• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Sapropterindihydrochlorid.
• -Hilfsstoffe
• -Mannitol (E 421), Crospovidon, Calciumhydrogenphosphat (wasserfrei), Ascorbinsäure (E 300), Natriumstearylfumarat, Riboflavin (E 101).
• -Enthält 0,29 mg Natrium pro Tablette.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Dichlorhydrate de saproptérine.
• +Excipients
• +Mannitol (E 421), crospovidone, hydrogénophosphate de calcium anhydre, acide ascorbique (E 300), stéarylfumarate de sodium, riboflavine (E 101).
• +Contient 0,29 mg de sodium par comprimé.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung der Hyperphenylalaninämie bei Erwachsenen und Kindern mit Phenylketonurie (PKU), bei welchen das Ansprechen auf diese Behandlung nachgewiesen wurde.
• -Behandlung der Hyperphenylalaninämie bei Erwachsenen und Kindern mit Tetrahydrobiopterin (BH4)-Mangel, bei welchen das Ansprechen auf diese Behandlung nachgewiesen wurde. BH4-Mangel kann einhergehen mit PTPS-, DHPR-, GCH1- oder PCD-Mangel.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie mit Sapropterin Spirig HC sollte von einem in der Behandlung der PKU und des BH4-Mangels erfahrenen Facharztes eingeleitet und überwacht werden.
• -Eine wirksame Ãœberwachung der diätetischen Phenylalanin- und der Gesamtproteinaufnahme ist während der Therapie mit Sapropterin Spirig HC erforderlich, um eine adäquate Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel und eine ausgewogene Ernährung sicher zu stellen.
• -Da Hyperphenylalaninämie, sowohl verursacht durch eine Phenylketonurie als auch durch einen BH4-Mangel, einen chronischen Zustand darstellt, ist Sapropterin Spirig HC bei positivem Ansprechen zur Langzeittherapie bestimmt.
• -Die Patienten sollen regelmässig überwacht werden, um die Dosierung der Phenylalanintoleranz anzupassen.
• -Sapropterin Spirig HC wird in Form von Tabletten zu 100 mg zur Verfügung gestellt. Die nach Körpergewicht berechnete Tagesdosis sollte auf den nächsten 100 mg-Wert gerundet werden. Zum Beispiel sollte eine errechnete Dosis von 401 bis 450 mg auf 400 mg abgerundet werden, was 4 Tabletten entspricht. Eine errechnete Dosis von 451 mg bis 499 mg sollte auf 500 mg aufgerundet werden, was 5 Tabletten entspricht.
• -Dosisanpassung/Titration
• -Die Behandlung mit Sapropterin Spirig HC kann die Phenylalaninblutspiegel unter den erwünschten therapeutischen Wert absenken. Eine Anpassung der Sapropterin Spirig HC-Dosis oder Änderung der diätetischen Phenylalaninzufuhr können notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel im erwünschten therapeutischen Bereich zu erreichen und aufrecht zu erhalten.
• -Falls eine ungenügende Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel während der Therapie mit Sapropterin Spirig HC beobachtet wird, sollten die medikamentöse und diätetische Compliance des Patienten überprüft werden, bevor eine Dosisanpassung von Sapropterin Spirig HC in Erwägung gezogen wird.
• -Eine Unterbrechung der Behandlung mit Sapropterin Spirig HC sollte nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Dabei kann eine häufigere Ãœberwachung erforderlich werden, da die Phenylalaninblutspiegel ansteigen können. Eine Anpassung der Diät kann notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel innerhalb des gewünschten therapeutischen Bereichs aufrecht zu erhalten.
• -Therapieeinleitung
• -Ermitteln des Ansprechens
• -Es ist von elementarer Bedeutung, mit Sapropterin Spirig HC so früh wie möglich zu beginnen, um das Auftreten von irreversiblen, klinischen Manifestationen neurologischer Funktionsstörungen bei pädiatrischen Patienten und kognitive Defizite und psychiatrische Störungen bei Erwachsenen aufgrund von anhaltend erhöhten Phenylalaninblutspiegeln zu verhindern.
• -Das Ansprechen auf Sapropterin Spirig HC wird durch eine Abnahme der Phenylalaninspiegel im Blut ermittelt.
• -Die Phenylalaninblutspiegel sollten eine Woche vor Beginn mit Sapropterin Spirig HC und nach einer Woche Verabreichung von Sapropterin Spirig HC in der empfohlenen Anfangsdosis bestimmt werden. Wenn eine nicht zufrieden stellende Senkung der Phenylalaninblutspiegel beobachtet wird, kann die Dosierung von Sapropterin Spirig HC auf ein Maximum von 20 mg/kg/Tag erhöht werden, unter kontinuierlicher, wöchentlicher Ãœberwachung der Phenylalaninblutspiegel über einen Zeitraum von einem Monat. Die diätetische Phenylalaninzufuhr sollte in diesem Zeitraum konstant gehalten werden.
• -Als zufrieden stellendes Ansprechen gilt ein Abfall der Phenylalaninblutspiegel um ≥30% oder ein vom behandelnden Arzt für einen Patienten individuell definierter therapeutischer Phenylalaninzielwert im Blut. Patienten, die dieses Ziel während der beschriebenen einmonatigen Testphase nicht erreichen, müssen als Non-responder eingestuft werden. Diese Patienten sollten nicht mit Sapropterin Spirig HC behandelt werden, und die Verabreichung von Sapropterin Spirig HC sollte abgebrochen werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die verordnete Anzahl Tabletten ist für Erwachsene in 120 bis 240 ml Wasser unter leichtem Rühren aufzulösen.
• -PKU
• -Die Anfangsdosis von Sapropterin Spirig HC beträgt bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PKU einmal täglich 10 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis wird üblicherweise im Bereich von 5 bis 20 mg/kg/Tag eingestellt, um vom Arzt vorgegebene, adäquate Phenylalaninblutspiegel zu erzielen und aufrechtzuerhalten.
• -BH4-Mangel
• -Die Anfangsdosis von Sapropterin Spirig HC beträgt bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit BH4-Mangel als gesamte Tagesdosis 2 bis 5 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung kann auf bis zu total 20 mg/kg pro Tag angepasst werden.
• -Bei BH4-Mangel sind folgende Aspekte speziell zu beachten: Da nur ein geringer Teil des verabreichten Sapropterins die Blut-Hirn-Schranke passiert, kann bei BH4-Mangel eine neurologische Schädigung fortschreiten, falls der Patient mit Sapropterin allein behandelt wird.
• -Wird ein positives Ansprechen auf Sapropterin Spirig HC erzielt, sollte die Dosis je nach Ansprechen auf die Therapie zwischen 5 bis 20 mg/kg/Tag festgelegt werden.
• -Es wird empfohlen, die Phenylalanin- und Tyrosinblutspiegel ein oder zwei Wochen nach jeder Dosisanpassung zu kontrollieren und im Anschluss daran, regelmässig zu überwachen. Patienten, die mit Sapropterin Spirig HC behandelt werden, müssen weiter eine restriktive Phenylalanindiät einhalten und sich regelmässig klinischen Untersuchungen unterziehen (wie Kontrolle der Phenylalanin- und Tyrosinblutspiegel, der diätetischen Zufuhr und der psychomotorischen Entwicklung).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Klinische Studien mit Sapropterin Spirig HC bei Patienten mit Phenylketonurie umfassen Kinder jeden Alters sowie Erwachsene. Die höchste Tagesdosis, die in diesen klinischen Studien untersucht wurde, betrug 20 mg/kg Körpergewicht.
• -Die Dosierung pro kg Körpergewicht bei Erwachsenen und Kindern ist gleich.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden bisher noch keine Untersuchungen durchgeführt.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurden bisher noch keine Untersuchungen durchgeführt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Kinder über 20 kg und Jugendliche
• -Die verordnete Anzahl Tabletten ist für Kinder und Jugendliche in maximal 120 ml Wasser unter leichtem Rühren aufzulösen.
• -Neugeborene, Säuglinge und Kinder bis 20 kg
• -Je nach Dosis (in mg/kg/Tag) wird die erforderliche Anzahl an Tabletten in einem Wasservolumen entsprechend den Angaben in den Tabellen 1-4 aufgelöst, wobei das Volumen der zu gebenden Lösung auf Grundlage der verordneten Tagesdosis berechnet wird.
• -Ein genaues Messgefäss (wie z.B. ein Messbecher oder eine orale Dosierspritze) mit entsprechender Graduierung sollte zur Abmessung der korrekten Wassermenge, die zum Auflösen der Tabletten benötigt wird, verwendet werden. Die verordnete Anzahl an Tabletten sollte zusammen mit der in den Tabellen 1-4 angegebenen Wassermenge in ein Glas oder einen Becher gegeben werden, und es sollte solange gerührt werden, bis sich die Tabletten aufgelöst haben.
• -Falls nur ein Teil dieser Lösung gegeben werden darf, sollte das entsprechende Volumen der Lösung mit einer oralen Dosierspritze aus dem Glas oder Becher entnommen und, zur Gabe des Arzneimittels, in ein anderes Glas oder einen Becher überführt werden. Bei Säuglingen, die nicht aus einem Glas oder Becher trinken können, kann die verordnete Tagesdosis mit Hilfe der oralen Dosierspritze direkt in den Mund verabreicht werden.
• -Nach der Anwendung ist übrig gebliebene Lösung zu entsorgen, da sie nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden darf.
• -Tabelle 1 enthält Dosierungsangaben für Neugeborene, Säuglinge und Kinder mit einem Gewicht bis zu 20 kg bei einer Dosis von 2 mg/kg pro Tag, Tabelle 2 enthält Dosierungsangaben für eine Dosis von 5 mg/kg pro Tag, Tabelle 3 Dosierungsangaben für eine Dosis von 10 mg/kg pro Tag und Tabelle 4 enthält Dosierungsangaben für eine Dosis von 20 mg/kg pro Tag.
• -Tabelle 1: Dosierungstabelle für 2 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht von bis zu 20 kg
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml)*
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de l'hyperphénylalaninémie chez les adultes et les enfants, atteints de phénylcétonurie (PCU) identifiés comme répondeurs à ce type de traitement.
• +Traitement de l'hyperphénylalaninémie chez les adultes et les enfants atteints de déficit en tétrahydrobioptérine (BH4) identifiés comme répondeurs à ce type de traitement. Le déficit en BH4 peut s'accompagner d'un déficit en PTPS, DHPR, GCH1 ou PCD.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par Saproptérine Spirig HC doit être initié et surveillé par un médecin ayant l'expérience du traitement de la PCU et du déficit en BH4.
• +Un contrôle efficace des apports alimentaires en phénylalanine et en protéines totales pendant le traitement par Saproptérine Spirig HC est nécessaire pour garantir un contrôle adéquat des taux sanguins de phénylalanine et un bon équilibre nutritionnel.
• +L'hyperphénylalaninémie, qu'elle soit due à une phénylcétonurie ou à un déficit en BH4, étant une maladie chronique, Saproptérine Spirig HC est prévu en cas de réponse positive pour un traitement à long terme.
• +Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière, afin d'ajuster la posologie à la tolérance à la phénylalanine.
• +Saproptérine Spirig HC est disponible en comprimés de 100 mg. La dose quotidienne calculée à partir du poids corporel doit être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Par exemple, une dose calculée de 401 à 450 mg doit être arrondie à 400 mg, ce qui correspond à 4 comprimés. Une dose calculée de 451 à 499 mg doit être arrondie à 500 mg, ce qui correspond à 5 comprimés.
• +Ajustement de la posologie/titration
• +Le traitement par Saproptérine Spirig HC peut diminuer les taux sanguins de phénylalanine au-dessous du niveau thérapeutique souhaité. Afin d'atteindre et de maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée, un ajustement de la dose de Saproptérine Spirig HC ou une modification des apports alimentaires en phénylalanine peut être nécessaire.
• +Si un contrôle inadéquat des taux sanguins de phénylalanine est observé pendant le traitement par Saproptérine Spirig HC, il convient de vérifier l'observance du patient au traitement et au régime avant d'envisager un ajustement de la dose de Saproptérine Spirig HC.
• +Une interruption du traitement par Saproptérine Spirig HC ne doit s'effectuer que sous contrôle médical. Une surveillance plus étroite est parfois requise car les taux sanguins de phénylalanine peuvent augmenter. Une modification du régime alimentaire peut s'avérer nécessaire pour maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée.
• +Instauration du traitement
• +Détermination de la réponse
• +Il est d'importance élémentaire de débuter le traitement à base par Saproptérine Spirig HC dès que possible afin d'éviter l'apparition de manifestations cliniques de troubles neurologiques irréversibles chez l'enfant, ainsi que de déficits cognitifs et de troubles psychiatriques chez l'adulte, consécutifs à l'élévation prolongée des taux sanguins de phénylalanine.
• +La réponse au Saproptérine Spirig HC est déterminée par la diminution du taux sanguin de phénylalanine.
• +Les taux sanguins de phénylalanine doivent être contrôlés avant de débuter le traitement à base de Saproptérine Spirig HC et après une semaine de traitement à la dose initiale recommandée. Si une réduction insatisfaisante des taux sanguins de phénylalanine est observée, la dose de Saproptérine Spirig HC peut alors être augmentée jusqu'à 20 mg/kg/jour au maximum sous surveillance hebdomadaire continue des taux sanguins de phénylalanine sur une durée d'un mois. Les apports alimentaires en phénylalanine doivent être maintenus à un niveau constant pendant cette période.
• +Une réponse satisfaisante est définie par une réduction de ≥30% des taux sanguins de phénylalanine ou par l'atteinte des objectifs thérapeutiques concernant les taux sanguins de phénylalanine définis pour chaque patient par le médecin traitant. Les patients qui ne parviennent pas à atteindre ce niveau de réponse au cours de la période test d'un mois doivent être considérés comme non répondeurs. Ces patients ne doivent pas être traités par Saproptérine Spirig HC et l'administration de Saproptérine Spirig HC doit être interrompue.
• +Posologie usuelle
• +Le nombre de comprimés prescrit est à dissoudre en agitant légèrement dans 120 à 240 ml d'eau pour les adultes.
• +PCU
• +La dose initiale de Saproptérine Spirig HC chez des patients adultes et pédiatriques atteints de PCU est de 10 mg/kg de poids corporel une fois par jour. La dose est habituellement ajustée entre 5 et 20 mg/kg/jour pour atteindre et maintenir les taux sanguins requis de phénylalanine tels que définis par le médecin.
• +Déficit en BH4
• +La dose initiale de Saproptérine Spirig HC chez des patients adultes et pédiatriques atteints de déficit en BH4 la dose totale quotidienne est de 2 à 5 mg/kg de poids corporel. Les doses peuvent être ajustées au maximum jusqu'à 20 mg/kg/jour.
• +En cas de déficit en BH4, les aspects suivants doivent notamment être pris en compte:
• +étant donné que seule une faible part de la saproptérine administrée traverse la barrière hémato-encéphalique, une lésion neurologique peut progresser en cas de déficit en BH4 si le patient est traité par la saproptérine seule.
• +Lorsque la réponse à Saproptérine Spirig HC a été établie, la posologie peut être définie entre 5 à 20 mg/kg/jour selon la réponse au traitement.
• +Il est recommandé de doser les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine une à deux semaines après chaque ajustement posologique et de les surveiller ensuite régulièrement. Les patients traités par Saproptérine Spirig HC doivent poursuivre un régime strict pauvre en phénylalanine et subir des examens cliniques réguliers (tels qu'une surveillance des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine, de l'apport alimentaire et du développement psychomoteur).
• +Instructions posologiques particulières
• +Les essais cliniques de Saproptérine Spirig HC chez les patients atteints de phénylcétonurie incluent des enfants enfants de tous âges et des adultes. La dose journalière maximale étudiée dans le cadre de ces essais cliniques était de 20 mg/kg de poids corporel.
• +La posologie par kg de poids corporelle chez les adultes et les enfants est la même.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a encore été effectuée chez les patients présentant des troubles fonctionnels hépatiques.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude n'a encore été effectuée chez les patients présentant des troubles fonctionnels rénaux.
• +Enfants et adolescents
• +Enfants supérieurs à 20 kg et adolescents
• +Le nombre de comprimés prescrit est à dissoudre en agitant légèrement dans un maximum de 120 ml d'eau pour les patients pédiatriques et adolescents.
• +Nouveau-nés, nourrissons et enfants jusqu'à 20 kg
• +Selon la dose (en mg/kg/jour), le nombre approprié de comprimés doit être dissous dans le volume d'eau indiqué dans les tableaux 1 à 4, le volume de solution à administrer étant calculé en fonction de la dose quotidienne prescrite.
• +Un dispositif de mesure précise (comme p. e. un gobelet-doseur ou une seringue pour administration orale) gradué de façon adéquate devra être utilisé pour mesurer la quantité correcte de l'eau, qui est nécessaire pour dissoudre les comprimés. Les comprimés prescrits doivent être placés dans un verre ou un gobelet-doseur avec la quantité d'eau indiquée dans les tableaux 1 à 4 et agités jusqu'à dissolution.
• +Si seule une partie de cette solution doit être administrée, une seringue pour administration orale devra être utilisée pour prélever dans le gobelet-doseur le volume de solution à administrer et le transférer dans un verre ou une tasse en vue de l'administration du médicament. Chez les nourrissons qui ne sont pas capables de boire dans un verre ou une tasse, la solution correspondant à la dose quotidienne prescrite pourra être administrée directement dans la bouche à l'aide de la seringue pour administration orale.
• +Après administration, toute solution restante doit être éliminée, celle-ci ne devant plus être utilisée après 20 minutes.
• +Le tableau 1 présente les informations posologiques à utiliser chez les nouveau-nés, nourrissants et enfants pesants jusqu'à 20 kg pour une dose de 2 mg/kg/jour. Le tableau 2 présente les informations pour une dose de 5 mg/kg/jour, le tableau 3 pour une dose de 10 mg/kg/jour et le tableau 4 pour une dose de 20 mg/kg/jour.
• +Tableau 1: Informations posologiques pour une dose de 2 mg/kg/jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)*
• -* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis
• -Nicht verwendete Tablettenlösung darf nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden und ist zu entsorgen.
• -Tabelle 2: Dosierungstabelle für 5 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht von bis zu 20 kg
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml)*
• +* correspond au volume de la dose journalière totale
• +La solution de comprimés dissous ne doit pas être utilisée au-delà de 20 minutes et doit être jetée.
• +Tableau 2: Informations posologiques pour une dose de 5 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)*
• -* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis
• -Nicht verwendete Tablettenlösung darf nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden und ist zu entsorgen.
• -Tabelle 3: Dosierungstabelle für 10 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht von bis zu 20 kg
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml)*
• +* correspond au volume de la dose journalière totale
• +La solution de comprimés dissous ne doit pas être utilisée au-delà de 20 minutes et doit être jetée.
• +Tableau 3: Informations posologiques pour une dose de 10 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)*
• -* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis
• -Nicht verwendete Tablettenlösung darf nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden und ist zu entsorgen.
• -Tabelle 4: Dosierungstabelle für 20 mg/kg pro Tag bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit einem Gewicht von bis zu 20 kg
• -Gewicht (kg) Gesamtdosis (mg/Tag) Anzahl aufzulösender Tabletten Auflösungsvolumen (ml) Zu verabreichendes Lösungsvolumen (ml)*
• +* correspond au volume de la dose journalière totale
• +La solution de comprimés dissous ne doit pas être utilisée au-delà de 20 minutes et doit être jetée.
• +Tableau 4: Informations posologiques pour une dose de 20 mg/kg par jour chez les nouveau-nés, nourrissons et enfants pesant jusqu'à 20 kg
• +Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de comprimés à dissoudre Volume de dissolution (ml) Volume de solution à administrer (ml)*
• -* entspricht dem Volumen der gesamten Tagesdosis
• -Nicht verwendete Tablettenlösung darf nach Ablauf von 20 Minuten nicht mehr verwendet werden und ist zu entsorgen.
• -Art der Anwendung
• -Sapropterin Spirig HC sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Absorption zu steigern.
• -Bei Patienten mit PKU sollten die aufgelösten Tabletten als einmal tägliche Gabe immer zur gleichen Tageszeit (vorzugsweise morgens) verabreicht werden.
• -Bei Patienten mit BH4-Mangel ist die Gesamttagesdosis in 2 bis 3 Gaben verteilt über den Tag zu verabreichen.
• -In der Lösung können kleine Teilchen sichtbar sein, die jedoch nicht die Wirksamkeit des Arzneimittels beeinträchtigen. Die Lösung sollte innerhalb von 15 bis 20 Minuten getrunken werden.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber Sapropterin oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Patienten, die mit Sapropterin Spirig HC behandelt werden, müssen weiter eine phenylalaninarme Diät einhalten und sich regelmässig klinischen Untersuchungen unterziehen.
• -Anhaltende oder periodisch auftretende Fehlsteuerung des Phenylalanin-Tyrosin-L-Dihydroxy-phenylalanin (DOPA)-Abbauweges kann zu einer ungenügenden körpereigenen Protein- und Neurotransmittersynthese führen. Anhaltend niedrige Phenylalaninblutspiegel und Tyrosinspiegel während der Kindheit wurden mit einer Beeinträchtigung der geistigen Entwicklung in Verbindung gebracht.
• -Diese Störungen können auch auftreten, wenn trotz Sapropterin Spirig HC-Therapie der Phenylalaninblutspiegel nicht adäquat kontrolliert wird. Langzeitstudien zu neurokognitiven Folgen unter Sapropterin-Therapie wurden nicht durchgeführt. Anhaltend zu tiefe Phenylalaninblutspiegel wurden mit Katabolismus und Proteinabbau in Verbindung gebracht.
• -Eine wirksame Ãœberwachung der diätetischen Phenylalanin- und der Gesamtproteinaufnahme ist während der Therapie mit Sapropterin Spirig HC erforderlich, um eine adäquate Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel und eine ausgewogene Ernährung sicher zu stellen.
• -Im Krankheitsfall wird ein Arztbesuch empfohlen, da die Phenylalaninblutspiegel dann ansteigen können.
• -Nicht alle Patienten mit Hyperphenylalaninämien mit PKU oder mit BH4-Mangel sprechen auf eine Sapropterin Spirig HC-Therapie an. In klinischen Studien sprachen ungefähr 20 bis 56% der Patienten auf die Behandlung mit Sapropterin an. Das Ansprechen auf die Therapie kann nur durch einen Therapieversuch mit Sapropterin Spirig HC bestimmt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit Neigung zu Krampfanfällen wurden Krampfanfälle und eine Exazerbation von Krampfanfällen beobachtet. Deshalb sollte Sapropterin bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
• -In klinischen Studien mit Patienten mit BH4-Mangel, die mit Sapropterin behandelt wurden, wurden Krampfanfälle und eine Exazerbation der Krampfanfälle beobachtet (siehe «Interaktionen»).
• -Sapropterin sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Levodopa behandelt werden, mit Vorsicht angewandt werden (siehe «Interaktionen»).
• -Sowohl über Gastritis und Ösophagitis mit teilweise anhaltendem oder rezidivierendem Erbrechen wurden als schwere Nebenwirkungen berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome dieser Zustände zu überwachen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sapropterin bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sapropterin bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion wurden nicht untersucht.
• -Natriumgehalt:
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Die Resorption von Sapropterin ist nach einer fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40-85% höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.
• -Wirkung von Sapropterin Spirig HC auf andere Arzneimittel
• -BH4 ist ein Co-Faktor der NO-Synthetase. Vorsicht wird empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung von Sapropterin Spirig HC mit allen Mitteln, einschliesslich solcher, die topisch angewendet werden, die eine Vasodilatation durch Beeinflussung des Stickstoffmonoxid (NO)-Abbaus oder seiner Wirkung hervorrufen, einschliesslich klassischer NO-Donatoren (z.B. Glycerintrinitrat, Isosorbiddinitrat, Nitroprussidnatrium, Molsidomin), Phosphodiesteraseinhibitoren vom Typ 5 (PDE-5 Inhibitoren) und Minoxidil.
• -Vorsicht ist bei der Verordnung von Sapropterin Spirig HC für Patienten angezeigt, die mit Levodopa behandelt werden. Krampfanfälle, Exazerbation von Krampfanfällen, erhöhte Erregbarkeit und Reizbarkeit wurden bei Patienten mit BH4-Mangel bei gleichzeitiger Behandlung mit Levodopa und Sapropterin beobachtet.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Sapropterin Spirig HC
• -Auch wenn bisher die gleichzeitige Anwendung von Dihydrofolat-Reduktase-Hemmern (z.B. Methotrexat, Trimethoprim) nicht untersucht worden ist, können diese Arzneimittel möglicherweise den BH4-Metabolismus beeinflussen. Vorsicht wird empfohlen, wenn solche Arzneimittel zusammen mit Sapropterin Spirig HC eingenommen werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Sapropterin bei Schwangeren vor. Tierstudien zeigen keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf die Schwangerschaft, die embryonale/fötale Entwicklung, den Geburtsvorgang oder die postnatale Entwicklung.
• -Die krankheitsassoziierten Risikodaten von Müttern und/oder Embryos und Föten aus der Maternal Phenylketonuria Collaborative Study über eine moderate Anzahl an Schwangerschaften und Lebendgeburten (zwischen 300 und 1'000) bei an PKU-erkrankten Frauen haben gezeigt, dass unkontrollierte Phenylalaninspiegel von über 600 μmol/l mit einer sehr hohen Häufigkeit an neurologischen, kardialen und Wachstumsanomalien sowie Gesichtsdysmorphien einhergehen.
• -Die mütterlichen Phenylalaninblutspiegel müssen daher vor und während der Schwangerschaft streng kontrolliert werden. Falls die mütterlichen Phenylalaninspiegel vor und während der Schwangerschaft nicht streng kontrolliert werden, kann dies für Mutter und Fötus schädlich sein. Eine ärztlich überwachte, diätetische Beschränkung der Phenylalaninaufnahme vor und während der gesamten Schwangerschaft ist bei dieser Patientengruppe die Therapie der ersten Wahl.
• -Die Anwendung von Sapropterin Spirig HC sollte nur in Erwägung gezogen werden, falls eine strenge diätetische Behandlung die Phenylalaninblutspiegel nicht adäquat absenkt.
• -Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
• -Stillzeit
• -Endogenes Tetrahydrobiopterin kann in der Muttermilch gesunder Frauen nachgewiesen werden. Es ist nicht bekannt, ob Sapropterin oder seine Metaboliten mit der Muttermilch ausgeschieden werden. Sapropterin Spirig HC soll während der Stillzeit nicht angewendet werden. Bei angezeigter Behandlung soll abgestillt werden.
• -Fertilität
• -Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Bei etwa 35% der 579 Patienten im Alter von 4 Jahren und darüber, die in klinischen Studien zu Sapropterin mit Sapropterin-Dihydrochlorid (5 bis 20 mg/kg/Tag) behandelt worden sind, traten Nebenwirkungen auf. Am häufigsten wurden Kopfschmerzen und Rhinorrhoe gemeldet.
• -In einer weiteren klinischen Studie kam es bei ungefähr 30% der 27 Kinder unter 4 Jahren, die mit Sapropterindihydrochlorid (10 oder 20 mg/kg/Tag) behandelt wurden, zu Nebenwirkungen. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren erniedrigter Aminosäurespiegel (Hypophenylalaninämie), Erbrechen und Rhinitis.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen von klinischen Studien mit Sapropterin ermittelt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Ãœbelkeit.
• -Gelegentlich: Gastritis, Ösophagitis.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Unbekannte Häufigkeit: Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich schwerer allergischer Reaktionen und Hautausschlag.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypophenylalaninämie.
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (14,9%).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Rhinorrhoe (10,8%).
• -Häufig: Schmerzen im Rachen- und Kehlkopfbereich, verstopfte Nase, Husten, oropharyngealer Schmerz.
• -Gelegentlich: Ösophageale Schmerzen.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Pharyngitis.
• -Weitere Angaben
• -Ein Rebound-Effekt, definiert als Anstieg der Phenylalaninblutspiegel über die Therapieausgangswerte, kann bei Abbruch der Therapie auftreten.
• -Kinder und Jugendliche
• -Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern waren im Wesentlichen mit denen bei Erwachsenen vergleichbar.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Nach Einnahme von Sapropterin oberhalb der empfohlenen Maximaldosis von 20 mg/kg pro Tag wurde über Kopfschmerzen und Schwindel berichtet.
• -Behandlung
• -Ãœberdosierungserscheinungen sollten symptombezogen behandelt werden. In einer Studie mit einer einzelnen supra-therapeutischen Dosis von 100 mg/kg (5-fach der maximal empfohlenen Dosis) wurde eine Verkürzung des QTc Intervalls (-8,32 msec) festgestellt.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* correspond au volume de la dose journalière totale
• +La solution de comprimés dissous ne doit pas être utilisée au-delà de 20 minutes et doit être jetée.
• +Mode d'administration
• +Saproptérine Spirig HC doit être pris au cours d'un repas afin d'augmenter l'absorption.
• +Chez les patients PCU, les comprimés dissous doivent être pris en une seule dose par jour lors d'un repas et toujours à la même heure (de préférence le matin).
• +Chez les patients BH4, la dose journalière totale doit être administrée en 2 à 3 prises réparties sur la journée.
• +De petites particules peuvent être visibles dans la solution, mais elles n'affectent pas l'efficacité du médicament. La solution doit être bue dans les 15 à 20 minutes.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la saproptérine ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Les patients traités par Saproptérine Spirig HC doivent continuer à suivre un régime pauvre en phénylalanine et à subir des examens cliniques réguliers.
• +Un dysfonctionnement prolongé ou récidivant de la voie métabolique de la phénylalanine-tyrosine-dihydroxy-L-phénylalanine (DOPA) peut entraîner une insuffisance de la synthèse de protéines et neurotransmetteurs endogènes. L'exposition prolongée à de faibles taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine pendant l'enfance a été associée à des troubles du développement intellectuel.
• +Ces troubles peuvent également apparaître si, malgré le traitement par Saproptérine Spirig HC, les taux sanguins de phénylalanine sont insuffisamment contrôlés. Aucune étude à long terme sur les conséquences neurocognitives sous traitement par Saproptérine Spirig HC n'a été réalisée. Des taux sanguins de phénylalanine durablement bas ont été associés au catabolisme et à la dégradation des protéines.
• +Un suivi efficace des apports alimentaires en phénylalanine et en protéines totales pendant le traitement par Saproptérine Spirig HC est nécessaire afin d'assurer un contrôle approprié des taux sanguins de phénylalanine et de l'équilibre nutritionnel.
• +En cas de maladie, la consultation d'un médecin est recommandée, car les taux sanguins de phénylalanine peuvent alors augmenter.
• +Les patients atteints d'hyperphénylalaninémie avec PCU ou déficit en BH4 ne répondent pas tous au traitement par Saproptérine Spirig HC. Au cours d'essais cliniques, environ 20 à 56% des patients ont répondu au traitement par saproptérine. La réponse au traitement ne peut être établie qu'au moyen d'un essai thérapeutique avec Saproptérine Spirig HC (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +La survenue et l'exacerbation de convulsions ont été observées chez des patients présentant une tendance aux convulsions. C'est pourquoi la saproptérine doit être utilisée avec prudence chez de tels patients.
• +La survenue et l'exacerbation de convulsions ont été observées au cours d'essais cliniques menés chez des patients présentant un déficit en BH4 et traités par saproptérine (voir «Interactions»).
• +La saproptérine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant un traitement simultané par lévodopa (voir «Interactions»).
• +Des cas de gastrite et d'oesophagite accompagnés en partie de vomissements persistants ou récurrents ont été signalés comme effets indésirables sévères. Les patients doivent être surveillés pour les signes et les symptômes de ces conditions.
• +La sécurité et l'efficacité de la saproptérine chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été établies.
• +La sécurité et l'efficacité de la saproptérine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale n'ont pas été établies.
• +Teneur en sodium:
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +L'absorption de la saproptérine après un repas riche en matières grasses et en calories est supérieure à celle après une prise à jeun, ce qui entraîne des concentrations sanguines maximales de 40 à 85% plus élevées en moyenne, atteintes 4 à 5 heures après l'administration.
• +Effet de Saproptérine Spirig HC sur d'autres médicaments
• +La BH4 est un cofacteur de la NO-synthétase. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de Saproptérine Spirig HC et de tous les agents, y compris ceux d'application topique, qui induisent une vasodilatation en influençant la dégradation ou l'action du monoxyde d'azote (NO), y compris les donneurs de NO classiques (p.ex. trinitrate de glycéryle, dinitrate d'isosorbide, nitroprussiate de sodium et molsidomine), les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) et le minoxidil.
• +La prudence est de mise en cas de prescription de Saproptérine Spirig HC à des patients traités par lévodopa. Des cas de convulsions d'exacerbation de convulsions, d'augmentation de l'excitabilité et de l'irritabilité ont été observés lors de la co-administration de lévodopa et de saproptérine chez des patients présentant un déficit en BH4.
• +Effet d'autres médicaments sur Saproptérine Spirig HC
• +Bien que l'administration concomitante d'inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (comme le méthotrexate ou le triméthoprime) n'ait pas été étudiée, de tels médicaments peuvent possiblement influencer le métabolisme de la BH4. La prudence est recommandée lorsque ces médicaments sont pris en même temps que Saproptérine Spirig HC.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il existe des données très limitées sur l'utilisation de la saproptérine chez la femme enceinte. L'expérimentation animale n'indique pas de toxicité directe ou indirecte avec effet sur la grossesse, le développement embryonnaire/fÅ“tal, l'accouchement ou le développement post-natal.
• +Les données sur les risques maternels et/ou embryo-foetaux associés à la maladie, issues de l'étude Maternal Phenylketonuria Collaborative Study portant sur un nombre modéré de grossesses et de naissances vivantes (entre 300 et 1'000) chez des femmes atteintes de PCU, ont montré que des taux de phénylalanine non contrôlés, supérieurs à 600 µmol/l, sont associés à une incidence très élevée d'anomalies neurologiques et cardiaques, de retards de croissance et de dysmorphies faciales.
• +Les taux sanguins maternels de phénylalanine doivent donc être strictement contrôlés avant et pendant la grossesse, à défaut de quoi, les conséquences peuvent être néfastes pour la mère et le fÅ“tus. La restriction sous contrôle médical des apports alimentaires en phénylalanine avant et pendant toute la grossesse constitue le traitement de premier choix pour ce groupe de patients.
• +L'utilisation de Saproptérine Spirig HC ne devrait être envisagée que si le régime diététique strict n'obtient pas une diminution adéquate des taux sanguins de phénylalanine.
• +L'utilisation en cours de grossesse requiert de la prudence.
• +Allaitement
• +De la tétrahydrobioptérine endogène a pu être mise en évidence dans le lait maternel de femmes saines. On ignore si le saproptérine et ses métabolites passent dans le lait maternel. Saproptérine Spirig HC ne devrait pas être utilisé au durant l'allaitement. Si un traitement est indiqué, l'allaitement devra être arrêté.
• +Fertilité
• +Lors des études précliniques sur les animaux, aucun effet de la saproptérine sur la fertilité masculine et féminine n'a été observé (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
• +Effets indésirables
• +Des effets secondaires ont été constatés chez environ 35% des 579 patients dès l'âge de 4 ans et plus ayant suivi un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (5 à 20 mg/kg/jour) dans le cadre des essais cliniques de saproptérine. Des maux de tête et de la rhinorrhée ont été les plus fréquemment rapportés.
• +Dans le cadre d'un autre essai clinique, environ 30% des 27 enfants âgés de moins de 4 ans qui ont reçu un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (10 ou 20 mg/kg/jour) ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont une diminution du taux d'acides aminés (hypophénylalaninémie), des vomissements et une rhinite.
• +Lors des essais cliniques et d'expérience post-marketing de saproptérine, les effets indésirables suivants ont été identifiés. Les fréquences sont définies de la façon suivante: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100, <1/10); «occasionnels» (≥1/1000, <1/100); «rares» (≥1/10'000, <1/1000); «très rares» (<1/10'000).
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Fréquent: diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, nausées.
• +Occasionnel: gastrite, oesophagite.
• +Troubles du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité y compris des réactions allergiques graves et des éruptions cutanées.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent: hypophénylalaninémie.
• +Troubles du système nerveux
• +Très fréquent: maux de tête (14,9%).
• +Troubles du système respiratoire, thoracique et médiastinal
• +Très fréquent: rhinorrhée (10,8%).
• +Fréquent: douleurs pharyngées et laryngées, congestion nasale, toux, douleurs oropharyngées.
• +Occasionnel: douleurs oesophagiennes.
• +Infections et maladies parasitaires
• +Fréquent: pharyngite.
• +Autres informations
• +Un effet rebond, défini par une élévation des taux sanguins de phénylalanine supérieure aux niveaux avant traitement, peut survenir à l'arrêt de ce dernier.
• +Enfants et adolescents
• +La fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les enfants ont été essentiellement similaires à ce qui a été observé chez les adultes.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Des maux de tête et des vertiges ont été rapportés après une prise de saproptérine supérieure à la dose maximale recommandée de 20 mg/kg/jour.
• +Traitement
• +Le traitement du surdosage doit être symptomatique. Dans une étude avec une dose supra-thérapeutique de 100 mg/kg (soit 5 fois la dose maximale recommandée) un raccourcissement de l'intervalle QTc (-8.32 msec) a été observé.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Bei der Hyperphenylalaninämie handelt es sich um eine abnorme Erhöhung der Phenylalaninblutspiegel. Diese Erhöhung basiert im Allgemeinen auf autosomal rezessiven Mutationen der Gene, die das Enzym Phenylalaninhydroxylase (im Falle der Phenylketonurie) kodieren oder der Gene, die Enzyme kodieren, die an der 6R-Tetrahydrobiopterin (6R-BH4)-Biosynthese oder -Regeneration (im Falle des BH4-Mangels) beteiligt sind. Unter BH4-Mangel versteht man verschiedene Funktionsstörungen, die durch Mutationen oder Deletionen in den Genen entstehen, die eines der fünf Enzyme kodieren, die an der Biosynthese oder Regeneration von BH4 beteiligt sind. In beiden Fällen kann Phenylalanin nicht erfolgreich in die Aminosäure Tyrosin überführt werden, was zu erhöhten Phenylalaninblutspiegeln führt.
• -Sapropterin ist eine synthetische Form des natürlich vorkommenden 6R-BH4, eines Co-Faktors der Phenylalanin-, Tyrosin- und Tryptophan-Hydroxylasen.
• -Pharmakodynamik
• -Die Rationale der Anwendung von Sapropterin Spirig HC bei Patienten mit PKU, die sich durch BH4 beeinflussen lässt, ist es, die Aktivität der fehlerhaften Phenylalaninhydroxylase zu erhöhen und dadurch den oxidativen Phenylalaninmetabolismus in ausreichendem Masse zu steigern oder wiederherzustellen, um dadurch die Phenylalaninblutspiegel zu senken bzw. aufrecht zu erhalten, einer weiteren Akkumulation von Phenylalanin vorzubeugen bzw. diese zu vermindern und die Toleranz gegenüber einer diätetischen Phenylalaninzufuhr zu steigern. Die Rationale der Anwendung von Sapropterin Spirig HC bei Patienten, die einen BH4-Mangel aufweisen ist es, die unzureichenden BH4-Spiegel zu ersetzen und dadurch die Aktivität der Phenylalaninhydroxylase wiederherzustellen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Im Rahmen des klinischen Phase III Entwicklungsprogramms von Sapropterin wurden 2 randomisierte, placebokontrollierte Studien bei Patienten mit Phenylketonurie durchgeführt. Die Ergebnisse belegen die Wirksamkeit von Sapropterin, die Phenylalaninblutspiegel zu reduzieren und die Phenylalanintoleranz bei diätetischer Zufuhr zu erhöhen.
• -Studie 1
• -Studie 1 war eine offene, unkontrollierte klinische Multizenterstudie mit 489 Phenylketonuriepatienten von 8 bis 48 Jahren (Mittelwert 22 Jahre), mit einem Phenylalaninblutspiegel Ausgangswert von >450 µmol/l, die keine phenylalaninarme Diät befolgten. Alle Patienten wurden zunächst während 8 Tagen mit Sapropterin 10 mg/kg/Tag behandelt. Das Ansprechen auf die Sapropterin-Behandlung wurde wie folgt definiert: ≥30% Reduktion des Phenylalaninblutspiegels im Vergleich zum Ausgangswert. Am 8. Tag wurden 96 Patienten (20%) als Responder identifiziert.
• -Bei 88 Respondern aus Studie 1 mit schlecht kontrollierter Phenylketonurie und erhöhten Phenylalaninblutspiegeln bei der Voruntersuchung, führte Sapropterin 10 mg/kg/Tag zu signifikant reduzierten Phenylalaninblutspiegeln im Vergleich zu Placebo. Bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe wurden ähnliche Ausgangswerte der Phenylalaninblutspiegel festgestellt: Mittelwert ± Standardabweichung der Phenylalaninblutspiegel betrugen 843 ± 300 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe und 888 ± 323 µmol/l bei der Placebogruppe. Die Senkung der Phenylalaninblutspiegel (Mittelwert ± Standardabweichung) gegenüber dem Ausgangswert am Ende der 6-wöchigen Studienperiode betrug 236 ± 257 µmol/l bei der mit Sapropterin behandelten Gruppe (n=41) im Vergleich zu einem Anstieg von 2,9 ± 240 µmol/l bei der Placebogruppe (n=47) (p<0,001). Bei Patienten mit Ausgangswerten für die Phenylalaninblutspiegel von ≥600 µmol/l hatten 41,9% (13/31) der mit Sapropterin behandelten Patienten und 13,2% (5/38) der mit Placebo behandelten Patienten am Ende der 6-wöchigen Studienperiode Phenylalaninblutspiegel von <600 µmol/l (p=0,012).
• -Studie 2
• -An einer anderen, 10-wöchigen placebokontrollierten Studie nahmen 45 Phenylketonurie-Patienten im Alter von 4-12 Jahren mit pharmakodynamischer BH4 Response teil, deren Phenylalaninblutspiegel (≤480 µmol/l bei Aufnahme in die Studie) durch eine phenylalaninreduzierte Diät kontrolliert war. Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 3:1 zur Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag (n=33) oder mit Placebo (n=12) randomisiert. Nach 3-wöchiger Behandlung mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag war der Phenylalaninblutspiegel signifikant reduziert. Die mittlere Abnahme ± Standardabweichung bezogen auf den Ausgangswert der Phenylalaninblutspiegel innerhalb der Gruppe betrug 149 ± 134 µmol/l (p<0,001). Nach 3 Wochen wurden sowohl die mit Sapropterin behandelten Personen, als auch die aus der Placebogruppe wieder auf ihre phenylalaninrestriktive Diät eingestellt und die diätetische Phenylalaninzufuhr wurde durch standardisierte phenylalaninhaltige Nahrungsergänzungsmittel erhöht bzw. vermindert, mit dem Ziel, Phenylalaninblutspiegel <360 µmol/l aufrechtzuerhalten. Zwischen der mit Sapropterin behandelten Gruppe und der Placebogruppe zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der diätetischen Phenylalanintoleranz. Die mittlere Zunahme ± Standardabweichung der diätetischen Phenylalanintoleranz betrug 17,5 ± 13,3 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin behandelten Gruppe verglichen mit 3,3 ± 5,3 mg/kg/Tag in der Placebogruppe (p = 0,006). Die durchschnittliche diätetische Gesamtphenylalanintoleranz ± Standardabweichung betrug 38,4 ± 21,6 mg/kg/Tag in der mit Sapropterin 20 mg/kg/Tag behandelten Gruppe verglichen mit 15,7 ± 7,2 mg/kg/Tag vor der Behandlung.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Die Sicherheit, Wirksamkeit und Populationspharmakokinetik von Sapropterin wurden in zwei offenen Studie an pädiatrischen Patienten im Alter von <7 Jahren untersucht.
• -Kinder unter 4 Jahren
• -Bei der ersten Studie handelte es sich um eine multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Studie an Kindern <4 Jahren mit bestätigter PKU-Diagnose.
• -56 Kinder mit PKU im Alter von <4 Jahren wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit 10 mg/kg/Tag Sapropterin plus phenylalaninrestriktiver Diät (n = 27) oder einer alleinigen phenylalaninrestriktiven Diät (n = 29) über eine Studienperiode von 26 Wochen zugeteilt.
• -Es war beabsichtigt, durch die kontrollierte diätetische Zufuhr während der 26-wöchigen Studienperiode bei allen Patienten die Phenylalaninblutspiegel in einem Bereich von 120–360 µmol/l aufrechtzuerhalten. War bei einem Patienten nach ungefähr 4 Wochen die Phenylalanintoleranz nicht um >20% gegenüber dem Studienbeginn gestiegen, wurde die Sapropterindosis in einem einzigen Schritt auf 20 mg/kg/Tag erhöht.
• -Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die tägliche Behandlung mit 10 oder 20 mg/kg/Tag Sapropterin plus phenylalaninrestriktiver Diät verglichen mit einer alleinigen diätetischen Phenylalaninrestriktion - unter Aufrechterhaltung der Phenylalaninblutspiegel im beabsichtigten Bereich - zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der diätetischen Phenylalanintoleranz führte. Die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz lag in der Gruppe mit Sapropterin plus phenylalaninrestriktiver Diät bei 80,6 mg/kg/Tag und war statistisch signifikant höher (p <0,001) als die adjustierte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz in der Gruppe mit alleiniger diätetischer Phenylalaninrestriktion (50,1 mg/kg/Tag). In der Erweiterungsphase der klinischen Studie hielten die Patienten während der Behandlung mit Sapropterin Spirig HC in Verbindung mit einer phenylalaninrestriktiven Diät eine diätetische Phenylalanintoleranz aufrecht, wobei ein aufrechterhaltender Nutzen von mehr als 3,5 Jahren nachgewiesen wurde.
• -Kinder unter 7 Jahren
• -Bei der zweiten Studie handelte es sich um eine multizentrische, offene, unkontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit und Auswirkungen auf die Erhaltung der neurokognitiven Funktion von Sapropterin 20 mg/kg/Tag in Kombination mit einer phenylalaninrestriktiven Diät bei Kindern mit PKU, die bei Studieneintritt jünger als 7 Jahre waren. In Teil 1 der Studie (4 Wochen) wurde das Ansprechen der Patienten auf Sapropterin bewertet; in Teil 2 der Studie (bis zu 7 Jahre Nachbeobachtung) wurde die neurokognitive Funktion mithilfe von altersangemessenen Messwerten bewertet und die langfristige Sicherheit bei Patienten, die auf Sapropterin ansprachen, beobachtet. Patienten mit vorhandener neurokognitiver Beeinträchtigung (IQ < 80) wurden nicht in die Studie aufgenommen. 95 Patienten wurden in Teil 1 aufgenommen, und 65 Patienten wurden in Teil 2 aufgenommen. Davon haben 49 (75 %) Patienten die Studie abgeschlossen, und bei 27 (42 %) Patienten wurde in Jahr 7 ein vollständiger IQ-Test (Full Scale IQ, FSIQ) durchgeführt.
• -Die diätetische Kontrolle wurde für alle Altersgruppen zu jedem Zeitpunkt zwischen 133 μmol/l und 375 μmol/l Phenylalanin im Blut beibehalten. Zu Studienbeginn lagen der Bayley-III-Wert (102.3, SD = 9,1, n = 26), der WPPSI-III-Wert (98.8 - 100.4, SD = 14.0-15.4, n = 59) und der WISC-IV-Wert (113, SD = 9.8, n = 4) innerhalb des Durchschnittbereichs für die normative Population.
• -Bei den 62 Patienten, bei denen mindestens zwei FSIQ-Bewertungen durchgeführt wurden, lag das untere Konfidenzintervall von 95 % der durchschnittlichen Veränderung über einen Zeitraum von 2 Jahren mit -1,6 Punkten innerhalb der klinisch erwarteten Variation von ±5 Punkten. Bei der Sapropterin-Langzeittherapie mit einer mittleren Dauer von 6,5 Jahren von Kindern unter 7 Jahren bei Studieneintritt zeigten sich keine weiteren Nebenwirkungen.
• -Begrenzte Studien sind bei Patienten im Alter < 4 Jahren mit BH4-Mangel durchgeführt worden, dabei kam eine andere Formulierung des gleichen Wirkstoffes (Sapropterin) oder eine nicht zugelassene BH4-Zubereitung zum Einsatz.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +L'hyperphénylalaninémie correspond à une élévation anormale des taux sanguins de phénylalanine. Elle est généralement due à des mutations récessives autosomiques des gènes codant pour la phénylalanine hydroxylase (dans le cas de la phénylcétonurie) ou pour les enzymes impliquées dans la biosynthèse ou la régénération de la 6R-tétrahydrobioptérine (6R-BH4) (dans le cas du déficit en BH4). On entend par déficit en BH4 divers troubles fonctionnels dus à des mutations ou délétions de gènes codant pour l'une des cinq enzymes impliquées dans la biosynthèse ou la régénération de la BH4. Dans les deux cas, la phénylalanine ne peut être efficacement transformée en l'acide aminé tyrosine, ce qui entraîne une élévation des taux sanguins de phénylalanine.
• +La saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, cofacteur des phénylalanine, tyrosine et tryptophane hydroxylases.
• +Pharmacodynamique
• +La raison d'une administration de Saproptérine Spirig HC chez les patients atteints de PCU pouvant être influencée par la BH4 est de renforcer l'activité de la phénylalanine hydroxylase défectueuse et ainsi d'augmenter ou de restaurer suffisamment le métabolisme oxydatif de la phénylalanine afin de réduire ou de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, de prévenir ou de diminuer l'accumulation de phénylalanine et d'accroître la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine. La justification de l'administration de Saproptérine Spirig HC chez les patients déficitaires en BH4 est de remplacer les taux insuffisants en BH4 et ainsi de restaurer l'activité de la phénylalanine hydroxylase.
• +Efficacité clinique
• +Le programme de développement clinique de phase III pour Saproptérine Spirig HC comportait 2 essais randomisés, contrôlés contre placebo, chez des patients atteints de phénylcétonurie. Leurs résultats démontrent l'efficacité de la saproptérine dans la diminution des taux sanguins de phénylalanine et dans l'accroissement de la tolérance aux apports alimentaires en phénylalanine.
• +Essai 1
• +L'essai 1 était ouvert, multicentrique, non contrôlé, et incluait 489 patients atteints de phénylcétonurie, âgés de 8 à 48 ans (moyenne 22 ans), dont les taux sanguins initiaux de phénylalanine étaient >450 µmol/l et qui ne suivaient pas un régime pauvre en phénylalanine. Tous les patients ont été traités par saproptérine d'abord pendant 8 jours à raison de 10 mg/kg/jour. La réponse au traitement par saproptérine a été définie comme suit: réduction ≥30% du taux sanguin de phénylalanine par comparaison à la valeur initiale. Le 8e jour, 96 patients (20%) ont été identifiés comme répondeurs.
• +Chez 88 répondeurs de l'essai 1 qui présentaient à l'inclusion une phénylcétonurie mal contrôlée et des taux sanguins élevés de phénylalanine, la saproptérine 10 mg/kg/jour a significativement diminué les taux sanguins de phénylalanine par comparaison au placebo. Les valeurs initiales des taux sanguins de phénylalanine pour le groupe traité par saproptérine et pour le groupe placebo étaient similaires: la moyenne ± écart-type des taux sanguins de phénylalanine était de 843 ± 300 µmol/l dans le groupe traité par saproptérine et de 888 ± 323 µmol/l dans le groupe placebo. A la fin de la période d'étude de 6 semaines, les taux sanguins de phénylalanine avaient diminué par rapport aux valeurs initiales de 236 ± 257 µmol/l (moyenne ± écart-type) dans le groupe traité par saproptérine (n=41), alors qu'ils avaient augmenté de 2,9 ± 240 µmol/l dans le groupe placebo (n=47) (p<0,001). Parmi les patients avec des taux sanguins initiaux de phénylalanine ≥600 µmol/l, 41,9% (13/31) de ceux traités par saproptérine et 13,2% (5/38) de ceux ayant reçu le placebo ont présenté des taux sanguins de phénylalanine <600 µmol/l à la fin de la période d'étude de 6 semaines (p=0,012).
• +Essai 2
• +Un autre essai sur 10 semaines, contrôlé contre placebo, incluait 45 patients de 4 à 12 ans atteints de phénylcétonurie avec réponse pharmacodynamique à BH4, dont les taux sanguins de phénylalanine (≤480 µmol/l au recrutement dans l'étude) étaient contrôlés par un régime stable pauvre en phénylalanine. Les participants ont été randomisés selon un rapport 3:1 en un groupe traité par saproptérine 20 mg/kg/jour (n=33) et un groupe placebo (n=12). Après 3 semaines de traitement par saproptérine 20 mg/kg/jour, les taux sanguins de phénylalanine avaient significativement diminué. La baisse moyenne ± écart-type du taux sanguin de phénylalanine par rapport aux taux initiaux a été de 149 ± 134 µmol/l (p<0,001). Après 3 semaines, les sujets des groupes saproptérine et placebo ont poursuivi leur régime pauvre en phénylalanine et les apports alimentaires en phénylalanine ont été augmentés ou diminués au moyen de compléments alimentaires standardisés à base de phénylalanine dans le but de maintenir des taux sanguins de phénylalanine à <360 µmol/l. La tolérance à la phénylalanine alimentaire a été significativement différente dans le groupe traité par saproptérine et dans le groupe placebo. L'augmentation moyenne ± écart-type de la tolérance à la phénylalanine alimentaire a été de 17,5 ± 13,3 mg/kg/jour pour le groupe traité par saproptérine, contre 3,3 ± 5,3 mg/kg/jour pour le groupe placebo (p = 0,006). Pour le groupe traité par saproptérine 20 mg/kg/jour, la tolérance totale moyenne ± écart-type à la phénylalanine alimentaire a été de 38,4 ± 21,6 mg/kg/jour contre 15,7 ± 7,2 mg/kg/jour avant le traitement.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de population de la saproptérine chez des patients pédiatriques âgés de moins de 7 ans ont été étudiées dans le cadre de deux études en ouvert.
• +Enfants de moins de 4 ans
• +La première étude était une étude multicentrique contrôlée, randomisée, en ouvert, chez des enfants âgés de moins de 4 ans ayant un diagnostic confirmé de PCU.
• +56 patients pédiatriques atteints de PCU âgés de moins de 4 ans ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit 10 mg/kg/jour de saproptérine plus un régime pauvre en phénylalanine (n = 27), soit uniquement un régime pauvre en phénylalanine (n = 29) sur une période de 26 semaines.
• +L'objectif était de maintenir les taux sanguins de phénylalanine, chez tous les patients, dans un intervalle de 120 à 360 µmol/l (c'est-à-dire ≥120 et <360 µmol/l) par le biais d'un apport alimentaire contrôlé pendant les 26 semaines de la période d'étude. Si, au bout d'environ 4 semaines, la tolérance d'un patient à la phénylalanine n'avait pas augmenté de >20% par rapport aux valeurs initiales, la dose de saproptérine était alors augmentée directement à 20 mg/kg/jour.
• +Les résultats de cette étude ont montré que l'administration quotidienne de 10 ou 20 mg/kg/jour de saproptérine plus un régime pauvre en phénylalanine entraînait des améliorations statistiquement significatives de la tolérance à la phénylalanine alimentaire en comparaison avec la seule restriction des apports alimentaires en phénylalanine, tout en maintenant les taux sanguins de phénylalanine dans les limites de l'intervalle ciblé (≥120 et <360 µmol/l). La valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe traité par saproptérine plus un régime pauvre en phénylalanine a été de 80,6 mg/kg/jour et a été supérieure de façon statistiquement significative (p <0,001) à la valeur moyenne ajustée de la tolérance à la phénylalanine alimentaire dans le groupe sous régime pauvre en phénylalanine uniquement (50,1 mg/kg/jour). Durant la période d'extension de l'essai clinique, les patients ont conservé cette tolérance à la phénylalanine alimentaire sous traitement par saproptérine associé à un régime pauvre en phénylalanine, montrant un effet prolongé pendant plus de 3,5 ans.
• +Enfants de moins de 7 ans
• +La seconde étude était une étude multicentrique non contrôlée, en ouvert, destinée à évaluer la sécurité et l'efficacité sur la préservation de la fonction neurocognitive de saproptérine 20 mg/kg/jour en association avec un régime pauvre en phénylalanine chez des enfants atteints de PCU âgés de moins de 7 ans à l'entrée dans l'étude. La Partie 1 de l'étude (4 semaines) a évalué la réponse des patients à la saproptérine. La Partie 2 de l'étude (jusqu'à 7 ans de suivi) a évalué la fonction neurocognitive d'après des mesures liées à l'âge et la sécurité à long terme chez les patients répondant à la saproptérine. Les patients présentant une détérioration neurocognitive préexistante (QI < 80) ont été exclus de l'étude. 95 patients ont été recrutés dans la Partie 1 et 65 patients dans la Partie 2, dont 49 (75 %) ont terminé l'étude et 27 (42 %) avaient des données de QI total (QIT) à l'année 7.
• +Les indices moyens de contrôle du régime montraient des taux sanguins de phénylalanine maintenus entre 133 μmol/l et 375 μmol/l pour tous les groupes d'âge à tous les points de mesure. À l'inclusion, les scores moyens Bayley III (102.3, ET = 9,1; n = 26), WPPSI-III (98.8-100.4, ET = 14.0-15.4; n = 59) et WISC-IV (113, ET = 9,8; n = 4) se trouvaient dans la plage moyenne pour la population normale.
• +Parmi les 62 patients dont le QIT a été évalué au moins deux fois, la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % du changement moyen sur une période moyenne de 2 ans était de -1,6 point, valeur qui se trouve dans la variation cliniquement attendue de ±5 points. Aucun autre effet indésirable n'a été identifié avec l'utilisation à long terme de la saproptérine d'une durée moyenne de 6,5 ans chez des enfants âgés de moins de 7 ans à l'inclusion dans l'étude.
• +Des études limitées ont été conduites chez des patients âgés de moins de 4 ans ayant un déficit en BH4 en utilisant une autre formulation de la même substance active (saproptérine) ou une préparation non enregistrée de BH4.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Verabreichung der aufgelösten Tablette erfolgt eine rasche Absorption. Bei Nüchterneinnahme wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) nach 3 bis 4 Stunden erreicht. Geschwindigkeit und Ausmass der Absorption von Sapropterin werden durch die Nahrung beeinflusst. Nach einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit ist die Absorption von Sapropterin höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40-85% höheren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.
• -Therapeutische Sapropterin Dosen führen beim Gesunden zu einem dosisabhängigen Anstieg des BH4-Spiegels auf ein Vielfaches (ca. 20×) des Ausgangswertes. Die mediane Halbwertszeit beträgt ca. 7 Stunden.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit oder die Bioverfügbarkeit nach oraler Anwendung beim Menschen sind nicht bekannt.
• +La saproptérine est rapidement absorbée après administration orale du comprimé dissous, la concentration sanguine maximale (Cmax) est atteinte 3 à 4 heures après la prise à jeun. La vitesse et le degré d'absorption de la saproptérine sont influencés par l'alimentation. L'absorption de la saproptérine est supérieure après un repas riche en matières grasses et en calories par rapport à la prise à jeun, ce qui se traduit par des concentrations sanguines maximales de 40 à 85% plus élevées, atteintes 4 à 5 heures après l'administration.
• +Les doses thérapeutiques de saproptérine entraînent chez les sujets sains une élévation dose-dépendante du taux de BH4 à un multiple (environ 20×) de la valeur initiale. La demi-vie médiane est de 7 heures environ.
• +La biodisponibilité absolue et la biodisponibilité chez l'homme après administration orale ne sont pas connues.
• -In präklinischen Studien wurde Sapropterin vornehmlich in die Nieren, Nebennieren und in die Leber verteilt, was anhand von Gesamt- und reduzierten Biopterinkonzentrationen nachgewiesen wurde. In Ratten wurde nach intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Sapropterin ein Ãœbergang von Radioaktivität auf die Föten gefunden. Nach intravenöser Verabreichung wurde bei Ratten eine vollständige Ausscheidung des Biopterins in die Muttermilch nachgewiesen. Nach oraler Verabreichung von Sapropterin 10 mg/kg/Tag wurde jedoch bei Ratten keine Zunahme der Gesamtbiopterinkonzentation weder in den Föten noch in der Muttermilch nachgewiesen.
• -Metabolismus
• -Sapropterin wird hauptsächlich in der Leber zu Dihydrobiopterin und Biopterin metabolisiert. Da Sapropterin eine synthetisch hergestellte Variante des natürlich vorkommenden 6R-BH4 ist, kann davon ausgegangen werden, dass es demselben Metabolismus, einschliesslich der Rückbildung zu 6R-BH4 unterliegt.
• +Lors des études pré-cliniques, la saproptérine s'est distribuée principalement dans les reins, les surrénales et le foie, ce qui a été démontré sur la base des concentrations de bioptérine totale et réduite. Après administration intraveineuse de saproptérine radiomarquée chez le rat, un passage de la radioactivité au niveau du fÅ“tus a été observé. Après administration intraveineuse chez le rat, une excrétion totale de la bioptérine dans le lait a été mise en évidence. Toutefois, aucune augmentation des concentrations totales de bioptérine dans le fÅ“tus ou le lait maternel n'a été observée chez le rat après administration orale de 10 mg/kg/jour de saproptérine.
• +Métabolisme
• +La saproptérine est principalement métabolisée dans le foie en dihydrobioptérine et bioptérine. Comme la saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, on peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle emprunte les mêmes voies métaboliques, y compris la régénération de la 6R-BH4.
• -Bei Ratten erfolgte die Ausscheidung von Sapropterin nach intravenöser Verabreichung hauptsächlich über den Urin, nach oraler Verabreichung vorwiegend über den Fäzes und nur zu einem geringen Anteil über den Urin.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Populationspharmakokinetik / Körpergewicht
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse von Sapropterin, die Patienten in einem Altersbereich von Geburt bis 49 Jahren einschloss, zeigte, dass das Körpergewicht die einzige Kovariable darstellt, die wesentlich die Clearance oder das Verteilungsvolumen beeinflusst.
• -Arzneimittelinteraktionen
• -In-vitro Studien
• -In-vitro hemmte Sapropterin weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5, noch induzierte es CYP1A2, 2B6 oder 3A4/5.
• -Nach einer In-vitro-Studie besteht die Möglichkeit, dass Sapropterindihydrochlorid das P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) im Darm bei therapeutischer Dosierung hemmt. Zur Hemmung von BCRP ist eine höhere Darmkonzentration von Sapropterin Spirig HC erforderlich als zur Hemmung von P-gp, da die hemmende Wirkung im Darm für BCRP (IC50 = 267 µM) niedriger ist als für P-gp (IC50 = 158 µM).
• -In-vivo Studien
• -Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die Verabreichung einer Einzeldosis Sapropterin mit der maximalen therapeutischen Dosis von 20 mg/kg keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Digoxin (P-gp-Substrat), die gleichzeitig verabreicht wurde. Basierend auf den In-vitro- und In-vivo-Ergebnissen ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Gabe von Sapropterin die systemische Belastung durch Arzneimittel erhöht, die Substrate für BCRP sind.
• -Präklinische Daten
• -Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach Wiederholungsdosen bei Affen sowie zur Reproduktionstoxizität weisen auf keine besonderen Gefahren für den Menschen hin.
• -Erbrechen wurde sowohl in den Studien zur Sicherheitspharmakologie als auch in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachtet. Das Erbrechen wird auf den pH-Wert der Lösung, die Sapropterin enthielt, zurückgeführt.
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -Eine erhöhte Inzidenz einer veränderten mikroskopischen Morphologie der Niere (Sammelröhrchenbasophilie) wurde bei Ratten nach chronischer, oraler Verabreichung von Sapropterin 400 mg/kg/Tag festgestellt. Bei der nächst-niedrigeren Dosis von 40 mg/kg/Tag sowie nach chronischer oraler Verabreichung von 320 mg/kg/Tag bei Krallenaffen wurde kein solcher Effekt beobachtet.
• -Mutagenität
• -Sapropterin erwies sich als schwach mutagen in Bakterienzellen. In Lungen- und Ovarialzellen des chinesischen Hamsters wurde ein Anstieg von Chromosomenaberrationen festgestellt. Im In-vitro-Test mit Humanlymphozyten sowie im In-vivo-Maus-Mikronukleustest zeigte Sapropterin jedoch keine genotoxischen Effekte.
• -Kanzerogenität
• -In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten und Mäusen mit oraler Gabe in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg/Tag (dem 12,5- bis 50-fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde keine tumorigene Aktivität festgestellt. Im Rahmen einer 2-jährigen, oralen Kanzerogenitätsstudie mit 250 mg/kg/Tag war die Inzidenz von benignen Nebennieren-Phäochromozytomen bei männlichen Ratten des Stamms Fischer 344 im Vergleich zu Vehikel-behandelten Tieren statistisch signifikant erhöht. Bei der nächst-niedrigeren Dosis von 80 mg/kg/Tag (dem 4- bis 16-fachen des therapeutischen Dosisbereichs beim Menschen) wurde jedoch kein solcher Effekt beobachtet.
• -Reproduktionstoxizität
• -Studien zur Teratogenität mit bis zu 400 mg/kg/Tag an Ratten und mit bis zu 600 mg/kg/Tag an Kaninchen ergaben keinen klaren Anhaltspunkt für Teratogenität.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration intraveineuse chez le rat, la saproptérine est principalement excrétée dans les urines. Après administration orale, elle est principalement éliminée par voie fécale, avec seulement une faible excrétion urinaire.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Pharmacocinétique de population / poids corporel
• +L'analyse de la pharmacocinétique de population de la saproptérine incluant des patients de la naissance à 49 ans, a montré que le poids corporel est la seule co-variable influençant de façon notable la clairance ou le volume de distribution.
• +Interactions médicamenteuses
• +Études in-vitro
• +In-vitro, la saproptérine n'a ni inhibé CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4/5, ni induit CYP1A2, 2B6 ou 3A4/5.
• +Une étude réalisée in-vitro a montré qu'il est possible que le dichlorhydrate de saproptérine inhibe la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) dans l'intestin à la dose thérapeutique. L'inhibition de la BCRP requiert une concentration intestinale de saproptérine plus élevée que celle de la P-gp car, dans l'intestin, la puissance nécessaire à l'inhibition de la BCRP (CI50 = 267 μM) est inférieure à celle nécessaire à l'inhibition de la P-gp (CI50 = 158 μM).
• +Études in vivo
• +Chez des sujets sains, l'administration d'une dose unique de saproptérine à la dose thérapeutique maximale, 20 mg/kg, n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique d'une dose unique de digoxine (substrat de la P-gp), administrée de façon concomitante. D'après les résultats in-vitro et in-vivo, il est peu probable que l'administration concomitante de saproptérine augmente l'exposition systémique aux médicaments qui sont des substrats de la BCRP.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques de sécurité pharmacologique, de toxicité lors de doses répétées chez le singe et de toxicité sur la reproduction ne montrent aucun risque particulier pour l'homme.
• +Des vomissements ont été observés lors des études pharmacologiques de sécurité et des études de toxicité à doses répétées. Les vomissements sont considérés comme liés au pH de la solution contenant la saproptérine.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• +Une augmentation de l'incidence d'une altération morphologique microscopique rénale (basophilie des tubes collecteurs) a été observée chez le rat après administration orale chronique de saproptérine 400 mg/kg/jour. A la dose immédiatement inférieure de 40 mg/kg/jour, et après administration orale chronique de 320 mg/kg/jour chez le ouistiti, aucun effet de ce type n'a été observé.
• +Mutagénicité
• +La saproptérine s'est révélée faiblement mutagène dans les cellules bactériennes. Une augmentation des aberrations chromosomiques a été détectée dans les cellules pulmonaires et ovariennes du hamster chinois. La saproptérine ne s'est cependant pas révélée génotoxique lors du test in vitro sur les lymphocytes humains, ni lors des tests du micronoyau in vivo chez la souris.
• +Carcinogénicité
• +Lors d'une étude de carcinogénicité orale chez le rat et la souris, aucune activité tumorigène n'a été observée à des doses allant jusqu'à 250 mg/kg/jour (12,5 à 50 fois l'intervalle des doses thérapeutiques humaines). Dans le cadre d'une étude de carcinogénicité orale de 2 ans avec des doses de 250 mg/kg/jour, l'incidence des phéochromocytomes surrénaliens bénins chez les rats mâles de la souche Fischer 344 avait augmenté de manière statistiquement significative par comparaison aux animaux traités par le vecteur. Cependant, aucun effet de ce type n'a été observé à la dose immédiatement inférieure de 80 mg/kg/jour (soit 4 à 16 fois l'intervalle des doses thérapeutiques humaines).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les études sur la tératogénicité avec des doses allant jusqu'à 400 mg/kg/jour administrées à des rats et des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour administrées à des lapins n'ont pas révélé d'indice évoquant une tératogénicité.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine à une température ne dépassant pas 30 °C et hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Flaschen zu 30 oder 120 Tabletten. [B]
• -Blisterpackungen zu 30 oder 120 Tabletten. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.
• -Stand der Information
• -Oktober 2020.
• +Présentation
• +Flacons contenant 30 ou 120 comprimés. [B]
• +Emballages sous blisters contenant 30 ou 120 comprimés. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2020.