• -Principes actifs
• -Eltrombopagum (ut Eltrombopagi olaminum).
• +Principesactifs
• +Eltrombopagum (utEltrombopagiolaminum).
• -Cellulosum microcristallinum (E 460), Mannitolum (E 421), Povidonum K29/32, Isomaltum (E 953), Calcii silicas, Carboxymethylamylum natricum A, Magnesii stearas (E 470b).
• +Cellulosummicrocristallinum (E 460), Mannitolum (E 421), Povidonum K29/32, Isomaltum (E 953), Calciisilicas, Carboxymethylamylumnatricum A, Magnesiistearas (E 470b).
• -Hypromellosum, Titanii dioxidum (E 171), Triacetinum, Ferrum oxidum rubrum (E 172), Ferrum oxidum flavum (E 172; uniquement dans les comprimés pelliculés de 12,5 mg, 25 mg et 50 mg).
• +Hypromellosum, Titaniidioxidum (E 171), Triacetinum, Ferrum oxidumrubrum (E 172), Ferrum oxidumflavum (E 172; uniquementdanslescompriméspelliculés de 12,5 mg, 25 mg et 50 mg).
• -Un comprimé pelliculé de 25 mg contient 58,34 mg d’isomalt et au maximum 0,67 de sodium.
• -Un comprimé pelliculé de 50 mg contient 116,68 mg d’isomalt et au maximum 1,34 mg de sodium.
• -Un comprimé pelliculé de 75 mg contient 175,02 mg d’isomalt et au maximum 2,02 mg de sodium.
• +Un comprimé pelliculé de 25 mg contient 58,34 mg d’isomaltet au maximum 0,67 de sodium.
• +Un comprimé pelliculé de 50 mg contient 116,68 mg d’isomaltet au maximum 1,34 mg de sodium.
• +Un comprimé pelliculé de 75 mg contient 175,02 mg d’isomaltet au maximum 2,02 mg de sodium.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés à 12,5 mg d'eltrombopag (corresp. à 15,95 mg d'eltrombopag olamine), à 25 mg d'eltrombopag (corresp. à 31,9 mg d'eltrombopag olamine), à 50 mg d'eltrombopag (corresp. à 63,8 mg d'eltrombopag olamine) et à 75 mg d'eltrombopag (corresp. à 95,7 mg d'eltrombopag olamine).
• -·dans le traitement des patients adultes présentant un purpura thrombopénique auto-immun (idiopathique) (PTI) dont le diagnostic a été posé depuis au moins 6 mois, qui n'ont pas répondu suffisamment aux autres traitements (par exemple corticostéroïdes, immunoglobulines ou splénectomie) et qui présentent un risque hémorragique accru en raison d'une thrombopénie prononcée.
• -·dans le traitement des patients pédiatriques (6 ans et plus) présentant un purpura thrombopénique auto-immun (idiopathique) (PTI) dont le diagnostic a été posé depuis au moins 6 mois, et ayant une tendance pertinente aux hémorragies, pour lesquels un traitement établi (p.ex. l'IVIg, les corticostéroïdes) n'a apporté aucune amélioration, et pour lesquels la splénectomie n'est pas une solution de traitement.
• -·dans le traitement d'une thrombopénie chez les patients adultes âgés d'au moins 18 ans ayant une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie empêche l'initiation et/ou la poursuite optimale d'un traitement à base d'interféron.
• +dans le traitement des patients adultes présentant un purpura thrombopénique auto-immun (idiopathique) (PTI)dont le diagnostic a été posé depuis au moins 6 mois, qui n'ont pas répondu suffisamment aux autres traitements (par exemple corticostéroïdes, immunoglobulines ou splénectomie) et qui présentent un risque hémorragique accru en raison d'une thrombopénie prononcée.
• +dans le traitement des patients pédiatriques (6 ans et plus) présentant un purpura thrombopénique auto-immun (idiopathique) (PTI) dont le diagnostic a été posé depuis au moins 6 mois, et ayant une tendance pertinente aux hémorragies, pour lesquels un traitement établi (p.ex. l'IVIg, les corticostéroïdes) n'a apporté aucune amélioration, et pour lesquels la splénectomie n'est pas une solution de traitement.
• +dans le traitement d'une thrombopénie chez les patients adultes âgés d'au moins 18 ans ayant une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC), lorsque le degré de la thrombopénie empêche l'initiation et/ou la poursuite optimale d'un traitement à base d'interféron.
• -Eltrombopag Zentiva doit être pris au moins deux heures avant ou au plus tôt quatre heures après la prise de produits tels que des antiacides, des produits laitiers ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (p.ex. aluminium, calcium, fer, magnésium, sélénium et zinc). Eltrombopag Zentiva peut être pris en même temps que des aliments qui ne contiennent pas ou peu (<50 mg) de calcium (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Eltrombopag Zentiva doit être pris au moins deux heures avant ou au plus tôt quatre heures après la prise de produits tels que des antiacides, des produits laitiers ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (p.ex. aluminium, calcium, fer, magnésium, sélénium et zinc). Eltrombopag Zentiva peut être pris en même temps que des aliments qui ne contiennent pas ou peu (<50 mg) de calcium (voir "Interactions" et "Pharmacocinétique" ).
• -Une fois le traitement commencé, afin de réduire le risque d'hémorragies, la dose doit être ajustée de telle façon qu'un taux plaquettaire de ≥50 000/µl soit atteint et maintenu.
• +Une fois le traitement commencé, afin de réduire le risque d'hémorragies, la dose doit être ajustée de telle façon qu'un taux plaquettaire de ≥50 000/µl soit atteint et maintenu.
• -La dose de 75 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée. Eltrombopag Zentiva ne doit être utilisé que chez des patients présentant un risque accru d'hémorragie suite à une thrombopénie prononcée. Le taux plaquettaire ne doit être augmenté qu'à une valeur nécessaire pour éviter les événements hémorragiques, mais pas dans le domaine physiologique.
• +La dose de 75 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée. Eltrombopag Zentiva ne doit être utilisé que chez des patients présentant un risque accru d'hémorragie suite à une thrombopénie prononcée. Le taux plaquettaire ne doit être augmenté qu'à une valeur nécessaire pour éviter les événements hémorragiques, mais pas dans le domaine physiologique.
• -Le traitement du PTI par Eltrombopag Zentiva doit être arrêté si les taux plaquettaires n'augmentent pas suffisamment après un traitement de quatre semaines avec une posologie de 75 mg/jour.
• +Le traitement du PTI par Eltrombopag Zentiva doit être arrêté si les taux plaquettaires n'augmentent pas suffisamment après un traitement de quatre semaines avec une posologie de 75 mg/jour.
• -La dose initiale recommandée d’Eltrombopag Zentiva en cas de PTI est de 50 mg une fois par jour. Chez les patients d'origine asiatique et chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, la dose initiale doit être réduite à 25 mg (voir «Groupes de patients particuliers»).
• +La dose initiale recommandée d’Eltrombopag Zentiva en cas de PTI est de 50 mg une fois par jour. Chez les patients d'origine asiatique et chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, la dose initiale doit être réduite à 25 mg (voir "Groupes de patients particuliers" ).
• -La posologie est généralement ajustée par paliers de 25 mg. Toutefois, certains patients atteints de PTI peuvent éventuellement nécessiter une association de différents dosages de comprimés variant selon les jours.
• -Tableau 1: Ajustement de la posologie d’Eltrombopag Zentiva chez les patients adultes atteints de PTI
• -Taux plaquettaire Ajustement de la posologie
• -<50 000/µl après au moins 2 semaines de traitement Augmentation de la dose de 25 mg.
• -≥200 000/µl à ≤400 000/µl Réduction de la dose de 25 mg. Pour les patients sous Eltrombopag Zentiva à raison de 25 mg, un dosage de 12,5 mg doit être envisagé.
• ->400 000/µl Arrêter Eltrombopag Zentiva. En cas de taux plaquettaire <150 000/µl, reprendre le traitement à une dose journalière réduite. Pour les patients sous Eltrombopag Zentiva à raison de 25 mg, un dosage de 12,5 mg doit être envisagé.
• +La posologie est généralement ajustée par paliers de 25 mg. Toutefois, certains patients atteints de PTI peuvent éventuellement nécessiter une association de différents dosages de comprimés variant selon les jours.
• +Tableau 1: Ajustement de la posologie d’Eltrombopag Zentiva chez les patients adultes atteints de PTI
• +Taux plaquettaire Ajustement de la posologie
• +<50 000/µl après au Augmentation de la dose de 25 mg.
• +moins 2 semaines de
• +traitement
• +≥200 000/µl à ≤400 Réduction de la dose de 25 mg.Pour les patients sous Eltrombopag Zentiva à
• +000/µl raison de 25 mg, un dosage de 12,5 mg doit être envisagé.
• +>400 000/µl Arrêter Eltrombopag Zentiva.En cas de taux plaquettaire <150 000/µl,
• + reprendre le traitement à une dose journalière réduite.Pour les patients sous
• + Eltrombopag Zentiva à raison de 25 mg, un dosage de 12,5 mg doit être
• + envisagé.
• -L'ajustement de la posologie suivant doit être effectué en tenant compte de sa nécessité clinique, et le cas échéant, en fonction de mesures prévues (p.ex. interventions neurochirurgicales). Le taux plaquettaire cible est de >50 000/µl et doit être titré selon l'appréciation clinique.
• -Patients pédiatriques de 6 à 17 ans
• +L'ajustement de la posologie suivant doit être effectué en tenant compte de sa nécessité clinique, et le cas échéant, en fonction de mesures prévues (p.ex. interventions neurochirurgicales). Le taux plaquettaire cible est de >50 000/µl et doit être titré selon l'appréciation clinique.
• +Patients pédiatriques de 6 à 17 ans
• -Origine non asiatique, PC ≥27 kg: 50 mg une fois par jour.
• -Origine non asiatique, PC <27 kg: 37,5 mg une fois par jour.
• -Origine asiatique, sans indication de poids: 25 mg une fois par jour.
• -Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, la dose initiale doit être réduite à 25 mg (voir «Groupes de patients particuliers»).
• +Origine non asiatique, PC ≥27 kg: 50 mg une fois par jour.
• +Origine non asiatique, PC <27 kg: 37,5 mg une fois par jour.
• +Origine asiatique, sans indication de poids: 25 mg une fois par jour.
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, la dose initiale doit être réduite à 25 mg (voir "Groupes de patients particuliers" ).
• -La posologie est généralement ajustée par paliers de 25 mg. Toutefois, certains patients atteints de PTI peuvent éventuellement nécessiter une association de différents dosages de comprimés variant selon les jours.
• -Tableau 2: Ajustement de la posologie d’Eltrombopag Zentiva chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans atteints de PTI
• -Taux plaquettaire Ajustement de la posologie
• -<50 000/µl après au moins 2 semaines de traitement Augmenter la dose journalière de 25 mg, jusqu'à la dose maximale de 75 mg/jour.
• -≥200 000/µl à ≤400 000/µl Réduire la dose journalière de 25 mg. Pour les patients sous Eltrombopag Zentiva à raison de 25 mg, un dosage de 12,5 mg doit être envisagé.
• ->400 000/µl Arrêter Eltrombopag Zentiva. En cas de taux plaquettaire <150 000/µl, reprendre le traitement à une dose journalière réduite. Pour les patients sous Eltrombopag Zentiva à raison de 25 mg, un dosage de 12,5 mg doit être envisagé.
• +La posologie est généralement ajustée par paliers de 25 mg. Toutefois, certains patients atteints de PTI peuvent éventuellement nécessiter une association de différents dosages de comprimés variant selon les jours.
• +Tableau 2: Ajustement de la posologie d’Eltrombopag Zentiva chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans atteints de PTI
• +Taux plaquettaire Ajustement de la posologie
• +<50 000/µl après au Augmenter la dose journalière de 25 mg, jusqu'à la dose maximale de 75
• +moins 2 semaines de mg/jour.
• +traitement
• +≥200 000/µl à ≤400 Réduire la dose journalière de 25 mg.Pour les patients sous Eltrombopag
• +000/µl Zentiva à raison de 25 mg, un dosage de 12,5 mg doit être envisagé.
• +>400 000/µl Arrêter Eltrombopag Zentiva.En cas de taux plaquettaire <150 000/µl,
• + reprendre le traitement à une dose journalière réduite.Pour les patients sous
• + Eltrombopag Zentiva à raison de 25 mg, un dosage de 12,5 mg doit être
• + envisagé.
• -Thrombopénie due à une hépatite C chronique (VHC)
• +Thrombopénie due à une hépatite C chronique (VHC)
• -L'induction du taux plaquettaire permettant un traitement anti-VHC à base de peginterféron doit être réalisée avec la dose d’Eltrombopag Zentiva la plus faible possible et sous contrôle électrocardiographique de l'intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions»). Dans le cas d'une dose journalière inférieure à 25 mg d’Eltrombopag Zentiva, il est recommandé d'envisager l'administration de 25 mg un jour sur deux.
• -Pendant le traitement antiviral, l'objectif thérapeutique doit être de maintenir le taux plaquettaire à un niveau permettant d'une part de minimiser le risque d'hémorragie et de thrombose tout en restant d'autre part compatible avec l'administration de doses optimales de peginterféron (tableau 3).
• +L'induction du taux plaquettaire permettant un traitement anti-VHC à base de peginterféron doit être réalisée avec la dose d’Eltrombopag Zentiva la plus faible possible et sous contrôle électrocardiographique de l'intervalle QT (voir "Mises en garde et précautions" ). Dans le cas d'une dose journalière inférieure à 25 mg d’Eltrombopag Zentiva, il est recommandé d'envisager l'administration de 25 mg un jour sur deux.
• +Pendant le traitement antiviral, l'objectif thérapeutique doit être de maintenir le taux plaquettaire à un niveau permettant d'une part de minimiser le risque d'hémorragie et de thrombose tout en restant d'autre part compatible avec l'administration de doses optimales de peginterféron (tableau 3).
• -Le traitement par Eltrombopag Zentiva chez les patients infectés par le VHC doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour.
• +Le traitement par Eltrombopag Zentiva chez les patients infectés par le VHC doit être initié à la dose de 25 mg une fois par jour.
• -Les ajustements de la posologie dépendront des effets atteints sur le taux plaquettaire. L'ajustement de la dose d’Eltrombopag Zentiva est effectué par paliers de 25 mg à intervalles de deux semaines jusqu'à ce que le taux plaquettaire nécessaire pour l'initiation du traitement antiviral soit atteint.
• +Les ajustements de la posologie dépendront des effets atteints sur le taux plaquettaire. L'ajustement de la dose d’Eltrombopag Zentiva est effectué par paliers de 25 mg à intervalles de deux semaines jusqu'à ce que le taux plaquettaire nécessaire pour l'initiation du traitement antiviral soit atteint.
• -Afin d'éviter une réduction de la dose de peginterféron au cours du traitement antiviral, la dose d’Eltrombopag Zentiva doit également être continuellement ajustée pendant le traitement antiviral sous contrôle du taux plaquettaire. Il est recommandé d'effectuer un hémogramme complet toutes les deux semaines. En présence de taux plaquettaires instables pendant le traitement antiviral, les contrôles doivent être effectués une fois par semaine.
• -L'ajustement de la dose d’Eltrombopag Zentiva doit être effectué conformément au tableau 3. Le taux plaquettaire cible est de 75 000 à 100 000/μl.
• -Une dose de 100 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.
• -Tableau 3: Ajustement de la posologie d’Eltrombopag Zentiva pendant le traitement antiviral des patients infectés par le VHC
• -Taux plaquettaire Ajustement de la posologie à intervalles de 2 semaines
• -<50 000/µl Augmentation de la dose journalière de 25 mg jusqu'à une dose maximale de 100 mg
• -≥50 000/μl à ≤200 000/μl Administration de la plus faible dose efficace d’Eltrombopag Zentiva pour éviter une réduction de la dose de peginterféron.
• ->200 000/μl à ≤400 000/μl Réduction de la dose journalière de 25 mg. Après un délai d'attente de 2 semaines, réévaluation des effets et éventuellement réajustement de la posologie. Après le début du traitement antiviral, les taux plaquettaires peuvent chuter. C'est la raison pour laquelle il faut éviter de réduire la dose d’Eltrombopag Zentiva immédiatement.
• ->400 000/µl Arrêt de l'administration d’Eltrombopag Zentiva et augmentation de la fréquence des contrôles (numérations des thrombocytes) à 2 fois par semaine. Dès que le taux plaquettaire est ≤150 000/μl, reprise du traitement à une dose journalière réduite, inférieure de 25 mg à l'ancienne dose. Pour les patients sous Eltrombopag Zentiva à raison de 25 mg, réduire à 12,5 mg une fois par jour.
• +Afin d'éviter une réduction de la dose de peginterféron au cours du traitement antiviral, la dose d’Eltrombopag Zentiva doit également être continuellement ajustée pendant le traitement antiviral sous contrôle du taux plaquettaire. Il est recommandé d'effectuer un hémogramme complet toutes les deux semaines. En présence de taux plaquettaires instables pendant le traitement antiviral, les contrôles doivent être effectués une fois par semaine.
• +L'ajustement de la dose d’Eltrombopag Zentiva doit être effectué conformément au tableau 3. Le taux plaquettaire cible est de 75 000 à 100 000/μl.
• +Une dose de 100 mg une fois par jour ne doit pas être dépassée.
• +Tableau 3: Ajustement de la posologie d’Eltrombopag Zentiva pendant le traitement antiviral des patients infectés par le VHC
• +Taux plaquettaire Ajustement de la posologie à intervalles de 2 semaines
• +<50 000/µl Augmentation de la dose journalière de 25 mg jusqu'à une dose maximale de 100
• + mg
• +≥50 000/μl à ≤200 Administration de la plus faible dose efficace d’Eltrombopag Zentiva pour
• +000/μl éviter une réduction de la dose de peginterféron.
• +>200 000/μl à ≤400 Réduction de la dose journalière de 25 mg. Après un délai d'attente de 2
• +000/μl semaines, réévaluation des effets et éventuellement réajustement de la
• + posologie.Après le début du traitement antiviral, les taux plaquettaires
• + peuvent chuter. C'est la raison pour laquelle il faut éviter de réduire la
• + dose d’Eltrombopag Zentiva immédiatement.
• +>400 000/µl Arrêt de l'administration d’Eltrombopag Zentiva et augmentation de la
• + fréquence des contrôles (numérations des thrombocytes) à 2 fois par
• + semaine.Dès que le taux plaquettaire est ≤150 000/μl, reprise du traitement à
• + une dose journalière réduite, inférieure de 25 mg à l'ancienne dose.Pour les
• + patients sous Eltrombopag Zentiva à raison de 25 mg, réduire à 12,5 mg une
• + fois par jour.
• -Le traitement par Eltrombopag Zentiva doit être arrêté lors de l'arrêt du traitement antiviral. Une réaction excessive du taux plaquettaire ainsi que l'élévation de paramètres hépatiques peuvent nécessiter un arrêt de l'administration d’Eltrombopag Zentiva (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1/4/6, il faut envisager un arrêt de l'administration d’Eltrombopag Zentiva, indépendamment du choix de poursuivre ou non le traitement antiviral, si un patient n'a pas obtenu de réponse virologique (= diminution de la charge virale [ARN du VHC dans le sang] d'un facteur > 100) au bout de 12 semaines. Si l'ARN du VHC est encore détectable au bout de 24 semaines de traitement, l'administration d’Eltrombopag Zentiva doit être arrêtée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par Eltrombopag Zentiva doit être arrêté lors de l'arrêt du traitement antiviral. Une réaction excessive du taux plaquettaire ainsi que l'élévation de paramètres hépatiques peuvent nécessiter un arrêt de l'administration d’Eltrombopag Zentiva (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1/4/6, il faut envisager un arrêt de l'administration d’Eltrombopag Zentiva, indépendamment du choix de poursuivre ou non le traitement antiviral, si un patient n'a pas obtenu de réponse virologique (= diminution de la charge virale [ARN du VHC dans le sang] d'un facteur > 100) au bout de 12 semaines. Si l'ARN du VHC est encore détectable au bout de 24 semaines de traitement, l'administration d’Eltrombopag Zentiva doit être arrêtée (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Chez les enfants de moins d'un an présentant un PTI existant depuis au moins 6 mois, Eltrombopag Zentiva n'est pas recommandé en raison des données insuffisantes sur sa sécurité et son efficacité.
• -La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag dans le traitement des enfants et des adolescents présentant une thrombopénie dans le cas d'une infection chronique par le VHC existant depuis moins de 2 ans n'ont pas été démontrées à ce jour.
• +Chez les enfants de moins d'un an présentant un PTI existant depuis au moins 6 mois, Eltrombopag Zentiva n'est pas recommandé en raison des données insuffisantes sur sa sécurité et son efficacité.
• +La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag dans le traitement des enfants et des adolescents présentant une thrombopénie dans le cas d'une infection chronique par le VHC existant depuis moins de 2 ans n'ont pas été démontrées à ce jour.
• -Les données sur l'utilisation d’Eltrombopag Zentiva chez les patients de plus de 65 ans sont limitées.
• +Les données sur l'utilisation d’Eltrombopag Zentiva chez les patients de plus de 65 ans sont limitées.
• -En revanche, chez les patients infectés par le VHC, des indices suggèrent que les effets indésirables graves sous eltrombopag sont plus fréquents chez les patients âgés, en particulier les hémorragies gastro-intestinales (voir «Mises en garde et précautions»), et que l'efficacité est également limitée chez ce sous-groupe (voir «Propriétés/Effets»).
• +En revanche, chez les patients infectés par le VHC, des indices suggèrent que les effets indésirables graves sous eltrombopag sont plus fréquents chez les patients âgés, en particulier les hémorragies gastro-intestinales (voir "Mises en garde et précautions" ), et que l'efficacité est également limitée chez ce sous-groupe (voir "Propriétés/Effets" ).
• -Le traitement initial par Eltrombopag Zentiva doit être effectué à une dose de 25 mg une fois par jour chez les patients d'origine asiatique (tels que les Chinois, les Japonais, les Taïwanais ou les Coréens), y compris ceux présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Les ajustements ultérieurs de la posologie doivent être réalisés sous contrôle constant du taux plaquettaire selon les critères standard (tableau 1, tableau 2, tableau 3).
• +Le traitement initial par Eltrombopag Zentiva doit être effectué à une dose de 25 mg une fois par jour chez les patients d'origine asiatique (tels que les Chinois, les Japonais, les Taïwanais ou les Coréens), y compris ceux présentant des troubles de la fonction hépatique (voir "Cinétique pour certains groupes de patients" ).
• +Les ajustements ultérieurs de la posologie doivent être réalisés sous contrôle constant du taux plaquettaire selon les critères standard (tableau 1, tableau 2, tableau 3).
• -Chez les patients adultes présentant un PTI et une cirrhose du foie, Eltrombopag Zentiva doit être utilisé avec prudence et sous surveillance étroite, en espaçant les ajustements de la posologie d'au moins trois semaines (voir «Mises en garde et précautions»). Dans le cas d'un score de Child-Pugh ≥5, la dose initiale d’Eltrombopag Zentiva doit être réduite à 25 mg par jour.
• -Les patients adultes qui présentent une infection chronique par le VHC et des troubles de la fonction hépatique doivent recevoir la dose initiale standard de 25 mg une fois par jour. Les ajustements ultérieurs de la posologie doivent être réalisés sous contrôle continu du taux plaquettaire conformément aux critères standard (tableau 1, tableau 2, tableau 3) (voir également «Pharmacocinétique», «Cinétique pour certains groupes de patients»). Les patients ayant un score de Child-Pugh >9 n'ont pas été examinés dans les études menées auprès de patients infectés par le VHC et de patients atteints de PTI.
• +Chez les patients adultes présentant un PTI et une cirrhose du foie, Eltrombopag Zentiva doit être utilisé avec prudence et sous surveillance étroite, en espaçant les ajustements de la posologie d'au moins trois semaines (voir "Mises en garde et précautions" ). Dans le cas d'un score de Child-Pugh ≥5, la dose initiale d’Eltrombopag Zentiva doit être réduite à 25 mg par jour.
• +Les patients adultes qui présentent une infection chronique par le VHC et des troubles de la fonction hépatique doivent recevoir la dose initiale standard de 25 mg une fois par jour. Les ajustements ultérieurs de la posologie doivent être réalisés sous contrôle continu du taux plaquettaire conformément aux critères standard (tableau 1, tableau 2, tableau 3) (voir également "Pharmacocinétique" , "Cinétique pour certains groupes de patients" ). Les patients ayant un score de Child-Pugh >9 n'ont pas été examinés dans les études menées auprès de patients infectés par le VHC et de patients atteints de PTI.
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est pratiquement "sans sodium" .
• -Neutropénie de grade 4 (<500/µl) et suivi de la numération globulaire chez les patients pédiatriques atteints de PTI
• -Dans deux études contrôlées par placebo (PETIT et PETIT2) menées auprès de patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) présentant un PTI existant depuis au moins 6 mois, 3 cas (2,8%) de neutropénie de grade 4 (<500/µl) ont été constatés sous eltrombopag et 0 cas sous placebo. Un cas de pneumonie fongique est survenu. Des neutropénies de tous grades ont été trouvées chez 15,9% des patients sous eltrombopag et chez 10,0% des patients sous placebo. Durant le traitement de patients pédiatriques par eltrombopag, des contrôles de la numération globulaire (ainsi que des contrôles de numération globulaire supplémentaires en cas de fièvre) doivent être effectués régulièrement. Les patients et leurs parents doivent être informés qu'ils doivent immédiatement recevoir des soins médicaux ou se rendre à l'hôpital en cas de fièvre.
• -Décès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C
• -Dans deux études contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C, les décès ont été plus fréquents sous eltrombopag chez les patients recevant un traitement antiviral à base de peginterféron, qui présentaient une infection par le VHC de génotype 1/4/6 et/ou des lésions hépatiques d'un stade avancé (score MELD (Model for End-Stage Liver Disease) ≥10, fibrose de stade FibroScan F3 ou F4, albumine <3,5 g/dl). Au total, 3% des patients sous eltrombopag et 2% des patients sous placebo sont décédés. Les décès étaient dus surtout à des décompensations hépatiques et à des hémorragies, y compris de varices œsophagiennes.
• +Neutropénie de grade 4 (<500/µl) et suivi de la numération globulaire chez les patients pédiatriques atteints de PTI
• +Dans deux études contrôlées par placebo (PETIT et PETIT2) menées auprès de patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) présentant un PTI existant depuis au moins 6 mois, 3 cas (2,8%) de neutropénie de grade 4 (<500/µl) ont été constatés sous eltrombopag et 0 cas sous placebo. Un cas de pneumonie fongique est survenu. Des neutropénies de tous grades ont été trouvées chez 15,9% des patients sous eltrombopag et chez 10,0% des patients sous placebo. Durant le traitement de patients pédiatriques par eltrombopag, des contrôles de la numération globulaire (ainsi que des contrôles de numération globulaire supplémentaires en cas de fièvre) doivent être effectués régulièrement. Les patients et leurs parents doivent être informés qu'ils doivent immédiatement recevoir des soins médicaux ou se rendre à l'hôpital en cas de fièvre.
• +Décès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C
• +Dans deux études contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C, les décès ont été plus fréquents sous eltrombopag chez les patients recevant un traitement antiviral à base de peginterféron, qui présentaient une infection par le VHC de génotype 1/4/6 et/ou des lésions hépatiques d'un stade avancé (score MELD (Model for End-Stage LiverDisease) ≥10, fibrose de stade FibroScan F3 ou F4, albumine <3,5 g/dl). Au total, 3% des patients sous eltrombopag et 2% des patients sous placebo sont décédés. Les décès étaient dus surtout à des décompensations hépatiques et à des hémorragies, y compris de varices œsophagiennes.
• -Dans des études cliniques dans le cas d'un PTI existant depuis au moins 6 mois, cette augmentation était dans la plupart des cas légère (grade 1 à 2), réversible et non accompagnée de symptômes cliniquement pertinents qui auraient indiqué une insuffisance hépatique. Dans deux études contrôlées contre placebo menées chez des adultes atteint de PTI dont le diagnostic avait été posé depuis au moins 6 mois, une augmentation de l'ALAT a été observée chez 5,7% des patients sous eltrombopag et 4,0% des patients sous placebo.
• -Dans l'étude pédiatrique PETIT2, des taux d'ALAT accrus ≥3 × LSN sous eltrombopag ont été rapportés chez 4 patients sur 26 dans la cohorte 2 (6 à 11 ans) et chez 1 patient sur 14 dans la cohorte 3 (1 à 5 ans) par comparaison à 0 cas sous placebo. Dans la cohorte 1 (12 à 17 ans), aucun cas correspondant n'a été observé.
• +Dans des études cliniques dans le cas d'un PTI existant depuis au moins 6 mois, cette augmentation était dans la plupart des cas légère (grade 1 à 2), réversible et non accompagnée de symptômes cliniquement pertinents qui auraient indiqué une insuffisance hépatique. Dans deux études contrôlées contre placebo menées chez des adultes atteint de PTI dont le diagnostic avait été posé depuis au moins 6 mois, une augmentation de l'ALAT a été observée chez 5,7% des patients sous eltrombopag et 4,0% des patients sous placebo.
• +Dans l'étude pédiatrique PETIT2, des taux d'ALAT accrus ≥3 × LSN sous eltrombopag ont été rapportés chez 4 patients sur 26 dans la cohorte 2 (6 à 11 ans) et chez 1 patient sur 14 dans la cohorte 3 (1 à 5 ans) par comparaison à 0 cas sous placebo. Dans la cohorte 1 (12 à 17 ans), aucun cas correspondant n'a été observé.
• -Chez les patients atteints de PTI et de VHC les taux sériques d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine doivent être déterminés avant le début du traitement par Eltrombopag Zentiva, puis toutes les deux semaines pendant la phase d'ajustement de la posologie ainsi que mensuellement une fois la dose stable atteinte. Un taux accru de bilirubine totale doit être fractionné en bilirubine directe et indirecte. Si les paramètres hépatiques sont anormaux, les tests doivent être répétés dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont confirmées, les paramètres hépatiques sériques doivent être surveillés jusqu'à ce que les résultats redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux enregistrés en début de traitement. L'administration d’Eltrombopag Zentiva doit être arrêtée si les taux d'ALAT augmentent à ≥3 × LSN (limite supérieure de la normale) chez les patients présentant une fonction hépatique normale ou s'ils augmentent à ≥3 × la valeur initiale (ou à >5 × LSN si cette valeur est inférieure) chez les patients présentant des élévations préexistantes des paramètres hépatiques et que cette augmentation:
• -·se poursuit ou
• -·persiste pendant 4 semaines ou
• -·est accompagnée d'une augmentation de la bilirubine directe ou
• -·est accompagnée de symptômes cliniques de lésion hépatique ou de signes évoquant une insuffisance hépatique.
• -Un syndrome de Gilbert doit être exclu avant le début du traitement (voir «Pharmacocinétique»).
• -Troubles de la fonction hépatique et décompensation hépatique chez les patients thrombocytopéniques souffrant d'hépatite C
• -Dans deux études cliniques contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C chronique, une décompensation hépatique chez les patients recevant un traitement antiviral à base de peginterféron avec un traitement concomitant par l'eltrombopag a été plus fréquemment observée que chez les patients recevant un traitement par placebo (13% versus 7%). Celle-ci était accompagnée de symptômes tels qu'ictère, ascite, encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal et saignements variqueux œsophagiens, certains ayant une issue fatale.
• -Les patients déjà atteints initialement d'une affection hépatique avancée (albumine <3,5 g/dl, score MELD ≥10 et/ou score FibroScan/élastographique de F3 ou de F4) avaient un risque accru de décompensation hépatique et d'incident létal. Ces patients à risque doivent être surveillés attentivement quant aux signes d'une décompensation hépatique imminente. Les critères correspondants d'arrêt de l'administration d’Eltrombopag Zentiva (voir «Posologie/Mode d'emploi») et des médicaments antiviraux (dans l'information professionnelle correspondante) doivent être respectés.
• +Chez les patients atteints de PTI et de VHC les taux sériques d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine doivent être déterminés avant le début du traitement par Eltrombopag Zentiva, puis toutes les deux semaines pendant la phase d'ajustement de la posologie ainsi que mensuellement une fois la dose stable atteinte. Un taux accru de bilirubine totale doit être fractionné en bilirubine directe et indirecte. Si les paramètres hépatiques sont anormaux, les tests doivent être répétés dans les 3 à 5 jours. Si ces anomalies sont confirmées, les paramètres hépatiques sériques doivent être surveillés jusqu'à ce que les résultats redeviennent normaux, stables ou conformes aux taux initiaux enregistrés en début de traitement. L'administration d’Eltrombopag Zentiva doit être arrêtée si les taux d'ALAT augmentent à ≥3 × LSN (limite supérieure de la normale) chez les patients présentant une fonction hépatique normale ou s'ils augmentent à ≥3 × la valeur initiale (ou à >5 × LSN si cette valeur est inférieure) chez les patients présentant des élévations préexistantes des paramètres hépatiques et que cette augmentation:
• +se poursuitou
• +persistependant 4 semainesou
• +est accompagnée d'une augmentation de la bilirubine directe ou
• +est accompagnée de symptômes cliniques de lésion hépatique ou de signes évoquant une insuffisance hépatique.
• +Un syndrome de Gilbert doit être exclu avant le début du traitement (voir "Pharmacocinétique" ).
• +Troubles de la fonction hépatique et décompensation hépatique chez les patients thrombocytopéniques souffrant d'hépatite C
• +Dans deux études cliniques contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C chronique, une décompensation hépatique chez les patients recevant un traitement antiviral à base de peginterféron avec un traitement concomitant par l'eltrombopag a été plus fréquemment observée que chez les patients recevant un traitement par placebo (13% versus 7%). Celle-ci était accompagnée de symptômes tels qu'ictère, ascite, encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal et saignements variqueux œsophagiens, certains ayant une issue fatale.
• +Les patients déjà atteints initialement d'une affection hépatique avancée (albumine <3,5 g/dl, score MELD ≥10 et/ou score FibroScan/élastographique de F3 ou de F4) avaient un risque accru de décompensation hépatique et d'incident létal. Ces patients à risque doivent être surveillés attentivement quant aux signes d'une décompensation hépatique imminente. Les critères correspondants d'arrêt de l'administration d’Eltrombopag Zentiva (voir "Posologie/Mode d'emploi" ) et des médicaments antiviraux (dans l'information professionnelle correspondante) doivent être respectés.
• -Des événements thromboemboliques ont également été observés en présence de taux plaquettaires faibles ou normaux. Une prudence particulière est de rigueur lors de l'administration d’Eltrombopag Zentiva à des patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolies (p.ex. facteur V Leiden, déficit en AT III, syndrome des antiphospholipides).
• -Chez les patients présentant un PTI et une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥5) et/ou une cirrhose hépatique, le traitement par l'eltrombopag est associé à un risque accru de thrombose portale. Chez cette population à risque, le bénéfice attendu doit être soigneusement soupesé par rapport au risque. Une prudence particulière est de rigueur dans le cas d'une utilisation éventuelle d’Eltrombopag Zentiva chez des patients insuffisants hépatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Eltrombopag Zentiva n'est pas indiqué pour le traitement de la thrombopénie chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique, qui doivent se soumettre à un traitement chirurgical. Dans une étude contrôlée menée auprès de cette population de patients (n = 288), les patients ayant reçu 75 mg d'eltrombopag par jour pendant 14 jours avaient un risque accru de thrombose de la veine porte/d'événements thrombotiques. Chez les adultes présentant une maladie chronique du foie, des ETE ont été observés sous eltrombopag chez 4% (tous au niveau de la circulation portale) et sous placebo chez 1% des patients (1 ETE dans la circulation portale, 1 infarctus du myocarde). Cinq des patients traités par l'eltrombopag ont subi leur ETE dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par eltrombopag, en présence d'un taux plaquettaire >200 000/µl.
• -Dans deux études contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C, on a observé des ETE, le plus souvent des thromboses portales, chez 3% dans le groupe avec une administration concomitante d'eltrombopag versus 1% dans le groupe placebo pendant le traitement antiviral à base de peginterféron.
• -Hémorragies gastro-intestinales chez les patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C
• +Des événements thromboemboliques ont également été observés en présence de taux plaquettaires faibles ou normaux. Une prudence particulière est de rigueur lors de l'administration d’Eltrombopag Zentiva à des patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolies (p.ex. facteur V Leiden, déficit en AT III, syndrome des antiphospholipides).
• +Chez les patients présentant un PTI et une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥5) et/ou une cirrhose hépatique, le traitement par l'eltrombopag est associé à un risque accru de thrombose portale. Chez cette population à risque, le bénéfice attendu doit être soigneusement soupesé par rapport au risque. Une prudence particulière est de rigueur dans le cas d'une utilisation éventuelle d’Eltrombopag Zentiva chez des patients insuffisants hépatiques (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Effets indésirables" ).
• +Eltrombopag Zentiva n'est pas indiqué pour le traitement de la thrombopénie chez les patients atteints d'une maladie hépatique chronique, qui doivent se soumettre à un traitement chirurgical. Dans une étude contrôlée menée auprès de cette population de patients (n = 288), les patients ayant reçu 75 mg d'eltrombopag par jour pendant 14 jours avaient un risque accru de thrombose de la veine porte/d'événements thrombotiques. Chez les adultes présentant une maladie chronique du foie, des ETE ont été observés sous eltrombopag chez 4% (tous au niveau de la circulation portale) et sous placebo chez 1% des patients (1 ETE dans la circulation portale, 1 infarctus du myocarde). Cinq des patients traités par l'eltrombopag ont subi leur ETE dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement par eltrombopag, en présence d'un taux plaquettaire >200 000/µl.
• +Dans deux études contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C, on a observé des ETE, le plus souvent des thromboses portales, chez 3% dans le groupe avec une administration concomitante d'eltrombopag versus 1% dans le groupe placebo pendant le traitement antiviral à base de peginterféron.
• +Hémorragies gastro-intestinales chez les patients thrombopéniques souffrant d'hépatite C
• -Dans deux études cliniques contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombocytopéniques souffrant d'hépatite C, des intervalles QT dépassant 500 ms ont été observés plus souvent sous eltrombopag que sous placebo (13/955 versus 2/484). Un allongement du QT peut conduire à un risque accru d'arythmies ventriculaires (y compris torsades de pointe) et d'arrêt cardiaque.
• -L'ampleur de l'allongement du QT augmente avec la dose. Il faut donc toujours administrer la plus faible dose efficace. Des contrôles par ECG avec vérification de l'intervalle QT doivent être réalisés avant l'administration de la première dose d’eltrombopag et lorsque l'état d'équilibre est atteint (au bout de 3 à 4 semaines), après la première dose et après chaque augmentation de la dose. Des contrôles étroits des électrolytes en question sont également indiqués. En cas de la survenue d'allongements du QT, la dose doit être réduite ou Eltrombopag Zentiva doit être arrêté. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des facteurs de risques supplémentaires d'arythmies, c'est-à-dire des troubles électrolytiques (tels qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésémie), un syndrome du QT long (congénital ou acquis), une bradycardie prononcée, chez les patients ayant subi récemment un infarctus aigu du myocarde ou présentant une insuffisance cardiaque non compensée, ainsi que dans le cas d'un traitement concomitant avec des médicaments causant un allongement de l'intervalle QT ou associés à des tachycardies ventriculaires atypiques. Ceci inclut en particulier certains antiarythmiques (p.ex. quinidine, disopyramide, amiodarone), certains agents antimicrobiens (p.ex. macrolides, quinolones, antifongiques triazolés), la méthadone, certains antihistaminiques, des antidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des neuroleptiques. Des troubles électrolytiques tels qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doivent être corrigés avant que le traitement par Eltrombopag Zentiva ne soit initié.
• +Dans deux études cliniques contrôlées (ENABLE 1 et ENABLE 2) menées auprès de patients thrombocytopéniques souffrant d'hépatite C, des intervalles QT dépassant 500 ms ont été observés plus souvent sous eltrombopag que sous placebo (13/955 versus 2/484). Un allongement du QT peut conduire à un risque accru d'arythmies ventriculaires (y compris torsades de pointe) et d'arrêt cardiaque.
• +L'ampleur de l'allongement du QT augmente avec la dose. Il faut donc toujours administrer la plus faible dose efficace. Des contrôles par ECG avec vérification de l'intervalle QT doivent être réalisés avant l'administration de la première dose d’eltrombopag et lorsque l'état d'équilibre est atteint (au bout de 3 à 4 semaines), après la première dose et après chaque augmentation de la dose. Des contrôles étroits des électrolytes en question sont également indiqués. En cas de la survenue d'allongements du QT, la dose doit être réduite ou Eltrombopag Zentiva doit être arrêté. La prudence est de rigueur chez les patients présentant des facteurs de risques supplémentaires d'arythmies, c'est-à-dire des troubles électrolytiques (tels qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésémie), un syndrome du QT long (congénital ou acquis), une bradycardie prononcée, chez les patients ayant subi récemment un infarctus aigu du myocarde ou présentant une insuffisance cardiaque non compensée, ainsi que dans le cas d'un traitement concomitant avec des médicaments causant un allongement de l'intervalle QT ou associés à des tachycardies ventriculaires atypiques. Ceci inclut en particulier certains antiarythmiques (p.ex. quinidine, disopyramide, amiodarone), certains agents antimicrobiens (p.ex. macrolides, quinolones, antifongiques triazolés), la méthadone, certains antihistaminiques, des antidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des neuroleptiques. Des troubles électrolytiques tels qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doivent être corrigés avant que le traitement par Eltrombopag Zentiva ne soit initié.
• -Des cataractes ont été observées dans des études de toxicologie (voir «Données précliniques») réalisées avec l'eltrombopag chez des rongeurs.
• -Dans des études contrôlées menées auprès de patients thrombopéniques infectés par le VHC, qui étaient traités à base d'interféron (n = 1439), des cas d'apparition d'une cataracte ou d'une progression d'une cataracte préexistante ont été rapportés chez 8% des patients sous eltrombopag versus 5% des patients sous placebo.
• -Dans les deux études (PETIT1 et PETIT2) menées auprès de patients pédiatriques souffrant de PTI, une cataracte a été observée chez 1,2% de tous les patients sous eltrombopag (1 cataracte dans l'étude en double aveugle et 1 cataracte dans la phase ouverte de l'étude). Les deux patients avaient été traités préalablement par des corticostéroïdes administrés par voie systémique.
• +Des cataractes ont été observées dans des études de toxicologie (voir "Données précliniques" ) réalisées avec l'eltrombopag chez des rongeurs.
• +Dans des études contrôlées menées auprès de patients thrombopéniques infectés par le VHC, qui étaient traités à base d'interféron (n = 1439), des cas d'apparition d'une cataracte ou d'une progression d'une cataracte préexistante ont été rapportés chez 8% des patients sous eltrombopag versus 5% des patients sous placebo.
• +Dans les deux études (PETIT1 et PETIT2) menées auprès de patients pédiatriques souffrant de PTI, une cataracte a été observée chez 1,2% de tous les patients sous eltrombopag (1 cataracte dans l'étude en double aveugle et 1 cataracte dans la phase ouverte de l'étude). Les deux patients avaient été traités préalablement par des corticostéroïdes administrés par voie systémique.
• -In vitro, l'eltrombopag est un substrat du CYP1A2 et du CYP2C8 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2C9 et du CYP2C8.
• -In vitro, l'eltrombopag est un inhibiteur de plusieurs enzymes UGT. En cas d'associations de médicaments qui sont éliminés par glucuronoconjugaison, la prudence est de rigueur.
• -Des études in vitro ont montré que l'eltrombopag n'est pas un substrat, mais un inhibiteur de la protéine de transport des anions organiques OATP1B1.
• -Par ailleurs, l'eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein [protéine de résistance du cancer du sein]), mais pas un substrat de la glycoprotéine P. Toutefois, en cas de comédication avec des substrats de la glycoprotéine P, la prudence est de rigueur.
• +In vitro, l'eltrombopag est un substrat du CYP1A2 et du CYP2C8 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2C9 et du CYP2C8.
• +In vitro, l'eltrombopag est un inhibiteur de plusieurs enzymes UGT. En cas d'associations de médicaments qui sont éliminés par glucuronoconjugaison, la prudence est de rigueur.
• +Des études in vitro ont montré que l'eltrombopag n'est pas un substrat, mais un inhibiteur de la protéine de transport des anions organiques OATP1B1.
• +Par ailleurs, l'eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein [protéine de résistance du cancer du sein]), mais pas un substrat de la glycoprotéine P. Toutefois, en cas de comédication avec des substrats de la glycoprotéine P, la prudence est de rigueur.
• -Lors de l'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag avec 200 mg de ciclosporine, la Cmax et l'ASC(0–inf) de l'eltrombopag étaient réduites de 25% (IC à 90%: 15%; 35%) et de 18% (IC à 90%: 8%; 28%), respectivement. Lors de l'administration avec 600 mg de ciclosporine, la réduction correspondante était de 39% (IC à 90%: 30%; 47%) et de 24% (IC à 90%: 14%; 32%), respectivement.
• -Cette diminution de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Au cours du traitement, un ajustement de la posologie de l'eltrombopag basé sur le taux plaquettaire du patient est autorisé (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Lorsque l'eltrombopag est administré avec la ciclosporine, le taux plaquettaire doit être contrôlé au moins une fois par semaine pendant deux à trois semaines. Le cas échéant, la dose d'eltrombopag doit être augmentée en fonction du taux plaquettaire.
• +Lors de l'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag avec 200 mg de ciclosporine, la Cmax et l'ASC(0–inf) de l'eltrombopag étaient réduites de 25% (IC à 90%: 15%; 35%) et de 18% (IC à 90%: 8%; 28%), respectivement. Lors de l'administration avec 600 mg de ciclosporine, la réduction correspondante était de 39% (IC à 90%: 30%; 47%) et de 24% (IC à 90%: 14%; 32%), respectivement.
• +Cette diminution de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Au cours du traitement, un ajustement de la posologie de l'eltrombopag basé sur le taux plaquettaire du patient est autorisé (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Lorsque l'eltrombopag est administré avec la ciclosporine, le taux plaquettaire doit être contrôlé au moins une fois par semaine pendant deux à trois semaines. Le cas échéant, la dose d'eltrombopag doit être augmentée en fonction du taux plaquettaire.
• -Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg d'eltrombopag et de plusieurs doses de LPV/RTV 400/100 mg deux fois par jour a conduit à une réduction de l'ASC(0–inf) de l'eltrombopag dans le plasma de 17% (IC à 90%: 6,6%; 26,6%). Au début ou à la fin du traitement par lopinavir/ritonavir, les taux plaquettaires doivent être contrôlés au moins une fois par semaine pendant 2 à 3 semaines.
• +Chez les sujets sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg d'eltrombopag et de plusieurs doses de LPV/RTV 400/100 mg deux fois par jour a conduit à une réduction de l'ASC(0–inf) de l'eltrombopag dans le plasma de 17% (IC à 90%: 6,6%; 26,6%). Au début ou à la fin du traitement par lopinavir/ritonavir, les taux plaquettaires doivent être contrôlés au moins une fois par semaine pendant 2 à 3 semaines.
• -Chez les sujets sains, l'administration concomitante de doses répétées de 800 mg de bocéprévir Q8h ou de 750 mg de télaprévir Q8h accompagnée d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag n'a pas entraîné de modification cliniquement pertinente de l'exposition plasmatique à l'eltrombopag.
• -Inhibiteurs et activateurs du CYP1A2 et du CYP2C8 :
• +Chez les sujets sains, l'administration concomitante de doses répétées de 800 mg de bocéprévir Q8h ou de 750 mg de télaprévir Q8h accompagnée d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag n'a pas entraîné de modification cliniquement pertinente de l'exposition plasmatique à l'eltrombopag.
• +Inhibiteurs et activateurs du CYP1A2 et du CYP2C8 :
• -L'eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que l'aluminium, le calcium, le fer, le magnésium, le sélénium et le zinc (voir «Pharmacocinétique»). L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un antiacide qui contient des cations polyvalents (1524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1425 mg de carbonate de magnésium) a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC(0–inf) de l'eltrombopag de respectivement 70%. Afin d'éviter une diminution pertinente de l'absorption de l'eltrombopag, l'eltrombopag doit être administré au moins deux heures avant ou au plus tôt quatre heures après avoir ingéré des antiacides, des produits laitiers ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'eltrombopag chélate les cations polyvalents tels que l'aluminium, le calcium, le fer, le magnésium, le sélénium et le zinc (voir "Pharmacocinétique" ). L'administration d'une dose unique de 75 mg d'eltrombopag avec un antiacide qui contient des cations polyvalents (1524 mg d'hydroxyde d'aluminium et 1425 mg de carbonate de magnésium) a conduit à une diminution de la Cmax et de l'ASC(0–inf) de l'eltrombopag de respectivement 70%. Afin d'éviter une diminution pertinente de l'absorption de l'eltrombopag, l'eltrombopag doit être administré au moins deux heures avant ou au plus tôt quatre heures après avoir ingéré des antiacides, des produits laitiers ou des compléments minéraux contenant des cations polyvalents (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -L'administration concomitante d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag et de 750 mg de télaprévir Q8h n'a pas entraîné de modifications de l'exposition au télaprévir chez des sujets sains. Toutefois, ces données ne permettent que de manière partielle une extrapolation à la situation des patients infectés par le VHC. Aucune information concernant l'influence sur l'exposition au bocéprévir n'est disponible.
• +L'administration concomitante d'une dose unique de 200 mg d'eltrombopag et de 750 mg de télaprévir Q8h n'a pas entraîné de modifications de l'exposition au télaprévir chez des sujets sains. Toutefois, ces données ne permettent que de manière partielle une extrapolation à la situation des patients infectés par le VHC. Aucune information concernant l'influence sur l'exposition au bocéprévir n'est disponible.
• -Les concentrations plasmatiques du lopinavir et du ritonavir n'ont pas été influencées par l'administration concomitante d'eltrombopag (100 mg).
• +Les concentrations plasmatiques du lopinavir et du ritonavir n'ont pas été influencées par l'administration concomitante d'eltrombopag (100 mg).
• -Les effets de l'eltrombopag chez la femme enceinte sont inconnus. Des essais expérimentaux menés sur des animaux ont montré une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. (voir «Données précliniques»). L'utilisation d’Eltrombopag Zentiva pendant la grossesse n'est pas recommandée.
• +Les effets de l'eltrombopag chez la femme enceinte sont inconnus. Des essais expérimentaux menés sur des animaux ont montré une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. (voir "Données précliniques" ). L'utilisation d’Eltrombopag Zentiva pendant la grossesse n'est pas recommandée.
• -On ignore si l'eltrombopag ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Des essais sur des rats indiquent que l'eltrombopag passe probablement dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Il est donc recommandé d'arrêter l'allaitement avant de commencer le traitement.
• +On ignore si l'eltrombopag ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Des essais sur des rats indiquent que l'eltrombopag passe probablement dans le lait maternel (voir "Données précliniques" ). Il est donc recommandé d'arrêter l'allaitement avant de commencer le traitement.
• -La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée dans la plage d'exposition thérapeutique humaine. Il n'est toutefois pas possible d'exclure un risque pour l'homme (voir «Données précliniques»).
• +La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée dans la plage d'exposition thérapeutique humaine. Il n'est toutefois pas possible d'exclure un risque pour l'homme (voir "Données précliniques" ).
• -Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous chacun séparément pour les différentes indications. Il est à noter que l'apparition d'effets indésirables qui n'ont été observés dans les études cliniques que dans une indication ne peut pas être exclue dans les autres indications. Ceci est particulièrement valable pour l'indication de l'AAS, seules des données d'études limitées étant ici disponibles. Les effets indésirables graves les plus fréquents qui ont été observés chez les adultes dans les études sur le PTI et le VHC étaient une hépatotoxicité et des événements thromboemboliques.
• +Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous chacun séparément pour les différentes indications. Il est à noter que l'apparition d'effets indésirables qui n'ont été observés dans les études cliniques que dans une indication ne peut pas être exclue dans les autres indications. Ceci est particulièrement valable pour l'indication de l'AAS, seules des données d'études limitées étant ici disponibles. Leseffets indésirables graves les plus fréquents qui ont été observés chez les adultes dans les études sur le PTI et le VHC étaient une hépatotoxicité et des événements thromboemboliques.
• -Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10 000 et <1/1000), très rares (<1/10 000).
• -Patients adultes avec un PTI existant depuis au moins 6 mois
• -Les indications suivantes sont basées sur les données regroupées de 3 études en double aveugle, contrôlées contre placebo, et de 3 études ouvertes et non contrôlées dans l'indication du PTI, dans lesquelles 763 patients adultes en tout étaient exposés à l'eltrombopag, avec une durée médiane d'exposition de 304 jours (max. 898 jours).
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares(≥1/10 000 et <1/1000), très rares (<1/10 000).
• +Patients adultes avec un PTI existant depuis au moins 6 mois
• +Les indications suivantes sont basées sur les données regroupées de 3 études en double aveugle, contrôlées contre placebo, et de 3 études ouvertes et non contrôlées dans l'indication du PTI, dans lesquelles 763 patients adultes en tout étaient exposés à l'eltrombopag, avec une durée médiane d'exposition de 304 jours (max. 898 jours).
• -Fréquents: grippe, pharyngite, sinusite, pneumonie, herpès bucco-pharyngé, angine.
• +Fréquents: grippe, pharyngite, sinusite, pneumonie, herpès bucco-pharyngé, angine.
• -Occasionnels: carcinome rectosigmoïdien.
• +Occasionnels: carcinome rectosigmoïdien.
• -Fréquents: anémie, thrombopénie, leucocytose, éosinophilie, leucopénie.
• -Occasionnels: nombre accru de granulocytes à noyau non segmenté, taux plaquettaire accru, taux accru d'hémoglobine, anémie hémolytique, anisocytose, myélocytose, détection de myélocytes.
• +Fréquents: anémie, thrombopénie, leucocytose, éosinophilie, leucopénie.
• +Occasionnels: nombre accru de granulocytes à noyau non segmenté, taux plaquettaire accru, taux accru d'hémoglobine, anémie hémolytique, anisocytose, myélocytose, détection de myélocytes.
• -Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (p.ex. gonflement du visage).
• +Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (p.ex. gonflement du visage).
• -Fréquents: hypokaliémie, hyperuricémie.
• -Occasionnels: prise de poids, hypocalcémie, anorexie, goutte, augmentation des protéines totales, augmentation de l'albumine sérique, appétit accru, albumine sérique diminuée.
• +Fréquents: hypokaliémie, hyperuricémie.
• +Occasionnels: prise de poids, hypocalcémie, anorexie, goutte, augmentation des protéines totales, augmentation de l'albumine sérique, appétit accru, albumine sérique diminuée.
• -Fréquents: insomnie (et autres troubles du sommeil), états anxieux, dépressions.
• -Occasionnels: changement d'humeur, apathie, tristesse.
• +Fréquents: insomnie (et autres troubles du sommeil), états anxieux, dépressions.
• +Occasionnels: changement d'humeur, apathie, tristesse.
• -Très fréquents: céphalées (24%).
• -Fréquents: vertige, paresthésies, migraine (y compris cas avec aura), hypoesthésies, somnolence.
• -Occasionnels: dysgueusie, tremblement, hémiparésie, troubles de l'équilibre, dysesthésie, neuropathie périphérique, troubles de la parole.
• +Très fréquents: céphalées (24%).
• +Fréquents: vertige, paresthésies, migraine (y compris cas avec aura), hypoesthésies, somnolence.
• +Occasionnels: dysgueusie, tremblement, hémiparésie, troubles de l'équilibre, dysesthésie, neuropathie périphérique, troubles de la parole.
• -Fréquents: cataracte, vision trouble, hémorragies conjonctivales, douleurs oculaires, sécheresse oculaire, acuité visuelle réduite.
• -Occasionnels: larmoiement accru, blépharite, hémorragie rétinienne, cataracte corticale, astigmatisme, épithéliopathie pigmentaire rétinienne, kératoconjonctivite sèche.
• +Fréquents: cataracte, vision trouble, hémorragies conjonctivales, douleurs oculaires, sécheresse oculaire, acuité visuelle réduite.
• +Occasionnels: larmoiement accru, blépharite, hémorragie rétinienne, cataracte corticale, astigmatisme, épithéliopathie pigmentaire rétinienne, kératoconjonctivite sèche.
• -Occasionnels: douleurs dans les oreilles.
• +Occasionnels: douleurs dans les oreilles.
• -Occasionnels: tachycardie, infarctus aigu du myocarde, troubles cardiovasculaires, palpitations, tachycardie sinusale, allongement de l'intervalle QT.
• +Occasionnels: tachycardie, infarctus aigu du myocarde, troubles cardiovasculaires, palpitations, tachycardie sinusale, allongement de l'intervalle QT.
• -Fréquents: hypertension, hématomes, bouffées de chaleur, événements thromboemboliques (tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale aiguë.
• -Occasionnels: thrombophlébite superficielle, cyanose.
• +Fréquents: hypertension, hématomes, bouffées de chaleur, événements thromboemboliques (tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale aiguë.
• +Occasionnels: thrombophlébite superficielle, cyanose.
• -Fréquents: épistaxis.
• -Occasionnels: apnée du sommeil, infarctus pulmonaire, troubles nasaux, formation de vésicules oropharyngées, troubles des sinus paranasaux.
• +Fréquents: épistaxis.
• +Occasionnels: apnée du sommeil, infarctus pulmonaire, troubles nasaux, formation de vésicules oropharyngées, troubles des sinus paranasaux.
• -Très fréquents: diarrhée (13%), nausées (11%).
• -Fréquents: vomissements, troubles de l'abdomen supérieur, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales, saignements gingivaux, hémorragies buccales, hémorroïdes, troubles abdominaux, flatulence.
• -Occasionnels: bouche sèche, selles de couleur anormale, glossodynie, selles fréquentes, hématémèse, gêne buccale, tension de la paroi abdominale.
• -Affections hépatobiliaires
• -Très fréquents: augmentation de l'ALAT (11%).
• -Fréquents: augmentation de l'ASAT, phosphatase alcaline augmentée, hyperbilirubinémie, fonction hépatique anormale.
• -Occasionnels: lésion hépatique induite par des médicaments, hépatite, cholestase, lésion hépatique. Une augmentation simultanée des taux d'ALAT et d'ASAT a été rarement observée.
• +Très fréquents: diarrhée (13%), nausées (11%).
• +Fréquents: vomissements, troubles de l'abdomen supérieur, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales, saignements gingivaux, hémorragies buccales, hémorroïdes, troubles abdominaux, flatulence.
• +Occasionnels: bouche sèche, selles de couleur anormale, glossodynie, selles fréquentes, hématémèse, gêne buccale, tension de la paroi abdominale.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: augmentation de l'ALAT (11%).
• +Fréquents: augmentation de l'ASAT, phosphatase alcaline augmentée, hyperbilirubinémie, fonction hépatique anormale.
• +Occasionnels: lésion hépatique induite par des médicaments, hépatite, cholestase, lésion hépatique. Une augmentation simultanée des taux d'ALAT et d'ASAT a été rarement observée.
• -Fréquents: rash cutané, prurit, alopécie, pétéchies, hyperhidrose, urticaire.
• -Occasionnels: saignements de la peau, prurit généralisé, dyschromie cutanée, érythème, desquamation, dermatose, mélanose, troubles pigmentaires.
• +Fréquents: rash cutané, prurit, alopécie, pétéchies, hyperhidrose, urticaire.
• +Occasionnels: saignements de la peau, prurit généralisé, dyschromie cutanée, érythème, desquamation, dermatose, mélanose, troubles pigmentaires.
• -Très fréquents: arthralgies (12%), douleurs dorsales (11%).
• -Fréquents: douleurs dans les extrémités, myalgie, douleurs musculo-squelettiques (y compris douleurs musculo-squelettiques thoraciques), crampes musculaires, douleurs osseuses.
• -Occasionnels: faiblesse musculaire, sensation de lourdeur.
• +Très fréquents: arthralgies (12%), douleurs dorsales (11%).
• +Fréquents: douleurs dans les extrémités, myalgie, douleurs musculo-squelettiques (y compris douleurs musculo-squelettiques thoraciques), crampes musculaires, douleurs osseuses.
• +Occasionnels: faiblesse musculaire, sensation de lourdeur.
• -Fréquents: microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale aiguë, leucocyturie.
• -Occasionnels: protéinurie, taux élevés de créatinine sérique, insuffisance rénale, rapport protéine/créatinine urinaire élevé, nycturie, taux élevé d'urée dans le sang, pH de l'urine augmenté, néphropathie lupique.
• +Fréquents: microangiopathie thrombotique avec insuffisance rénale aiguë, leucocyturie.
• +Occasionnels: protéinurie, taux élevés de créatinine sérique, insuffisance rénale, rapport protéine/créatinine urinaire élevé, nycturie, taux élevé d'urée dans le sang, pH de l'urine augmenté, néphropathie lupique.
• -Très fréquents: fatigue (12%).
• -Fréquents: fièvre, maladie grippale, oedème périphérique, asthénie, douleurs, douleurs thoraciques (d'origine non cardiaque).
• -Occasionnels: malaise, inflammation muqueuse, sueurs nocturnes, agitation intérieure, troubles indéterminés, inflammations de plaies, sensation de corps étranger.
• +Très fréquents: fatigue (12%).
• +Fréquents: fièvre, maladie grippale, oedème périphérique, asthénie, douleurs, douleurs thoraciques (d'origine non cardiaque).
• +Occasionnels: malaise, inflammation muqueuse, sueurs nocturnes, agitation intérieure, troubles indéterminés, inflammations de plaies, sensation de corps étranger.
• -La sécurité de l'eltrombopag a été examinée dans deux études en double aveugle avec une phase finale ouverte menée chez des patients pédiatriques atteints de PTI préalablement traités à partir de l'âge de 1 an (voir «Propriétés/Effets»). En tout, n = 171 enfants et adolescents ont été exposés à l'eltrombopag. Les données indiquées ci-après proviennent de la phase d'étude randomisée; de plus, des événements pertinents de la phase ouverte des deux études ont été pris en compte.
• +La sécurité de l'eltrombopag a été examinée dans deux études en double aveugle avec une phase finale ouverte menée chez des patients pédiatriques atteints de PTI préalablement traités à partir de l'âge de 1 an (voir "Propriétés/Effets" ). En tout, n = 171 enfants et adolescents ont été exposés à l'eltrombopag. Les données indiquées ci-après proviennent de la phase d'étude randomisée; de plus, des événements pertinents de la phase ouverte des deux études ont été pris en compte.
• -Très fréquents: infections des voies aériennes supérieures (26%), rhinopharyngite (16%).
• -Fréquents: infections opportunistes (telles que p.ex. pneumonie fongique), pneumonie, abcès sous-cutanés.
• +Très fréquents: infections des voies aériennes supérieures (26%), rhinopharyngite (16%).
• +Fréquents: infections opportunistes (telles que p.ex. pneumonie fongique), pneumonie, abcès sous-cutanés.
• -Très fréquents: anémie (24%), lymphopénie (22%), neutropénie (16%).
• -Fréquents: neutropénie de grade 4 (c.-à-d. <500/µl).
• +Très fréquents: anémie (24%), lymphopénie (22%), neutropénie (16%).
• +Fréquents: neutropénie de grade 4 (c.-à-d. <500/µl).
• -Fréquents: appétit réduit, carence en vitamine D.
• +Fréquents: appétit réduit, carence en vitamine D.
• -Fréquents: cataracte (en tenant compte aussi bien de la phase en double aveugle que de la phase ouverte des études).
• +Fréquents: cataracte (en tenant compte aussi bien de la phase en double aveugle que de la phase ouverte des études).
• -Très fréquents: toux (14%).
• -Fréquents: douleurs dans la cavité buccale et dans le pharynx, rhinorrhée.
• +Très fréquents: toux (14%).
• +Fréquents: douleurs dans la cavité buccale et dans le pharynx, rhinorrhée.
• -Très fréquents: douleurs abdominales (18%).
• -Fréquents: diarrhée, douleurs dentaires.
• -Affections hépatobiliaires
• -Fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase à ≥3 × LNS, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la bilirubine.
• +Très fréquents: douleurs abdominales (18%).
• +Fréquents: diarrhée, douleurs dentaires.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: augmentation de l'alanine aminotransférase à ≥3 × LNS, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la bilirubine.
• -Fréquents: rash cutané.
• +Fréquents: rash cutané.
• -Très fréquents: pyrexie (18%).
• +Très fréquents: pyrexie (18%).
• -Les indications suivantes sont basées sur les données regroupées de deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, dans lesquelles n = 1520 patients en tout ont été exposés à l'eltrombopag. La durée d'exposition était de 1 à 365 jours (médiane: 182 jours).
• +Les indications suivantes sont basées sur les données regroupées de deux études en double aveugle, contrôlées contre placebo, dans lesquelles n = 1520 patients en tout ont été exposés à l'eltrombopag. La durée d'exposition était de 1 à 365 jours (médiane: 182 jours).
• -Fréquents: infections urinaires, rhinopharyngite, infection des voies aériennes supérieures, grippe, bronchite, herpès buccal.
• -Occasionnels: gastro-entérite, pharyngite.
• +Fréquents: infections urinaires, rhinopharyngite, infection des voies aériennes supérieures, grippe, bronchite, herpès buccal.
• +Occasionnels: gastro-entérite, pharyngite.
• -Fréquents: tumeurs malignes du foie.
• +Fréquents: tumeurs malignes du foie.
• -Très fréquents: anémie (31%).
• -Fréquents: leucopénie, neutropénie, lymphopénie, INR accru, augmentation du temps de céphaline activée, anémie hémolytique.
• +Très fréquents: anémie (31%).
• +Fréquents: leucopénie, neutropénie, lymphopénie, INR accru, augmentation du temps de céphaline activée, anémie hémolytique.
• -Très fréquents: appétit diminué (14%).
• -Fréquents: perte de poids, hyperglycémie, albumine sérique diminuée.
• +Très fréquents: appétit diminué (14%).
• +Fréquents: perte de poids, hyperglycémie, albumine sérique diminuée.
• -Fréquents: dépression, états anxieux, trouble du sommeil.
• -Occasionnels: confusion mentale, agitation.
• +Fréquents: dépression, états anxieux, trouble du sommeil.
• +Occasionnels: confusion mentale, agitation.
• -Très fréquents: céphalées (22%).
• -Fréquents: sensation de vertiges, vertige, difficultés de concentration, dysgueusie, léthargie, encéphalopathie hépatique, amnésie, paresthésies.
• +Très fréquents: céphalées (22%).
• +Fréquents: sensation de vertiges, vertige, difficultés de concentration, dysgueusie, léthargie, encéphalopathie hépatique, amnésie, paresthésies.
• -Fréquents: cataracte, exsudats rétiniens, sécheresse oculaire.
• -Occasionnels: ictère scléral, saignement rétinien.
• +Fréquents: cataracte, exsudats rétiniens, sécheresse oculaire.
• +Occasionnels: ictère scléral, saignement rétinien.
• -Fréquents: palpitations.
• -Occasionnels: allongement de l'intervalle QT.
• +Fréquents: palpitations.
• +Occasionnels: allongement de l'intervalle QT.
• -Fréquents: événements thromboemboliques (notamment thrombose de la veine porte).
• +Fréquents: événements thromboemboliques (notamment thrombose de la veine porte).
• -Très fréquents: toux (12%; partiellement productive).
• -Fréquents: dyspnée (y compris dyspnée d'effort), douleurs oropharyngées.
• +Très fréquents: toux (12%; partiellement productive).
• +Fréquents: dyspnée (y compris dyspnée d'effort), douleurs oropharyngées.
• -Très fréquents: nausées (18%), diarrhée (16%).
• -Fréquents: vomissements, douleurs abdominales, ascite, dyspepsie, bouche sèche, constipation, douleurs dentaires, stomatite, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, autres gênes abdominales.
• -Occasionnels: gastrite, stomatite aphteuse, varices œsophagiennes avec saignement, ballonnement.
• +Très fréquents: nausées (18%), diarrhée (16%).
• +Fréquents: vomissements, douleurs abdominales, ascite, dyspepsie, bouche sèche, constipation, douleurs dentaires, stomatite, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, autres gênes abdominales.
• +Occasionnels: gastrite, stomatite aphteuse, varices œsophagiennes avec saignement, ballonnement.
• -Fréquents: hyperbilirubinémie, lésion hépatique induite par des médicaments, ictère.
• -Occasionnels: insuffisance hépatique.
• +Fréquents: hyperbilirubinémie, lésion hépatique induite par des médicaments, ictère.
• +Occasionnels: insuffisance hépatique.
• -Très fréquents: prurit (12%).
• -Fréquents: rash cutané, peau sèche, eczéma, rash cutané prurigineux, hyperhidrose, érythème, prurit généralisé, alopécie.
• -Occasionnels: lésions de la peau.
• +Très fréquents: prurit (12%).
• +Fréquents: rash cutané, peau sèche, eczéma, rash cutané prurigineux, hyperhidrose, érythème, prurit généralisé, alopécie.
• +Occasionnels: lésions de la peau.
• -Très fréquents: myalgies (11%).
• -Fréquents: arthralgies, crampes musculaires, douleurs dorsales, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs osseuses.
• +Très fréquents: myalgies (11%).
• +Fréquents: arthralgies, crampes musculaires, douleurs dorsales, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs osseuses.
• -Occasionnels: dysurie.
• +Occasionnels: dysurie.
• -Très fréquents: pyrexie (26%), fatigue (25%), symptômes pseudo-grippaux (16%), asthénie (13%), frissons (12%).
• -Fréquents: irritabilité, douleurs, malaise, douleurs thoraciques d'origine non cardiaque, œdèmes.
• -Occasionnels: sueurs nocturnes, troubles thoraciques.
• +Très fréquents: pyrexie (26%), fatigue (25%), symptômes pseudo-grippaux (16%), asthénie (13%), frissons (12%).
• +Fréquents: irritabilité, douleurs, malaise, douleurs thoraciques d'origine non cardiaque, œdèmes.
• +Occasionnels: sueurs nocturnes, troubles thoraciques.
• -Des colorations réversibles de la peau, telles qu'une hyperpigmentation ou une coloration jaune, ont été observées chez les patients prenant des doses d'eltrombopag supérieures à 100 mg par jour. Ces observations proviennent principalement des indications qui nécessitent une dose élevée d'eltrombopag.
• +Des colorations réversibles de la peau, telles qu'une hyperpigmentation ou une coloration jaune, ont été observées chez les patients prenant des doses d'eltrombopag supérieures à 100 mg par jour. Ces observations proviennent principalement des indications qui nécessitent une dose élevée d'eltrombopag.
• -Dans le cadre des études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un patient ayant pris 5000 mg d'eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont englobé de légers rashs cutanés, une bradycardie transitoire, de la fatigue et une augmentation des transaminases. Les valeurs hépatiques mesurées entre le 2e et le 18e jour suivant la prise ont atteint des pics de 1,6 fois (ASAT), de 3,9 fois (ALAT) et de 2,4 fois (bilirubine totale) la limite supérieure de la normale. Le taux plaquettaire maximal était de 929 000/µl. Tous les effets indésirables ont été entièrement réversibles après l'arrêt de l'eltrombopag.
• -Dans le cas d'un surdosage, le taux plaquettaire peut augmenter de façon excessive, ce qui peut entraîner des complications thromboemboliques. On envisagera donc chez les patients ayant pris une surdose l'administration orale d'une préparation contenant des cations métalliques, par exemple une préparation à base de calcium, d'aluminium ou de magnésium, pour chélater l'eltrombopag et en réduire ainsi l'absorption. Le taux plaquettaire doit être surveillé de près. Le traitement par Eltrombopag Zentiva doit ensuite être repris conformément aux recommandations concernant la posologie et le mode d'emploi (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Dans le cadre des études cliniques, un cas de surdosage a été rapporté chez un patient ayant pris 5000 mg d'eltrombopag. Les effets indésirables rapportés ont englobé de légers rashs cutanés, une bradycardie transitoire, de la fatigue et une augmentation des transaminases. Les valeurs hépatiques mesurées entre le 2e et le 18e jour suivant la prise ont atteint des pics de 1,6 fois (ASAT), de 3,9 fois (ALAT) et de 2,4 fois (bilirubine totale) la limite supérieure de la normale. Le taux plaquettaire maximal était de 929 000/µl. Tous les effets indésirables ont été entièrement réversibles après l'arrêt de l'eltrombopag.
• +Dans le cas d'un surdosage, le taux plaquettaire peut augmenter de façon excessive, ce qui peut entraîner des complications thromboemboliques. On envisagera donc chez les patients ayant pris une surdose l'administration orale d'une préparation contenant des cations métalliques, par exemple une préparation à base de calcium, d'aluminium ou de magnésium, pour chélater l'eltrombopag et en réduire ainsi l'absorption. Le taux plaquettaire doit être surveillé de près. Le traitement par Eltrombopag Zentiva doit ensuite être repris conformément aux recommandations concernant la posologie et le mode d'emploi (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Code ATC
• +Code ATC
• -L'eltrombopag se distingue de la TPO en ce qui concerne ses effets sur l'agrégation plaquettaire. Contrairement à la TPO, l'eltrombopag ne provoque pas chez l'homme une agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP) et n'induit pas une expression de sélectine P. L'eltrombopag n'est pas un antagoniste de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ou par le collagène.
• +L'eltrombopag se distingue de la TPO en ce qui concerne ses effets sur l'agrégation plaquettaire. Contrairement à la TPO, l'eltrombopag ne provoque pas chez l'homme une agrégation plaquettaire induite par l'adénosine diphosphate (ADP) et n'induit pas une expression de sélectine P. L'eltrombopag n'est pas un antagoniste de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ou par le collagène.
• -La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag chez des patients adultes déjà traités antérieurement pour un PTI ont été évaluées dans deux études randomisées, réalisées en double aveugle avec contrôle contre placebo (TRA102537 RAISE et TRA100773B) et dans deux études ouvertes (REPEAT TRA108057 et EXTEND TRA105325).
• +La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag chez des patients adultes déjà traités antérieurement pour un PTI ont été évaluées dans deux études randomisées, réalisées en double aveugle avec contrôle contre placebo (TRA102537 RAISE et TRA100773B) et dans deux études ouvertes (REPEAT TRA108057 et EXTEND TRA105325).
• -Dans l'étude TRA102537 (RAISE), 197 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l'eltrombopag (n = 135) ou un placebo (n = 62) et traités pendant une période allant jusqu'à 6 mois.
• -L'eltrombopag a été significativement plus efficace que le placebo en ce qui concerne le critère d'évaluation principal, défini comme l'obtention d'un taux plaquettaire compris entre 50 000/µl et 400 000/µl (odds ratio [OR]: 8,2 [IC à 99%: 3,59; 18,73], p <0,001). Dans le groupe traité par eltrombopag, le taux plaquettaire médian a été maintenu au-dessus de 50 000/µl à toutes les dates d'examens à partir du jour 15 durant le traitement, tandis que le taux plaquettaire médian dans le groupe sous placebo est resté à <30 000/µl pendant la même période de l'étude.
• -Au début de l'étude, des hémorragies cliniquement pertinentes (grades OMS de 2 à 4) ont été rapportées chez 28% des patients du groupe sous placebo et chez 22% des patients du groupe traité par l'eltrombopag. La proportion des patients avec survenue d'hémorragies (grades 1 à 4) ou d'hémorragies cliniquement significatives (grades 2 à 4) a baissé d'environ 50% dans le groupe sous eltrombopag au cours de la période de traitement de six mois.
• -Les traitements concomitants pour le PTI ont pu être réduits ou arrêtés chez 59% des patients sous eltrombopag, par rapport à 32% des patients sous placebo (p <0,016).
• -Un traitement d'urgence a été significativement plus rarement nécessaire sous eltrombopag que sous placebo (19% vs 40%; p = 0,001).
• -Dans l'étude TRA100773B, 114 patients déjà traités antérieurement pour un PTI et présentant un taux plaquettaire <30 000/µl ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l'eltrombopag (n = 76) ou un placebo (n = 38). La réponse au traitement était définie comme l'augmentation d'un taux plaquettaire à ≥50 000/µl au jour 43.
• -Sous eltrombopag, 59% des patients ont répondu au traitement, comparé à 16% sous placebo (OR 9,6 [IC à 95%: 3,31; 27,86] p <0,001). Au début de l'étude, 61% des patients du groupe traité par l'eltrombopag et 66% des patients du groupe traité par placebo ont indiqué avoir eu des événements hémorragiques (grades 1 à 4). Jusqu'au jour 43, des hémorragies se sont produites chez 39% des patients du groupe traité par l'eltrombopag, par rapport à 60% des patients sous placebo (IC à 95%: 0,26; 0,83, p = 0,021).
• +Dans l'étude TRA102537 (RAISE), 197 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l'eltrombopag (n = 135) ou un placebo (n = 62) et traités pendant une période allant jusqu'à 6 mois.
• +L'eltrombopag a été significativement plus efficace que le placebo en ce qui concerne le critère d'évaluation principal, défini comme l'obtention d'un taux plaquettaire compris entre 50 000/µl et 400 000/µl (odds ratio [OR]: 8,2 [IC à 99%: 3,59; 18,73], p <0,001). Dans le groupe traité par eltrombopag, le taux plaquettaire médian a été maintenu au-dessus de 50 000/µl à toutes les dates d'examens à partir du jour 15 durant le traitement, tandis que le taux plaquettaire médian dans le groupe sous placebo est resté à <30 000/µl pendant la même période de l'étude.
• +Au début de l'étude, des hémorragies cliniquement pertinentes (grades OMS de 2 à 4) ont été rapportées chez 28% des patients du groupe sous placebo et chez 22% des patients du groupe traité par l'eltrombopag. La proportion des patients avec survenue d'hémorragies (grades 1 à 4) ou d'hémorragies cliniquement significatives (grades 2 à 4) a baissé d'environ 50% dans le groupe sous eltrombopag au cours de la période de traitement de six mois.
• +Les traitements concomitants pour le PTI ont pu être réduits ou arrêtés chez 59% des patients sous eltrombopag, par rapport à 32% des patients sous placebo (p <0,016).
• +Un traitement d'urgence a été significativement plus rarement nécessaire sous eltrombopag que sous placebo (19% vs 40%; p = 0,001).
• +Dans l'étude TRA100773B, 114 patients déjà traités antérieurement pour un PTI et présentant un taux plaquettaire <30 000/µl ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l'eltrombopag (n = 76) ou un placebo (n = 38). La réponse au traitement était définie comme l'augmentation d'un taux plaquettaire à ≥50 000/µl au jour 43.
• +Sous eltrombopag, 59% des patients ont répondu au traitement, comparé à 16% sous placebo (OR 9,6 [IC à 95%: 3,31; 27,86] p <0,001). Au début de l'étude, 61% des patients du groupe traité par l'eltrombopag et 66% des patients du groupe traité par placebo ont indiqué avoir eu des événements hémorragiques (grades 1 à 4). Jusqu'au jour 43, des hémorragies se sont produites chez 39% des patients du groupe traité par l'eltrombopag, par rapport à 60% des patients sous placebo (IC à 95%: 0,26; 0,83, p = 0,021).
• -Dans l'étude TRA108057 (REPEAT), 65 patients souffrant d'un PTI ont été traités de façon intermittente à l'eltrombopag. Ils ont reçu des cycles de traitement pouvant durer jusqu'à 6 semaines, interrompus par des phases de 4 semaines sans traitement.
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était défini comme le pourcentage de patients qui, parmi ceux qui ont répondu au 1er cycle de traitement, ont atteint au cours du 2e ou 3e cycle un taux plaquettaire ≥50 000/µl et au moins deux fois plus élevé que le taux initial.
• -Sur les 65 patients inclus au total, 52 ont répondu au 1er cycle de traitement et parmi ceux-ci 45 ont également répondu à l'eltrombopag dans le cadre du deuxième ou troisième cycle de traitement.
• -Dans chaque cycle individuel, aussi bien la totalité des hémorragies (grades OMS de 1 à 4) que les hémorragies cliniquement pertinentes (grades OMS de 2 à 4) ont diminué au cours des phases de traitement.
• -Dans l'étude TRA105325 (EXTEND), l'eltrombopag a été administré à 302 patients qui avaient déjà participé antérieurement à une étude sur l'eltrombopag. La durée du traitement était de 2 jours à 8,76 ans (médiane: 2,37 ans). La dose journalière moyenne était de 50,2 mg (SD 21,56). Le taux plaquettaire médian au début de l'étude, avant l'administration d'eltrombopag, était de 19 000/µl.
• -La dose d'eltrombopag a pu être définie individuellement.
• -Les taux plaquettaires médians après une, deux, trois, quatre, cinq, six et sept années d'études étaient de 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl et de 76 000/µl.
• +Dans l'étude TRA108057 (REPEAT), 65 patients souffrant d'un PTI ont été traités de façon intermittente à l'eltrombopag. Ils ont reçu des cycles de traitement pouvant durer jusqu'à 6 semaines, interrompus par des phases de 4 semaines sans traitement.
• +Le critère d'évaluation principal de l'étude était défini comme le pourcentage de patients qui, parmi ceux qui ont répondu au 1er cycle de traitement, ont atteint au cours du 2e ou 3e cycle un taux plaquettaire ≥50 000/µl et au moins deux fois plus élevé que le taux initial.
• +Sur les 65 patients inclus au total, 52 ont répondu au 1er cycle de traitement et parmi ceux-ci 45 ont également répondu à l'eltrombopag dans le cadre du deuxième ou troisième cycle de traitement.
• +Dans chaque cycle individuel, aussi bien la totalité des hémorragies (grades OMS de 1 à 4) que les hémorragies cliniquement pertinentes (grades OMS de 2 à 4) ont diminué au cours des phases de traitement.
• +Dans l'étude TRA105325 (EXTEND), l'eltrombopag a été administré à 302 patients qui avaient déjà participé antérieurement à une étude sur l'eltrombopag. La durée du traitement était de 2 jours à 8,76 ans (médiane: 2,37 ans). La dose journalière moyenne était de 50,2 mg (SD 21,56). Le taux plaquettaire médian au début de l'étude, avant l'administration d'eltrombopag, était de 19 000/µl.
• +La dose d'eltrombopag a pu être définie individuellement.
• +Les taux plaquettaires médians après une, deux, trois, quatre, cinq, six et sept années d'études étaient de 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/µl, 64 000/µl, 75 000/µl, 119 000/µl et de 76 000/µl.
• -La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag chez les patients pédiatriques à partir de l'âge d'un an présentant un PTI traité au préalable ont été étudiées dans le cadre de deux études en double aveugle.
• -TRA115450 (PETIT2): l'étude comprenait une phase en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée de 13 semaines (partie 1), suivie d'une phase ouverte d'une durée de 24 semaines (partie 2). Les patients étaient réfractaires à 2 à 3 traitements préalables du PTI (IVIg, corticostéroïdes, immunoglobine anti-D, rituximab), ou avaient ensuite souffert d'une récidive ou ne pouvaient plus continuer d'autres traitements du PTI pour des raisons médicales et présentaient un taux plaquettaire <30 000/µl. 92 patients ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d'âge soit sous eltrombopag (n = 63), soit sous placebo (n = 29). La dose d'eltrombopag a été ajustée et titrée en fonction des taux plaquettaires individuels, de l'âge, du poids corporel et de l'appartenance ethnique (origine non asiatique contre origine asiatique). Le critère d'évaluation principal était une réponse durable, définie comme la proportion de patients sous eltrombopag, comparativement au placebo, qui ont atteint des taux plaquettaires ≥50 000/µl (sans avoir recours à un médicament de secours) pendant au moins 6 des 8 semaines entre la semaine 5 et la semaine 12 de la phase randomisée en double aveugle.
• -Dans l'ensemble, une proportion significativement plus élevée de patients sous eltrombopag (39,7%) que sous placebo (3,4%) a répondu au critère d'évaluation principal (OR 18,0 [IC à 95%: 2,3; 140,9], p <0,001). Ce résultat était similaire dans les trois cohortes d'âge (tableau 8).
• -Tableau 4: PETIT2: Taux de réponse plaquettaire persistante chez les patients pédiatriques atteints d'un PTI existant depuis au moins 12 mois, par cohorte d'âge
• - Eltrombopag n/N (%) [IC à 95%] Placebo n/N (%) [IC à 95%]
• -Cohorte 1 (12 à 17 ans) 9/23 (39,1%) [20%, 61%] 1/10 (10,0%) [0%, 45%]
• -Cohorte 2 (6 à 11 ans) 11/26 (42,3%) [23%, 63%] 0/13 (0%) [na]
• -Cohorte 3 (1 à 5 ans) 5/14 (35,7%) [13%, 65%] 0/6 (0%) [na]
• +La sécurité et l'efficacité de l'eltrombopag chez les patients pédiatriques à partir de l'âge d'un an présentant un PTI traité au préalable ont été étudiées dans le cadre de deux études en double aveugle.
• +TRA115450 (PETIT2): l'étude comprenait une phase en double aveugle contrôlée contre placebo d'une durée de 13 semaines (partie 1), suivie d'une phase ouverte d'une durée de 24 semaines (partie 2). Les patients étaient réfractaires à 2 à 3 traitements préalables du PTI (IVIg, corticostéroïdes, immunoglobine anti-D, rituximab), ou avaient ensuite souffert d'une récidive ou ne pouvaient plus continuer d'autres traitements du PTI pour des raisons médicales et présentaient un taux plaquettaire <30 000/µl. 92 patients ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d'âge soit sous eltrombopag (n = 63), soit sous placebo (n = 29). La dose d'eltrombopag a été ajustée et titrée en fonction des taux plaquettaires individuels, de l'âge, du poids corporel et de l'appartenance ethnique (origine non asiatique contre origine asiatique). Le critère d'évaluation principal était une réponse durable, définie comme la proportion de patients sous eltrombopag, comparativement au placebo, qui ont atteint des taux plaquettaires ≥50 000/µl (sans avoir recours à un médicament de secours) pendant au moins 6 des 8 semaines entre la semaine 5 et la semaine 12 de la phase randomisée en double aveugle.
• +Dans l'ensemble, une proportion significativement plus élevée de patients sous eltrombopag (39,7%) que sous placebo (3,4%) a répondu au critère d'évaluation principal (OR 18,0 [IC à 95%: 2,3; 140,9], p <0,001). Ce résultat était similaire dans les trois cohortes d'âge (tableau 8).
• +Tableau 4: PETIT2: Taux de réponse plaquettaire persistante chez les patients pédiatriques atteints d'un PTI existant depuis au moins 12 mois, par cohorte d'âge
• + Eltrombopagn/N (%)[IC à 95%] Placebon/N (%)[IC à 95%]
• +Cohorte 1 (12 à 17 ans) 9/23 (39,1%)[20%, 61%] 1/10 (10,0%)[0%, 45%]
• +Cohorte 2 (6 à 11 ans) 11/26 (42,3%)[23%, 63%] 0/13 (0%)[na]
• +Cohorte 3 (1 à 5 ans) 5/14 (35,7%)[13%, 65%] 0/6 (0%)[na]
• -Un traitement d'urgence a été significativement moins souvent nécessaire pendant la phase randomisée chez les patients sous eltrombopag que chez les patients sous placebo (12/63 vs 7/29, p = 0,032).
• -Après 12 semaines, l'eltrombopag n'a montré aucun effet significatif sur les hémorragies de grades 2 à 4 (échelle de l'OMS) (4,8% sous eltrombopag vs 6,9%), mais les hémorragies de grades 1 à 4 (échelle de l'OMS) ont diminué à 36,5% versus 55,2% sous placebo. Aucune hémorragie de grade 4 (échelle de l'OMS) n'est survenue dans l'étude PETIT2.
• -TRA108062 (PETIT): n = 67 patients pédiatriques atteints d'un PTI existant depuis 6 mois ont été inclus. Ce critère ne correspond pas à un PTI chronique d'une durée d'au moins 12 mois. PETIT était planifié en étude de phase II de détermination de la dose. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients qui ont atteint au moins une fois des taux plaquettaires ≥50 000/µl entre les semaines 1 et 6 de la phase randomisée. Les patients étaient réfractaires à au moins un traitement préalable du PTI, ou avaient ensuite souffert d'une récidive et présentaient un taux plaquettaire <30 000/µl. Environ 85% des patients avaient au moins 2 traitements préalables (IVIg, corticostéroïdes, etc.). Pendant la phase d'étude randomisée, les patients ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d'âge, soit sous eltrombopag (n = 45), soit sous placebo (n = 22). La dose d'eltrombopag a pu être ajustée sur la base des taux plaquettaires individuels.
• -Dans l'ensemble, une proportion significativement plus grande de patients sous eltrombopag (62,2%) que de patients sous placebo (31,8%) a atteint le critère d'évaluation principal (OR 4,3 [IC à 95%: 1,4; 13,3] p <0,011). Le tableau 9 résume les résultats des trois cohortes. Dans la tranche d'âge de 1 à 5 ans, aucune posologie efficace n'a pu être identifiée, parce que la rémission spontanée dans le groupe placebo a été très élevée en raison du critère d'inclusion de 6 mois.
• -Tableau 5: PETIT: Taux de réponse plaquettaire persistante chez les patients pédiatriques atteints de PTI existant depuis au moins 12 mois
• - Eltrombopag n/N (%) [IC à 95%] Placebo n/N (%) [IC à 95%]
• -Cohorte 1 (12 à 17 ans) 10/16 (62,5%) [35%, 85%] 0/8 (0%) [na]
• -Cohorte 2 (6 à 11 ans) 12/19 (63,2%) [44%, 90%] 3/9 (33,3%) [7%, 70%]
• -Cohorte 3 (1 à 5 ans) 6/10 (60,0%) [26%, 88%] 4/5 (80,0%) [28%, 99%]
• +Un traitement d'urgence a été significativement moins souvent nécessaire pendant la phase randomisée chez les patients sous eltrombopag que chez les patients sous placebo (12/63 vs 7/29, p = 0,032).
• +Après 12 semaines, l'eltrombopag n'a montré aucun effet significatif sur les hémorragies de grades 2 à 4 (échelle de l'OMS) (4,8% sous eltrombopag vs 6,9%), mais les hémorragies de grades 1 à 4 (échelle de l'OMS) ont diminué à 36,5% versus 55,2% sous placebo. Aucune hémorragie de grade 4 (échelle de l'OMS) n'est survenue dans l'étude PETIT2.
• +TRA108062 (PETIT): n = 67 patients pédiatriques atteints d'un PTI existant depuis 6 mois ont été inclus. Ce critère ne correspond pas à un PTI chronique d'une durée d'au moins 12 mois. PETIT était planifié en étude de phase II de détermination de la dose. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients qui ont atteint au moins une fois des taux plaquettaires ≥50 000/µl entre les semaines 1 et 6 de la phase randomisée. Les patients étaient réfractaires à au moins un traitement préalable du PTI, ou avaient ensuite souffert d'une récidive et présentaient un taux plaquettaire <30 000/µl. Environ 85% des patients avaient au moins 2 traitements préalables (IVIg, corticostéroïdes, etc.). Pendant la phase d'étude randomisée, les patients ont été randomisés (2:1) dans trois cohortes d'âge, soit sous eltrombopag (n = 45), soit sous placebo (n = 22). La dose d'eltrombopag a pu être ajustée sur la base des taux plaquettaires individuels.
• +Dans l'ensemble, une proportion significativement plus grande de patients sous eltrombopag (62,2%) que de patients sous placebo (31,8%) a atteint le critère d'évaluation principal (OR 4,3 [IC à 95%: 1,4; 13,3] p <0,011). Le tableau 9résume les résultats des trois cohortes. Dans la tranche d'âge de 1 à 5 ans, aucune posologie efficace n'a pu être identifiée, parce que la rémission spontanée dans le groupe placebo a été très élevée en raison du critère d'inclusion de 6 mois.
• +Tableau 5: PETIT: Taux de réponse plaquettaire persistante chez les patients pédiatriques atteints de PTI existant depuis au moins 12 mois
• + Eltrombopagn/N (%)[IC à 95%] Placebon/N (%)[IC à 95%]
• +Cohorte 1 (12 à 17 ans) 10/16 (62,5%)[35%, 85%] 0/8 (0%)[na]
• +Cohorte 2 (6 à 11 ans) 12/19 (63,2%)[44%, 90%] 3/9 (33,3%)[7%, 70%]
• +Cohorte 3 (1 à 5 ans) 6/10 (60,0%)[26%, 88%] 4/5 (80,0%)[28%, 99%]
• -Un médicament de secours était significativement moins souvent nécessaire chez les patients sous eltrombopag pendant la phase randomisée que chez les patients sous placebo (6/45 vs 11/22, p = 0,002).
• -Pendant la phase en double aveugle de l'étude PETIT, des hémorragies de grades 1 à 4 (échelle de l'OMS) sont survenues chez 73,3% des patients sous eltrombopag, ainsi que des hémorragies de grades 2 à 4 (échelle de l'OMS) chez 26,7% des patients. Sous placebo, les incidences correspondantes étaient de 90,9% et de 59,1%.
• +Un médicament de secours était significativement moins souvent nécessaire chez les patients sous eltrombopag pendant la phase randomisée que chez les patients sous placebo (6/45 vs 11/22, p = 0,002).
• +Pendant la phase en double aveugle de l'étude PETIT, des hémorragies de grades 1 à 4 (échelle de l'OMS) sont survenues chez 73,3% des patients sous eltrombopag, ainsi que des hémorragies de grades 2 à 4 (échelle de l'OMS) chez 26,7% des patients. Sous placebo, les incidences correspondantes étaient de 90,9% et de 59,1%.
• -Thrombopénie dans le cadre de l'hépatite C chronique
• -L'efficacité et la sécurité de l'eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez les patients infectés par le VHC ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle contre placebo. Dans l'étude ENABLE 1, les patients ont reçu un traitement antiviral par peginterféron alfa-2a et ribavirine, tandis que les patients de l'étude ENABLE 2 ont reçu un traitement par peginterféron alfa-2b et ribavirine. Les deux études ont inclus des patients présentant un taux plaquettaire <75 000/µl. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux plaquettaire (<50 000/µl vs ≥50 000/µl à <75 000/µl), de la charge virale (ARN du VHC) lors de la sélection (<800 000 UI/ml vs ≥800 000 UI/ml) et du génotype de VHC (génotype 2/3 vs génotype 1/4/6).
• -En phase d'induction (avant le traitement antiviral), les patients ont reçu de l'eltrombopag en ouvert pour augmenter le taux plaquettaire à ≥90 000/µl (ENABLE 1) ou à ≥100 000/µl (ENABLE 2). L'eltrombopag a d'abord été administré pendant deux semaines à la dose initiale de 25 mg une fois par jour, après quoi la dose a été augmentée par paliers de 25 mg à intervalles de deux à trois semaines afin d'atteindre le taux plaquettaire nécessaire pour la deuxième phase de l'étude. La durée maximale autorisée de la phase d'induction était de 9 semaines. Après obtention du taux plaquettaire visé, les patients sont passés à la phase de traitement antiviral contrôlé. Ils ont alors été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l'eltrombopag ou un placebo. L'eltrombopag a été administré jusqu'à 48 semaines en association avec le traitement antiviral.
• -Le critère d'évaluation principal de lefficacité était défini pour les deux études comme l'obtention d'une réponse virologique soutenue (sustained virological response, SVR = ARN du VHC indétectable après 24 semaines de traitement antiviral). Environ 70% des patients présentaient un génotype 1/4/6 et 30% présentaient un génotype 2/3. Environ 30% des patients avaient déjà reçu des traitements contre le VHC par le passé (dans la majorité des cas, il s'agissait d'interféron pégylé en association avec la ribavirine). Le taux plaquettaire médian au début de l'étude (environ 60 000/µl) était similaire dans tous les groupes de traitement. La durée médiane jusqu'à l'obtention du taux plaquettaire visé de ≥90 000/µl (ENABLE 1) et de ≥100 000/µl (ENABLE 2) était de deux semaines.
• -Dans les deux études sur le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients sous eltrombopag que de patients sous placebo a obtenu une SVR (voir tableau 6). Parmi les patients ayant déjà reçu de l'interféron auparavant, une SVR a été obtenue par 12% des patients sous eltrombopag contre 5% des patients sous placebo. Dans le sous-groupe des patients âgés de ≥65 ans, aucun avantage n'a été constaté en faveur de l'eltrombopag par rapport au placebo.
• -Tableau 6: ENABLE 1 et ENABLE 2 - réponse virologique
• - ENABLE 1a ENABLE 2b
• -Phase avant le traitement antiviral N = 715 N = 805
• -% des patients ayant atteint leur taux plaquettaire cible et ayant pu commencer le traitement antiviralc 95% 94%
• - Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
• -Phase avec traitement antiviral n = 450 % n = 232 % n = 506 % n = 253 %
• -SVR, total 23 14 19 13
• -VHC de génotype 2,3 35 24 34 25
• -VHC de génotype 1,4,6 18 10 13 7
• -
• +Thrombopénie dans le cadre de l'hépatite C chronique
• +L'efficacité et la sécurité de l'eltrombopag dans le traitement de la thrombopénie chez les patients infectés par le VHC ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle, avec contrôle contre placebo. Dans l'étude ENABLE 1, les patients ont reçu un traitement antiviral par peginterféron alfa-2a et ribavirine, tandis que les patients de l'étude ENABLE 2 ont reçu un traitement par peginterféron alfa-2b et ribavirine. Les deux études ont inclus des patients présentant un taux plaquettaire <75 000/µl. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux plaquettaire (<50 000/µl vs ≥50 000/µl à <75 000/µl), de la charge virale (ARN du VHC) lors de la sélection (<800 000 UI/ml vs ≥800 000 UI/ml) et du génotype de VHC (génotype 2/3 vs génotype 1/4/6).
• +En phase d'induction (avant le traitement antiviral), les patients ont reçu de l'eltrombopag en ouvert pour augmenter le taux plaquettaire à ≥90 000/µl (ENABLE 1) ou à ≥100 000/µl (ENABLE 2). L'eltrombopag a d'abord été administré pendant deux semaines à la dose initiale de 25 mg une fois par jour, après quoi la dose a été augmentée par paliers de 25 mg à intervalles de deux à trois semaines afin d'atteindre le taux plaquettaire nécessaire pour la deuxième phase de l'étude. La durée maximale autorisée de la phase d'induction était de 9 semaines. Après obtention du taux plaquettaire visé, les patients sont passés à la phase de traitement antiviral contrôlé. Ils ont alors été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir de l'eltrombopag ou un placebo. L'eltrombopag a été administré jusqu'à 48 semaines en association avec le traitement antiviral.
• +Le critère d'évaluation principal de lefficacité était défini pour les deux études comme l'obtention d'une réponse virologique soutenue (sustainedvirologicalresponse, SVR = ARN du VHC indétectable après 24 semaines de traitement antiviral). Environ 70% des patients présentaient un génotype 1/4/6 et 30% présentaient un génotype 2/3. Environ 30% des patients avaient déjà reçu des traitements contre le VHC par le passé (dans la majorité des cas, il s'agissait d'interféron pégylé en association avec la ribavirine). Le taux plaquettaire médian au début de l'étude (environ 60 000/µl) était similaire dans tous les groupes de traitement. La durée médiane jusqu'à l'obtention du taux plaquettaire visé de ≥90 000/µl (ENABLE 1) et de ≥100 000/µl (ENABLE 2) était de deux semaines.
• +Dans les deux études sur le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients sous eltrombopag que de patients sous placebo a obtenu une SVR (voir tableau 6). Parmi les patients ayant déjà reçu de l'interféron auparavant, une SVR a été obtenue par 12% des patients sous eltrombopag contre 5% des patients sous placebo. Dans le sous-groupe des patients âgés de ≥65 ans, aucun avantage n'a été constaté en faveur de l'eltrombopag par rapport au placebo.
• +Tableau 6: ENABLE 1 et ENABLE 2 - réponse virologique
• + ENABLE 1a ENABLE 2b
• +Phase avant le N = 715 N = 805
• +traitement antiviral
• +% des patients 95% 94%
• +ayant atteint leur
• +taux plaquettaire
• +cible et ayant pu
• +commencer le traitem
• +ent antiviralc
• + Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
• +Phase avec traitemen n = 450% n = 232% n = 506% n = 253%
• +t antiviral
• +SVR, total 23 14 19 13
• +VHC de génotype 2,3 35 24 34 25
• +VHC de génotype 18 10 13 7
• +1,4,6
• +
• -aEltrombopag en association avec le peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine pendant 48 semaines pour le génotype 1 ou 4, ou pendant 24 semaines pour le génotype 2 ou 3) plus ribavirine (800 à 1200 mg par jour par voie orale en 2 doses partielles)
• -bEltrombopag en association avec le peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg une fois par semaine pendant 48 semaines pour le génotype 1 ou 4, ou pendant 24 semaines pour le génotype 2 ou 3) plus ribavirine (800 à 1400 mg par jour par voie orale)
• -cLa valeur cible était un taux plaquettaire de ≥90 000/µl (ENABLE 1) et de ≥100 000/µl (ENABLE 2).
• -Une réduction de la dose du traitement antiviral était significativement plus rarement nécessaire sous eltrombopag que sous placebo (55% vs 73%). L'incidence d'arrêts prématurés du traitement antiviral était significativement plus faible sous eltrombopag que sous placebo (45% vs 60%, p ≤0,0001). Sous eltrombopag, 76% des patients ont atteint un taux plaquettaire minimum ≥50 000/µl contre 19% sous placebo. La proportion des patients chez qui une chute du taux plaquettaire minimum à <25 000/µl a eu lieu au cours du traitement était de 3% sous eltrombopag contre 20% sous placebo. Dans le groupe eltrombopag, le taux de SVR chez les patients ayant une charge virale élevée (>800 000) était de 18% comparé à 8% dans le groupe placebo.
• +aEltrombopag en association avec le peginterféron alfa-2a (180 µg une fois par semaine pendant 48 semaines pour le génotype 1 ou 4, ou pendant 24 semaines pour le génotype 2 ou 3) plus ribavirine (800 à 1200 mg par jour par voie orale en 2 doses partielles)
• +bEltrombopag en association avec le peginterféron alfa-2b (1,5 µg/kg une fois par semaine pendant 48 semaines pour le génotype 1 ou 4, ou pendant 24 semaines pour le génotype 2 ou 3) plus ribavirine (800 à 1400 mg par jour par voie orale)
• +cLa valeur cible était un taux plaquettaire de ≥90 000/µl (ENABLE 1) et de ≥100 000/µl (ENABLE 2).
• +Une réduction de la dose du traitement antiviral était significativement plus rarement nécessaire sous eltrombopag que sous placebo (55% vs 73%). L'incidence d'arrêts prématurés du traitement antiviral était significativement plus faible sous eltrombopag que sous placebo (45% vs 60%, p ≤0,0001). Sous eltrombopag, 76% des patients ont atteint un taux plaquettaire minimum ≥50 000/µl contre 19% sous placebo. La proportion des patients chez qui une chute du taux plaquettaire minimum à <25 000/µl a eu lieu au cours du traitement était de 3% sous eltrombopag contre 20% sous placebo. Dans le groupe eltrombopag, le taux de SVR chez les patients ayant une charge virale élevée (>800 000) était de 18% comparé à 8% dans le groupe placebo.
• -La concentration maximale d'eltrombopag est atteinte 2 à 6 heures après l'administration orale. La biodisponibilité absolue de l'eltrombopag n'a pas été établie chez l'homme.
• +La concentration maximale d'eltrombopag est atteinte 2 à 6 heures après l'administration orale. La biodisponibilité absolue de l'eltrombopag n'a pas été établie chez l'homme.
• -L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag en comprimés pelliculés avec un petit-déjeuner standard (teneur élevée en calories et en matières grasses) qui comprenait également des produits laitiers a conduit à une diminution de l'ASC(0–inf) plasmatique de l'eltrombopag de 59% et de la Cmax de 65%.
• -Lors de l'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour la préparation d'une suspension orale avec un repas riche en calcium ayant une teneur en matières grasses et en calories moyenne, l'ASC(0–inf) plasmatique de l'eltrombopag a été réduite de 75% (IC à 90%: 71%, 88%), la Cmax de 79% (IC à 90%: 76%, 82%). Lors de d'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour la préparation d'une suspension orale 2 heures avant un repas riche en calcium, l'effet a été moindre, avec une réduction de l'ASC(0–inf) plasmatique de l'eltrombopag de 20% (IC à 90%: 9%, 29%), et de la Cmax de 14% (IC à 90%: 2%, 25%).
• -Les aliments ayant une teneur en calcium faible (< 50 mg de calcium), tels que les fruits, le jambon maigre, la viande de bœuf, les jus de fruits non enrichis, le lait de soja et les céréales (sans ajout de calcium, de magnésium et de fer) n'ont pas eu, indépendamment de la teneur en calories et en matières grasses, d'influence importante sur l'exposition à l'eltrombopag.
• +L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag en comprimés pelliculés avec un petit-déjeuner standard (teneur élevée en calories et en matières grasses) qui comprenait également des produits laitiers a conduit à une diminution de l'ASC(0–inf) plasmatique de l'eltrombopag de 59% et de la Cmax de 65%.
• +Lors de l'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour la préparation d'une suspension orale avec un repas riche en calcium ayant une teneur en matières grasses et en calories moyenne, l'ASC(0–inf) plasmatique de l'eltrombopag a été réduite de 75% (IC à 90%: 71%, 88%), la Cmax de 79% (IC à 90%: 76%, 82%). Lors de d'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour la préparation d'une suspension orale 2 heures avant un repas riche en calcium, l'effet a été moindre, avec une réduction de l'ASC(0–inf) plasmatique de l'eltrombopag de 20% (IC à 90%: 9%, 29%), et de la Cmax de 14% (IC à 90%: 2%, 25%).
• +Les aliments ayant une teneur en calcium faible (< 50 mg de calcium), tels que les fruits, le jambon maigre, la viande de bœuf, les jus de fruits non enrichis, le lait de soja et les céréales (sans ajout de calcium, de magnésium et de fer) n'ont pas eu, indépendamment de la teneur en calories et en matières grasses, d'influence importante sur l'exposition à l'eltrombopag.
• -L'eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l'acide glucuronique (UGT1A1 et UGT1A3), le glutathion ou la cystéine. Dans une étude menée chez l'homme avec de l'eltrombopag radiomarqué, celui-ci représentait environ 64% de l'ASC(0–inf) plasmatique du radiocarbone. Des métabolites mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l'oxydation ont également été détectés; ils représentaient chacun <10% de la radioactivité dans le plasma. Environ 20% de la dose ont été métabolisés par oxydation. Dans le cadre d'études in vitro, le CYP1A2 et le CYP2C8 ont été identifiés comme les isoenzymes responsables du métabolisme oxydatif.
• +L'eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l'acide glucuronique (UGT1A1 et UGT1A3), le glutathion ou la cystéine. Dans une étude menée chez l'homme avec de l'eltrombopag radiomarqué, celui-ci représentait environ 64% de l'ASC(0–inf) plasmatique du radiocarbone. Des métabolites mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l'oxydation ont également été détectés; ils représentaient chacun <10% de la radioactivité dans le plasma. Environ 20% de la dose ont été métabolisés par oxydation. Dans le cadre d'études in vitro, le CYP1A2 et le CYP2C8 ont été identifiés comme les isoenzymes responsables du métabolisme oxydatif.
• -L'eltrombopag est largement métabolisé. 59% de la dose d'eltrombopag sont éliminés dans les selles (20% de la dose sous forme d'eltrombopag inchangé). 31% de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites dans l'urine. La substance initiale inchangée n'est pas détectable dans l'urine. La demi-vie d'élimination plasmatique de l'eltrombopag est de 21 à 32 heures.
• +L'eltrombopag est largement métabolisé. 59% de la dose d'eltrombopag sont éliminés dans les selles (20% de la dose sous forme d'eltrombopag inchangé). 31% de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites dans l'urine. La substance initiale inchangée n'est pas détectable dans l'urine. La demi-vie d'élimination plasmatique de l'eltrombopag est de 21 à 32 heures.
• -La pharmacocinétique de l'eltrombopag administré une fois par jour a été étudiée dans le cadre de deux études (TRA108062/PETIT et TRA115450/PETIT2) auprès de 168 patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans atteints de PTI. Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de l'eltrombopag (CL/F) a augmenté avec l'accroissement du poids corporel. L'impact de l'origine ethnique et du sexe sur la CL/F plasmatique estimée de l'eltrombopag était cohérent chez les patients adultes et pédiatriques. Les patients pédiatriques d'origine asiatique atteints de PTI ont présenté une ASC(0τ) plasmatique d'eltrombopag environ 43% plus élevée que les patients d'origine non asiatique. Les patients pédiatriques de sexe féminin atteints de PTI ont présenté une ASC(0τ) plasmatique d'eltrombopag environ 25% plus élevée que les patients de sexe masculin.
• -Les paramètres pharmacocinétiques estimés de l'eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints de PTI sont présentés dans le tableau 7.
• -Tableau 7: Valeur moyenne (IC à 95%) des paramètres pharmacocinétiques de l'eltrombopag (50 mg une fois par jour) dans le plasma à l'état d'équilibre chez les patients pédiatriques atteints de PTI
• -Âge Cmax (µg/ml) ASC(0-τ) (µg.hr/ml)
• -Adultes (n = 108)a 7,03 (6,44; 7,68) 101 91,4; 113)
• -12 à 17 ans (n = 62)b 6,80 (6,17; 7,50) 103 (91,1; 116)
• -6 à 11 ans (n = 68)b 10,3 (9,42; 11,2) 153 (137; 170)
• -1 à 5 ans (n = 38)b 11,6 (10,4; 12,9) 162 (139; 187)
• +La pharmacocinétique de l'eltrombopag administré une fois par jour a été étudiée dans le cadre de deux études (TRA108062/PETIT et TRA115450/PETIT2) auprès de 168 patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans atteints de PTI. Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de l'eltrombopag (CL/F) a augmenté avec l'accroissement du poids corporel. L'impact de l'origine ethnique et du sexe sur la CL/F plasmatique estimée de l'eltrombopag était cohérent chez les patients adultes et pédiatriques. Les patients pédiatriques d'origine asiatique atteints de PTI ont présenté une ASC(0τ) plasmatique d'eltrombopag environ 43% plus élevée que les patients d'origine non asiatique. Les patients pédiatriques de sexe féminin atteints de PTI ont présenté une ASC(0τ) plasmatique d'eltrombopag environ 25% plus élevée que les patients de sexe masculin.
• +Les paramètres pharmacocinétiques estimés de l'eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints de PTI sont présentés dans le tableau 7.
• +Tableau 7: Valeur moyenne (IC à 95%) des paramètres pharmacocinétiques de l'eltrombopag (50 mg une fois par jour) dans le plasma à l'état d'équilibre chez les patients pédiatriques atteints de PTI
• +Âge Cmax(µg/ml) ASC(0-τ)(µg.hr/ml)
• +Adultes (n = 108)a 7,03(6,44; 7,68) 10191,4; 113)
• +12 à 17 ans (n = 62)b 6,80(6,17; 7,50) 103(91,1; 116)
• +6 à 11 ans (n = 68)b 10,3(9,42; 11,2) 153(137; 170)
• +1 à 5 ans (n = 38)b 11,6(10,4; 12,9) 162(139; 187)
• -1 à 5 ans (n = 40) = 37,0 mg (valeurs de 8,8 mg à 68,0 mg),
• -6 à 11 ans (n = 70) = 57,6 mg (valeurs de 4,7 mg à 68,0 mg),
• -12 à 17 ans (n = 61) = 64,0 mg (valeurs de 18,6 mg à 74,41 mg).
• -Environ 50% des patients âgés de 6 à 17 ans ont reçu la dose maximale de 75 mg dans le cadre de l'étude TRA115450/PETIT2.
• +1 à 5 ans (n = 40) = 37,0 mg (valeurs de 8,8 mg à 68,0 mg),
• +6 à 11 ans (n = 70) = 57,6 mg (valeurs de 4,7 mg à 68,0 mg),
• +12 à 17 ans (n = 61) = 64,0 mg (valeurs de 18,6 mg à 74,41 mg).
• +Environ 50% des patients âgés de 6 à 17 ans ont reçu la dose maximale de 75 mg dans le cadre de l'étude TRA115450/PETIT2.
• -Les différences liées à l'âge pour la pharmacocinétique de l'eltrombopag ont été étudiées à l'aide d'une analyse cinétique de population des données auprès de 28 sujets sains et 635 patients âgés de 19 à 74 ans infectés par le VHC. Sur la base d'estimations par modélisation, les patients âgés (>60 ans) ont présenté une ASC(0–inf) plasmatique environ 36% supérieure à celle de patients plus jeunes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les différences liées à l'âge pour la pharmacocinétique de l'eltrombopag ont été étudiées à l'aide d'une analyse cinétique de population des données auprès de 28 sujets sains et 635 patients âgés de 19 à 74 ans infectés par le VHC. Sur la base d'estimations par modélisation, les patients âgés (>60 ans) ont présenté une ASC(0–inf) plasmatique environ 36% supérieure à celle de patients plus jeunes (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Chez des sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère, l'administration d'une dose unique de 50 mg a entraîné une augmentation de l'ASC(0–inf) de l'eltrombopag de 41%. Chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, les pourcentages ont été de 93% et de 80%, respectivement, en comparaison avec des sujets sains.
• -L'influence d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'eltrombopag après administration de doses répétées a été examinée dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population incluant 28 adultes sains et 714 patients présentant une insuffisance hépatique (673 patients infectés par le VHC et 41 patients atteints d'une maladie hépatique chronique d'autre étiologie). Sur ces 714 patients, 642 présentaient une insuffisance hépatique légère, 67 une insuffisance hépatique modérée et 2 une insuffisance hépatique sévère. En comparaison avec les sujets sains, les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 et 6) et les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) présentaient une ASC(0τ) supérieure de 111% (IC à 95%: 45% à 283%) et de 183% (IC à 95%: 90% à 450%), respectivement. Parmi les patients insuffisants hépatiques, l'exposition était nettement plus élevée chez ceux qui étaient infectés par le VHC (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Chez des sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère, l'administration d'une dose unique de 50 mg a entraîné une augmentation de l'ASC(0–inf) de l'eltrombopag de 41%. Chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, les pourcentages ont été de 93% et de 80%, respectivement, en comparaison avec des sujets sains.
• +L'influence d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'eltrombopag après administration de doses répétées a été examinée dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population incluant 28 adultes sains et 714 patients présentant une insuffisance hépatique (673 patients infectés par le VHC et 41 patients atteints d'une maladie hépatique chronique d'autre étiologie). Sur ces 714 patients, 642 présentaient une insuffisance hépatique légère, 67 une insuffisance hépatique modérée et 2 une insuffisance hépatique sévère. En comparaison avec les sujets sains, les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 et 6) et les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) présentaient une ASC(0τ) supérieure de 111% (IC à 95%: 45% à 283%) et de 183% (IC à 95%: 90% à 450%), respectivement. Parmi les patients insuffisants hépatiques, l'exposition était nettement plus élevée chez ceux qui étaient infectés par le VHC (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
• -Des cataractes dues au traitement, dépendantes de la dose et de la durée, ont été détectées chez les rongeurs. Celles-ci sont apparues chez la souris au bout de 6 semaines de traitement et chez le rat au bout de 28 semaines, suite à l'administration de doses correspondant au triple de l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes infectés par le VHC (recevant 100 mg par jour) ou à ≥6 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes atteints de PTI (recevant 75 mg/jour). Une plus longue durée de traitement (de 13 et de 39 semaines, respectivement) a eu pour conséquence des marges de sécurité encore moins élevées pour les patients atteints de PTI ou infectés par le VHC.
• -Chez le rat et la souris, on a observé une toxicité tubulaire rénale dans le cadre d'études durant jusqu'à 14 jours avec des expositions associées de façon générale à une morbidité et une mortalité. Chez la souris, cette néphrotoxicité a également été observée dans une étude d'une durée de deux ans sur la cancérogénicité après administration de doses orales de 25, de 75 et de 150 mg/kg/jour. À des doses plus faibles, ces effets étaient moins prononcés et ils étaient caractérisés par une série de modifications régénératives. À la plus faible dose efficace, l'exposition correspondait à 0,6 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients infectés par le VHC (100 mg/ jour) ou à 1,2 ou 0,8 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour). Lors d'une administration prolongée d'eltrombopag résultant en une exposition systémique (ASC) qui est comparable à celle des patients infectés par le VHC (100 mg/jour) ou qui correspond à 4 à 2 fois l'exposition chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour), aucune néphrotoxicité n'a été observée chez le rat au bout de 28 semaines ni chez le chien au bout de 52 semaines.
• +Des cataractes dues au traitement, dépendantes de la dose et de la durée, ont été détectées chez les rongeurs. Celles-ci sont apparues chez la souris au bout de 6 semaines de traitement et chez le rat au bout de 28 semaines, suite à l'administration de doses correspondant au triple de l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes infectés par le VHC (recevant 100 mg par jour) ou à ≥6 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes atteints de PTI (recevant 75 mg/jour). Une plus longue durée de traitement (de 13 et de 39 semaines, respectivement) a eu pour conséquence des marges de sécurité encore moins élevées pour les patients atteints de PTI ou infectés par le VHC.
• +Chez le rat et la souris, on a observé une toxicité tubulaire rénale dans le cadre d'études durant jusqu'à 14 jours avec des expositions associées de façon générale à une morbidité et une mortalité. Chez la souris, cette néphrotoxicité a également été observée dans une étude d'une durée de deux ans sur la cancérogénicité après administration de doses orales de 25, de 75 et de 150 mg/kg/jour. À des doses plus faibles, ces effets étaient moins prononcés et ils étaient caractérisés par une série de modifications régénératives. À la plus faible dose efficace, l'exposition correspondait à 0,6 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients infectés par le VHC (100 mg/ jour) ou à 1,2 ou 0,8 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour). Lors d'une administration prolongée d'eltrombopag résultant en une exposition systémique (ASC) qui est comparable à celle des patients infectés par le VHC (100 mg/jour) ou qui correspond à 4 à 2 fois l'exposition chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour), aucune néphrotoxicité n'a été observée chez le rat au bout de 28 semaines ni chez le chien au bout de 52 semaines.
• -L'eltrombopag ne s'est pas révélé cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour ou chez le rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour. Cela correspond au double de l'exposition systémique (ASC) chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour et à quatre ou deux fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes ou pédiatriques souffrant de PTI qui reçoivent 75 mg par jour.
• -L'eltrombopag n'a été ni mutagène ni clastogène lors d'un test de mutation bactérienne, ni lors de deux tests in vivo réalisés chez le rat, à une exposition correspondant à 7 fois l'exposition systémique (Cmax) chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour ou 12 à 8 fois l'exposition systémique (Cmax) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI qui reçoivent 75 mg par jour. Dans le test in vitro du lymphome de souris, l'eltrombopag a été marginalement positif (augmentation de la fréquence de mutation <3 fois). L'ensemble des résultats in vitro et in vivo suggère que l'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique pour l'homme. Des études in vitro plus récentes suggèrent une relation doseréponse dont la courbe est en cloche. Seul un doublement de la concentration d'eltrombopag de 6,8 à 13,6 µM a entraîné une prolifération cellulaire inhibée (cytotoxicité) au lieu de l'expansion des cellules souches hématopoïétiques.
• +L'eltrombopag ne s'est pas révélé cancérogène chez la souris à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg/jour ou chez le rat à des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour. Cela correspond au double de l'exposition systémique (ASC) chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour et à quatre ou deux fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes ou pédiatriques souffrant de PTI qui reçoivent 75 mg par jour.
• +L'eltrombopag n'a été ni mutagène ni clastogène lors d'un test de mutation bactérienne, ni lors de deux tests in vivo réalisés chez le rat, à une exposition correspondant à 7 fois l'exposition systémique (Cmax) chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour ou 12 à 8 fois l'exposition systémique (Cmax) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI qui reçoivent 75 mg par jour. Dans le test in vitro du lymphome de souris, l'eltrombopag a été marginalement positif (augmentation de la fréquence de mutation <3 fois). L'ensemble des résultats in vitro et in vivo suggère que l'eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique pour l'homme. Des études in vitro plus récentes suggèrent une relation doseréponse dont la courbe est en cloche. Seul un doublement de la concentration d'eltrombopag de 6,8 à 13,6 µM a entraîné une prolifération cellulaire inhibée (cytotoxicité) au lieu de l'expansion des cellules souches hématopoïétiques.
• -L'eltrombopag n'a pas eu d'effets tératogènes chez le rat et le lapin. L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (correspondant à l'exposition systémique [ASC] chez les patients infectés par le VHC et recevant 100 mg par jour ou 2 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients adultes ou adolescents (12 à 17 ans) atteints de PTI qui reçoivent 75 mg par jour) n'a eu aucun impact sur la fertilité des femelles, sur le développement embryonnaire précoce ni sur le développement embryofœtal. Chez le rat mâle, les doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (correspondant au double de l'exposition systémique chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour) n'ont eu aucun impact sur la fertilité. Chez le lapin, l'administration d'eltrombopag à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (correspondant à 0,3 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients infectés par le VHC ou à 0,4 fois jusqu'à 0,6 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI et recevant 75 mg par jour) n'a pas non plus montré d'effet sur le développement embryofœtal. Chez le rat, l'administration d'eltrombopag à des doses maternelles toxiques de 60 mg/kg/jour (le triple de l'exposition systémique [ASC] chez les patients infectés par le VHC et recevant 100 mg par jour et jusqu'à 7 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients adultes ou adolescents (12 à 17 ans) atteints de PTI et recevant 75 mg par jour) a toutefois conduit à une létalité embryonnaire (augmentation du taux de pertes pré- et postimplantatoires) ainsi qu'à un nombre réduit de côtes cervicales et à une réduction du poids corporel fœtal. Dans l'étude sur le développement prénatal et postnatal du rat (dans laquelle l'exposition des nouveau-nés à l'eltrombopag a probablement eu lieu via le lait maternel), les doses sans toxicité pour la mère (10 et 30 mg/kg/jour) n'ont eu des effets indésirables ni sur la gestation, la mise bas et la lactation chez les rates de génération F0, ni sur la croissance, le développement et les fonctions neurocomportementales et reproductives de la descendance.
• +L'eltrombopag n'a pas eu d'effets tératogènes chez le rat et le lapin. L'administration d'eltrombopag chez le rat à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (correspondant à l'exposition systémique [ASC] chez les patients infectés par le VHC et recevant 100 mg par jour ou 2 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients adultes ou adolescents (12 à 17 ans) atteints de PTI qui reçoivent 75 mg par jour) n'a eu aucun impact sur la fertilité des femelles, sur le développement embryonnaire précoce ni sur le développement embryofœtal. Chez le rat mâle, les doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (correspondant au double de l'exposition systémique chez les patients infectés par le VHC qui reçoivent 100 mg par jour) n'ont eu aucun impact sur la fertilité. Chez le lapin, l'administration d'eltrombopag à des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour (correspondant à 0,3 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients infectés par le VHC ou à 0,4 fois jusqu'à 0,6 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI et recevant 75 mg par jour) n'a pas non plus montré d'effet sur le développement embryofœtal. Chez le rat, l'administration d'eltrombopag à des doses maternelles toxiques de 60 mg/kg/jour (le triple de l'exposition systémique [ASC] chez les patients infectés par le VHC et recevant 100 mg par jour et jusqu'à 7 fois l'exposition systémique [ASC] chez les patients adultes ou adolescents (12 à 17 ans) atteints de PTI et recevant 75 mg par jour) a toutefois conduit à une létalité embryonnaire (augmentation du taux de pertes pré- et postimplantatoires) ainsi qu'à un nombre réduit de côtes cervicales et à une réduction du poids corporel fœtal. Dans l'étude sur le développement prénatal et postnatal du rat (dans laquelle l'exposition des nouveau-nés à l'eltrombopag a probablement eu lieu via le lait maternel), les doses sans toxicité pour la mère (10 et 30 mg/kg/jour) n'ont eu des effets indésirables ni sur la gestation, la mise bas et la lactation chez les rates de génération F0, ni sur la croissance, le développement et les fonctions neurocomportementales et reproductives de la descendance.
• -Pour promouvoir l'administration d'eltrombopag à des patients pédiatriques, des études sur la toxicité juvénile ont été menées. La plus forte sensibilité observée chez les animaux très jeunes était probablement due à une exposition systémique plus élevée que chez les rats juvéniles plus âgés. Après administration de doses non toxiques à des rats juvéniles non sevrés du jour 4 au jour 32 (à la fin de la période d'administration, équivalent à peu près à un enfant de 2 ans), des opacités oculaires ont été observées (des examens histopathologiques n'ont pas été effectués). Les doses administrées correspondaient à 9 fois l'exposition systémique (ASC) maximale chez les patients pédiatriques atteints de PTI et recevant 75 mg/jour. À des doses correspondant à 5 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients pédiatriques atteints de PTI, aucune cataracte n'a cependant été observée chez le rat juvénile. Chez le chien adulte, aucune cataracte n'a été observée au bout de 52 semaines de traitement avec des doses correspondant à l'exposition systémique (ASC) chez les patients infectés par le VHC (100 mg/jour) ou à 2 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour).
• +Pour promouvoir l'administration d'eltrombopag à des patients pédiatriques, des études sur la toxicité juvénile ont été menées. La plus forte sensibilité observée chez les animaux très jeunes était probablement due à une exposition systémique plus élevée que chez les rats juvéniles plus âgés. Après administration de doses non toxiques à des rats juvéniles non sevrés du jour 4 au jour 32 (à la fin de la période d'administration, équivalent à peu près à un enfant de 2 ans), des opacités oculaires ont été observées (des examens histopathologiques n'ont pas été effectués). Les doses administrées correspondaient à 9 fois l'exposition systémique (ASC) maximale chez les patients pédiatriques atteints de PTI et recevant 75 mg/jour. À des doses correspondant à 5 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients pédiatriques atteints de PTI, aucune cataracte n'a cependant été observée chez le rat juvénile. Chez le chien adulte, aucune cataracte n'a été observée au bout de 52 semaines de traitement avec des doses correspondant à l'exposition systémique (ASC) chez les patients infectés par le VHC (100 mg/jour) ou à 2 fois l'exposition systémique (ASC) chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI (75 mg/jour).
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver dans l’emballage d’origine et hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.Conserver dans l’emballage d’origineet hors de portée des enfants.
• -69916 (Swissmedic).
• +69916(Swissmedic).
• -Eltrombopag Zentiva 12,5 mg: emballages de 14 comprimés pelliculés. (A)
• -Eltrombopag Zentiva 25 mg: emballages de 14 et 28 comprimés pelliculés. (A)
• -Eltrombopag Zentiva 50 mg: emballages de 14 et 28 comprimés pelliculés. (A)
• -Eltrombopag Zentiva 75 mg: emballages de 28 comprimés pelliculés. (A)
• +Eltrombopag Zentiva 12,5 mg: emballagesde14 comprimés pelliculés. (A)
• +Eltrombopag Zentiva 25 mg: emballages de14 et 28 comprimés pelliculés. (A)
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• +Eltrombopag Zentiva 75 mg: emballages de 28 comprimés pelliculés.(A)