• -Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), acétate de sodium trihydraté, acide acétique glacial, L-méthionine, polysorbate 80, édétate disodique, saccharose, eau pour préparations injectables.
• -Teneur totale en sodium: 6,2 mg par 10 ml et 8,7 mg par 14 ml.
• +Hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), acétate de sodium trihydraté, acide acétique glacial, L-méthionine, polysorbate 80, édétate disodique, saccharose, eau pour préparations injectables.
• +Teneur totale en sodium: 6,2 mg par 10 ml et 8,7 mg par 14 ml.
• -Flacons contenant 1'600 mg/10 ml et 2'240 mg/14 ml (160 mg/ml) d'amivantamab.
• +Flacons contenant 1'600 mg/10 ml et 2'240 mg/14 ml (160 mg/ml) d'amivantamab.
• -en association avec le lazertinib pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec délétions dans l'exon 19 ou mutations par substitution L858R dans l'exon 21 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (voir "Mises en garde et précautions" et "Efficacité clinique" );
• -en monothérapie pour le traitement des patients atteints d'un CBNPC métastatique ou non résécable avec mutations activatrices de l'EGFR par insertion dans l'exon 20, chez lesquels la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine.
• +en association avec le lazertinib pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec délétions dans l'exon 19 ou mutations par substitution L858R dans l'exon 21 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (voir "Mises en garde et précautions" et "Efficacité clinique" );
• +en monothérapie pour le traitement des patients atteints d'un CBNPC métastatique ou non résécable avec mutations activatrices de l'EGFR par insertion dans l'exon 20, chez lesquels la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine.
• -RYBREVANT SC doit être administré par un professionnel de la santé ayant accès à des mesures d'urgence médicales appropriées pour le traitement d'éventuelles réactions liées à la perfusion (RLP) (voir "Mises en garde et précautions" ). Avant l'administration de chaque dose de RYBREVANT SC, une prémédication doit être administrée conformément aux recommandations (voir "Posologie/Mode d'emploi – Prémédication" ). Pour plus d'informations sur l'administration, voir également "Remarques particulières – Utilisation" .
• +RYBREVANT SC doit être administré par un professionnel de la santé ayant accès à des mesures d'urgence médicales appropriées pour le traitement d'éventuelles réactions liées à la perfusion (RLP) (voir "Mises en garde et précautions" ). Avant l'administration de chaque dose de RYBREVANT SC, une prémédication doit être administrée conformément aux recommandations (voir "Posologie/Mode d'emploi – Prémédication" ). Pour plus d'informations sur l'administration, voir également "Remarques particulières – Utilisation" .
• -Posologie usuelle - Adultes (≥18 ans)
• +Posologie usuelle - Adultes (≥18 ans)
• -La posologie recommandée de RYBREVANT SC en monothérapie ou en association avec le lazertinib, sur la base du poids corporel avant le début du traitement, est indiquée dans le tableau 1.
• -Tableau 1: Dose recommandée et schéma posologique de 2 semaines pour RYBREVANT SC
• -Poids corporel du patient - valeur Dose recommandée Schéma posologique
• +La posologie recommandée de RYBREVANT SC en monothérapie ou en association avec le lazertinib, sur la base du poids corporel avant le début du traitement, est indiquée dans le tableau 1.
• +Tableau 1: Dose recommandée et schéma posologique de 2 semaines pour RYBREVANT SC
• + Poids corporel du patient - valeur Dose recommandée Schéma posologique
• - 
• -Dans l'étude pivot (PALOMA-3) pour la forme d'administration sous-cutanée, RYBREVANT SC n'a été étudié qu'en association avec le lazertinib dans le CBNPC localement avancé ou métastatique avec délétions dans l'exon 19 ou mutations par substitution L858R dans l'exon 21 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (voir "Efficacité clinique" ). Des données pharmacocinétiques sont disponibles pour RYBREVANT SC en monothérapie (voir pharmacocinétique).
• +Dans l'étude pivot (PALOMA-3) pour la forme d'administration sous-cutanée, RYBREVANT SC n'a été étudié qu'en association avec le lazertinib dans le CBNPC localement avancé ou métastatique avec délétions dans l'exon 19 ou mutations par substitution L858R dans l'exon 21 du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) (voir "Efficacité clinique" ). Des données pharmacocinétiques sont disponibles pour RYBREVANT SC en monothérapie (voir pharmacocinétique).
• -Pour réduire le risque de RLP, des antihistaminiques, des antipyrétiques et des glucocorticoïdes doivent être administrés avant la première injection de RYBREVANT SC (semaine 1, jour 1) (voir tableau 2). Aux doses suivantes de RYBREVANT SC, des antihistaminiques et antipyrétiques doivent être administrés en prémédication. Des glucocorticoïdes peuvent être administrés en plus si nécessaire.
• -Tableau 2: Prémédication
• -Prémédication Dose Mode d'administratio Fenêtre posologique
• +Pour réduire le risque de RLP, des antihistaminiques, des antipyrétiques et des glucocorticoïdes doivent être administrés avant la première injection de RYBREVANT SC (semaine 1, jour 1) (voir tableau 2). Aux doses suivantes de RYBREVANT SC, des antihistaminiques et antipyrétiques doivent être administrés en prémédication. Des glucocorticoïdes peuvent être administrés en plus si nécessaire.
• +Tableau 2: Prémédication
• + Prémédication Dose Mode d'administratio Fenêtre posologique
• - 
• -Les réductions de dose recommandées en raison d'effets indésirables sont énumérées dans le tableau 3.
• -Tableau 3: Réductions de la dose de RYBREVANT SC en cas d'effets indésirables
• -Dose à laquelle l'effet 1re réduction de la 2e réduction de la 3e ajustement de la
• +Les réductions de dose recommandées en raison d'effets indésirables sont énumérées dans le tableau 3.
• +Tableau 3: Réductions de la dose de RYBREVANT SC en cas d'effets indésirables
• + Dose à laquelle l'effet 1re réduction de la 2e réduction de la 3e ajustement de la
• - 
• -Les ajustements posologiques recommandés en raison d'effets indésirables sont mentionnés dans le tableau 4.
• -Tableau 4: Ajustements de la dose de RYBREVANT SC en raison d'effets indésirables
• -Effet indésirable Grade de sévérité Ajustement de la dose
• -Réactions liées à Grades 1 à 3 -Interrompre l'injection dès les premiers signes de
• -la perfusion (RLP) RLP. -Si cela s'avère cliniquement nécessaire,
• -(voir "Mises en administrer des médicaments de soutien
• -garde et précautions supplémentaires (p.ex. glucocorticoïdes
• -" ) supplémentaires, antihistaminiques, antipyrétiques
• - et antiémétiques). -Après la disparition des
• - symptômes, poursuivre l'administration de RYBREVANT
• - SC. -Avant la dose suivante, administrer une
• - prémédication par corticostéroïde (voir tableau 2).
• +Les ajustements posologiques recommandés en raison d'effets indésirables sont mentionnés dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Ajustements de la dose de RYBREVANT SC en raison d'effets indésirables
• + Effet indésirable Grade de sévérité Ajustement de la dose
• +Réactions liées à Grades 1 à 3 -Interrompre l'injection dès les premiers signes
• +la perfusion (RLP) de RLP. -Si cela s'avère cliniquement
• +(voir "Mises en nécessaire, administrer des médicaments de
• +garde et précautions soutien supplémentaires (p.ex. glucocorticoïdes
• +" ) supplémentaires, antihistaminiques,
• + antipyrétiques et antiémétiques). -Après la
• + disparition des symptômes, poursuivre
• + l'administration de RYBREVANT SC. -Avant la dose
• + suivante, administrer une prémédication par
• + corticostéroïde (voir tableau 2).
• -Pneumopathie interst Suspicion de PID/pneumo Interrompre le traitement.
• -itielle diffuse pathie inflammatoire
• -(PID)/pneumopathie
• -inflammatoire(voir
• -"Mises en garde et
• -précautions" )
• +Pneumopathie interst Suspicion de PID/pneumopath Interrompre le traitement.
• +itielle diffuse ie inflammatoire
• +(PID)/pneumopathie
• +inflammatoire(voir
• +"Mises en garde et
• +précautions" )
• -Événements thromboem Événements avec Interrompre RYBREVANT SC et le lazertinib jusqu'à ce
• -boliques veineux instabilité clinique que le patient soit cliniquement stable. Les deux
• -(TEV) (Lors de (p.ex. insuffisance médicaments peuvent ensuite être repris à la même
• -l'association avec respiratoire ou dose, à la discrétion du médecin traitant.
• -le lazertinib, voir dysfonction cardiaque)
• -"Mises en garde et
• -précautions" )
• - Récidives d'événements L'association de RYBREVANT SC avec le lazertinib
• - TEV malgré un traitemen doit être définitivement arrêtée.
• - t anticoagulant
• -Réactions cutanées Grade 1 -Instaurer des mesures de soutien. -Réévaluer après
• -et unguéales (voir 2 semaines.
• -"Mises en garde et
• -précautions" )
• -Grade 2 -Instaurer des mesures
• - de soutien. -En
• - l'absence d'amélioratio
• +Événements thromboem Événements avec instabilité Interrompre RYBREVANT SC et le lazertinib
• +boliques veineux clinique (p.ex. insuffisan jusqu'à ce que le patient soit cliniquement
• +(TEV) (Lors de ce respiratoire ou stable. Les deux médicaments peuvent ensuite
• +l'association avec dysfonction cardiaque) être repris à la même dose, à la discrétion du
• +le lazertinib, voir médecin traitant.
• +"Mises en garde et
• +précautions" )
• + Récidives d'événements TEV L'association de RYBREVANT SC avec le lazertinib
• + malgré un traitement doit être définitivement arrêtée.
• + anticoagulant
• +Réactions cutanées Grade 1 -Si cela s'avère cliniquement nécessaire,
• +et unguéales (voir instaurer des mesures de soutien. -Réévaluer
• +"Mises en garde et après 2 semaines.
• +précautions" )
• +Grade 2 -Si cela s'avère cliniqueme
• + nt nécessaire, instaurer
• + des mesures de soutien.
• + -En l'absence d'amélioratio
• - envisager une réduction
• - de la dose (voir
• - tableau 3).
• -Grade 3 -Instaurer des mesures
• - de soutien. -Interrompr
• - e le traitement
• - jusqu'à amélioration
• - de l'effet indésirable
• - à un grade ≤2.
• - -Reprise du traitement
• - à une dose réduite
• - (voir tableau 3).
• + envisager une réduction de
• + la dose (voir tableau 3).
• +Grade 3 -Si cela s'avère cliniqueme
• + nt nécessaire, instaurer
• + des mesures de soutien.
• + -Interrompre le traitement
• + jusqu'à amélioration de
• + l'effet indésirable à un
• + grade ≤2. -Reprise du
• + traitement à une dose
• + réduite (voir tableau 3).
• -Autres effets Grades 3 et 4 -Interrompre le traitement jusqu'à amélioration de
• -indésirables (voir l'effet indésirable à un grade ≤1 ou jusqu'à la
• -"Effets indésirables restauration de l'état au début du traitement.
• -" ) -Reprendre le traitement à une dose réduite.
• - -Arrêter définitivement en cas d'absence de
• - récupération dans les 4 semaines.
• +Autres effets Grades 3 et 4 -Interrompre le traitement jusqu'à amélioration
• +indésirables (voir de l'effet indésirable à un grade ≤1 ou jusqu'à
• +"Effets indésirables la restauration de l'état au début du
• +" ) traitement. -Reprendre le traitement à une dose
• + réduite. -Arrêter définitivement en cas
• + d'absence de récupération dans les 4 semaines.
• - 
• -Sur les 331 patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique et traités par RYBREVANT SC en association avec le lazertinib dans le cadre des études PALOMA-2 et PALOMA-3, 34% étaient âgés de 65 ans ou plus et 10% étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans l'ensemble, aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• -Enfants et adolescents (âgés de 17 ans et moins)
• +Sur les 331 patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique et traités par RYBREVANT SC en association avec le lazertinib dans le cadre des études PALOMA-2 et PALOMA-3, 34% étaient âgés de 65 ans ou plus et 10% étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans l'ensemble, aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Enfants et adolescents (âgés de 17 ans et moins)
• -Pour un schéma posologique toutes les 2 semaines:
• --Si une dose de RYBREVANT SC n'a pas été administrée entre la semaine 1 et la semaine 4, elle doit être administrée dans les 24 heures suivantes.
• --Si une dose de RYBREVANT SC n'a pas été administrée à partir de la semaine 5, elle doit être administrée dans les 7 jours suivants.
• +Pour un schéma posologique toutes les 2 semaines:
• +-Si une dose de RYBREVANT SC n'a pas été administrée entre la semaine 1 et la semaine 4, elle doit être administrée dans les 24 heures suivantes.
• +-Si une dose de RYBREVANT SC n'a pas été administrée à partir de la semaine 5, elle doit être administrée dans les 7 jours suivants.
• --Si une seule seringue doseuse est nécessaire, le volume requis de RYBREVANT SC doit être injecté dans le tissu sous-cutané de l'abdomen sur une période de 5 minutes environ. Aucune donnée n'est disponible concernant l'injection dans d'autres parties du corps.
• +-Si une seule seringue doseuse est nécessaire, le volume requis de RYBREVANT SC doit être injecté dans le tissu sous-cutané de l'abdomen sur une période de 5 minutes environ. Aucune donnée n'est disponible concernant l'injection dans d'autres parties du corps.
• --Ne pas injecter dans des tatouages ou des cicatrices ou dans des zones où la peau est rouge, meurtrie, sensible, durcie ou non intacte. Ne pas injecter à moins de 5 cm autour du nombril.
• +-Ne pas injecter dans des tatouages ou des cicatrices ou dans des zones où la peau est rouge, meurtrie, sensible, durcie ou non intacte. Ne pas injecter à moins de 5 cm autour du nombril.
• -Pour réduire le risque de RLP, des antihistaminiques, des antipyrétiques et des glucocorticoïdes doivent être administrés avant la première injection de RYBREVANT SC (semaine 1, jour 1). Des antihistaminiques et antipyrétiques doivent être administrés avant les injections suivantes (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Le traitement des patients par RYBREVANT SC doit se faire dans un environnement où un soutien médical adéquat pour le traitement des RLP est disponible. Dès les premiers signes de RLP, l'injection de RYBREVANT SC doit être interrompue si celle-ci n'est pas terminée, et des mesures de soutien doivent être mises en place si cela est cliniquement nécessaire. Après la disparition des symptômes, l'administration de RYBREVANT SC peut être reprise. En cas de RLP récurrents de grade 3 ou 4, RYBREVANT SC doit être arrêté définitivement (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Pour réduire le risque de RLP, des antihistaminiques, des antipyrétiques et des glucocorticoïdes doivent être administrés avant la première injection de RYBREVANT SC (semaine 1, jour 1). Des antihistaminiques et antipyrétiques doivent être administrés avant les injections suivantes (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Le traitement des patients par RYBREVANT SC doit se faire dans un environnement où un soutien médical adéquat pour le traitement des RLP est disponible. Dès les premiers signes de RLP, l'injection de RYBREVANT SC doit être interrompue si celle-ci n'est pas terminée, et des mesures de soutien doivent être mises en place si cela est cliniquement nécessaire. Après la disparition des symptômes, l'administration de RYBREVANT SC peut être reprise. En cas de RLP récurrents de grade 3 ou 4, RYBREVANT SC doit être arrêté définitivement (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Il est recommandé d'utiliser des anticoagulants prophylactiques pendant les quatre premiers mois du traitement. L'utilisation d'anticoagulants doit suivre les recommandations cliniques; l'utilisation d'antagonistes de la vitamine K n'est pas recommandée.
• +Il est recommandé d'utiliser des anticoagulants prophylactiques pendant les quatre premiers mois du traitement. L'utilisation d'anticoagulants doit suivre les recommandations cliniques; l'utilisation d'antagonistes de la vitamine K n'est pas recommandée.
• -Les patients doivent être informés qu'ils doivent se protéger de la lumière du soleil pendant le traitement par RYBREVANT SC et pendant les 2 mois qui suivent. Il est recommandé de porter des vêtements de protection et d'appliquer un produit de protection solaire. Pour les zones de peau sèche pendant le traitement par RYBREVANT SC, il est recommandé d'utiliser des émollients sans alcool sous forme de crème. En cas de survenue de réactions cutanées et unguéales, un traitement par corticostéroïdes topiques et antibiotiques topiques et/ou oraux doit être instauré. En cas d'événements de grade 3, le traitement doit être complété par des stéroïdes oraux. Un dermatologue doit éventuellement être consulté. Les patients présentant un rash sévère, un aspect ou une répartition atypique ou qui ne présentent pas d'amélioration dans les 2 semaines doivent être immédiatement adressés à un dermatologue. En fonction de la sévérité, RYBREVANT SC et le lazertinib doivent être suspendus, administrés à une dose réduite ou arrêtés définitivement (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• +Les patients doivent être informés qu'ils doivent se protéger de la lumière du soleil pendant le traitement par RYBREVANT SC et pendant les 2 mois qui suivent. Il est recommandé de porter des vêtements de protection et d'appliquer un produit de protection solaire à large spectre UVA/UVB afin de réduire le risque et la sévérité des réactions cutanées et unguéales. Une approche prophylactique visant à prévenir les rashs est recommandée. Celle-ci inclut un traitement prophylactique en début de traitement, avec un antibiotique oral (p.ex. 100 mg de doxycycline ou minocycline, deux fois par jour) à partir du jour 1 pendant les 12 premières semaines de traitement et, après la fin du traitement antibiotique oral, une émulsion antibiotique topique (p.ex. clindamycine 1%) sur le cuir chevelu pendant les 9 mois de traitement suivants. De plus, l'application d'une crème hydratante non comédogène pour la peau (de préférence à base de céramides ou d'autres formulations hydratant durablement la peau et ne contenant pas d'agents desséchants) sur le visage et sur l'ensemble du corps (à l'exception du cuir chevelu) et l'utilisation d'une solution de chlorhexidine pour laver les mains et les pieds sont recommandées à partir du jour 1 et pendant toute la durée du traitement.
• +En cas de survenue de réactions cutanées et unguéales, des mesures de soutien doivent être envisagées et un traitement par corticostéroïdes topiques et antibiotiques topiques et/ou oraux doit être instauré. En cas d'événements de grade 3, le traitement doit être complété par des stéroïdes oraux. Un dermatologue doit éventuellement être consulté. Les patients présentant un rash sévère, un aspect ou une répartition atypique ou qui ne présentent pas d'amélioration dans les 2 semaines doivent être immédiatement référés à un dermatologue. En fonction de la sévérité, RYBREVANT SC et le lazertinib doivent être suspendus, administrés à une dose réduite ou arrêtés définitivement (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement "sans sodium" .
• -Étant donné qu'il existe un risque que RYBREVANT SC puisse causer des dommages à l'enfant à naître chez les femmes enceintes, il est conseillé aux patientes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après la dernière dose de RYBREVANT SC. Pendant le traitement par RYBREVANT SC et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement par RYBREVANT SC, les hommes doivent recourir à des mesures de contraception fiables, ne doivent pas concevoir d'enfant (toujours utiliser un préservatif lors d'un contact sexuel) et ne doivent pas donner ou conserver leur sperme pour une utilisation ultérieure au cours de cette période.
• +Étant donné qu'il existe un risque que RYBREVANT SC puisse causer des dommages à l'enfant à naître chez les femmes enceintes, il est conseillé aux patientes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après la dernière dose de RYBREVANT SC. Pendant le traitement par RYBREVANT SC et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement par RYBREVANT SC, les hommes doivent recourir à des mesures de contraception fiables, ne doivent pas concevoir d'enfant (toujours utiliser un préservatif lors d'un contact sexuel) et ne doivent pas donner ou conserver leur sperme pour une utilisation ultérieure au cours de cette période.
• -En raison du potentiel d'effets indésirables graves de RYBREVANT SC chez l'enfant allaité, il est conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par RYBREVANT SC et pendant 3 mois après la dernière dose de RYBREVANT SC.
• +En raison du potentiel d'effets indésirables graves de RYBREVANT SC chez l'enfant allaité, il est conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par RYBREVANT SC et pendant 3 mois après la dernière dose de RYBREVANT SC.
• -Globalement, le profil de sécurité de RYBREVANT SC correspondait à celui de l'amivantamab administré par voie intraveineuse; l'incidence des réactions liées à la perfusion (RLP) (13% vs 66%) et des événements TEV (9% vs 13%) avec RYBREVANT SC était inférieure à celle observée avec l'amivantamab intraveineux dans l'étude PALOMA-3. Les données de sécurité ci-dessous montrent l'exposition à l'amivantamab intraveineux et à RYBREVANT SC. Les données reflètent l'exposition à RYBREVANT SC chez 369 patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, dont 125 patients ayant reçu RYBREVANT SC en association avec le lazertinib dans les cohortes 1 et 6 de PALOMA-2, 206 patients ayant reçu RYBREVANT SC en association avec le lazertinib dans PALOMA-3, et 38 patients ayant reçu RYBREVANT SC en monothérapie dans PALOMA.
• -Les données reflètent également l'exposition à l'amivantamab intraveineux chez 1'292 patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, dont 380 patients ayant reçu l'amivantamab intraveineux en monothérapie dans CHRYSALIS, 151 patients ayant reçu l'amivantamab intraveineux en association avec le carboplatine et le pémétrexed dans PAPILLON, 130 patients ayant reçu l'amivantamab intraveineux en association avec le carboplatine et le pémétrexed dans MARIPOSA-2, 421 patients ayant reçu l'amivantamab intraveineux en association avec le lazertinib dans MARIPOSA et 210 patients ayant reçu l'amivantamab intraveineux en association avec le lazertinib dans PALOMA-3.
• +Globalement, le profil de sécurité de RYBREVANT SC correspondait à celui de l'amivantamab administré par voie intraveineuse; l'incidence des réactions liées à la perfusion (RLP) (13% vs 66%) et des événements TEV (9% vs 13%) avec RYBREVANT SC était inférieure à celle observée avec l'amivantamab intraveineux dans l'étude PALOMA-3. Les données de sécurité ci-dessous montrent l'exposition à l'amivantamab intraveineux et à RYBREVANT SC. Les données reflètent l'exposition à RYBREVANT SC chez 369 patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, dont 125 patients ayant reçu RYBREVANT SC en association avec le lazertinib dans les cohortes 1 et 6 de PALOMA-2, 206 patients ayant reçu RYBREVANT SC en association avec le lazertinib dans PALOMA-3, et 38 patients ayant reçu RYBREVANT SC en monothérapie dans PALOMA.
• +Les données reflètent également l'exposition à l'amivantamab intraveineux chez 1'292 patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique, dont 380 patients ayant reçu l'amivantamab intraveineux en monothérapie dans CHRYSALIS, 151 patients ayant reçu l'amivantamab intraveineux en association avec le carboplatine et le pémétrexed dans PAPILLON, 130 patients ayant reçu l'amivantamab intraveineux en association avec le carboplatine et le pémétrexed dans MARIPOSA-2, 421 patients ayant reçu l'amivantamab intraveineux en association avec le lazertinib dans MARIPOSA et 210 patients ayant reçu l'amivantamab intraveineux en association avec le lazertinib dans PALOMA-3.
• -Lors de l'administration d'amivantamab par voie intraveineuse ou de RYBREVANT SC, les effets indésirables les plus fréquents de tous grades (≥20% des patients) ont été rash (82%), RLP (uniquement en cas d'administration i.v., 62%), toxicité pour les ongles (58%), neutropénie (uniquement en cas d'administration i.v. + chimiothérapie, 58%), thrombocytopénie (uniquement en cas d'administration i.v. + chimiothérapie, 40%), hypoalbuminémie (40%), stomatite (37%), œdème (36%), fatigue (35%), thromboembolie veineuse (uniquement en cas d'administration i.v., 29%), constipation (27%), nausées (27%), alanine aminotransférase augmentée (26%), diminution de l'appétit (23%), aspartate aminotransférase augmentée (22%), sécheresse cutanée (21%), et diarrhée (20%). Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 15% des patients traités par l'amivantamab intraveineux ou par RYBREVANT SC, dont des événements TEV (8,4% pour i.v., 2,7% pour SC), une PID (2,8%), une thrombocytopénie (uniquement en cas d'administration i.v. + chimiothérapie, 2,5%) et un rash (1,6%). L'administration d'amivantamab intraveineux ou de RYBREVANT SC a été interrompue en raison d'effets indésirables chez 10% des patients. Chez les patients traités par l'amivantamab intraveineux ou par RYBREVANT SC, les effets indésirables les plus fréquents de tous grades (chez ≥1% des patients) conduisant à l'arrêt du traitement ont été RLP (uniquement en cas d'administration i.v., 2,7%), PID (2,5%), rash (2,3%), événements TEV (uniquement en cas d'administration i.v., 2,2%) et la toxicité pour les ongles (1,4%).
• -Le tableau 5 présente les effets indésirables de tous les patients traités par l'amivantamab intraveineux et RYBREVANT SC dans les études CHRYSALIS, PAPILLON, MARIPOSA-2, MARIPOSA, PALOMA, PALOMA-2 et PALOMA-3.
• -Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1'000 à < 1/100); rare (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rare (< 1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de grade de gravité décroissant.
• -Tableau 5: Effets indésirables lors de l'utilisation de RYBREVANT i.v. et RYBREVANT SC (N = 1'661)
• -Classe de système d'organes Effet indésirable
• +Lors de l'administration d'amivantamab par voie intraveineuse ou de RYBREVANT SC, les effets indésirables les plus fréquents de tous grades (≥20% des patients) ont été rash (82%), RLP (uniquement en cas d'administration i.v., 62%), toxicité pour les ongles (58%), neutropénie (uniquement en cas d'administration i.v. + chimiothérapie, 58%), thrombocytopénie (uniquement en cas d'administration i.v. + chimiothérapie, 40%), hypoalbuminémie (40%), stomatite (37%), œdème (36%), fatigue (35%), thromboembolie veineuse (uniquement en cas d'administration i.v., 29%), constipation (27%), nausées (27%), alanine aminotransférase augmentée (26%), diminution de l'appétit (23%), aspartate aminotransférase augmentée (22%), sécheresse cutanée (21%), et diarrhée (20%). Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 15% des patients traités par l'amivantamab intraveineux ou par RYBREVANT SC, dont des événements TEV (8,4% pour i.v., 2,7% pour SC), une PID (2,8%), une thrombocytopénie (uniquement en cas d'administration i.v. + chimiothérapie, 2,5%) et un rash (1,6%). L'administration d'amivantamab intraveineux ou de RYBREVANT SC a été interrompue en raison d'effets indésirables chez 10% des patients. Chez les patients traités par l'amivantamab intraveineux ou par RYBREVANT SC, les effets indésirables les plus fréquents de tous grades (chez ≥1% des patients) conduisant à l'arrêt du traitement ont été RLP (uniquement en cas d'administration i.v., 2,7%), PID (2,5%), rash (2,3%), événements TEV (uniquement en cas d'administration i.v., 2,2%) et la toxicité pour les ongles (1,4%).
• +Le tableau 5 présente les effets indésirables de tous les patients traités par l'amivantamab intraveineux et RYBREVANT SC dans les études CHRYSALIS, PAPILLON, MARIPOSA-2, MARIPOSA, PALOMA, PALOMA-2 et PALOMA-3.
• +Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par fréquence: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1'000 à < 1/100); rare (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rare (< 1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de grade de gravité décroissant.
• +Tableau 5: Effets indésirables lors de l'utilisation de RYBREVANT i.v. et RYBREVANT SC (N = 1'661)
• + Classe de système d'organes Effet indésirable
• - 
• -* Fréquence basée uniquement sur les études avec l'amivantamab intraveineux en association avec une chimiothérapie (N = 281)
• -π Fréquence basée uniquement sur les études avec l'amivantamab intraveineux en association avec le lazertinib (N = 631)
• -¥ Fréquence basée uniquement sur les études avec RYBREVANT SC en association avec le lazertinib (N = 331)
• +* Fréquence basée uniquement sur les études avec l'amivantamab intraveineux en association avec une chimiothérapie (N = 281)
• +π Fréquence basée uniquement sur les études avec l'amivantamab intraveineux en association avec le lazertinib (N = 631)
• +¥ Fréquence basée uniquement sur les études avec RYBREVANT SC en association avec le lazertinib (N = 331)
• -† Fréquence basée uniquement sur les études avec l'amivantamab intraveineux (N = 1'292)
• -‡ Fréquence basée uniquement sur les études avec RYBREVANT SC (N = 369)
• +† Fréquence basée uniquement sur les études avec l'amivantamab intraveineux (N = 1'292)
• +‡ Fréquence basée uniquement sur les études avec RYBREVANT SC (N = 369)
• -Des événements TEV, y compris thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (EP), ont été signalés chez 10% des patients ayant reçu RYBREVANT SC en association avec le lazertinib dans PALOMA-2 et PALOMA-3. La plupart des cas étaient de grade 1 ou 2, des événements de grade 3 étant survenus chez 0,9% des patients. 269 (81%) des 331 patients ayant reçu RYBREVANT SC ont pris des anticoagulants prophylactiques associés à un anticoagulant oral direct ou à une héparine de bas poids moléculaire au cours des quatre premiers mois du traitement de l'étude. Dans l'étude PALOMA-3, la fréquence des événements TEV était de 9% chez les patients traités par RYBREVANT SC en association avec le lazertinib, contre 13% chez les patients traités par l'amivantamab intraveineux en association avec le lazertinib, avec des taux d'anticoagulants prophylactiques similaires dans les deux bras de traitement. Chez les patients n'ayant pas reçu d'anticoagulants prophylactiques, la fréquence des événements TEV était de 16,7% chez les patients traités par RYBREVANT SC en association avec le lazertinib, où tous les événements TEV étaient de grade 1 ou 2, par rapport à 25,6% chez les patients traités par l'amivantamab intraveineux en association avec le lazertinib, où tous les événements étaient de grade 1 à 3, sauf un.
• +Des événements TEV, y compris thrombose veineuse profonde (TVP) et embolie pulmonaire (EP), ont été signalés chez 10% des patients ayant reçu RYBREVANT SC en association avec le lazertinib dans PALOMA-2 et PALOMA-3. La plupart des cas étaient de grade 1 ou 2, des événements de grade 3 étant survenus chez 0,9% des patients. 269 (81%) des 331 patients ayant reçu RYBREVANT SC ont pris des anticoagulants prophylactiques associés à un anticoagulant oral direct ou à une héparine de bas poids moléculaire au cours des quatre premiers mois du traitement de l'étude. Dans l'étude PALOMA-3, la fréquence des événements TEV était de 9% chez les patients traités par RYBREVANT SC en association avec le lazertinib, contre 13% chez les patients traités par l'amivantamab intraveineux en association avec le lazertinib, avec des taux d'anticoagulants prophylactiques similaires dans les deux bras de traitement. Chez les patients n'ayant pas reçu d'anticoagulants prophylactiques, la fréquence des événements TEV était de 16,7% chez les patients traités par RYBREVANT SC en association avec le lazertinib, où tous les événements TEV étaient de grade 1 ou 2, par rapport à 25,6% chez les patients traités par l'amivantamab intraveineux en association avec le lazertinib, où tous les événements étaient de grade 1 à 3, sauf un.
• -Des rashs (y compris des dermatites acnéiformes), un prurit et une sécheresse cutanée ont été observés chez des patients traités par l'amivantamab intraveineux ou par RYBREVANT SC. Des rashs ont été observés chez 82% des patients et chez 2,3% des patients, ces rashs ont entraîné l'arrêt du traitement par l'amivantamab intraveineux ou par RYBREVANT SC. La plupart des événements ont été de grade 1 ou 2, des événements de grade 3 et de grade 4 étant survenus chez 15% et 0,1% des patients, respectivement.
• +Des rashs (y compris des dermatites acnéiformes), un prurit et une sécheresse cutanée ont été observés chez des patients traités par l'amivantamab intraveineux ou par RYBREVANT SC. Des rashs ont été observés chez 82% des patients et chez 2,3% des patients, ces rashs ont entraîné l'arrêt du traitement par l'amivantamab intraveineux ou par RYBREVANT SC. La plupart des événements ont été de grade 1 ou 2, des événements de grade 3 et de grade 4 étant survenus chez 15% et 0,1% des patients, respectivement.
• -Les études précliniques montrent que l'amivantamab est actif contre les tumeurs présentant des mutations primaires activatrices de l'EGFR, comme les délétions dans l'exon 19, les substitutions L858R dans l'exon 21 et les mutations par insertion dans l'exon 20. L'amivantamab inhibe la fonction de signalisation de l'EGFR et de MET en bloquant la liaison du ligand et en renforçant la dégradation de l'EGFR et de MET, empêchant ainsi la croissance et la progression de la tumeur. La présence d'EGFR et de MET à la surface des cellules tumorales permet une destruction ciblée de ces cellules. Ceci est réalisé par des cellules effectrices immunitaires telles que des cellules Natural Killer et des macrophages sur la base d'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (CCDA) ou la trogocytose.
• +Les études précliniques montrent que l'amivantamab est actif contre les tumeurs présentant des mutations primaires activatrices de l'EGFR, comme les délétions dans l'exon 19, les substitutions L858R dans l'exon 21 et les mutations par insertion dans l'exon 20. L'amivantamab inhibe la fonction de signalisation de l'EGFR et de MET en bloquant la liaison du ligand et en renforçant la dégradation de l'EGFR et de MET, empêchant ainsi la croissance et la progression de la tumeur. La présence d'EGFR et de MET à la surface des cellules tumorales permet une destruction ciblée de ces cellules. Ceci est réalisé par des cellules effectrices immunitaires telles que des cellules Natural Killer et des macrophages sur la base d'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (CCDA) ou la trogocytose.
• -L'amivantamab a réduit la concentration sérique d'albumine, un effet pharmacodynamique de l'inhibition de MET qui se produit typiquement au cours des 8 premières semaines. Par la suite, le taux d'albumine est resté stable jusqu'à la fin du traitement par l'amivantamab.
• +L'amivantamab a réduit la concentration sérique d'albumine, un effet pharmacodynamique de l'inhibition de MET qui se produit typiquement au cours des 8 premières semaines. Par la suite, le taux d'albumine est resté stable jusqu'à la fin du traitement par l'amivantamab.
• -Sur les 370 patients qui ont reçu RYBREVANT SC en monothérapie ou dans le cadre d'un traitement d'association et qui étaient évaluables pour l'analyse de l'immunogénicité, 1 participant (0,3%) a été testé positif aux anticorps anti-amivantamab liés au traitement. En raison du faible risque associé à l'amivantamab et de la faible incidence de l'immunogénicité, l'effet de l'immunogénicité reste inconnu.
• +Sur les 370 patients qui ont reçu RYBREVANT SC en monothérapie ou dans le cadre d'un traitement d'association et qui étaient évaluables pour l'analyse de l'immunogénicité, 1 participant (0,3%) a été testé positif aux anticorps anti-amivantamab liés au traitement. En raison du faible risque associé à l'amivantamab et de la faible incidence de l'immunogénicité, l'effet de l'immunogénicité reste inconnu.
• -Patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique non traités précédemment, présentant des délétions dans l'exon 19 ou des mutations par substitution L858R dans l'exon 21 de l'EGFR.
• -L'étude NSC2002 (PALOMA-2) est une étude de phase II, en ouvert, à cohortes parallèles, qui a évalué l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de RYBREVANT SC chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique présentant des mutations de l'EGFR. Dans les cohortes 1 et 6, l'utilisation de RYBREVANT SC en association avec le lazertinib en première ligne a été étudiée chez des patients présentant des délétions dans l'exon 19 de l'EGFR ou des mutations par substitution L858R dans l'exon 21, détectées par des analyses locales.
• -Les patients ont reçu RYBREVANT SC par voie sous-cutanée à la dose de 1'600 mg (chez les patients < 80 kg) ou de 2'240 mg (chez les patients ≥80 kg) une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines à partir de la semaine 5 jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le lazertinib a été administré par voie orale à la dose de 240 mg une fois par jour.
• -Chez les 126 patients inclus dans l'étude, l'âge médian était de 59 ans (intervalle: 28 à 85), 33% des patients étaient âgés de ≥65 ans; 60% étaient des femmes, 68% étaient asiatiques et 28% étaient blancs. L'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) était de 0 (27%) ou 1 (73%); 74% n'avaient jamais fumé, 30% présentaient déjà des métastases cérébrales et 91% avaient une tumeur de stade IV au moment du diagnostic initial. En ce qui concerne le statut mutationnel de l'EGFR, 63% des patients présentaient des délétions dans l'exon 19 et 38% des mutations par substitution L858R dans l'exon 21.
• -La population d'efficacité incluait 135 patients et la durée médiane de suivi était de 16,6 mois. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 6.
• -Tableau 6: Résultats d'efficacité pour les cohortes 1 et 6 de l'étude NSC2002 (PALOMA-2)
• - RYBREVANT SC +
• +Patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique non traités précédemment, présentant des délétions dans l'exon 19 ou des mutations par substitution L858R dans l'exon 21 de l'EGFR.
• +L'étude NSC2002 (PALOMA-2) est une étude de phase II, en ouvert, à cohortes parallèles, qui a évalué l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de RYBREVANT SC chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique présentant des mutations de l'EGFR. Dans les cohortes 1 et 6, l'utilisation de RYBREVANT SC en association avec le lazertinib en première ligne a été étudiée chez des patients présentant des délétions dans l'exon 19 de l'EGFR ou des mutations par substitution L858R dans l'exon 21, détectées par des analyses locales.
• +Les patients ont reçu RYBREVANT SC par voie sous-cutanée à la dose de 1'600 mg (chez les patients < 80 kg) ou de 2'240 mg (chez les patients ≥80 kg) une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines à partir de la semaine 5 jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le lazertinib a été administré par voie orale à la dose de 240 mg une fois par jour.
• +Chez les 126 patients inclus dans l'étude, l'âge médian était de 59 ans (intervalle: 28 à 85), 33% des patients étaient âgés de ≥65 ans; 60% étaient des femmes, 68% étaient asiatiques et 28% étaient blancs. L'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) était de 0 (27%) ou 1 (73%); 74% n'avaient jamais fumé, 30% présentaient déjà des métastases cérébrales et 91% avaient une tumeur de stade IV au moment du diagnostic initial. En ce qui concerne le statut mutationnel de l'EGFR, 63% des patients présentaient des délétions dans l'exon 19 et 38% des mutations par substitution L858R dans l'exon 21.
• +La population d'efficacité incluait 135 patients et la durée médiane de suivi était de 16,6 mois. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 6.
• +Tableau 6: Résultats d'efficacité pour les cohortes 1 et 6 de l'étude NSC2002 (PALOMA-2)
• + RYBREVANT SC +
• - 
• -La comparabilité de RYBREVANT SC avec l'amivantamab intraveineux a été évaluée dans une étude de phase III randomisée, en ouvert, évaluant la non-infériorité pharmacocinétique entre les deux formulations en association avec le lazertinib, chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique présentant une mutation de l'EGFR et dont la maladie a progressé pendant ou après le traitement par l'osimertinib (ou un autre TKI de l'EGFR de 3e génération autorisé) et une chimiothérapie à base de platine. Les patients devaient présenter une délétion dans l'exon 19 ou une mutation par substitution L858R dans l'exon 21.
• -Les patients ont reçu RYBREVANT SC par voie sous-cutanée à la dose de 1'600 mg (chez les patients < 80 kg) ou de 2'240 mg (chez les patients ≥80 kg) par injection sous-cutanée ou l'amivantamab intraveineux à la dose de 1'050 mg (chez les patients < 80 kg) ou de 1'400 mg (chez les patients ≥80 kg) par perfusion intraveineuse, une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines à partir de la semaine 5 jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Dans les deux bras, le lazertinib a été administré par voie orale à la dose de 240 mg une fois par jour. La durée médiane d'administration de RYBREVANT SC était ≤5 minutes, contre 5,0 heures pour la forme intraveineuse au cycle 1, jour 1 et 2,3 heures pour le cycle 3, jour 1.
• -Un total de 418 patients a été randomisé (selon un rapport 1:1) pour recevoir RYBREVANT SC par injection sous-cutanée en association avec le lazertinib (N = 206) ou l'amivantamab administré par voie intraveineuse en association avec le lazertinib (N = 212), jusqu'à une progression clinique ou radiographique documentée de la maladie, ou jusqu'à l'apparition d'autres causes d'arrêt de l'étude telles qu'une toxicité inacceptable.
• -Les caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l'étude étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 61 ans (intervalle: 29 à 82 ans), 40% des patients étaient âgés de ≥65 ans; 67% étaient des femmes; 61% étaient asiatiques, 37% avaient la peau claire et 1% la peau foncée. L'indice de performance ECOG était de 0 (29%) ou 1 (72%) au début de l'étude; 68% n'avaient jamais fumé, 34% avaient déjà des métastases cérébrales et 82% avaient une tumeur de stade IV au moment du diagnostic initial. En ce qui concerne le statut mutationnel de l'EGFR, 65% des patients présentaient des délétions dans l'exon 19 et 35% des mutations par substitution L858R dans l'exon 21.
• -L'étude a été conçue pour démontrer la non-infériorité pharmacocinétique du traitement par RYBREVANT SC par rapport à l'amivantamab intraveineux sur la base de la concentration résiduelle Cmin de l'amivantamab à l'état d'équilibre et de l'ASCJ1−J15 lors du cycle 2 (voir "Pharmacocinétique" ). Le taux de réponse objective (TRO) et la survie sans progression (SSP) ont été considérés comme des critères d'évaluation secondaires importants.
• -Les résultats montrent que RYBREVANT SC administré par voie sous-cutanée est non inférieur à l'amivantamab administré par voie intraveineuse en ce qui concerne la concentration résiduelle Cmin de l'amivantamab à l'état d'équilibre, l'ASCJ1−J15 au cycle 2 et le TRO (voir "Pharmacocinétique" ).
• -Parmi les patients traités par RYBREVANT SC en association avec le lazertinib, une proportion plus importante était toujours en vie à 6 et 9 mois (83% et 75%, respectivement) par rapport aux patients traités par RYBREVANT i.v. en association avec le lazertinib (74% et 67%, respectivement), avec un suivi médian de 16,6 mois.
• -Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 7.
• -Tableau 7: Résultats d'efficacité de l'étude NSC3004 (PALOMA-3)
• - RYBREVANT SC + lazertinib (N RYBREVANT i.v. + lazertinib (N
• +La comparabilité de RYBREVANT SC avec l'amivantamab intraveineux a été évaluée dans une étude de phase III randomisée, en ouvert, évaluant la non-infériorité pharmacocinétique entre les deux formulations en association avec le lazertinib, chez des patients atteints d'un CBNPC localement avancé ou métastatique présentant une mutation de l'EGFR et dont la maladie a progressé pendant ou après le traitement par l'osimertinib (ou un autre TKI de l'EGFR de 3e génération autorisé) et une chimiothérapie à base de platine. Les patients devaient présenter une délétion dans l'exon 19 ou une mutation par substitution L858R dans l'exon 21.
• +Les patients ont reçu RYBREVANT SC par voie sous-cutanée à la dose de 1'600 mg (chez les patients < 80 kg) ou de 2'240 mg (chez les patients ≥80 kg) par injection sous-cutanée ou l'amivantamab intraveineux à la dose de 1'050 mg (chez les patients < 80 kg) ou de 1'400 mg (chez les patients ≥80 kg) par perfusion intraveineuse, une fois par semaine pendant 4 semaines, puis toutes les 2 semaines à partir de la semaine 5 jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Dans les deux bras, le lazertinib a été administré par voie orale à la dose de 240 mg une fois par jour. La durée médiane d'administration de RYBREVANT SC était ≤5 minutes, contre 5,0 heures pour la forme intraveineuse au cycle 1, jour 1 et 2,3 heures pour le cycle 3, jour 1.
• +Un total de 418 patients a été randomisé (selon un rapport 1:1) pour recevoir RYBREVANT SC par injection sous-cutanée en association avec le lazertinib (N = 206) ou l'amivantamab administré par voie intraveineuse en association avec le lazertinib (N = 212), jusqu'à une progression clinique ou radiographique documentée de la maladie, ou jusqu'à l'apparition d'autres causes d'arrêt de l'étude telles qu'une toxicité inacceptable.
• +Les caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l'étude étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 61 ans (intervalle: 29 à 82 ans), 40% des patients étaient âgés de ≥65 ans; 67% étaient des femmes; 61% étaient asiatiques, 37% avaient la peau claire et 1% la peau foncée. L'indice de performance ECOG était de 0 (29%) ou 1 (72%) au début de l'étude; 68% n'avaient jamais fumé, 34% avaient déjà des métastases cérébrales et 82% avaient une tumeur de stade IV au moment du diagnostic initial. En ce qui concerne le statut mutationnel de l'EGFR, 65% des patients présentaient des délétions dans l'exon 19 et 35% des mutations par substitution L858R dans l'exon 21.
• +L'étude a été conçue pour démontrer la non-infériorité pharmacocinétique du traitement par RYBREVANT SC par rapport à l'amivantamab intraveineux sur la base de la concentration résiduelle Cmin de l'amivantamab à l'état d'équilibre et de l'ASCJ1−J15 lors du cycle 2 (voir "Pharmacocinétique" ). Le taux de réponse objective (TRO) et la survie sans progression (SSP) ont été considérés comme des critères d'évaluation secondaires importants.
• +Les résultats montrent que RYBREVANT SC administré par voie sous-cutanée est non inférieur à l'amivantamab administré par voie intraveineuse en ce qui concerne la concentration résiduelle Cmin de l'amivantamab à l'état d'équilibre, l'ASCJ1−J15 au cycle 2 et le TRO (voir "Pharmacocinétique" ).
• +Parmi les patients traités par RYBREVANT SC en association avec le lazertinib, une proportion plus importante était toujours en vie à 6 et 9 mois (83% et 75%, respectivement) par rapport aux patients traités par RYBREVANT i.v. en association avec le lazertinib (74% et 67%, respectivement), avec un suivi médian de 16,6 mois.
• +Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 7.
• +Tableau 7: Résultats d'efficacité de l'étude NSC3004 (PALOMA-3)
• + RYBREVANT SC + lazertinib (N RYBREVANT i.v. + lazertinib (N
• - 
• -a Évalué par l'investigateur.
• -b Basé sur les estimations de Kaplan-Meier.
• -c En raison de la courte durée de suivi, la DDR médiane n'est pas évaluable.
• -NE = non évaluable (Not Estimable), IC = intervalle de confiance.
• +a Évalué par l'investigateur.
• +b Basé sur les estimations de Kaplan-Meier.
• +c En raison de la courte durée de suivi, la DDR médiane n'est pas évaluable.
• +NE = non évaluable (Not Estimable), IC = intervalle de confiance.
• -L'exposition à RYBREVANT SC augmente approximativement proportionnellement à la dose aux doses testées de 1'050 mg (1'400 mg pour un poids corporel ≥80 kg) et de 1'600 mg (2'240 mg pour un poids corporel ≥80 kg). La concentration résiduelle maximale est typiquement observée à la fin de la période d'administration hebdomadaire, tant avec RYBREVANT SC en monothérapie qu'avec RYBREVANT SC en association avec le lazertinib (cycle 2, jour 1).
• -L'ASC1 semaine moyenne a été multipliée par 3,5 entre la première administration et le cycle 2, jour 1. La concentration de RYBREVANT SC à l'état d'équilibre est atteinte environ à la semaine 13.
• -Le tableau 8 présente les moyennes géométriques (% CV) observées pour la concentration résiduelle maximale (Cmin pour le cycle 2 jour 1), l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASCjours 1 à 15) pendant le cycle 2 et la Cmin pour le cycle 4, jour 1 après l'administration de la dose recommandée d'amivantamab toutes les 2 semaines par voies sous-cutanée et intraveineuse chez les patients atteints de CBNPC.
• -Tableau 8: Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l'amivantamab dans le sérum chez les patients atteints de CBNPC (étude PALOMA-3)
• -Paramètre RYBREVANT SC 1'600 mg Amivantamab intraveineux Rapport des moyennes
• +L'exposition à RYBREVANT SC augmente approximativement proportionnellement à la dose aux doses testées de 1'050 mg (1'400 mg pour un poids corporel ≥80 kg) et de 1'600 mg (2'240 mg pour un poids corporel ≥80 kg). La concentration résiduelle maximale est typiquement observée à la fin de la période d'administration hebdomadaire, tant avec RYBREVANT SC en monothérapie qu'avec RYBREVANT SC en association avec le lazertinib (cycle 2, jour 1).
• +L'ASC1 semaine moyenne a été multipliée par 3,5 entre la première administration et le cycle 2, jour 1. La concentration de RYBREVANT SC à l'état d'équilibre est atteinte environ à la semaine 13.
• +Le tableau 8 présente les moyennes géométriques (% CV) observées pour la concentration résiduelle maximale (Cmin pour le cycle 2 jour 1), l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASCjours 1 à 15) pendant le cycle 2 et la Cmin pour le cycle 4, jour 1 après l'administration de la dose recommandée d'amivantamab toutes les 2 semaines par voies sous-cutanée et intraveineuse chez les patients atteints de CBNPC.
• +Tableau 8: Résumé des paramètres pharmacocinétiques de l'amivantamab dans le sérum chez les patients atteints de CBNPC (étude PALOMA-3)
• + Paramètre RYBREVANT SC 1'600 mg Amivantamab intraveineux Rapport des moyennes
• - 
• -Après administration sous-cutanée, la moyenne géométrique (% CV) de la biodisponibilité de l'amivantamab est de 66,6% (14,9%) avec un délai médian de 3 jours jusqu'à l'obtention de la concentration maximale.
• +Après administration sous-cutanée, la moyenne géométrique (% CV) de la biodisponibilité de l'amivantamab est de 66,6% (14,9%) avec un délai médian de 3 jours jusqu'à l'obtention de la concentration maximale.
• -La moyenne géométrique (% CV) du volume total de distribution de l'amivantamab administré par voie sous-cutanée est de 5,69 l (23,8%).
• +La moyenne géométrique (% CV) du volume total de distribution de l'amivantamab administré par voie sous-cutanée est de 5,69 l (23,8%).
• -Après administration sous-cutanée, l'amivantamab est éliminé par deux voies parallèles, une clairance linéaire et une clearance non linéaire saturable, médiée par la cible. La moyenne géométrique estimée (% CV) de la clairance linéaire (CL) et de la demi-vie terminale associée est respectivement de 0,224 l/jour (26,0%) et de 18,8 jours (34,3%).
• +Après administration sous-cutanée, l'amivantamab est éliminé par deux voies parallèles, une clairance linéaire et une clearance non linéaire saturable, médiée par la cible. La moyenne géométrique estimée (% CV) de la clairance linéaire (CL) et de la demi-vie terminale associée est respectivement de 0,224 l/jour (26,0%) et de 18,8 jours (34,3%).
• -Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a été observé en cas de troubles de la fonction hépatique légers [(bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN) ou (LSN < bilirubine totale ≤1,5 x LSN et ASAT quelconque)]. L'effet d'une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale de 1,5 à 3 x LSN) et sévère (bilirubine totale > 3 x LSN) sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a pas été étudié.
• +Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a été observé en cas de troubles de la fonction hépatique légers [(bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN) ou (LSN < bilirubine totale ≤1,5 x LSN et ASAT quelconque)]. L'effet d'une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale de 1,5 à 3 x LSN) et sévère (bilirubine totale > 3 x LSN) sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a pas été étudié.
• -Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a été observé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ≤ clairance de la créatinine [ClCr] < 90 ml/min) ou modérée (29 ≤ ClCr < 60 ml/min).
• -L'effet d'une insuffisance rénale sévère (15 ≤ ClCr < 29 ml/min) sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a pas été étudié.
• -Patients âgés (à partir de 65 ans)
• -Aucun effet cliniquement significatif de l'âge (28 à 85 ans) sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a été observé.
• -Enfants et adolescents (âgés de 17 ans et moins)
• +Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a été observé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (60 ≤ clairance de la créatinine [ClCr] < 90 ml/min) ou modérée (29 ≤ ClCr < 60 ml/min).
• +L'effet d'une insuffisance rénale sévère (15 ≤ ClCr < 29 ml/min) sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a pas été étudié.
• +Patients âgés (à partir de 65 ans)
• +Aucun effet cliniquement significatif de l'âge (28 à 85 ans) sur la pharmacocinétique de l'amivantamab n'a été observé.
• +Enfants et adolescents (âgés de 17 ans et moins)
• -Le volume de distribution central et la clairance de l'amivantamab ont augmenté avec l'augmentation du poids corporel. Aux doses recommandées en fonction du poids, les expositions à RYBREVANT SC étaient comparables entre les patients pesant < 80 kg et recevant 1'600 mg et les patients pesant ≥80 kg et recevant 2'240 mg.
• +Le volume de distribution central et la clairance de l'amivantamab ont augmenté avec l'augmentation du poids corporel. Aux doses recommandées en fonction du poids, les expositions à RYBREVANT SC étaient comparables entre les patients pesant < 80 kg et recevant 1'600 mg et les patients pesant ≥80 kg et recevant 2'240 mg.
• -Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la fertilité de l'hyaluronidase. Aucune exposition systémique à l'hyaluronidase n'a été constatée chez des singes ayant reçu 220'000 UI/kg par voie sous-cutanée, soit au moins 118 fois la dose administrée chez l'homme. Les souris gravides ayant reçu 330'000 UI/kg de hyaluronidase par jour par voie sous-cutanée pendant l'organogenèse, soit au moins 45 fois la dose administrée chez l'homme, n'ont pas présenté d'effet sur le développement embryo-fœtal. Aucun effet sur le développement prénatal et postnatal jusqu'à la maturité sexuelle n'a été observé chez la progéniture de souris ayant reçu 990'000 UI/kg d'hyaluronidase par jour par voie sous-cutanée, soit au moins 134 fois la dose administrée chez l'homme.
• +Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la fertilité de l'hyaluronidase. Aucune exposition systémique à l'hyaluronidase n'a été constatée chez des singes ayant reçu 220'000 UI/kg par voie sous-cutanée, soit au moins 118 fois la dose administrée chez l'homme. Les souris gravides ayant reçu 330'000 UI/kg de hyaluronidase par jour par voie sous-cutanée pendant l'organogenèse, soit au moins 45 fois la dose administrée chez l'homme, n'ont pas présenté d'effet sur le développement embryo-fœtal. Aucun effet sur le développement prénatal et postnatal jusqu'à la maturité sexuelle n'a été observé chez la progéniture de souris ayant reçu 990'000 UI/kg d'hyaluronidase par jour par voie sous-cutanée, soit au moins 134 fois la dose administrée chez l'homme.
• -Pour des raisons microbiologiques, les seringues préparées doivent être administrées immédiatement. Si l'administration immédiate n'est pas possible, vous pouvez conserver la solution RYBREVANT SC jusqu'à 24 heures à une température de 2–8 °C, puis 24 heures à une température ambiante de 15–30 °C. Si la seringue préparée a été conservée pendant plus de 24 heures en tout, elle doit être jetée sauf si la préparation de la seringue se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si la solution est conservée au réfrigérateur, elle doit être amenée à température ambiante avant d'être administrée.
• +Pour des raisons microbiologiques, les seringues préparées doivent être administrées immédiatement. Si l'administration immédiate n'est pas possible, vous pouvez conserver la solution RYBREVANT SC jusqu'à 24 heures à une température de 2–8 °C, puis 24 heures à une température ambiante de 15–30 °C. Si la seringue préparée a été conservée pendant plus de 24 heures en tout, elle doit être jetée sauf si la préparation de la seringue se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. Si la solution est conservée au réfrigérateur, elle doit être amenée à température ambiante avant d'être administrée.
• -Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
• +Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).
• -Tableau 9: Volumes de dose recommandés pour une administration toutes les 2 semaines de RYBREVANT SC
• -Schéma posologique Dose totale (mg) Volume administré Nombre recommandé Choix du flacon
• +Tableau 9: Volumes de dose recommandés pour une administration toutes les 2 semaines de RYBREVANT SC
• + Schéma posologique Dose totale (mg) Volume administré Nombre recommandé Choix du flacon
• - 
• -Sortir le flacon de RYBREVANT SC du réfrigérateur (2–8 °C).
• -Une fois sorti du réfrigérateur, laisser RYBREVANT SC revenir à température ambiante (15–30 °C) pendant au moins 15 minutes. Ne pas réchauffer RYBREVANT SC d'une autre manière. Lorsque la température souhaitée est atteinte, remuer doucement le flacon pendant environ 10 secondes pour mélanger le contenu. Ne pas agiter.
• -Prélever le volume nécessaire de RYBREVANT SC à injecter du flacon à l'aide d'une aiguille de transfert dans une seringue de taille appropriée (voir tableau 9). Les plus petites seringues nécessitent moins de force pour la préparation et l'administration.
• +Sortir le flacon de RYBREVANT SC du réfrigérateur (2–8 °C).
• +Une fois sorti du réfrigérateur, laisser RYBREVANT SC revenir à température ambiante (15–30 °C) pendant au moins 15 minutes. Ne pas réchauffer RYBREVANT SC d'une autre manière. Lorsque la température souhaitée est atteinte, remuer doucement le flacon pendant environ 10 secondes pour mélanger le contenu. Ne pas agiter.
• +Prélever le volume nécessaire de RYBREVANT SC à injecter du flacon à l'aide d'une aiguille de transfert dans une seringue de taille appropriée (voir tableau 9). Les plus petites seringues nécessitent moins de force pour la préparation et l'administration.
• -Emballages de 1 flacon à 1'600 mg/10 ml [A].
• -Emballages de 1 flacon à 2'240 mg/14 ml [A].
• +Emballages de 1 flacon à 1'600 mg/10 ml [A].
• +Emballages de 1 flacon à 2'240 mg/14 ml [A].
• -Septembre 2025
• +Mai 2026