités par époprosténol intraveineux. La dose d'époprosténol n'a pas été modifiée pendant toute la durée de l'étude. L'âge des patients était compris entre 3 et 15 ans. Au moment de leur inclusion, les patients étaient soit en classe fonctionnelle OMS II (n= 15 patients, 79%) soit en classe fonctionnelle OMS III (n= 4 patients, 21%).
• -Deux études randomisées, en double aveugle, multicentriques, contrôlées contre placebo ont été réalisées chez respectivement 122 (RAPIDS-1) et 190 (RAPIDS-2) patients adultes atteints de sclérodermie systémique et d'ulcères digitaux évolutifs (ayant aussi bien des ulcères digitaux existants que des antécédents d'ulcères digitaux dans l'année précédente). Dans l'étude RAPIDS-2, les patients ont présenté au moins un nouvel ulcère digital et dans les deux études, 85% des patients avaient au moins un ulcère digital lors de l'inclusion dans l'étude. Après 4 semaines de traitement par 62,5 mg 2× par jour, la dose d'entretien a été de 125 mg 2× par jour dans les deux études. Le traitement en double aveugle a duré respectivement 16 (RAPIDS-1) et 24 semaines (RAPIDS-2). Le traitement de fond de la sclérodermie systémique et des ulcères digitaux était autorisé si celui-ci restait constant au moins 1 mois avant et pendant la phase en double aveugle de l'étude.
• +Deux études randomisées, en double aveugle, multicentriques, contrôlées contre placebo ont été réalisées chez respectivement 122 (RAPIDS-1) et 190 (RAPIDS-2) patients adultes atteints de sclérodermie systémique et d'ulcères digitaux évolutifs (ayant aussi bien des ulcères digitaux existants que des antécédents d'ulcères digitaux dans l'année précédente). Dans l'étude RAPIDS-2, les patients ont présenté au moins un nouvel ulcère digital et dans les deux études, 85% des patients avaient au moins un ulcère digital lors de l'inclusion dans l'étude. Après 4 semaines de traitement par 62,5 mg 2× par jour, la dose d'entretien a été de 125 mg 2× par jour dans les deux études. Le traitement en double aveugle a duré respectivement 16 (RAPIDS-1) et 24 semaines (RAPIDS-2). Le traitement de fond de la sclérodermie systémique et des ulcères digitaux était autorisé si celui-ci restait constant au moins 1 mois avant et pendant la phase en double aveugle de l'étude.
• -Le traitement par bosentan a entraîné moins de nouveaux ulcères digitaux pendant la durée du traitement comparativement au placebo. Dans l'étude RAPIDS-1, les patients traités par le bosentan ont développé en moyenne 1,4 nouveaux ulcères digitaux versus 2,7 dans le groupe placebo (p= 0,0042), pendant les 16 semaines du traitement en double aveugle. Les valeurs correspondantes de l'étude RAPIDS-2 pendant les 24 semaines du traitement en double aveugle ont été respectivement de 1,9 et 2,7 nouveaux ulcères digitaux (p= 0,0351). Dans les deux études, les patients traités par le bosentan ont développé moins de nouveaux ulcères digitaux multiples que ceux du groupe placebo pendant l'étude et le délai a été plus long jusqu'à ce que le prochain ulcère digital ne se développe.
• +Le traitement par bosentan a entraîné moins de nouveaux ulcères digitaux pendant la durée du traitement comparativement au placebo. Dans l'étude RAPIDS-1, les patients traités par le bosentan ont développé en moyenne 1,4 nouveaux ulcères digitaux versus 2,7 dans le groupe placebo (p= 0,0042), pendant les 16 semaines du traitement en double aveugle. Les valeurs correspondantes de l'étude RAPIDS-2 pendant les 24 semaines du traitement en double aveugle ont été respectivement de 1,9 et 2,7 nouveaux ulcères digitaux (p= 0,0351). Dans les deux études, les patients traités par le bosentan ont développé moins de nouveaux ulcères digitaux multiples que ceux du groupe placebo pendant l'étude et le délai a été plus long jusqu'à ce que le prochain ulcère digital ne se développe.
• -Chez les volontaires sains ayant reçu une dose orale de 125 mg, la biodisponibilité absolue du bosentan est d'environ 50% et n'est pas modifiée par la prise de nourriture. Les pics plasmatiques à cette dose sont atteints en 3 à 5 heures.
• +Chez les volontaires sains ayant reçu une dose orale de 125 mg, la biodisponibilité absolue du bosentan est d'environ 50% et n'est pas modifiée par la prise de nourriture. Les pics plasmatiques à cette dose sont atteints en 3 à 5 heures.
• -Après l'administration d'une dose unique de 250 mg par voie intraveineuse, la clairance est d'env. 9 l/h. La demi-vie terminale d'élimination (t½) est de 5,4 h.
• -Après l'administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques de bosentan diminuent progressivement à des niveaux correspondant à 50%-65% des concentrations observées après l'administration d'une dose unique. Cette diminution est probablement due à une auto-induction des enzymes hépatiques impliquées dans le métabolisme du bosentan. L'équilibre est obtenu en 3 à 5 jours.
• +Après l'administration d'une dose unique de 250 mg par voie intraveineuse, la clairance est d'env. 9 l/h. La demi-vie terminale d'élimination (t½) est de 5,4 h.
• +Après l'administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques de bosentan diminuent progressivement à des niveaux correspondant à 50%-65% des concentrations observées après l'administration d'une dose unique. Cette diminution est probablement due à une auto-induction des enzymes hépatiques impliquées dans le métabolisme du bosentan. L'équilibre est obtenu en 3 à 5 jours.
• -Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent approximativement de 10%. Les concentrations plasmatiques des métabolites du bosentan augmentent d'environ deux fois chez ces patients, comparés aux sujets présentant une fonction rénale normale. Il n'existe aucune expérience clinique chez les patients dialysés. Considérant les propriétés physico-chimiques du bosentan et sa forte affinité pour les protéines plasmatiques, l'élimination du bosentan par la dialyse est peu probable (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent approximativement de 10%. Les concentrations plasmatiques des métabolites du bosentan augmentent d'environ deux fois chez ces patients, comparés aux sujets présentant une fonction rénale normale. Il n'existe aucune expérience clinique chez les patients dialysés. Considérant les propriétés physico-chimiques du bosentan et sa forte affinité pour les protéines plasmatiques, l'élimination du bosentan par la dialyse est peu probable (voir rubrique "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -La pharmacocinétique après administration unique ou répétée a été étudié chez des enfants et les adolescents présentant une hypertension artérielle pulmonaire et ayant reçu une dose de bosentan déterminée en fonction de leur poids corporel (BREATHE-3, voir rubrique «Propriétés/Effets»). Les résultats ont montré une diminution de l'exposition au bosentan en fonction du temps, en relation avec les propriétés connues d'inducteur enzymatique du bosentan.
• -L'aire sous la courbe moyenne (AUC) (CV%) du bosentan chez les enfants traités par 31,25, 62,5 ou 125 mg deux fois par jour étaient respectivement de 3496 (49), 5428 (79), et 6124 (27) ng·h/ml et étaient inférieures à la valeur de 8149 (47) ng·h/ml observée chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire et recevant 125 mg de bosentan deux fois par jour. A l'état stable, l'exposition systémique mesurée dans chacun des groupes d'enfants pesant 10-20 kg, 20-40 kg et >40 kg correspondait respectivement à 43%, 67%, et 75% de la valeur observée chez l'adulte. Les raisons de ces différences ne sont pas élucidées, une augmentation de l'excrétion et du métabolisme hépatique peut être à l'origine de ces observations. En outre, près de 50% des enfants présentaient une cardiopathie et les paramètres hémodynamiques s'en trouvaient modifiés au point d'influencer peut-être le profil pharmacocinétique.
• -Au cours d'une deuxième étude pharmacocinétique (FUTURE-1), 36 patients âgés de 2 à 11 ans et souffrant d'HTAP ont reçu des doses de 2 et 4 mg/kg deux fois par jour sous forme de comprimés dispersibles.
• +La pharmacocinétique après administration unique ou répétée a été étudié chez des enfants et les adolescents présentant une hypertension artérielle pulmonaire et ayant reçu une dose de bosentan déterminée en fonction de leur poids corporel (BREATHE-3, voir rubrique "Propriétés/Effets" ). Les résultats ont montré une diminution de l'exposition au bosentan en fonction du temps, en relation avec les propriétés connues d'inducteur enzymatique du bosentan.
• +L'aire sous la courbe moyenne (AUC) (CV%) du bosentan chez les enfants traités par 31,25, 62,5 ou 125 mg deux fois par jour étaient respectivement de 3496 (49), 5428 (79), et 6124 (27) ng·h/ml et étaient inférieures à la valeur de 8149 (47) ng·h/ml observée chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire et recevant 125 mg de bosentan deux fois par jour. A l'état stable, l'exposition systémique mesurée dans chacun des groupes d'enfants pesant 10-20 kg, 20-40 kg et >40 kg correspondait respectivement à 43%, 67%, et 75% de la valeur observée chez l'adulte. Les raisons de ces différences ne sont pas élucidées, une augmentation de l'excrétion et du métabolisme hépatique peut être à l'origine de ces observations. En outre, près de 50% des enfants présentaient une cardiopathie et les paramètres hémodynamiques s'en trouvaient modifiés au point d'influencer peut-être le profil pharmacocinétique.
• +Au cours d'une deuxième étude pharmacocinétique (FUTURE-1), 36 patients âgés de 2 à 11 ans et souffrant d'HTAP ont reçu des doses de 2 et 4 mg/kg deux fois par jour sous forme de comprimés dispersibles.
• -Dans l'étude FUTURE-3, l'exposition au bosentan chez les patients traités par 2 mg/kg deux fois par jour a été comparable à celle observée dans l'étude FUTURE-1. L'exposition quotidienne était de 8535 ng·h/ml (l'AUCτ était de 4268 ng·h/ml). L'exposition au bosentan était similaire chez les enfants de plus et de moins de 2 ans. L'exposition n'a pas augmenté lors d'une administration de 2 mg/kg de bosentan trois fois par jour (exposition quotidienne de 7275 ng·h/ml).
• +Dans l'étude FUTURE-3, l'exposition au bosentan chez les patients traités par 2 mg/kg deux fois par jour a été comparable à celle observée dans l'étude FUTURE-1. L'exposition quotidienne était de 8535 ng·h/ml (l'AUCτ était de 4268 ng·h/ml). L'exposition au bosentan était similaire chez les enfants de plus et de moins de 2 ans. L'exposition n'a pas augmenté lors d'une administration de 2 mg/kg de bosentan trois fois par jour (exposition quotidienne de 7275 ng·h/ml).
• -Dans l'étude FUTURE-4, dans laquelle le bosentan a été administré à la dose de 2 mg/kg, les concentrations sanguines ont augmenté lentement et de manière continue au cours du premier intervalle posologique et ont induit une exposition faible (AUC0-12 dans le sang complet: 164 ng·h/ml). À l'état d'équilibre, l'AUCτ dans le sang complet était de 6165 ng·h/ml et est ainsi similaire à l'exposition observée chez les patients adultes atteints d'HTAP traités par 125 mg deux fois par jour et en prenant en considération un rapport de distribution sang/plasma de 0,6.
• +Dans l'étude FUTURE-4, dans laquelle le bosentan a été administré à la dose de 2 mg/kg, les concentrations sanguines ont augmenté lentement et de manière continue au cours du premier intervalle posologique et ont induit une exposition faible (AUC0-12 dans le sang complet: 164 ng·h/ml). À l'état d'équilibre, l'AUCτ dans le sang complet était de 6165 ng·h/ml et est ainsi similaire à l'exposition observée chez les patients adultes atteints d'HTAP traités par 125 mg deux fois par jour et en prenant en considération un rapport de distribution sang/plasma de 0,6.
• -Il a été démontré que le bosentan avait un effet tératogène chez le rat à des niveaux de concentration plasmatique supérieurs à 1,5 fois la concentration thérapeutique. Des effets tératogènes tels des malformations de la tête, de la face et des principaux vaisseaux étaient dose-dépendants. La similitude des malformations observées avec les autres antagonistes des récepteurs de l'ET chez la souris déficiente en endothéline «ET knock-out», indique qu'il s'agit d'un effet de classe. Des précautions appropriées doivent être prises chez les femmes en âge de procréer (voir les rubriques «Contre-indications», «Grossesse/Allaitement»).
• +Il a été démontré que le bosentan avait un effet tératogène chez le rat à des niveaux de concentration plasmatique supérieurs à 1,5 fois la concentration thérapeutique. Des effets tératogènes tels des malformations de la tête, de la face et des principaux vaisseaux étaient dose-dépendants. La similitude des malformations observées avec les autres antagonistes des récepteurs de l'ET chez la souris déficiente en endothéline "ET knock-out" , indique qu'il s'agit d'un effet de classe. Des précautions appropriées doivent être prises chez les femmes en âge de procréer (voir les rubriques "Contre-indications" , "Grossesse/Allaitement" ).
• -Une légère augmentation de l'incidence de l'atrophie des tubes séminifères a été observée chez des rats ayant reçu du bosentan pendant deux ans par voie orale à des doses de 125 mg/kg/jour (soit environ 4 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'être humain [DMRH]; les doses testées les plus faibles), mais non lors de l'administration pendant 6 mois de doses atteignant jusqu'à 1500 mg/kg/jour (50 fois supérieures à la DMRH).
• +Une légère augmentation de l'incidence de l'atrophie des tubes séminifères a été observée chez des rats ayant reçu du bosentan pendant deux ans par voie orale à des doses de 125 mg/kg/jour (soit environ 4 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'être humain [DMRH]; les doses testées les plus faibles), mais non lors de l'administration pendant 6 mois de doses atteignant jusqu'à 1500 mg/kg/jour (50 fois supérieures à la DMRH).
• -Au cours d'une étude de toxicité réalisée chez de jeunes rats traités du 4e jour après la naissance jusqu'à l'âge adulte, une diminution du poids absolu des testicules et des épididymes, ainsi qu'une réduction du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes ont été observés après le sevrage. Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) correspondait à 21 fois (au 21e jour après la naissance) et 2,3 fois (au 69e jour après la naissance) les concentrations thérapeutiques chez l'être humain.
• +Au cours d'une étude de toxicité réalisée chez de jeunes rats traités du 4e jour après la naissance jusqu'à l'âge adulte, une diminution du poids absolu des testicules et des épididymes, ainsi qu'une réduction du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes ont été observés après le sevrage. Le NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) correspondait à 21 fois (au 21e jour après la naissance) et 2,3 fois (au 69e jour après la naissance) les concentrations thérapeutiques chez l'être humain.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.