• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -1 Filmtablette zu 3 mg enthält max. 0,17mg Natrium.
• -1 Filmtablette zu 9 mg enthält max. 0,51mg Natrium.
• -Tablettenhülle:
• -Poly (alcohol vinylicus) partim hydrolysatum, Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum 3350, Talcum, Ferrum oxydatum rubrum (E 172), Ferrum oxydatum flavum (E 172, nur in den Filmtabletten zu 9 mg).
• +1 comprimé pelliculé de 3 mg contient au max. 0,17 mg de sodium.
• +1 comprimé pelliculé de 9 mg contient au max. 0,51 mg de sodium.
• +Enrobage du comprimé:
• +Poly (alcohol vinylicus) partim hydrolysatum, Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum 3350, Talcum, Ferrum oxydatum rubrum (E 172), Ferrum oxydatum flavum (E 172, uniquement dans les comprimés pelliculés de 9 mg).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Itovebi wird in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant angewendet zur Behandlung erwachsener Patientinnen mit PIK3CA-mutiertem, HR(Hormonrezeptor)-positivem, HER2(humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2)-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Progression während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Therapie.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemein
• -Die Auswahl von Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs für die Behandlung mit Itovebi ist auf Basis des Vorhandenseins von einer oder mehreren PIK3CA-Mutationen unter Verwendung eines validierten Tests zu treffen (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Der PIK3CA-Mutationsstatus sollte vor Beginn der Therapie mit Itovebi festgestellt werden.
• -Dosisempfehlung
• -Die empfohlene Dosis von Itovebi beträgt 9 mg oral einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten.
• -Itovebi sollte in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant angewendet werden. Die empfohlene Dosis von Palbociclib beträgt 125 mg oral einmal täglich über 21 aufeinander folgende Tage, gefolgt von 7 behandlungsfreien Tagen, sodass sich insgesamt ein Zyklus von 28 Tagen ergibt. Vollständige Informationen zur Dosierung sind der Fachinformation für Palbociclib und für Fulvestrant (500 mg) zu entnehmen.
• -Die Behandlung prä-/perimenopausaler Frauen mit Itovebi sollte auch einen Luteinisierungshormon-Releasing-Hormon(LHRH)-Agonisten in Ãœbereinstimmung mit der jeweiligen klinischen Praxis umfassen.
• -Dauer der Behandlung
• -Es wird empfohlen, Patientinnen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität mit Itovebi zu behandeln.
• -Ausgelassene oder verspätete Dosen
• -Den Patientinnen ist anzuraten, ihre Dosis jeden Tag etwa zur gleichen Zeit einzunehmen. Falls eine Dosis von Itovebi ausgelassen wird, kann diese bis zu 9 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt nachgeholt werden. Wenn mehr als 9 Stunden verstrichen sind, sollte die Dosis an dem betreffenden Tag ausgelassen werden. Am nächsten Tag ist Itovebi dann wieder zur üblichen Zeit einzunehmen. Wenn die Patientin nach der Einnahme der Itovebi-Dosis erbricht, sollte die Patientin an diesem Tag keine weitere Dosis einnehmen und am nächsten Tag zur gewohnten Zeit das übliche Einnahmeschema fortsetzen.
• -Dosisanpassung aufgrund von unerwünschten Wirkungen/Interaktionen
• -Die Behandlung von unerwünschten Wirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung, Dosisreduktion oder einen Abbruch der Behandlung mit Itovebi erforderlich machen. Die Behandlung mit Itovebi ist dauerhaft abzusetzen, wenn eine Patientin die Tagesdosis von 3 mg nicht verträgt (siehe Tabelle 1). In Tabelle 1 sind die empfohlenen Dosisreduktionen bei unerwünschten Wirkungen angegeben.
• -Tabelle 1: Empfehlungen zur Dosisreduktion bei unerwünschten Wirkungen
• -Plan zur Dosisreduktion Angepasste Dosis
• -Anfangsdosis 9 mg/Tag
• -Erste Dosisreduktion 6 mg/Tag
• -Zweite Dosisreduktion 3 mg/Tag
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Itovebi est utilisé en association avec le palbociclib et le fulvestrant dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du sein avec une mutation du gène PIK3CA, RH (récepteur hormonal)-positif, HER2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain)-négatif, localement avancé ou métastatique après une progression pendant un traitement endocrinien adjuvant ou dans les 12 mois suivant la fin de celui-ci.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Généralités
• +La sélection des patientes atteintes d'un cancer du sein RH-positif, HER2-négatif, localement avancé ou métastatique pour le traitement par Itovebi doit être basée sur la présence d'une ou de plusieurs mutations du gène PIK3CA en utilisant un test validé (voir «Efficacité clinique»). Le statut de mutation du gène PIK3CA doit être confirmé avant l'instauration du traitement par Itovebi.
• +Recommandation posologique
• +La dose recommandée d'Itovebi est de 9 mg par voie orale une fois par jour, au cours ou en dehors des repas.
• +Itovebi doit être utilisé en combinaison avec le palbociclib et le fulvestrant. La dose recommandée de palbociclib est de 125 mg par voie orale une fois par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis de 7 jours sans traitement, pour un cycle total de 28 jours. Les informations complètes concernant la posologie peuvent être consultées dans les informations professionnelles du palbociclib et du fulvestrant (500 mg).
• +Le traitement des femmes pré/périménopausées par Itovebi doit également inclure un agoniste de l'hormone de libération de la lutéonostimuline (LHRH), conformément à la pratique clinique en vigueur.
• +Durée du traitement
• +Il est recommandé de traiter les patientes par Itovebi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité intolérable.
• +Report ou omission d'une dose
• +Il est recommandé aux patientes de prendre leur dose tous les jours à peu près à la même heure. En cas d'oubli d'une dose d'Itovebi, il est possible de la rattraper jusqu'à 9 heures après l'heure de prise habituelle. Si plus de 9 heures se sont écoulées, la dose du jour en question doit être omise. Le lendemain, Itovebi doit à nouveau être pris à l'heure habituelle. En cas de vomissement après la prise d'une dose d'Itovebi, la patiente ne doit pas prendre de dose supplémentaire ce jour-là et poursuivra avec le schéma de prise usuel le lendemain à l'heure habituelle.
• +Ajustement posologique du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une interruption temporaire, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Itovebi. Le traitement par Itovebi doit être arrêté définitivement si une patiente ne tolère pas la dose quotidienne de 3 mg (voir tableau 1). Le tableau 1 présente les réductions de la dose recommandées en cas d'effets indésirables.
• +Tableau 1: Recommandations pour les réductions de la dose en cas d'effets indésirables
• +Plan de réduction de la dose Dose ajustée
• +Dose initiale 9 mg/jour
• +Première réduction de la dose 6 mg/jour
• +Deuxième réduction de la dose 3 mg/jour
• -Hyperglykämie
• -Vor Beginn der Behandlung mit Itovebi sollten Messungen des Nüchternglukosewerts im Plasma (Nüchternzucker im Plasma, NPZ) und im Blut (Nüchternzucker im Blut, NBZ) und der HbA1c-Werte durchgeführt werden und die Plasma-/Blutglukosewerte sollten bei allen Patientinnen optimiert werden. Nach Beginn der Behandlung mit Itovebi sollten die Nüchternglukosewerte (NPZ oder NBZ) der Patientinnen nach dem empfohlenen Plan überprüft werden, gegebenenfalls von den Patientinnen selbst (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 2: Dosisanpassung und Behandlung bei Hyperglykämie
• -Nüchternglukosewertea Empfehlungb
• -> ULN bis 160 mg/dl (8,9 mmol/l) ·Keine Anpassung der Dosis von Itovebi erforderlich. ·Ernährungsanpassungen (z.B. kohlenhydratarme Ernährung) erwägen und für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sorgen. ·Bei Patientinnen mit Risikofaktoren für Hyperglykämied die Einleitung oder Intensivierung oraler Antihyperglykämikac erwägen.
• -> 160 bis 250 mg/dl (> 8,9 – 13,9 mmol/l) ·Die Anwendung von Itovebi unterbrechen, bis der Nüchternglukosewert auf ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) gesunken ist. ·Antihyperglykämika einleiten oder intensivierenc, e. ·Die Anwendung von Itovebi in der gleichen Dosisstufe wieder aufnehmen. ·Wenn der Nüchternglukosewert unter einer geeigneten antihyperglykämischen Behandlung 7 Tage lang über 200 – 250 mg/dl (> 11,1 – 13,9 mmol/l) bleibt, wird empfohlen, eine in der Behandlung von Hyperglykämie erfahrene medizinische Fachperson zu konsultieren.
• -> 250 bis 500 mg/dl (> 13,9 – 27,8 mmol/l) ·Die Anwendung von Itovebi unterbrechen. ·Antihyperglykämika einleiten oder intensivierenc,e. ·Bei Bedarf entsprechend Flüssigkeit zuführen. ·Wenn der Nüchternglukosewert innerhalb von 7 Tagen auf ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) abfällt, die Anwendung von Itovebi in der gleichen Dosisstufe wieder aufnehmen. ·Wenn der Nüchternglukosewert innerhalb von ≥8 Tagen auf ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) abfällt, die Anwendung von Itovebi in der nächstniedrigen Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wieder aufnehmen. ·Wenn innerhalb von 30 Tagen erneut ein Nüchternglukosewert > 250 – 500 mg/dl (> 13,9 – 27,8 mmol/l) auftritt, die Anwendung von Itovebi unterbrechen, bis der Nüchternglukosewert auf ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/) zurückgegangen ist. Itovebi in der nächstniedrigen Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wieder aufnehmen.
• -> 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l) ·Die Anwendung von Itovebi unterbrechen. ·Antihyperglykämika einleiten oder intensivierenc,e. ·Auf Volumendepletion und Ketose prüfen und angemessen Flüssigkeit zuführen. ·Wenn der Nüchternglukosewert auf ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) abfällt, die Anwendung von Itovebi in der nächstniedrigen Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wieder aufnehmen. ·Wenn innerhalb von 30 Tagen erneut ein Nüchternglukosewert > 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l) auftritt, die Anwendung von Itovebi dauerhaft beenden.
• -ULN = Upper Limit of Normal (obere Normgrenze). a Der Nüchternglukosewert (NPZ oder NBZ) sollte vor der Einnahme kontrolliert werden. Die in dieser Tabelle angegebenen Nüchternglukosewerte entsprechen der Hyperglykämie-Einstufung gemäss den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03. b Bei Patienten mit Risikofaktoren in der Studie INAVO120 wurde eine Metformin-Prophylaxe empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). c Geeignete Antihyperglykämika wie Metformin, Natrium-Glukose-Cotransporter-2-(SGLT2)-Inhibitoren oder Insulinsensitizer (z.B. Thiazolidindione oder Dipeptidylpeptidase-4[DPP-4]-Inhibitoren) einleiten und hinsichtlich der Empfehlungen zur Dosierung und Dosistitration die jeweilige Fachinformation sowie die vor Ort geltenden Leitlinien für die Behandlung von Hyperglykämie beachten. Metformin wurde in der Studie INAVO120 als bevorzugtes Erstmedikament empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). d Zu den Hyperglykämie-Risikofaktoren zählen unter anderem (Prä-)Diabetes, HbA1c ≥5,7 % bis < 6,5 %, BMI ≥30 kg/m2, Alter ≥45 Jahre, Schwangerschaftsdiabetes in der Anamnese und Diabetes mellitus in der Familienanamnese (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). e In der Studie INAVO120 war die Kontrolle des Blutzuckerspiegels mit kurz wirksamem Insulin zulässig, mit dem Ziel, den Blutzuckerspiegel erst dann mithilfe oraler Wirkstoffe aufrechtzuerhalten, wenn die akute Episode abgeklungen ist.
• +Hyperglycémie
• +Avant l'instauration du traitement par Itovebi, les taux de glucose à jeun dans le plasma (glycémie plasmatique à jeun, GPAJ) et dans le sang (glycémie sanguine à jeun, GSAJ) ainsi que les taux d'HbA1c doivent être mesurés et la glycémie plasmatique/sanguine doit être optimisée chez toutes les patientes. Après le début du traitement par Itovebi, la glycémie à jeun (GPAJ ou GSAJ) des patientes doit être contrôlée selon le schéma recommandé, si nécessaire par les patientes elles-mêmes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tableau 2: Ajustement posologique et traitement en cas d'hyperglycémie
• +Glycémie à jeuna Recommandationb
• +> LSN à 160 mg/dl (8,9 mmol/l) ·Aucun ajustement de la dose d'Itovebi nécessaire. ·Envisager des adaptations alimentaires (p.ex. alimentation pauvre en glucides) et veiller à un apport hydrique suffisant. ·Envisager l'instauration ou l'intensification d'antihyperglycémiants orauxc chez les patientes présentant des facteurs de risque d'hyperglycémied.
• +> 160 à 250 mg/dl (> 8,9 – 13,9 mmol/l) ·Interrompre l'administration d'Itovebi jusqu'à ce que la glycémie à jeun soit descendue à ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l). ·Instaurer ou intensifier les antihyperglycémiantsc, e. ·Reprendre l'administration d'Itovebi au même niveau de dose. ·Si la glycémie à jeun reste supérieure à 200 – 250 mg/dl (> 11,1 – 13,9 mmol/l) pendant 7 jours sous traitement antihyperglycémiant approprié, il est recommandé de consulter un professionnel de santé expérimenté dans le traitement de l'hyperglycémie.
• +> 250 à 500 mg/dl (> 13,9 – 27,8 mmol/l) ·Interrompre l'administration d'Itovebi. ·Instaurer ou intensifier les antihyperglycémiantsc,e. ·Si nécessaire, apport hydrique selon les besoins. ·Si la glycémie à jeun chute à ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) dans les 7 jours, reprendre l'administration d'Itovebi au même niveau de dose. ·Si la glycémie à jeun chute à ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l) dans les ≥8 jours, reprendre l'administration d'Itovebi au niveau de dose immédiatement inférieur (voir tableau 1). ·Si une glycémie à jeun > 250 – 500 mg/dl (> 13,9 – 27,8 mmol/l) réapparaît dans les 30 jours, interrompre l'administration d'Itovebi jusqu'à ce que la glycémie à jeun soit revenue à ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/). Reprendre Itovebi au niveau de dose immédiatement inférieur (voir tableau 1).
• +> 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l) ·Interrompre l'administration d'Itovebi. ·Instaurer ou intensifier les antihyperglycémiantsc,e. ·Rechercher une éventuelle déplétion volumique et une cétose et assurer un apport hydrique approprié. ·Si la glycémie à jeun chute à ≤160 mg/dl (≤8,9 mmol/l), reprendre l'administration d'Itovebi au niveau de dose immédiatement inférieur (voir tableau 1). ·Si une glycémie à jeun > 500 mg/dl (> 27,8 mmol/l) réapparaît dans les 30 jours, arrêter définitivement l'administration d'Itovebi.
• +LSN (limite supérieure de la normale). a La glycémie à jeun (GPAJ ou GSAJ) doit être contrôlée avant la prise. Les taux de glucose à jeun indiqués dans ce tableau correspondent à la classification de l'hyperglycémie selon les Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, critères communs de terminologie pour les événements indésirables) version 4.03. b Dans l'étude INAVO120, une prophylaxie par la metformine était recommandée chez les patients présentant des facteurs de risque (voir «Mises en garde et précautions»). c Instaurer des antihyperglycémiants appropriés tels que la metformine, les inhibiteurs du cotransporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2) ou les insulino-sensibilisateurs (p. ex., les thiazolidinédiones ou les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 [DPP-4]) et, en ce qui concerne les recommandations relatives à la posologie et à la titration des doses, se référer à l'information professionnelle correspondante ainsi qu'aux directives locales en vigueur pour le traitement de l'hyperglycémie. La metformine était recommandée comme médicament initial de préférence dans l'étude INAVO120 (voir «Effets indésirables»). d Les facteurs de risque d'hyperglycémie comprennent notamment: (pré)diabète, taux d'HbA1c ≥5,7% à < 6,5%, IMC ≥30 kg/m2, âge ≥45 ans, antécédents de diabète gestationnel et antécédents familiaux de diabète sucré (voir «Mises en garde et précautions»). e Dans l'étude INAVO120, il était permis de contrôler la glycémie avec de l'insuline à courte durée d'action, l'objectif étant de ne maintenir la glycémie par des principes actifs oraux qu'une fois l'épisode aigu résolu.
• -Sonstige unerwünschte Wirkungen
• -Tabelle 3: Dosisanpassung und Behandlung anderer unerwünschter Wirkungen
• -Grada Empfehlung
• -Für alle Grade: Unterstützende Therapie einleiten und entsprechend der klinischen Indikation überwachen.
• -Grad 1 ·Keine Anpassung der Dosis von Itovebi erforderlich.
• -Grad 2 ·Falls klinisch indiziert, eine Unterbrechung der Dosis von Itovebi bis zu einer Besserung auf Grad ≤1 in Betracht ziehen. ·Die Anwendung von Itovebi in der gleichen Dosisstufe wieder aufnehmen.
• -Grad 3, erstes Ereignis ·Die Anwendung von Itovebi bis zu einer Besserung auf Grad ≤1 unterbrechen. ·Die Anwendung von Itovebi auf der Grundlage der klinischen Bewertung in der gleichen Dosisstufe oder in der nächstniedrigen Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wieder aufnehmen.
• -Grad 3, rezidivierend ODER Grad 4, nicht lebensbedrohlich ·Die Anwendung von Itovebi bis zu einer Besserung auf Grad ≤1 unterbrechen. ·Die Anwendung von Itovebi in der nächstniedrigen Dosisstufe (siehe Tabelle 1) wieder aufnehmen.
• -Grad 4, lebensbedrohlich ·Die Anwendung von Itovebi dauerhaft beenden.
• -aBasierend auf CTCAE Version 5.0.
• +Autres effets indésirables
• +Tableau 3: Ajustement posologique et traitement d'autres effets indésirables
• +Gradea Recommandation
• +Tous grades confondus: instauration d'un traitement de soutien et surveillance en fonction de l'indication clinique.
• +Grade 1 ·Aucun ajustement de la dose d'Itovebi nécessaire.
• +Grade 2 ·Si cliniquement indiqué, envisager d'interrompre la prise d'Itovebi jusqu'à une amélioration au grade ≤1. ·Reprendre l'administration d'Itovebi au même niveau de dose.
• +Grade 3, premier événement ·Interrompre l'administration d'Itovebi jusqu'à une amélioration au grade ≤1. ·Reprendre l'administration d'Itovebi au même niveau de dose ou au niveau de dose immédiatement inférieur en se basant sur l'évaluation clinique (voir tableau 1).
• +Grade 3, récurrent OU Grade 4, ne mettant pas le pronostic vital en jeu ·Interrompre l'administration d'Itovebi jusqu'à une amélioration au grade ≤1. ·Reprendre l'administration d'Itovebi au niveau de dose immédiatement inférieur (voir tableau 1).
• +Grade 4, mettant le pronostic vital en jeu ·Arrêter définitivement l'administration d'Itovebi.
• +aBasé sur les CTCAE version 5.0.
• -Besondere Patientengruppen
• -Pädiatrische Population
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itovebi bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) sind nicht belegt.
• -Ältere Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itovebi wurden bei älteren Patienten im Alter von bis zu 79 Jahren untersucht. Von den 162 Patienten, die in der Studie INAVO120 mit Itovebi behandelt wurden, waren 14,8 % ≥65 Jahre alt und 3 % waren ≥75 Jahre alt.
• -Analysen der Sicherheit von Itovebi im Vergleich zwischen Patienten ≥65 Jahren und jüngeren Patienten lassen auf eine höhere Inzidenz von Anpassungen/Unterbrechungen der Dosierung von Itovebi schliessen (79,2 % vs. 68,1 %). Die Anzahl der Patienten ≥75 Jahre ist nicht ausreichend, um eine Aussage darüber zu treffen, ob es Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit gibt.
• -Bei Patientinnen ≥65 Jahren ist keine Dosisanpassung von Itovebi erforderlich. Einzelheiten zu den Daten bei älteren Patientinnen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Die Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SUEs) im Arm mit Itovebi + Palbociclib + Fulvestrant war bei Patienten über 65 Jahren höher als bei Patienten unter 65 Jahren (41,7 % vs. 21,0 %), ebenso wie die Rate toxisch bedingter Todesfälle (16,7 % vs. 1,4 %). Darüber hinaus wurden bei Patienten über 65 Jahren im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs), TEAEs, die zum Absetzen der Behandlung führten, und TEAEs, die zu einer Dosisanpassung/-unterbrechung führten, beobachtet.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik ist bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl 60 bis < 90 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patientinnen mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl 30 bis 59 ml/min) beträgt die empfohlene Dosis von Itovebi 6 mg einmal täglich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itovebi bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind nicht belegt basierend auf der Analyse der Populationspharmakokinetik. Einzelheiten zu den Daten über Nierenfunktionsstörungen siehe im Abschnitt «Pharmakokinetik». Es ist bekannt, dass Itovebi über die Nieren ausgeschieden wird, und das Risiko von unerwünschten Wirkungen kann bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht sein.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patientinnen mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis ≤1,5 × ULN oder AST > ULN und Gesamtbilirubin ≤ ULN) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Itovebi bei Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Einzelheiten zu den Daten über Leberfunktionsstörungen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Kontraindikationen
• -Itovebi ist bei Patientinnen mit bekannter Ãœberempfindlichkeit auf Inavolisib oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hyperglykämie
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Itovebi wurde über Fälle von Hyperglykämie berichtet. Die Fälle waren häufig zu beobachten, und es kann eine schwere Hyperglykämie auftreten.
• -Hyperglykämie wurde mit Antihyperglykämika behandelt (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»).
• -Vor Beginn der Behandlung mit Itovebi sollten Messungen der Nüchternglukosewerte (NPZ und NBZ) und HbA1c-Werte durchgeführt und die Nüchternglukosewerte bei allen Patientinnen optimiert werden. Die Patientinnen sind ausserdem anzuweisen, auf die Anzeichen und Symptome einer Hyperglykämie (z.B. übermässiger Durst, häufigeres Wasserlassen, verschwommenes Sehen, Verwirrtheit, Atmungsschwierigkeiten oder gesteigerter Appetit mit Gewichtsabnahme) zu achten und sich bei Auftreten dieser Symptome sofort an eine medizinische Fachperson zu wenden. Vor und während der Behandlung sollte auf eine optimale Flüssigkeitszufuhr geachtet werden.
• -Nach Beginn der Behandlung mit Itovebi sollten die Nüchternglukosewerte in der ersten Woche (Tag 1 bis 7) einmal alle 3 Tage, danach in den nächsten 3 Wochen (Tag 8 bis 28) einmal wöchentlich sowie in den darauffolgenden 8 Wochen einmal alle 2 Wochen und danach alle 4 Wochen und nach klinischer Indikation überprüft werden, gegebenenfalls von den Patientinnen selbst. Der HbA1c sollte alle 3 Monate und nach klinischer Indikation gemäss den Anweisungen einer medizinischen Fachperson bestimmt werden.
• -Bei Patientinnen mit Hyperglykämie-Risikofaktoren, zum Beispiel unter anderem (Prä-)Diabetes, HbA1c ≥5,7 % bis < 6,5 %, BMI ≥30 kg/m2, Alter ≥45 Jahre, Schwangerschaftsdiabetes in der Anamnese und Diabetes mellitus in der Familienanamnese, sollten die Nüchternglukosewerte nach klinischer Indikation täglich überprüft werden, gegebenenfalls von den Patientinnen selbst. Je nach Bedarf ist eine Behandlung mit Antihyperglykämika einzuleiten oder anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). In der Studie INAVO120 wurde für Patienten mit Hyperglykämie- Risikofaktoren eine Metformin-Prophylaxe empfohlen.
• -Bei Patientinnen mit gut eingestelltem Typ 2 Diabetes mellitus in der Anamnese kann bei entsprechender klinischer Indikation eine intensivierte antihyperglykämische Behandlung und eine engmaschige Ãœberwachung der Nüchternglukosewerte erforderlich sein. Die Sicherheit von Itovebi bei Patientinnen mit Typ 1 Diabetes mellitus oder Typ 2 Diabetes mellitus, welche eine andauernde systemische Therapie benötigen, einschliesslich Patientinnen mit Baseline HbA1c ≥7 % und Nüchternblutzucker > 140mg/dL NPZ ist nicht untersucht worden. Für Patientinnen mit einem Nüchternblutzucker von 126–140 mg/dl und einem HbA1c-Wert zwischen 6 und 7 % liegen nur begrenzte Evidenzdaten vor.
• -Tritt bei einer Patientin nach Beginn der Behandlung mit Itovebi eine Hyperglykämie auf, sollten die Nüchternglukosewerte, gemäss klinischer Indikation, genauer überwacht werden. Während der Behandlung mit Antihyperglykämika sind die Nüchternglukosewerte 8 Wochen lang mindestens einmal wöchentlich zu überprüfen, danach einmal alle 2 Wochen und soweit klinisch indiziert.
• -Bei Patientinnen mit Hyperglykämie-Risikofaktoren oder bei denen eine Hyperglykämie häufiger vorliegt als klinisch indiziert, sollte in Betracht gezogen werden, eine in der Behandlung von Hyperglykämie erfahrene medizinische Fachperson zu konsultieren und mit der Messung des Nüchternblutzuckers zu Hause zu beginnen.
• -Je nach Schwere der Hyperglykämie kann eine Unterbrechung der Anwendung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Itovebi wie in Tabelle 2 beschrieben erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Alle Patientinnen sollten angewiesen werden, Änderungen ihrer Lebensweise vorzunehmen (z.B. Ernährungsumstellung, Bewegungsprogramm).
• -Embryo-fötale Toxizität
• -Auf der Grundlage von tierexperimentellen Studien und der pharmakologischen Aktivität von Inavolisib ist davon auszugehen, dass die Anwendung von Itovebi bei schwangeren Frauen für den Fötus schädlich ist (siehe «Präklinische Daten: Reproduktionstoxizität»). Schwangere Frauen sind auf das potenzielle Risiko für den Fötus hinzuweisen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Itovebi und für 1 Woche nach der letzten Dosis von Itovebi eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Laktose
• -Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tagesdosis (Filmtabletten zu 9mg), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Stomatitis
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Itovebi wurde häufig über Stomatitis berichtet. Je nach Schwere der Stomatitis kann die Dosierung von Itovebi unterbrochen, reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden wie in Tabelle 3 beschrieben.
• -Die Patientinnen sind anzuweisen, bei den ersten Anzeichen einer Stomatitis mit der Anwendung einer alkoholfreien, kortikosteroidhaltigen Mundspülung zu beginnen und alkohol- oder peroxidhaltige Mundspülungen zu vermeiden, da diese die Beschwerden verschlimmern können. Es sollten Ernährungsumstellungen (z.B. Vermeidung scharfer Speisen) in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»).
• -Diarrhö
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Itovebi wurde über Diarrhö berichtet. Fälle wurden häufig beobachtet und schwere Diarrhö kann auftreten. Je nach Schwere der Diarrhö kann die Dosierung von Itovebi unterbrochen oder reduziert werden wie in Tabelle 3 beschrieben. Patientinnen sollten darüber informiert werden, dass sie mit der Einnahme einer Durchfallbehandlung beginnen, die orale Flüssigkeitszufuhr erhöhen und ihr medizinisches Fachpersonal benachrichtigen sollten, falls während der Einnahme von Itovebi Durchfall auftritt (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen»).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Itovebi wurde über Infektionen einschliesslich Covid-19, Harnwegsinfektionen und Lungenentzündung berichtet. Die Patientinnen sind auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen, und je nach Schwere kann die Dosierung von Itovebi unterbrochen oder reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 3).
• -Vorgängig mit CDK4/6i (adjuvant) behandelte Patienten
• -Aufgrund der geringen Stichprobengrösse liegen für Patienten, die vorgängig CDK4/6-Inhibitoren erhalten haben, keine schlüssigen Daten zur Wirksamkeit vor.
• -Interaktionen
• -Mit Itovebi wurden keine pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt.
• -Einfluss von Inavolisib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -CYP-Substrate
• -In vitro-Studien deuten auf eine geringe Wahrscheinlichkeit einer zeitabhängigen Hemmung und Induktion von CYP3A4 und auf kein Potential zur Hemmung oder Induktion der anderen getesteten CYP-Enzyme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6) in klinisch relevanten Konzentrationen hin. Physiologie-basierten pharmakokinetischen Modellen zufolge hat Inavolisib keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber einem sensitiven CYP3A4-Substrat, Midazolam.
• -Transporter
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Inavolisib in klinisch relevanten Konzentrationen offenbar nicht das Potential hat, einen der getesteten Transporter (P-Glykoprotein [P-gp], Brustkrebs-Resistenzprotein [BCRP], OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2K, OAT1 oder OAT3) zu hemmen.
• -Einfluss von anderen Substanzen auf die Pharmakokinetik von Inavolisib
• -CYP-Inhibitoren/-Induktoren
• -Klinische Studienergebnisse zeigen, dass der Abbau von Inavolisib zu seinen vorherrschenden Metaboliten nicht von CYP-Enzymen vermittelt wird, was auf eine geringe Wahrscheinlichkeit einer Interaktion zwischen Inavolisib und CYP-Inhibitoren oder -Induktoren schliessen lässt.
• -Transporter
• -In vitro-Studien haben gezeigt, dass Inavolisib kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT2, MATE1 oder MATE2K, aber ein Substrat von P-gp und BCRP ist. Aufgrund des pharmakokinetischen Profils von Inavolisib ist jedoch nicht zu erwarten, dass zwischen Inhibitoren oder Induktoren von P-gp und/oder BCRP und Inavolisib klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen stattfinden.
• -Antazida
• -In klinischen Studien hatte die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpenhemmern keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Exposition.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten angeraten werden, vor Beginn der Behandlung mit Itovebi ein Schwangerschaftstest durchzuführen.
• -Empfängnisverhütung bei Frauen und Verhütung bei Männern
• -Patientinnen sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Itovebi und 1 Woche lang nach der letzten Dosis von Itovebi eine zuverlässige, nicht-hormonelle Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Inavolisib bei Schwangeren vor. Basierend auf Beobachtungen bei Tieren und dem Wirkungsmechanismus kann Inavolisib bei Verabreichung an Schwangere den Fötus schädigen. In tierexperimentelle Studien erwies sich Inavolisib reproduktionstoxisch (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Inavolisib als Monotherapie oder in Kombination mit Palbociclib wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen. Wenn eine Patientin während der Therapie schwanger wird, sollte die Patientin auf das potentielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden.
• -Die Anwendung von Itovebi während der Wehen und der Entbindung wurde nicht untersucht.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Inavolisib in die menschliche Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sollten während der Behandlung mit Itovebi und eine Woche nach der letzten Dosis nicht stillen.
• -Fertilität
• -Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Itovebi auf die Fertilität zu bewerten. Tierexperimentellen Studien zufolge kann Inavolisib die Fertilität von weiblichen und männlichen Tieren beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Itovebi hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das allgemeine Sicherheitsprofil von Itovebi basiert auf gepoolten Daten von 335 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die in der randomisierten Phase-III-Studie INAVO120 und in der nicht randomisierten Phase-I-Studie GO39374 Itovebi 9 mg einmal täglich als Mono- oder Kombinationstherapie erhielten.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (mit einer Häufigkeit von ≥20 %) waren Hyperglykämie (63,3 %), Diarrhö (57,6 %), Stomatitis (52,5 %), Ãœbelkeit (44,2 %), Müdigkeit (42,4 %), Anämie (33,7 %), Thrombozytopenie (33,7 %), verminderter Appetit (29,9 %), Erbrechen (29 %), Ausschlag (27,2 %), Kopfschmerzen (26,9 %), Abdominalschmerzen (21,5 %) und Alopezie (20,3 %).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen Grad 3 oder 4 (mit einer Häufigkeit von ≥2 %) waren Hyperglykämie (15,8 %), Thrombozytopenie (9,3 %), Anämie (6,6 %), Stomatitis (4,2 %), erhöhte Alaninaminotransferase (3,9 %), Hypokaliämie (3,9 %), Müdigkeit (3,3 %), Diarrhö (3,3 %) und Gewichtsabnahme (2,7 %). Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die bei > 1 % der Patienten unter Behandlung mit Inavolisib plus Palbociclib plus Fulvestrant auftraten, zählten Harnwegsinfektionen (1,5 %).
• -Unabhängig vom kausalen Zusammenhang wurden unerwünschte Wirkungen Grad 5 im kombinierten Kollektiv bei 9 Patienten (2,7 %) berichtet. Diese umfassten akutes Koronarsyndrom, hypertrophe Kardiomyopathie, gastrointestinale Blutung, Tod, Covid-19, Peritonitis, Hirnblutung, Schlaganfall und Pleuraerguss. Keine der unerwünschten Wirkungen Grad 5 wurde bei mehr als 1 Patienten gemeldet.
• -Im selben kombinierten Kollektiv wurden bei 51 Patienten (15,2 %) Reduktionen der Itovebi-Dosis aufgrund von unerwünschten Wirkungen gemeldet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (mit einer Häufigkeit von ≥2 %), die zu einer Reduktion der Inavolisib Dosis führten, waren Hyperglykämie (5,4 %) und Stomatitis (3,9 %).
• -Bei 17 Patienten (5,1 %) kam es zu einem Behandlungsabbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen. Die häufigste unerwünschte Wirkung (bei > 1 Patienten gemeldet), die zum Abbruch der Behandlung führte, war Hyperglykämie (0,6 %).
• -Liste unerwünschter Wirkungen
• -Die bei der Anwendung von Itovebi beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und den üblichen Häufigkeiten wie folgt geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, < 1/100), «selten» (≥1/10'000, < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden), siehe Tabelle 4:
• -Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Mono- oder Kombinationstherapie mit Itovebi N = 335 Placebo + Palbociclib + Fulvestrant N = 162
• -Häufigkeitskategorie (alle Grade) Alle Grade (%) Grad 3-4 (%) Alle Grade (%) Grad 3-4 (%)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Harnwegsinfekt Sehr häufig 14,6 1,5* 7,4 0
• -Covid-19 Sehr häufig 14,9 0,9 10 0,6
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Thrombozytopeniea Sehr häufig 33,7 9,3* 45,1 4,3
• -Anämieb Sehr häufig 33,7 6,6* 36,4 1,9*
• -Neutrophile (gesamt, absolut) verringert** Sehr häufig 95,1 82 97 78,8
• -Hämoglobin verringert** Sehr häufig 87,5 7,5 85,1 2,5*
• -Thrombozyten verringert** Sehr häufig 83,8 15,6 71,4 3,7
• -Lymphozyten (absolut) verringert** Sehr häufig 72,1 9 68,2 14,4
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Hyperglykämiec Sehr häufig 63,3 15,8* 9,9 0
• -Verminderter Appetit Sehr häufig 29,9 0,9 8,6 0
• -Hypokaliämie Sehr häufig 14,6 3,9* 6,2 0
• -Hypokalzämie Häufig 7,5 1,2* 2,5 0,6*
• -Glukose (nüchtern) erhöht**i Sehr häufig 85,4 12,1 42,9 0
• -Kalzium verringert** Sehr häufig 41,9 3,1 31,7 3,7
• -Kalium verringert** Sehr häufig 37,5 6,2 20,5 0,6*
• -Natrium verringert** Sehr häufig 27,5 2,5 18,6 2,5
• -Magnesium verringert** Sehr häufig 26,9 0,6 20,5 0
• -Albumin verringert** Sehr häufig 25 0,6 18,1 0
• -Gewicht verringert Sehr häufig 18,2 2,7 0,6 0
• -Lipase (nüchtern) erhöht** Sehr häufig 16 1,4 6,9 0
• -Glukose (nüchtern) verringert**i Häufig 6,4 0 3,2 0
• -Kreatinin erhöht** Sehr häufig 37,5 1,9 29,8 1,2*
• -Insulin im Blut erhöht Häufig 2,7 0 0,6 0
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Kopfschmerzen Sehr häufig 26,9 0,6 13,6 0
• -Augenerkrankungen
• -Trockenes Auge Häufig 8,4 0 3,1 0
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Stomatitisd Sehr häufig 52,5 4,2* 26,5 0
• -Diarrhö Sehr häufig 57,6 3,3* 16 0
• -Ãœbelkeit Sehr häufig 44,2 2,1* 16,7 0
• -Abdominalschmerzen e Sehr häufig 21,5 1,2 0 0
• -Erbrechen Sehr häufig 29 1,2* 4,9 1,2*
• -Dysgeusief Sehr häufig 19,1 0 0 0
• -Dyspepsie Sehr häufig 10,1 0 2,5 0
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Hautausschlagg Sehr häufig 27,2 0,3 17,3 0
• -Alopezie Sehr häufig 20,3 0 5,6 0
• -Trockene Hauth Sehr häufig 14,3 0 4,3 0
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Ermüdung Sehr häufig 42,4 3,3* 25,3 1,2*
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Alaninaminotransferase erhöht Sehr häufig 17,3 3,9* 13 1,2*
• -Kombinierter Datensatz umfasst INAVO120 (N = 162, Einstufung basierend auf CTCAE Version 5.0) und GO39374 (N = 173, Einstufung basierend auf CTCAE Version 4.0). * Es wurden Ereignisse von Grad 4 beobachtet. ** Nur basierend auf der INAVO120-Studie; der zur Berechnung der Rate im Itovebi-Arm verwendete Nenner variierte zwischen 122 und 160 auf der Grundlage der Anzahl der Patienten mit einem Baselinewert und mindestens einem Wert nach der Behandlung, während der zur Berechnung der Rate im Placebo-Arm verwendete Nenner zwischen 131 und 161 auf der Grundlage der Anzahl der Patienten mit einem Baselinewert und mindestens einem Wert nach der Behandlung variierte. a Umfasst verminderte Thrombozytenzahl und Thrombozytopenie. b Umfasst Anämie und vermindertes Hämoglobin. c Umfasst Hyperglykämie, erhöhten Blutzucker, hyperglykämische Krise, erhöhtes glykiertes Serumprotein, beeinträchtigte Glukosetoleranz, Diabetes mellitus, Typ 2 Diabetes mellitus und erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin. d Umfasst aphthöses Ulkus, Glossitis, Glossodynie, Lippengeschwür, Mundgeschwür, Schleimhautentzündung und Stomatitis. e Umfasst Abdominalschmerzen, Schmerzen im Oberbauch und Schmerzen im Unterbauch. f Umfasst Dysgeusie, Ageusie und Hypogeusie. g Umfasst Dermatitis, akneiforme Dermatitis, bullöse Dermatitis, Erythem, Follikulitis, Ausschlag, erythematösen Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag und pustulösen Ausschlag. h Umfasst trockene Haut, Hautrisse, Xerose und Xerodermie.
• +Groupes de patients particuliers
• +Population pédiatrique
• +La sécurité et l'efficacité d'Itovebi n'ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (< 18 ans).
• +Patients âgés
• +La sécurité et l'efficacité d'Itovebi ont été évaluées chez des patients âgés de 79 ans au plus. Sur les 162 patients traités par Itovebi dans l'étude INAVO120, 14,8% étaient âgés de ≥65 ans et 3% de ≥75 ans.
• +Une comparaison des analyses de sécurité d'Itovebi révèle une incidence plus élevée d'ajustements/d'interruptions de la posologie d'Itovebi chez les patients ≥65 ans que chez les patients plus jeunes (79,2% contre 68,1%). Le nombre de patients ≥75 ans n'est pas suffisant pour conclure à l'existence de différences en termes de sécurité ou d'efficacité.
• +Aucun ajustement posologique d'Itovebi n'est nécessaire chez les patientes de ≥65 ans. Pour plus de détails sur les données chez les patientes âgées, voir «Mises en garde et précautions».
• +Le taux d'événements indésirables graves (EIG) dans le bras sous Itovebi + palbociclib + fulvestrant était plus élevé chez les patients âgés de plus de 65 ans que chez les patients de moins de 65 ans (41,7% contre 21,0%), de même que le taux de décès d'origine toxique (16,7% contre 1,4%). En outre, des événements indésirables graves liés au traitement (TEAE), des TEAE ayant entraîné l'arrêt du traitement et des TEAE ayant entraîné un ajustement de la dose/une interruption du traitement, ont été observés chez des patients âgés de plus de 65 ans par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant des troubles légers de la fonction rénale (ClCr 60 à < 90 ml/min). Chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr 30 à 59 ml/min), la dose recommandée d'Itovebi est de 6 mg une fois par jour. La sécurité et l'efficacité d'Itovebi n'ont pas été établies chez les patientes présentant des troubles sévères de la fonction rénale, sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population. Pour plus de détails sur les données relatives aux troubles de la fonction rénale, voir la rubrique «Pharmacocinétique». Il est connu qu'Itovebi est éliminé par les reins et le risque d'effets indésirables peut être accru chez les patientes dont la fonction rénale est réduite.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale > LSN à ≤1,5 × LSN ou ASAT > LSN et bilirubine totale ≤ LSN). La sécurité et l'efficacité d'Itovebi n'ont pas été évaluées chez les patientes présentant des troubles de la fonction hépatique modérés à sévères. Pour plus de détails sur les données relatives aux troubles de la fonction hépatique, voir «Mises en garde et précautions».
• +Contre-indications
• +Itovebi est contre-indiqué chez les patientes présentant une hypersensibilité connue à l'inavolisib ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Hyperglycémie
• +Des cas d'hyperglycémie ont été rapportés chez des patients traités par Itovebi. Ces cas ont été fréquemment observés et une hyperglycémie sévère peut survenir.
• +L'hyperglycémie a été traitée par des antihyperglycémiants (voir «Effets indésirables: Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»).
• +Avant l'instauration du traitement par Itovebi, la glycémie à jeun (GPAJ et GSAJ) et les taux d'HbA1c doivent être mesurés et la glycémie à jeun doit être optimisée chez toutes les patientes. Les patientes doivent également être informées de la nécessité de surveiller les signes et symptômes d'hyperglycémie (p.ex. soif excessive, mictions plus fréquentes, vision trouble, confusion, difficultés respiratoires ou augmentation de l'appétit avec perte de poids) et de consulter immédiatement un professionnel de santé si ces symptômes apparaissent. Il convient de veiller à une hydratation optimale avant et pendant le traitement.
• +Après le début du traitement par Itovebi, la glycémie à jeun doit être contrôlée une fois tous les 3 jours pendant la première semaine (jours 1 à 7), puis une fois par semaine pendant les 3 semaines suivantes (jours 8 à 28) et une fois toutes les 2 semaines pendant les 8 semaines suivantes, puis toutes les 4 semaines et selon l'indication clinique, le cas échéant par les patientes elles-mêmes. L'HbA1c doit être déterminée tous les 3 mois et selon l'indication clinique, conformément aux instructions d'un professionnel de santé.
• +Chez les patientes présentant des facteurs de risque d'hyperglycémie, par exemple, entre autres: (pré)diabète, HbA1c≥5,7% à < 6,5%, IMC ≥30 kg/m2, âge ≥45 ans, antécédents de diabète gestationnel et antécédents familiaux de diabète sucré, les taux de glucose à jeun doivent être contrôlés quotidiennement sur indication clinique, le cas échéant par les patientes elles-mêmes. Un traitement antihyperglycémiant doit être instauré ou adapté en fonction des besoins (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Dans l'étude INAVO120, une prophylaxie par metformine était recommandée pour les patientes présentant des facteurs de risque d'hyperglycémie.
• +Chez les patientes ayant des antécédents de diabète sucré de type 2 bien contrôlé, un traitement antihyperglycémiant intensifié et une surveillance étroite de la glycémie à jeun peuvent être nécessaires si l'indication clinique le justifie. La sécurité d'Itovebi n'a pas été étudiée chez les patientes atteintes de diabète sucré de type 1 ou de diabète sucré de type 2 nécessitant un traitement systémique continu, y compris chez les patientes présentant un taux initial d'HbA1c ≥7% et une glycémie à jeun < 140 mg/dl (GPAJ). On ne dispose que de données probantes limitées pour les patientes dont la glycémie à jeun est comprise entre 126 et 140 mg/dl et dont le taux d'HbA1c est compris entre 6 et 7%.
• +En cas de survenue d'une hyperglycémie chez une patiente après le début du traitement par Itovebi, la glycémie à jeun doit être surveillée de plus près, conformément à l'indication clinique. Pendant le traitement par des antihyperglycémiants, les taux de glucose à jeun doivent être contrôlés au moins une fois par semaine pendant 8 semaines, puis une fois toutes les 2 semaines et si cliniquement indiqué.
• +Chez les patientes présentant des facteurs de risque d'hyperglycémie ou chez lesquelles une hyperglycémie est plus fréquente que cliniquement indiquée, il faut envisager de consulter un professionnel de santé expérimenté dans le traitement de l'hyperglycémie et de commencer à mesurer la glycémie à jeun à domicile.
• +Selon la sévérité de l'hyperglycémie, il peut être nécessaire d'interrompre l'administration, de réduire la dose ou d'arrêter Itovebi comme décrit dans le tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Toutes les patientes doivent être invitées à apporter des modifications à leur mode de vie (p. ex., changement de régime alimentaire, programme d'exercices physiques).
• +Toxicité embryo-fÅ“tale
• +Sur la base d'études expérimentales menées chez l'animal et de l'activité pharmacologique de l'inavolisib, il faut s'attendre à ce que l'utilisation d'Itovebi chez la femme enceinte puisse nuire au fÅ“tus (voir «Données précliniques: Toxicité pour la reproduction»). Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fÅ“tus. Les femmes en âge de procréer doivent être encouragées à utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Itovebi et pendant 1 semaine après l'administration de la dernière dose d'Itovebi (voir «Grossesse, allaitement»).
• +Lactose
• +Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose journalière (comprimé pelliculé de 9 mg), c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Stomatite
• +Des cas de stomatite ont été fréquemment rapportés chez des patients sous traitement par Itovebi. Selon la sévérité de la stomatite, la posologie d'Itovebi peut être interrompue, réduite ou arrêtée définitivement comme décrit dans le tableau 3.
• +Les patientes doivent être informées de commencer à utiliser une solution pour bain de bouche sans alcool, contenant des corticostéroïdes, dès les premiers signes de stomatite et d'éviter les solutions pour bain de bouche contenant de l'alcool ou du peroxyde, car celles-ci peuvent aggraver les symptômes. Des modifications du régime alimentaire (p. ex., éviter les aliments épicés) doivent être envisagées (voir «Effets indésirables: Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»).
• +Diarrhée
• +Des cas de diarrhée ont été rapportés chez des patients sous traitement par Itovebi. Ces cas ont été fréquemment observés et une diarrhée sévère peut survenir. Selon la sévérité de la diarrhée, la posologie d'Itovebi peut être interrompue ou réduite comme décrit dans le tableau 3. Les patientes doivent être informées de commencer un traitement antidiarrhéique, d'augmenter leur apport hydrique par voie orale et de prévenir leur professionnel de santé si une diarrhée survient pendant la prise d'Itovebi (voir «Effets indésirables: Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires»).
• +Infections et infestations
• +Des infections, incluant la COVID-19, des infections des voies urinaires et des pneumonies ont été rapportées chez des patients sous traitement par Itovebi. Les patientes doivent être surveillées pour détecter tout signe ou symptôme d'infection et, en fonction de la sévérité, la posologie d'Itovebi peut être interrompue ou réduite, voire définitivement arrêtée (voir tableau 3).
• +Patients précédemment traités par des CDK4/6i (adjuvant)
• +En raison de la petite taille de l'échantillon, il n'existe pas de données concluantes sur l'efficacité pour les patients ayant précédemment reçu des inhibiteurs de CDK4/6.
• +Interactions
• +Aucune étude d'interactions pharmacocinétiques n'a été réalisée avec Itovebi.
• +Influence de l'inavolisib sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Substrats du CYP
• +Des études in vitro indiquent une faible probabilité d'inhibition et d'induction temps-dépendantes du CYP3A4 et aucun potentiel d'inhibition ou d'induction des autres enzymes CYP testées (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6) à des concentrations cliniquement pertinentes. Selon des modèles pharmacocinétiques basés sur la physiologie, l'inavolisib n'a pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à un substrat sensible du CYP3A4, le midazolam.
• +Transporteurs
• +Des études in vitro ont montré qu'à des concentrations cliniquement pertinentes, l'inavolisib ne semble pas avoir le potentiel d'inhiber l'un des transporteurs testés (glycoprotéine P [P-gp], protéine de résistance au cancer du sein [BCRP], OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2K, OAT1 ou OAT3).
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de l'inavolisib
• +Inhibiteurs/inducteurs du CYP
• +Les résultats des études cliniques montrent que la dégradation de l'inavolisib en ses métabolites prédominants n'est pas médiée par les enzymes du CYP, ce qui permet de conclure à une faible probabilité d'interaction entre l'inavolisib et les inhibiteurs ou inducteurs du CYP.
• +Transporteurs
• +Des études in vitro ont montré que l'inavolisib n'est pas un substrat des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT2, MATE1 ou MATE2K, mais un substrat de P-gp et BCRP. Cependant, compte tenu du profil pharmacocinétique de l'inavolisib, il ne devrait pas y avoir d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre les inhibiteurs ou les inducteurs de la P-gp et/ou de la BCRP et l'inavolisib.
• +Antiacides
• +Dans les études cliniques, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'effectuer un test de grossesse avant de débuter le traitement par Itovebi.
• +Contraception chez les femmes et contraception chez les hommes
• +Il convient de recommander aux patientes d'utiliser une méthode contraceptive fiable non hormonale pendant le traitement par Itovebi et pendant 1 semaine après l'administration de la dernière dose d'Itovebi (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse
• +Les données portant sur l'utilisation de l'inavolisib chez la femme enceinte sont inexistantes ou très limitées. Compte tenu des observations réalisées chez l'animal et du mécanisme d'action de l'inavolisib, celui-ci peut être nocif pour le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études expérimentales menées chez l'animal, l'inavolisib s'est révélé toxique pour la reproduction (voir «Données précliniques»). L'utilisation de l'inavolisib en monothérapie ou en association avec le palbociclib n'est pas recommandée pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception. Si la patiente tombe enceinte pendant le traitement, elle doit être informée du risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +L'utilisation d'Itovebi pendant le travail et l'accouchement n'a pas été évaluée.
• +Allaitement
• +On ignore si l'inavolisib est excrété dans le lait maternel humain. Un risque pour le nouveau-né / l'enfant ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Itovebi et pendant une semaine après l'administration de la dernière dose.
• +Fertilité
• +Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer les effets d'Itovebi sur la fertilité. Des études expérimentales menées chez l'animal ont montré que l'inavolisib peut affecter la fertilité des femelles et des mâles (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Itovebi n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil général de sécurité d'Itovebi est basé sur les données groupées de 335 patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique qui ont reçu 9 mg d'Itovebi une fois par jour en monothérapie ou en association dans l'étude randomisée de phase III INAVO120 et dans l'étude non randomisée de phase I GO39374.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (avec une fréquence ≥20%) étaient les suivants: hyperglycémie (63,3%), diarrhée (57,6%), stomatite (52,5%), nausée (44,2%), fatigue (42,4%), anémie (33,7%), thrombopénie (33,7%), diminution de l'appétit (29,9%), vomissement (29%), rash (27,2%), céphalées (26,9%), douleurs abdominales (21,5%) et alopécie (20,3%).
• +Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (avec une fréquence ≥2%) étaient les suivants: hyperglycémie (15,8%), thrombopénie (9,3%), anémie (6,6%), stomatite (4,2%), augmentation de l'alanine aminotransférase (3,9%), hypokaliémie (3,9%), fatigue (3,3%), diarrhée (3,3%) et perte de poids (2,7%). Les effets indésirables graves survenus chez > 1% des patients traités par l'inavolisib plus palbociclib plus fulvestrant comprenaient les infections urinaires (1,5%).
• +Indépendamment du lien de causalité, des effets indésirables de grade 5 ont été rapportés chez 9 patients (2,7%) dans le collectif combiné. Ceux-ci comprenaient: syndrome coronarien aigu, cardiomyopathie hypertrophique, hémorragie gastro-intestinale, décès, COVID-19, péritonite, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral et épanchement pleural. Aucun effet indésirable de grade 5 n'a été signalé chez plus d'un patient.
• +Dans le même collectif combiné, des réductions de la dose d'Itovebi en raison d'effets indésirables ont été signalées chez 51 patients (15,2%). Les effets indésirables les plus fréquents (avec une fréquence ≥2%) ayant entraîné une réduction de la dose d'inavolisib étaient l'hyperglycémie (5,4%) et la stomatite (3,9%).
• +Chez 17 patients (5,1%), le traitement a été arrêté en raison d'effets indésirables. L'effet indésirable le plus fréquent (rapporté chez > 1 patients) ayant entraîné l'arrêt du traitement était l'hyperglycémie (0,6%).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables observés lors de l'utilisation d'Itovebi sont rangés par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par catégories de fréquence habituelles: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100), «rare» (≥1/10'000 à < 1/1000), «très rare» (< 1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), voir tableau 4:
• +Tableau 4: Effets indésirables médicamenteux
• +Classe de systèmes d'organes Effet indésirable Monothérapie ou traitement combiné avec Itovebi N = 335 Placebo + palbociclib + fulvestrant N = 162
• +Catégorie de fréquence (tous grades confondus) Tous grades confondus (%) Grade 3-4 (%) Tous grades confondus (%) Grade 3-4 (%)
• +Infections et infestations
• +Infection des voies urinaires Très fréquent 14,6 1,5* 7,4 0
• +COVID-19 Très fréquent 14,9 0,9 10 0,6
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Thrombopéniea Très fréquent 33,7 9,3* 45,1 4,3
• +Anémieb Très fréquent 33,7 6,6* 36,4 1,9*
• +Neutrophiles (nombre total, absolu) diminués** Très fréquent 95,1 82 97 78,8
• +Hémoglobine diminuée** Très fréquent 87,5 7,5 85,1 2,5*
• +Plaquettes diminuées** Très fréquent 83,8 15,6 71,4 3,7
• +Lymphocytes (nombre absolu) diminués** Très fréquent 72,1 9 68,2 14,4
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Hyperglycémiec Très fréquent 63,3 15,8* 9,9 0
• +Appétit diminué Très fréquent 29,9 0,9 8,6 0
• +Hypokaliémie Très fréquent 14,6 3,9* 6,2 0
• +Hypocalcémie Fréquent 7,5 1,2* 2,5 0,6*
• +Glycémie (à jeun) augmentée**i Très fréquent 85,4 12,1 42,9 0
• +Calcium diminué** Très fréquent 41,9 3,1 31,7 3,7
• +Potassium diminué** Très fréquent 37,5 6,2 20,5 0,6*
• +Sodium diminué** Très fréquent 27,5 2,5 18,6 2,5
• +Magnésium diminué** Très fréquent 26,9 0,6 20,5 0
• +Albumine diminuée** Très fréquent 25 0,6 18,1 0
• +Poids diminué Très fréquent 18,2 2,7 0,6 0
• +Lipase (à jeun) augmentée** Très fréquent 16 1,4 6,9 0
• +Glycémie (à jeun) diminuée**i Fréquent 6,4 0 3,2 0
• +Créatinine augmentée** Très fréquent 37,5 1,9 29,8 1,2*
• +Insuline sanguine augmentée Fréquent 2,7 0 0,6 0
• +Affections du système nerveux
• +Céphalées Très fréquent 26,9 0,6 13,6 0
• +Affections oculaires
• +Sécheresse oculaire Fréquent 8,4 0 3,1 0
• +Affections gastro-intestinales
• +Stomatited Très fréquent 52,5 4,2* 26,5 0
• +Diarrhée Très fréquent 57,6 3,3* 16 0
• +Nausée Très fréquent 44,2 2,1* 16,7 0
• +Douleurs abdominalese Très fréquent 21,5 1,2 0 0
• +Vomissement Très fréquent 29 1,2* 4,9 1,2*
• +Dysgueusief Très fréquent 19,1 0 0 0
• +Dyspepsie Très fréquent 10,1 0 2,5 0
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Rashg Très fréquent 27,2 0,3 17,3 0
• +Alopécie Très fréquent 20,3 0 5,6 0
• +Sécheresse cutanéeh Très fréquent 14,3 0 4,3 0
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fatigue Très fréquent 42,4 3,3* 25,3 1,2*
• +Affections hépatobiliaires
• +Alanine aminotransférase augmentée Très fréquent 17,3 3,9* 13 1,2*
• +L'ensemble des données combinées comprend les études INAVO120 (N = 162, classification basée sur les CTCAE version 5.0) et GO39374 (N = 173, classification basée sur les CTCAE version 4.0). * Des événements de grade 4 ont été observés. ** Basé uniquement sur l'étude INAVO120; le dénominateur utilisé pour calculer le taux dans le bras sous Itovebi variait entre 122 et 160 sur la base du nombre de patients disposant d'une valeur à l'inclusion et d'au moins une valeur après le traitement, tandis que le dénominateur utilisé pour calculer le taux dans le bras sous placebo variait entre 131 et 161 sur la base du nombre de patients disposant d'une valeur à l'inclusion et d'au moins une valeur après le traitement. a Comprend nombre de plaquettes diminué et thrombopénie. b Comprend anémie et hémoglobine diminuée. c Comprend hyperglycémie, glycémie augmentée, crise hyperglycémique, protéine sérique glyquée augmentée, tolérance au glucose diminuée, diabète sucré, diabète sucré de type 2 et hémoglobine glycosylée augmentée. d Comprend ulcère aphteux, glossite, glossodynie, ulcère labial, ulcère buccal, inflammation des muqueuses et stomatite. e Comprend douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes et douleurs abdominales basses. f Comprend dysgueusie, agueusie et hypogueusie. g Comprend dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite bulleuse, érythème, folliculite, rash, éruption érythémateuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse et éruption pustuleuse. h Comprend sécheresse cutanée, déchirures cutanées, xérose et xérodermie.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Hyperglykämie
• -In der Studie INAVO120 wurde bei 59,9 % der Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, eine Hyperglykämie jeglichen Grades berichtet; Ereignisse Grad 2 oder Grad 3 wurde bei 38,3 % bzw. 5,6 % der Patienten berichtet, und es wurden keine Ereignisse Grad 4 berichtet (basierend auf CTCAE Version 5.0). Bei den Patienten, bei denen eine Hyperglykämie auftrat, war die Rate neuer Hyperglykämie-Ereignisse in den ersten beiden Behandlungsmonaten am höchsten (Bereich: 1 bis 32 Monate), mit einer medianen Zeit bis zum ersten Auftreten von 7 Tagen (Bereich: 2 bis 955 Tage).
• -Bei den Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, wurden 43,8 % mit Antihyperglykämika behandelt, einschliesslich Metformin als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit anderen Antihyperglykämika (d.h. Insulin, DPP-4-Inhibitoren und Sulfonylharnstoffen), SGLT2-Inhibitoren, Thiazolidindionen und DPP-4-Inhibitoren. Bei Patienten mit Nüchternglukosewerten > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l) mit einer Verbesserung des Nüchternglukosewertes um mindestens eine Stufe (siehe Tabelle 2) (n = 52) betrug die mediane Zeit bis zur Verbesserung ab dem ersten Ereignis 8 Tage (Bereich: 2 bis 43 Tage).
• -Bei 27,8 % der Patienten führte eine Hyperglykämie zur Unterbrechung, bei 2,5 % der Patienten zu einer Reduzierung der Dosis und bei 1,2 % der Patienten zur Beendigung der Anwendung von Itovebi.
• -Stomatitis und orale Mukositis
• -Bei 51,2 % Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, wurde über Stomatitis berichtet, wobei bei 32,1 % der Patienten über Ereignisse Grad 1, bei 13,6 % der Patienten über Ereignisse Grad 2 und bei 5,6 % der Patienten über Ereignisse Grad 3 berichtet wurden. Es wurden keine Stomatitis-Ereignisse Grad 4 berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 13 Tage (Bereich: 1 bis 610 Tage).
• -Bei 9,9 % der Patienten führte Stomatitis zur Unterbrechung, bei 3,7 % der Patienten zu einer Reduzierung der Dosis und bei 0,6 % der Patienten zur Beendigung der Anwendung von Itovebi.
• -Von den Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, verwendeten 24,1 % eine Mundspülung mit Dexamethason zur Behandlung von Stomatitis.
• -In der Studie INAVO120 wurde Kortikosteroid-Mundspülung zur Stomatitis-Prophylaxe empfohlen. Von den Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, verwendeten 19,1 % eine Dexamethason- und 1,2 % eine Triamcinolon-haltige Prophylaxe.
• -Diarrhö
• -Bei 48,1 % der Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, wurde über Diarrhö berichtet, wobei bei 27,8 % der Patienten über Ereignisse Grad 1, bei 16,7 % der Patienten über Ereignisse Grad 2 und bei 3,7 % der Patienten über Ereignisse Grad 3 berichtet wurde. Es wurden keine Diarrhö-Ereignisse Grad 4 berichtet. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 15 Tage (Bereich: 2 bis 602 Tage).
• -Bei 6,8 % der Patienten führte Diarrhö zur Unterbrechung und bei 1,2 % der Patienten zu einer Reduzierung der Dosis von Itovebi; bei keinem Patienten führte Diarrhö zur Beendigung der Anwendung von Itovebi.
• -Bei 28,4 % der Patienten, die mit Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant behandelt wurden, wurden Antidiarrhoika (z.B. Loperamid) zur Behandlung der Beschwerden eingesetzt.
• -Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Nicht zutreffend.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen begrenzte Erfahrungen mit einer Ãœberdosierung von Itovebi in klinischen Studien vor. In klinischen Studien wurde Itovebi in Dosen von bis zu 12 mg einmal täglich angewendet.
• -Die höchste, in der Studie INAVO120 angewendete Dosis betrug 18 mg bei einem Patienten. Der Fall einer versehentlichen Ãœberdosierung war innerhalb eines Tages reversibel und erforderte weder eine Behandlung noch eine Anpassung der Dosis der Studienmedikamente.
• -Behandlung
• -Patientinnen mit einer Ãœberdosierung sind engmaschig zu überwachen und unterstützend zu behandeln. Es gibt kein bekanntes Antidot gegen Itovebi.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -Noch nicht zugewiesen.
• -Wirkungsmechanismus
• -Inavolisib ist ein Inhibitor der Alpha-Isoform der katalytischen Untereinheit der Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat-3-Kinase (PI3K) (p110α; codiert durch das PIK3CA-Gen). Darüber hinaus begünstigt Inavolisib den Abbau von mutiertem p110α (Mutations-Degrader). Der PI3K-Signalweg ist bei HR-positivem Brustkrebs häufig dysreguliert, oft aufgrund von aktivierenden PIK3CA-Mutationen. Mit seinem dualen Wirkungsmechanismus hemmt Inavolisib die Aktivität nachgeordneter PI3K-Signalweg Zielproteine, einschliesslich AKT, was bei PIK3CA-mutierten Brustkrebszelllinien zu einer verringerten Zellproliferation und zur Induktion von Apoptose führt. Bei PIK3CA-mutierten Brustkrebs-Xenograft-Modellen reduzierte Inavolisib das Tumorwachstum, was in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor (Palbociclib) und einer endokrinen Therapie stärker ausgeprägt war.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Hyperglycémie
• +Dans l'étude INAVO120, une hyperglycémie tous grades confondus a été rapportée chez 59,9% des patients traités par Itovebi en association avec le palbociclib et le fulvestrant; des événements de grade 2 ou de grade 3 ont été rapportés chez 38,3% et 5,6% des patients, respectivement, et aucun événement de grade 4 n'a été signalé (sur la base des CTCAE version 5.0). Chez les patients présentant une hyperglycémie, le taux de nouveaux épisodes d'hyperglycémie était le plus élevé au cours des deux premiers mois de traitement (intervalle: 1 à 32 mois), le délai médian jusqu'à la première apparition étant de 7 jours (intervalle: 2 à 955 jours).
• +Parmi les patients traités par Itovebi en association avec le palbociclib et le fulvestrant, 43,8% étaient traités par des antihyperglycémiants, incluant la metformine en monothérapie ou en association avec d'autres antihyperglycémiants (à savoir l'insuline, les inhibiteurs de la DPP-4 et les sulfonylurées), les inhibiteurs du SGLT2, les thiazolidinédiones et les inhibiteurs de la DPP-4. Chez les patients avec une glycémie à jeun > 160 mg/dl (> 8,9 mmol/l), présentant une amélioration de la glycémie à jeun d'au moins un niveau (voir tableau 2) (n = 52), le délai médian jusqu'à l'amélioration à partir du premier événement était de 8 jours (intervalle: 2 à 43 jours).
• +L'hyperglycémie a entraîné une interruption chez 27,8% des patients, une réduction de la dose chez 2,5% des patients et l'arrêt du traitement par Itovebi chez 1,2% des patients.
• +Stomatite et mucite orale
• +Une stomatite a été rapportée chez 51,2% des patients traités par Itovebi en association avec le palbociclib et le fulvestrant, des événements de grade 1 étant signalés chez 32,1% des patients, des événements de grade 2 chez 13,6% des patients et des événements de grade 3 chez 5,6% des patients. Aucun événement de stomatite de grade 4 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à la première apparition était de 13 jours (intervalle: 1 à 610 jours).
• +La stomatite a entraîné une interruption chez 9,9% des patients, une réduction de la dose chez 3,7% des patients et l'arrêt du traitement par Itovebi chez 0,6% des patients.
• +Parmi les patients traités par Itovebi en association avec le palbociclib et le fulvestrant, 24,1% ont utilisé une solution pour bain de bouche contenant de la dexaméthasone pour traiter la stomatite.
• +Dans l'étude INAVO120, une solution pour bain de bouche à base de corticostéroïdes était recommandée pour la prophylaxie de la stomatite. Parmi les patients traités par Itovebi en association avec le palbociclib et le fulvestrant, 19,1% ont utilisé une prophylaxie contenant de la dexaméthasone et 1,2% une prophylaxie contenant de la triamcinolone.
• +Diarrhée
• +Une diarrhée a été rapportée chez 48,1% des patients traités par Itovebi en association avec le palbociclib et le fulvestrant, des événements de grade 1 étant signalés chez 27,8% des patients, des événements de grade 2 chez 16,7% des patients et des événements de grade 3 chez 3,7% des patients. Aucun événement de diarrhée de grade 4 n'a été rapporté. Le délai médian jusqu'à la première apparition était de 15 jours (intervalle: 2 à 602 jours).
• +La diarrhée a entraîné l'interruption chez 6,8% des patients et une réduction de la dose d'Itovebi chez 1,2% des patients; la diarrhée n'a entraîné l'arrêt du traitement par Itovebi chez aucun patient.
• +Chez 28,4% des patients traités par Itovebi en association avec le palbociclib et le fulvestrant, des antidiarrhéiques (p.ex. lopéramide) ont été utilisés pour traiter les symptômes.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Non pertinent.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +L'expérience en matière de surdosage d'Itovebi dans les études cliniques est limitée. Dans les études cliniques, Itovebi a été administré à des doses allant jusqu'à 12 mg une fois par jour.
• +La dose la plus élevée utilisée dans l'étude INAVO120 était de 18 mg chez un patient. Ce cas de surdosage accidentel a été réversible en un jour et n'a pas nécessité de traitement ni d'ajustement de la dose des médicaments à l'étude.
• +Traitement
• +Les patientes présentant un surdosage doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et d'un traitement de soutien. Il n'existe pas d'antidote connu à Itovebi.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +Non encore attribué.
• +Mécanisme d'action
• +L'inavolisib est un inhibiteur de l'isoforme alpha de la sous-unité catalytique de la phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate-3-kinase (PI3K) (p110α; codée par le gène PIK3CA). Par ailleurs, l'inavolisib favorise la dégradation de la p110α mutée (Mutations-Degrader). La voie de signalisation PI3K est fréquemment dérégulée dans le cancer du sein RH-positif, souvent en raison de mutations activatrices du gène PIK3CA. Grâce à son double mécanisme d'action, l'inavolisib inhibe l'activité des protéines cibles de la voie de signalisation PI3K situées en aval, incluant l'AKT, ce qui entraîne une diminution de la prolifération cellulaire et l'induction de l'apoptose dans les lignées cellulaires du cancer du sein présentant une mutation du gène PIK3CA. Dans des modèles de xénogreffes de cancer du sein avec mutation du gène PIK3CA, l'inavolisib a réduit la croissance tumorale, un effet renforcé en association avec un inhibiteur de CDK4/6 (palbociclib) et un traitement endocrinien.
• +Efficacité clinique
• +Cancer du sein localement avancé ou métastatique
• -Die Wirksamkeit von Itovebi in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie bei erwachsenen Patienten mit PIK3CA-mutiertem, HR-positivem, HER2-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs untersucht, deren Erkrankung während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Therapie fortgeschritten war und die vorgängig noch keine systemische Therapie wegen einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung erhalten hatten. Die Studie schloss Patienten mit Nüchternblutzucker ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) und HbA1c ≥6,0 % (≥42 mmol/mol) und Patienten unter Kortikosteroid-Langzeittherapie mit ≥10 mg Prednison pro Tag oder einer äquivalenten Dosis anderer entzündungshemmender Kortikosteroide oder Immunsuppressiva gegen eine chronische Erkrankung aus. Darüber hinaus waren Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus oder Typ 2 Diabetes mellitus, die zu Beginn der Studienbehandlung eine anhaltende systemische Therapie benötigten, auch von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
• -Patienten mit HIV und Patienten mit symptomatischer aktiver Lungenerkrankung einschliesslich Pneumonitis sowie Patienten mit leptomeningealer Erkrankung oder karzinomatöser Meningitis in der Vorgeschichte waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.
• -Der PIK3CA-Mutationsstatus wurde prospektiv durch Testen von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) aus dem Plasma anhand eines Next-Generation-Sequencing(NGS)-Assays in einem Zentrallabor oder in Laboren vor Ort mithilfe verschiedener validierter Assays auf Grundlage der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder von NGS in Tumorgewebe oder Plasma bestimmt. 92,6 % der Patienten wurden über ctDNA-Tests eingeschlossen (davon wurden 94,4 % mit zentralen ctDNA-Tests und 5,6 % mit lokalen ctDNA-Tests getestet). Die zentralen ctDNA-Tests erfolgten bei allen Patienten mit FoundationOne®Liquid CDx (Foundation Medicine) mit Ausnahme des chinesischen Patientenkollektivs. 7,4 % der Patienten wurden über lokale Gewebetests eingeschlossen.
• -Es kamen 62 kurze Variantenveränderungen in 13 Codons von PIK3CA mit präklinischem und/oder klinischem Nachweis ihres onkogenen Potenzials und/oder ihres prädiktiven Ansprechwerts für die Aufnahme in INAVO120 infrage, darunter H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E453A/D/G/K/Q/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V, N345D/H/I/K/S/T/Y, G118D, C420R, R88Q, M1043I/T/V.
• -Insgesamt 325 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Itovebi 9 mg (n = 161) oder Placebo (n = 164) oral einmal täglich in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität. Darüber hinaus erhielten prä-/perimenopausale Frauen und Männer während der gesamten Therapie einen LHRH-Agonisten. Die Randomisierung wurde nach Vorliegen einer viszeralen Erkrankung (ja oder nein), endokriner Resistenz (primär oder sekundär) und geografischer Region (Nordamerika/Westeuropa, Asien, andere) stratifiziert.
• -Die demografischen und krankheitsbezogenen Daten zur Baseline waren wie folgt: medianes Alter von 54 Jahre (Bereich: 27 bis 79 Jahre); 98,2 % weiblich, davon 38,2 % prä-/perimenopausal; 58,8 % Weisse, 38,2 % Asiaten, 2,5 % unbekannt, 0,6% Schwarze oder Afroamerikaner; 6,2 % Patienten hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft; und Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)-Leistungsstatus von 0 (63,4 %) oder 1 (36,3 %); sekundäre endokrine Resistenz 64,3 %. Tamoxifen (56,9 %) und Aromatasehemmer (50,2 %) waren die am häufigsten verwendeten adjuvanten endokrinen Therapien; 82,8 % der Patienten hatten vorgängig eine Chemotherapie erhalten. Drei Patienten (0,9 %) hatten vorgängig eine Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor erhalten. 0,9 % der Patienten hatten bei Studieneintritt einen lokal fortgeschrittenen Brustkrebs. Die demografischen und krankheitsbezogenen Daten zur Baseline waren ausgewogen und zwischen den Studienarmen vergleichbar.
• -Der primäre Indikator für die Wirksamkeit war das vom Prüfarzt (INV) bewertete progressionsfreie Ãœberleben (PFS) gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1. Zu den sekundären Indikatoren der Wirksamkeit gehörten das Gesamtüberleben (OS), als wichtigster sekundärer Endpunkt.
• -Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5, Abbildung 1 und Abbildung 2 zusammengefasst.
• -Aufgrund der begrenzten Stichprobengrösse konnte die Wirksamkeit bei Patienten, die vorgängig einen CDK4/6-Inhibitor erhalten hatten, nicht gezeigt werden.
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs in der Studie INAVO120 (Daten-Cutoff 29 September 2023)
• -Wirksamkeitsendpunkt Itovebi + Palbociclib + Fulvestrant N = 161 Placebo + Palbociclib + Fulvestrant N = 164
• -Primärer Endpunkt
• -INV-bewertetes progressionsfreies Ãœberlebena
• -Patienten mit Ereignis, n (%) 82 (50,9) 113 (68,9)
• -Median, Monate (95 %-KI) 15 (11,3; 20,5) 7,3 (5,6; 9,3)
• -Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,43 (0,32; 0,59)
• -p-Wert < 0,0001
• -KI = Konfidenzintervall; a Per RECIST Version 1.1.
• +L'efficacité d'Itovebi en association avec le palbociclib et le fulvestrant a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, avec mutation du gène PIK3CA, RH-positif et HER2 négatif, dont la maladie a progressé pendant un traitement endocrinien adjuvant ou dans les 12 mois suivant la fin de celui-ci et qui n'avaient pas reçu précédemment de traitement systémique pour une maladie localement avancée ou métastatique. Ont été exclus de l'étude les patients dont la glycémie à jeun était ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) et l'HbA1c ≥6,0% (≥42 mmol/mol) ainsi que les patients sous corticothérapie au long cours par ≥10 mg de prednisone par jour ou par une dose équivalente d'autres corticostéroïdes anti-inflammatoires ou sous immunosuppresseurs pour une maladie chronique. De plus, les patients présentant un diabète sucré de type 1 ou un diabète sucré de type 2, nécessitant un traitement systémique continu au début du traitement à l'étude ont également été exclus de la participation à l'étude.
• +Les patients atteints du VIH et les patients présentant une maladie pulmonaire active symptomatique, y compris une pneumopathie inflammatoire, ainsi que les patients ayant des antécédents de maladie leptoméningée ou de méningite carcinomateuse ont été exclus de la participation à l'étude.
• +Le statut mutationnel du gène PIK3CA a été déterminé de manière prospective en testant l'ADN tumoral circulant (ctDNA) dans le plasma au moyen d'un test de séquençage de nouvelle génération (NGS, Next-Generation-Sequencing) effectué dans un laboratoire central ou dans des laboratoires locaux à l'aide de différents tests validés, basés sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR, Polymerase Chain Reaction) ou le NGS dans le tissu tumoral ou le plasma. 92,6% des patients ont été inclus via des tests de ctDNA (dont 94,4% ont été testés par des tests de ctDNA centraux et 5,6% par des tests de ctDNA locaux). Les tests de ctDNA centraux ont été effectués chez tous les patients en utilisant le FoundationOne®Liquid CDx (Foundation Medicine), à l'exception du collectif de patients chinois. 7,4% des patients ont été inclus via des tests tissulaires locaux.
• +Soixante-deux altérations de variants courts dans 13 codons du gène PIK3CA, avec la preuve préclinique et/ou clinique de leur potentiel oncogène et/ou de leur valeur prédictive pour la réponse, étaient éligibles pour l'inclusion dans INAVO120, dont H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E453A/D/G/K/Q/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V, N345D/H/I/K/S/T/Y, G118D, C420R, R88Q, M1043I/T/V.
• +Au total, 325 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu soit 9 mg d'Itovebi (n = 161) soit un placebo (n = 164) par voie orale une fois par jour en association avec le palbociclib et le fulvestrant jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité intolérable. En outre, les femmes pré/périménopausées et les hommes ont reçu un agoniste de la LHRH pendant toute la durée du traitement. La randomisation a été stratifiée en fonction de la présence d'une maladie viscérale (oui ou non), de la résistance endocrinienne (primaire ou secondaire) et de la région géographique (Amérique du Nord/Europe occidentale, Asie, autres).
• +Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 54 ans (intervalle: 27 à 79 ans); 98,2% de femmes, dont 38,2% en pré/périménopause; 58,8% de Blancs, 38,2% d'Asiatiques, 2,5% inconnus, 0,6% de Noirs ou Afro-américains; 6,2% de patients d'origine hispanique ou latino-américaine; statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (63,4%) ou 1 (36,3%); résistance endocrinienne secondaire de 64,3%. Le tamoxifène (56,9%) et les inhibiteurs de l'aromatase (50,2%) étaient les traitements endocriniens adjuvants les plus fréquemment utilisés; 82,8% des patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie. Trois patients (0,9%) avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6. 0,9% des patients présentaient un cancer du sein localement avancé lors de l'inclusion dans l'étude. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient équilibrées et comparables entre les bras de l'étude.
• +L'indicateur principal de l'efficacité était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur (INV) selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides) version 1.1. Les indicateurs secondaires de l'efficacité comprenaient la survie globale (OS) comme principal critère d'évaluation secondaire.
• +Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 5, la figure 1 et la figure 2.
• +En raison de la taille limitée de l'échantillon, l'efficacité n'a pas pu être démontrée chez les patients ayant préalablement reçu un inhibiteur de CDK4/6.
• +Tableau 5: Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique dans l'étude INAVO120 (date de clôture du recueil des données: 29 septembre 2023)
• +Critère d'évaluation de l'efficacité Itovebi + palbociclib + fulvestrant N = 161 Placebo + palbociclib + fulvestrant N = 164
• +Critère d'évaluation principal
• +Survie sans progression évaluée par l'INVa
• +Patients avec événement, n (%) 82 (50,9) 113 (68,9)
• +Médiane, en mois (IC à 95%) 15 (11,3; 20,5) 7,3 (5,6; 9,3)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,43 (0,32; 0,59)
• +Valeur de p < 0,0001
• +IC = intervalle de confiance; a Par RECIST version 1.1.
• -Die Daten zum Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) sind noch nicht reif. Beim CCOD zum 29. September 2023 betrug die Anzahl der Ereignisse wie folgt:
• -·42 OS-Ereignisse im Behandlungsarm.
• -·55 OS-Ereignisse im Kontrollarm.
• -Pharmakokinetik
• -Die Pharmakokinetik von Inavolisib wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem PIK3CA-mutiertem soliden Tumor, einschliesslich Brustkrebs, im Rahmen eines oralen Dosierungsschemas von 6 mg bis 12 mg täglich und bei gesunden Probanden nach Gabe einer Einzeldosis von 9 mg untersucht.
• -Inavolisib zeigte bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs eine dosisproportionale Pharmakokinetik in einem Dosisbereich von 6 bis 12 mg.
• -Die Dosis-Wirkung-Korrelation in Bezug auf die Wirksamkeit von Inavolisib wurde nicht beobachtet. Es wurden Dosis-Wirkungsbeziehungen für Hyperglykämie (CTCAE-Grad ≥2) bei Dosen von 3 mg bis 12 mg (das 0,3- bis 1,3-Fache der empfohlenen Dosis) und für Anämie (CTCAE-Grad ≥2) bei der empfohlenen Dosis von 9 mg beobachtet.
• +Les données sur la survie globale (Overall Survival, OS) ne sont pas encore concluantes. Au CCOD du 29 septembre 2023, le nombre d'événements était le suivant:
• +·42 événements OS dans le bras de traitement.
• +·55 événements OS dans le bras témoin.
• +Pharmacocinétique
• +La pharmacocinétique de l'inavolisib a été étudiée chez des patients atteints d'une tumeur solide localement avancée ou métastatique avec une mutation du gène PIK3CA, dont le cancer du sein, dans le cadre d'un schéma posologique oral de 6 mg à 12 mg par jour et chez des volontaires sains après administration d'une dose unique de 9 mg.
• +L'inavolisib a montré une pharmacocinétique proportionnelle à la dose chez les patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, dans une fourchette posologique allant de 6 à 12 mg.
• +La corrélation dose-effet n'a pas été observée en ce qui concerne l'efficacité de l'inavolisib. Des relations dose-effet ont été observées pour l'hyperglycémie (grade ≥2 selon les CTCAE) à des doses allant de 3 mg à 12 mg (0,3 à 1,3 fois la dose recommandée) et pour l'anémie (grade ≥2 selon les CTCAE) à la dose recommandée de 9 mg.
• -Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) wurde im Median nach 3 Stunden (Bereich: 0,5 bis 4 Stunden) im Steady-State nach einmal täglicher Dosierung von 9 mg Inavolisib unter nüchternen Bedingungen erreicht.
• -Bei Einnahme von 9 mg einmal täglich betrug das geometrische Mittel der Akkumulationsrate 2,04.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Inavolisib betrug 76 %.
• -Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen von Nahrung auf die Inavolisib-Exposition festgestellt. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (geometric mean ratio, GMR) (90 %-KI) für die AUC0-24 nach einer Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand betrug 0,895 (0,737 – 1,09) nach einer Einzeldosis und 0,876 (0,701 – 1,09) im Steady-State. Die GMR (90 %-KI) für Cmax nach einer Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand betrug 0,925 (0,748 – 1,14) nach einer Einzeldosis und 0,910 (0,712 – 1,16) im Steady-State.
• +Le temps écoulé jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax) a été atteint après un délai médian de 3 heures (intervalle: 0,5 à 4 heures) à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose de 9 mg d'inavolisib une fois par jour à jeun.
• +Lors de la prise de 9 mg une fois par jour, la moyenne géométrique du taux d'accumulation était de 2,04.
• +La biodisponibilité absolue de l'inavolisib était de 76%.
• +Aucun effet cliniquement significatif de l'alimentation sur l'exposition à l'inavolisib n'a été constaté. Le rapport des moyennes géométriques (GMR, geometric mean ratio) (IC à 90%) pour l'AUC0-24 après un repas par rapport à l'état à jeun était de 0,895 (0,737 – 1,09) après une dose unique et de 0,876 (0,701 – 1,09) à l'état d'équilibre. Le GMR (IC à 90%) pour la Cmax après un repas par rapport à l'état à jeun était de 0,925 (0,748 – 1,14) après une dose unique et de 0,910 (0,712 – 1,16) à l'état d'équilibre.
• -Die Plasmaproteinbindung von Inavolisib reichte von 27 % bis 75 % (Maus, 75 %; Ratte, 40 %; Kaninchen, 47 %; Hund, 31 %; Affe, 27 %; und Mensch, 37 %) und schien in dem getesteten Konzentrationsbereich (0,1-10 μM) nicht konzentrationsabhängig zu sein. Beim Menschen beträgt das geschätzte Verteilungsvolumen im Steady-State nach oraler Gabe 155 l und das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt ungefähr 0,794.
• -Metabolismus
• -In vitro wurde bei Inkubationen mit Lebermikrosomen von Ratte, Hund und Mensch ein minimaler Metabolismus von Inavolisib festgestellt.
• -Nach Einnahme einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 9 mg Inavolisib durch gesunde Probanden war die Muttersubstanz die primäre Wirkstoffverbindung im Plasma und Urin. Die Metaboliten in den Ausscheidungen machten insgesamt 42 % der Dosis aus (35 % im Fäzes und 7 % im Urin). Der hauptsächliche Stoffwechselweg war die Hydrolyse.
• -Elimination
• -Nach Einnahme einer radioaktiv markierten Einzeldosis von 9 mg Inavolisib durch gesunde Probanden wurden 48,5 % der eingenommenen Dosis im Urin (40,4 % unverändert) und 48 % im Fäzes (10,8 % unverändert) wiedergefunden.
• -In klinischen Studien betrug der geometrische Mittelwert der einzelnen Schätzung der Eliminationshalbwertszeit von Inavolisib nach einer Einzeldosis von 9 mg 16,4 Stunden. Die geschätzte Gesamtclearance von Inavolisib beträgt 8,83 l/h.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Pädiatrische Population
• -Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Inavolisib bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten ab 65 Jahren und solchen unter 65 Jahren wurden basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse keine Unterschiede bezüglich der Inavolisib-Pharmakokinetik festgestellt.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Populationspharmakokinetische Analysen deuteten darauf hin, dass eine leichte Nierenfunktionsstörung keine signifikante Kovariate bei einer Itovebi Exposition darstellt. Die Pharmakokinetik von Inavolisib war bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl 60 bis < 90 ml/min) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Die Pharmakokinetik von Inavolisib wurde bei Probanden mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (N = 7), entsprechend einer CrCL zwischen 30 und 59 ml/min, sowie bei 7 Kontrollprobanden mit normaler Nierenfunktion untersucht. Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis von 9 mg Inavolisib waren AUC und Cmax von Inavolisib in Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz um 64% respektive um 11% erhöht im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden.
• -Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Itovebi sind nicht belegt.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Populationspharmakokinetische Analysen deuteten darauf hin, dass eine leichte Leberfunktionsstörung keine signifikante Kovariate bei Itovebi Exposition darstellt. Die Pharmakokinetik von Inavolisib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > ULN bis ≤1,5 × ULN oder AST > ULN und Gesamtbilirubin ≤ ULN) war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Auswirkungen einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Itovebi wurden nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Zu den unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien nicht beobachtet wurden, aber bei Tieren bei ähnlichen Expositionsniveaus wie in der klinischen Anwendung auftraten und möglicherweise für die klinische Anwendung relevant waren, gehörten Entzündung bei Hunden und Degeneration der Augenlinse bei Ratten. Die Entzündung steht im Einklang mit den erwarteten pharmakologischen Wirkungen der PI3K-Hemmung, war im Allgemeinen dosisabhängig und reversibel und wurde als klinisch überwachbar und/oder beherrschbar angesehen. Die bei einigen Ratten beobachtete Degeneration der Linsenfasern (beim ≥3,6-Fachen der AUC-Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg) wurde als irreversibel erachtet.
• -Genotoxizität
• -Inavolisib war im bakteriellen Mutagenese-Test nicht mutagen.
• -Inavolisib zeigte Klastogenität in vitro; in der Mikrokern- und Komet-Studie an Ratten gab es jedoch bei Dosen bis zur maximal verträglichen Höhe (MTD), die dem 16,1-Fachen der Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg entspricht, keine Hinweise auf eine durch Inavolisib induzierte in vivo-Genotoxizität (Klastogenität, Aneugenität oder DNA-Schäden).
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität mit Inavolisib durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien mit Inavolisib durchgeführt.
• -Bei männlichen Ratten wurden eine dosisabhängige Atrophie der Prostata und der Glandula seminalis sowie verringerte Organgewichte ohne mikroskopisches Korrelat in den Nebenhoden und Hoden beobachtet (beim ≥0,4-Fachen der AUC-Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg). In der 1-monatigen Toxizitätsstudie bei Hunden wurden fokale Eindickungen des Inhalts der Hodenkanälchen und vielkernige Spermatiden in den Hoden sowie Epitheldegeneration/-nekrose in den Nebenhoden beobachtet (beim ≥2-Fachen der AUC-Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg). In der 3-monatigen Toxizitätsstudie bei Hunden bei ähnlichen Expositionen gab es jedoch keine mit Inavolisib in Zusammenhang stehenden mikroskopischen Befunde in den Hoden oder Nebenhoden oder Auswirkungen auf die Konzentration, Motilität oder Morphologie der Spermien.
• -Bei weiblichen Ratten wurden in der 4-wöchigen Toxizitätsstudie eine minimale bis leichte und reversible Atrophie des Uterus und der Vagina sowie eine Verkleinerung der Ovarialfollikel beobachtet (beim ≥1,1-Fachen der Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg). Die Befunde aus der 3-monatigen Toxizitätsstudie bei Ratten lassen auf eine Unterbrechung/Veränderung des Östruszyklus schliessen (beim ≥1,5-Fachen der Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg). Potenzielle Auswirkungen auf den weiblichen Reproduktionszyklus sind in einem klinischen Setting voraussichtlich reversibel.
• -In einer Studie an Sprague-Dawley-Ratten wurden dosisabhängige Auswirkungen von Inavolisib auf die embryo-fötale Entwicklung (beim ≥0,8-Fachen der Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg) festgestellt, zum Beispiel eine Abnahme des fötalen Körpergewichts und des Plazentagewichts, Postimplantationsverluste, eine geringere fötale Lebensfähigkeit und Teratogenität (externe, viszerale und skelettbezogene fötale Fehlbildungen). Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) betrug das 0,24-Fache der Exposition bei einer klinischen Dosis von 9 mg.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -Entsorgung
• -Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel und/oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison de l'inavolisib aux protéines plasmatiques variait de 27% à 75% (souris, 75%; rat, 40%; lapin, 47%; chien, 31%; singe, 27%; et être humain, 37%) et ne semblait pas dépendre de la concentration dans l'intervalle de concentrations testées (0,1-10 μM). Chez l'humain, le volume de distribution estimé à l'état d'équilibre après administration orale est de 155 l et le rapport sang/plasma est d'environ 0,794.
• +Métabolisme
• +In vitro, un métabolisme minimal de l'inavolisib a été observé lors d'incubations avec des microsomes hépatiques de rat, de chien et d'humain.
• +Après la prise d'une dose unique radiomarquée de 9 mg d'inavolisib par des volontaires sains, la substance mère était le principal composé actif dans le plasma et l'urine. Les métabolites présents dans les excrétions représentaient au total 42% de la dose (35% dans les fèces et 7% dans l'urine). La principale voie métabolique était l'hydrolyse.
• +Élimination
• +Après la prise d'une dose unique radiomarquée de 9 mg d'inavolisib par des volontaires sains, 48,5% de la dose ingérée ont été retrouvés dans l'urine (40,4% inchangés) et 48% dans les fèces (10,8% inchangés).
• +Dans les études cliniques, la moyenne géométrique de l'estimation individuelle de la demi-vie d'élimination de l'inavolisib après une dose unique de 9 mg était de 16,4 heures. La clairance totale estimée de l'inavolisib est de 8,83 l/h.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Population pédiatrique
• +Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de l'inavolisib chez les patients pédiatriques.
• +Patients âgés
• +L'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune différence en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'inavolisib entre les patients âgés de 65 ans et plus et ceux de moins de 65 ans.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Les analyses pharmacocinétiques de population ont suggéré qu'un trouble léger de la fonction rénale ne constitue pas une covariable significative lors d'une exposition à Itovebi. La pharmacocinétique de l'inavolisib chez les patients présentant des troubles légers de la fonction rénale (ClCr de 60 à < 90 ml/min) était similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale.
• +La pharmacocinétique de l'inavolisib a été étudiée chez des sujets présentant une insuffisance rénale modérée (N = 7), correspondant à une ClCr comprise entre 30 et 59 ml/min, ainsi que chez 7 sujets témoins dont la fonction rénale était normale. Après administration par voie orale d'une dose unique de 9 mg d'inavolisib, l'AUC et la Cmax de l'inavolisib ont été augmentées de 64% et de 11% respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, par rapport à des sujets témoins sains.
• +Les effets d'un trouble sévère de la fonction rénale sur la pharmacocinétique d'Itovebi n'ont pas été démontrés.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Les analyses pharmacocinétiques de population ont suggéré qu'un trouble léger de la fonction hépatique n'est pas une covariable significative lors d'une exposition à Itovebi. La pharmacocinétique de l'inavolisib chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale > LSN à ≤1,5 × LSN ou ASAT > LSN et bilirubine totale ≤ LSN) était similaire à celle observée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Les effets de troubles modérés à sévères de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique d'Itovebi n'ont pas été étudiés.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Les effets indésirables qui n'ont pas été observés dans les études cliniques, mais qui sont survenus chez l'animal à des niveaux d'exposition similaires à ceux utilisés dans la pratique clinique et qui pourraient être pertinents pour l'utilisation clinique, comprenaient l'inflammation chez le chien et la dégénérescence du cristallin chez le rat. L'inflammation, compatible avec les effets pharmacologiques attendus de l'inhibition de la PI3K, était généralement dose-dépendante et réversible et était considérée comme pouvant être surveillée et/ou gérée cliniquement. La dégénérescence des fibres du cristallin observée chez certains rats (à ≥3,6 fois l'exposition à l'AUC à une dose clinique de 9 mg) a été jugée irréversible.
• +Génotoxicité
• +L'inavolisib n'était pas mutagène dans le test bactérien de mutagenèse.
• +L'inavolisib a montré une clastogénicité in vitro; toutefois, dans les études du micronoyau et de la comète menées chez le rat, aucun signe de génotoxicité in vivo (clastogénicité, aneugénicité ou lésions d'ADN) induite par l'inavolisib n'a été observé à des doses allant jusqu'à la dose maximale tolérée (DMT), correspondant à 16,1 fois l'exposition à une dose clinique de 9 mg.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec l'inavolisib.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Aucune étude de fertilité spécifique n'a été réalisée avec l'inavolisib.
• +Chez les rats mâles, une atrophie dose-dépendante de la prostate et de la glande séminale ainsi qu'une diminution du poids des organes sans corrélation microscopique ont été observées dans les épididymes et les testicules (à ≥0,4 fois l'exposition à l'AUC à une dose clinique de 9 mg). Dans l'étude de toxicité de 1 mois menée chez le chien, des épaississements focaux du contenu des tubes séminifères et des spermatides polynucléées ont été observés dans les testicules, ainsi qu'une dégénérescence/nécrose épithéliale dans les épididymes (à ≥2 fois l'exposition à l'AUC à une dose clinique de 9 mg). Cependant, l'étude de toxicité de 3 mois menée chez le chien à des expositions similaires n'a pas révélé de particularités microscopiques dans les testicules ou les épididymes associées à l'inavolisib, ni d'effets sur la concentration, la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes.
• +Chez les rats femelles, une atrophie minimale à légère et réversible de l'utérus et du vagin ainsi qu'une réduction de la taille des follicules ovariens ont été observées dans l'étude de toxicité de 4 semaines (à ≥1,1 fois l'exposition à une dose clinique de 9 mg). Les résultats de l'étude de toxicité de 3 mois menée chez le rat suggèrent une interruption/modification du cycle Å“stral (à ≥1,5 fois l'exposition à une dose clinique de 9 mg). Les effets potentiels sur le cycle de reproduction féminin devraient être réversibles dans un cadre clinique.
• +Dans une étude sur des rats Sprague-Dawley, des effets dose-dépendants de l'inavolisib sur le développement embryo-fÅ“tal (à ≥0,8 fois l'exposition à une dose clinique de 9 mg) ont été observés, p.ex. une diminution du poids corporel du fÅ“tus et du poids du placenta, des pertes post-implantation, une diminution de la viabilité fÅ“tale et une tératogénicité (malformations fÅ“tales externes, viscérales et squelettiques). La valeur NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, dose sans effet toxique observable) était de 0,24 fois l'exposition à une dose clinique de 9 mg.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Élimination
• +Le rejet de médicaments dans l'environnement doit être réduit au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées. Éviter toute élimination avec les déchets ménagers.
• +Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Itovebi 3 mg Filmtabletten: 28 (4 Blister à 7 Filmtabletten) [A]
• -Itovebi 9 mg Filmtabletten: 28 (4 Blister à 7 Filmtabletten) [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
• -Stand der Information
• -Oktober 2024.
• +Présentation
• +Itovebi comprimés pelliculés 3 mg: 28 (4 blisters de 7 comprimés pelliculés) [A]
• +Itovebi comprimés pelliculés 9 mg: 28 (4 blisters de 7 comprimés pelliculés) [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2024.