• -Dalingo, 82,5mg de prégabaline, comprimés à libération prolongée
• -Dalingo, 165mg de prégabaline, comprimés à libération prolongée
• -Dalingo, 330mg de prégabaline, comprimés à libération prolongée
• +Dalingo, 82,5 mg de prégabaline, comprimés à libération prolongée
• +Dalingo, 165 mg de prégabaline, comprimés à libération prolongée
• +Dalingo, 330 mg de prégabaline, comprimés à libération prolongée
• -Noyau du comprimé: Hypromellose, hydroxypropylcellulose (E463), copolymère basique de méthacrylate de butyle (E1205), crospovidone (typeA), stéarate de magnésium (E470b), silice colloïdale anhydre (E551)
• +Noyau du comprimé: Hypromellose, hydroxypropylcellulose (E 463), copolymère basique de méthacrylate de butyle (E 1205), crospovidone (type A), stéarate de magnésium (E 470b), silice colloïdale anhydre (E 551)
• -Dalingo 82,5mg
• -Alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b)
• -Dalingo 165mg
• -Alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)
• -Dalingo 330mg
• -Alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172)
• +Dalingo 82,5 mg
• +Alcool polyvinylique (E 1203), dioxyde de titane (E 171), macrogol 3350 (E 1521), talc (E 553b)
• +Dalingo 165 mg
• +Alcool polyvinylique (E 1203), dioxyde de titane (E 171), macrogol 3350 (E 1521), talc (E 553b), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172)
• +Dalingo 330 mg
• +Alcool polyvinylique (E 1203), dioxyde de titane (E 171), macrogol 3350 (E 1521), talc (E 553b), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer noir (E 172)
• -Gomme laque, oxyde de fer noir (E172)
• +Gomme laque, oxyde de fer noir (E 172)
• -Dalingo 82,5mg, comprimés à libération prolongée
• -Comprimé ovale blanc, portant l’inscription "ALV379" à l’encre noire sur une face.
• -Dalingo 165mg, comprimés à libération prolongée
• -Comprimé ovale jaune, portant l’inscription "ALV380" à l’encre noire sur une face.
• -Dalingo 330mg, comprimés à libération prolongée
• -Comprimé ovale de couleur rose, portant l’inscription "ALV381" à l’encre noire sur une face.
• +Dalingo 82,5 mg, comprimés à libération prolongée
• +Comprimé ovale blanc, portant l’inscription "ALV 379" à l’encre noire sur une face.
• +Dalingo 165 mg, comprimés à libération prolongée
• +Comprimé ovale jaune, portant l’inscription "ALV 380" à l’encre noire sur une face.
• +Dalingo 330 mg, comprimés à libération prolongée
• +Comprimé ovale de couleur rose, portant l’inscription "ALV 381" à l’encre noire sur une face.
• -La posologie est comprise entre 165 et 660mg par jour, administrés unefois par jour, immédiatement après le repas du soir.
• +La posologie est comprise entre 165 et 660 mg par jour, administrés une fois par jour, immédiatement après le repas du soir.
• -Le traitement par Dalingo, comprimés à libération prolongée pour traiter les douleurs neuropathiques peut commencer par une dose quotidienne de 165mg, administrée unefois par jour immédiatement après le repas du soir. La dose peut être augmentée à 330mg par jour en l’espace d’unesemaine, en fonction de la réponse et de la tolérance individuelle. La dose maximale recommandée de Dalingo,comprimés à libération prolongée est de 660mg unefois par jour, immédiatement après le repas du soir.
• +Le traitement par Dalingo, comprimés à libération prolongée pour traiter les douleurs neuropathiques peut commencer par une dose quotidienne de 165 mg, administrée une fois par jour immédiatement après le repas du soir. La dose peut être augmentée à 330 mg par jour en l’espace d’une semaine, en fonction de la réponse et de la tolérance individuelle. La dose maximale recommandée de Dalingo, comprimés à libération prolongée est de 660 mg une fois par jour, immédiatement après le repas du soir.
• -Tableau1. Passage de la prégabaline à libération immédiate à Dalingo, comprimés à libération prolongée
• +Tableau 1. Passage de la prégabaline à libération immédiate à Dalingo, comprimés à libération prolongée
• -a247,5mg=3comprimés de 82,5mg unefois par jour.
• -b495mg=3comprimés de 165mg unefois par jour.
• -c660mg=2comprimés de 330mg unefois par jour.
• +a 247,5 mg = 3 comprimés de 82,5 mg une fois par jour.
• +b 495 mg = 3 comprimés de 165 mg une fois par jour.
• +c 660 mg = 2 comprimés de 330 mg une fois par jour.
• -Conformément à la pratique clinique courante, il est recommandé d’arrêter progressivement la prégabaline sur une période d’au moins 1semaine (voir "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ), si cela s’avère nécessaire.
• +Conformément à la pratique clinique courante, il est recommandé d’arrêter progressivement la prégabaline sur une période d’au moins 1 semaine (voir "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ), si cela s’avère nécessaire.
• -L’utilisation de Dalingo, comprimés à libération prolongée n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine (Clcr) est inférieure à 30ml/min ou chez les patients sous hémodialyse.
• -Compte tenu des effets indésirables dose-dépendants, et parce que la prégabaline est principalement éliminée par les reins, un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. La prégabaline est éliminée de la circulation systémique sous forme inchangée, principalement par voie rénale. La clairance de la prégabaline étant directement proportionnelle à la clairance de la créatinine (voir "Pharmacocinétique" ), la réduction de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale doit être adaptée individuellement à la clairance de la créatinine (Clcr), calculée selon la formule suivante, conformément aux indications figurant dans le tableau2:
• -Clcr (ml/min)=[1,23×[140 - âge (années)] × poids (kg)/créatinine sérique (μmol/l)] (×0,85 pour les patients de sexe féminin)
• +L’utilisation de Dalingo, comprimés à libération prolongée n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine (Clcr) est inférieure à 30 ml/min ou chez les patients sous hémodialyse.
• +Compte tenu des effets indésirables dose-dépendants, et parce que la prégabaline est principalement éliminée par les reins, un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. La prégabaline est éliminée de la circulation systémique sous forme inchangée, principalement par voie rénale. La clairance de la prégabaline étant directement proportionnelle à la clairance de la créatinine (voir "Pharmacocinétique" ), la réduction de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale doit être adaptée individuellement à la clairance de la créatinine (Clcr), calculée selon la formule suivante, conformément aux indications figurant dans le tableau 2:
• +Clcr (ml/min) = [1,23 × [140 - âge (années)] × poids (kg)/créatinine sérique (μmol/l)] (× 0,85 pour les patients de sexe féminin)
• -Tableau2. Ajustement de la dose de Dalingo, comprimés à libération prolongée selon la fonction rénale
• +Tableau 2. Ajustement de la dose de Dalingo, comprimés à libération prolongée selon la fonction rénale
• -a495mg=3comprimés de 165mg unefois par jour
• -b660mg=2comprimés de 330mg unefois par jour
• -c247,5mg=3comprimés de 82,5mg unefois par jour
• +a 495 mg = 3 comprimés de 165 mg une fois par jour
• +b 660 mg = 2 comprimés de 330 mg une fois par jour
• +c 247,5 mg = 3 comprimés de 82,5 mg une fois par jour
• -Réactions cutanées indésirables sévères (severecutaneous adverse reactions, SCAR)
• +Réactions cutanées indésirables sévères (severe cutaneous adverse reactions, SCAR)
• -Dans le traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésion médullaire, la fréquence des effets indésirables en général, des effets indésirables sur le système nerveux central et de la somnolence en particulier a été augmentée. Cela pourrait être attribué à un effet additif de médicaments concomitants (p.ex. des médicaments contre la spasticité), nécessaires pour une telle affection. Il convient d’en tenir compte lors de la prescription de prégabaline dans de telles circonstances.
• +Dans le traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésion médullaire, la fréquence des effets indésirables en général, des effets indésirables sur le système nerveux central et de la somnolence en particulier a été augmentée. Cela pourrait être attribué à un effet additif de médicaments concomitants (p. ex. des médicaments contre la spasticité), nécessaires pour une telle affection. Il convient d’en tenir compte lors de la prescription de prégabaline dans de telles circonstances.
• -Des cas de diminution de la fonction du tractus gastro-intestinal inférieur (p.ex. occlusion intestinale, iléus paralytique, constipation) ont été rapportés après la mise sur le marché lorsque la prégabaline était utilisée en association avec des médicaments susceptibles de provoquer une constipation, tels que les analgésiques opioïdes. Lorsque la prégabaline et les opioïdes sont utilisés en association, des mesures de prévention de la constipation peuvent être envisagées (en particulier chez les femmes et les patients âgés).
• +Des cas de diminution de la fonction du tractus gastro-intestinal inférieur (p. ex. occlusion intestinale, iléus paralytique, constipation) ont été rapportés après la mise sur le marché lorsque la prégabaline était utilisée en association avec des médicaments susceptibles de provoquer une constipation, tels que les analgésiques opioïdes. Lorsque la prégabaline et les opioïdes sont utilisés en association, des mesures de prévention de la constipation peuvent être envisagées (en particulier chez les femmes et les patients âgés).
• -Si la prégabaline est prescrite en même temps que des opioïdes, la prudence est de mise en raison du risque de dépression du SNC (voir "Interactions" ). Dans une étude cas-témoins menée auprès d’utilisateurs d’opioïdes, les patients ayant pris de la prégabaline en même temps qu’un opioïde présentaient un risque accru de décès lié aux opioïdes par rapport à ceux qui ne prenaient qu’un opioïde (oddsratio ajusté [aOR]: 1,68 [IC à 95%: 1,19-2,36]). Cette augmentation du risque a été observée à de faibles doses de prégabaline (≤300mg, aOR: 1,52 [IC à 95%: 1,04-2,22]), avec une tendance à un risque plus important à des doses élevées de prégabaline (>300mg, aOR: 2,51 [IC à 95%: 1,24-5,06]).
• +Si la prégabaline est prescrite en même temps que des opioïdes, la prudence est de mise en raison du risque de dépression du SNC (voir "Interactions" ). Dans une étude cas-témoins menée auprès d’utilisateurs d’opioïdes, les patients ayant pris de la prégabaline en même temps qu’un opioïde présentaient un risque accru de décès lié aux opioïdes par rapport à ceux qui ne prenaient qu’un opioïde (odds ratio ajusté [aOR]: 1,68 [IC à 95 %: 1,19-2,36]). Cette augmentation du risque a été observée à de faibles doses de prégabaline (≤ 300 mg, aOR: 1,52 [IC à 95 %: 1,04-2,22]), avec une tendance à un risque plus important à des doses élevées de prégabaline (> 300 mg, aOR: 2,51 [IC à 95 %: 1,24-5,06]).
• -Les patients traités par la prégabaline doivent être surveillés afin de détecter tout signe de mésusage, d’abus ou de dépendance en lien avec la prégabaline, comme le développement d’une tolérance, l’augmentation de la dose et un comportement de recherche de médicament ( "drug-seekingbehaviour" ).
• +Les patients traités par la prégabaline doivent être surveillés afin de détecter tout signe de mésusage, d’abus ou de dépendance en lien avec la prégabaline, comme le développement d’une tolérance, l’augmentation de la dose et un comportement de recherche de médicament ( "drug-seeking behaviour" ).
• -Des symptômes de sevrage ont été observés après l’arrêt du traitement à court et à long terme par la prégabaline. Les symptômes suivants ont été rapportés: insomnie, céphalées, nausée, états anxieux, diarrhée, syndrome grippal, nervosité, dépression, douleurs, convulsions, hyperhidrose et sensations vertigineuses. L’apparition de symptômes de sevrage après l’arrêt de la prégabaline peut être le signe d’une dépendance au médicament (voir "Effets indésirables" ). Il convient d’en informer les patients au début du traitement. Si la prégabaline doit être arrêtée, il est recommandé de le faire progressivement sur une période d’au moins 1semaine, quelle que soit l’indication (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
• +Des symptômes de sevrage ont été observés après l’arrêt du traitement à court et à long terme par la prégabaline. Les symptômes suivants ont été rapportés: insomnie, céphalées, nausée, états anxieux, diarrhée, syndrome grippal, nervosité, dépression, douleurs, convulsions, hyperhidrose et sensations vertigineuses. L’apparition de symptômes de sevrage après l’arrêt de la prégabaline peut être le signe d’une dépendance au médicament (voir "Effets indésirables" ). Il convient d’en informer les patients au début du traitement. Si la prégabaline doit être arrêtée, il est recommandé de le faire progressivement sur une période d’au moins 1 semaine, quelle que soit l’indication (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
• -La prise de prégabaline pendant le premiertrimestre de la grossesse peut provoquer de graves malformations congénitales chez l’enfant à naître. Il convient de ne pas utiliser la prégabaline pendant la grossesse, sauf si le bénéfice pour la mère l’emporte clairement sur le risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement (voir "Grossesse/Allaitement" ).
• +La prise de prégabaline pendant le premier trimestre de la grossesse peut provoquer de graves malformations congénitales chez l’enfant à naître. Il convient de ne pas utiliser la prégabaline pendant la grossesse, sauf si le bénéfice pour la mère l’emporte clairement sur le risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement (voir "Grossesse/Allaitement" ).
• -Étant donné que la prégabaline est principalement excrétée sous forme inchangée dans l’urine, qu’elle n’est que faiblement métabolisée chez l’être humain (<2% d’une dose sont retrouvés dans l’urine sous forme de métabolites), qu’elle n’inhibe pas le métabolisme des médicaments invitro et qu’elle n’est pas liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’elle provoque ou subisse des interactions pharmacocinétiques.
• -Études invivo et analyse pharmacocinétique de population
• -En conséquence, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre la prégabaline et la phénytoïne, la carbamazépine, l’acide valproïque, la lamotrigine, la gabapentine, le lorazépam, l’oxycodone ou l’éthanol dans les études invivo. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que les antidiabétiques oraux, les diurétiques, l’insuline, le phénobarbital, la tiagabine et le topiramate n’avaient pas d’effet cliniquement significatif sur la clairance de la prégabaline.
• +Étant donné que la prégabaline est principalement excrétée sous forme inchangée dans l’urine, qu’elle n’est que faiblement métabolisée chez l’être humain (< 2 % d’une dose sont retrouvés dans l’urine sous forme de métabolites), qu’elle n’inhibe pas le métabolisme des médicaments in vitro et qu’elle n’est pas liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’elle provoque ou subisse des interactions pharmacocinétiques.
• +Études in vivo et analyse pharmacocinétique de population
• +En conséquence, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre la prégabaline et la phénytoïne, la carbamazépine, l’acide valproïque, la lamotrigine, la gabapentine, le lorazépam, l’oxycodone ou l’éthanol dans les études in vivo. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que les antidiabétiques oraux, les diurétiques, l’insuline, le phénobarbital, la tiagabine et le topiramate n’avaient pas d’effet cliniquement significatif sur la clairance de la prégabaline.
• -Les données d’une étude observationnelle réalisée en Europe du Nord sur plus de 2700grossesses exposées à la prégabaline au cours du premiertrimestre ont montré une prévalence accrue de malformations congénitales majeures (MCM) dans la population pédiatrique (enfants nés vivants ou mort-nés) exposée à la prégabaline, par rapport à la population nonexposée (5,9% contre 4,1%).
• -Le risque de MCM était légèrement plus élevé dans la population pédiatrique exposée à la prégabaline au premiertrimestre par rapport à la population nonexposée (rapport de prévalence ajusté et IC à 95%: 1,14 (0,96-1,35)) et par rapport à la population exposée à la lamotrigine (1,29 (1,01-1,65)) ou à la duloxétine (1,39 (1,07-1,82)).
• +Les données d’une étude observationnelle réalisée en Europe du Nord sur plus de 2700 grossesses exposées à la prégabaline au cours du premier trimestre ont montré une prévalence accrue de malformations congénitales majeures (MCM) dans la population pédiatrique (enfants nés vivants ou mort-nés) exposée à la prégabaline, par rapport à la population non exposée (5,9 % contre 4,1 %).
• +Le risque de MCM était légèrement plus élevé dans la population pédiatrique exposée à la prégabaline au premier trimestre par rapport à la population non exposée (rapport de prévalence ajusté et IC à 95 %: 1,14 (0,96-1,35)) et par rapport à la population exposée à la lamotrigine (1,29 (1,01-1,65)) ou à la duloxétine (1,39 (1,07-1,82)).
• -Dans une étude clinique visant à évaluer l’effet de la prégabaline sur la motilité des spermatozoïdes, des volontaires masculins en bonne santé ont pris de la prégabaline à une dose de 600mg/jour. Après 3mois de traitement, il n’y a eu aucun effet sur la motilité des spermatozoïdes.
• +Dans une étude clinique visant à évaluer l’effet de la prégabaline sur la motilité des spermatozoïdes, des volontaires masculins en bonne santé ont pris de la prégabaline à une dose de 600 mg/jour. Après 3 mois de traitement, il n’y a eu aucun effet sur la motilité des spermatozoïdes.
• -Dans le cadre du programme d’études cliniques sur la prégabaline, plus de 8900patients ont été traités par la prégabaline, dont plus de 5600 ont participé à des études en double aveugle et contrôlées contre placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec la prégabaline étaient les sensations vertigineuses et la somnolence. Les effets indésirables était généralement d’intensité légère à modérée. Dans toutes les études contrôlées, le taux d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables était de 12% chez les patients ayant reçu la prégabaline et de 5% chez les patients ayant reçu le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’interruption du traitement par la prégabaline étaient les sensations vertigineuses et la somnolence.
• +Dans le cadre du programme d’études cliniques sur la prégabaline, plus de 8900 patients ont été traités par la prégabaline, dont plus de 5600 ont participé à des études en double aveugle et contrôlées contre placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec la prégabaline étaient les sensations vertigineuses et la somnolence. Les effets indésirables était généralement d’intensité légère à modérée. Dans toutes les études contrôlées, le taux d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables était de 12 % chez les patients ayant reçu la prégabaline et de 5 % chez les patients ayant reçu le placebo. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’interruption du traitement par la prégabaline étaient les sensations vertigineuses et la somnolence.
• -Le tableau3 présente tous les effets indésirables survenus plus fréquemment que lors de l’administration d’un placebo et chez plus d’un patient, par classe de systèmes d’organes de la classificationMedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +Le tableau 3 présente tous les effets indésirables survenus plus fréquemment que lors de l’administration d’un placebo et chez plus d’un patient, par classe de systèmes d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• -"rare" (≥1/10000 à <1/1000)
• -"très rare" (<1/10000)
• +"rare" (≥1/10 000 à <1/1000)
• +"très rare" (<1/10 000)
• -Tableau3. Effets indésirables médicamenteux de la prégabaline
• +Tableau 3. Effets indésirables médicamenteux de la prégabaline
• -*Alanine aminotransférase (ALAT) augmentée et aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée.
• +* Alanine aminotransférase (ALAT) augmentée et aspartate aminotransférase (ASAT) augmentée.
• -Le traitement d’un surdosage de prégabaline doit inclure des mesures générales de soutien, incluant une hémodialyse si nécessaire (voir "Posologie/Mode d’emploi" , tableau2).
• +Le traitement d’un surdosage de prégabaline doit inclure des mesures générales de soutien, incluant une hémodialyse si nécessaire (voir "Posologie/Mode d’emploi" , tableau 2).
• -CodeATC
• +Code ATC
• -Le principe actif, la prégabaline, est un analogue de l’acide gamma-aminobutyrique [(S)-3-(aminométhyl)-5-acideméthylhexanoïque].
• +Le principe actif, la prégabaline, est un analogue de l’acide gamma-aminobutyrique [(S)-3-(aminométhyl)-5-acide méthylhexanoïque].
• -La prégabaline se lie à une sous-unité auxiliaire (protéineα2-δ) des canaux calciques voltage-dépendants dans le système nerveux central.
• +La prégabaline se lie à une sous-unité auxiliaire (protéine α2-δ) des canaux calciques voltage-dépendants dans le système nerveux central.
• -L’efficacité et la sécurité de la prégabaline à libération prolongée ont été démontrées dans le cadre d’une étude en parallèle randomisée, en double aveugle, multicentrique, à troisbras, à double placebo, avec des doses multiples, comparant la prégabaline sous forme de comprimés à libération prolongée (médicament à l’étude) à un placebo et au médicament de référence, la prégabaline en gélules à libération immédiate, chez 453patients adultes atteints de neuropathie périphérique diabétique. Il s’agissait d’une étude portant sur un traitement d’une durée de 13semaines, au cours de laquelle les patients ont reçu une dose initiale de 165mg, augmentée ensuite progressivement jusqu’à une dose maximale de 660mg. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la variation du score hebdomadaire moyen de la douleur entre l’inclusion et la fin du traitement. Les valeurs moyennes±ET de la variation du score hebdomadaire moyen de la douleur entre l’inclusion et la fin du traitement dans le groupe traité par le médicament à l’étude, le groupe traité par le médicament de référence et le groupe sous placebo étaient respectivement de -3,43, -3,49 et -3,04.
• +L’efficacité et la sécurité de la prégabaline à libération prolongée ont été démontrées dans le cadre d’une étude en parallèle randomisée, en double aveugle, multicentrique, à trois bras, à double placebo, avec des doses multiples, comparant la prégabaline sous forme de comprimés à libération prolongée (médicament à l’étude) à un placebo et au médicament de référence, la prégabaline en gélules à libération immédiate, chez 453 patients adultes atteints de neuropathie périphérique diabétique. Il s’agissait d’une étude portant sur un traitement d’une durée de 13 semaines, au cours de laquelle les patients ont reçu une dose initiale de 165 mg, augmentée ensuite progressivement jusqu’à une dose maximale de 660 mg. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la variation du score hebdomadaire moyen de la douleur entre l’inclusion et la fin du traitement. Les valeurs moyennes ± ET de la variation du score hebdomadaire moyen de la douleur entre l’inclusion et la fin du traitement dans le groupe traité par le médicament à l’étude, le groupe traité par le médicament de référence et le groupe sous placebo étaient respectivement de -3,43, -3,49 et -3,04.
• -Le critère d’évaluation secondaire, soit le pourcentage de patients présentant une réduction de 30% du score hebdomadaire moyen de la douleur dans l’étude de phaseIII, était de 87,07% (prégabaline sous forme de comprimés à libération prolongée), 87,70% (médicament de référence) et 76,86% (placebo). Cette différence s’est avérée statistiquement significative pour le médicament à l’étude et le médicament de référence, par rapport au placebo.
• -La prégabaline a été étudiée dans 10études cliniques contrôlées, dont la durée allait jusqu’à 13semaines avec une prise deuxfois par jour (BID) et allait jusqu’à 8semaines avec une prise troisfois par jour (TID). Dans l’ensemble, les profils de sécurité et d’efficacité étaient similaires pour les administrations BID et TID.
• -Dans des études cliniques d’une durée allant jusqu’à 12semaines, un soulagement de la douleur a été observé à la semaine1, tant pour les douleurs neuropathiques périphériques que pour les douleurs neuropathiques centrales, et ce soulagement s’est maintenu pendant toute la période de traitement.
• -Dans les études cliniques contrôlées portant sur les douleurs neuropathiques périphériques, une amélioration de 50% du score de la douleur a été observée chez 35% des patients traités par la prégabaline et chez 18% des patients ayant reçu un placebo. Chez les patients n’ayant pas présenté de somnolence, une telle amélioration a été observée chez 33% des patients traités par la prégabaline et chez 18% des patients dans le groupe sous placebo. Chez les patients ayant présenté une somnolence, le taux de répondeurs était de 48% sous prégabaline et de 16% sous placebo.
• -Dans l’étude clinique contrôlée portant sur les douleurs neuropathiques centrales, une amélioration de 50% du score de la douleur a été obtenue chez 22% des patients traités par la prégabaline et chez 7% des patients dans le groupe sous placebo.
• +Le critère d’évaluation secondaire, soit le pourcentage de patients présentant une réduction de 30 % du score hebdomadaire moyen de la douleur dans l’étude de phase III, était de 87,07 % (prégabaline sous forme de comprimés à libération prolongée), 87,70 % (médicament de référence) et 76,86 % (placebo). Cette différence s’est avérée statistiquement significative pour le médicament à l’étude et le médicament de référence, par rapport au placebo.
• +La prégabaline a été étudiée dans 10 études cliniques contrôlées, dont la durée allait jusqu’à 13 semaines avec une prise deux fois par jour (BID) et allait jusqu’à 8 semaines avec une prise trois fois par jour (TID). Dans l’ensemble, les profils de sécurité et d’efficacité étaient similaires pour les administrations BID et TID.
• +Dans des études cliniques d’une durée allant jusqu’à 12 semaines, un soulagement de la douleur a été observé à la semaine 1, tant pour les douleurs neuropathiques périphériques que pour les douleurs neuropathiques centrales, et ce soulagement s’est maintenu pendant toute la période de traitement.
• +Dans les études cliniques contrôlées portant sur les douleurs neuropathiques périphériques, une amélioration de 50 % du score de la douleur a été observée chez 35 % des patients traités par la prégabaline et chez 18 % des patients ayant reçu un placebo. Chez les patients n’ayant pas présenté de somnolence, une telle amélioration a été observée chez 33 % des patients traités par la prégabaline et chez 18 % des patients dans le groupe sous placebo. Chez les patients ayant présenté une somnolence, le taux de répondeurs était de 48 % sous prégabaline et de 16 % sous placebo.
• +Dans l’étude clinique contrôlée portant sur les douleurs neuropathiques centrales, une amélioration de 50 % du score de la douleur a été obtenue chez 22 % des patients traités par la prégabaline et chez 7 % des patients dans le groupe sous placebo.
• -La prégabaline à libération prolongée présente une pharmacocinétique linéaire avec une augmentation proportionnelle à la dose de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC), de 82,5 à 660mg/jour. En cas d’utilisation répétée, l’état d’équilibre est atteint en 72 à 96heures environ.
• -Les comprimés à libération prolongée de prégabaline, administrés unefois par jour après le repas du soir, présentent une AUC équivalente et une Cmax plus faible par rapport à une dose de prégabaline comparable (tableau4). La variabilité de la Cmax et de l’AUC pour la prégabaline à libération prolongée est inférieure ou égale à 25%.
• +La prégabaline à libération prolongée présente une pharmacocinétique linéaire avec une augmentation proportionnelle à la dose de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC), de 82,5 à 660 mg/jour. En cas d’utilisation répétée, l’état d’équilibre est atteint en 72 à 96 heures environ.
• +Les comprimés à libération prolongée de prégabaline, administrés une fois par jour après le repas du soir, présentent une AUC équivalente et une Cmax plus faible par rapport à une dose de prégabaline comparable (tableau 4). La variabilité de la Cmax et de l’AUC pour la prégabaline à libération prolongée est inférieure ou égale à 25 %.
• -Tableau4. Pharmacocinétique à l’état d’équilibre pour les comprimés à libération prolongée de prégabaline à la dose de 330mg unefois par jour et de prégabaline à la dose de 150mg deuxfois par jour
• +Tableau 4. Pharmacocinétique à l’état d’équilibre pour les comprimés à libération prolongée de prégabaline à la dose de 330 mg une fois par jour et de prégabaline à la dose de 150 mg deux fois par jour
• -AUCtau,ss=aire sous la courbe pendant un intervalle posologique à l’état d’équilibre; BID=toutes les 12heures; Cmax,ss=concentration maximale à l’état d’équilibre; N=nombre de participants; Tmax,ss=temps écoulé jusqu’à la concentration maximale.
• +AUCtau,ss = aire sous la courbe pendant un intervalle posologique à l’état d’équilibre; BID = toutes les 12 heures; Cmax,ss = concentration maximale à l’état d’équilibre; N = nombre de participants; Tmax,ss = temps écoulé jusqu’à la concentration maximale.
• -La biodisponibilité de la prégabaline sous forme de comprimés à libération prolongée est réduite en cas de prise à jeun. L’AUC est environ 30 à 50% plus faible lorsque la prégabaline est prise à jeun qu’après le repas du soir.
• -Lorsque la prégabaline sous forme de comprimés à libération prolongée est prise après un repas du soir contenant 800 à 1000calories (50% de matières grasses, 20% de protéines, 30% de glucides), les concentrations plasmatiques médianes maximales sont atteintes après 8heures.
• +La biodisponibilité de la prégabaline sous forme de comprimés à libération prolongée est réduite en cas de prise à jeun. L’AUC est environ 30 à 50 % plus faible lorsque la prégabaline est prise à jeun qu’après le repas du soir.
• +Lorsque la prégabaline sous forme de comprimés à libération prolongée est prise après un repas du soir contenant 800 à 1000 calories (50 % de matières grasses, 20 % de protéines, 30 % de glucides), les concentrations plasmatiques médianes maximales sont atteintes après 8 heures.
• -Des études précliniques ont montré que la prégabaline franchit la barrière hémato-encéphalique chez la souris, le rat et le singe. La prégabaline traverse le placenta chez le rat et est détectable dans le lait des rates allaitantes. Chez l’être humain, le volume de distribution apparent de la prégabaline après administration orale est d’environ 0,56litre/kg. La prégabaline n’est pas liée aux protéines plasmatiques.
• +Des études précliniques ont montré que la prégabaline franchit la barrière hémato-encéphalique chez la souris, le rat et le singe. La prégabaline traverse le placenta chez le rat et est détectable dans le lait des rates allaitantes. Chez l’être humain, le volume de distribution apparent de la prégabaline après administration orale est d’environ 0,56 litre/kg. La prégabaline n’est pas liée aux protéines plasmatiques.
• -La prégabaline n’est que faiblement métabolisée chez l’être humain. Après administration d’une dose de prégabaline radiomarquée, environ 98% de la radioactivité retrouvée dans l’urine correspondaient à de la prégabaline inchangée. Le dérivé N-méthylé de la prégabaline, le principal métabolite de la prégabaline retrouvé dans l’urine, représentait 0,9% de la dose. Aucun signe de racémisation de l’énantiomèreS de la prégabaline en énantiomèreR n’a été mis en évidence dans les études précliniques.
• +La prégabaline n’est que faiblement métabolisée chez l’être humain. Après administration d’une dose de prégabaline radiomarquée, environ 98 % de la radioactivité retrouvée dans l’urine correspondaient à de la prégabaline inchangée. Le dérivé N-méthylé de la prégabaline, le principal métabolite de la prégabaline retrouvé dans l’urine, représentait 0,9 % de la dose. Aucun signe de racémisation de l’énantiomère S de la prégabaline en énantiomère R n’a été mis en évidence dans les études précliniques.
• -La demi-vie d’élimination moyenne de la prégabaline est de 6,3heures chez les personnes ayant une fonction rénale normale. La clairance plasmatique et la clairance rénale de la prégabaline sont directement proportionnelles à la clairance de la créatinine (voir "Pharmacocinétique" , Troubles de la fonction rénale).
• -Un ajustement de la dose de prégabaline est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou qui sont sous hémodialyse (voir "Posologie/Mode d’emploi" , tableau1).
• +La demi-vie d’élimination moyenne de la prégabaline est de 6,3 heures chez les personnes ayant une fonction rénale normale. La clairance plasmatique et la clairance rénale de la prégabaline sont directement proportionnelles à la clairance de la créatinine (voir "Pharmacocinétique" , Troubles de la fonction rénale).
• +Un ajustement de la dose de prégabaline est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou qui sont sous hémodialyse (voir "Posologie/Mode d’emploi" , tableau 1).
• -Dans l’intervalle des doses journalières recommandées, la pharmacocinétique de la prégabaline est linéaire. La variabilité pharmacocinétique interindividuelle observée avec la prégabaline est faible (<20%). La pharmacocinétique après administration de doses multiples peut être déduite des données relatives à l’administration d’une dose unique. Il n’est donc pas nécessaire de contrôler systématiquement les taux plasmatiques de prégabaline.
• +Dans l’intervalle des doses journalières recommandées, la pharmacocinétique de la prégabaline est linéaire. La variabilité pharmacocinétique interindividuelle observée avec la prégabaline est faible (< 20 %). La pharmacocinétique après administration de doses multiples peut être déduite des données relatives à l’administration d’une dose unique. Il n’est donc pas nécessaire de contrôler systématiquement les taux plasmatiques de prégabaline.
• -La clairance de la prégabaline est directement proportionnelle à la clairance de la créatinine. En outre, la prégabaline peut être éliminée efficacement par hémodialyse (après une hémodialyse de 4heures, les concentrations plasmatiques de prégabaline sont réduites d’environ 50%). L’élimination rénale étant la principale voie d’élimination, il est nécessaire de réduire la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale et de compléter la dose après une hémodialyse (voir "Posologie/Mode d’emploi" , tableau1).
• +La clairance de la prégabaline est directement proportionnelle à la clairance de la créatinine. En outre, la prégabaline peut être éliminée efficacement par hémodialyse (après une hémodialyse de 4 heures, les concentrations plasmatiques de prégabaline sont réduites d’environ 50 %). L’élimination rénale étant la principale voie d’élimination, il est nécessaire de réduire la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale et de compléter la dose après une hémodialyse (voir "Posologie/Mode d’emploi" , tableau 1).
• -La clairance de la prégabaline a tendance à diminuer avec l’âge. Cette diminution de la clairance de la prégabaline administrée par voie orale correspond à la diminution de la clairance de la créatinine liée à l’âge. Une réduction de la dose de prégabaline peut s’avérer nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est réduite en raison de l’âge (voir "Posologie/Mode d’emploi" , tableau1).
• +La clairance de la prégabaline a tendance à diminuer avec l’âge. Cette diminution de la clairance de la prégabaline administrée par voie orale correspond à la diminution de la clairance de la créatinine liée à l’âge. Une réduction de la dose de prégabaline peut s’avérer nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est réduite en raison de l’âge (voir "Posologie/Mode d’emploi" , tableau 1).
• -La pharmacocinétique de 150mg de prégabaline administrés toutes les 12heures (dose journalière de 300mg) a été étudiée chez 10femmes qui allaitaient, au moins 12semaines après l’accouchement. La lactation a eu une influence minime ou nulle sur la pharmacocinétique de la prégabaline. La prégabaline a été excrétée dans le lait maternel, les concentrations moyennes à l’état d’équilibre représentant environ 76% des concentrations plasmatiques maternelles. L’estimation de la dose ingérée par le nourrisson provenant du lait maternel (en supposant une consommation moyenne de lait de 150ml/kg/jour) de mères recevant 300mg/jour ou la dose maximale de 600mg/jour serait respectivement de 0,31 et 0,62mg/kg/jour. Ces doses estimées correspondent à environ 7% de la dose maternelle journalière totale rapportée en mg/kg.
• +La pharmacocinétique de 150 mg de prégabaline administrés toutes les 12 heures (dose journalière de 300 mg) a été étudiée chez 10 femmes qui allaitaient, au moins 12 semaines après l’accouchement. La lactation a eu une influence minime ou nulle sur la pharmacocinétique de la prégabaline. La prégabaline a été excrétée dans le lait maternel, les concentrations moyennes à l’état d’équilibre représentant environ 76 % des concentrations plasmatiques maternelles. L’estimation de la dose ingérée par le nourrisson provenant du lait maternel (en supposant une consommation moyenne de lait de 150 ml/kg/jour) de mères recevant 300 mg/jour ou la dose maximale de 600 mg/jour serait respectivement de 0,31 et 0,62 mg/kg/jour. Ces doses estimées correspondent à environ 7 % de la dose maternelle journalière totale rapportée en mg/kg.
• -Dans les études usuelles de pharmacologie de sécurité menées chez l’animal, la prégabaline a été bien tolérée à des doses cliniquement pertinentes. Dans des études de toxicité réalisées chez le rat et le singe, des effets sur le SNC, incluant hypoactivité, hyperactivité et ataxie, ont été observés en cas d’administration répétée. L’administration de doses supérieures à 5fois la dose clinique maximale recommandée chez l’être humain a entraîné une augmentation de l’incidence des atrophies rétiniennes, fréquemment observées chez les animaux plus âgés, lors d’études à long terme menées chez le rat albinos.
• +Dans les études usuelles de pharmacologie de sécurité menées chez l’animal, la prégabaline a été bien tolérée à des doses cliniquement pertinentes. Dans des études de toxicité réalisées chez le rat et le singe, des effets sur le SNC, incluant hypoactivité, hyperactivité et ataxie, ont été observés en cas d’administration répétée. L’administration de doses supérieures à 5 fois la dose clinique maximale recommandée chez l’être humain a entraîné une augmentation de l’incidence des atrophies rétiniennes, fréquemment observées chez les animaux plus âgés, lors d’études à long terme menées chez le rat albinos.
• -La prégabaline ne s’est pas révélée tératogène chez la souris, le rat et le lapin. Une fœtotoxicité chez le rat et le lapin n’est apparue qu’à des doses largement supérieures à la dose utilisée chez l’être humain. Dans des études de toxicité prénatale/postnatale effectuées chez le rat, la prégabaline a provoqué des troubles toxiques du développement chez la progéniture à des doses plus de 2fois supérieures à celles recommandées chez l’être humain.
• +La prégabaline ne s’est pas révélée tératogène chez la souris, le rat et le lapin. Une fœtotoxicité chez le rat et le lapin n’est apparue qu’à des doses largement supérieures à la dose utilisée chez l’être humain. Dans des études de toxicité prénatale/postnatale effectuées chez le rat, la prégabaline a provoqué des troubles toxiques du développement chez la progéniture à des doses plus de 2 fois supérieures à celles recommandées chez l’être humain.
• -Comme l’ont montré un grand nombre de tests réalisés invitro et invivo, la prégabaline n’est pas génotoxique.
• -Des études de carcinogénicité ont été menées avec la prégabaline chez le rat et la souris sur une période de 2ans. Aucune tumeur n’a été observée chez le rat à des expositions équivalentes à 24fois la dose clinique maximale de 600mg/jour recommandée chez l’être humain. Chez la souris, aucune augmentation de la fréquence de tumeurs n’a été observée à des expositions proches de celles observées chez l’être humain à une posologie située dans la moyenne. Cependant, une augmentation de la fréquence des hémangiosarcomes a été observée à des expositions plus élevées. Le mécanisme nongénotoxique de la formation de tumeurs chez la souris inclut des modifications plaquettaires et, en relation avec celles-ci, une prolifération des cellules endothéliales. Ces modifications plaquettaires n’ont pas été observées chez le rat ou, sur la base de données cliniques, lors d’une utilisation à court terme et, dans une mesure limitée lors d’une utilisation à long terme chez l’être humain. Rien n’indique un tel risque chez l’être humain.
• +Comme l’ont montré un grand nombre de tests réalisés in vitro et in vivo, la prégabaline n’est pas génotoxique.
• +Des études de carcinogénicité ont été menées avec la prégabaline chez le rat et la souris sur une période de 2 ans. Aucune tumeur n’a été observée chez le rat à des expositions équivalentes à 24 fois la dose clinique maximale de 600 mg/jour recommandée chez l’être humain. Chez la souris, aucune augmentation de la fréquence de tumeurs n’a été observée à des expositions proches de celles observées chez l’être humain à une posologie située dans la moyenne. Cependant, une augmentation de la fréquence des hémangiosarcomes a été observée à des expositions plus élevées. Le mécanisme non génotoxique de la formation de tumeurs chez la souris inclut des modifications plaquettaires et, en relation avec celles-ci, une prolifération des cellules endothéliales. Ces modifications plaquettaires n’ont pas été observées chez le rat ou, sur la base de données cliniques, lors d’une utilisation à court terme et, dans une mesure limitée lors d’une utilisation à long terme chez l’être humain. Rien n’indique un tel risque chez l’être humain.
• -Les animaux juvéniles présentent toutefois une sensibilité accrue. À des doses thérapeutiques, des signes d’effets cliniques sur le SNC, comme hyperactivité et bruxisme, ainsi que des troubles de la croissance (suppression temporaire de la prise de poids corporel) ont été observés. Des effets sur le cycle œstral ont été observés à des doses 5fois plus élevées que la dose thérapeutique humaine. Une réduction de la réaction de sursaut aux stimuli acoustiques a été observée chez les rats juvéniles 1 à 2semaines après un dépassement de 2fois la dose thérapeutique humaine. Neufsemaines après l’exposition, cet effet n’était plus observé.
• +Les animaux juvéniles présentent toutefois une sensibilité accrue. À des doses thérapeutiques, des signes d’effets cliniques sur le SNC, comme hyperactivité et bruxisme, ainsi que des troubles de la croissance (suppression temporaire de la prise de poids corporel) ont été observés. Des effets sur le cycle œstral ont été observés à des doses 5 fois plus élevées que la dose thérapeutique humaine. Une réduction de la réaction de sursaut aux stimuli acoustiques a été observée chez les rats juvéniles 1 à 2 semaines après un dépassement de 2 fois la dose thérapeutique humaine. Neuf semaines après l’exposition, cet effet n’était plus observé.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Boîte en carton contenant un récipient rond et blanc en PE-HD, à large ouverture et muni d’un bouchon blanc doté d’une sécuritéenfants, incluant un revêtement et un cylindre déshydratant (dessiccant).
• +Boîte en carton contenant un récipient rond et blanc en PE-HD, à large ouverture et muni d’un bouchon blanc doté d’une sécurité enfants, incluant un revêtement et un cylindre déshydratant (dessiccant).
• -Emballage d’origine contenant 30 ou 90 (3×30)comprimés à libération prolongée [B].
• +Emballage d’origine contenant 30 ou 90 (3 × 30) comprimés à libération prolongée [B].