• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Filmtabletten (Adempas)
• -Tablettenkern:
• -Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat und Natriumlaurylsulfat.
• -Filmüberzug:
• -Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Propylenglykol, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172, nur in 1 mg, 1,5 mg, 2 mg und 2,5 mg Filmtabletten), rotes Eisenoxid (E172, nur in 2 mg und 2,5 mg Filmtabletten).
• -Jede 0,5 mg Filmtablette enthält 39,8 mg Lactose-Monohydrat und 0,008 mg Natrium.
• -Jede 1 mg Filmtablette enthält 39,2 mg Lactose-Monohydrat und 0,016 mg Natrium.
• -Jede 1,5 mg Filmtablette enthält 38,7 mg Lactose-Monohydrat und 0,016 mg Natrium.
• -Jede 2 mg Filmtablette enthält 38,2 mg Lactose-Monohydrat und 0,016 mg Natrium.
• -Jede 2,5 mg Filmtablette enthält 37,7 mg Lactose-Monohydrat und 0,016 mg Natrium.
• -Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Adempas junior)
• -Wasserfreie Zitronensäure, Erdbeeraroma (besteht aus: Maltodextrin, Propylenglycol (E1520), Triethylcitrat (E1505), Aromastoffe und Aromazubereitungen), Hypromellose, Mannitol, microkristalline Cellulose, Carmellose-Natrium (E 468), Natriumbenzoat (E211), Sucralose (E955), Xanthan Gum (E415).
• -Gesamtnatriumgehalt: maximal 0,6 mg/ml zubereitete Suspension.
• -Dieses Arzneimittel enthält 1.79 mg Natriumbenzoat (E 211) pro ml Suspension.
• +Excipients
• +Comprimés pelliculés (Adempas)
• +Noyau du comprimé:
• +Cellulose microcristalline, crospovidone, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium et laurylsulfate de sodium.
• +Enrobage:
• +Hydroxypropylcellulose, hypromellose, propylène glycol, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172, uniquement dans les comprimés pelliculés de 1 mg, 1,5 mg, 2 mg et 2,5 mg), oxyde de fer rouge (E 172, uniquement dans les comprimés pelliculés de 2 mg et 2,5 mg).
• +Chaque comprimé pelliculé de 0,5 mg contient 39,8 mg de lactose monohydraté et 0,008 mg de sodium.
• +Chaque comprimé pelliculé de 1 mg contient 39,2 mg de lactose monohydraté et 0,016 mg de sodium.
• +Chaque comprimé pelliculé de 1,5 mg contient 38,7 mg de lactose monohydraté et 0,016 mg de sodium.
• +Chaque comprimé pelliculé de 2 mg contient 38,2 mg de lactose monohydraté et 0,016 mg de sodium.
• +Chaque comprimé pelliculé de 2,5 mg contient 37,7 mg de lactose monohydraté et 0,016 mg de sodium.
• +Granulés pour suspension buvable (Adempas junior)
• +Acide citrique anhydre, arôme fraise (contenant: maltodextrine, propylène glycol [E 1520], citrate de triéthyle [E 1505], substances aromatisantes et préparations aromatisantes), hypromellose, mannitol, cellulose microcristalline, carmellose sodique (E 468), benzoate de sodium (E 211), sucralose (E 955), gomme xanthane (E 415).
• +Teneur totale en sodium: maximum 0,6 mg/ml de suspension reconstituée.
• +Ce médicament contient 1,79 mg de benzoate de sodium (E 211) par ml de suspension.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Erwachsene
• -·Adempas ist angezeigt bei erwachsenen Patienten mit inoperabler chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) oder bei Patienten mit persistierender oder rezidivierender CTEPH nach operativer Behandlung zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.
• -·Adempas ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO Funktionsklasse II und III zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit.
• -Kinder und Jugendliche
• -Adempas / Adempas junior ist angezeigt für die Behandlung pädiatrischer Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) der WHO-Funktionsklasse II und III in Kombination mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von CTEPH und PAH eingeleitet und überwacht werden.
• -Adempas ist zur oralen Einnahme bestimmt.
• -Adempas ist als Tablette oder Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhältlich.
• -Tabletten
• -Adempas Tabletten sollten mit Flüssigkeit eingenommen werden.
• -Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• -Die Suspension zum Einnehmen wird mit einer Dosierspritze oral verabreicht.
• -Erwachsene
• -Behandlungsbeginn
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 oder 1,0 mg dreimal täglich über 2 Wochen. Bei Patienten, die den hypotensiven Effekt von Adempas nicht tolerieren könnten, sollte eine Anfangsdosis von 0,5 mg dreimal täglich in Betracht gezogen werden. Die Tabletten sollten dreimal täglich im Abstand von 6 bis 8 Stunden mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Adultes
• +·Adempas est indiqué pour améliorer la capacité de performance physique chez les patients adultes atteints d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) non opérable et les patients atteints d'une HTP-TEC persistante ou récidivante après un traitement chirurgical.
• +·Adempas est indiqué pour améliorer la capacité de performance physique chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle OMS II à III.
• +Enfants et adolescents
• +Adempas / Adempas junior est indiqué dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle OMS II à III en association à des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (voir «Efficacité clinique»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +L'instauration et la surveillance du traitement doivent rester réservées à un médecin expérimenté dans le traitement de la HTP-TEC et de la HTAP.
• +Adempas est destiné à un usage par voie orale.
• +Adempas est disponible sous forme de comprimé ou de granulés pour suspension buvable.
• +Comprimés
• +Les comprimés d'Adempas doivent être pris avec de l'eau.
• +Granulés pour suspension buvable
• +La suspension buvable est administrée par voie orale au moyen d'une seringue doseuse.
• +Adultes
• +Début du traitement
• +La dose initiale recommandée est de 0,5 ou 1,0 mg trois fois par jour pendant 2 semaines. Chez les patients susceptibles de mal tolérer l'effet hypotenseur d'Adempas, on envisagera une dose initiale de 0,5 mg trois fois par jour. Les comprimés doivent être pris trois fois par jour à intervalles de 6 à 8 heures, avec ou sans nourriture.
• -Die Dosierung sollte in zweiwöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 0,5 mg bis auf eine Maximaldosis von 2,5 mg dreimal täglich angehoben werden, vorausgesetzt, der systolische Blutdruck beträgt ≥95 mmHg und der Patient weist keine Zeichen oder Symptome von Hypotonie auf. Fällt der systolische Blutdruck auf Werte unter 95 mmHg, sollte die erreichte Dosis beibehalten werden, sofern der Patient keine Zeichen oder Symptome einer Hypotonie aufweist. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Titrationsphase der systolische Blutdruck unter 95 mmHg fällt und der Patient Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigt, muss die erreichte Dosis um 0,5 mg dreimal täglich (insgesamt 1,5 mg pro Tag) reduziert werden.
• -Erhaltungsdosis
• -Die für den Patienten individuell ermittelte Dosis sollte beibehalten werden, es sei denn, es treten Zeichen und Symptome einer Hypotonie auf. Die maximale Gesamtdosis von Adempas beträgt 7,5 mg pro Tag. Wird eine Dosis versäumt, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden.
• -Im Falle einer Unverträglichkeit sollte jederzeit eine Dosisreduktion erwogen werden.
• -Pädiatrische Patienten mit PAH (im Alter von 6 bis unter 18 Jahren)
• -Adempas ist als Tablette für die pädiatrische Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von ≥50 kg oder als Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen für Patienten mit einem Körpergewicht von < 50 kg erhältlich (Adempas junior). Adempas und Adempas junior kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Die Patienten können während der Therapie zwischen Suspension zum Einnehmen und Tabletten wechseln, wenn sich das Körpergewicht verändert.
• -Behandlungsbeginn
• -Tabletten (Kinder und Jugendliche mit PAH und einem Körpergewicht von ≥50 kg)
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,5 oder 1,0 mg dreimal täglich über 2 Wochen. Bei Patienten, die den hypotensiven Effekt von Adempas nicht tolerieren könnten, sollte eine Anfangsdosis von 0,5 mg dreimal täglich in Betracht gezogen werden Die Tabletten sollten dreimal täglich im Abstand von etwa 6 bis 8 Stunden eingenommen werden.
• -Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Kinder und Jugendliche mit PAH und einem Körpergewicht von < 50 kg)
• -Die Patienten beginnen mit einer gewichtsadaptierten Dosis von Riociguat als Suspension zum Einnehmen, um eine systemische Exposition zu erzielen, die im Bereich derjenigen liegt, die mit 0.5 oder 1,0 mg dreimal täglich bei Erwachsenen beobachtet wird (siehe «Tabelle 1»). Die Suspension zum Einnehmen sollte dreimal täglich im Abstand von etwa 6 bis 8 Stunden mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Während der Therapie wird die Dosierung entsprechend den Veränderungen des Körpergewichts und gemäss dem untenstehenden Titrations- und Erhaltungsschema angepasst.
• +Le dosage doit être augmenté progressivement, par étapes de 0,5 mg toutes les deux semaines, jusqu'à une dose maximale de 2,5 mg trois fois par jour à condition que la pression systolique soit ≥95 mmHg et que le patient ne présente aucun signe ou symptôme d'hypotension. Si la pression systolique baisse à des valeurs inférieures à 95 mmHg, la dose atteinte doit être maintenue tant que le patient ne présente aucun signe ou symptôme d'hypotension. Si, à un quelconque moment de la phase de titration de la dose, la pression systolique baisse à des valeurs inférieures à 95 mmHg et que le patient présente des signes ou symptômes d'hypotension, la dose atteinte doit être réduite de 0,5 mg trois fois par jour (soit de 1,5 mg par jour).
• +Dose d'entretien
• +La dose individuellement déterminée pour le patient doit être maintenue, sauf si des signes et symptômes d'hypotension se manifestent. La dose totale maximale d'Adempas est de 7,5 mg par jour. Si une dose est omise, le traitement doit être poursuivi par la prise de la prochaine dose à l'heure prévue.
• +En cas d'intolérance, une réduction de la dose doit toujours être envisagée.
• +Patients pédiatriques atteints d'HTAP (âgés de 6 à 18 ans)
• +Adempas est disponible sous forme de comprimé pour une utilisation pédiatrique chez les enfants et adolescents ayant un poids corporel ≥50 kg ou sous forme de granulés pour suspension buvable chez les patients ayant un poids corporel < 50 kg (Adempas junior). Adempas et Adempas junior peuvent être pris avec ou sans nourriture.
• +En cas de variation du poids corporel, les patients peuvent passer de la suspension buvable aux comprimés durant le traitement.
• +Instauration du traitement
• +Comprimés (enfants et adolescents atteints d'HATP et ayant un poids corporel ≥50 kg)
• +La dose initiale recommandée est de 0,5 ou de 1,0 mg trois fois par jour pendant 2 semaines. Chez les patients susceptibles de mal tolérer l'effet hypotenseur d'Adempas, on envisagera une dose initiale de 0,5 mg trois fois par jour. Les comprimés doivent être pris trois fois par jour à intervalles de 6 à 8 heures environ.
• +Granulés pour suspension buvable (enfants et adolescents atteints d'HATP et ayant un poids corporel de < 50 kg)
• +Le traitement sera instauré à la dose de riociguat en suspension buvable ajustée en fonction du poids corporel du patient de façon à obtenir une exposition systémique équivalente à celle observée chez les adultes avec la dose de 0,5 ou 1,0 mg trois fois par jour (voir «Tableau 1»). La suspension buvable doit être administrée trois fois par jour avec ou sans nourriture en respectant un intervalle d'environ 6 à 8 heures entre chaque prise. Durant le traitement, la posologie peut être adaptée aux variations du poids corporel et en fonction du schéma de titration et d'entretien ci-dessous.
• -Die Titration der Adempas / Adempas junior-Dosis ist auf Basis des systolischen Blutdrucks des Patienten und der allgemeinen Verträglichkeit nach Ermessen des behandelnden Arztes durchzuführen. Die Dosierung sollte in zweiwöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 0,5 mg (bzw. um das gewichtsadaptierte Äquivalent bei der Suspension zum Einnehmen) bis auf eine Maximaldosis von 2,5 mg (bzw. das gewichtsadaptierte Äquivalent der Suspension zum Einnehmen) dreimal täglich angehoben werden, vorausgesetzt, der systolische Blutdruck beträgt ≥90 mmHg in der Altersgruppe von 6 bis <12 Jahren oder ≥95 mmHg in der Altersgruppe von 12 bis <18 Jahren und der Patient weist keine Zeichen oder Symptome von Hypotonie auf.
• -Fällt der systolische Blutdruck unter diese Werte, sollte die erreichte Dosis beibehalten werden, sofern der Patient keine Zeichen oder Symptome einer Hypotonie aufweist. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Titrationsphase der systolische Blutdruck unter die oben angegebenen Werte fällt und der Patient Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigt, muss die erreichte Dosis um 0,5 mg (bzw. das Äquivalent der Suspension zum Einnehmen) dreimal täglich (insgesamt 1,5 mg pro Tag) reduziert werden.
• -Erhaltungsdosis
• -Die für den Patienten individuell ermittelte Dosis sollte beibehalten werden, es sei denn, es treten Zeichen und Symptome einer Hypotonie auf. Die maximale Gesamtdosis von Adempas / Adempas junior beträgt 7,5 mg (bzw. das Äquivalent der Suspension zum Einnehmen) pro Tag. Wird eine Dosis versäumt, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden. Im Falle einer Unverträglichkeit kann jederzeit eine Dosisreduktion erwogen werden.
• -Tabelle 1: Dosierung für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von unter 50 kg, um eine Exposition zu erreichen, die der von Erwachsenen entspricht
• -Körpergewicht (kg) 0,5-mg-Äquivalent* (ml) 1,0-mg-Äquivalent* (ml) 1,5-mg-Äquivalent* (ml) 2,0-mg- Äquivalent* (ml) 2,5-mg-Äquivalent* (ml)
• -12 kg bis < 14 kg 1,0 1,8 2,6 3,4 4,2
• -14 kg bis < 16 kg 1,0 1,8 2,8 3,8 4,6
• -16 kg bis < 18 kg 1,0 2,0 3,0 4,2 5,0
• -18 kg bis < 20 kg 1,0 2,2 3,4 4,4 5,5
• -20 kg bis < 25 kg 1,2 2,6 3,8 5,0 6,5
• -25 kg bis < 30 kg 1,4 3,0 4,4 6,0 7,5
• -30 kg bis < 35 kg 1,8 3,4 5,0 6,5 8,5
• -35 kg bis < 40 kg 1,8 3,8 5,5 7,5 9,5
• -40 kg bis < 50 kg 2,2 4,4 6,5 9,0 11,0
• +La titration de la dose d'Adempas / d'Adempas junior doit être ajustée en fonction de la pression artérielle systolique du patient et de la tolérance générale qui sera évaluée par le médecin traitant. Si la pression artérielle systolique est ≥90 mmHg chez les enfants âgés de 6 à < 12 ans ou ≥95 mmHg chez les adolescents âgés de 12 à < 18 ans et que le patient ne présente aucun signe ou symptôme d'hypotension, la posologie pourra être augmentée de 0,5 mg (ou de l'équivalent ajusté au poids corporel pour la suspension buvable) toutes les 2 semaines jusqu'à la dose maximale de 2,5 mg (ou de l'équivalent ajusté au poids corporel pour la suspension buvable) trois fois par jour.En cas de baisse de la pression artérielle systolique en dessous de ces valeurs, et si le patient ne présente aucun signe ou symptôme d'hypotension, la dose sera maintenue. Si, à tout moment au cours de la phase de titration de la dose, le patient présente une pression artérielle systolique inférieure aux valeurs mentionnées ci-dessus et des signes ou symptômes d'hypotension, la dose doit être réduite de 0,5 mg (ou de l'équivalent ajusté au poids corporel pour la suspension buvable) lors des trois prises journalières (au total 1,5 mg par jour).
• +Dose d'entretien
• +La dose individuelle établie pour le patient doit être maintenue, sauf si des signes et symptômes d'hypotension apparaissent. La dose totale maximale d'Adempas / d'Adempas junior est de 7,5 mg (ou de l'équivalent ajusté au poids corporel pour la suspension buvable) par jour. En cas d'oubli d'une dose, le traitement doit être poursuivi en prenant la dose suivante à l'heure habituelle. En cas d'intolérance, une réduction de la dose peut être envisagée à tout moment.
• +Tableau 1: Posologie pour les enfants et adolescents ayant un poids corporel inférieur à 50 kg afin d'obtenir une exposition équivalente à celle des adultes
• +Poids corporel (kg) Équivalent à 0,5 mg (ml)* Équivalent à 1,0 mg (ml)* Équivalent à 1,5 mg (ml)* Équivalent à 2,0 mg (ml)* Équivalent à 2,5 mg (ml)*
• +12 kg à < 14 kg 1,0 1,8 2,6 3,4 4,2
• +14 kg à < 16 kg 1,0 1,8 2,8 3,8 4,6
• +16 kg à < 18 kg 1,0 2,0 3,0 4,2 5,0
• +18 kg à < 20 kg 1,0 2,2 3,4 4,4 5,5
• +20 kg à < 25 kg 1,2 2,6 3,8 5,0 6,5
• +25 kg à < 30 kg 1,4 3,0 4,4 6,0 7,5
• +30 kg à < 35 kg 1,8 3,4 5,0 6,5 8,5
• +35 kg à < 40 kg 1,8 3,8 5,5 7,5 9,5
• +40 kg à < 50 kg 2,2 4,4 6,5 9,0 11,0
• -*Einzeldosis (ml), dreimal täglich zu verabreichen
• -Spezielle Hinweise zur Anwendung
• -Zermörserte Tabletten
• -Für Patienten die keine ganzen Tabletten schlucken können, kann Adempas zermörsert und unmittelbar vor der Einnahme mit Wasser oder weichen Nahrungsmitteln wie Apfelmus gemischt und oral verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Unterbrechung der Behandlung
• -Wenn es erforderlich ist, die Behandlung für 3 oder mehr Tage zu unterbrechen, sollte die Dosierung bei der Wiederaufnahme der Behandlung für 2 Wochen auf 0,5 oder 1,0 mg (bzw. dem gewichtsadaptierten Äquivalent der Suspension zum Einnehmen) dreimal täglich reduziert und anschliessend wie oben beschrieben erneut auftitriert werden.
• -Umstellungen zwischen Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und Adempas / Adempas junior
• -Vor der Anwendung von Adempas / Adempas junior soll Sildenafil bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mindestens 24 Stunden oder Tadalafil bei Erwachsenen mindestens 48 Stunden und bei Kindern und Jugendlichen mindestens 72 Stunden vorher abgesetzt werden. Adempas / Adempas junior soll bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen mindestens 24 Stunden vor der Anwendung eines Phosphodiesterase-5-Inhibitors abgesetzt werden. Es wird empfohlen, nach jeder Umstellung auf Anzeichen und Symptome einer Hypotonie zu achten (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) besteht ein erhöhtes Hypotonie-Risiko, demzufolge muss die individuelle Dosistitration mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh A) wurden ähnliche Riociguat-Plasmakonzentrationen gemessen wie bei gesunden Kontrollpersonen.
• -Bei Patienten mit mässig schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh B) war die Exposition gegenüber Adempas / Adempas junior erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Die individuelle Dosistitration ist bei diesen Patienten mit besonderer Sorgfalt durchzuführen.
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) wurde Adempas / Adempas junior nicht geprüft. Seine Anwendung bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter, mässig starker und starker Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 80-15 ml/min) wurde eine erhöhte Exposition gegenüber Adempas / Adempas junior und seinem aktiven Hauptmetaboliten beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»). Die individuelle Dosistitration ist bei diesen Patienten mit besonderer Sorgfalt durchzuführen. Ausserdem sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz die Nierenfunktion während der Behandlung mit Adempas / Adempas junior regelmässig überprüft werden.
• -Bei CTEPH Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter <30 ml/min wurde Adempas / Adempas junior nicht ausreichend untersucht. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min und bei Dialyse-Patienten wurde Adempas / Adempas junior nicht geprüft. Seine Anwendung bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP / P-Glykoprotein (Pgp) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP)
• -Die gleichzeitige Anwendung von Adempas / Adempas junior mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und P-gp/BCRP wie Azol-Antimykotika (z.B. Ketoconazol, Itraconazol) oder HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Ritonavir) erhöht die Exposition gegenüber Adempas / Adempas junior (siehe «Interaktionen»). Wenn die Behandlung mit Adempas / Adempas junior bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP eingeleitet wird, ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg (bzw. eine gewichtsadaptierte Dosis von 0,5 mg Suspension zum Einnehmen, siehe «Tabelle 1») dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas / Adempas junior in Dosen von 1.0 mg (bzw. eine gewichtsadaptierte Dosis von 1 mg Suspension zum Einnehmen, siehe «Tabelle 1») oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vor, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit starken CYP/P-gp- und BCRP-Inhibitoren erhalten.
• -Kinder und Jugendliche
• -CTEPH
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas / Adempas junior wurden bei Patienten unter 18 Jahren mit chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie noch nicht geprüft. Es liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Adempas / Adempas junior bei Kindern und Jugendlichen mit CTEPH wird daher nicht empfohlen.
• -PAH
• -Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas / Adempas junior bei Kindern und Jugendlichen mit pulmonaler arterieller Hypertonie vor (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adempas / Adempas junior bei Kindern unter 6 Jahren mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden nicht geprüft. Es liegen keine Daten aus klinischen Studien vor. Die Anwendung von Adempas / Adempas junior bei Kindern unter 6 Jahren mit PAH wird daher nicht empfohlen.
• -Raucherstatus
• -Aktiven Rauchern sollte zur Raucherentwöhnung geraten werden. Die Plasmakonzentrationen von Riociguat sind bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern reduziert. Bei Patienten, die während der Behandlung mit dem Rauchen aufhören oder anfangen, kann eine Anpassung der Riociguat-Dosis erforderlich sein (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -·Anwendung von Adempas / Adempas junior in Kombination mit:
• -·Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Amylnitrit).
• -·Spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht-spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -·Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (siehe «Interaktionen»).
• -·Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Verbindung mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Kombination von Adempas / Adempas junior mit Endothelin-Rezeptor Antagonisten und Prostanoiden wurde in Patienten mit inoperabler chronisch-thromboembolischer pulmonaler Hypertonie (CTEPH) nicht untersucht. Die kombinierte Anwendung von Adempas / Adempas junior mit diesen Arzneimitteln in CTEPH Patienten wird daher nicht empfohlen.
• -Pulmonale Venenokklusion
• -Dilatatoren der Pulmonalgefässe können den kardiovaskulären Status von Patienten mit pulmonaler Venenokklusion (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD) signifikant verschlechtern. Die Anwendung von Adempas / Adempas junior bei solchen Patienten wird daher nicht empfohlen. Sollten Zeichen eines Lungenödems auftreten, ist die Möglichkeit einer assoziierten PVOD in Betracht zu ziehen und die Behandlung mit Adempas / Adempas junior zu beenden.
• -Blutungen
• -Adempas / Adempas junior führt zu einem erhöhten allgemeinen Blutungsrisiko. Präklinische Daten weisen auf einen Einfluss auf die Thrombozytenfunktion hin. Vor allem die kombinierte Anwendung von Adempas / Adempas junior mit Thrombozytenaggretationshemmern und Antikoagulantien sollte deswegen nur nach sorgfältiger Überprüfung von Nutzen und Risiko durch den behandelnden Arzt erfolgen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Blutungen aus dem Respirationstrakt
• -Adempas / Adempas junior erhöht das Risiko für (auch tödlich verlaufende) Blutungen aus dem Respirationstrakt, für welche Patienten mit PAH und CTEPH besonders disponiert sind. Der verschreibende Arzt sollte bei jedem Patienten regelmässig eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung durchführen.
• -Hypotonie
• -Adempas / Adempas junior erweitert die Gefässe; als Folge davon ist mit einer Blutdrucksenkung zu rechnen. Bei Patienten mit bestimmten Grundkrankheiten muss vor der Verordnung von Adempas / Adempas junior sorgfältig abgewogen werden, ob dessen Wirkung negative Folgen haben könnte (so z.B. bei Patienten unter Antihypertonika oder mit Ruhe-Hypotonie, Hypovolämie, schwerer linksventrikulärer Ausflussobstruktion oder autonomer Dysfunktion).
• -Die durch Adempas / Adempas junior verursachte Hypotension kann die Organdurchblutung bei atherosklerotischen Erkrankungen wie cerebrovaskuläre Krankheit oder periphere Gefässerkrankung verschlechtern. Das Risiko und der Nutzen von Riociguat bei Patienten mit cerebrovaskulärer Krankheit oder peripherer Gefässerkrankung muss mit besonderer Vorsicht gegeneinander abgewogen werden.
• -Osteoporose
• -Adempas / Adempas junior weist calciuretische Eigenschaften auf. Dadurch könnte das Osteoporoserisiko erhöht sein.
• -Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
• -Anwendung von Riociguat mit spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren
• -Riociguat und spezifische (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifische (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren sind Modulatoren des intrazellulären cGMP. Ihr Wirkmodus ist unterschiedlich, klinisch wirken aber beide als Vasodilatatoren. Wenn bei Kombination beider Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck zu erwarten. Die kombinierte Anwendung von Riociguat mit spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren ist kontraindiziert.
• -Die gleichzeitige Einnahme von Adempas / Adempas junior mit anderen Arzneistoffen, die gleichzeitig mehrere über Cytochrom P450 (CYP)- oder P-glycoprotein (P-gp)/Breast cancer resistance protein (BCRP) vermittelte Abbauwege stark hemmen, wie z.B. Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol u.a.) oder HIV-Proteasehemmer (Ritonavir u.a.), führt zu einer ausgeprägten Zunahme der Riociguat-Exposition (siehe «Interaktionen»).
• -Bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP sind Nutzen und Risiko individuell zu überprüfen, bevor Adempas / Adempas junior verschrieben wird. Es ist eine Anfangsdosis von 0,5 mg Adempas (bzw. eine gewichtsadaptierte Dosis von 0,5 mg Suspension zum Einnehmen, siehe Tabelle 1) dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas / Adempas junior in Dosen von 1,0 mg (bzw. einer gewichtsadaptierten Dosis von 1 mg Suspension zum Einnehmen, siehe Tabelle 1) oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Bei Patienten unter stabilen Adempas / Adempas junior-Dosen wird die Einleitung einer Behandlung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP nicht empfohlen, da aufgrund begrenzter Daten keine Dosisempfehlungen gegeben werden können. Es sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Adempas / Adempas junior mit starken CYP1A1-Inhibitoren, z.B. dem Tyrosinkinasehemmer Erlotinib ist eine ausgeprägte Zunahme der Riociguat-Exposition zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung wird daher nicht empfohlen.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Adempas / Adempas junior mit starken P-gp/BCRP-Inhibitoren, z.B. dem Immunsuppressivum Ciclosporin A, ist eine Zunahme der Riociguat-Exposition zu erwarten (siehe «Interaktionen»). Bei der Anwendung dieser Substanzen ist Vorsicht geboten. Der Blutdruck muss überwacht und eine Senkung der Riociguat-Dosis in Betracht gezogen werden.
• -Nicht untersuchte Patientengruppen
• -Adempas / Adempas junior wurde bei den folgenden Patientengruppen nicht geprüft. Seine Anwendung wird daher nicht empfohlen bei:
• -·Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren mit einem systolischen Blutdruck von <95 mmHg bei Behandlungsbeginn und Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren mit einem systolischen Blutdruck von <90 mmHg
• -·Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C)
• -·Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion
• -·Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 ml/min und Dialyse-Patienten
• -·Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Hilfsstoffe
• -Adempas Tabletten enthalten je nach Dosisstärke 37,70- 39,80 mg Laktose (als Laktosemonohydrat). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Adempas nicht anwenden.
• -Adempas Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält nach der Rekonstitution 1,8 mg (gerundeter Wert) Natriumbenzoat (E 211) pro ml Suspension. Der Gesamtnatriumgehalt der Suspension beträgt 0,4-0,6 mg/ml. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml orale Suspension, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Daher ist das absolute Ausmass an Interaktionen in der pädiatrischen Population nicht bekannt. Die bei Erwachsenen erhobenen Interaktionsdaten und die Warnhinweise im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sollten bei der Anwendung in der pädiatrischen Population berücksichtigt werden.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Nitrate
• -Adempas-Tabletten (2,5 mg) verstärkten die blutdrucksenkende Wirkung von sublingual verabreichtem Nitroglycerin (0,4 mg), das 4 und 8 Stunden nach den Adempas-Tabletten eingenommen wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Adempas / Adempas junior mit Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Amylnitrit) in irgendeiner Form ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Spezifische (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifische (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren
• -In präklinischen Studien an Tiermodellen wurden additive Wirkungen im Sinne einer systemischen Blutdrucksenkung beobachtet, wenn Riociguat mit Sildenafil oder Vardenafil kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Adempas / Adempas junior mit spezifischen (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) Phosphodiesterase-5-Inhibitoren und nicht spezifischen (z.B. Dipyridamol, Theophyllin) Phosphodiesterase-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -RESPITE war eine 24-wöchige, unkontrollierte Studie zur Untersuchung der Umstellung von PDE5-Hemmern auf Riociguat bei 61 erwachsenen PAH-Patienten, die stabil auf PDE5-Hemmer eingestellt waren. Alle Patienten gehörten der WHO-Funktionsklasse III an und 82 % erhielten eine Hintergrundtherapie mit einem Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA).
• -Für die Umstellung von PDE5-Hemmern zu Riociguat betrug die mediane behandlungsfreie Zeit für Sildenafil 1 Tag und für Tadalafil 3 Tage. Insgesamt war das in der Studie beobachtete Sicherheitsprofil mit dem der pivotalen Studien vergleichbar, während der Umstellung wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet. Bei 6 Patienten (10 %) wurde mindestens ein Ereignis mit Verschlechterung des klinischen Zustands beobachtet, einschliesslich zweier Todesfälle, die nicht mit der Studienmedikation in Zusammenhang standen. Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert deuteten auf positive Effekte bei ausgewählten Patienten hin, z.B. Verbesserung der 6MWD (+31 m), der Konzentrationen des N-terminalen Prohormons des natriuretischen Peptids vom Typ B (NT-proBNP) (–347 pg/ml) sowie der WHO-Funktionsklassen I/II/III/IV, % (2/52/46/0) und des Herzindex (+0,3 l/min/m2).
• -Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC)
• -Die gleichzeitige Anwendung von Adempas / Adempas junior und anderen Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Warfarin/Phenprocoumon
• -Die gleichzeitige Anwendung von Adempas / Adempas junior und Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen) hatte keinen Einfluss auf die durch den Gerinnungshemmer induzierte Prothrombinzeit. Auch bei Kombination von Adempas / Adempas junior mit anderen Cumarin-Derivaten (z.B. Phenprocoumon) ist keine Veränderung der Prothrombinzeit zu erwarten.
• -In vivo wurde nachgewiesen, dass es zwischen Riociguat und dem CYP2C9-Substrat Warfarin zu keinen gegenseitigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen kommt.
• -Bei der Anwendung der Antikoagulanzien zusammen mit Adempas / Adempas junior besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Acetylsalicylsäure
• -In den präklinischen Daten wurden in vitro eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und in vivo eine Verlängerung der Blutungszeit beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). In einer pharmakodynamischen Interaktionsstudie hatte Adempas bei Erwachsenen weder eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit unter Acetylsalicylsäure noch Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation.
• -Bei der Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmer zusammen mit Adempas / Adempas junior besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nahrungsmittel
• -Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln beobachtet (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Wirkungen anderer Substanzen auf Riociguat
• -Die Elimination von Riociguat erfolgt hauptsächlich auf dem Wege einer, durch verschiedene Cytochrom-P450-Enzyme (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) vermittelten oxidativen Verstoffwechselung, durch direkte Ausscheidung der unveränderten Ausgangssubstanz mit Galle und Stuhl und durch renale Ausscheidung der unveränderten Substanz via glomeruläre Filtration. In-vitro-Studien zufolge ist Riociguat ein Substrat der Membrantransportproteine P-gp/BCRP. Induktoren und Inhibitoren dieser Enzyme bzw. Transporter können die Exposition gegenüber Riociguat beeinflussen.
• -Acetylsalicylsäure
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Adempas / Adempas junior mit 500 mg Acetylsalicyläsure (ASS) erhöhte sich der ungebundene Anteil von Riociguat im Bereich der maximalen Konzentration um 19% verbunden mit einer Abnahme von Cmax um 15%. Die Gesamtexposition von Riociguat wurde durch die gleichzeitige Anwendung nicht verändert (AUC ratio 96.37%, Konfidenzintervall 86.79-107.01).
• -Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren
• -Bosentan, das als mässig starker CYP3A4-Induktor beschrieben wurde, führte bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Riociguat im Steady State um 27% ohne Einfluss auf die Wirksamkeit dieser Kombination.
• -Rauchen führt, vermutlich über Induktion der für den Riociguat Abbau relevanten Enzyme, zu einer um 50-60% reduzierten Riociguat Exposition bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern.
• -Bei Anwendung von Riociguat zusammen mit starken CYP-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) ist ebenfalls ein Rückgang der Plasmakonzentration von Riociguat zu erwarten.
• -Anwendung bei Rauchern
• -Bei Zigarettenrauchern ist die Exposition gegenüber Riociguat um 50-60% reduziert (siehe «Pharmakokinetik»). Den Patienten wird daher empfohlen, das Rauchen aufzugeben (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Gleichzeitige Anwendung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP
• -Antimykotika
• -Ketoconazol, das als starker Inhibitor von CYP3A4 und P-Glykoprotein (P-gp) eingestuft wird, hat sich in vitro als «Multi-Pathway-Inhibitor» für CYP-Enzyme und P-gp/Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) mit Auswirkungen auf den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Riociguat erwiesen (siehe «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol 400 mg einmal täglich führte zu einer Zunahme der mittleren AUC von Riociguat um 150% (Spanne bis zu 370%) und zu einem Anstieg der mittleren Cmax um 46%. Die terminale Halbwertszeit verlängerte sich von 7,3 auf 9,2 Stunden, und die Gesamtkörper-Clearance ging von 6,1 auf 2,4 Liter pro Stunde zurück.
• -Wenn die Behandlung mit Adempas / Adempas junior bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP (z.B. Ketoconazol oder Itraconazol) eingeleitet wird, ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg Riociguat (bzw. einer gewichtsadaptierten Dosis von 0,5 mg Suspension zum Einnehmen, siehe Tabelle 1) dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Zu Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas / Adempas junior in Dosen von 1.0 mg (bzw. einer gewichtsadaptierten Dosis von 1 mg Suspension zum Einnehmen, siehe Tabelle 1) oder höher erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten unter stabilen Adempas / Adempas junior-Dosen wird die Einleitung einer Behandlung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP nicht empfohlen, da aufgrund begrenzter Daten keine Dosisempfehlungen gegeben werden können. Es sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden.
• -Hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART)
• -In vitro hemmten Abacavir, Rilpivirin, Efavirenz, Ritonavir, Cobicistat und Elvitegravir CYP1A1 und den Metabolismus von Riociguat in der angegebenen Reihenfolge mit Abacavir als stärkstem Inhibitor. Cobicistat, Ritonavir, Atazanavir und Darunavir sind zusätzlich als CYP3A-Inhibitoren klassifiziert. Ritonavir erwies sich ferner als Pgp-Inhibitor.
• -Der Einfluss einer HAART (einschliesslich verschiedener Kombinationen von Abacavir, Atazanavir, Cobicistat, Darunavir, Dolutegravir, Efavirenz, Elvitegravir, Emtricitabin, Lamivudin, Rilpivirin, Ritonavir und Tenofovir) auf die Riociguat-Exposition wurde gezielt, in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie, an HIV-Patienten untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Riociguat und HAART-Kombinationen, führte zu einem Anstieg der mittleren AUC von Riociguat um bis zu 160% und der mittleren Cmax um etwa 30%. Das Sicherheitsprofil bei HIV-Patienten, die eine Einzeldosis von 0.5 mg Riociguat zusammen mit verschiedenen Kombinationen von Substanzen zur Therapie von HIV-Infektionen im Rahmen einer HAART einnahmen, war generell mit dem Profil anderer Patientenpopulationen vergleichbar.
• -Wenn die Behandlung mit Adempas / Adempas junior bei Patienten unter stabilen Dosen starker Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP (z.B. im Rahmen einer HAART) eingeleitet wird, ist eine Anfangsdosis von 0.5 mg Riociguat (bzw. einer gewichtsadaptierten Dosis von 0,5 mg Suspension zum Einnehmen, siehe Tabelle 1) dreimal täglich zu erwägen, um das Risiko für eine Hypotonie zu begrenzen. Bei Behandlungsbeginn und während der Behandlung sind die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Hypotonie zu überwachen. Bei Patienten, die Adempas / Adempas junior in Dosen von 1.0 mg oder höher (bzw. einer gewichtsadaptierten Dosis von 1 mg Suspension zum Einnehmen, siehe Tabelle 1) erhalten und Zeichen oder Symptome einer Hypotonie zeigen, ist eine Dosisreduktion zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei Patienten unter stabilen Adempas / Adempas junior-Dosen wird die Einleitung einer Behandlung mit starken Multi-Pathway-Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP nicht empfohlen, da aufgrund begrenzter Daten keine Dosisempfehlungen gegeben werden können. Es sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden.
• -Gleichzeitige Anwendung mit anderen Inhibitoren für CYP und Pgp/BCRP
• -Arzneimittel mit starker Hemmwirkung auf P-gp/BCRP, wie z.B. das Immunsuppressivum Ciclosporin A, sind mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Von den rekombinanten CYP-Isoformen, die in vitro untersucht wurden, katalysierte CYP1A1 am effizientesten die Bildung des Hauptmetaboliten von Riociguat. Die Tyrosinkinase-Inhibitoren erwiesen sich als Arzneimittelklasse mit starker Hemmwirkung auf CYP1A1; wobei Erlotinib und Gefitinib in vitro die stärkste Hemmwirkung zeigten. Es ist zu erwarten, dass auf Inhibition von CYP1A1 beruhende Arzneimittelwechselwirkungen (siehe «Pharmakokinetik») zu einer Zunahme der Riociguat-Exposition führen, insbesondere bei Rauchern. Die gleichzeitige Anwendung von Riociguat mit starken CYP1A1-Inhibitoren wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich), welches als starker und selektiver CYP3A4-Inhibitor eingestuft wird und zudem ein schwacher bis mässig starker P-gp-Inhibitor sein soll, führte zu einer moderaten Zunahme der mittleren AUC von Riociguat um 41% ohne signifikante Veränderung von Cmax.
• -In Patienten mit pulmonaler Hypertension führte die gleichzeitige Gabe von Adempas / Adempas junior mit moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin) nicht zu Veränderungen im Sicherheitsprofil.
• -Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die den pH des Magens erhöhen
• -Die Löslichkeit von Riociguat ist bei neutralem pH geringer als in saurem Milieu. Durch gleichzeitige Einnahme mit Arzneimitteln, die den pH-Wert im oberen Gastrointestinaltrakt erhöhen, kann die orale Bioverfügbarkeit reduziert werden.
• -Bei vorheriger oder gleichzeitiger Gabe des Protonenpumpeninhibitors Omeprazol (40 mg einmal täglich) sank die mittlere AUC von Riociguat um 26% und die mittlere Cmax um 35%.
• -In Patienten mit pulmonaler Hypertension führte die gleichzeitige Gabe von Adempas / Adempas junior mit Arzneimitteln, welche den pH des Magens erhöhen (z.B. Omeprazol) nicht zu Veränderungen im Sicherheitsprofil.
• -Die gleichzeitige Einnahme des Antazidums Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid reduzierte die mittlere AUC von Riociguat um 34% und die mittlere Cmax um 56% (siehe «Dosierung/Anwendung»). Antazida sollten mit einem Mindestabstand von 1 Stunde nach Adempas / Adempas junior eingenommen werden.
• -Wirkungen von Riociguat auf andere Substanzen
• -In vitro Studien ergaben, dass Riociguat und sein Hauptmetabolit bei Konzentrationen, die den therapeutischen Plasmakonzentrationen entsprechen, weder Inhibitoren noch Induktoren wichtiger CYP-Isoformen (einschliesslich CYP3A4) oder Transportproteine (z.B. P-gp/BCRP) sind.
• -Dabei wurden in vitro die Cytochrom (CYP) Isoformen CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2 und 3A4 auf Inhibition getestet, und die CYP Isoformen CYP1A2, 2B6, 2C19 und 3A4 auf Induktion. Die Transportproteine P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OCT3, MRP2 und BSEP wurden in vitro auf Inhibition untersucht. Einzig die Hemmung von MRP3/4 bei 1 μM könnte im Hinblick auf Interaktionen allenfalls relevant sein.
• -In vivo wurde nachgewiesen, dass zwischen Riociguat und dem typischen CYP3A4-Substrat Midazolam keine gegenseitigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen stattfinden.
• -Patientinnen dürfen während der Therapie mit Adempas / Adempas junior nicht schwanger werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei gesunden, weiblichen Probanden hatte Riociguat (2,5 mg dreimal täglich) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die gleichzeitige Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva, die Levonorgestrel und Ethinylestradiol enthielten.
• -Riociguat und sein Hauptmetabolit haben sich in vitro als starke Inhibitoren von CYP1A1 erwiesen. Klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen mit gleichzeitig angewendeten Medikamenten, die in erheblichem Umfang durch CYP1A1-vermittelte Biotransformationsprozesse eliminiert werden (z.B. Erlotinib, Granisetron) wurden klinisch nicht untersucht, und können daher nicht ausgeschlossen werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Adempas / Adempas junior bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität (Missbildungen und Aborte) gezeigt (siehe «Präklinische Daten»), die in Zusammenhang mit übersteigerten pharmakodynamischen Wirkungen von Adempas / Adempas junior stehen kann. Adempas / Adempas junior ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Adempas / Adempas junior eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Adempas / Adempas junior bei stillenden Frauen vor. Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass Riociguat in die Muttermilch übergeht.
• -Wegen der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern darf Adempas / Adempas junior während der Stillzeit nicht angewendet werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob – unter Berücksichtigung des Nutzens der Therapie für die Mutter – auf die Behandlung mit Adempas / Adempas junior verzichtet werden soll oder die Behandlung mit Adempas / Adempas junior zu unterbrechen ist.
• -Fertilität
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Beurteilung der Wirkungen von Riociguat auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin, jedoch wurden verringerte Hodengewichte beobachtet deren klinische Relevanz nicht bekannt ist (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurde über Schwindel berichtet; hierdurch kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten kein Fahrzeug lenken und keine Maschinen bedienen, bis sie wissen, wie sie auf Adempas / Adempas junior reagieren.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Adempas / Adempas junior bei Erwachsenen wurde im Rahmen von Phase III-Studien bei 681 CTEPH- und PAH-Patienten, die mindestens eine Dosis Riociguat erhielten, untersucht.
• -Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die unter Adempas / Adempas junior (bis zu 2,5 mg dreimal täglich) bei ≥10% der behandelten Patienten auftraten, waren Kopfschmerzen, Schwindel, Dyspepsie, periphere Ödeme, Nausea, Diarrhoe und Erbrechen.
• -Bei Patienten mit CTEPH oder PAH, die mit Adempas / Adempas junior behandelt wurden, wurden schwerwiegende Hämoptysen und pulmonale Hämorrhagie, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf, beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Das Sicherheitsprofil von Adempas / Adempas junior ist bei Patienten mit CTEPH und PAH ähnlich. Daher werden die Häufigkeiten der Nebenwirkungen, die aus den placebokontrollierten 12- und 16-wöchigen klinischen Studien stammen, gepoolt nachfolgend präsentiert.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind, geordnet nach Organklassen (MedDRA) und Häufigkeiten, aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als:
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Gastroenteritis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Blutungen (Epistaxis, Hämoptyse), Anämie (inkl. entsprechender Laborwerte).
• -Gelegentlich: pulmonale Hämorrhagie*.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (26.9%), Schwindel (19.8%).
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Palpitationen.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypotonie (inkl. absinkender Blutdruck).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: verstopfte Nase.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Dyspepsie (inkl. epigastrische Beschwerden und Aufstossen) (18.6%), Nausea (14.1%), Diarrhoe (12.0%), Erbrechen (10.2%).
• -Häufig: gastrointestinale und abdominale Schmerzen, Obstipation, gastroösophageale Refluxkrankheit, Gastritis, Dysphagie, aufgetriebenes Abdomen.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Sehr häufig: periphere Ödeme (17.3%).
• -* Lungenblutung mit Todesfolge wurde in unkontrollierten Folgestudien zur Langzeitbeobachtung berichtet.
• -Pädiatrische Population
• -Die Sicherheit von Riociguat wurde bei 24 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis unter 18 Jahren über 24 Wochen in einer offenen, unkontrollierten Studie (PATENT-CHILD) untersucht. Die Studie bestand aus einer individuellen Dosistitrationsphase, beginnend mit 1 mg (gewichtsangepasst), über 8 Wochen und einer Erhaltungsphase von bis zu 16 Wochen. Zusätzlich wurde die Sicherheit von Riociguat bei pädiatrischen Patienten, die in einer Langzeit-Verlängerungsphase weiterbehandelt wurden, untersucht. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Studie, einschliesslich der Langzeit-Verlängerungsphase, waren Hypotonie (16,7%) und Kopfschmerzen (8,3%), die bei 4/24 bzw. 2/24 Patienten auftraten.
• -Insgesamt stimmen die Sicherheitsdaten mit dem bei Erwachsenen beobachteten Sicherheitsprofil überein.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Über Fälle versehentlicher Überdosierung mit Gesamttagesdosen von 9 bis 25 mg Riociguat an 2 bis 32 Tagen wurde bei Erwachsenen berichtet.
• -Die unerwünschten Reaktionen ähnelten denen, die unter niedrigeren Dosen beobachtet wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Ein spezifisches Antidot ist nicht verfügbar.
• -Im Falle einer Überdosierung sollten nach Bedarf die üblichen supportiven Massnahmen durchgeführt werden.
• -Bei ausgeprägter Hypotonie kann eine aktive Stützung des Herz-Kreislauf-Systems erforderlich sein.
• -Aufgrund seiner hochgradigen Bindung an Plasmaproteine ist nicht zu erwarten, dass Riociguat dialysierbar ist.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +*Dose unique (ml) à administrer 3 fois par jour.
• +Remarques particulières concernant l'utilisation
• +Comprimés écrasés
• +Pour les patients ne pouvant pas avaler les comprimés entiers, les comprimés d'Adempas peuvent être écrasés et mélangés à de l'eau ou à des aliments semi-liquides, comme de la compote de pomme, juste avant leur administration par voie orale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Interruption du traitement
• +Lorsqu'il est nécessaire d'interrompre le traitement pendant 3 jours ou plus longtemps, la dose lors de la reprise du traitement doit être réduite à 0,5 ou 1,0 mg (ou à l'équivalent ajusté au poids corporel pour la suspension buvable) trois fois par jour pendant 2 semaines, puis être à nouveau augmentée progressivement comme décrit ci-dessus.
• +Passage des inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 à Adempas / Adempas junior
• +Chez les adultes, les enfants et les adolescents, le sildénafil doit être arrêté au moins 24 heures avant l'utilisation d'Adempas / d'Adempas junior. Chez les adultes, le tadalafil doit être arrêté au moins 48 heures avant l'utilisation d'Adempas et chez les enfants et les adolescents, au moins 72 heures avant l'utilisation d'Adempas / d'Adempas junior. Chez les adultes, les enfants et les adolescents, Adempas / Adempas junior doit être arrêté au moins 24 heures avant l'utilisation d'un inhibiteur de la phosphodiestérase 5. Il est recommandé de veiller aux signes et symptômes d'une hypotension lors de chaque passage à l'autre médicament (voir «Contre-indications», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés
• +Chez les patients âges (≥65 ans), il existe un risque accru d'hypotension. En conséquence, une prudence particulière s'impose lors de la titration individuelle de la dose (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), les concentrations plasmatiques de riociguat mesurées étaient similaires à celles observées chez des personnes témoins saines.
• +Chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l'exposition à Adempas / Adempas junior était accrue (voir «Pharmacocinétique»). La titration individuelle de la dose doit être faite avec un soin particulier chez ces patients.
• +Adempas / Adempas junior n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). L'utilisation d'Adempas / Adempas junior n'est donc pas recommandée chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans présentant une insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Une exposition accrue à Adempas / Adempas junior et à son métabolite actif principal a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine de 80 à 15 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»). La titration individuelle de la dose doit être faite avec un soin particulier chez ces patients. À part cela, chez les patients atteints d'insuffisance rénale, on contrôlera régulièrement la fonction rénale au cours du traitement par Adempas / Adempas junior.
• +Adempas / Adempas junior n'a pas été suffisamment étudié chez les patients atteints d'HTP-TEC qui présentent une clairance de la créatinine < 30 ml/min. Adempas / Adempas junior n'a pas été étudié chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 ml/min ni chez les patients dialysés. Son utilisation n'est donc pas recommandée chez cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients prenant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP/de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la breast cancer resistance protein (BCRP)
• +L'administration concomitante d'Adempas / d'Adempas junior et d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP tels que les antifongiques azolés (p.ex. kétoconazole, itraconazole) ou les inhibiteurs de protéase du VIH (p.ex. ritonavir) augmente l'exposition à Adempas / Adempas junior (voir «Interactions»). Lorsque le traitement par Adempas / Adempas junior est instauré chez des patients prenant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP, il convient d'envisager une dose initiale de 0,5 mg (ou de l'équivalent ajusté au poids corporel pour la suspension buvable, voir «Tableau 1») trois fois par jour pour limiter le risque d'hypotension. Au début du traitement et au cours du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'hypotension doit être surveillée chez les patients. Chez les patients qui reçoivent des doses d'Adempas / d'Adempas junior supérieures ou égales à 1,0 mg (ou à l'équivalent ajusté au poids corporel pour la suspension buvable, voir «Tableau 1») et qui montrent des signes ou symptômes d'hypotension, une diminution de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Aucune donnée clinique n'est disponible concernant l'utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans qui reçoivent un traitement systémique concomitant par de puissants inhibiteurs du CYP et de la P-gP/BCRP.
• +Enfants et adolescents
• +HTP-TEC
• +La sécurité et l'efficacité d'Adempas / d'Adempas junior n'ont pas encore été étudiées chez les patients de moins de 18 ans atteints d'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique. On ne dispose pas de données à ce sujet. L'utilisation d'Adempas / d'Adempas junior n'est donc pas recommandée chez les enfants et les adolescents atteints d'HTP-TEC.
• +HTAP
• +On ne dispose que de données cliniques limitées sur la sécurité et l'efficacité d'Adempas / d'Adempas junior chez les enfants et les adolescents atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (voir «Efficacité clinique»). La sécurité et l'efficacité d'Adempas / d'Adempas junior chez les enfants de moins de 6 ans atteints d'hypertension artérielle pulmonaire n'ont pas été étudiées. Aucune donnée issue d'études cliniques n'est disponible. Par conséquent, l'utilisation d'Adempas / d'Adempas junior n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans atteints d'HTAP.
• +Statut tabagique
• +Un sevrage tabagique doit être conseillé aux fumeurs actifs. Les concentrations plasmatiques de riociguat sont réduites chez les fumeurs en comparaison avec les non-fumeurs. Un ajustement de la dose de riociguat peut être nécessaire chez les patients qui arrêtent de fumer ou commencent à fumer au cours du traitement (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +·Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
• +·Utilisation d'Adempas / d'Adempas junior en association avec les médicaments suivants:
• +·Dérivés nitrés ou donneurs de monoxyde d'azote (p.ex. nitrite d'amyle).
• +·Inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +·Stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (voir «Interactions»).
• +·Patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumonie interstitielle idiopathique (HTP-PII) (voir «Propriétés/Effets»).
• +Mises en garde et précautions
• +L'association d'Adempas / d'Adempas junior avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline et des prostanoïdes n'a pas été étudiée chez les patients présentant une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (HTP-TEC) non opérable. L'utilisation d'Adempas / d'Adempas junior en association avec ces médicaments chez les patients atteints d'HTP-TEC n'est donc pas recommandée.
• +Maladie veino-occlusive pulmonaire
• +Les agents dilatateurs des vaisseaux pulmonaires peuvent aggraver significativement la situation cardio-vasculaire des patients présentant une maladie veino-occlusive pulmonaire (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD). L'utilisation d'Adempas / d'Adempas junior n'est donc pas recommandée chez ces patients. Si des signes d'œdème pulmonaire apparaissent, il faut songer à la possibilité d'une PVOD associée et arrêter le traitement par Adempas / Adempas junior.
• +Hémorragies
• +Adempas / Adempas junior provoque un risque hémorragique globalement accru. Les données précliniques suggèrent une influence sur la fonction plaquettaire. En particulier, l'utilisation d'Adempas / d'Adempas junior en association avec un antiagrégant plaquettaire et un anticoagulant exige par conséquent une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques par le médecin traitant (voir «Interactions»).
• +Hémorragies du système respiratoire
• +Adempas / Adempas junior accroît le risque d'hémorragies (y compris mortelles) du système respiratoire, auxquelles les patients atteints d'HTAP et d'HTP-TEC sont particulièrement prédisposés. Le médecin prescripteur doit régulièrement réévaluer le rapport bénéfices-risques individuel.
• +Hypotension
• +Comme Adempas / Adempas junior dilate les vaisseaux, on s'attend à une baisse de la tension artérielle. La possibilité d'effets nocifs d'une prescription d'Adempas / d'Adempas junior doit être soigneusement évaluée chez les patients présentant certaines maladies de base (p.ex. patients sous antihypertenseurs ou patients présentant une hypotension au repos, une hypovolémie, une obstruction sévère à l'éjection à partir du ventricule gauche ou une dysfonction autonome).
• +L'hypotension due à Adempas / Adempas junior peut détériorer la perfusion des organes lors de maladies athéroscléreuses telles qu'une maladie cérébro-vasculaire ou une maladie vasculaire périphérique. Les bénéfices et avantages d'une utilisation de riociguat doivent être soupesés avec une prudence particulière chez les patients présentant une maladie cérébro-vasculaire ou une maladie vasculaire périphérique.
• +Ostéoporose
• +Adempas / Adempas junior présente des propriétés calciurétiques qui pourraient faire augmenter le risque d'ostéoporose.
• +Utilisation concomitante avec d'autres médicaments
• +Utilisation de riociguat avec des inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et des inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase
• +Le riociguat ainsi que les inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et les inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase sont des modulateurs de la GMPc intracellulaire. Leurs modes d'action sont différents, mais les deux ont cliniquement des effets vasodilatateurs. Lors d'une augmentation du taux de GMPc suite à l'association des deux principes actifs, on doit s'attendre à des effets additifs sur la tension artérielle systémique. L'administration de riociguat en association avec des inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et des inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase est contre-indiquée.
• +La prise concomitante d'Adempas / d'Adempas junior et d'autres médicaments qui inhibent fortement à la fois plusieurs voies de métabolisation dépendant du cytochrome P450 (CYP) ou de la glycoprotéine P (P-gp)/breast cancer resistance protein (BCRP), comme p.ex. les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole, etc.) ou les inhibiteurs de protéase du VIH (ritonavir, etc.), entraîne une augmentation prononcée de l'exposition au riociguat (voir «Interactions»).
• +Chez les patients recevant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP, les bénéfices et les risques doivent être évalués individuellement avant de prescrire Adempas / Adepas junior. Une dose initiale de 0,5 mg (ou de l'équivalent ajusté au poids corporel pour la suspension buvable, voir «Tableau 1») d'Adempas trois fois par jour doit être envisagée pour limiter le risque d'hypotension. Au début du traitement et au cours du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'hypotension doit être surveillée chez les patients. Chez les patients qui reçoivent des doses d'Adempas / d'Adempas junior supérieures ou égales à 1,0 mg (ou à l'équivalent ajusté au poids corporel pour la suspension buvable, voir «Tableau 1») et qui montrent des signes ou symptômes d'hypotension, une diminution de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
• +Chez les patients recevant des doses stables d'Adempas / d'Adempas junior, l'instauration d'un traitement par des inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP est déconseillée, car aucune recommandation de dosage ne peut être fournie en raison du nombre limité de données disponibles. D'autres options de traitement doivent être prises en considération.
• +Lors d'une utilisation concomitante d'Adempas / d'Adempas junior et d'un inhibiteur puissant du CYP1A1 tel que p.ex. l'inhibiteur de tyrosine kinase erlotinib, on doit s'attendre à une forte augmentation de l'exposition au riociguat. L'utilisation concomitante n'est donc pas recommandée.
• +Lors d'une utilisation concomitante d'Adempas / d'Adempas junior avec un inhibiteur puissant de la P-gp/BCRP tel que p.ex. l'immunosuppresseur ciclosporine A, on doit s'attendre à une augmentation de l'exposition au riociguat (voir «Interactions»). La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de ces substances. La tension artérielle doit être surveillée et une réduction de la dose de riociguat doit être envisagée.
• +Groupes de patients non étudiés
• +Adempas / Adempas junior n'a pas été étudié – et n'est donc pas recommandé – chez les groupes de patients suivants:
• +·Adultes, enfants et adolescents âgés de 12 à < 18 ans présentant une pression systolique < 95 mmHg au début du traitement et enfants âgés de 6 à < 12 ans présentant une pression systolique de < 90 mmHg.
• +·Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
• +·Enfants et adolescents de moins de 18 ans atteints d'insuffisance hépatique.
• +·Patients présentant une clairance de la créatinine < 15 ml/min et patients dialysés.
• +·Enfants et adolescents de moins de 18 ans atteints d'insuffisance rénale.
• +Excipients
• +En fonction du dosage, Adempas comprimés contient 37,70 – 39,80 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté). Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre Adempas.
• +Adempas granulés pour suspension buvable contient après reconstitution 1,8 mg (valeur arrondie) de benzoate de sodium (E 211) par ml de suspension. La teneur totale en sodium de la suspension est de 0,4-0,6 mg/ml. Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ml de suspension orale, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte. Par conséquent, l'ampleur de ces interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue. Les données obtenues chez l'adulte concernant les interactions et les mises en garde figurant dans la rubrique «Mises en garde et précautions» doivent être prises en considération lors de l'utilisation dans la population pédiatrique.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Dérivés nitrés
• +Les comprimés Adempas (2,5 mg) ont renforcé les effets antihypertenseurs de la nitroglycérine sublinguale (0,4 mg) prise 4 et 8 heures après les comprimés Adempas. L'utilisation concomitante d'Adempas / d'Adempas junior et d'un dérivé nitré ou d'un donneur de monoxyde d'azote (p.ex. nitrite d'amyle) sous une forme quelconque est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Inhibiteurs spécifiques (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 et inhibiteurs non spécifiques (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase
• +Des effets additifs dans le sens d'une baisse de la tension artérielle systémique ont été observés dans les études précliniques sur l'animal lors d'une association du riociguat avec le sildénafil ou le vardénafil. Des effets plus qu'additifs sur la tension artérielle systémique ont été observés dans certains cas avec des doses élevées.
• +L'administration concomitante d'Adempas / d'Adempas junior et d'un inhibiteur spécifique (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) de la phosphodiestérase 5 ou d'un inhibiteur non spécifique (p.ex. dipyridamol, théophylline) de la phosphodiestérase est contre-indiquée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +RESPITE était une étude non contrôlée, d'une durée de 24 semaines, visant à examiner le passage d'inhibiteurs de la PDE5 au riociguat chez 61 patients adultes atteints de HTAP qui étaient stabilisés par les inhibiteurs de la PDE5. Tous les patients appartenaient à la classe fonctionnelle III selon la classification de l'OMS et 82% recevaient un traitement de fond par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE).
• +Pour le passage des inhibiteurs de la PDE5 au riociguat, la période exempte de traitement médiane s'élevait à 1 jour pour le sildénafil et à 3 jours pour le tadalafil. Dans l'ensemble, le profil de sécurité observé dans l'étude était comparable à celui observé dans les études pivotales; aucun événement indésirable grave n'a été rapporté pendant le passage à l'autre médicament. Chez 6 patients (10%), au moins un événement avec détérioration de l'état clinique a été observé, y compris deux décès qui n'étaient pas liés à la médication à l'étude. Les modifications par rapport à la valeur initiale indiquaient des effets positifs chez les patients sélectionnés, p.ex. amélioration du TM6M (+31 m), de la concentration de la fraction N terminale de la prohormone du peptide natriurétique de type B (NT-proBNP) (–347 pg/ml) ainsi que des classes fonctionnelles I/II/III/IV selon la classification de l'OMS , % (2/52/46/0) et de l'index cardiaque (+0,3 l/min/m2).
• +Stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (sGC)
• +L'utilisation concomitante d'Adempas / d'Adempas junior et d'autres stimulateurs de la guanylate cyclase soluble est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +Warfarine/phenprocoumone
• +L'utilisation concomitante d'Adempas / d'Adempas junior et de la warfarine (non autorisée en Suisse) n'a eu aucune influence sur le temps de prothrombine induit par l'anticoagulant. De même, on ne s'attend pas à une modification du temps de prothrombine lors d'une association d'Adempas / d'Adempas junior avec d'autres dérivés coumariniques (p.ex. phenprocoumone).
• +On a démontré l'absence d'interactions pharmacocinétiques mutuelles in vivo entre le riociguat et la warfarine, un substrat du CYP2C9.
• +L'utilisation d'Adempas / d'Adempas junior en même temps que des anticoagulants entraîne un risque accru d'hémorragies (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Acide acétylsalicylique
• +Les données précliniques montrent une inhibition de l'agrégation plaquettaire in vitro et un allongement du temps de saignement in vivo (voir «Données précliniques»). Dans une étude sur les interactions pharmacodynamiques chez des adultes, Adempas n'a ni prolongé le temps de saignement sous acide acétylsalicylique, ni influencé l'agrégation plaquettaire.
• +L'utilisation d'Adempas / d'Adempas junior en même temps qu'un antiagrégant plaquettaire entraîne un risque accru d'hémorragies (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aliments
• +Aucune interaction cliniquement significative avec des aliments n'a été observée (voir «Pharmacocinétique»).
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Effets d'autres substances sur le riociguat
• +Le riociguat est essentiellement éliminé par dégradation oxydative opérée par différentes enzymes du cytochrome P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), par excrétion directe de la substance inchangée dans la bile et les selles et par élimination rénale de la substance inchangée par filtration glomérulaire. D'après des études in vitro, le riociguat est un substrat des protéines transmembranaires de transport P-gp/BCRP. Les inducteurs et les inhibiteurs de ces enzymes ou transporteurs peuvent influencer l'exposition au riociguat.
• +Acide acétylsalicylique
• +Lors d'une administration concomitante d'Adempas / d'Adempas junior et de 500 mg d'acide acétylsalicylique (AAS), la fraction libre de riociguat a augmenté de 19% au niveau de la concentration maximale et la Cmax a baissé de 15%. L'exposition totale au riociguat n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante (ratio de l'ASC 96,37%, intervalle de confiance 86,79-107,01).
• +Utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A
• +Le bosentan, décrit comme un inducteur modérément puissant du CYP3A, a provoqué une réduction de 27% de la concentration plasmatique de riociguat à l'état stationnaire chez des patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), sans influence sur l'efficacité de la combinaison.
• +Chez les fumeurs, le tabagisme provoque – probablement via une induction des enzymes importantes pour la dégradation du riociguat – une réduction de 50 à 60% de l'exposition au riociguat par rapport aux non-fumeurs.
• +Lors d'une utilisation concomitante de riociguat et d'inducteurs puissants du CYP (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis), on doit également s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de riociguat.
• +Utilisation chez les fumeurs
• +L'exposition au riociguat est réduite de 50 à 60% chez les fumeurs de cigarettes (voir «Pharmacocinétique»). On recommandera par conséquent aux patients d'arrêter de fumer (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Utilisation concomitante d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP
• +Antifongiques
• +Le kétoconazole, considéré comme un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp), s'est avéré être in vitro un inhibiteur «multi-pathway» des enzymes du CYP et de la P-gp/BCRP (protéine de résistance du cancer du sein), avec un impact sur le métabolisme et l'élimination du riociguat (voir «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de riociguat et de 400 mg de kétoconazole une fois par jour a provoqué une augmentation de 150% (au maximum jusqu'à 370%) de l'ASC moyenne du riociguat ainsi qu'une augmentation de 46% de la Cmax moyenne du riociguat. La demi-vie terminale s'est allongée, passant de 7,3 à 9,2 h et la clairance corporelle totale a diminué, passant de 6,1 à 2,4 litres par heure.
• +Lorsque le traitement par Adempas / Adempas junior est instauré chez des patients prenant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP (p.ex. kétoconazole ou itraconazole), il convient d'envisager une dose initiale de 0,5 mg de riociguat (ou de l'équivalent ajusté au poids corporel pour la suspension buvable, voir «Tableau 1») trois fois par jour pour limiter le risque d'hypotension. Au début du traitement et au cours du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'hypotension doit être surveillée chez les patients. Chez les patients qui reçoivent des doses d'Adempas / d'Adempas junior supérieures ou égales à 1,0 mg (ou à l'équivalent ajusté au poids corporel pour la suspension buvable, voir «Tableau 1») et qui montrent des signes ou symptômes d'hypotension, une diminution de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients recevant des doses stables d'Adempas / d'Adempas junior, l'instauration d'un traitement par des inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP est déconseillée, car aucune recommandation de dosage ne peut être fournie en raison du nombre limité de données disponibles. D'autres options de traitement doivent être prises en considération.
• +Traitement antirétroviral hautement actif (HAART)
• +In vitro, l'abacavir, la rilpivirine, l'éfavirenz, le ritonavir, le cobicistat et l'elvitégravir ont inhibé le CYP1A1 et le métabolisme du riociguat à un degré qui suit l'ordre indiqué, l'abacavir représentant l'inhibiteur le plus puissant. Le cobicistat, le ritonavir, l'atazanavir et le darunavir sont également répertoriés comme inhibiteurs du CYP3A. Le ritonavir s'est en outre révélé inhiber la P-gp.
• +L'incidence d'un HAART (y compris de différentes associations d'abacavir, d'atazanavir, de cobicistat, de darunavir, de dolutégravir, d'éfavirenz, d'elvitégravir, d'emtricitabine, de lamivudine, de rilpivirine, de ritonavir et de ténofovir) sur l'exposition au riociguat a été étudiée dans le cadre d'une étude sur les interactions pharmacocinétiques ciblant des patients porteurs du VIH. L'administration concomitante de riociguat et d'un traitement HAART a entraîné une augmentation de l'ASC moyenne du riociguat allant jusqu'à 160% et de la Cmax moyenne d'environ 30%. Le profil de sécurité chez les patients porteurs du VIH qui prenaient une seule dose de 0,5 mg de riociguat avec différentes associations de substances traitant les infections liées au VIH dans le cadre d'un HAART était généralement comparable au profil dans d'autres populations de patients.
• +Lorsque le traitement par Adempas / Adempas junior est instauré chez des patients prenant des doses stables d'inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP (p.ex. dans le cadre d'un HAART), il convient d'envisager une dose initiale de 0,5 mg de riociguat (ou de l'équivalent ajusté au poids corporel pour la suspension buvable, voir «Tableau 1») trois fois par jour pour limiter le risque d'hypotension. Au début du traitement et au cours du traitement, l'apparition de signes et symptômes d'hypotension doit être surveillée chez les patients. Chez les patients qui reçoivent des doses d'Adempas / d'Adempas junior supérieures ou égales à 1,0 mg (ou à l'équivalent ajusté au poids corporel pour la suspension buvable, voir «Tableau 1») et qui montrent des signes ou symptômes d'hypotension, une diminution de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Chez les patients recevant des doses stables d'Adempas / d'Adempas junior, l'instauration d'un traitement par des inhibiteurs «multi-pathway» puissants du CYP et de la P-gp/BCRP est déconseillée, car aucune recommandation de dosage ne peut être fournie en raison du nombre limité de données disponibles. D'autres options de traitement doivent être prises en considération.
• +Utilisation concomitante d'autres inhibiteurs du CYP et de la P-gp/BRCP
• +Les médicaments qui sont des inhibiteurs puissants de la P-gp/BCRP tels que l'immunosuppresseur ciclosporine A doivent être utilisés avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Parmi les isoformes recombinantes du CYP qui ont été examinées in vitro, le CYP1A1 a été le catalyseur le plus puissant pour former le métabolite principal du riociguat. Il est apparu que les inhibiteurs de tyrosine kinase étaient la classe de médicaments ayant les effets inhibiteurs les plus puissants sur le CYP1A. L'erlotinib et le géfitinib ont été les inhibiteurs les plus puissants in vitro. On doit s'attendre à ce que les interactions reposant sur une inhibition du CYP1A1 (voir «Pharmacocinétique») provoquent une augmentation de l'exposition au riociguat, en particulier chez les fumeurs. L'utilisation concomitante de riociguat et d'inhibiteurs puissants du CYP1A1 n'est donc pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation concomitante de riociguat et de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), considérée comme un inhibiteur puissant et sélectif du CYP3A4 et comme un inhibiteur faible à modérément puissant de la P-gp, a provoqué une augmentation modérée de 41% de l'ASC moyenne du riociguat sans modification significative de la Cmax.
• +Chez les patients présentant une hypertension pulmonaire, l'administration concomitante d'Adempas / d'Adempas junior et d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 (p.ex. clarithromycine) n'a pas influencé le profil de sécurité.
• +Utilisation concomitante de médicaments qui élèvent le pH intragastrique
• +La solubilité du riociguat est plus faible à pH neutre qu'en milieu acide. La prise concomitante avec des médicaments entraînant une élévation du pH dans les voies gastro-intestinales supérieures peut réduire la biodisponibilité orale.
• +L'administration préalable ou concomitante de l'inhibiteur de la pompe à protons oméprazole (40 mg une fois par jour) a réduit l'ASC moyenne du riociguat de 26% et la Cmax de 35%.
• +Chez les patients présentant une hypertension pulmonaire, l'administration concomitante d'Adempas / d'Adempas junior et de médicaments faisant augmenter le pH intragastrique (p.ex. oméprazole) n'a pas influencé le profil de sécurité.
• +La prise concomitante avec l'antiacide hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium a réduit l'ASC moyenne du riociguat de 34% et la Cmax moyenne de 56% (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Un délai d'au moins 1 heure après la prise d'Adempas / d'Adempas junior doit être respecté avant la prise d'antiacides.
• +Effets du riociguat sur d'autres substances
• +Dans les études in vitro, les concentrations de riociguat et de son métabolite principal correspondant aux concentrations plasmatiques thérapeutiques n'exercent pas d'effets inhibiteurs ou inducteurs sur les isoformes importantes du CYP (y compris CYP3A4) ou les protéines de transport (p.ex. P-gp/BCRP).
• +Les effets inhibiteurs ont été testés in vitro sur les isoformes suivantes du cytochrome (CYP): CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2 et 3A4. Les effets inducteurs ont été testés sur les isoformes CYP1A2, 2B6, 2C19 et 3A4. Les effets inhibiteurs sur les protéines de transport ont été testés in vitro sur les transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OCT3, MRP2 et BSEP. Au regard des interactions, seule l'inhibition de MRP3/4 à 1 μM pourrait être éventuellement importante.
• +Il a été démontré qu'aucune interaction pharmacocinétique mutuelle n'a lieu in vivo entre le riociguat et le midazolam, un substrat typique du CYP3A4.
• +Les patientes ne doivent pas être enceintes pendant le traitement par Adempas / Adempas junior (voir «Contre-indications»). Au cours d'une étude chez des volontaires saines, il n'a pas été observé de modifications cliniquement significatives des contraceptifs oraux combinés contenant du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol lors de l'administration concomitante de riociguat (2,5 mg trois fois par jour).
• +Le riociguat et son métabolite principal se sont révélés in vitro des inhibiteurs puissants du CYP1A1. Les interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec des médicaments co-administrés qui sont éliminés en grande partie par des processus de biotransformation impliquant la voie du CYP1A1 (p.ex. erlotinib, granisétron) n'ont pas été étudiées cliniquement et ne peuvent donc pas être exclues.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +On ne dispose actuellement pas de données suffisantes sur l'utilisation d'Adempas / d'Adempas junior chez la femme enceinte. Des expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (malformations et avortements) (voir «Données précliniques») éventuellement en rapport avec des effets pharmacodynamiques excessifs d'Adempas / d'Adempas junior. Adempas / Adempas junior est donc contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Adempas / Adempas junior.
• +Allaitement
• +On ne dispose pas de données sur l'utilisation d'Adempas / d'Adempas junior chez la femme qui allaite. Les données obtenues dans des expérimentations animales suggèrent que le riociguat passe dans le lait maternel.
• +En raison du risque d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, Adempas / Adempas junior ne doit pas être utilisé pendant la période d'allaitement. Il est nécessaire de choisir – compte tenu des bénéfices du traitement par Adempas / Adempas junior pour la mère – entre une interruption de l'allaitement et un renoncement transitoire ou définitif au traitement par Adempas / Adempas junior.
• +Fertilité
• +Aucune étude clinique n'a été menée pour évaluer les effets du riociguat sur la fertilité. Des études sur des animaux n'indiquent aucun effet néfaste sur la fertilité; cependant, une diminution du poids des testicules a été observée, dont la pertinence clinique n'est pas connue (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +On a rapporté la survenue de vertiges. L'aptitude à la conduite et la capacité d'utiliser des machines peuvent donc être altérées (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent renoncer à conduire un véhicule et à utiliser des machines jusqu'à ce qu'ils sachent comment ils réagissent à Adempas / Adempas junior.
• +Effets indésirables
• +La sécurité d'Adempas / d'Adempas junior chez l'adulte a été évaluée dans des études de phase III menées chez 681 patients présentant une HTP-TEC ou une HTAP ayant reçu au moins une dose de riociguat.
• +Les effets indésirables les plus fréquents sous Adempas / Adempas junior (à des doses allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour) observés chez ≥10% des patients traités ont été: céphalées, vertige, dyspepsie, œdèmes périphériques, nausées, diarrhée et vomissements.
• +Des hémoptysies graves et des hémorragies pulmonaires, dans certains cas à issue fatale, ont été observées chez les patients atteints d'HTP-TEC ou d'HTAP traités par Adempas / Adempas junior (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le profil de tolérance d'Adempas / d'Adempas junior est apparu similaire chez les patients présentant une HTP-TEC ou une HTAP. Par conséquent, les effets indésirables identifiés dans les études cliniques contrôlées contre placebo sur 12 et 16 semaines sont présentés par fréquences groupées ci-dessous.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» ((≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: gastro-entérite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: hémorragies (épistaxis, hémoptysie), anémie (y compris valeurs de laboratoire correspondantes).
• +Occasionnels: hémorragie pulmonaire*.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (26,9%), vertiges (19,8%).
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: palpitations.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypotension (y compris chute de tension).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: congestion nasale.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: dyspepsie (y compris symptômes épigastriques avec éructations) (18,6%), nausées (14,1%), diarrhée (12,0%), vomissements (10,2%).
• +Fréquents: douleurs gastro-intestinales et abdominales, constipation, reflux gastro-œsophagien, gastrite, dysphagie, ballonnement.
• +Troubles généraux
• +Très fréquents: œdèmes périphériques (17,3%).
• +* Des cas d'hémorragie pulmonaire d'issue fatale ont été signalés dans les études non contrôlées d'extension à long terme.
• +Population pédiatrique
• +La sécurité du riociguat a été évaluée chez 24 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans sur une durée de 24 semaines dans le cadre d'une étude non contrôlée en ouvert (PATENT-CHILD) qui comportait une phase de titration individuelle de la dose débutant à 1 mg (ajustée selon le poids) pendant 8 semaines et une phase de traitement d'entretien d'une durée allant jusqu'à 16 semaines. En outre, la sécurité du riociguat a été étudiée chez des patients pédiatriques qui étaient traités dans une phase d'extension au long cours. Les événements indésirables les plus fréquents dans l'étude, y compris pendant la phase d'extension au long cours, ont été l'hypotension (16,7%) et les céphalées (8,3%), survenues respectivement chez 4 patients sur 24 et 2 patients sur 24.
• +Globalement, les données de sécurité sont cohérentes avec le profil de sécurité observé chez l'adulte.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Des cas de surdosage accidentel avec des doses journalières totales de 9 à 25 mg de riociguat pendant 2 à 32 jours ont été rapportés chez l'adulte.
• +Les effets indésirables ont ressemblé à ceux qui sont observés à des doses plus faibles (voir «Effets indésirables»).
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique.
• +Dans le cas d'un surdosage, on appliquera les mesures de soutien usuelles selon le besoin.
• +En présence d'une hypotension prononcée, un soutien actif du système cardio-vasculaire sera éventuellement nécessaire.
• +Comme le riociguat se fixe en grande partie aux protéines plasmatiques, il est improbable qu'il soit dialysable.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus/ Pharmakodynamik
• -Bindet Stickstoffmonoxid (NO) an das Enzym lösliche Guanylatcyklase (soluble guanylate cyclase, sGC), dann katalysiert sGC die Synthese des Signalmoleküls zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP). Intrazelluläres cGMP spielt eine wichtige Rolle bei Prozessen, die den Gefässtonus beeinflussen und von Bedeutung für Proliferation, Fibrosierung und Entzündungsreaktionen sind.
• -Die PH ist mit einer Fehlfunktion des Endothels, einer Verminderung der NO-Synthese und einer unzureichenden Stimulierung des NO-sGC-cGMP-Signalwegs verbunden.
• -Riociguat besitzt einen dualen Wirkmodus. Einerseits verstärkt es die Wirkung von NO auf die sGC. Andererseits stimuliert Riociguat unabhängig von NO die sGC auch direkt über eine andere Bindungsstelle. Dadurch stellt Riociguat den NO-sGC-cGMP-Signalweg wieder her und führt zu einer vermehrten Bildung von cGMP.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Studien
• -CTEPH
• -In einer randomisierten, doppelblinden, multinationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studie (CHEST-1) wurden erwachsene Patienten mit CTEPH eingeschlossen, die (laut Beurteilung durch ein unabhängiges Gremium) inoperabel waren oder bei denen die Krankheit nach einer pulmonalen Endarteriektomie (PEA) fortbestand oder wiederkehrte.
• -Das Patientenkollektiv umfasste Männer und Frauen im Alter von 18 bis 80 Jahren. Der Anteil der Patienten mit inoperabler CTEPH betrug 72%, der Anteil mit persistierender oder rezidivierender CTEPH nach PEA 28%.
• -Die Mehrzahl der Patienten wurde zu Studienbeginn in die Funktionsklasse II (31%) oder III (64%) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) eingestuft. Die Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (6-minute walking distance, 6MWD) betrug zu Studienbeginn im Durchschnitt 347 m.
• -Im Rahmen der CHEST-1-Studie wurden 261 Patienten behandelt und bezüglich der Sicherheit ausgewertet. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Behandlungsgruppen zugewiesen: die eine Gruppe erhielt eine Riociguat-Monotherapie mit individuell titrierter Dosis zwischen 0,5 bis maximal 2,5 mg dreimal täglich (n=173, im Folgenden als Riociguat-Gruppe bezeichnet), die andere Placebo (n=88). Während der 8-wöchigen Titrationsphase wurde die Riociguat-Dosis alle zwei Wochen in Abhängigkeit vom systolischen Blutdruck des Patienten und dem Vorhandensein von Zeichen oder Symptomen einer Hypotonie angepasst. Am Ende der Studie erhielten 77% der Patienten 2,5 mg TID und 12% 2,0 mg TID, 6% 1.5 mg TID, 4% 1.0 mg TID und 1% 0.5 mg TID.
• -Primärer Endpunkt:
• -Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6MWD versus Baseline in Woche 16 im Vergleich zu Placebo.
• -In Woche 16 (n=261) betrug die 6MWD-Zunahme in der Riociguat-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe 46 m (95%-Konfidenzintervall [KI]: 25 m bis 67 m; p<0,0001). 6MWD-Zunahme war in beiden untersuchten Untergruppen feststellbar. Die Zunahme der 6MWD betrug bei den inoperablen Patienten (n=189) 54 m (95%-KI: 29 m bis 79 m) und bei den Patienten mit rezidivierender oder persistierender CTEPH nach PEA (n=72) 27 m (95%-KI: -10 m bis 63 m).
• -Langzeitbehandlung
• -Eine offene Folgestudie (CHEST-2) umfasste 237 erwachsene Patienten, die bereits die CHEST-1-Studie durchlaufen hatten. In CHEST-2 erhielten alle Patienten eine individuelle Riociguat-Dosis von bis zu 2,5 mg dreimal täglich. Insgesamt hatten 221 (93,2%) Patienten eine Behandlungsdauer von ungefähr 1 Jahr (mindestens 48 Wochen), 205 (86,5%) Patienten von ungefähr 2 Jahren (mindestens 96 Wochen) und 142 (59,9%) Patienten von ungefähr 3 Jahren (mindestens 144 Wochen). Die Behandlungsexposition betrug insgesamt 834 Personenjahre.
• -Die mittlere Änderung der 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) zwischen Ausgangswert und Woche 12 (letzte Beobachtung bis Woche 12) in CHEST-2 (28-wöchige Studienteilnahme in CHEST-1 und CHEST-2) betrug in der ehemaligen 1,0-2,5 mg Riociguat-Gruppe 57 m und in der ehemaligen Placebogruppe 43 m. Die Verbesserung der 6MWD blieb in CHEST-2 bis zum Ende der Studie fortbestehen. Die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert für die Gesamtpopulation (N=237) betrug 53 m nach 12 Monaten (n=208), 48 m nach 24 Monaten (n=182) und 49 m nach 36 Monaten (n=117).
• -Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 89 % nach 3 Jahren. Das Überleben bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II bei Studienbeginn betrug nach 1 Jahr, 2 Jahren bzw. 3 Jahren 97 %, 94 % bzw. 90 % und bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse III bei Studienbeginn 97 %, 93 % bzw. 88 %.
• -PAH
• -In einer randomisierten, doppelblinden, multinationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-III-Studie (PATENT-1) wurden erwachsene Patienten mit PAH eingeschlossen. Die Patienten waren entweder zuvor nicht behandelt worden (50%) oder hatten einen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA; 44%) oder ein Prostacyclin-Analogon (inhaliert, oral oder subkutan; 6%) erhalten.
• -Das Patientenkollektiv umfasste Männer und Frauen im Alter von 18 bis 80 Jahren mit folgenden Diagnosen: idiopathische (61%) oder hereditäre PAH (2%), assoziierte PAH (mit einer Bindegewebserkrankung, 25%; mit einem angeborenen Herzfehler 8%; mit Pfortaderhochdruck 3%) und mit Anorektika- oder Amphetamin-Missbrauch assoziierte PAH (1%).
• -Die Mehrzahl der Patienten wurde zu Studienbeginn in die Funktionsklasse III (54%) oder II (42%) der WHO eingestuft. Die 6MWD betrug zu Studienbeginn im Durchschnitt 363 m.
• -Im Rahmen der PATENT-1-Studie wurden 443 Patienten behandelt und bezüglich der Sicherheit ausgewertet. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip einer von drei Behandlungsgruppen zugewiesen. Die eine Gruppe erhielt eine Riociguat-Monotherapie mit individuell titrierter Dosis zwischen 0.5 bis maximal 2.5 mg dreimal täglich (n=254, im Folgenden als Riociguat-Gruppe bezeichnet), die andere Placebo (n=126), und eine dritte erhielt eine «capped» individuell titrierte Dosis bis zu 1.5 mg dreimal täglich (n=63, Dosisexplorationsarm, keine statistische Auswertung). Während der 8-wöchigen Titrationsphase wurde die Riociguat-Dosis alle zwei Wochen in Abhängigkeit vom systolischen Blutdruck des Patienten und dem Vorhandensein von Zeichen oder Symptomen einer Hypotonie angepasst. Mit dem Erreichen der individuellen Dosis war die Titrationsphase abgeschlossen.
• -Die Wirksamkeit wurde sowohl bei Patienten unter Riociguat-Monotherapie als auch in Kombination mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten oder Prostanoiden nachgewiesen.
• -Primärer Endpunkt:
• -Primärer Endpunkt war die Veränderung der 6MWD versus Baseline in Woche 12 im Vergleich zu Placebo.
• -In Woche 12 (n=254) betrug die 6MWD-Zunahme in der Riociguat-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe 36 m (95%-Konfidenzintervall [KI]: 20 m bis 52 m; p<0.0001). Eine Zunahme der 6MWD war in allen untersuchten Riociguat-Untergruppen im Vergleich zu Placebo feststellbar. Zuvor nicht behandelte Patienten (n=189) verbesserten sich um 38 m (95% KI: 14 m bis 62 m) und schon zuvor behandelte Patienten (n=191) um 36 m (95% KI: 15 m bis 56 m). Eine weitere exploratorische Analyse der Untergruppe ergab bei zuvor mit ERA behandelten Patienten (n=167) einen Behandlungseffekt von 26 m (95% KI: 5 m bis 46 m) und bei zuvor mit Prostacyclin-Analoga behandelten Patienten (n=27) einen Behandlungseffekt von 101 m (95% KI: 27 m bis 176 m).
• -Langzeitbehandlung
• -Eine offene Folgestudie (PATENT-2) umfasste 396 erwachsene Patienten, die die PATENT-1-Studie bis zu einem definierten Stichtag durchlaufen hatten. In PATENT-2 erhielten alle Patienten eine individuelle Riociguat-Dosis von bis zu 2,5 mg dreimal täglich. Insgesamt betrug die Behandlungsexposition für 90% der Patienten ungefähr 1 Jahr (mindestens 48 Wochen), für 85% 2 Jahre (mindestens 96 Wochen) und für 70% der Patienten 3 Jahre (mindestens 144 Wochen). Die Behandlungsexposition betrug insgesamt 1491 Personenjahre.
• -Die mittlere Änderung der 6MWD zwischen Ausgangswert und Woche 12 (letzte Beobachtung bis Woche 12) in PATENT-2 (24-wöchige Studienteilnahme in PATENT-1 und PATENT-2) betrug in der ehemaligen 1,0-2,5 mg Riociguat-Gruppe (IDT) 52 m, in der ehemaligen Placebogruppe 45 m und in der ehemaligen 1,0-1,5 mg Riociguat-Gruppe (CT) 52 m. Die Verbesserung der 6MWD blieb in PATENT-2 bis zum Ende der Studie fortbestehen. Die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert für die Gesamtpopulation (N=396) betrug 50 m nach 12 Monaten (n=347), 46 m nach 24 Monaten (n=311) und 46 m nach 36 Monaten (n=238).
• -Die Überlebenswahrscheinlichkeit betrug 97 % nach 1 Jahr, 93 % nach 2 Jahren und 88 % nach 3 Jahren. Das Überleben bei Patienten mit WHO-Funktionsklasse II bei Studienbeginn betrug nach 1 Jahr, 2 Jahren bzw. 3 Jahren 98 %, 96 % bzw. 93 % und bei Patienten mit WHO Funktionsklasse III bei Studienbeginn 96 %, 91 % bzw. 84 %.
• -Studien bei Kindern und Jugendlichen mit pulmonaler arterieller Hypertonie
• +Mécanisme d'action/ Pharmacodynamique
• +Lorsque le NO (monoxyde d'azote) se lie à l'enzyme sGC (guanylate cyclase soluble), la sGC catalyse la synthèse du messager secondaire GMPc (guanosine monophosphate cyclique). La GMPc joue un rôle majeur dans des processus influençant le tonus vasculaire et ayant une importance pour la prolifération, le développement d'une fibrose et les réactions inflammatoires.
• +L'HTP est associée à un dysfonctionnement de l'endothélium, à une réduction de la synthèse de NO et à une stimulation insuffisante de la voie de signalisation NO-sGC-GMPc.
• +Le riociguat présente un double mode d'action. Il renforce d'une part les effets du NO sur la sGC et il stimule d'autre part directement la sGC (indépendamment du NO) par l'intermédiaire d'un autre site de liaison. Ainsi, le riociguat rétablit la voie de signalisation NO-sGC-GMPc et permet une formation accrue de GMPc.
• +Efficacité clinique
• +Études cliniques
• +HTP-TEC
• +Une étude de phase III multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (CHEST-1) a inclus des patients adultes atteints d'HTP-TEC qui étaient inopérables (d'après l'évaluation par un comité indépendant) ou chez lesquels la maladie persistait ou récidivait après une endartériectomie pulmonaire (EAP).
• +La population de patients était composée d'hommes et de femmes de 18 à 80 ans. La proportion de patients avec une HTP-TEC inopérable était de 72%, celle des patients avec une HTP-TEC persistante ou récidivante après une EAP était de 28%.
• +La majorité des patients avait été considérée comme appartenant au début de l'étude à la classe fonctionnelle II (31%) ou III (64%) d'après la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). La distance parcourue dans le cadre du test de marche de 6 minutes (6-minute walking distance, 6MWD) était de 347 m en moyenne au début de l'étude.
• +261 patients ont été traités et inclus dans l'analyse de sécurité dans le cadre de l'étude CHEST-1. Ils ont été assignés par randomisation à l'un ou à l'autre de deux groupes de traitement: un groupe a reçu du riociguat en monothérapie avec dose titrée individuellement pour atteindre 0,5 à 2,5 mg trois fois par jour (n = 173, appelé ci-après groupe riociguat), tandis que l'autre groupe a reçu un placebo (n = 88). Pendant la phase de titration de 8 semaines, la dose de riociguat a été adaptée toutes les deux semaines en fonction de la pression systolique et de la présence de signes ou de symptômes d'hypotension chez le patient. À la fin de l'étude, 77% des patients recevaient la dose de 2,5 mg 3× par jour, 12% recevaient la dose de 2,0 mg 3× par jour, 6% recevaient la dose de 1,5 mg 3× par jour, 4% recevaient la dose de 1,0 mg 3× par jour et 1% recevaient la dose de 0,5 mg 3× par jour
• +Critère primaire d'évaluation:
• +Le critère primaire d'évaluation était défini comme la variation du 6MWD à la Semaine 16 par rapport à la référence en comparaison du placebo.
• +À la Semaine 16 (n = 261), l'augmentation du 6MWD dans le groupe riociguat était de 46 m par rapport au placebo (intervalle de confiance [IC] à 95%: 25 m à 67 m; p<0,0001). L'augmentation du 6MWD était observable dans les deux sous-groupes examinés. L'augmentation du 6MWD était de 54 m (IC à 95%: 29 m à 79 m) chez les patients inopérables (n = 189) et de 27 m (IC à 95%: -10 m à 63 m) chez les patients avec une HTP-TEC récidivante ou persistante post-EAP (n = 72).
• +Traitement au long cours
• +Une étude de suivi en ouvert (CHEST-2) comprenait 237 patients adultes qui avaient déjà participé à l'étude CHEST-1. Dans l'étude CHEST-2, tous les patients ont reçu une dose individuelle de riociguat allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour. Au total, 221 (93,2%) patients étaient traités pendant environ 1 an (au moins 48 semaines), 205 (86,5%) patients pendant environ 2 ans (au moins 96 semaines) et 142 (59,9%) patients pendant environ 3 ans (au moins 144 semaines). L'exposition au traitement était de 834 personnes-années au total.
• +La variation moyenne du 6MWD entre la valeur initiale et la Semaine 12 (dernière observation jusqu'à la Semaine 12) dans l'étude CHEST-2 (participation de 28 semaines dans les études CHEST-1 et CHEST-2) s'élevait à 57 m dans le groupe riociguat 1,0-2,5 mg d'origine et à 43 m dans le groupe placebo d'origine. L'amélioration du 6MWD s'est maintenue jusqu'à la fin de l'étude CHEST-2. La variation moyenne par rapport à la valeur initiale pour la population totale (n = 237) s'élevait à 53 m au bout de 12 mois (n = 208), à 48 m au bout de 24 mois (n = 182) et à 49 m au bout de 36 mois (n = 117).
• +La probabilité de survie s'élevait à 97% au bout de 1 an, 93% au bout de 2 ans et 89% au bout de 3 ans. La survie au bout de 1 an, 2 ans et 3 ans s'élevait à respectivement 97%, 94% et 90% chez les patients avec classe fonctionnelle II selon la classification de l'OMS au début de l'étude et à respectivement 97%, 93% et 88% chez les patients avec classe fonctionnelle III selon la classification de l'OMS au début de l'étude.
• +HTAP
• +Une étude de phase III multinationale, multicentrique, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (PATENT-1) a inclus des patients adultes atteints d'HTAP. Les patients étaient soit naïfs de tout traitement (50%), soit traités préalablement par un antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE; 44%) ou par un analogue de la prostacycline (inhalé, oral ou sous-cutané; 6%).
• +La population de patients était composée d'hommes et de femmes de 18 à 80 ans qui présentaient un diagnostic d'HTAP idiopathique (61%) ou héritable (2%), d'HTAP associée (à une connectivite [25%]; à une affection cardiaque congénitale [8%]; à une hypertension portale [3%]) et d'HTAP associée à un abus d'anorexigène ou d'amphétamine (1%).
• +La majorité des patients avait été considérée comme appartenant à la classe fonctionnelle III (54%) ou II (42%) d'après la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Le 6MWD était de 363 m en moyenne au début de l'étude.
• +443 patients ont été traités et inclus dans l'analyse de sécurité dans le cadre de l'étude PATENT-1. Ils ont été assignés par randomisation à l'un de trois groupes de traitement: un groupe a reçu du riociguat en monothérapie avec dose titrée individuellement pour atteindre 0,5 à 2,5 mg trois fois par jour (n = 254, appelé ci-après groupe riociguat), le deuxième groupe a reçu un placebo (n = 126), tandis que le troisième groupe a reçu une dose titrée individuellement plafonnée pour atteindre un maximum de 1,5 mg trois fois par jour (n<= 63; groupe exploratoire de la dose, pas d'analyse statistique). Pendant la phase de titration de 8 semaines, la dose de riociguat a été adaptée toutes les deux semaines en fonction de la pression systolique et de la présence de signes ou de symptômes d'hypotension chez le patient. La phase de titration était terminée lorsque la dose individuelle était atteinte.
• +L'efficacité a été démontrée chez des patients sous riociguat tant en monothérapie qu'en association avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline ou des prostanoides.
• +Critère primaire d'évaluation:
• +Le critère primaire d'évaluation était défini la variation du 6MWD à la Semaine 12 par rapport à la référence en comparaison du placebo.
• +À la Semaine 12 (n = 254), l'augmentation du 6MWD dans le groupe riociguat était de 36 m par rapport au placebo (intervalle de confiance [IC] à 95%: 20 m à 52 m; p<0,0001). L'augmentation du 6MWD était observable dans tous les sous-groupes sous riociguat évalués par rapport au placebo. L'augmentation était de 38 m (IC à 95%: 14 m à 62 m) chez les patients naïfs de tout traitement (n = 189) et de 36 m (IC à 95%: 15 m à 56 m) chez les patients traités préalablement (n = 191). Une analyse supplémentaire en sous-groupe a révélé un effet-traitement de 26 m (IC à 95%: 5 m à 46 m) chez les patients traités préalablement par ARE (n = 167) et de 101 m (IC à 95%: 27 m à 176 m) chez les patients traités préalablement par des analogues de la prostacycline (n = 27).
• +Traitement au long cours
• +Une étude de suivi en ouvert (PATENT-2) comprenait 396 patients adultes qui avaient participé à l'étude PATENT-1 jusqu'à une certaine date définie. Dans l'étude PATENT-2, tous les patients ont reçu une dose de riociguat individuelle allant jusqu'à 2,5 mg trois fois par jour. Au total, l'exposition au traitement était d'environ 1 an (au moins 48 semaines) pour 90% des patients, de 2 ans (au moins 96 semaines) pour 85% des patients et de 3 ans (au moins 144 semaines) pour 70% des patients. L'exposition au traitement était de 1491 personnes-années au total.
• +La variation moyenne du 6MWD entre la valeur initiale et la Semaine 12 (dernière observation jusqu'à la Semaine 12) dans l'étude PATENT-2 (participation de 24 semaines dans les études PATENT-1 et PATENT-2) s'élevait à 52 m dans le groupe riociguat 1,0-2,5 mg d'origine (IDT), à 45 m dans le groupe placebo d'origine et à 52 m dans le groupe riociguat 1,0-1,5 mg d'origine (CT). L'amélioration du 6MWD s'est maintenue jusqu'à la fin de l'étude PATENT-2. La variation moyenne par rapport à la valeur initiale pour la population totale (n = 396) s'élevait à 50 m au bout de 12 mois (n = 347), 46 m au bout de 24 mois (n = 311) et 46 m au bout de 36 mois (n = 238).
• +La probabilité de survie s'élevait à 97% au bout de 1 an, 93% au bout de 2 ans et 88% au bout de 3 ans. La survie s'élevait au bout de 1 an, 2 ans et 3 ans à respectivement 98%, 96% et 93% chez les patients de la classe fonctionnelle II selon la classification de l'OMS au début de l'étude et à respectivement à 96%, 91% et 84% chez les patients avec classe fonctionnelle III selon la classification de l'OMS au début de l'étude.
• +Études chez les enfants et les adolescents atteints d'hypertension artérielle pulmonaire
• -Die Sicherheit und Verträglichkeit von Riociguat dreimal täglich über 24 Wochen wurde in einer offenen, unkontrollierten Studie an 24 pädiatrischen Patienten mit PAH im Alter von 6 bis unter 18 Jahren (Median: 9,5 Jahre) untersucht. Nur Patienten, die stabil auf ERA (n = 15, 62,5%) oder ERA + Prostacyclin-Analoga (PCA) (n = 9, 37,5%) eingestellt waren, wurden eingeschlossen. Die bestehende PAH-Behandlung wurde während der Studie fortgesetzt. Der wichtigste explorative Wirksamkeitsendpunkt war die körperliche Leistungsfähigkeit (6MWD).
• -Die Ursachen der PAH waren: idiopathische PAH (n = 18, 75,0%), persistierende angeborene PAH trotz Shuntverschluss (n = 4, 16,7%), hereditäre PAH (n = 1, 4,2%) und mit Entwicklungsanomalien assoziierte pulmonale Hypertonie (n = 1, 4,2%). Zwei verschiedene Altersgruppen wurden eingeschlossen (≥6 bis <12 Jahre [n = 6] und ≥12 bis <18 Jahre [n = 18]).
• -Die Mehrzahl der Patienten wurde zu Studienbeginn in die WHO-Funktionsklasse II eingestuft (n = 18, 75%). Ein Patient (4,2%) hatte die WHO-Funktionsklasse I und fünf Patienten (20,8%) hatten die WHO-Funktionsklasse III. Die mittlere 6MWD zu Studienbeginn betrug 442,12 m (SD 109,67, n = 23).
• -Einundzwanzig Patienten schlossen die vollständige 24-wöchige Behandlungsphase ab und 3 Patienten schieden aufgrund von unerwünschten Ereignissen vorzeitig aus der Studie aus.
• -Die Patienten mit Bewertungen zu Studienbeginn und nach 24 Wochen zeigten folgende Ergebnisse:
• -• die mittlere Veränderung der 6MWD gegenüber dem Ausgangswert betrug +23,01 m (SD 68,8) (n = 19)
• -• die WHO-Funktionsklasse blieb im Vergleich zum Ausgangswert stabil (n = 21).
• -• die mediane Veränderung des NT-proBNP betrug -12,05 pg/ml (n = 14)
• -Zwei Patienten wurden wegen Rechtsherzinsuffizienz hospitalisiert.
• -Langzeitbehandlung pädiatrischer Patienten mit PAH
• -Langzeitdaten wurden von 21 Patienten erhoben, welche die ersten 24 Wochen der Behandlung in PATENT-CHILD abschlossen. Die Langzeit-Verlängerungsphase (LTE) ist noch nicht abgeschlossen, und die Daten der 24-monatigen Behandlung werden beschrieben. Alle Patienten erhielten weiterhin Riociguat in Kombination mit ERA oder ERA + PCAs. Die mittlere Gesamtdauer der Exposition gegenüber Riociguat betrug 109,79 ± 80,38 Wochen (bis zu 311,9 Wochen), wobei 37,5% der Patienten (n = 9) über mindestens 104 Wochen und 8,3% der Patienten (n = 2) über mindestens 208 Wochen behandelt wurden.
• -Während der LTE blieb die 6MWD im Durchschnitt bei über 400 m. Die beobachteten mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert betrugen +5,86 m (SD 44,56; n = 16) nach 6 Monaten, -3,43 m (SD 74,77, n = 12) nach 12 Monaten, +28,98 m (SD 66,71, n = 9) nach 18 Monaten und -11,80 m (SD 35,40, n = 4) nach 24 Monaten. Spätere Visiten umfassten Daten von nur 4 oder weniger Patienten und sind daher hier nicht mit einbezogen.
• -Die Mehrzahl der Patienten blieb von Studienbeginn bis nach 24 Monaten stabil in der WHO-Funktionsklasse II. Eine klinische Verschlechterung wurde während der Hauptphase bei insgesamt 8 Patienten (33,3%) beobachtet. Eine Hospitalisierung wegen Rechtsherzinsuffizienz wurde bei 5 Patienten (20,8%) berichtet. Während des Beobachtungszeitraums traten keine Todesfälle auf.
• -Langzeitsicherheit bei PAH und CTEPH
• -Die Sicherheitsstudie EXPERT nach der Zulassung war eine globale, multizentrische, prospektive, unkontrollierte, nicht-interventionelle Kohortenstudie, an der 1282 mit Riociguat behandelte Patienten mit CTEPH (n = 956) und PAH (n = 326) teilnahmen, um die langfristige Arzneimittelsicherheit in der klinischen Praxis weiter zu untersuchen. Die gesamte Arzneimittelexposition betrug 1898 Personenjahre. Für 794/1282 Patienten (61,9%) wurde ein Beobachtungszeitraum von mindestens 21 Monaten angegeben.
• -Die Ergebnisse von EXPERT stimmen mit dem bestehenden Sicherheitsprofil von Riociguat aus früheren klinischen Studien für PAH und CTEPH überein.
• -Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PHIIP)
• -Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie (RISE-IIP) zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Riociguat bei Patienten mit symptomatischer pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien (PH-IIP) wurde vorzeitig abgebrochen auf Grund eines erhöhten Sterberisiko sowie eines erhöhten Risikos für das Auftreten schwerwiegender Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Riociguat behandelt wurden sowie aufgrund einer fehlenden Wirksamkeit. Während der Hauptphase der Studie starben mehr Patienten, die Riociguat nahmen (11% vs. 4%), bzw. hatten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (37% vs. 23%). Während der Langzeitphase starben mehr Patienten, die von der Placebogruppe auf Riociguat wechselten (21%), als Patienten, die in der Riociguat-Gruppe fortgeführt wurden (3%).
• -Riociguat darf daher bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie verbunden mit idiopathischen interstitiellen Pneumonien nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Pharmakokinetik
• +La sécurité et la tolérance du riociguat administré trois fois par jour pendant 24 semaines ont été évaluées dans le cadre d'une étude non contrôlée en ouvert chez 24 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans (âge médian: 9,5 ans) présentant une HTAP. Seuls des patients recevant des doses stables d'ARE (n = 15, 62,5%) ou d'ARE + analogue de la prostacycline (n = 9, 37,5%) ont été inclus. Ils ont poursuivi leur traitement de l'HTAP pendant l'étude. Le principal critère exploratoire d'efficacité était la capacité à l'effort (6MWD).
• +Les étiologies de l'HTAP étaient réparties en HTAP idiopathique (n = 18, 75,0%), HTAP congénitale persistante malgré la fermeture du shunt (n = 4 , 16,7%), HTAP héritable (n = 1, 4,2%) et hypertension artérielle pulmonaire associée à des anomalies du développement (n = 1, 4,2%). Deux groupes d'âge distincts ont été inclus (≥6 à <12 ans [n = 6] et ≥12 à <18 ans [n = 18]).
• +Au début de l'étude, la majorité des patients était en classe fonctionnelle II de l'OMS (n = 18, 75%), un patient (4,2%) était en classe fonctionnelle I de l'OMS et cinq patients (20,8%) étaient en classe fonctionnelle III de l'OMS. La distance moyenne parcourue au 6MWD au début de l'étude était de 442,12 m (ET 109,67, n = 23).
• +21 patients ont terminé la période de traitement de 24 semaines et 3 patients ont quitté précocement l'étude en raison d'événements indésirables.
• +Les patients pour lesquels des évaluations étaient disponibles au début de l'étude et après 24 semaines présentaient les résultats suivants:
• +• L'évolution moyenne au 6MWD par rapport à la valeur initiale était de +23,01 m (ET: 68,8) (n = 19).
• +• La classe fonctionnelle selon l'OMS est restée stable par rapport à la valeur initiale (n = 21).
• +• La variation médiane du taux de NT-proBNP était de -12,05 pg/ml (n = 14).
• +Deux patients ont été hospitalisés pour une insuffisance cardiaque droite.
• +Traitement au long cours des patients pédiatriques atteints d'HTAP
• +Des données à long terme ont été générées sur la base des 21 patients ayant terminé les 24 premières semaines de traitement de l'étude PATENT-CHILD. La phase d'extension au long cours (LTE) n'est pas encore terminée et les données du traitement de 24 mois sont décrites. Tous les patients ont continué à recevoir le riociguat en association avec un ARE ou un ARE + analogue de la prostacycline. La durée d'exposition globale moyenne au traitement par le riociguat était de 109,79 ± 80,38 semaines (jusqu'à 311,9 semaines); 37,5% des patients (n = 9) ont été traités pendant au moins 104 semaines et 8,3% des patients (n = 2) pendant au moins 208 semaines.
• +Pendant la LTE, le 6MWD se maintenait en moyenne à plus de 400 m. Les variations moyennes observées par rapport à la valeur initiale étaient de +5,86 m (ET 44,56, n = 16) au bout de 6 mois, -3,43 m (ET 74,77, n = 12) au bout de 12 mois, +28,98 m (ET 66,71, n = 9) au bout de 18 mois et -11,80 m (ET 35,40, n = 4) au bout de 24 mois. Des visites ultérieures comprenaient les données de seulement 4 patients ou moins et ne sont par conséquent pas prises en compte ici.
• +Chez la majorité des patients en classe fonctionnelle II de l'OMS, la classe fonctionnelle est restée stable entre le début de l'étude et le 24e mois. Une détérioration clinique a été observée chez 8 patients (33,3%) au total durant la phase principale. Une hospitalisation pour insuffisance cardiaque droite a été rapportée chez 5 patients (20,8%). Aucun décès n'est survenu pendant la période d'observation.
• +Sécurité à long terme chez les patients atteints d'HTAP et d'HTP-TEC
• +L'étude de sécurité EXPERT réalisée après l'autorisation était une étude de cohorte non interventionnelle, internationale, multicentrique, prospective, non contrôlée à laquelle 1282 patients traités par le riociguat atteints d'HTP-TEC (n = 956) et d'HTAP (n = 326) ont participé afin de continuer à évaluer la sécurité à long terme du médicament dans la pratique clinique. L'exposition totale au médicament était de 1898 personnes-années. Pour 794/1282 patients (61,9%), une période d'observation d'au moins 21 mois a été indiquée.
• +Les résultats de l'étude EXPERT concordent avec le profil de sécurité du riociguat établi dans des études cliniques antérieures portant sur l'HTAP et l'HPT-TEC.
• +Patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumonie interstitielle idiopathique (HTP-PII)
• +Une étude de phase II, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (RISE-IIP), destinée à évaluer l'efficacité et la sécurité du riociguat chez des patients atteints d'hypertension pulmonaire symptomatique associée à une pneumonie interstitielle idiopathique (HTP-PII) a été interrompue prématurément en raison d'un risque accru de décès ainsi que d'un risque accru de survenue d'effets secondaires graves chez les patients traités par riociguat ainsi qu'en raison d'un manque d'efficacité. Pendant la phase principale de l'étude, un nombre plus élevé de patients qui prenaient du riociguat (11% vs 4%) sont décédés, ou présentaient des événements indésirables graves (37% vs 23%). Pendant la phase au long cours, un nombre plus élevé de patients qui étaient passés du groupe placebo au riociguat (21%) sont décédés que dans le groupe de patients qui ont poursuivi l'étude dans le groupe riociguat (3%).
• +Par conséquent, les patients atteints d'hypertension pulmonaire associée à une pneumonie interstitielle idiopathique ne doivent pas être traités par le riociguat (voir «Contre-indications»).
• +Pharmacocinétique
• -Erwachsene
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Riociguat ist hoch (94%). Riociguat wird rasch resorbiert, die maximale Konzentration (Cmax) wird 1-1,5 Stunden nach der Tabletteneinnahme erreicht.
• -Die Einnahme von Riociguat zusammen mit Nahrungsmitteln hat keine Auswirkungen auf die AUC, während Cmax in geringem Umfang reduziert wurde (Senkung um 35%). Dies gilt als nicht klinisch relevant. Riociguat kann daher mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von Adempas oral verabreicht, als zermörserte, in Apfelmus oder in Wasser suspendierte Tablette, ist vergleichbar mit derjenigen einer ganzen Tablette (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Pädiatrische Population
• -Kinder und Jugendliche erhielten die Riociguat-Tablette oder -Suspension mit oder ohne Nahrung. Eine populationspharmakokinetische Modellierung hat gezeigt, dass Riociguat bei Kindern und Jugendlichen genauso wie bei Erwachsenen nach oraler Verabreichung rasch resorbiert wird. Es zeigte sich kein Unterschied in der Resorptionsgeschwindigkeit oder im Grad der Resorption zwischen der Tabletten- und der Suspensionsformulierung.
• -Pharmakokinetik von Riociguat in gesunden Erwachsenen (bezogen auf eine Dosis von 2.5 mg)
• -Die mittlere (mediane) maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Riociguat in gesunden Erwachsenen nach Einfachgabe beträgt 81.1 µg/L [Bereich (min–max) 31.4–129], nach Mehrfachgabe von 2.5 mg TID 119 µg/L [43.6-189]. Die Gesamtexposition (AUC) von Riociguat ist 407 [112-520] mg*h/L nach Einfachgabe und 490 [151-1212] mg*h/L nach Mehrfachgabe. Die Riociguatkonzentration am Ende eines Dosierungsintervalls (Ctrough) beträgt 33.5 [3.56-69.5] µg/L nach Einfachgabe und 43.0 [4.96-177] µg/L nach Mehrfachgabe. Riociguat hat eine Halbwertszeit von 6.22 [2.16-43.5] h in gesunden Erwachsenen.
• -Patienten mit pulmonaler Hypertension haben eine erhöhte Riociguat Exposition und eine verlängerte Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Erwachsenen aufgrund ihres erhöhten Alters, renaler Dysfunktion, reduzierter heptato-bilärer Clearance, als auch durch pathologische Veränderungen ihrer Grunderkrankung, z.B. eines reduzierten Cardiac Outputs, Lebershunts, etc.
• -Pharmakokinetik von 2.5 mg Riociguat in Patienten mit pulmonaler Hypertension (bezogen auf eine Dosis von 2.5 mg)
• -Die mittlere (mediane) maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Riociguat in Patienten mit pulmonaler Hypertension nach Einfachgabe beträgt 120 µg/L [Bereich (min–max) 74.7–172], nach Mehrfachgabe von 2.5 mg TID 210 µg/L [78.1-439]. Die Gesamtexposition (AUC) von Riociguat ist 1457 [598–3121] mg*h/L nach Einfachgabe und 1486 [419–3314] mg*h/L nach Mehrfachgabe. Die Riociguatkonzentration am Ende eines Dosierungsintervalls (Ctrough) beträgt 75.2 [40.3-110] µg/L nach Einfachgabe und 156 [16.2-384] µg/L nach Mehrfachgabe. Riociguat hat eine Halbwertszeit von 12.9 [1.97-30.5] h in Patienten mit pulmonaler Hypertension.
• +Adultes
• +La biodisponibilité absolue du riociguat est élevée (94%). Le riociguat est rapidement absorbé; sa concentration maximale (Cmax) est atteinte au bout de 1 à 1,5 heure après la prise du comprimé.
• +La prise du riociguat avec un repas n'a pas influencé l'ASC, tandis que la Cmax était légèrement réduite (réduction de 35%). Cet écart n'est pas considéré comme cliniquement significatif. Le riociguat peut donc être pris avec les repas ou en dehors de ceux-ci.
• +La biodisponibilité (ASC et Cmax) d'un comprimé d'Adempas écrasé et mélangé à de la compote de pomme ou à de l'eau avant d'être pris par voie orale est comparable à celle d'un comprimé avalé entier (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Population pédiatrique
• +Les enfants et les adolescents ont reçu le riociguat sous forme de comprimé ou de suspension avec ou sans prise d'aliments. La modélisation pharmacocinétique de population a montré que le riociguat est rapidement résorbé chez les enfants et les adolescents, comme chez les adultes, après administration par voie orale. Aucune différence n'a été observée en termes de vitesse d'absorption ou de taux d'absorption entre la forme comprimé et la forme granulés pour suspension buvable.
• +Pharmacocinétique du riociguat chez l'adulte sain (pour une dose de 2,5 mg)
• +La valeur moyenne (médiane) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de riociguat chez l'adulte sain est de 81,1 µg/l [fourchette (min–max) de 31,4 à 129] après l'administration d'une dose unique et de 119 µg/l [43,6 à 189] après l'administration de doses multiples de 2,5 mg trois fois par jour. L'exposition totale (ASC) au riociguat est de 407 [112 à 520] mg*h/l après administration d'une dose unique et de 490 [151 à 1212] mg*h/l après administration de doses multiples. La concentration de riociguat à la fin d'un intervalle de prise (Ctrough) est de 33,5 [3,56 à 69,5] µg/l après l'administration d'une dose unique et de 43,0 [4,96 à 177] µg/l après l'administration de doses multiples. Le riociguat a une demi-vie de 6,22 [2,16 à 43,5] h chez l'adulte sain.
• +Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire, l'exposition au riociguat est plus élevée et sa demi-vie est plus longue que chez les adultes sains. Ceci est dû à un âge plus avancé, à une insuffisance rénale, à une plus faible clairance hépatobiliaire et aux modifications pathologiques imputables à leur maladie de base (p.ex. plus faible débit cardiaque, shunts hépatiques, etc.).
• +Pharmacocinétique du riociguat chez les patients présentant une hypertension pulmonaire (pour une dose de 2,5 mg)
• +La valeur moyenne (médiane) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de riociguat chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire est de 120 µg/l [fourchette (min–max) de 74,7 à 172] après l'administration d'une dose unique et de 210 µg/l [78,1 à 439] après l'administration de doses multiples de 2,5 mg trois fois par jour. L'exposition totale (ASC) au riociguat est de 1457 [598 à 3121] mg*h/l après administration d'une dose unique et de 1486 [419 à 3314] mg*h/l après administration de doses multiples. La concentration de riociguat à la fin d'un intervalle de prise (Ctrough) est de 75,2 [40,3 à 110] µg/l après l'administration d'une dose unique et de 156 [16,2 à 384] µg/l après l'administration de doses multiples. Le riociguat a une demi-vie de 12,9 [1,97 à 30,5] h chez les patients présentant une hypertension pulmonaire.
• -Erwachsene
• -Die Plasmaproteinbindung ist beim erwachsenen Menschen mit ca. 95% hoch; die hauptsächlich daran beteiligten Komponenten sind Serumalbumin und saures α1-Glykoprotein.
• -Das Verteilungsvolumen ist mässig gross und beträgt im Steady-State rund 30 Liter.
• -Pädiatrische Population
• -Es liegen keine für Kinder und Jugendliche spezifischen Daten zur Plasmaproteinbindung von Riociguat vor. Das Verteilungsvolumen im Steady-State, das durch populationspharmakokinetische Modellierung geschätzt wurde, beträgt bei Kindern und Jugendlichen (Altersbereich 6 bis <18 Jahre) nach oraler Verabreichung von Riociguat im Durchschnitt 26 Liter.
• -Metabolismus
• -Erwachsene
• -Hauptweg der Biotransformation von Riociguat ist die N-Demethylierung mit CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 und CYP2J2 als Katalysatoren. Dabei entsteht der in der Blutbahn zirkulierende aktive Hauptmetabolit M1 (pharmakologische Aktivität: 1/10 bis 1/3 von Riociguat), der dann weiter zu dem pharmakologisch inaktiven N-Glucuronid (M4) abgebaut wird. Daneben gibt es noch einen mengenmässig geringer vorkommenden Metaboliten M3, der durch N-Desbenzylierung von Riociguat gebildet wird.
• -CYP1A1 ist an der Bildung des Hauptmetaboliten von Riociguat in der Leber und Lunge beteiligt. Dieses Enzym ist durch polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, wie sie beispielsweise in Zigarettenrauch vorkommen, induzierbar.
• -Pädiatrische Population
• -Es liegen keine spezifischen Daten zum Metabolismus für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren vor.
• -Elimination
• -Erwachsene
• -Die Elimination von Riociguat erfolgt durch Verstoffwechselung, durch direkte Ausscheidung der unveränderten Ausgangssubstanz mit Galle und Stuhl und durch renale Ausscheidung der unveränderten Substanz via glomeruläre Filtration. In einer Massenbilanzstudie wurden 33-45% der Riociguat Dosis (Ausgangssubstanz und Metabolite) über die Nieren und 48-59% der Dosis mit der Galle/der Fäces ausgeschieden. Als unverändertes Riociguat wurden ca. 4 bis 19% der verabreichten Dosis im Urin und ca. 9 bis 44% in der Fäces wiedergefunden.
• -Als Hauptmetabolit M1 wurden 7-23% der Dosis über den Urin und 15-43% der Dosis über die Fäces ausgeschieden. Die Metaboliten M3 (<2% der Dosis) und M4 (4-19% der Dosis) wurden ausschliesslich im Urin ausgeschieden.
• -Mit einer systemischen Clearance von ca. 3-6 Litern pro Stunde kann Riociguat als Arzneimittel mit niedriger Clearance («low clearance drug») klassifiziert werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 7 Stunden bei gesunden Personen und ungefähr 12 Stunden bei Patienten.
• -Pädiatrische Population
• -Es liegen keine spezifischen Massenbilanzstudien und Stoffwechseldaten für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren vor.
• -Die durch populationspharmakokinetische Modellierung geschätzte Clearance bei Kindern und Jugendlichen (Altersbereich 6 bis <18 Jahre) beträgt nach oraler Verabreichung von Riociguat im Durchschnitt 2,48 l/h. Der durch populationspharmakokinetische Modellierung geschätzte geometrische Mittelwert der Halbwertszeiten betrug 8.24 Stunden.
• -Linearität/ Nicht-Linearität
• -Die Pharmakokinetik von Riociguat ist im Bereich von 0,5 bis 2,5 mg linear.
• -Die interindividuelle Variabilität (CV %) der Exposition (AUC) gegenüber Riociguat beträgt bei allen Dosierungen ca. 60%.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Zirrhose-Patienten (Nichtraucher) mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh A) war die Exposition im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen moderat (1.35-fach) erhöht (90% Konfidenzintervall: 0.93–1.98) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Zirrhose-Patienten (Nichtraucher) mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh B) nahm die mittlere Exposition (AUC) von Riociguat im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen 1.51-fach zu (90% Konfidenzintervall: 1.02–2.24) (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh C) liegen keine Daten vor. Die Anwendung von Adempas / Adempas junior bei diesen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen keine klinischen Daten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion vor.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Insgesamt waren die mittleren dosis- und gewichtsnormalisierten Expositionswerte für Riociguat bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher als bei Personen mit normaler Nierenfunktion. Dasselbe gilt für die entsprechenden Werte des Hauptmetaboliten. Bei Personen (Nichtraucher) mit leicht (Kreatinin-Clearance 80-50 ml/min), mässig (Kreatinin-Clearance <50-30 ml/min) oder stark (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition (AUC) von Riociguat auf das 1.53-fache (90% Konfidenzintervall: 1.02-2.28), 2.39-fache (90% Konfidenzintervall: 1.61-3.57) oder 1.54-fache (90% Konfidenzintervall: 1.05-2.26) erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Von Patienten mit pulmonaler Hypertonie mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegen nur wenige Daten vor. Die Anwendung von Adempas / Adempas junior bei Patienten mit einer Kreatinin Clearance von <15 ml/min und von Dialyse-Patienten wurde nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aufgrund der hochgradigen Bindung an Plasmaproteine ist nicht zu erwarten, dass Riociguat dialysierbar ist.
• -Es liegen keine klinischen Daten bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) war die Plasmakonzentration höher als bei jüngeren. Die mittleren AUC-Werte waren bei den älteren Patienten um ca. 40% höher, hauptsächlich infolge einer reduzierten (apparenten) Gesamt- und renalen Clearance (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Geschlechts-, ethnie- und gewichtsabhängige Unterschiede
• -Die pharmakokinetischen Daten lassen keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der Exposition gegenüber Riociguat aufgrund von Geschlecht, ethnischer Herkunft oder Körpergewicht erkennen.
• -Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Bei Erwachsenen besteht eine direkte Korrelation zwischen der Plasmakonzentration von Riociguat und hämodynamischen Parametern wie z.B. dem Gefässwiderstand im systemischen und im pulmonalen Kreislauf, dem systolischen Blutdruck und dem Herzzeitvolumen.
• -Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden in der PATENT-CHILD-Studie keine invasiven hämodynamischen Parameter untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -In Studien zur Sicherheitspharmakologie wurden in Ratten und Hunden in erster Linie Wirkungen auf das Herz/Kreislaufsystem aufgrund der pharmakodynamischen Aktivität festgestellt. In vitro wurde eine Hemmung der Plättchenaggregation und in vivo bei Ratte und Maus eine Verlängerung der Blutungszeit beobachtet.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Viele der in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe beobachteten Wirkungen waren auf eine überschiessende pharmakodynamische Aktivität von Riociguat (relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur) zurückzuführen. Dazu gehören hämodynamische Wirkungen mit kompensatorischen Veränderungen des roten Blutbilds und der Nebennieren sowie gastrointestinale Störungen.
• -Bei rasch wachsenden juvenilen und adoleszenten Ratten wurden Wirkungen auf die Knochenbildung (Zunahme der Gesamtknochenmasse) verzeichnet. Nach Verabreichung von Riociguat an ausgewachsene Ratten wurden derartige Wirkungen nicht beobachtet.
• -Genotoxizität
• -In konventionellen Studien wurde keine Genotoxizität festgestellt.
• -Kanzerogenität
• -Bei Ratten war Riociguat bei einer systemischen Exposition bis zum Sechsfachen der humantherapeutischen Exposition nicht kanzerogen.
• -In der Studie zur Kanzerogenität bei Mäusen wurden bei Expositionen im Bereich der humantherapeutischen Exposition eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen Motilität, Dysbiose und chronische Entzündungen, gefolgt von Schleimhautdegeneration und reaktiver Hyperplasie sowie von einer statistisch nicht signifikanten Zunahme intestinaler Tumoren beobachtet. Diese Abfolge von Ereignissen ist eine für Mäuse typische Reaktion auf Reize wie Entzündungen oder Degeneration; die Tumoren werden daher als nicht relevant für den Menschen betrachtet.
• -Generell unterschied sich der ebenfalls umfassend untersuchte demethylierte Hauptmetabolit in seinen Wirkungen qualitativ nur unwesentlich von der Muttersubstanz. Im Unterschied zu Riociguat bewirkte er bei hohen Dosen vor allem in Ratten Nierentoxizität mit einem Sicherheitsabstand von mindestens 8 zur therapeutischen Exposition. Ein Risiko für den Menschen ist daher nicht zu erwarten.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Studie zur Fertilität bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die etwa dem 7-fachen der Exposition beim Menschen entsprach, verringerte Hodengewichte festgestellt, während Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht beobachtet wurden.
• -Eine moderate Passage der Plazentaschranke wurde beobachtet. Studien zur Entwicklungstoxizität bei Ratten und Kaninchen haben eine Reproduktionstoxizität von Riociguat gezeigt. Bei Ratten war bei einer systemischen Exposition der Muttertiere in 8-facher Höhe (AUCunbound) der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MHRD) die Gestationsrate infolge früher Resorptionen reduziert. Die Rate von Fehlbildungen des Herzens war bei dieser Exposition signifikant erhöht. Fehlbildungen des Herzens traten aber bei einzelnen Tieren bereits bei einer Exposition im humantherapeutischen Bereich auf. Bei Kaninchen kam es bereits ab einer systemischen Exposition gegenüber der 4-fachen Exposition (AUCunbound) der MHRD zu Aborten und fetaler Toxizität.
• -Toxizitätsprüfung mit juvenilen Tieren
• -Riociguat wurde bei juvenilen Ratten ab dem postnatalen Tag 6 über eine 3-monatige Behandlungsdauer untersucht. Das toxikologische Profil bei juvenilen Ratten war, wie bei adoleszenten und adulten Tieren, charakterisiert durch sekundäre Wirkungen infolge einer überschiessenden Pharmakodynamik. Es wurden keine neuen Zielorgane identifiziert.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Filmtabletten:
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen:
• -Granulat (unzubereitet):
• -Nicht über 30°C lagern. Nicht einfrieren.
• -Granulat (zubereitet):
• -Die zubereitete Adempas junior Suspension zum Einnehmen ist ab Herstellung 14 Tage bei Temperaturen unter 30°C haltbar. Nicht einfrieren. Stehend lagern.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Hinweise zur Handhabung von Adempas Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• -Ausführliche Informationen zur Zubereitung und Verabreichung der Suspension enthält die Gebrauchsanweisung, die dem Arzneimittel beiliegt. Eltern und/oder Betreuungspersonen sollen angewiesen werden, die Gebrauchsanweisung zu lesen, bevor sie die Suspension zubereiten und pädiatrischen Patienten verabreichen. Das individuelle, gewichtsadaptierte Dosisvolumen und die Häufigkeit der Verabreichung sollten vom verschreibenden Arzt / von der verschreibenden Ärztin angegeben und auf der Verpackung vermerkt werden. Um eine korrekte Dosierung zu gewährleisten, werden alle Materialien, die zum Suspendieren des Granulats und zur Verabreichung der resultierenden Suspension zum Einnehmen erforderlich sind (Wasserspritze, Adapter, blaue Dosierspritze und die Flasche mit dem Granulat) zusammen mit dem Arzneimittel in einer Packung bereitgestellt (ausser dem Trinkwasser ohne Kohlensäure).
• -Vor der Verabreichung muss das Granulat mit Trinkwasser ohne Kohlensäure zu einer homogenen Suspension gemischt werden. Die Flasche soll nach der Rekonstitution mindestens 60 Sekunden und vor jeder Gabe mindestens 10 Sekunden geschüttelt werden. Für die Verabreichung nach der Rekonstitution wird die blaue Dosierspritze (5 ml oder 10 ml) mitgeliefert.
• -Zulassungsnummer
• -62903 (Swissmedic) - Filmtabletten
• -69929 (Swissmedic) – Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• -Packungen
• -Filmtabletten
• -Adempas Filmtabletten 0,5 mg 42. (B)
• -Adempas Filmtabletten 0,5 mg 84. (B)
• -Adempas Filmtabletten 1,0 mg 42. (B)
• -Adempas Filmtabletten 1,0 mg 84. (B)
• -Adempas Filmtabletten 1,5 mg 42. (B)
• -Adempas Filmtabletten 1,5 mg 84. (B)
• -Adempas Filmtabletten 2,0 mg 42. (B)
• -Adempas Filmtabletten 2,0 mg 84. (B)
• -Adempas Filmtabletten 2,5 mg 42. (B)
• -Adempas Filmtabletten 2,5 mg 84. (B)
• -Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
• -Packung mit einer Glasflasche (200ml) mit 10,5 g Granulat, einer 100-ml-Wasserspritze, zwei blauen 5-ml-Dosierspritzen, zwei blauen 10-ml-Dosierspritzen und einem Adapter. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Bayer (Schweiz) AG, Zürich.
• -Stand der Information
• -Juli 2025
• +Adultes
• +Chez l'adulte, la liaison aux protéines plasmatiques est élevée, d'environ 95%. Les composantes principalement impliquées sont l'albumine sérique et l'α1-glycoprotéine acide.
• +Le volume de distribution est modérément élevé, d'environ 30 litres à l'état stationnaire.
• +Population pédiatrique
• +Aucune donnée spécifique aux enfants et adolescents n'est disponible concernant la liaison du riociguat aux protéines plasmatiques. Après administration du riociguat par voie orale chez des enfants et adolescents (âgés de 6 à <18 ans), le volume de distribution à l'état stationnaire estimé par modélisation pharmacocinétique de population est de 26 litres en moyenne.
• +Métabolisme
• +Adultes
• +La voie principale de métabolisation du riociguat est la N-déméthylation, catalysée par les CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 et CYP2J2. Il en résulte la formation du métabolite actif principal M1 dans la circulation sanguine (activité pharmacologique: 1/10 à 1/3 de celle du riociguat). Ce métabolite est ensuite dégradé en un N-glucuronide pharmacologiquement inactif (M4). On trouve aussi en plus faibles quantités un métabolite M3 formé par N-débenzylation du riociguat.
• +Le CYP1A1 est impliqué dans la formation du métabolite principal du riociguat dans le foie et dans les poumons. Cette enzyme peut être induite par des hydrocarbures aromatiques polycycliques tels qu'ils sont présents par exemple dans la fumée de cigarette.
• +Population pédiatrique
• +Aucune donnée spécifique aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans n'est disponible concernant le métabolisme.
• +Élimination
• +Adultes
• +L'élimination du riociguat s'effectue par métabolisation, par excrétion directe de la substance inchangée dans la bile et dans les selles et par excrétion rénale de la substance inchangée par filtration glomérulaire. Dans une étude du bilan massique, 33 à 45% de la dose de riociguat (substance inchangée et métabolites) ont été éliminés par voie rénale et 48 à 59% de la dose ont été éliminés dans la bile/dans les selles. Sous forme de riociguat inchangé, environ 4 à 19% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines et environ 9 à 44% dans les selles.
• +Les parties de la dose éliminées sous forme du métabolite principal M1 étaient de 7 à 23% de la dose dans les urines et de 15 à 43% de la dose dans les selles. Les métabolites M3 (<2% de la dose) et M4 (4 à 19% de la dose) étaient éliminés uniquement dans les urines.
• +Avec une clairance systémique d'environ 3 à 6 litres par heure, le riociguat peut être classé parmi les médicaments à faible clairance («low clearance drug»). La demi-vie d'élimination est d'environ 7 heures chez les sujets sains et d'environ 12 heures chez les patients.
• +Population pédiatrique
• +Aucune étude de bilan de masse spécifique et aucune donnée concernant le métabolisme n'est disponible concernant les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
• +Après administration du riociguat par voie orale chez des enfants et adolescents (âgés de 6 à <18 ans), la clairance estimée par modélisation pharmacocinétique de population est de 2,48 l/h en moyenne. La moyenne géométrique des demi-vies estimée par modélisation pharmacocinétique de population est de 8,24 h.
• +Linéarité/Non-linéarité
• +La pharmacocinétique du riociguat est linéaire aux doses de 0,5 à 2,5 mg.
• +La variabilité interindividuelle (CV %) de l'exposition (ASC) au riociguat est de 60% à toutes les doses.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients (non-fumeurs) atteints de cirrhose avec une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), l'exposition était modérément accrue (×1,35; intervalle de confiance à 90%: 0,93 à 1,98) par rapport aux sujets sains de comparaison (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients (non-fumeurs) atteints de cirrhose avec une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B), l'exposition moyenne au riociguat (ASC) était accrue (×1,51; intervalle de confiance à 90%: 1,02 à 2,24) par rapport aux sujets sains de comparaison (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +On ne dispose pas de données sur les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C). L'utilisation d'Adempas / d'Adempas junior n'est donc pas recommandée chez cette population de patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les enfants et adolescents de moins de 18 ans présentant une insuffisance hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Au total, les valeurs moyennes d'exposition au riociguat normalisées en fonction de la dose et du poids étaient supérieures chez les patients atteints d'insuffisance rénale par rapport aux personnes ayant une fonction rénale normale. Il en va de même pour les valeurs correspondantes du métabolite principal. Chez les personnes (non-fumeurs) présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 80 à 50 ml/min), modérée (clairance de la créatinine de <50 à 30 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine de <30 ml/min), l'exposition (ASC) au riociguat était respectivement multipliée par 1,53 (intervalle de confiance à 90%: 1,02 à 2,28), 2,39 (intervalle de confiance à 90%: 1,61 à 3,57) et 1,54 (intervalle de confiance à 90%: 1,05 à 2,26) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +On ne dispose que de données limitées sur les patients présentant une hypertension pulmonaire et une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. L'utilisation d'Adempas / d'Adempas junior n'a pas été étudiée chez les patients présentant une clairance de la créatinine <15 ml/min et les patients dialysés. Par conséquent, l'utilisation n'est pas recommandée chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le riociguat se fixant dans une large mesure aux protéines plasmatiques, il est improbable qu'il soit dialysable.
• +Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les enfants et adolescents de moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale.
• +Patients âgés
• +La concentration plasmatique était plus élevée chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les patients plus jeunes. Les valeurs moyennes de l'ASC étaient supérieures d'environ 40% chez les patients âgés, essentiellement à cause d'une plus faible clairance (apparente) totale et rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Différences en fonction du sexe, de l'origine ethnique et du poids
• +Les données pharmacocinétiques ne révèlent pas de différences importantes de l'exposition au riociguat en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou du poids corporel des patients.
• +Rapports pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
• +Chez l'adulte, il existe une corrélation directe entre la concentration plasmatique de riociguat et des paramètres hémodynamiques tels que p.ex. la résistance vasculaire dans la circulation systémique et dans la circulation pulmonaire, la pression systolique et le débit cardiaque.
• +Dans l'étude PATENT-CHILD, aucun paramètre hémodynamique invasif n'a été étudié chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Des études sur la pharmacologie de sécurité chez des rats et des chiens ont permis de constater essentiellement des effets sur le système cardio-vasculaire, dus à l'activité pharmacodynamique. On a constaté une inhibition de l'agrégation plaquettaire in vitro et un allongement du temps de saignement in vivo chez le rat et la souris.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Les effets observés dans les études de toxicité après une administration répétée étaient dus à l'importante activité pharmacodynamique du riociguat (effets relaxants sur la musculature lisse). Ces effets ont englobé des effets hémodynamiques avec des modifications compensatoires de l'hémogramme de la lignée rouge et des glandes surrénales ainsi que des troubles gastro-intestinaux.
• +Chez les rats adolescents et juvéniles, dont la croissance est rapide, des effets sur la formation osseuse (augmentation de la masse osseuse totale) ont été enregistrés. Aucun effet de cette sorte n'a en revanche été observé après l'administration de riociguat à des rats ayant terminé leur croissance.
• +Génotoxicité
• +Aucune génotoxicité n'a été constatée dans les études conventionnelles.
• +Carcinogénicité
• +Chez des rats, une exposition systémique au riociguat allant jusqu'à six fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques n'a pas été cancérogène.
• +Dans une étude sur la carcinogénicité chez la souris, des expositions correspondant approximativement à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques ont causé des perturbations de la motilité gastro-intestinale, une dysbiose et des inflammations chroniques, suivies de dégénérescences de la muqueuse et d'une hyperplasie réactive, ainsi que d'une augmentation statistiquement non significative de tumeurs intestinales. Cette séquence d'événements est une réaction typique de la souris à des irritations telles que des inflammations ou des dégénérescences; les tumeurs sont par conséquent considérées comme n'ayant aucune signification pour l'homme.
• +Les effets du métabolite principal déméthylé, également étudié de façon approfondie, ne se sont globalement pas distingués qualitativement de façon notable de ceux de la substance mère. Contrairement au riociguat, il a cependant provoqué – surtout chez le rat – une néphrotoxicité lors d'une administration de doses élevées, avec une marge de sécurité d'au moins 8 par rapport à l'exposition thérapeutique. Un risque pour l'être humain est donc improbable.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude portant sur la fertilité chez le rat, une diminution du poids des testicules a été observée à une exposition systémique correspondant à environ 7 fois l'exposition humaine, tandis qu'aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n'a été observé.
• +Un passage modéré à travers la barrière placentaire a été observé. Les études de toxicité sur le développement chez le rat et le lapin ont mis en évidence une toxicité du riociguat sur la reproduction.
• +Chez le rat, une réduction du taux de gestation due à une résorption précoce liée à une exposition systémique maternelle correspondant à environ 8 fois (ASCunbound) la dose maximale recommandée chez l'humain (DMRH) a été observée. Le taux de malformations cardiaques à cette exposition était significativement accru. Des malformations cardiaques sont cependant survenues dans des cas isolés à une exposition se situant dans le domaine thérapeutique humain. Chez le lapin, des avortements et une toxicité fœtale ont été observés à partir d'un niveau d'exposition systémique correspondant à environ 4 fois l'exposition (ASCunbound) de la DMRH.
• +Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
• +Le riociguat a été étudié chez des rats juvéniles à partir du 6e jour postnatal pendant une période de traitement de 3 mois. Le profil toxicologique des rats juvéniles, tout comme celui des animaux adolescents et adultes, était caractérisé par des effets secondaires suite à une pharmacodynamie excessive. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. La date limite d'emploi se rapporte au dernier jour du mois indiqué.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Comprimés pelliculés:
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Granulés pour suspension buvable:
• +Granulés (non reconstitués):
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Ne pas congeler.
• +Granulés (reconstitués):
• +Après reconstitution, la suspension buvable d'Adempas junior est stable pendant 14 jours à des températures en dessous de 30°C. Ne pas congeler. Conserver en position verticale.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Remarques concernant la manipulation d'Adempas granulés pour suspension buvable
• +Les détails concernant la préparation et l'administration de la suspension sont fournis dans le «Mode d'emploi» joint au médicament. Les parents et/ou les aidants doivent être invités à lire le «Mode d'emploi» avant de reconstituer la suspension et de l'administrer à des patients pédiatriques. Le volume de dose individuel ajusté au poids corporel et la fréquence d'administration doivent être mentionnés par le médecin prescripteur et indiqués sur l'emballage. Afin d'assurer une administration correcte, tout le matériel nécessaire à la reconstitution des granulés pour suspension buvable et à l'administration de la suspension reconstituée (la seringue à eau, l'adaptateur, la seringue doseuse bleue et le flacon contenant les granulés) est fourni dans la boîte contenant le médicament (à l'exception de l'eau potable non gazeuse).
• +Avant l'administration, les granulés doivent être mélangés avec de l'eau potable non gazeuse pour obtenir une suspension homogène. Agiter le flacon pendant au moins 60 secondes après la reconstitution et pendant au moins 10 secondes avant chaque administration. La seringue doseuse bleue (5 ml ou 10 ml) est fournie pour l'administration après reconstitution.
• +Numéro d’autorisation
• +62903 (Swissmedic) – Comprimés pelliculés
• +69929 (Swissmedic) – Granulés pour suspension buvable
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés
• +Adempas comprimés pelliculés de 0,5 mg, 42 comprimés. (B)
• +Adempas comprimés pelliculés de 0,5 mg, 84 comprimés. (B)
• +Adempas comprimés pelliculés de 1,0 mg, 42 comprimés. (B)
• +Adempas comprimés pelliculés de 1,0 mg, 84 comprimés. (B)
• +Adempas comprimés pelliculés de 1,5 mg, 42 comprimés. (B)
• +Adempas comprimés pelliculés de 1,5 mg, 84 comprimés. (B)
• +Adempas comprimés pelliculés de 2,0 mg, 42 comprimés. (B)
• +Adempas comprimés pelliculés de 2,0 mg, 84 comprimés. (B)
• +Adempas comprimés pelliculés de 2,5 mg, 42 comprimés. (B)
• +Adempas comprimés pelliculés de 2,5 mg, 84 comprimés. (B)
• +Granulés pour suspension buvable
• +Emballage avec un flacon en verre (200 ml) contenant 10,5 g de granulés, une seringue à eau de 100 ml, deux seringues doseuses bleues de 5 ml, deux seringues doseuses bleues de 10 ml et un adaptateur. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Bayer (Suisse) AG, Zurich.
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2025