• + 
• -Noyau du comprimé: lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique (E468), hydroxypropylcellulose (E463), stéarate de magnésium (E470b).
• +Noyau du comprimé:lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique (E468), hydroxypropylcellulose (E463), stéarate de magnésium (E470b).
• -Dasatinib Accord 20 mg comprimés pelliculés contiennent 26 mg de lactose monohydraté et jusqu’à 0,29 mg de sodium.
• -Dasatinib Accord 50 mg comprimés pelliculés contiennent 66 mg de lactose monohydraté et jusqu’à 0,72 mg de sodium.
• -Dasatinib Accord 70 mg comprimés pelliculés contiennent 92 mg de lactose monohydraté et jusqu’à 1,01 mg de sodium.
• -Dasatinib Accord 80 mg comprimés pelliculés contiennent 105 mg de lactose monohydraté et jusqu’à 1,15 mg de sodium.
• -Dasatinib Accord 100 mg comprimés pelliculés contiennent 131 mg de lactose monohydraté et jusqu’à 1,44 mg de sodium.
• -Dasatinib Accord 140 mg comprimés pelliculés contiennent 184 mg de lactose monohydraté et jusqu’à 2,02 mg de sodium.
• +Dasatinib Accord 20 mg comprimés pelliculés contiennent 26 mg de lactose monohydraté et jusqu’à 0,29 mg de sodium.
• +Dasatinib Accord 50 mg comprimés pelliculés contiennent 66 mg de lactose monohydraté et jusqu’à 0,72 mg de sodium.
• +Dasatinib Accord 70 mg comprimés pelliculés contiennent 92 mg de lactose monohydraté et jusqu’à 1,01 mg de sodium.
• +Dasatinib Accord 80 mg comprimés pelliculés contiennent 105 mg de lactose monohydraté et jusqu’à 1,15 mg de sodium.
• +Dasatinib Accord 100 mg comprimés pelliculés contiennent 131 mg de lactose monohydraté et jusqu’à 1,44 mg de sodium.
• +Dasatinib Accord 140 mg comprimés pelliculés contiennent 184 mg de lactose monohydraté et jusqu’à 2,02 mg de sodium.
• + 
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Comprimés pelliculés de 20, 50, 70, 80, 100 et 140 mg de dasatinib sous forme de dasatinib monohydraté.
• + 
• -·Leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie (LMC Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée.
• -·LMC Ph+ en phase chronique lors de progression ou de résistance sous traitement par l’imatinib à dose optimale, en phase accélérée ou en crise blastique lors de progression ou de résistance à l’imatinib.
• -·LMC Ph+ en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique, lors de toxicité significative sous traitement par l’imatinib.
• -·Leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) après résistance ou progression ou en cas d’intolérance à la thérapie combinée par imatinib et chimiothérapie. Les patients présentant une mutation T315l ne devraient pas être traités.
• +-Leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie (LMC Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée.
• +-LMC Ph+ en phase chronique lors de progression ou de résistance sous traitement par l’imatinib à dose optimale, en phase accélérée ou en crise blastique lors de progression ou de résistance à l’imatinib.
• +-LMC Ph+ en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique, lors de toxicité significative sous traitement par l’imatinib.
• +-Leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) après résistance ou progression ou en cas d’intolérance à la thérapie combinée par imatinib et chimiothérapie. Les patients présentant une mutation T315l ne devraient pas être traités.
• + 
• +
• -·LMC Ph+ en phase chronique (LMC Ph+ PC) nouvellement diagnostiquée ou LMC Ph+ PC en cas de résistance ou d’intolérance à un traitement antérieur incluant l’imatinib.
• -·LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée en association à une chimiothérapie.
• -·Les critères de résistance à l’imatinib sont précisés dans la rubrique «Posologie / Mode d’emploi».
• -
• +-LMC Ph+ en phase chronique (LMC Ph+ PC) nouvellement diagnostiquée ou LMC Ph+ PC en cas de résistance ou d’intolérance à un traitement antérieur incluant l’imatinib.
• +-LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée en association à une chimiothérapie.
• +-Les critères de résistance à l’imatinib sont précisés dans la rubrique "Posologie / Mode d’emploi" .
• + 
• +
• -Une résistance est définie comme la non-obtention d’une réponse hématologique (en l’espace de 3 mois) ou d’une réponse cytogénétique (réponse complète ou partielle en l’espace de 12 mois) sous traitement avec une dose optimale d’imatinib, ou comme la perte d’une réponse hématologique ou cytogénétique complète ou l’apparition d’une mutation résistante de la BCR-ABL kinase.
• -Dasatinib Accord doit être administré régulièrement toujours au même moment et indépendamment d’un repas, mais jamais avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).
• -
• +Une résistance est définie comme la non-obtention d’une réponse hématologique (en l’espace de 3 mois) ou d’une réponse cytogénétique (réponse complète ou partielle en l’espace de 12 mois) sous traitement avec une dose optimale d’imatinib, ou comme la perte d’une réponse hématologique ou cytogénétique complète ou l’apparition d’une mutation résistante de la BCR-ABL kinase.
• +Dasatinib Accord doit être administré régulièrement toujours au même moment et indépendamment d’un repas, mais jamais avec du jus de pamplemousse (voir "Interactions" ).
• + 
• +
• -La dose recommandée est de 100 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• +La dose recommandée est de 100 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• + 
• +
• -La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• +La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• + 
• +
• -La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• +La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• + 
• +
• -La posologie chez les enfants et les adolescents est établie en fonction du poids (voir tableau 1). Le dasatinib est administré par voie orale une fois par jour sous la forme de Dasatinib Accord comprimés pelliculés. La posologie doit être recalculée tous les 3 mois en fonction des changements de poids corporel, ou plus souvent si nécessaire.
• -Les comprimés pelliculés ne doivent pas être écrasés, coupés ou mâchés. Les comprimés doivent être avalés entiers. Pour les patients pédiatriques qui ont des difficultés à avaler les comprimés entiers, il existe des instructions d’administration supplémentaires (voir «Mode d’administration» et «Pharmacocinétique - Enfants et adolescents».
• +La posologie chez les enfants et les adolescents est établie en fonction du poids (voir tableau 1). Le dasatinib est administré par voie orale une fois par jour sous la forme de Dasatinib Accord compriméspelliculés. La posologie doit être recalculée tous les 3 mois en fonction des changements de poids corporel, ou plus souvent si nécessaire.
• +Les comprimés pelliculés ne doivent pas être écrasés, coupés ou mâchés. Les comprimés doivent être avalés entiers.Pour les patients pédiatriques qui ont des difficultés à avaler les comprimés entiers, il existe des instructions d’administration supplémentaires (voir "Mode d’administration" et "Pharmacocinétique - Enfants et adolescents" .
• -Tableau 1: Posologie de Dasatinib Accord comprimés pelliculés pour les patients pédiatriquesa
• -Poids corporel (kg)b Posologie quotidienne (mg)
• -de 10 kg à < 20 kg 40 mg
• -de 20 kg à <30 kg 60 mg
• -de 30 kg à < 45 kg 70 mg
• -au moins 45 kg 100 mg
• + 
• +Tableau 1: Posologie de Dasatinib Accord comprimés pelliculés pour les
• +patients pédiatriquesa
• +Poids corporel (kg)b Posologie quotidienne
• + (mg)
• +de 10 kg à < 20 kg 40 mg
• +de 20 kg à <30 kg 60 mg
• +de 30 kg à < 45 kg 70 mg
• +au moins 45 kg 100 mg
• -a Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, le traitement par Dasatinib Accord doit être commencé au plus tard le 15e jour de la chimiothérapie d’induction, une fois le diagnostic confirmé. La thérapie doit être poursuivie pendant deux ans.
• -b Les comprimés pelliculés ne sont pas recommandés chez les patients pesant moins de 10 kg.
• + 
• +a Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, le traitement par Dasatinib Accord doit être commencé au plus tard le 15e jour de la chimiothérapie d’induction, une fois le diagnostic confirmé. La thérapie doit être poursuivie pendant deux ans.
• +b Les comprimés pelliculés ne sont pas recommandés chez les patients pesant moins de 10 kg.
• + 
• + 
• +
• -Dans les études cliniques, le traitement par dasatinib chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC était poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’a ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient.
• -Dans les études cliniques, le traitement par dasatinib chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ était administré pendant une durée maximale de deux ans et associé à des cures successives de chimiothérapie de base. Chez les patients recevant ensuite une transplantation médullaire, Dasatinib Accord peut être administré pendant une année supplémentaire après la transplantation.
• +Dans les études cliniques, le traitement par dasatinibchez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC était poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’a ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient.
• +Dans les études cliniques, le traitement par dasatinibchez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ était administré pendant une durée maximale de deux ans et associé à des cures successives de chimiothérapie de base. Chez les patients recevant ensuite une transplantation médullaire, Dasatinib Accord peut être administré pendant une année supplémentaire après la transplantation.
• + 
• +
• -Tableau 2: Augmentation de posologie pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC
• - Posologie (dose maximale par jour)
• - Dose initiale Augmentation de la dose
• -Comprimés 40 mg 50 mg
• - 60 mg 70 mg
• - 70 mg 90 mg
• - 100 mg 120 mg
• + 
• +Tableau 2: Augmentation de posologie pour les
• +patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC
• + Posologie (dose
• + maximale par jour)
• + Dose initiale Augmentation de la
• + dose
• +Comprimés 40 mg 50 mg
• + 60 mg 70 mg
• + 70 mg 90 mg
• + 100 mg 120 mg
• + 
• +
• -Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions
• + 
• +Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions
• -Ces doses réduites de dasatinib devraient ajuster l’aire sous la courbe (ASC) au taux observé sans inhibiteurs du CYP3A4; cependant, aucune donnée clinique n’est disponible avec ces ajustements posologiques chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Dans le cas où Dasatinib Accord n’est pas toléré après la réduction posologique, l’inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être arrêté ou Dasatinib Accord doit être interrompu jusqu’à l’arrêt de l’inhibiteur. Après l’arrêt de l’inhibiteur, prévoyez une période d’élimination d’environ une semaine avant de reprendre le traitement avec Dasatinib Accord.
• +Ces doses réduites de dasatinibdevraient ajuster l’aire sous la courbe (ASC) au taux observé sans inhibiteurs du CYP3A4; cependant, aucune donnée clinique n’est disponible avec ces ajustements posologiques chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Dans le cas où Dasatinib Accord n’est pas toléré après la réduction posologique, l’inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être arrêté ou Dasatinib Accord doit être interrompu jusqu’à l’arrêt de l’inhibiteur. Après l’arrêt de l’inhibiteur, prévoyez une période d’élimination d’environ une semaine avant de reprendre le traitement avec Dasatinib Accord.
• + 
• +
• -En cas de nombre absolu de neutrophiles (NAN) <0,5 x 109/l et/ou de nombre de plaquettes <50 x 109/l, il est recommandé d’arrêter le traitement jusqu’au rétablissement du NAN ≥1,0 x 109/l et du nombre de plaquettes ≥50 x 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de nombre de plaquettes <25 x 109/l et/ou de réapparition du NAN <0,5 x 109/l, le traitement est arrêté, puis repris lors du deuxième épisode avec une dose réduite à 80 mg une fois par jour.
• -Lors d’un troisième épisode, le traitement devrait être repris avec une dose réduite de 50 mg une fois par jour (chez les patients nouvellement diagnostiqués) ou arrêté (chez les patients présentant une résistance ou une toxicité significative sous traitement par imatinib).
• +En cas de nombre absolu de neutrophiles (NAN) <0,5 x 109/l et/ou de nombre de plaquettes <50 x 109/l, il est recommandé d’arrêter le traitement jusqu’au rétablissement du NAN ≥1,0 x 109/l et du nombre de plaquettes ≥50 x 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de nombre de plaquettes <25 x 109/l et/ou de réapparition du NAN <0,5 x 109/l, le traitement est arrêté, puis repris lors du deuxième épisode avec une dose réduite à 80 mg une fois par jour.
• +Lors d’un troisième épisode, le traitement devrait être repris avec une dose réduite de 50 mg une fois par jour (chez les patients nouvellement diagnostiqués) ou arrêté (chez les patients présentant une résistance ou une toxicité significative sous traitement par imatinib).
• + 
• +
• -En cas de NAN <0,5 x 109/l et/ou de nombre de plaquettes <10 x 109/l il est recommandé d’arrêter le traitement jusqu’au rétablissement du NAN ≥1,0 x 109/l et du nombre de plaquettes ≥20 x 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de réapparition de la cytopénie, le traitement est arrêté, puis repris avec une dose réduite à 100 mg une fois par jour, ou – si la dose a déjà été réduite préalablement – à 80 mg une fois par jour.
• +En cas de NAN <0,5 x 109/l et/ou de nombre de plaquettes <10 x 109/l il est recommandé d’arrêter le traitement jusqu’au rétablissement du NAN ≥1,0 x 109/l et du nombre de plaquettes ≥20 x 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de réapparition de la cytopénie, le traitement est arrêté, puis repris avec une dose réduite à 100 mg une fois par jour, ou – si la dose a déjà été réduite préalablement – à 80 mg une fois par jour.
• + 
• +
• -1) Si la cytopénie persiste plus de 3 semaines, vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire). 2) Si la cytopénie n’est pas imputable à la leucémie, arrêter le traitement jusqu’à ce que PNN ≥1,0 × 109 /L et plaquettes ≥75 × 109 /L et reprendre le traitement à la dose initiale. 3) En cas de récidive de la cytopénie, recommencer une ponction/biopsie médullaire et reprendre le traitement à la dose réduite.
• -Tableau 3: Ajustement de la posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC
• - Posologie (dose maximale par jour)
• - Dose initialed’origine Réduction de dose à un niveau Réduction de dose à deux niveaux
• -Comprimés 40 mg 20 mg *
• - 60 mg 40 mg 20 mg
• - 70 mg 60 mg 50 mg
• - 100 mg 80 mg 70 mg
• +1) Si la cytopénie persiste plus de 3 semaines, vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire). 2) Si la cytopénie n’est pas imputable à la leucémie, arrêter le traitement jusqu’à ce que PNN ≥1,0 × 109 /L et plaquettes ≥75 × 109 /L et reprendre le traitement à la dose initiale. 3) En cas de récidive de la cytopénie, recommencer une ponction/biopsie médullaire et reprendre le traitement à la dose réduite.
• + 
• +Tableau 3: Ajustement de la
• +posologie en cas de neutropénie
• +et de thrombocytopénie chez les
• +patients pédiatriques atteints de
• +LMC Ph+ PC
• + Posologie (dose
• + maximale par jour)
• + Dose initialed’origi Réduction de dose à Réduction de dose à
• + ne un niveau deux niveaux
• +Comprimés 40 mg 20 mg *
• + 60 mg 40 mg 20 mg
• + 70 mg 60 mg 50 mg
• + 100 mg 80 mg 70 mg
• + 
• + 
• +
• -Si l’effet indésirable survient pour la première fois le traitement devrait être repris à la même posologie. En présence d’un effet indésirable non hématologique sévère (grade 3 ou 4), l’administration du dasatinib doit être arrêtée jusqu’à la résolution de l’effet indésirable. Selon la sévérité et la réapparition de l’effet indésirable initial, le traitement peut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologie réduite (voir «Mises en garde et précautions»).
• -
• +Si l’effet indésirable survient pour la première fois le traitement devrait être repris à la même posologie.En présence d’un effet indésirable non hématologique sévère (grade 3 ou 4), l’administration du dasatinib doit être arrêtée jusqu’à la résolution de l’effet indésirable. Selon la sévérité et la réapparition de l’effet indésirable initial, le traitement peut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologie réduite (voir "Mises en garde et précautions" ).
• + 
• +
• -Recommandations relatives à la réduction de posologie pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC et LAL Ph+ atteints de toxicité non hématologiques: 1) En cas de toxicité non hématologique de grade 2 et si aucune amélioration ne se produit malgré un traitement symptomatique, l’arrêt de Dasatinib Accord doit être envisagé. Une fois qu’une amélioration au grade ≤1 est atteinte, le traitement peut être repris à la dose initiale. En cas d’événements récurrents, le traitement avec Dasatinib Accord doit être repris à une dose réduite. 2) En cas de toxicité non hématologique de grade 3, Dasatinib Accord doit être arrêté jusqu’à ce qu’une amélioration au grade ≤1 soit atteinte, puis repris à une dose réduite. 3) Si la bilirubine directe est > 5 LSN ou ASAT/ALAT > 15 LSN, le traitement avec Dasatinib Accord doit être interrompu jusqu’à ce que la bilirubine atteigne le grade ≤1 et peut alors être repris à la dose initiale. En cas d’événements récurrents, le traitement doit être poursuivi à une dose réduite.
• -Tableau 4: Ajustement de la posologie chez les patients pédiatriques présentant des effets indésirables non hématologiques
• - Posologie (dose maximale par jour)
• - Dose initiale d’origine Réduction de dose à un niveau Réduction de dose à deux niveaux
• -Comprimés 40 mg 20 mg *
• - 60 mg 40 mg 20 mg
• - 70 mg 60 mg 50 mg
• - 100 mg 80 mg 70 mg
• +Recommandations relatives à la réduction de posologie pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC et LAL Ph+ atteints de toxicité non hématologiques: 1) En cas de toxicité non hématologique de grade 2 et si aucune amélioration ne se produit malgré un traitement symptomatique, l’arrêt de Dasatinib Accord doit être envisagé. Une fois qu’une amélioration au grade ≤1 est atteinte, le traitement peut être repris à la dose initiale. En cas d’événements récurrents, le traitement avec Dasatinib Accord doit être repris à une dose réduite. 2) En cas de toxicité non hématologique de grade 3, Dasatinib Accord doit être arrêté jusqu’à ce qu’une amélioration au grade ≤1 soit atteinte, puis repris à une dose réduite. 3) Si la bilirubine directe est > 5 LSN ou ASAT/ALAT > 15 LSN, le traitement avec Dasatinib Accord doit être interrompu jusqu’à ce que la bilirubine atteigne le grade ≤1 et peut alors être repris à la dose initiale. En cas d’événements récurrents, le traitement doit être poursuivi à une dose réduite.
• + 
• +Tableau 4: Ajustement de la
• +posologie chez les patients
• +pédiatriques présentant des
• +effets indésirables non
• +hématologiques
• + Posologie (dose
• + maximale par jour)
• + Dose initiale Réduction de dose à Réduction de dose à
• + d’origine un niveau deux niveaux
• +Comprimés 40 mg 20 mg *
• + 60 mg 40 mg 20 mg
• + 70 mg 60 mg 50 mg
• + 100 mg 80 mg 70 mg
• + 
• + 
• + 
• + 
• + 
• + 
• + 
• +
• -Dans l’étude CA180372, cinq patients atteints de LAL Ph+ âgés de 2 à 10 ans ont reçu au moins une dose de comprimé dasatinib dispersé dans du jus. La pharmacocinétique n’a pas été étudiée dans le cadre de cette étude. L’exposition aux comprimés dissous, comme le montre l’analyse pharmacocinétique combinée de patients pédiatriques d’autres études, était de 36% inférieure à celle des comprimés intacts chez les patients pédiatriques. En raison du peu de données cliniques disponibles, il n’est pas clair si la dissolution des comprimés de dasatinib modifie de manière significative la sécurité et/ou l’efficacité de dasatinib.
• +Dans l’étude CA180372, cinq patients atteints de LAL Ph+ âgés de 2 à 10 ans ont reçu au moins une dose de comprimé dasatinibdispersé dans du jus. La pharmacocinétique n’a pas été étudiée dans le cadre de cette étude. L’exposition aux comprimés dissous, comme le montre l’analyse pharmacocinétique combinée de patients pédiatriques d’autres études, était de 36% inférieure à celle des comprimés intacts chez les patients pédiatriques. En raison du peu de données cliniques disponibles, il n’est pas clair si la dissolution des comprimés de dasatinibmodifie de manière significative la sécurité et/ou l’efficacité de dasatinib.
• + 
• + 
• +
• -Les effets indésirables les plus fréquents qui conduisent à une limitation de la dose du dasatinib sont une neutropénie de grade 3/4 et une thrombocytopénie de grade 3/4. Pour les patients adultes et les enfants et les adolescents atteints de LMC en phase chronique, un hémogramme complet doit être fait toutes les 2 semaines pendant les 12 premières semaines du traitement, puis tous les 3 mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué. Pour les patients atteints de LMC en phase accélérée ainsi que pour les patients atteints de LAL Ph+, un hémogramme complet doit être fait toutes les semaines lors des deux premiers mois, puis une fois par mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué.
• -La myélosuppression est généralement réversible et peut être contrôlée dans la plupart des cas par l’arrêt temporaire du traitement par Dasatinib Accord ou par une réduction du dosage (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Chez les enfants et les adolescents atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib en association à une chimiothérapie, un hémogramme complet doit être effectué avant de débuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l’état clinique. Pendant les cures de chimiothérapie de consolidation, un hémogramme complet doit être effectué tous les 2 jours jusqu’au retour à la normale.
• +Les effets indésirables les plus fréquents qui conduisent à une limitation de la dose du dasatinib sont une neutropénie de grade 3/4 et une thrombocytopénie de grade 3/4. Pour les patients adultes et les enfants et les adolescents atteints de LMC en phase chronique, un hémogramme complet doit être fait toutes les 2 semaines pendant les 12 premières semaines du traitement, puis tous les 3 mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué. Pour les patients atteints de LMC en phase accélérée ainsi que pour les patients atteints de LAL Ph+, un hémogramme complet doit être fait toutes les semaines lors des deux premiers mois, puis une fois par mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué.
• +La myélosuppression est généralement réversible et peut être contrôlée dans la plupart des cas par l’arrêt temporaire du traitement par Dasatinib Accord ou par une réduction du dosage (voir "Posologie/Mode d’emploi" ). Chez les enfants et les adolescents atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib en association à une chimiothérapie, un hémogramme complet doit être effectué avant de débuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l’état clinique. Pendant les cures de chimiothérapie de consolidation, un hémogramme complet doit être effectué tous les 2 jours jusqu’au retour à la normale.
• + 
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• +
• -Dans des études cliniques, on a rapporté des rétentions hydriques de grade 3/4 (épanchements pleuraux et péricardiques, œdèmes pulmonaires et hypertension pulmonaire). Il faut faire des vérifications immédiates et assurer une prise en charge adéquate en cas de détresse respiratoire nouvelle ou s’aggravant (à l’effort ou au repos), de douleurs thoraciques lors de la respiration ou en cas de toux sèche. La modification de la posologie devra être envisagée. Les patients âgés doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. Des cas de chylothorax ont également été rapportés chez des patients présentant un épanchement pleural (voir «Effets indésirables»).
• -
• +Dans des études cliniques, on a rapporté des rétentions hydriques de grade 3/4 (épanchements pleuraux et péricardiques, œdèmes pulmonaires et hypertension pulmonaire). Il faut faire des vérifications immédiates et assurer une prise en charge adéquate en cas de détresse respiratoire nouvelle ou s’aggravant (à l’effort ou au repos), de douleurs thoraciques lors de la respiration ou en cas de toux sèche. La modification de la posologie devra être envisagée. Les patients âgés doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. Des cas de chylothorax ont également été rapportés chez des patients présentant un épanchement pleural (voir "Effets indésirables" ).
• + 
• +
• -Avant de débuter un traitement avec dasatinib, les patients doivent être examinés pour détecter des signes ou symptômes de maladie cardio-pulmonaire existante. Les patients pour qui de la dyspnée et de la fatigue surviennent après le début du traitement, doivent être soumis à des diagnostics différentiels pour déterminer l’étiologie, en ce compris un épanchement pleural, un œdème pulmonaire, une anémie ou une infiltration pulmonaire. Pendant cette phase de recherche, il faut observer les recommandations pour le traitement d’effets secondaires non-hématologiques (voir «Posologie / Mode d’emploi»). Si les effets secondaires sont de nature grave, le traitement doit être arrêté jusqu’à ce que les effets secondaires diminuent ou qu’une amélioration se produise. Le diagnostic d’HTAP doit être établi resp. exclu sans délai – les visites de contrôle doivent être réalisées selon les lignes de direction standard. Lorsqu’une HTAP est confirmée, le dasatinib doit être arrêté définitivement.
• +Avant de débuter un traitement avec dasatinib, les patients doivent être examinés pour détecter des signes ou symptômes de maladie cardio-pulmonaire existante. Les patients pour qui de la dyspnée et de la fatigue surviennent après le début du traitement, doivent être soumis à des diagnostics différentiels pour déterminer l’étiologie, en ce compris un épanchement pleural, un œdème pulmonaire, une anémie ou une infiltration pulmonaire. Pendant cette phase de recherche, il faut observer les recommandations pour le traitement d’effets secondaires non-hématologiques (voir "Posologie / Mode d’emploi" ). Si les effets secondaires sont de nature grave, le traitement doit être arrêté jusqu’à ce que les effets secondaires diminuent ou qu’une amélioration se produise. Le diagnostic d’HTAP doit être établi resp. exclu sans délai – les visites de contrôle doivent être réalisées selon les lignes de direction standard. Lorsqu’une HTAP est confirmée, le dasatinib doit être arrêté définitivement.
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• -Un allongement de l’intervalle QT a été observé dans des études cliniques. Après une phase de suivi de 5 ans dans le cadre de l’étude clinique de phase III sur la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique nouvellement diagnostiquée, un patient (<1%) issu du groupe de traitement par dasatinib (n=258) et du groupe de traitement par imatinib (n=258) a présenté un allongement de QTc, qui a été rapporté comme réaction indésirable. La modification médiane du QTcF par rapport à la valeur initiale était de 3,0 msec chez les patients traités par dasatinib et 8,2 msec chez les patients traités par imatinib. Un patient (<1%) de chaque groupe présentait une QTcF >500 msec. Sur 865 patients traités par dasatinib en phase II de l’étude clinique, l’allongement moyen de l’intervalle QTc (progression de la QTcF) s’est élevé de 4 à 6 msec par rapport à la valeur initiale; la valeur maximale de la limite supérieure des intervalles de confiance à 95% des variations moyennes était <7 msec. Parmi les 2182 patients avec une résistance ou une toxicité significative sous thérapie par imatinib ayant reçu dasatinib dans les études cliniques, 15 sujets (<1%) ont eu une prolongation de l’intervalle QTc rapportée comme un effet indésirable. 21 sur les 2182 patients (1%) avaient un QTcF >500 msec sans symptômes cliniques. Un contrôle électrocardiographique doit donc être fait avant le début du traitement. Chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long ainsi que chez les patients sous traitement concomitant avec un médicament susceptible d’allonger le QT ou avec un antiarythmique, le dasatinib ne doit être utilisé qu’avec un maximum de prudence. Les troubles électrolytiques tels qu’une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doivent être corrigés avant le début du traitement.
• +Un allongement de l’intervalle QT a été observé dans des études cliniques. Après une phase de suivi de 5 ans dans le cadre de l’étude clinique de phase III sur la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique nouvellement diagnostiquée, un patient (<1%) issu du groupe de traitement par dasatinib (n=258) et du groupe de traitement par imatinib (n=258) a présenté un allongement de QTc, qui a été rapporté comme réaction indésirable. La modification médiane du QTcF par rapport à la valeur initiale était de 3,0 msec chez les patients traités par dasatinib et 8,2 msec chez les patients traités par imatinib. Un patient (<1%) de chaque groupe présentait une QTcF >500 msec. Sur 865 patients traités par dasatinib en phase II de l’étude clinique, l’allongement moyen de l’intervalle QTc (progression de la QTcF) s’est élevé de 4 à 6 msec par rapport à la valeur initiale; la valeur maximale de la limite supérieure des intervalles de confiance à 95% des variations moyennes était <7 msec. Parmi les 2182 patients avec une résistance ou une toxicité significative sous thérapie par imatinib ayant reçu dasatinib dans les études cliniques, 15 sujets (<1%) ont eu une prolongation de l’intervalle QTc rapportée comme un effet indésirable. 21 sur les 2182 patients (1%) avaient un QTcF >500 msec sans symptômes cliniques. Un contrôle électrocardiographique doit donc être fait avant le début du traitement. Chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long ainsi que chez les patients sous traitement concomitant avec un médicament susceptible d’allonger le QT ou avec un antiarythmique, le dasatinib ne doit être utilisé qu’avec un maximum de prudence. Les troubles électrolytiques tels qu’une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doivent être corrigés avant le début du traitement.
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• -Dasatinib a été analysé dans une étude randomisée sur 519 patients atteints d’une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et qui incluait des patients souffrant de maladies cardiaques. Des cas d’insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, troubles du rythme cardiaque, tachycardie, allongement de l’intervalle QT et infarctus du myocarde (y compris d’issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités par dasatinib. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladies cardiaques (voir «Effets indésirables»). Chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque, les signes et symptômes d’insuffisance cardiaque devraient être étroitement surveillés, évalués et traités.
• +Dasatinib a été analysé dans une étude randomisée sur 519 patients atteints d’une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et qui incluait des patients souffrant de maladies cardiaques. Des cas d’insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, troubles du rythme cardiaque, tachycardie, allongement de l’intervalle QT et infarctus du myocarde (y compris d’issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités par dasatinib. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladies cardiaques (voir "Effets indésirables" ). Chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque, les signes et symptômes d’insuffisance cardiaque devraient être étroitement surveillés, évalués et traités.
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• -Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale (voir «Effets indésirables»).
• -Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un traitement par Dasatinib Accord. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis pour les symptômes d’une infection active par le VHB tout au long du traitement par Dasatinib Accord et plusieurs mois après la fin du traitement.
• +Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale (voir "Effets indésirables" ).
• +Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un traitement par Dasatinib Accord. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis pour les symptômes d’une infection active par le VHB tout au long du traitement par Dasatinib Accord et plusieurs mois après la fin du traitement.
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• -Dans les essais pédiatriques avec dasatinib menés chez des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC résistants/intolérants à l’imatinib et des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC naïfs de traitement, après au moins 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 6 patients (4,6%). Chez l’un de patient l’intensité de l’événement était sévère (retard de croissance de grade 3). Ces 6 cas comprenaient des cas de fusion retardée des épiphyses, d’ostéopénie, de retard de croissance et de gynécomastie. Ces résultats sont difficiles à interpréter dans le contexte de maladies chroniques telles que la LMC, et nécessitent un suivi à long terme.
• +Dans les essais pédiatriques avec dasatinib menés chez des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC résistants/intolérants à l’imatinib et des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC naïfs de traitement, après au moins 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 6 patients (4,6%). Chez l’un de patient l’intensité de l’événement était sévère (retard de croissance de grade 3). Ces 6 cas comprenaient des cas de fusion retardée des épiphyses, d’ostéopénie, de retard de croissance et de gynécomastie. Ces résultats sont difficiles à interpréter dans le contexte de maladies chroniques telles que la LMC, et nécessitent un suivi à long terme.
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• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. ’qu’il est essentiellement «sans sodium».
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• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. ’qu’il est essentiellement "sans sodium" .
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• -Bien que le profil de sécurité de dasatinib pour la population âgée était semblable à celui pour la population plus jeune, les patients de plus de 65 ans étaient plus susceptibles de subir les effets secondaires les plus fréquemment mentionnés, tels que la fatigue, les épanchements pleuraux, les dyspnées, la toux, les hémorragies gastro-intestinales ainsi que les troubles de l’appétit. En outre, cette population était plus susceptible de subir les événements moins fréquemment rapportés, tels que la distension abdominale, des vertiges, des épanchements péricardiques, des insuffisances cardiaques congestives ainsi que la perte de poids. Pour cette raison, les patients de plus de 65 ans doivent faire l’objet d’une étroite surveillance.
• +Bien que le profil de sécurité de dasatinib pour la population âgée était semblable à celui pour la population plus jeune, les patients de plus de 65 ans étaient plus susceptibles de subir les effets secondaires les plus fréquemment mentionnés, tels que la fatigue, les épanchements pleuraux, les dyspnées, la toux, les hémorragies gastro-intestinales ainsi que les troubles de l’appétit. En outre, cette population était plus susceptible de subir les événements moins fréquemment rapportés, tels que la distension abdominale, des vertiges, des épanchements péricardiques, des insuffisances cardiaques congestives ainsi que la perte de poids. Pour cette raison, les patients de plus de 65 ans doivent faire l’objet d’une étroite surveillance.
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• -L’administration concomitante de dasatinib et d’un substrat du CYP3A4 peut augmenter les taux plasmatiques du substrat du CYP3A4. Lors d’une étude menée sur des sujets sains, une dose unique de 100 mg de dasatinib a conduit à une augmentation de l’ASC et de la Cmax de la simvastatine de respectivement 20% et 37%. On ne dispose pas d’études sur les interactions avec les substrats du CYP2C8. La prudence est donc de mise lors d’une association du dasatinib avec un substrat du CYP3A4 ou du CYP2C8 présentant un spectre thérapeutique étroit.
• +L’administration concomitante de dasatinib et d’un substrat du CYP3A4 peut augmenter les taux plasmatiques du substrat du CYP3A4. Lors d’une étude menée sur des sujets sains, une dose unique de 100 mg de dasatinib a conduit à une augmentation de l’ASC et de la Cmax de la simvastatine de respectivement 20% et 37%. On ne dispose pas d’études sur les interactions avec les substrats du CYP2C8. La prudence est donc de mise lors d’une association du dasatinib avec un substrat du CYP3A4 ou du CYP2C8 présentant un spectre thérapeutique étroit.
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• -Lors de l’administration de dasatinib 20 mg combiné au kétoconazole, la Cmax avait augmenté de 3,56 fois et l’ASCt de 4,8 fois. Donc, en cas de coadministration avec des inhibiteurs de CYP3A4, la dose de Dasatinib Accord doit être réduite (voir «Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions»).
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• +Lors de l’administration de dasatinib 20 mg combiné au kétoconazole, la Cmax avait augmenté de 3,56 fois et l’ASCt de 4,8 fois. Donc, en cas de coadministration avec des inhibiteurs de CYP3A4, la dose de Dasatinib Accord doit être réduite (voir "Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables / d’interactions" ).
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• -Il n’existe aucune étude contrôlée sur l’utilisation du dasatinib chez la femme enceinte. Les études sur l’animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (modifications fœtales du squelette et mortalité embryonnaire) (voir «Données précliniques»). Des études post-marketing rapportent des cas d’avortements spontanés ainsi que des anomalies du fœtus et du nourrisson chez les femmes qui ont pris dasatinib pendant leur grossesse. Dasatinib Accord est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques potentiels en cas de grossesse.
• +Il n’existe aucune étude contrôlée sur l’utilisation du dasatinib chez la femme enceinte. Les études sur l’animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (modifications fœtales du squelette et mortalité embryonnaire) (voir "Données précliniques" ). Des études post-marketing rapportent des cas d’avortements spontanés ainsi que des anomalies du fœtus et du nourrisson chez les femmes qui ont pris dasatinib pendant leur grossesse. Dasatinib Accord est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques potentiels en cas de grossesse.
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• -Dans les études de la phase chronique de la LMC, 10 patients adultes sur 215 présentant une intolérance à l’imatinib ont révélé les mêmes toxicités non hématologiques de grade 3/4 avec dasatinib qu’avec l’imatinib employé auparavant. Huit de ces 10 patients adultes ont eu des réductions de doses et ont été en mesure de continuer leur traitement.
• -Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été: rétention hydrique (y compris épanchement pleural), diarrhées, céphalées, éruptions cutanées et douleurs musculo-squelettiques, douleurs abdominales, fatigue ainsi que nausées. Des études sur des patients ayant déjà reçu un traitement ont également rapporté des cas de dyspnées, hémorragies, infections, vomissements et fièvre. L’effet indésirable limitant la dose a été une myélosuppression avec thrombocytopénie et neutropénie. Une neutropénie fébrile a été signalée chez 5% des patients.
• +Dans les études de la phase chronique de la LMC, 10 patients adultes sur 215 présentant une intolérance à l’imatinib ont révélé les mêmes toxicités non hématologiques de grade 3/4 avec dasatinib qu’avec l’imatinib employé auparavant. Huit de ces 10 patients adultes ont eu des réductions de doses et ont été en mesure de continuer leur traitement.
• +Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été: rétention hydrique (y compris épanchement pleural), diarrhées, céphalées, éruptions cutanées et douleurs musculo-squelettiques, douleurs abdominales, fatigue ainsi que nausées. Des études sur des patients ayant déjà reçu un traitement ont également rapporté des cas de dyspnées, hémorragies, infections, vomissements et fièvre. L’effet indésirable limitant la dose a été une myélosuppression avec thrombocytopénie et neutropénie. Une neutropénie fébrile a été signalée chez 5% des patients.
• -Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent ≥1/10; fréquent ≥1/100 à <1/10; occasionnel ≥1/1000 à <1/100; rare ≥1/10 000 à <1/1000; inconnu (la fréquence ne peut pas être estimée à partir de l’expérience post-marketing disponible).
• -Tableau 5: Résumé sous forme de tableau des effets indésirables
• -Infections et infestations
• -Très fréquent infection (bactérienne, virale, fongique) (10%)
• -Fréquent pneumonie (bactérienne, virale, fongique), infections/inflammations des voies respiratoires supérieures, infection herpétique, infection entérocolitique, septicémie (dont des cas mortels occasionnels)
• -Inconnu réactivation de l’hépatite B
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Très fréquent thrombocytopénie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 22%, LMC en phase chronique 23%, LMC en phase accélérée/crise blastique 63 à 85%, LAL Ph+ 71%), neutropénie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 29%, LMC en phase chronique 35%, LMC en phase accélérée/crise blastique 58 à 79%, LAL Ph+ 75%), anémie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 13%, LMC en phase chronique 13%, LMC en phase accélérée/crise blastique 47 à 74%, LAL Ph+ 42%)
• -Fréquent neutropénie fébrile
• -Occasionnel lymphadénopathie, lymphopénie
• -Rare érythroblastopénie (pure red cell aplasia)
• -Affections du système immunitaire
• -Occasionnel réactions d’hypersensibilité (y compris érythème noueux)
• -Rare choc anaphylactiquea
• -Affections endocriniennes
• -Occasionnel hypothyroïdie
• -Rare hyperthyroïdie, thyroïdite
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Fréquent troubles de l’appétit, hyperuricémie
• -Occasionnel syndrome de lyse tumorale, déshydratation, hypoalbuminémie, hypercholestérolémie
• -Rare diabète sucré
• -Affections psychiatriques
• -Fréquent dépression, insomnie
• -Occasionnel anxiété, état de confusion, labilité affectueuse, libido diminuée
• -Affections du système nerveux
• -Très fréquent céphalées (24%)
• -Fréquent étourdissement, altération du sens gustatif, neuropathie (dont neuropathie périphérique), somnolence
• -Occasionnel hémorragies du SNC, amnésies, tremblements, syncope, troubles de l’équilibre
• -Rare accident vasculaire cérébral, accidents ischémiques transitoires, convulsions, névrite optique, parésie faciale, démence, ataxie
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent ≥1/10; fréquent ≥1/100 à <1/10; occasionnel ≥1/1000 à <1/100; rare ≥1/10 000 à <1/1000; inconnu (la fréquence ne peut pas être estimée à partir de l’expérience post-marketing disponible).
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• +Tableau 5: Résumé
• +sous forme de
• +tableau des effets
• +indésirables
• +Infections et
• +infestations
• +Très fréquent infection (bactérienne, virale, fongique) (10%)
• +Fréquent pneumonie (bactérienne, virale, fongique), infections/inflammations des voies
• + respiratoires supérieures, infection herpétique, infection entérocolitique,
• + septicémie (dont des cas mortels occasionnels)
• +Inconnu réactivation de l’hépatite B
• +Affections hématolog
• +iques et du système
• +lymphatique
• +Très fréquent thrombocytopénie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 22%, LMC en
• + phase chronique 23%, LMC en phase accélérée/crise blastique 63 à 85%, LAL Ph+
• + 71%), neutropénie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 29%, LMC en
• + phase chronique 35%, LMC en phase accélérée/crise blastique 58 à 79%, LAL Ph+
• + 75%), anémie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 13%, LMC en phase
• + chronique 13%, LMC en phase accélérée/crise blastique 47 à 74%, LAL Ph+ 42%)
• +Fréquent neutropénie fébrile
• +Occasionnel lymphadénopathie, lymphopénie
• +Rare érythroblastopénie (pure red cell aplasia)
• +Affections du
• +système immunitaire
• +Occasionnel réactions d’hypersensibilité (y compris érythème noueux)
• +Rare choc anaphylactiquea
• +Affections endocrini
• +ennes
• +Occasionnel hypothyroïdie
• +Rare hyperthyroïdie, thyroïdite
• +Troubles du métaboli
• +sme et de la nutriti
• +on
• +Fréquent troubles de l’appétit, hyperuricémie
• +Occasionnel syndrome de lyse tumorale, déshydratation, hypoalbuminémie,
• + hypercholestérolémie
• +Rare diabète sucré
• +Affections psychiatr
• +iques
• +Fréquent dépression, insomnie
• +Occasionnel anxiété, état de confusion, labilité affectueuse, libido diminuée
• +Affections du
• +système nerveux
• +Très fréquent céphalées (24%)
• +Fréquent étourdissement, altération du sens gustatif, neuropathie (dont neuropathie
• + périphérique), somnolence
• +Occasionnel hémorragies du SNC, amnésies, tremblements, syncope, troubles de l’équilibre
• +Rare accident vasculaire cérébral, accidents ischémiques transitoires,
• + convulsions, névrite optique, parésie faciale, démence, ataxie
• -Fréquent troubles de la vision (y compris troubles visuels, vision trouble, réduction de l’acuité visuelle), sécheresse des yeux
• -Occasionnel déficience visuelle, conjonctivite, photophobie, larmoiements accrus
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe
• -Fréquent acouphènes
• -Occasionnel pertes d’audition, vertiges
• -Affections cardiaques
• -Fréquent insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, arythmie (y compris tachycardie), palpitations
• -Occasionnel hypertrophie cardiaque, angine de poitrine, infarctus du myocarde (avec issue fatale), péricardite constrictive, arythmie ventriculaire (dont tachycardie ventriculaire), allongement de l’intervalle QT, ondes T suspectes, augmentation de la troponine
• -Rare cor pulmonale, myocardite, syndrome coronarien aigu, arrêt du cœur, allongement de l’intervalle PR, maladie cardiaque coronarienne, pleuropéricardite
• -Inconnu fibrillation auriculaire/flutter auriculaire
• -Affections vasculaires
• -Très fréquent hémorragies (15%)
• -Fréquent hypertension, flush
• -Occasionnel hypotension, thrombophlébite, thrombose
• -Rare thrombose veineuse profonde, embolie, livedo reticularis
• -Inconnu microangiopathie thrombotique
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Très fréquent épanchement pleural (30%), insuffisance respiratoire (dyspnée 23%)
• -Fréquent œdème pulmonaire, hypertension pulmonaire, infiltration pulmonaire, pneumonie, toux
• -Occasionnel hypertension artérielle pulmonaire, spasmes bronchiques, asthme, dysphonie, chylothorax
• -Rare syndrome de détresse respiratoire aiguë (Acute respiratory distress syndrome, ARDS), embolie pulmonaire
• -Inconnu maladies interstitielles pulmonaires
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquent diarrhées (32%), nausées (22%), vomissements (13%), douleurs abdominales (11%)
• -Fréquent ballonnements, colite (y compris entérocolite neutropénique), gastrite, inflammation de la muqueuse (y compris mucosite/stomatite), dyspepsie, constipation, hémorragies gastro-intestinales, affection des tissus mous de la cavité buccale
• -Occasionnel pancréatite, ulcères gastriques et duodénaux, œsophagite, ascite, dysphagie, fissure anale, maladie de reflux gastro-œsophagien
• -Rare gastro-entéropathie avec perte de protéine, iléus, pancréatite aiguë, fistule anale
• -Affections hépatobiliaires
• -Fréquent augmentation des taux de transaminases grade 3/4, augmentation du taux de bilirubine grade 3/4
• -Occasionnel hépatite, cholestase, cholécystite
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très fréquent éruptions cutanées (23%)
• -Fréquent prurit, alopécie, dermatite (y compris eczéma), acné, peau sèche, urticaire, hyperhidrose
• -Occasionnel dermatose neutrophilique, photosensibilité, troubles de la pigmentation, ulcère cutané, affections bulleuses, affections unguéaux, syndrome main-pied (érythrodysthésie palmo-plantaire), panniculite, troubles capillaires
• -Rare vascularite leucocytoclasique, fibrose cutanée
• -Inconnu syndrome de Stevens-Johnson
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquent douleurs musculo-squelettiques (15%)b
• -Fréquent faiblesse musculaire, douleurs thoraciques, arthralgie, myalgie, raideurs musculo-squelettiques, spasmes musculaires
• -Occasionnel rhabdomyolyse, ostéonécrose, inflammation musculaire, tendinite, arthrite
• -Rare fusion des épiphyses retardéec , retard de croissancec
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Occasionnel insuffisance rénale / défaillance rénale aiguë, élévation de la fréquence de miction, protéinurie
• -Rare troubles de la fonction rénale
• -Inconnu syndrome néphrotique
• -Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• -Rare avortement
• -Affections des organes de reproduction et du sein
• -Occasionnel gynécomastie, troubles de la menstruation
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquent œdème périphérique (15,4%), œdème au visage (10,5%), fatigue (22%), fièvre (14%)
• -Fréquent frissons, douleurs, asthénie, œdèmes généralisésd, épanchement
• -Occasionnel malaise, autres œdèmes superficiels, gonflement périphérique
• -Rare trouble de la locomotion
• +Fréquent troubles de la vision (y compris troubles visuels, vision trouble, réduction
• + de l’acuité visuelle), sécheresse des yeux
• +Occasionnel déficience visuelle, conjonctivite, photophobie, larmoiements accrus
• +Affections de
• +l’oreille et du
• +labyrinthe
• +Fréquent acouphènes
• +Occasionnel pertes d’audition, vertiges
• +Affections cardiaque
• +s
• +Fréquent insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, arythmie (y
• + compris tachycardie), palpitations
• +Occasionnel hypertrophie cardiaque, angine de poitrine, infarctus du myocarde (avec issue
• + fatale), péricardite constrictive, arythmie ventriculaire (dont tachycardie
• + ventriculaire), allongement de l’intervalle QT, ondes T suspectes,
• + augmentation de la troponine
• +Rare cor pulmonale, myocardite, syndrome coronarien aigu, arrêt du cœur,
• + allongement de l’intervalle PR, maladie cardiaque coronarienne,
• + pleuropéricardite
• +Inconnu fibrillation auriculaire/flutter auriculaire
• +Affections vasculair
• +es
• +Très fréquent hémorragies (15%)
• +Fréquent hypertension, flush
• +Occasionnel hypotension, thrombophlébite, thrombose
• +Rare thrombose veineuse profonde, embolie, livedo reticularis
• +Inconnu microangiopathie thrombotique
• +Affections respirato
• +ires, thoraciques
• +et médiastinales
• +Très fréquent épanchement pleural (30%), insuffisance respiratoire (dyspnée 23%)
• +Fréquent œdème pulmonaire, hypertension pulmonaire, infiltration pulmonaire,
• + pneumonie, toux
• +Occasionnel hypertension artérielle pulmonaire, spasmes bronchiques, asthme, dysphonie,
• + chylothorax
• +Rare syndrome de détresse respiratoire aiguë (Acute respiratory distress syndrome,
• + ARDS), embolie pulmonaire
• +Inconnu maladies interstitielles pulmonaires
• +Affections gastro-in
• +testinales
• +Très fréquent diarrhées (32%), nausées (22%), vomissements (13%), douleurs abdominales (11%)
• +Fréquent ballonnements, colite (y compris entérocolite neutropénique), gastrite,
• + inflammation de la muqueuse (y compris mucosite/stomatite), dyspepsie,
• + constipation, hémorragies gastro-intestinales, affection des tissus mous de
• + la cavité buccale
• +Occasionnel pancréatite, ulcères gastriques et duodénaux, œsophagite, ascite, dysphagie,
• + fissure anale, maladie de reflux gastro-œsophagien
• +Rare gastro-entéropathie avec perte de protéine, iléus, pancréatite aiguë, fistule
• + anale
• +Affections hépatobil
• +iaires
• +Fréquent augmentation des taux de transaminases grade 3/4, augmentation du taux de
• + bilirubine grade 3/4
• +Occasionnel hépatite, cholestase, cholécystite
• +Affections de la
• +peau et du tissu
• +sous-cutané
• +Très fréquent éruptions cutanées (23%)
• +Fréquent prurit, alopécie, dermatite (y compris eczéma), acné, peau sèche, urticaire,
• + hyperhidrose
• +Occasionnel dermatose neutrophilique, photosensibilité, troubles de la pigmentation,
• + ulcère cutané, affections bulleuses, affections unguéaux, syndrome main-pied
• + (érythrodysthésie palmo-plantaire), panniculite, troubles capillaires
• +Rare vascularite leucocytoclasique, fibrose cutanée
• +Inconnu syndrome de Stevens-Johnson
• +Affections musculo-s
• +quelettiques et du
• +tissu conjonctif
• +Très fréquent douleurs musculo-squelettiques (15%)b
• +Fréquent faiblesse musculaire, douleurs thoraciques, arthralgie, myalgie, raideurs
• + musculo-squelettiques, spasmes musculaires
• +Occasionnel rhabdomyolyse, ostéonécrose, inflammation musculaire, tendinite, arthrite
• +Rare fusion des épiphyses retardéec , retard de croissancec
• +Affections du rein
• +et des voies urinair
• +es
• +Occasionnel insuffisance rénale / défaillance rénale aiguë, élévation de la fréquence de
• + miction, protéinurie
• +Rare troubles de la fonction rénale
• +Inconnu syndrome néphrotique
• +Affections gravidiqu
• +es, puerpérales et
• +périnatales
• +Rare avortement
• +Affections des
• +organes de reproduct
• +ion et du sein
• +Occasionnel gynécomastie, troubles de la menstruation
• +Troubles généraux
• +et anomalies au
• +site d’administratio
• +n
• +Très fréquent œdème périphérique (15,4%), œdème au visage (10,5%), fatigue (22%), fièvre
• + (14%)
• +Fréquent frissons, douleurs, asthénie, œdèmes généralisésd, épanchement
• +Occasionnel malaise, autres œdèmes superficiels, gonflement périphérique
• +Rare trouble de la locomotion
• -Très fréquent hypophosphatémie de grade 3/4 (7-21%)
• -Fréquent perte de poids, prise de poids, élévation de la créatinine sérique, hypocalcémie de grade 3/4, hypokaliémie
• -Occasionnel élévation de la créatine phosphokinase dans le sang, élévation des gamma-glutamyl-transférases
• +Très fréquent hypophosphatémie de grade 3/4 (7-21%)
• +Fréquent perte de poids, prise de poids, élévation de la créatinine sérique,
• + hypocalcémie de grade 3/4, hypokaliémie
• +Occasionnel élévation de la créatine phosphokinase dans le sang, élévation des
• + gamma-glutamyl-transférases
• -a Uniquement rapporté dans les études pédiatriques
• -b Douleur musculo-squelettique pendant ou après l’arrêt du traitement.
• -c Uniquement rapporté dans les études pédiatriques. Fréquence rapportée comme étant fréquente dans les études pédiatriques comparé aux cas rares rapportés dans l’ensemble de la population sous monothérapie
• -d Inclut gonflements périphériques (uniquement rapporté dans les études pédiatriques). Fréquence rapportée comme étant «fréquente».
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• +a Uniquement rapporté dans les études pédiatriques
• +b Douleur musculo-squelettique pendant ou après l’arrêt du traitement.
• +c Uniquement rapporté dans les études pédiatriques. Fréquence rapportée comme étant fréquente dans les études pédiatriques comparé aux cas rares rapportés dans l’ensemble de la population sous monothérapie
• +d Inclut gonflements périphériques (uniquement rapporté dans les études pédiatriques). Fréquence rapportée comme étant "fréquente" .
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• -L’incidence des effets indésirables les plus courants (avec une fréquence ≥10%, tous les grades respectivement les grades 3/4) attribuée au dasatinib par l’investigateur au cours des deux études (N=126) était respectivement de: 27% ou 26% neutropénie fébrile, 21% ou 6% nausée, 21% ou 5% vomissement, 14% ou 3% douleur abdominale, 13% ou 5% diarrhées, 13% ou 6% pyrexie, 11% ou 5% maux de tête, 10% ou 5% diminution de l’appétit et 10% ou 0% fatigue (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
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• +L’incidence des effets indésirables les plus courants (avec une fréquence ≥10%, tous les grades respectivement les grades 3/4) attribuée au dasatinib par l’investigateur au cours des deux études (N=126) était respectivement de: 27% ou 26% neutropénie fébrile, 21% ou 6% nausée, 21% ou 5% vomissement, 14% ou 3% douleur abdominale, 13% ou 5% diarrhées, 13% ou 6% pyrexie, 11% ou 5% maux de tête, 10% ou 5% diminution de l’appétit et 10% ou 0% fatigue (voir aussi "Mises en garde et précautions" ).
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• -Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
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• +Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale (voir "Mises en garde et précautions" ).
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• -Dans le cas d’un surdosage, le patient devrait être surveillé et traité par des mesures de soutien appropriées (voir «Mises en garde et précautions»).
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• +Dans le cas d’un surdosage, le patient devrait être surveillé et traité par des mesures de soutien appropriées (voir "Mises en garde et précautions" ).
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• -Dans une étude de phase III ouverte randomisée, 519 patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée ont reçu 100 mg de dasatinib en dose unique quotidienne ou 400 mg d’imatinib en dose unique quotidienne. Le critère principal était le taux de réponse cytogénétique complète confirmée (RCyCc) dans les 12 mois.
• +Dans une étude de phase III ouverte randomisée, 519 patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée ont reçu 100 mg de dasatinib en dose unique quotidienne ou 400 mg d’imatinib en dose unique quotidienne. Le critère principal était le taux de réponse cytogénétique complète confirmée (RCyCc) dans les 12 mois.
• -Après 12 mois, le taux de RCyCc (défini comme la réponse lors de deux évaluations consécutives à au moins 28 jours d’intervalle) était de 76,8% pour le dasatinib contre 66,2% pour l’imatinib (p<0,007) et le taux de RCyC non confirmé (basé sur une analyse cytogénétique médullaire unique) était de 85,3% contre 73,5%. Le taux de réponse moléculaire pertinente (définie par un taux BCR-ABL ≤1% par RQ-PCR sur des échantillons de sang périphérique, standards internationaux), était de 52,1% pour le dasatinib et de 33,8% pour l’imatinib (p<0,00003).
• -Après un suivi de 60 mois, le délai médian jusqu’à RCyCc ètait de 3,1 mois pour le groupe dasatinib et 5,8 mois pour le groupe imatinib. Le délai médian jusqu’à la réponse moléculaire majeure (major molecular response, MMR) était de 9,3 et 15 mois. Si l’on compare le dasatinib à l’imatinib, les taux de réponse (en pourcentage) pour une RCyCc étaient respectivement de 54% contre 30% après 3 mois; de 70% contre 56% après 6 mois; de 75% contre 63% après 9 mois; de 80% contre 74% après 24 mois; de 83% contre 77% après 36 mois; de 83% contre 79% après 48 mois; et enfin de 83% contre 79% après 60 mois. Après 60 mois, le taux cumulé de réponse moléculaire complète (au moins une réduction 4,5-log de BCR-ABL) de dasatinib était de 44% contre 34% pour l’imatinib.
• -Le taux de réponse moléculaire majeure (MMR) dans chaque groupe à risque, déterminé à l’aide du score de Hasford, était tout le temps supérieur dans le groupe du dasatinib par rapport au groupe de l’imatinib (risque bas: 90% contre 69%; risque intermédiaire: 71% contre 65%; risque élevé: 67% contre 54%). La progression était définie par l’augmentation des globules blancs malgré un traitement adapté, la diminution de la RCH, RCy ou RCyC, l’évolution vers une phase accélérée ou une crise blastique, ou encore par le décès du patient. Les taux estimés de survie sans progression (progression-free survival, PFS) à 60 mois étaient de 88,9% (IC: 84,0% - 92,4%) pour le dasatinib et de 89,2% (IC: 84,3% à 92,7%) pour l’imatinib. L’évolution vers une phase d’accélération ou une crise blastique était moins fréquente chez les patients traités par dasatinib (n=8; 3,1%) que chez les patients traités par imatinib (n=15; 5,8%). Les taux de survie estimés à 60 mois des patients traités par dasatinib ou par imatinib étaient de 90,9% (IC: 86,6% - 93,8%) et 89,6% (IC: 85,2% - 92,8%), respectivement.
• -Après une période de suivi d’au moins 60 mois, aucune différence de survie globale (overall survival, OS) n’a été constatée entre le groupe par dasatinib et le groupe par imatinib (HR 1,01; 95% IC: 0,58 - 1,73; p=0,9800), ni pour la survie sans progression (PFS) (HR 1,00; 95% IC: 0,58 - 1,72; p=0,9998).
• +Après 12 mois, le taux de RCyCc (défini comme la réponse lors de deux évaluations consécutives à au moins 28 jours d’intervalle) était de 76,8% pour le dasatinib contre 66,2% pour l’imatinib (p<0,007) et le taux de RCyC non confirmé (basé sur une analyse cytogénétique médullaire unique) était de 85,3% contre 73,5%. Le taux de réponse moléculaire pertinente (définie par un taux BCR-ABL ≤1% par RQ-PCR sur des échantillons de sang périphérique, standards internationaux), était de 52,1% pour le dasatinib et de 33,8% pour l’imatinib (p<0,00003).
• +Après un suivi de 60 mois, le délai médian jusqu’à RCyCc ètait de 3,1 mois pour le groupe dasatinib et 5,8 mois pour le groupe imatinib. Le délai médian jusqu’à la réponse moléculaire majeure (major molecular response, MMR) était de 9,3 et 15 mois. Si l’on compare le dasatinib à l’imatinib, les taux de réponse (en pourcentage) pour une RCyCc étaient respectivement de 54% contre 30% après 3 mois; de 70% contre 56% après 6 mois; de 75% contre 63% après 9 mois; de 80% contre 74% après 24 mois; de 83% contre 77% après 36 mois; de 83% contre 79% après 48 mois; et enfin de 83% contre 79% après 60 mois. Après 60 mois, le taux cumulé de réponse moléculaire complète (au moins une réduction 4,5-log de BCR-ABL) de dasatinib était de 44% contre 34% pour l’imatinib.
• +Le taux de réponse moléculaire majeure (MMR) dans chaque groupe à risque, déterminé à l’aide du score de Hasford, était tout le temps supérieur dans le groupe du dasatinib par rapport au groupe de l’imatinib (risque bas: 90% contre 69%; risque intermédiaire: 71% contre 65%; risque élevé: 67% contre 54%). La progression était définie par l’augmentation des globules blancs malgré un traitement adapté, la diminution de la RCH, RCy ou RCyC, l’évolution vers une phase accélérée ou une crise blastique, ou encore par le décès du patient. Les taux estimés de survie sans progression (progression-free survival, PFS) à 60 mois étaient de 88,9% (IC:84,0% - 92,4%) pour le dasatinib et de 89,2% (IC: 84,3% à 92,7%) pour l’imatinib. L’évolution vers une phase d’accélération ou une crise blastique était moins fréquente chez les patients traités par dasatinib (n=8; 3,1%) que chez les patients traités par imatinib (n=15; 5,8%). Les taux de survie estimés à 60 mois des patients traités par dasatinib ou par imatinib étaient de 90,9% (IC: 86,6% - 93,8%) et 89,6% (IC: 85,2% - 92,8%), respectivement.
• +Après une période de suivi d’au moins 60 mois, aucune différence de survie globale (overall survival, OS) n’a été constatée entre le groupe par dasatinib et le groupe par imatinib (HR 1,01; 95% IC: 0,58 - 1,73; p=0,9800), ni pour la survie sans progression (PFS) (HR 1,00; 95% IC: 0,58 - 1,72; p=0,9998).
• -Une étude comparative randomisée et quatre études cliniques ouvertes non comparatives de phase II ont été réalisées chez des patients souffrant d’une LMC Ph+ (en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique) devenus résistants à l’imatinib, ayant présenté une progression de ou une résistance à la maladie ou ayant développé une toxicité significative sous imatinib.
• +Une étude comparative randomisée et quatre études cliniques ouvertes non comparatives de phase II ont été réalisées chez des patients souffrant d’une LMC Ph+ (en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique) devenus résistants à l’imatinib, ayant présenté une progression de ou une résistance à la maladie ou ayant développé une toxicité significative sous imatinib.
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• -Dans l’étude comparative de phase II menée auprès de 150 patients manifestant une progression de la maladie ou une résistance après un traitement préalable par l’imatinib à 400 ou 600 mg, on a comparé les traitements par dasatinib 70 mg deux fois par jour ou par imatinib 400 mg deux fois par jour, pour lesquels 33% des patients avaient reçu un traitement préalable par 400 mg quotidiens d’imatinib, 2% par 500 mg quotidiens et 64% par 600 mg quotidiens. Lors de l’analyse intermédiaire de l’étude, après 3 mois, la réponse cytogénétique majeure (RCyM) (critère principal) était de 36% pour le dasatinib contre 29% pour l’imatinib; la réponse cytogénétique complète (RCyC) était de 22% contre 8% et la réponse complète hématologique (RCH) était de 93% contre 82%, respectivement.
• -Après un traitement prolongé et un suivi avant changement de traitement (médian: 24 mois), 53% des patients traités par dasatinib et 33% des patients traités par imatinib avaient atteint une RCyM. Une réponse cytogénétique complète (RCyC) a été obtenue par 44% des patients sous dasatinib et 18% des patients sous imatinib.
• +Dans l’étude comparative de phase II menée auprès de 150 patients manifestant une progression de la maladie ou une résistance après un traitement préalable par l’imatinib à 400 ou 600 mg, on a comparé les traitements par dasatinib 70 mg deux fois par jour ou par imatinib 400 mg deux fois par jour, pour lesquels 33% des patients avaient reçu un traitement préalable par 400 mg quotidiens d’imatinib, 2% par 500 mg quotidiens et 64% par 600 mg quotidiens. Lors de l’analyse intermédiaire de l’étude, après 3 mois, la réponse cytogénétique majeure (RCyM) (critère principal) était de 36% pour le dasatinib contre 29% pour l’imatinib; la réponse cytogénétique complète (RCyC) était de 22% contre 8% et la réponse complète hématologique (RCH) était de 93% contre 82%, respectivement.
• +Après un traitement prolongé et un suivi avant changement de traitement (médian: 24 mois), 53% des patients traités par dasatinib et 33% des patients traités par imatinib avaient atteint une RCyM. Une réponse cytogénétique complète (RCyC) a été obtenue par 44% des patients sous dasatinib et 18% des patients sous imatinib.
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• -387 patients, dont 288 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie et dont 72% avaient été traités par plus de 600 mg d’imatinib par jour, ainsi que 99 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d’imatinib par jour ont été examinés. 53% des patients ont été traités par imatinib pendant plus de 3 ans. Après un suivi de 24 mois minimum, la RCyM était de 55% chez les patients avec résistance ou progression et de 82% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib; la RCyC a été respectivement de 45% et de 78%, et la RHC respectivement de 90% et de 94%.
• -On a observé 45 mutations BCR-ABL différentes chez 38% des patients inclus dans cette étude. Une réponse hématologique complète ou une RCyM a pu être obtenue pour tous les types de mutation BCR-ABL associés à une résistance à l’imatinib sauf la mutation T315I. Les taux de RCyM à 2 ans étaient semblables quel que soit le statut mutationnel initial: toute mutation BCR-ABL, mutation de la boucle P ou absence de mutation (respectivement 63%, 61% et 62%).
• -Le taux de réponse moléculaire majeure à 24 mois était de 45% (35% chez les patients résistants à l’imatinib et 74% chez les patients intolérants à l’imatinib).
• +387 patients, dont 288 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie et dont 72% avaient été traités par plus de 600 mg d’imatinib par jour, ainsi que 99 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d’imatinib par jour ont été examinés. 53% des patients ont été traités par imatinib pendant plus de 3 ans. Après un suivi de 24 mois minimum, la RCyM était de 55% chez les patients avec résistance ou progression et de 82% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib; la RCyC a été respectivement de 45% et de 78%, et la RHC respectivement de 90% et de 94%.
• +On a observé 45 mutations BCR-ABL différentes chez 38% des patients inclus dans cette étude. Une réponse hématologique complète ou une RCyM a pu être obtenue pour tous les types de mutation BCR-ABL associés à une résistance à l’imatinib sauf la mutation T315I. Les taux de RCyM à 2 ans étaient semblables quel que soit le statut mutationnel initial: toute mutation BCR-ABL, mutation de la boucle P ou absence de mutation (respectivement 63%, 61% et 62%).
• +Le taux de réponse moléculaire majeure à 24 mois était de 45% (35% chez les patients résistants à l’imatinib et 74% chez les patients intolérants à l’imatinib).
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• -174 patients, dont 161 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 13 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d’imatinib par jour ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 56% des patients. 59% des patients avaient été traités plus de 3 ans par l’imatinib. Après un suivi de 24 mois minimum, la réponse hématologique majeure (RHMa) a été de 64% chez les patients avec résistance ou progression et de 69% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib. La RCH était de 50% et 54% respectivement. La RCyM s’est généralement située vers 40% et la RCyC vers 33%.
• +174 patients, dont 161 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 13 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d’imatinib par jour ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 56% des patients. 59% des patients avaient été traités plus de 3 ans par l’imatinib. Après un suivi de 24 mois minimum, la réponse hématologique majeure (RHMa) a été de 64% chez les patients avec résistance ou progression et de 69% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib. La RCH était de 50% et 54% respectivement. La RCyM s’est généralement située vers 40% et la RCyC vers 33%.
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• -109 patients, dont 99 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 10 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 41% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l’ensemble des 109 patients a été globalement de 33%, et la RHC de 26%. La RCyM s’est généralement située vers 34% et la RCyC vers 27%.
• +109 patients, dont 99 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 10 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 41% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l’ensemble des 109 patients a été globalement de 33%, et la RHC de 26%. La RCyM s’est généralement située vers 34% et la RCyC vers 27%.
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• -48 patients en phase blastique lymphoïde de LMC, dont 42 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 6 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 64% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l’ensemble des 48 patients a été globalement de 35%, et la RHC de 29%. La RCyM s’est généralement située vers 52% et la RCyC vers 46%.
• -De plus, 46 patients atteints de LAL Ph+, dont 44 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 2 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l’ensemble des 46 patients a été globalement de 41%, et la RHC de 35%. La RCyM s’est généralement située vers 57% et la RCyC vers 54%. Après 24 mois, le taux de réponse moléculaire majeur (MMR) a été de 52% (une RCyC a été obtenue par tous les 25 patients traités). La durée médiane de la RHMa était de 8 mois. La survie sans progression médiane (PFS) était de 3 mois, la survie globale médiane (OS) de 8 mois.
• +48 patients en phase blastique lymphoïde de LMC, dont 42 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 6 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 64% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l’ensemble des 48 patients a été globalement de 35%, et la RHC de 29%. La RCyM s’est généralement située vers 52% et la RCyC vers 46%.
• +De plus, 46 patients atteints de LAL Ph+, dont 44 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 2 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l’ensemble des 46 patients a été globalement de 41%, et la RHC de 35%. La RCyM s’est généralement située vers 57% et la RCyC vers 54%. Après 24 mois, le taux de réponse moléculaire majeur (MMR) a été de 52% (une RCyC a été obtenue par tous les 25 patients traités). La durée médiane de la RHMa était de 8 mois. La survie sans progression médiane (PFS) était de 3 mois, la survie globale médiane (OS) de 8 mois.
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• -670 patients, dont 497 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie, ainsi que 173 patients ayant développé des toxicités significatives sous l’imatinib ont été examinés. Les patients ont été randomisés dans les groupes suivants: 100 mg une fois par jour, 140 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour et 70 mg deux fois par jour. La durée médiane du traitement s’est élevée à environ 29 mois.
• -Une efficacité comparable (non-infériorité) s’est démontrée concernant la RCyM, RCyC et RHC pour le dosage une fois par jour en comparaison du dosage deux fois par jour. La RCyM a été atteinte par 59% (la RCyC par 44%) des patients présentant une résistance à l’imatinib traités par 100 mg de dasatinib une fois par jour; la RCH par 89% et la MMR par 72% d’entre eux; la réponse a été durable. La PFS et l’OS étaient similaires pour les quatre groupes de traitement. La médiane de survie globale n’a pas été atteinte, dans aucun des quatre groupes de traitement.
• -77% des patients traités par 100 mg de dasatinib une fois par jour ayant développé une toxicité élevée au traitement par imatinib ont obtenu une RCyM; 67% d’entre eux ont obtenu une RCyC; 64% d’entre eux une MMR. La MMR était de 55% après un suivi sur 7 ans. Pour les patients présentant une résistance à l’imatinib, la MMR était de 43% dans le cas d’un suivi sur au moins 7 ans. Pour cette population, les taux de la PFS estimée et le taux de l’OS étaient de 39% (95% IC:[29% - 49%]) et 63% (95% IC:[53% - 71%]), respectivement.
• -L’incidence des épanchements pleuraux et des insuffisances cardiaques congestives/dysfonctionnements cardiaques a été plus faible chez les patients traités avec dasatinib 100 mg une fois par jour (7% resp. 0%) que chez des patients traités avec dasatinib 70 mg deux fois par jour (16% resp. 3%). La myélosuppression (grade 3/4) a été rapportée moins fréquemment avec 100 mg une fois par jour (neutropénie 33% au lieu de 42%, thrombocytopénie 22% au lieu de 37%, anémie 10% au lieu de 16%).
• +670 patients, dont 497 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie, ainsi que 173 patients ayant développé des toxicités significatives sous l’imatinib ont été examinés. Les patients ont été randomisés dans les groupes suivants: 100 mg une fois par jour, 140 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour et 70 mg deux fois par jour. La durée médiane du traitement s’est élevée à environ 29 mois.
• +Une efficacité comparable (non-infériorité) s’est démontrée concernant la RCyM, RCyC et RHC pour le dosage une fois par jour en comparaison du dosage deux fois par jour. La RCyM a été atteinte par 59% (la RCyC par 44%) des patients présentant une résistance à l’imatinib traités par 100 mg de dasatinib une fois par jour; la RCH par 89% et la MMR par 72% d’entre eux; la réponse a été durable. La PFS et l’OS étaient similaires pour les quatre groupes de traitement. La médiane de survie globale n’a pas été atteinte, dans aucun des quatre groupes de traitement.
• +77% des patients traités par 100 mg de dasatinib une fois par jour ayant développé une toxicité élevée au traitement par imatinib ont obtenu une RCyM; 67% d’entre eux ont obtenu une RCyC; 64% d’entre eux une MMR. La MMR était de 55% après un suivi sur 7 ans. Pour les patients présentant une résistance à l’imatinib, la MMR était de 43% dans le cas d’un suivi sur au moins 7 ans. Pour cette population, les taux de la PFS estimée et le taux de l’OS étaient de 39% (95% IC:[29% - 49%]) et 63% (95% IC:[53% - 71%]), respectivement.
• +L’incidence des épanchements pleuraux et des insuffisances cardiaques congestives/dysfonctionnements cardiaques a été plus faible chez les patients traités avec dasatinib 100 mg une fois par jour (7% resp. 0%) que chez des patients traités avec dasatinib 70 mg deux fois par jour (16% resp. 3%). La myélosuppression (grade 3/4) a été rapportée moins fréquemment avec 100 mg une fois par jour (neutropénie 33% au lieu de 42%, thrombocytopénie 22% au lieu de 37%, anémie 10% au lieu de 16%).
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• -611 patients ont été randomisés dans le groupe de dose 140 mg dasatinib une fois par jour ou dans celui de 70 mg dasatinib deux fois par jour. La durée médiane de traitement était approximativement de 6 mois. Le schéma une prise par jour a démontré une efficacité comparable (non-infériorité) pour RHMa à celle du schéma deux prises par jour. Dans le groupe sous 140 mg de dasatinib une fois par jour, une RHMa a été obtenue chez 66% des patients en phase accélérée de LMC, chez 28% des patients en crise blastique myéloïde de LMC et chez 42% des patients en crise blastique lymphoïde de LMC. Une RCyM a été obtenue chez respectivement 39%, 28% et 52% des patients.
• -La durée médiane de la RHMa n’a pas été obtenue à la phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de LMC et 5 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC. La PFS médiane atteignait respectivement 25 mois, 4 mois et 5 mois. La durée médiane de survie globale n’a pas été atteinte en phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de la LMC et 11 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC.
• +611 patients ont été randomisés dans le groupe de dose 140 mg dasatinib une fois par jour ou dans celui de 70 mg dasatinib deux fois par jour. La durée médiane de traitement était approximativement de 6 mois. Le schéma une prise par jour a démontré une efficacité comparable (non-infériorité) pour RHMa à celle du schéma deux prises par jour. Dans le groupe sous 140 mg de dasatinib une fois par jour, une RHMa a été obtenue chez 66% des patients en phase accélérée de LMC, chez 28% des patients en crise blastique myéloïde de LMC et chez 42% des patients en crise blastique lymphoïde de LMC. Une RCyM a été obtenue chez respectivement 39%, 28% et 52% des patients.
• +La durée médiane de la RHMa n’a pas été obtenue à la phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de LMC et 5 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC. La PFS médiane atteignait respectivement 25 mois, 4 mois et 5 mois. La durée médiane de survie globale n’a pas été atteinte en phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de la LMC et 11 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC.
• + 
• +
• -Chez les patients présentant une LAL Ph+ qui recevaient 140 mg de dasatinib une fois par jour, on obtenait une RHMa de 38%, une RHC de 33%, une RCyM de 70% et une RCyC de 50%. La durée médiane de la RHMa était de 5 mois. La PFS médiane et la survie globale médiane atteignaient respectivement 4 mois et 7 mois.
• +Chez les patients présentant une LAL Ph+ qui recevaient 140 mg de dasatinib une fois par jour, on obtenait une RHMa de 38%, une RHC de 33%, une RCyM de 70% et une RCyC de 50%. La durée médiane de la RHMa était de 5 mois. La PFS médiane et la survie globale médiane atteignaient respectivement 4 mois et 7 mois.
• + 
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• -Parmi les 130 patients atteints de LMC en phase chronique (LMC PC) traités dans les deux études pédiatriques, un essai de recherche de dose de Phase I, non randomisé, en ouvert et un essai de Phase II non randomisé en ouvert, 84 patients (exclusivement inclus dans l’essai de Phase II) étaient atteints d’une LMC PC nouvellement diagnostiquée et 46 patients (17 dans l’essai de Phase I et 29 dans l’essai de Phase II) étaient résistants ou intolérants au précédent traitement par imatinib. 97 des 130 enfants et adolescents atteints de LMC PC ont été traités avec dasatinib comprimés à la dose de 60 mg/m2 une fois par jour (dose maximale de 100 mg une fois par jour pour les patients ayant une surface corporelle importante). Tous les patients ont été traités jusqu’à une progression de la maladie ou l’atteinte d’un niveau de toxicité inacceptable.
• +Parmi les 130 patients atteints de LMC en phase chronique (LMC PC) traités dans les deux études pédiatriques, un essai de recherche de dose de Phase I, non randomisé, en ouvert et un essai de Phase II non randomisé en ouvert, 84 patients (exclusivement inclus dans l’essai de Phase II) étaient atteints d’une LMC PC nouvellement diagnostiquée et 46 patients (17 dans l’essai de Phase I et 29 dans l’essai de Phase II) étaient résistants ou intolérants au précédent traitement par imatinib. 97 des 130 enfants et adolescents atteints de LMC PC ont été traités avec dasatinib comprimés à la dose de 60 mg/m2 une fois par jour (dose maximale de 100 mg une fois par jour pour les patients ayant une surface corporelle importante). Tous les patients ont été traités jusqu’à une progression de la maladie ou l’atteinte d’un niveau de toxicité inacceptable.
• -Tableau 6: Efficacité de dasatinib chez les patients pédiatriques atteints de LMC PC Réponse cumulée au fil du temps selon une période de suivi minimale
• - 3 mois 6 mois 12 mois 24 mois
• -RCyC (IC à 95%)
• -Nouvellement diagnostiquée (n = 51)a 43,1% (29,3; 57,8) 66,7% (52,1; 79,2) 96,1% (86,5; 99,5) 96,1% (86,5; 99,5)
• -Avant imatinib (n = 46)b 45,7% (30,9; 61,0) 71,7% (56,5; 84,0) 78,3% (63,6; 89,1) 82,6% (68,6; 92,2)
• -RCyC (IC à 95%)
• -Nouvellement diagnostiquée (n = 51)a 60,8% (46,1; 74,2) 90,2% (78,6; 96,7) 98,0% (89,6; 100) 98,0% (89,6; 100)
• -Avant imatinib (n = 46)b 60,9% (45,4; 74,9) 82,6% (68,6; 92,2) 89,1% (76,4; 96,4) 89,1% (76,4; 96,4)
• -RMM (IC à 95%)
• -Nouvellement diagnostiquée (n = 51)a 7,8% (2,2; 18,9) 31,4% (19,1; 45,9) 56,9% (42,2; 70,7) 74,5% (60,4; 85,7)
• -Avant imatinib (n = 46)b 15,2% (6,3; 28,9) 26,1% (14,3; 41,1) 39,1% (25,1; 54,6) 52,2% (36,9; 67,1)
• + 
• +Tableau 6: Efficacit
• +é de dasatinib chez
• +les patients pédiatr
• +iques atteints de
• +LMC PC Réponse
• +cumulée au fil du
• +temps selon une
• +période de suivi
• +minimale
• + 3 mois 6 mois 12 mois 24 mois
• +RCyC(IC à 95%)
• +Nouvellement diagnos 43,1%(29,3; 57,8) 66,7%(52,1; 79,2) 96,1%(86,5; 99,5) 96,1%(86,5; 99,5)
• +tiquée(n = 51)a
• +Avant imatinib(n = 45,7%(30,9; 61,0) 71,7%(56,5; 84,0) 78,3%(63,6; 89,1) 82,6%(68,6; 92,2)
• +46)b
• +RCyC(IC à 95%)
• +Nouvellement diagnos 60,8%(46,1; 74,2) 90,2%(78,6; 96,7) 98,0%(89,6; 100) 98,0%(89,6; 100)
• +tiquée(n = 51)a
• +Avant imatinib(n = 60,9%(45,4; 74,9) 82,6%(68,6; 92,2) 89,1%(76,4; 96,4) 89,1%(76,4; 96,4)
• +46)b
• +RMM(IC à 95%)
• +Nouvellement diagnos 7,8%(2,2; 18,9) 31,4%(19,1; 45,9) 56,9%(42,2; 70,7) 74,5%(60,4; 85,7)
• +tiquée(n = 51)a
• +Avant imatinib(n = 15,2%(6,3; 28,9) 26,1%(14,3; 41,1) 39,1%(25,1; 54,6) 52,2%(36,9; 67,1)
• +46)b
• +
• -a Patients de l’étude pédiatrique de Phase II sur la LMC PC nouvellement diagnostiquée recevant la formulation en comprimés par voie orale
• -b Patients des études pédiatriques de Phase I et Phase II sur la LMC PC résistants ou intolérants à l’imatinib recevant la formulation en comprimés par voie orale
• + 
• +a Patients de l’étude pédiatrique de Phase II sur la LMC PC nouvellement diagnostiquée recevant la formulation en comprimés par voie orale
• +b Patients des études pédiatriques de Phase I et Phase II sur la LMC PC résistants ou intolérants à l’imatinib recevant la formulation en comprimés par voie orale
• -Dans l’étude pédiatrique de Phase II, la LMC a progressé vers la phase blastique chez 1 patient nouvellement diagnostiqué et 2 patients intolérants ou résistants à l’imatinib (voir «Effets indésirables»).
• -33 enfants et adolescents atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée ont reçu dasatinib poudre pour suspension buvable à une dose de 72 mg/m2 . Cette dose correspond à une exposition 30% plus faible comparativement à la dose recommandée. Chez ces patients, la RCyC était de 87,9% [IC à 95%: (71,8 - 96,6)] et la RMM était de 45,5% [IC à 95%: (28,1 - 63,6)] à 12 mois.
• +Dans l’étude pédiatrique de Phase II, la LMC a progressé vers la phase blastique chez 1 patient nouvellement diagnostiqué et 2 patients intolérants ou résistants à l’imatinib (voir "Effets indésirables" ).
• +33 enfants et adolescents atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée ont reçu dasatinib poudre pour suspension buvable à une dose de 72 mg/m2 . Cette dose correspond à une exposition 30% plus faible comparativement à la dose recommandée. Chez ces patients, la RCyC était de 87,9% [IC à 95%: (71,8 - 96,6)] et la RMM était de 45,5% [IC à 95%: (28,1 - 63,6)] à 12 mois.
• + 
• + 
• +
• -Après administration orale, le dasatinib est rapidement absorbé et atteint ses concentrations plasmatiques maximales en l’espace de 0,5 à 6 heures. On ne dispose pas de données sur la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité n’est pas influencée par l’ingestion de nourriture. L’augmentation de l’exposition moyenne (ASCτ) est approximativement proportionnelle à la dose pour les posologies de 15 mg à 240 mg administrées deux fois par jour.
• +Après administration orale, le dasatinib est rapidement absorbé et atteint ses concentrations plasmatiques maximales en l’espace de 0,5 à 6 heures. On ne dispose pas de données sur la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité n’est pas influencée par l’ingestion de nourriture. L’augmentation de l’exposition moyenne (ASCτ) est approximativement proportionnelle à la dose pour les posologies de 15 mg à 240 mg administrées deux fois par jour.
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• -Le volume de distribution apparent est d’environ 2505 l. La liaison aux protéines plasmatiques est élevée, d’environ 96%. On ne dispose pas de données sur le passage de la barrière hématoencéphalique.
• +Le volume de distribution apparent est d’environ 2505 l. La liaison aux protéines plasmatiques est élevée, d’environ 96%. On ne dispose pas de données sur le passage de la barrière hématoencéphalique.
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• -L’élimination se fait dans les selles, essentiellement sous forme de métabolites (19% de la dose dans les selles sont du dasatinib sous sa forme inchangée, 36,6% le métabolite M20 formé par voie du CYP3A4). La demi-vie d’élimination terminale moyenne est de 5 à 6 heures.
• +L’élimination se fait dans les selles, essentiellement sous forme de métabolites (19% de la dose dans les selles sont du dasatinib sous sa forme inchangée, 36,6% le métabolite M20 formé par voie du CYP3A4). La demi-vie d’élimination terminale moyenne est de 5 à 6 heures.
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• -La pharmacocinétique de la formulation en comprimés du dasatinib a été évaluée chez 72 patients pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires à des posologies par voie orale allant de 60 à 120 mg/m2 une fois par jour et de 50 à 110 mg/m2 deux fois par jour. Les données ont été groupées à travers deux études et indiquent que le dasatinib était rapidement absorbé. La Tmax moyenne a été observée entre 0,5 et 6 heures et la demi-vie moyenne se situait entre 2 et 5 heures à travers tous les niveaux de doses et de groupes d’âge. La PK du dasatinib a montré une proportionnalité de dose avec une augmentation de l’exposition liée à la dose observée chez les enfants et les adolescents. Il n’y a pas eu de différence significative de la PK du dasatinib entre les enfants et les adolescents. Les moyennes géométriques de la Cmax, ASC (0-T), et l’ASC (INF) normalisées en fonction de la dose ont semblé similaires entre les enfants et les adolescents à différents niveaux de dose. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de la population (PPK) a permis de prédire que la recommandation de dosage selon des intervalles de poids décrite pour le comprimé, dans la rubrique «Posologie/Mode d’emploi», devrait fournir une exposition similaire à celle d’un comprimé à la dose de 60 mg/m2.
• -Dans une étude pédiatrique de pharmacocinétique, l’exposition au dasatinib à des doses normalisées (Cavg, Cmin et Cmax) est similaire entre les 21 patients atteints de LMC PC et les 16 patients atteints de LAL Ph+.
• +La pharmacocinétique de la formulation en comprimés du dasatinib a été évaluée chez 72 patients pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires à des posologies par voie orale allant de 60 à 120 mg/m2 une fois par jour et de 50 à 110 mg/m2 deux fois par jour. Les données ont été groupées à travers deux études et indiquent que le dasatinib était rapidement absorbé. La Tmax moyenne a été observée entre 0,5 et 6 heures et la demi-vie moyenne se situait entre 2 et 5 heures à travers tous les niveaux de doses et de groupes d’âge. La PK du dasatinib a montré une proportionnalité de dose avec une augmentation de l’exposition liée à la dose observée chez les enfants et les adolescents. Il n’y a pas eu de différence significative de la PK du dasatinib entre les enfants et les adolescents. Les moyennes géométriques de la Cmax, ASC (0-T), et l’ASC (INF) normalisées en fonction de la dose ont semblé similaires entre les enfants et les adolescents à différents niveaux de dose. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de la population (PPK) a permis de prédire que la recommandation de dosage selon des intervalles de poids décrite pour le comprimé, dans la rubrique "Posologie/Mode d’emploi" , devrait fournir une exposition similaire à celle d’un comprimé à la dose de 60 mg/m2.
• +Dans une étude pédiatrique de pharmacocinétique, l’exposition au dasatinib à des doses normalisées (Cavg, Cmin et Cmax) est similaire entre les 21 patients atteints de LMC PC et les 16 patients atteints de LAL Ph+.
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• -Les toxicités primaires se sont manifestées dans les systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde. La toxicité gastro-intestinale était dose-limitante chez le rat et le singe, l’intestin ayant été constamment un organe cible. Chez le rat, des réductions minimales à légères des valeurs érythrocytaires ont été accompagnées de modifications de la moelle osseuse. Des modifications similaires ont été observées à une moindre fréquence chez le singe. La toxicité lymphoïde chez le rat a consisté en une réduction du nombre de cellules lymphoïdes dans les ganglions lymphatiques, dans la rate et dans le thymus, ainsi qu’en une réduction du poids des organes lymphoïdes. Les modifications observées au niveau des systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde ont régressé après l’arrêt du traitement.
• -Les modifications rénales observées chez des singes traités pour une période allant jusqu’à 9 mois se sont limitées à une augmentation des dépôts minéraux dans le tissu rénal.
• -Des hémorragies cutanées ont été observées dans une étude aiguë à dose unique chez le singe, mais non dans les études avec des doses multiples chez le singe ou le rat. Chez les rats, le dasatinib a inhibé in vitro l’agrégation des thrombocytes et a prolongé in vivo la durée de saignement de l’épiderme, mais il n’a pas provoqué d’hémorragies spontanées.
• -L’activité in vitro sur hERG et sur les fibres de Purkinje suggère que cette substance pourrait provoquer un allongement de la repolarisation cardiaque ventriculaire (intervalle QT). Dans le cadre d’une étude à dose unique in vivo sur des singes éveillés soumis à des mesures télémétriques, il n’a pas été constaté une altération de l’intervalle QT ou de l’aspect des ondes de l’ECG.
• +Les toxicités primaires se sont manifestées dans les systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde. La toxicité gastro-intestinale était dose-limitante chez le rat et le singe, l’intestin ayant été constamment un organe cible. Chez le rat, des réductions minimales à légères des valeurs érythrocytaires ont été accompagnées de modifications de la moelle osseuse. Des modifications similaires ont été observées à une moindre fréquence chez le singe. La toxicité lymphoïde chez le rat a consisté en une réduction du nombre de cellules lymphoïdes dans les ganglions lymphatiques, dans la rate et dans le thymus, ainsi qu’en une réduction du poids des organes lymphoïdes. Les modifications observées au niveau des systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde ont régressé après l’arrêt du traitement.
• +Les modifications rénales observées chez des singes traités pour une période allant jusqu’à 9 mois se sont limitées à une augmentation des dépôts minéraux dans le tissu rénal.
• +Des hémorragies cutanées ont été observées dans une étude aiguë à dose unique chez le singe, mais non dans les études avec des doses multiples chez le singe ou le rat. Chez les rats, le dasatinib a inhibéin vitrol’agrégation des thrombocytes et a prolongéin vivola durée de saignement de l’épiderme, mais il n’a pas provoqué d’hémorragies spontanées.
• +L’activitéin vitrosur hERG et sur les fibres de Purkinje suggère que cette substance pourrait provoquer un allongement de la repolarisation cardiaque ventriculaire (intervalle QT). Dans le cadre d’une étude à dose uniquein vivosur des singes éveillés soumis à des mesures télémétriques, il n’a pas été constaté une altération de l’intervalle QT ou de l’aspect des ondes de l’ECG.
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• -Le dasatinib s’est avéré non mutagène dans des tests cellulaires bactériens in vitro (test d’Ames) et non génotoxique dans un test in vivo des micronoyaux sur le rat. Le dasatinib a présenté in vitro des effets clastogènes sur les cellules ovariennes en mitose du hamster chinois.
• +Le dasatinib s’est avéré non mutagène dans des tests cellulaires bactériensin vitro(test d’Ames) et non génotoxique dans un testin vivodes micronoyaux sur le rat. Le dasatinib a présenté in vitro des effets clastogènes sur les cellules ovariennes en mitose du hamster chinois.
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• -Le dasatinib n’a pas montré de potentiel cancérigène chez le rat avec une administration orale de la dose de 3 mg/kg/jour sur une période de 2 ans.
• +Le dasatinib n’a pas montré de potentiel cancérigène chez le rat avec une administration orale de la dose de 3 mg/kg/jour sur une période de 2 ans.
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• -Chez la souris, le dasatinib a induit une immunosuppression dépendante de la dose, qui a pu être traitée efficacement par une réduction de la dose et/ou une modification du schéma posologique. Le dasatinib a montré un potentiel phototoxique dans un test in vitro d’absorption de rouge neutre sur des fibroblastes de la souris. Après administration in vivo d’une dose orale unique sur des souris femelles glabres, le dasatinib s’est avéré non phototoxique. La dose administrée correspondait à une exposition triple par rapport à la dose thérapeutique recommandée pour les humains (basée sur l’ASC).
• +Chez la souris, le dasatinib a induit une immunosuppression dépendante de la dose, qui a pu être traitée efficacement par une réduction de la dose et/ou une modification du schéma posologique. Le dasatinib a montré un potentiel phototoxique dans un testin vitrod’absorption de rouge neutre sur des fibroblastes de la souris. Après administrationin vivod’une dose orale unique sur des souris femelles glabres, le dasatinib s’est avéré non phototoxique. La dose administrée correspondait à une exposition triple par rapport à la dose thérapeutique recommandée pour les humains (basée sur l’ASC).
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• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l’emballage.
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• -Il est impératif de respecter les directives pour cytostatiques lors de la manipulation et de l’élimination de Dasatinib Accord (voir également «Posologie/Mode d’emploi»).
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• +Il est impératif de respecter les directives pour cytostatiques lors de la manipulation et de l’élimination de Dasatinib Accord (voir également "Posologie/Mode d’emploi" ).
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• -Dasatinib Accord, comprimés pelliculés de 20 mg: 60 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées [A]
• -Dasatinib Accord, comprimés pelliculés de 50 mg: 60 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées [A]
• -Dasatinib Accord, comprimés pelliculés de 70 mg: 60 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées [A]
• -Dasatinib Accord, comprimés pelliculés de 80 mg: 30 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées [A]
• -Dasatinib Accord, comprimés pelliculés de 100 mg: 30 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées [A]
• -Dasatinib Accord, comprimés pelliculés de 140 mg: 30 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées [A]
• +Dasatinib Accord, comprimés pelliculés de 20 mg: 60 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées [A]
• +Dasatinib Accord, comprimés pelliculés de 50 mg: 60 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées [A]
• +Dasatinib Accord, comprimés pelliculés de 70 mg: 60 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées [A]
• +Dasatinib Accord, comprimés pelliculés de 80 mg: 30 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées [A]
• +Dasatinib Accord, comprimés pelliculés de 100 mg: 30 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées [A]
• +Dasatinib Accord, comprimés pelliculés de 140 mg: 30 comprimés pelliculés en plaquettes thermoformées [A]
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