• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Afliberceptum (durch rekombinante DNA-Technologie in chinesischen Hamster Ovar (CHO) Zellen produziert).
• -Hilfsstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• +Afliberceptum (produit par technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO)).
• +Excipients
• -Gesamtmenge an Natrium: 0,54 mg Natrium pro ml, entsprechend 27 µg pro Dosis.
• -Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Injektionslösung zur intravitrealen Anwendung mit 40 mg/ml Aflibercept.
• -Jede Fertigspritze enthält ein nominales Füllvolumen von 165 µl Lösung zur intravitrealen Injektion. Diese Menge reicht aus, um eine Einzeldosis von 50 µl, in denen 2 mg Aflibercept enthalten sind, anzuwenden.
• -Jede Durchstechflasche enthält ein nominales Füllvolumen von 278 µl Lösung zur intravitrealen Injektion. Diese Menge reicht aus, um eine Einzeldosis von 50 µl, in denen 2 mg Aflibercept enthalten sind, anzuwenden.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung der exsudativen (feuchten) altersbedingten Makuladegeneration (wAMD).
• -Behandlung des Makulaödems infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO).
• -Behandlung des Makulaödems infolge eines retinalen Venenastverschlusses (BRVO).
• -Behandlung des diabetischen Makulaödems (DME).
• -Behandlung von subfovealen und juxtafovealen choroidalen Neovaskularisationen infolge einer pathologischen Myopie (mCNV).
• -Dosierung/Anwendung
• -Das Präparat darf nur durch einen Ophthalmologen mit Erfahrung in intravitrealen Injektionen angewendet werden. Aflivis wird in den Glaskörper (intravitreal) injiziert.
• -Exsudative (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (wAMD)
• -Aflivis 2 mg in 50 µl wird über die ersten drei Monate mit einer 4-wöchentlichen Injektion verabreicht. Basierend auf den Resultaten der Sehschärfeprüfung und den morphologischen Untersuchungsergebnissen kann die Behandlung nach den ersten 3 Monaten mit 8-wöchentlichen Injektionen fortgesetzt oder schrittweise (in Schritten von bis zu 4 Wochen) auf maximal alle 16 Wochen ausgedehnt werden.
• -Falls sich die Resultate der Sehschärfeprüfung und der morphologischen Untersuchungsergebnisse verschlechtern, soll das Behandlungsintervall entsprechend verkürzt werden.
• -Im Rahmen jeder Behandlung ist eine Kontrolluntersuchung erforderlich. Zusätzliche Kontrollen werden je nach Zustand des Patienten nach Massgabe des behandelnden Arztes empfohlen.
• -Behandlungsintervalle von mehr als 4 Monaten (16 Wochen) zwischen den Injektionen wurden nicht untersucht (Siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Makulaödem infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO)
• -Makulaödem infolge eines retinalen Venenastverschlusses (BRVO)
• -Nach der Initialinjektion wird Aflivis 2 mg in 50 µl mit 4-wöchentlichen Intervallen intravitreal verabreicht. Drei oder mehr aufeinanderfolgende monatliche (alle 4 Wochen) Injektionen können erforderlich sein, bis der maximale Visus erreicht ist und/oder keine Zeichen von Krankheitsaktivität mehr zu erkennen sind.
• -Die Behandlung kann fortgesetzt werden und die Intervalle können basierend auf den Resultaten der Sehschärfeprüfung und den morphologischen Untersuchungsergebnissen ausgedehnt werden.
• -Im Rahmen jeder Behandlung ist eine Kontrolluntersuchung erforderlich. Zusätzliche Kontrollen werden je nach Zustand des Patienten nach Massgabe des behandelnden Arztes empfohlen.
• -Diabetisches Makulaödem (DME)
• -Aflivis 2 mg in 50 µl wird über die ersten drei Monate mit 4-wöchentlichen Intervallen intravitreal verabreicht. Basierend auf den Beurteilungsparametern Visus und morphologische Netzhaut-Bildanalyse können die Injektionsintervalle anschliessend bis auf 8 Wochen ausgedehnt werden. Sollte sich bei den weiteren Analysen der individuellen Wirksamkeit wieder eine Verschlechterung der Parameter einstellen, wird das geeignete individuelle Behandlungsintervall empirisch angepasst. Nach dem ersten Behandlungsjahr soll geprüft werden, ob die Injektionsintervalle weiter ausgedehnt werden können.
• -Im Rahmen jeder Behandlung ist eine Kontrolluntersuchung erforderlich. Zusätzliche Kontrollen werden je nach Zustand des Patienten nach Massgabe des behandelnden Arztes empfohlen.
• -CNV infolge einer pathologischen Myopie (mCNV)
• -Aflivis 2 mg in 50 µl wird als einzelne intravitreale Injektion verabreicht.
• -Zusätzliche Dosen sollten nur verabreicht werden, wenn die Sehschärfeprüfung und morphologische Untersuchungsergebnisse darauf hindeuten, dass die Erkrankung persistiert. Rezidive werden wie eine Neumanifestation der Erkrankung behandelt.
• -Aflivis darf nicht häufiger als alle vier Wochen angewendet werden.
• -Patienten mit mCNV wurden in klinischen Studien bis zu einem Jahr untersucht.
• -Art der Anwendung
• -Generell müssen eine adäquate Anästhesie und aseptische Bedingungen (geeignete Räumlichkeiten, chirurgische Händedesinfektion, sterile Handschuhe, keimfreie Abdeckung und ein steriles Lidspekulum), inklusive Anwendung eines topischen Breitband-Biozids (z.B. Povidon-Iod), aufgetragen auf die periokuläre Haut, das Augenlid und die Augenoberfläche, sichergestellt werden. Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion sollte der Augeninnendruck des Patienten gemessen und die Durchblutung der Sehnervenpapille untersucht werden. Falls nötig sollte eine sterile Parazentese durchgeführt werden können.
• -Nach der intravitrealen Injektion müssen die Patienten instruiert werden, allfällige Symptome, welche auf eine Endophthalmitis hinweisen (z.B. Augenschmerzen, Augenrötung, Lichtempfindlichkeit verschwommene Sicht), unverzüglich zu melden.
• -Jede Fertigspritze oder Durchstechflasche darf nur für die Behandlung eines einzigen Auges verwendet werden. Nicht gebrauchte Lösung ist nach der Injektion zu verwerfen.
• -Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 2 mg Aflibercept (äquivalent zu 50 µl Injektionslösung). Das entnehmbare Volumen der Spritze darf nicht vollständig genutzt werden. Die überschüssige Menge ist vor der Injektion zu verwerfen.
• -Eine Injektion des gesamten Volumens der Fertigspritze könnte in einer Überdosierung resultieren. Um alle Bläschen und überschüssiges Arzneimittel auszustossen, die Kolbenstange langsam drücken, um den Rand des kuppelförmigen Kolbens (nicht die Spitze des Kolbens) an der Dosierungslinie der Spritze (entsprechend 50 µl d.h. 2 mg Aflibercept) auszurichten (Siehe Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Überdosierung" und "Hinweise für die Handhabung" ).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden in der Pädiatrie nicht untersucht, es besteht keine Indikation.
• -Ältere Patienten
• -Die klinischen Studien wurden vornehmlich in älteren Patienten durchgeführt.
• -Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Da die systemische Exposition von Aflibercept nach intravitrealer Applikation sehr gering ist, ist keine Dosisanpassung bei diesen Patienten erforderlich.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Kontraindikationen
• --Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Aflibercept oder einem der Hilfsstoffe.
• --Okuläre oder periokuläre Infektion.
• --Aktive oder vermutete intraokuläre Entzündung.
• --Schwangerschaft, Stillzeit.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Intravitreale Injektionen können eine Endophthalmitis zur Folge haben. Es muss eine aseptische Injektionstechnik angewendet werden. Patienten sollen angewiesen werden, jegliche Symptome, welche auf eine Endophthalmitis hinweisen, unverzüglich zu melden.
• -Eine Injektion des gesamten Volumens der Fertigspritze könnte in einer Überdosierung resultieren sowie einen Anstieg des Augeninnendrucks verursachen. Für eine korrekte Anwendung der Fertigspritze sind die Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Hinweise zur Vorbereitung und Anwendung der Fertigspritze bzw. der Injektionslösung in der Durchstechflasche" zu beachten.
• -Erhöhungen des Augeninnendrucks wurden innerhalb von 60 Minuten nach intravitrealen Injektionen beobachtet. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit nicht ausreichend therapiertem Glaukom geboten. Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion muss deshalb der Augeninnendruck und die Perfusion der Sehnervenpapille überwacht werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Behandlung beider Augen mit Aflivis wurden nicht systematisch untersucht.
• -Patienten mit CNV infolge pathologischer Myopie (mCNV) wurden in klinischen Studien bis zu einem Jahr untersucht.
• -Systemische Effekte
• -Systemische Nebenwirkungen inklusive nicht-okularer Hämorrhagien und arterieller thromboembolischer Ereignisse wurden nach intravitrealer Injektion von VEGF-Hemmern berichtet. Es besteht ein theoretisches Risiko, dass diese in Zusammenhang mit der VEGF-Hemmung stehen können. Es gibt begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Behandlung von Patienten mit CRVO, BRVO, DME oder mCNV, die innerhalb der letzten 6 Monate einen Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken oder einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte hatten (Siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Behandlung entsprechender Patienten sollte mit Umsicht erfolgen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze bzw. pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Interaktionsstudien mit Aflivis durchgeführt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung und bis mindestens 3 Monate nach der letzten Behandlung mit Aflivis eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine Daten zur Anwendung bei Schwangeren.
• -Tierstudien haben nach systemischer Anwendung eine Reproduktionstoxizität gezeigt ( "Präklinische Daten" ).
• -Daher sollte Aflivis während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Stillzeit
• -Sehr begrenzte Daten beim Menschen weisen darauf hin, dass Aflibercept in geringen Mengen in die Muttermilch übergehen kann. Aflibercept ist ein grosses Proteinmolekül und es ist zu erwarten, dass die Menge an Arzneimittel, die vom Säugling aufgenommen wird, gering ist. Die Auswirkungen von Aflibercept auf gestillte Neugeborene/Kinder sind nicht bekannt.
• -Als Vorsichtsmassnahme wird das Stillen während der Anwendung von Aflivis nicht empfohlen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Nach der intravitrealen Injektion und den damit verbundenen Augenuntersuchungen kann es zu vorübergehenden Sehstörungen kommen. Patienten mit Sehstörungen dürfen keine Fahrzeuge fahren und keine Maschinen bedienen, bis sich die Sehfunktion erholt hat.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Insgesamt 3102 mit Aflibercept behandelte Patienten bildeten die Sicherheitspopulation in den acht Phase-III-Studien. Von diesen Patienten wurden 2501 mit der empfohlenen Dosis von 2 mg behandelt.
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit dem Injektionsvorgang traten bei weniger als einer von 2400 intravitrealen Injektionen auf und umfassten Endophthalmitis, Netzhautablösung, traumatische Katarakt, Katarakt, Glaskörperabhebung, und erhöhten Augeninnendruck (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (bei mindestens 5% der mit Aflibercept behandelten Patienten) waren Bindehautblutung (25,0%), Einblutung in die Retina (11,3%), verminderte Sehschärfe (11,1%), Augenschmerzen (10,2%), Katarakt (7,6%), Anstieg des Augeninnendrucks (7,5%), Glaskörperabhebung (7,4%) und Mouches volantes (6,9%).
• -Integrierte Sicherheitsdaten aus der Patientenpopulation mit feuchter AMD, CRVO, BRVO, DME und mCNV
• -Die unten aufgeführten Sicherheitsdaten enthalten alle unerwünschten Wirkungen (schwerwiegende und nicht schwerwiegende) aus den acht Phase-III-Studien zur feuchten AMD, CRVO, BRVO, DME und mCNV, oder aus Beobachtungen der Anwendung nach Markteinführung.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind gemäss folgendem Prinzip nach Organklasse und Häufigkeit geordnet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000). Innerhalb einer Häufigkeitsklasse sind die unerwünschten Wirkungen ebenfalls nach Häufigkeit geordnet.
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig: Bindehautblutung (25,0%), Einblutung in die Retina (11,3%), verminderte Sehschärfe (11,1%), Augenschmerzen (10,2%).
• -Häufig: Katarakt, erhöhter Augeninnendruck, Glaskörperabhebung, Mouches Volantes, erhöhter Tränenfluss, okuläre Hyperämie, Fremdkörpergefühl in den Augen, verschwommenes Sehen, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, Schmerzen an der Injektionsstelle, Keratitis punctata, Kernkatarakt, subkapsuläre Katarakt, Lidödeme, Hornhautabrasion, kortikale Katarakt, Blutungen an der Injektionsstelle, Hyperämie der Bindehaut, Risse im retinalen Pigmentepithel, Hornhauterosion.
• -Gelegentlich: Hornhautödem, Linsentrübung, Netzhautablösung, Hornhautepitheldefekt, Vorderkammerreiz, Netzhautriss, Iridocyclitis, Endophthalmitis, Iritis, Uveitis.
• -Selten: Vitritis, Hypopyon, traumatische Katarakt, Erblindung.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Hypersensitivitätsreaktionen (während der Post-Marketing Phase wurde über Überempfindlichkeit einschliesslich Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria und Einzelfälle von schweren anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen berichtet).
• -Post-Marketing Beobachtungen
• -In der Post-Marketing Phase wurde die folgende unerwünschte Wirkung nach intravitrealer Injektion von Aflibercept festgestellt.
• -Augenerkrankungen: Skleritis (berichtet mit einer Häufigkeit von 0,2 pro 1 Million Injektionen).
• -Gefässerkrankungen
• -Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) sind unerwünschte Wirkungen, die möglicherweise mit der systemischen VEGF-Hemmung in Verbindung stehen. Es besteht ein theoretisches Risiko arterieller thromboembolischer Ereignisse, inklusive Schlaganfall und Myokardinfarkt, nach intravitrealer Anwendung von VEGF-Hemmern.
• -Eine geringe Inzidenzrate arterieller thromboembolischer Ereignisse wurde in klinischen Studien mit Aflibercept bei Patienten mit wAMD, DME, CRVO, BRVO und mCNV beobachtet. Indikationsübergreifend wurde kein nennenswerter Unterschied zwischen Gruppen, die mit Aflibercept und den jeweiligen Vergleichsgruppen behandelt wurden, beobachtet.
• -Immunogenität
• -Antikörper gegen Aflibercept wurden vor der Behandlung bei circa 1-3% der Patienten gemessen. Nach 96 (wAMD), 76 (CRVO), 52 (BRVO), 100 (DME) bzw. 48 (mCNV) Wochen Behandlung, wurden Antikörper gegen Aflibercept bei einem ähnlichen Prozentsatz von Patienten festgestellt. Insgesamt scheint das Risiko für eine klinisch relevante Immunogenität unter Aflibercept sehr niedrig zu sein.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 4 mg in monatlichen Intervallen und einzelne Fälle von Überdosierung mit 8 mg im Allgemeinen gut vertragen.
• -Die Überdosierung mit einem erhöhten Injektionsvolumen kann den Augeninnendruck erhöhen. Deshalb sollte der Augeninnendruck in Fällen von Überdosierung überwacht werden und es sollte, sofern nötig, eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. (Siehe Rubrik "Hinweise für die Handhabung" .)
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Quantité totale de sodium: 0,54 mg de sodium par ml, correspondant à 27 µg par dose.
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Solution injectable par voie intravitréenne avec 40 mg/ml d'aflibercept.
• +Chaque seringue préremplie contient un volume nominal de remplissage de 165 µl de solution injectable par voie intravitréenne. Ce volume est suffisant pour administrer une dose unique de 50 µl qui contient 2 mg d'aflibercept.
• +Chaque flacon contient un volume nominal de remplissage de 278 µl de solution injectable par voie intravitréenne. Ce volume est suffisant pour administrer une dose unique de 50 µl qui contient 2 mg d'aflibercept.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de la forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLAe).
• +Traitement de l'œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR).
• +Traitement de l'œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR).
• +Traitement de l'œdème maculaire diabétique (OMD).
• +Traitement de la néovascularisation choroïdienne sous-fovéale et juxtafovéale consécutive à une myopie pathologique (NVCm).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La préparation ne doit être utilisée que par un ophtalmologue expérimenté dans la pratique des injections intravitréennes. Aflivis est injecté dans le corps vitré (voie intravitréenne).
• +Forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLAe)
• +Aflivis 2 mg dans 50 µl est administré par injection toutes les 4 semaines pendant les trois premiers mois. Sur la base des résultats du contrôle de l'acuité visuelle et de ceux des examens morphologiques, le traitement peut être poursuivi avec des injections à 8 semaines d'intervalle après les trois premiers mois ou par étapes (allant jusqu'à 4 semaines) jusqu'à un maximum de 16 semaines d'intervalle.
• +En cas de détérioration des paramètres visuels et morphologiques, l'intervalle entre deux injections doit être réduit en conséquence.
• +Un examen de contrôle est nécessaire dans le cadre de chaque traitement. Des contrôles supplémentaires sont recommandés en fonction de l'état du patient selon l'appréciation du médecin traitant.
• +Des intervalles au-delà de quatre mois (16 semaines) entre les injections n'ont pas été étudiés (voir " Propriétés/Effets " ).
• +Œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR)
• +Œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR)
• +Après l'injection initiale, Aflivis 2 mg dans 50 µl est administré par voie intravitréenne toutes les 4 semaines. Trois injections mensuelles successives (toutes les 4 semaines) ou plus peuvent être nécessaires, jusqu'à ce que l'acuité visuelle maximale soit atteinte et/ou jusqu'à l'absence de signes d'activité de la maladie.
• +Puis le traitement peut être poursuivi et les intervalles peuvent être espacés sur la base des résultats du contrôle de l'acuité visuelle et de ceux des examens morphologiques.
• +Un examen de contrôle est nécessaire dans le cadre de chaque traitement. Des contrôles supplémentaires sont recommandés en fonction de l'état du patient selon l'appréciation du médecin.
• +Œdème maculaire diabétique (OMD)
• +Aflivis 2 mg dans 50 µl est administré par voie intravitréenne toutes les 4 semaines pendant les trois premiers mois. Sur la base des paramètres d'évaluation de la vision et de l'analyse morphologique de la rétine, les intervalles entre les injections peuvent ensuite être espacés de 8 semaines maximum. Si les analyses ultérieures de l'efficacité mettent en évidence une nouvelle aggravation des paramètres chez le patient, l'intervalle thérapeutique sera adapté de manière empirique chez celui-ci. Vérifier au terme de la première année de traitement si les intervalles entre les injections peuvent encore être espacés.
• +Un examen de contrôle est nécessaire dans le cadre de chaque traitement. Des contrôles supplémentaires sont recommandés en fonction de l'état du patient selon l'appréciation du médecin.
• +NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm)
• +Aflivis 2 mg dans 50 µl est administré en injection intravitréenne unique.
• +Des doses supplémentaires ne seront administrées que lorsque le contrôle de l'acuité visuelle et les résultats des examens morphologiques indiquent que l'affection persiste. Les récidives sont traitées comme une nouvelle manifestation de l'affection.
• +Aflivis ne doit pas être utilisé plus souvent que toutes les quatre semaines.
• +Les patients atteints de NVCm ont été examinés dans des études cliniques sur une période allant jusqu'à un an.
• +Mode d'administration
• +En règle générale, il convient de garantir une anesthésie adéquate et des conditions aseptiques (locaux appropriés, désinfection chirurgicale des mains, gants stériles, recouvrement stérile et spéculum à paupières stérile), y compris l'utilisation d'un agent biocide topique à large spectre (p.ex. povidone iodée), appliqué sur la peau périoculaire, sur la paupière et la surface de l'œil. Immédiatement après l'injection intravitréenne, mesurer la pression intraoculaire du patient et examiner la circulation sanguine de la papille du nerf optique. Si nécessaire une paracentèse stérile doit pouvoir être réalisée.
• +Après l'injection intravitréenne, instruire les patients pour qu'ils rendent immédiatement compte des signes éventuels d'une endophtalmie (p.ex. douleurs oculaires, rougeur de l'œil, sensibilité à la lumière, vision floue).
• +Chaque seringue préremplie ou flacon ne doit être utilisé(e) que pour le traitement d'un seul œil. La solution non utilisée doit être éliminée après l'injection.
• +La seringue préremplie contient un volume supérieur à la dose recommandée de 2 mg d'aflibercept (équivalente à 50 µl de solution injectable). Le volume prélevable dans la seringue ne doit pas être utilisé dans son intégralité. Le volume en excès doit être éliminé avant l'injection.
• +L'injection de la totalité du volume contenu dans la seringue préremplie pourrait résulter en un surdosage. Pour expulser toutes les bulles et l'excédent de médicament, appuyer lentement sur la tige du piston pour aligner le bord du dôme du piston (pas la pointe du piston) sur la ligne de dosage sur la seringue (correspondant à 50 µl, soit 2 mg d'aflibercept). (Voir rubriques " Mises en garde et précautions " , " Surdosage " et " Remarques concernant la manipulation " .)
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité n’ont pas été étudiées parmi la population pédiatrique, il n’existe aucune indication.
• +Patients âgés
• +Les études cliniques ont été menées surtout chez les patients âgés.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et/ou rénale
• +Aucune étude spécifique n'a été menée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique et/ou rénale. Étant donné que l'exposition systémique de l'aflibercept est minime après administration intravitréenne, un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez ces patients.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Contre-indications
• +-Hypersensibilité connue à l'aflibercept ou à l'un des excipients.
• +-Infection oculaire ou périoculaire.
• +-Inflammation intraoculaire active ou présumée.
• +-Grossesse, allaitement.
• +Mises en garde et précautions
• +Les injections intravitréennes peuvent entraîner une endophtalmie. Il convient d'utiliser des techniques d'injection aseptiques. Les patients doivent être avisés de rendre immédiatement compte des symptômes éventuels d'une endophtalmie.
• +L'injection de la totalité du volume contenu dans la seringue préremplie peut résulter en un surdosage et provoquer une augmentation de la pression intraoculaire. Pour une utilisation correcte de la seringue préremplie, se référer aux rubriques " Posologie/Mode d'emploi " et " Instructions concernant la préparation et l'utilisation de la seringue préremplie respectivement de la solution injectable dans le flacon " .
• +Une augmentation de la pression intraoculaire a été observée dans les 60 minutes suivant les injections intravitréennes. Une prudence particulière est de rigueur chez les patients présentant un glaucome insuffisamment traité. Il convient donc, immédiatement après l'injection intravitréenne, de surveiller la pression intraoculaire et la perfusion de la papille du nerf optique.
• +La sécurité et l'efficacité du traitement par Aflivis administré simultanément dans les deux yeux n'ont pas été étudiées de manière systématique.
• +Les patients atteints de NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm) ont été examinés dans des études cliniques sur une période allant jusqu'à un an.
• +Effets systémiques
• +Des effets indésirables systémiques incluant des événements hémorragiques non oculaires et des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés après injection intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF. Il existe un risque théorique que ces événements soient liés à l'inhibition du VEGF. Les données concernant la sécurité du traitement sont limitées chez les patients présentant une OVCR, une OBVR, un OMD ou une NVCm et ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire ou d'infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois (voir " Effets indésirables " ). La prudence s'impose lors du traitement de ces patients.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie ou par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement " sans sodium " .
• +Interactions
• +Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec Aflivis.
• +Grossesse, allaitement
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après le dernier traitement par Aflivis.
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données concernant l'emploi chez la femme enceinte.
• +Les études menées chez l'animal ont montré, après utilisation systémique, une toxicité de reproduction ( " Données précliniques " ).
• +C'est pourquoi Aflivis ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +Basé sur des données humaines très limitées, de faibles quantités d'aflibercept peuvent être excrétées dans le lait maternel. L'aflibercept est une protéine de haut poids moléculaire et la quantité de médicament absorbée par le nourrisson devrait être limitée. Les effets de l'aflibercept sur un nouveau-né/nourrisson allaité ne sont pas connus.
• +Par mesure de précaution, l'allaitement n'est pas recommandé pendant l'utilisation d'Aflivis.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'injection intravitréenne et les examens oculaires y étant associés peuvent entraîner des troubles visuels passagers. Les patients présentant des troubles visuels ne doivent pas conduire des véhicules ou utiliser des machines jusqu'à la normalisation de la fonction visuelle.
• +Effets indésirables
• +Un total de 3102 patients traités par aflibercept dans le cadre de huit études de phase III représente la population de sécurité. Au sein de cette population, 2501 patients ont été traités avec la dose recommandée de 2 mg.
• +Des effets indésirables graves en lien avec la procédure d'injection sont survenus lors de moins d'une injection intravitréenne sur 2400 et ont inclus endophtalmie, décollement de la rétine, cataracte traumatique, cataracte, décollement du vitré et augmentation de la pression intraoculaire (voir " Mises en garde et précautions " ).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés (chez au moins 5% des patients traités par aflibercept) étaient une hémorragie conjonctivale (25,0%), une hémorragie rétinienne (11,3%), une baisse de l'acuité visuelle (11,1%), des douleurs oculaires (10,2%), une cataracte (7,6%), une augmentation de la pression intraoculaire (7,5%), un décollement du vitré (7,4%) et des mouches volantes (6,9%).
• +Données de sécurité intégrées de la population des patients avec DMLA humide, OVCR, OBVR, OMD et NVCm
• +Les données de sécurité décrites ci-dessous incluent tous les effets indésirables (graves et non graves) issus des huit études de phase III portant sur la forme humide de la DMLA, l'OVCR, l'OBVR, l'OMD et la NVCm, ou lors de la surveillance post-commercialisation.
• +Les effets indésirables sont classés selon le principe suivant et en fonction de la classe d'organe et de la fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000). Dans chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont également répertoriés par fréquence.
• +Affections oculaires
• +Très fréquents: hémorragie conjonctivale (25,0%), hémorragie rétinienne (11,3%), baisse de l'acuité visuelle (11,1%), douleurs oculaires (10,2%).
• +Fréquents: cataracte, augmentation de la pression intraoculaire, décollement du vitré, mouches volantes, augmentation de la sécrétion lacrymale, hyperémie oculaire, sensation de corps étrangers dans les yeux, vision floue, décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien, douleurs au point d'injection, kératite ponctuée, cataracte nucléaire, cataracte sous-capsulaire, œdèmes de la paupière, abrasion de la cornée, cataracte corticale, hémorragies au site d'injection, hyperémie conjonctivale, déchirures de l'épithélium pigmentaire rétinien, érosion de la cornée.
• +Occasionnels: œdème cornéen, opacifications du cristallin, décollement de la rétine, défaut de l'épithélium cornéen, irritation de la chambre antérieure, déchirure de la rétine, iridocyclite, endophtalmie, inflammation de l'iris, uvéite.
• +Rares: inflammation vitréenne, hypopyon, cataracte traumatique, cécité.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (lors de la surveillance post-commercialisation, des cas d'hypersensibilité comprenant éruption cutanée, prurit, urticaire, et des cas isolés de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères ont été rapportés).
• +Observations post-commercialisation
• +Au cours de la phase de post-commercialisation, l'effet indésirable suivant a été observé après injection intravitréenne d'aflibercept.
• +Affections oculaires: sclérite (rapportée à une fréquence de 0,2 pour 1 million d'injections).
• +Affections vasculaires
• +Les événements thromboemboliques artériels (ETA) sont des effets indésirables potentiellement liés à l'inhibition systémique du VEGF. Il existe un risque théorique d'événements thromboemboliques artériels, y compris d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde, suite à l'utilisation intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF.
• +L'incidence des événements thromboemboliques artériels était faible au cours des essais cliniques avec aflibercept chez les patients atteints de DMLAe, d'OMD, d'OVCR, d'OBVR et de NVCm. Aucune différence notable n'a été observée entre les groupes traités par l'aflibercept et les groupes comparateurs dans les différentes indications.
• +Immunogénicité
• +Avant le traitement, des anticorps anti-aflibercept ont été mesurés chez environ 1-3% des patients. Après 96 (DMLAe), 76 (OVCR), 52 (OBVR), 100 (OMD) et 48 (NVCm) semaines de traitement, des anticorps anti-aflibercept ont été observés chez un pourcentage similaire de patients. Dans l'ensemble, le risque d'immunogénicité cliniquement significative semble très faible sous aflibercept.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 4 mg administrées à intervalle d'un mois et des cas isolés de surdosage à 8 mg ont généralement été bien tolérés.
• +La pression intraoculaire peut augmenter lors d'un surdosage dû à l'injection d'une dose trop élevée. Dans ce cas, il convient de surveiller la pression intraoculaire et, si nécessaire, d'instaurer un traitement adéquat. (Voir rubrique " Remarques concernant la manipulation " .)
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Aflivis ist ein Biosimilar.
• -Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus Teilen der extrazellulären Domänen des humanen VEGF-Rezeptors 1 und 2 und dem Fc-Fragment des humanen IgG1 besteht.
• -Aflibercept wird durch rekombinante DNA-Technologie in chinesischen Hamster Ovar (CHO) Zellen produziert.
• -Wirkungsmechanismus
• -Aflibercept bindet alle Isoformen von vaskulärem endothelialem Growth Faktor (VEGF-A und PlGF) mit höherer Affinität als ihre natürlichen Rezeptoren. Es verhindert dadurch die Bindung und Aktivierung der VEGF-Rezeptoren.
• -Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und plazentaler Wachstumsfaktor (PlGF) sind Mitglieder der VEGF-Familie. VEGF wirkt über zwei Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, welche auf der Oberfläche von Endothelzellen vorkommen. PlGF bindet nur an VEGFR-1, der auch auf der Oberfläche von Leukozyten vorkommt. Die übermässige Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann in einer pathologischen Neovaskularisation und einer erhöhten Durchlässigkeit der Gefässe resultieren. PlGF kann in diesen Prozessen mit VEGF-A synergistisch wirken und ist verantwortlich für die Förderung der Leukozyteninfiltration und Gefässentzündung. Verschiedene Augenerkrankungen, inklusive die feuchte AMD, gehen mit einer pathologischen Neovaskularisation und einem Flüssigkeitsaustritt aus den Gefässen einher, wodurch eine Verdickung und Ödeme der Retina resultieren können. Dies trägt vermutlich zum Verlust der Sehfähigkeit bei.
• -In Tierstudien konnte Aflibercept pathologische Neovaskularisationen und damit verbundene Gefässdurchlässigkeit in verschiedenen Modellen von Augenerkrankungen verhindern. Zum Beispiel verhinderte die intravitreale Anwendung von Aflibercept bei Affen die Entwicklung einer signifikanten choroidalen Neovaskularisation (CNV) nach Laserverletzung und machte Gefässdurchlässigkeiten von bestehenden CNV-Läsionen rückgängig.
• -Exsudative (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (wAMD)
• -Die feuchte AMD wird durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) charakterisiert. Der Austritt von Blut und Flüssigkeit durch CNV kann retinale Ödeme und/oder sub-/intra-retinale Blutungen bewirken, was den Verlust der Sehschärfe zur Folge hat.
• -Bei Patienten, welche mit Aflibercept behandelt wurden, nahmen die zentrale Netzhautdicke und die mittlere Grösse der CNV-Läsionen bald nach Behandlungsbeginn ab. Diese Abnahme war bis zu einer Behandlungsdauer von 2 Jahren weitgehend stabil.
• -Die maximale Plasmakonzentration von freiem Aflibercept liegt ungefähr 50- bis 500-mal niedriger als die Aflibercept Konzentration, die nötig ist, um die biologische Aktivität von systemischem VEGF in Tiermodellen um 50% zu hemmen. In diesen Tiermodellen wurden Änderungen des Blutdrucks bei einem Plasmaspiegel von 10 µg/ml zirkulierendem freien Aflibercept beobachtet. Nachdem die Plasmaspiegel wieder unter 1 µg/ml abfielen, gingen die Blutdruckwerte wieder auf den Ausgangswert zurück. Es wird geschätzt, dass bei Patienten nach intravitrealer Anwendung von 2 mg die mittlere maximale Plasmakonzentration von freiem Aflibercept mehr als 100-fach tiefer ist als die Konzentration von Aflibercept, die nötig ist, um systemischen VEGF halb-maximal zu binden. Daher sind systemische pharmakodynamische Wirkungen, wie Veränderungen des Blutdrucks, unwahrscheinlich.
• -Makulaödem infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO)
• -Bei einem CRVO tritt eine retinale Ischämie ein, welche die Freisetzung von VEGF signalisiert, welches wiederum die Tight Junctions (Zona occludens) destabilisiert und die Proliferation von Endothelzellen fördert. Die Hochregulierung des VEGF geht mit dem Abbau der Blut-Retina-Schranke einher. Diese erhöhte Durchlässigkeit der Gefässe wiederum führt zu Ödemen der Retina, Stimulierung des endothelialen Zellwachstums und einer Neovaskularisation.
• -Bei Patienten, welche mit Aflibercept behandelt wurden (eine Injektion monatlich während sechs Monaten), kam es zu einer schnellen Verbesserung der zentralen retinalen Schichtdicke (CRT, bewertet mit OCT). Die Verbesserungen der mittleren CRT wurden bis Woche 24 beibehalten.
• -Die retinale Schichtdicke mit OCT in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert war sowohl in der COPERNICUS als auch der GALILEO Studie ein sekundärer Endpunkt für die Wirksamkeit. In beiden Studien war die mittlere Veränderung der retinalen Schichtdicke zwischen dem Ausgangswert und Woche 24 statistisch signifikant zu Gunsten von Aflibercept, nämlich -145 µm in der Kontrollgruppe und -457 µm in der mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe (COPERNICUS) und -169 µm in der Kontrollgruppe und -449 µm in der mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe (GALILEO).
• -Makulaödem infolge eines retinalen Venenastverschlusses (BRVO)
• -Patienten, welche mit Aflibercept behandelt wurden (eine Injektion monatlich während sechs Monaten), zeigten ein übereinstimmendes, rasch einsetzendes und stabiles morphologisches Ansprechen (zentrale retinale Schichtdicke, CRT, bewertet mit OCT).
• -Die mittels OCT gemessene Retinadicke in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert war ein sekundärer Endpunkt für die Wirksamkeit in der VIBRANT-Studie.
• -In der mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe kam es in Woche 24 zu einer statistisch signifikanten Verbesserung im Vergleich zur Kontrollgruppe (-280 µm gegenüber -128 µm). In Woche 24 wurde das Dosierungsintervall auf alle zwei Monate erweitert. Die Abnahme der CRT im Vergleich zum Ausgangswert blieb bis Woche 52 aufrechterhalten (nämlich -284 µm gegenüber -249 µm, zugunsten von Aflibercept).
• -Diabetisches Makulaödem (DME)
• -Das diabetische Makulaödem zeichnet sich durch eine erhöhte Gefässpermeabilität und Schädigung der Netzhautkapillaren aus, die zu einem Verlust der Sehschärfe führen können.
• -Bei Patienten, die mit Aflibercept behandelt wurden, zeigte sich kurz nach Therapieeinleitung morphologisch ein rasches und robustes Ansprechen (zentrale Retinadicke [CRT]), gemessen mittels OCT (optische Kohärenztomographie).
• -Die retinale Schichtdicke mit OCT in Woche 52 war in beiden Phase III Studien ein sekundärer Endpunkt für die Wirksamkeit. In beiden Studien war die mittlere Veränderung der retinalen Schichtdicke zwischen dem Ausgangswert und Woche 52 statistisch signifikant zu Gunsten von Aflibercept, nämlich -66,2 µm in der Laserkontrollgruppe und -195,0 µm bzw. -192,4 µm in der mit Aflibercept 2Q4 bzw. 2Q8 behandelten Gruppe (VIVIDDME) und -73,3 µm in der Laserkontrollgruppe und -185,9 µm bzw. -183,1 µm in der mit Aflibercept 2Q4 bzw. 2Q8 behandelten Gruppe (VISTADME). Diese Ergebnisse konnten bis Woche 100 beibehalten werden, nämlich -85,7 µm in der Laserkontrollgruppe und -211,8 µm bzw. -195,8 µm in der mit Aflibercept 2Q4 bzw. 2Q8 behandelten Gruppe (VIVIDDME) und -83,9 µm in der Laserkontrollgruppe und -191,4 µm bzw. -191,1 µm in der mit Aflibercept 2Q4 bzw. 2Q8 behandelten Gruppe (VISTADME).
• -CNV infolge einer pathologischen Myopie (mCNV)
• -Die CNV infolge einer pathologischen Myopie (mCNV) stellt eine häufige Ursache für den Verlust des Sehvermögens bei Erwachsenen mit pathologischer Myopie dar. Bei pathologischer Myopie sind die Augen – oftmals übermässig stark – elongiert und weisen pathologische Gewebeveränderungen auf, wie Verdünnung und Defekte des retinalen Pigmentepithels, "Lacksprünge" (Lacquer Cracks) und Risse in der Bruch'schen Membran, choroidale Neovaskularisation, subretinale Blutung und choroidale Atrophie. Infolge von Rissen in der Bruch'schen Membran entwickelt sich als Wundheilungsmechanismus eine CNV, was zugleich das bedrohlichste Ereignis für das Sehvermögen bei pathologischer Myopie darstellt.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Aflibercept (eine Injektion zu Therapiebeginn und eine weitere Injektion bei persistierender oder rezidivierender Erkrankung) verminderte sich die Retinadicke, gemessen mit OCT und die mittlere CNV-Läsionsgrösse ging zurück. Die mittlere Veränderung der CRT vom Ausgangswert bis Woche 24 war statistisch signifikant zu Gunsten von Aflibercept.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe auch unter "Wirkungsmechanismus" .
• -Klinische Wirksamkeit
• -Exsudative (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit feuchter AMD untersucht. 2412 Patienten wurden in den beiden Studien (VIEW1 und VIEW2) behandelt und bezüglich der Wirksamkeit ausgewertet (1817 mit Aflibercept). In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und in einem Verhältnis von 1:1:1:1 einem der 4 Dosierungsschemen zugewiesen.
• -1.Initial während 3 Monaten Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen, danach Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen (Aflibercept 2Q8),
• -2.Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen (Aflibercept 2Q4),
• -3.Aflibercept 0,5 mg alle 4 Wochen (Aflibercept 0,5Q4) und
• -4.Ranibizumab 0,5 mg alle 4 Wochen (Ranibizumab 0,5Q4).
• -Das Alter der Patienten lag zwischen 49 und 99 Jahren mit einem durchschnittlichen Alter von 76 Jahren.
• -Im zweiten Studienjahr erhielten die Patienten weiterhin die Dosierungsstärke für die sie ursprünglich randomisiert waren, jedoch mit einem modifizierten Dosierungsschema, welches an die visuellen und anatomischen Resultate angepasst war, mit einem per Protokoll definierten maximalen Dosierungsintervall von 12 Wochen. Während des zweiten Studienjahres erhielten 90% der Patienten, die ursprünglich mit Aflibercept 2Q8 behandelt wurden und das zweite Studienjahr beendeten, 6 Dosen oder weniger und 72% erhielten 4 Dosen oder weniger.
• -In beiden Studien war der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit der Anteil an Patienten im Per Protocol Set, welcher keinen Sehverlust erlitt, definiert als ein Verlust der Sehschärfe um weniger als 15 Buchstaben in Woche 52 im Vergleich zum Ausgangswert.
• -In der VIEW1 Studie behielten in Woche 52 95,1% der Patienten in der Aflibercept 2Q8 Behandlungsgruppe und 95,1% der Patienten in der Aflibercept 2Q4 Behandlungsgruppe ihre Sehschärfe im Vergleich zu 94,4% der Patienten in der Ranibizumab 0,5Q4 Gruppe bei. Alle Aflibercept Behandlungsgruppen erwiesen sich als nicht unterlegen und klinisch äquivalent zur Ranibizumab 0,5Q4 Gruppe.
• -In der VIEW2 Studie behielten in Woche 52 95,6% der Patienten in der Aflibercept 2Q8 Behandlungsgruppe und 95,6% der Patienten in der Aflibercept 2Q4 Behandlungsgruppe ihre Sehschärfe im Vergleich zu 94,4% der Patienten in der Ranibizumab 0,5Q4 Gruppe bei. Alle Aflibercept Behandlungsgruppen erwiesen sich als nicht unterlegen und klinisch äquivalent zur Ranibizumab 0,5Q4 Gruppe.
• -Die Auswertung der sekundären Endpunkte der kombinierten Analysen von beiden Studien zeigten folgende Resultate:
• -Die durchschnittlichen Veränderungen der BCVA gegenüber dem Ausgangswert, gemessen mittels ETDRS*-Letter Score (* Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) brachten die folgenden Ergebnisse: 8,40 in der Aflibercept 2Q8 Gruppe (n= 607), 9,26 in der Aflibercept 2Q4 Gruppe (n= 613) und 8,74 in der Ranibizumab-Gruppe (n= 595).
• -Der Anteil der Patienten, die gegenüber dem Ausgangswert mindestens 15 Buchstaben an Sehschärfe gewannen, lag in der Aflibercept 2Q8 Behandlungsgruppe bei 30,97% und in der Aflibercept 2Q4 Behandlungsgruppe bei 33,44%, im Vergleich zu 32,44% in der Ranibizumab 0,5Q4 Gruppe.
• -In beiden Studien zeigte sich in allen Dosierungsgruppen eine Abnahme der mittleren CNV-Fläche.
• -Bei der kombinierten Datenanalyse der VIEW1 und VIEW2 Studien zeigte Aflibercept beim vorab definierten sekundären Wirksamkeitsendpunkt (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25) klinisch bedeutsame Veränderungen in Bezug auf den Ausgangswert. Das Ausmass dieser Änderungen war mit denjenigen aus veröffentlichten Studien vergleichbar und entsprach einem Gewinn von 15 Buchstaben bei der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA).
• -In Woche 52 wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen Aflibercept und der Referenzsubstanz Ranibizumab betreffend Veränderungen der NEI VFQ-25 Gesamtzahl und Teilskalen (nahe Aktivitäten, entfernte Aktivitäten und sichtspezifische Abhängigkeit) gegenüber dem Ausgangswert gefunden.
• -In beiden Studien sowie in der kombinierten Analyse stimmten die Resultate zur Wirksamkeit in allen auswertbaren Untergruppen (z.B. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Ausgangswert der Sehschärfe, Läsionstyp, Läsionsgrösse) mit den Resultaten der gesamten Patientenpopulation überein.
• -Im zweiten Studienjahr blieb die Wirksamkeit bis zur letzten Auswertung in Woche 96 erhalten. Über den Zeitraum von 2 Jahren, erhielten die Patienten in der Aflibercept 2Q8 Gruppe im Durchschnitt 11,2 Dosen und die Patienten in der Ranibizumab Gruppe erhielten im Durchschnitt 16,5 Dosen.
• -Die ALTAIR-Studie war eine 2-armige multizentrische, randomisierte, unverblindete Phase-4-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Aflibercept an japanischen Patienten mit behandlungsnaiver feuchter AMD unter Verwendung von Treat-and-Extend Behandlungsschemata mit zwei unterschiedlichen Anpassungsintervallen (2 Wochen [2W] und 4 Wochen [4W]). Die in die ALTAIR Studie eingeschlossenen 247 Patienten erhielten initial 3 Injektionen Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen, gefolgt von einer weiteren Injektion im Abstand von 8 Wochen. Ab Woche 16 wurden die Patienten randomisiert (1:1) gemäss einem der beiden Schemata, [2W] bzw. [4W], weiterbehandelt. Dabei wurden die Behandlungsintervalle im jeweiligen Arm basierend auf im Prüfplan definierten visuellen und anatomischen Kriterien um 2 bzw. 4 Wochen ausgedehnt oder verkürzt, mit einem maximalen Behandlungsintervall von 16 Wochen. Bis Woche 52 ergaben sich daraus 6 bis 8 Injektionen.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Änderung der BCVA in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert. Nach 52 Wochen hatten die Patienten des [2W]-Behandlungsarms im Mittel 9,0 Buchstaben und die Patienten des [4W]-Behandlungsarms im Mittel 8,4 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert gewonnen [Differenz der KQ-Mittelwerte für Buchstaben (95%-KI): -0,4 (-3,8; 3,0), Kovarianzanalyse]. Die mittleren Gewinne bei der BCVA waren bei Patienten, die 6, 7 oder 8 Injektionen erhielten, vergleichbar. Der Anteil der Patienten, bei denen das Behandlungsintervall auf 12 Wochen oder mehr ausgedehnt wurde, betrug 42,3% im [2W]-Arm und 49,6% im [4W]-Arm. Die initial erreichten Verbesserungen der BCVA waren in beiden Behandlungsarmen über den Beobachtungszeitraum von 2 Jahren weitgehend stabil. In Woche 96 betrug der mittlere Gewinn im Vergleich zum Wert bei Studienbeginn 7,6 Buchstaben [2W] bzw. 6,1 Buchstaben [4W]. Der Anteil der Patienten, bei denen das Behandlungsintervall bis Woche 96 auf 12 Wochen oder mehr ausgedehnt wurde, betrug 56,9% ([2W]-Arm) und 60,2% ([4W]-Arm). Im zweiten Behandlungsjahr erhielten Patienten in der Gruppe mit Anpassung um jeweils 2 Wochen durchschnittlich 3,6 Injektionen und in der Gruppe mit Anpassung um jeweils 4 Wochen durchschnittlich 3,7 Injektionen. Über den 2jährigen Behandlungszeitraum erhielten die Patienten durchschnittlich 10,4 Injektionen.
• -Die okulären und systemischen Sicherheitsprofile waren mit denjenigen in den pivotalen Studien VIEW1 und VIEW2 beobachteten vergleichbar.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -In den pivotalen wAMD Studien waren ca. 89% (1616/1817) der für die Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre alt oder älter und ca. 63% (1139/1817) waren 75 Jahre alt oder älter.
• -Makulaödem infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, mit Scheininjektionen kontrollierten Studien bei Patienten mit Makulaödem infolge eines CRVO beurteilt. Insgesamt 358 Patienten wurden in den beiden Studien COPERNICUS und GALILEO behandelt und bezüglich der Wirksamkeit ausgewertet (217 mit Aflibercept). In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und in einem Verhältnis von 3:2 folgenden Behandlungen zugewiesen: entweder 2 mg Aflibercept alle 4 Wochen (2Q4) oder Scheininjektionen alle 4 Wochen in insgesamt 6 Injektionen (Kontrollgruppe).
• -Nach 6 monatlichen Injektionen erhielten die Patienten nur dann eine Behandlung, wenn sie die vorspezifizierten Kriterien für eine erneute Behandlung erfüllten, mit Ausnahme der Patienten in der Kontrollgruppe in der GALILEO Studie, die auch weiterhin eine Scheininjektion erhielten (Kontrolle an Kontrolle).
• -Das Alter der Patienten lag zwischen 22 und 89 Jahren mit einem durchschnittlichen Alter von 64 Jahren.
• -In beiden Studien war der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit der Anteil an Patienten, die mindestens 15 Buchstaben in der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert gewannen.
• -In der COPERNICUS-Studie betrug der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen 12% in der Kontrollgruppe und 56% in der mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe. Diese Werte unterschieden sich signifikant voneinander. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug -4,0 in der Kontrollgruppe und 17,3 in der mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe. Nach der sich anschliessenden, bis Woche 52 dauernden Phase, während der beide Gruppen Aflibercept 2 mg nach Bedarf erhielten, betrug der Anteil der Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben 55% in der von Beginn an mit Aflibercept behandelten Gruppe, im Gegensatz zu 30% in der ursprünglich mit Scheininjektionen behandelten Gruppe. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug nach 52 Wochen 16,2 in der zuvor mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe und unterschied sich damit von der ursprünglich mit Scheininjektionen behandelten Gruppe, mit einem ETDRS-Letter Score von 3,8.
• -In der GALILEO-Studie betrug der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen 22% in der Kontrollgruppe und 60% in der mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug 3,3 in der Kontrollgruppe und 18,0 in der mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe. Nach der sich anschliessenden, bis Woche 52 dauernden Phase, während derer die Patienten nach Bedarf behandelt wurden, betrug der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert 60% in der mit Aflibercept 2 mg behandelten Gruppe, im Gegensatz zu 32% in der mit Scheininjektionen behandelten Gruppe. Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe anhand des ETDRS-Letter Scores betrug nach 52 Wochen 16,9 in der mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe und unterschied sich damit von der Kontrollgruppe, mit einem ETDRS-Letter Score von 3,8.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -In den CRVO-Studien waren ungefähr 52% (112/217) der für die Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre alt oder älter und ungefähr 18% (38/217) waren 75 Jahre alt oder älter.
• -Makulaödem infolge eines retinalen Venenastverschlusses (BRVO)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelt verblindeten, mit Scheininjektionen kontrollierten Studie bei Patienten mit Makulaödem infolge BRVO einschliesslich retinalen Hemizentralvenenverschlusses beurteilt. Insgesamt 181 Patienten wurden in der VIBRANT-Studie behandelt und waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (91 mit Aflibercept). In der Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 entweder einer Behandlung mit 2 mg Aflibercept alle 4 Wochen (2Q4) bei insgesamt 6 Injektionen oder einer Behandlung mittels Laserphotokoagulation bei Studienbeginn (Laser-Kontrollgruppe) randomisiert zugewiesen. Ab Woche 12 konnten Patienten der Laserkontrollgruppe bei Bedarf zusätzliche Laserphotokoagulationen (sogenannte "Bedarfs-Laser-Behandlung" ) erhalten, falls mindestens ein vorabdefiniertes Kriterium für die Bedarfs-Laser-Behandlung erfüllt war. Das kürzeste Intervall zwischen den Behandlungen mit Laserphotokoagulation war 12 Wochen. Ab Woche 24 erhielten die Patienten der Aflibercept Gruppe 2 mg alle 8 Wochen bis Woche 48 und es war möglich, Patienten der Laserkontrollgruppe eine Bedarfsbehandlung mit 2 mg Aflibercept zukommen zu lassen, sofern mindestens ein vorabdefiniertes Kriterium für die Bedarfs-Behandlung erfüllt war. Dabei wurde 2 mg Aflibercept alle 4 Wochen (2Q4) für 3 Behandlungsintervalle, gefolgt von intravitrealen Injektionen alle 8 Wochen, verabreicht.
• -Das Alter der Patienten lag zwischen 42 und 94 Jahren mit einem Mittel von 65 Jahren.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt der VIBRANT-Studie war der Anteil der Patienten, die in Woche 24 eine Verbesserung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) um mindestens 15 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert erreichten hatten.
• -Der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert betrug nach 24 bzw. 52 Wochen 26,7% bzw. 41,1% in der Kontrollgruppe und 52,7% bzw. 57,1% in der mit Aflibercept 2Q4 behandelten Gruppe. Diese Werte unterschieden sich signifikant voneinander.
• -Die Änderung der Sehschärfe in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert war eine sekundäre Wirksamkeitsvariable in der VIBRANT Studie.
• -Die mittlere Veränderung der BCVA anhand des ETDRS-Letter Scores betrug nach 24 bzw. 52 Wochen 6,9 bzw. 12,2 in der Kontrollgruppe und 17,0 bzw. 17,1 in der Aflibercept 2 mg Gruppe. Differenz nach 24 Wochen: 10,5 [7,1; 14,0]95%CI; Differenz nach 52 Wochen: 5,2 [1,7; 8,7]95%CI.
• -Ab Woche 24 erhielten 67 Patienten der Lasergruppe die Bedarfsbehandlung mit Aflibercept (aktive Kontrolle/Aflibercept 2 mg Gruppe). In dieser Behandlungsgruppe verbesserte sich die Sehschärfe um ca. 5 Buchstaben von Woche 24 zu 52.
• -Diabetisches Makulaödem (DME)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt maskierten, aktiv kontrollierten Studien an Patienten mit DME beurteilt. Insgesamt 862 randomisierte und behandelte Patienten wurden in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen; 576 wurden in den beiden Studien (VIVIDDME und VISTADME) mit Aflibercept behandelt. In jeder Studie wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einem von drei Dosierungsschemata zugeteilt:
• -1.Aflibercept 2 mg alle acht Wochen im Anschluss an fünf initiale monatliche Injektionen (Aflibercept 2Q8);
• -2.Aflibercept 2 mg alle vier Wochen (Aflibercept 2Q4); und
• -3.Laserphotokoagulation der Makula (aktive Kontrolle).
• -Ab Woche 24 konnten Patienten, die entsprechend einem vordefinierten Grenzwert für den Verlust des Sehvermögens geeignet waren, eine zusätzliche Behandlung erhalten: Patienten in den Aflibercept-Gruppen konnten sich einer Laserbehandlung unterziehen, und Patienten in der Lasergruppe konnten mit Aflibercept behandelt werden.
• -Das Alter der Patienten lag zwischen 23 und 87 Jahren, mit einem durchschnittlichen Alter von 63 Jahren.
• -In beiden Studien war der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit die mittlere Veränderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) in Woche 52 gegenüber Studienbeginn, gemessen anhand des ETDRS-Letter-Scores. Sowohl in der Aflibercept-2Q8- als auch in der Aflibercept-2Q4-Gruppe hat sich eine gegenüber der Laserkontrollgruppe statistisch überlegene Wirksamkeit gezeigt.
• -In der VIVIDDME Studie zeigten in Woche 52 (bzw. 100) die Patienten in der 2Q8 Behandlungsgruppe einen mittleren Buchstabengewinn von 10,7 (bzw. 9,4), in der 2Q4 Behandlungsgruppe einen mittleren Buchstabengewinn von 10,5 (bzw. 11,4), im Vergleich zur Laserkontrollgruppe mit einem mittleren Buchstabengewinn von 1,2 (bzw. 0,7).
• -In der VISTADME Studie zeigten in Woche 52 (bzw. 100) die Patienten in der 2Q8 Behandlungsgruppe einen mittleren Buchstabengewinn von 10,7 (bzw. 11,1), in der 2Q4 Behandlungsgruppe einen mittleren Buchstabengewinn von 12,5 (bzw. 11,5), im Vergleich zur Laserkontrollgruppe mit einem mittleren Buchstabengewinn von 0,2 (bzw. 0,9).
• -Zusammenfassend zeigen die 2-Jahres-Daten, dass die klinische Wirksamkeit über den gesamten Studienzeitraum erhalten bleibt.
• -Alle Aflibercept Behandlungsgruppen erwiesen sich bezüglich des primären Endpunkts für Wirksamkeit als gegenüber der Laserkontrollgruppe statistisch signifikant überlegen.
• -Die Auswertung der sekundären Endpunkte zeigte folgende Resultate:
• -In der VIVIDDME Studie lag der Anteil der Patienten, die gegenüber dem Ausgangswert mindestens 15 Buchstaben an Sehschärfe gewannen, in den 2Q8 und 2Q4 Behandlungsgruppen in Woche 52 (bzw. 100) bei 33,3% (bzw. 31,1%) und 32,4% (bzw. 38,2%), im Vergleich zu 9,1% (bzw. 12,1%) in der Laserkontrollgruppe.
• -In der VISTADME Studie lag der Anteil der Patienten, die gegenüber dem Ausgangswert mindestens 15 Buchstaben an Sehschärfe gewannen, in den 2Q8 und 2Q4 Behandlungsgruppen in Woche 52 (bzw. 100) bei 31,1% (bzw. 33,1%) und 41,6% (bzw. 38,3%), im Vergleich zu 7,8% (bzw. 13,0%) in der Laserkontrollgruppe.
• -In der VIVIDDME Studie war in Woche 52 (bzw. in Woche 100) bei 33,3% (bzw. 29,3%) der 2Q4 Patienten und bei 27,7% (bzw. 32,6%) der 2Q8 Patienten und bei 7,5% (bzw. 8,2%) der Laserkontrollpatienten eine Besserung der Schwere der diabetischen Retinopathie nachweisbar, gemessen als Verbesserung um ≥2 Stufen auf der DRSS-Skala (Diabetic Retinopathy Severity Scale; DRSS).
• -In der Studie VISTADME Studie waren es in Woche 52 (bzw. in Woche 100) 33,8% (bzw. 37,0%) der 2Q4-Patienten, 29,1% (bzw. 37,1%) der 2Q8-Patienten und 14,3% (bzw. 15,6%) der Laserkontrollpatienten.
• -In der VIVIDDME- bzw. der VISTADME-Studie hatten 36 (8,9%) bzw. 197 (42,9%) Patienten eine vorherige Anti-VEGF-Therapie erhalten, wobei die Auswaschphase mindestens drei Monate betrug. Die Behandlungseffekte in der Subgruppe von Patienten, die vor der Studienteilnahme bereits mit einem VEGF-Inhibitor behandelt wurden, waren mit den Behandlungseffekten bei Patienten ohne vorherige VEGF-Inhibitor-Therapie vergleichbar.
• -Patienten mit bilateraler Erkrankung konnten eine Anti-VEGF-Behandlung im kontralateralen Auge erhalten. In der VISTADME-Studie erhielten 217 (70,7%) Aflibercept-Patienten bilaterale Aflibercept-Injektionen bis Woche 100, in der VIVIDDME-Studie dagegen wurden 97 (35,8%) Aflibercept-Patienten am kontralateralen Auge mit einer anderen Anti-VEGF-Therapie behandelt.
• -Die Behandlungseffekte in den auswertbaren Subgruppen (z.B. Alter, Geschlecht, ethnische Abstammung, Ausgangs-HbA1c, Sehschärfe zu Studienbeginn, vorherige Anti-VEGF-Therapie) der einzelnen Studien sowie in der kombinierten Analyse standen generell mit den Ergebnissen der Gesamtpopulationen in Einklang.
• -CNV infolge einer pathologischen Myopie (mCNV)
• -Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Aflibercept wurden in einer randomisierten, multizentrischen, doppelt maskierten, mit Scheininjektionen kontrollierten Studie an Patienten mit CNV infolge einer pathologischen Myopie (mCNV) beurteilt (MYRROR-Studie). Insgesamt 121 Patienten wurden behandelt und im Hinblick auf die Wirksamkeit ausgewertet (90 mit Aflibercept). Die Patienten stammten alle aus asiatischen Ländern, 76% waren Frauen, das Alter betrug im Mittel 58 Jahre (in einem Bereich von 27 bis 83 Jahren). Die aktive CNV lag subfoveal oder juxtafoveal und umfasste im Durchschnitt 0,3894 (SD 0,4666) Papillenflächen. Die zentrale Retinadicke betrug im Mittel 350,9 (SD 95,2) μm, der Visus (BCVA) 56,5 (SD 9,5) Buchstaben. Bei 80% der Patienten wurde die Diagnose mCNV vor <2 Monaten gestellt und das Studienauge hatte noch keine Vorbehandlung mit VEGF-Rezeptorblockern, PDT, Laser, Steroiden oder Chirurgie. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 3:1 entweder einer Behandlung mit 2 mg Aflibercept (einmalige Injektion zu Studienbeginn und gegebenenfalls zusätzliche Injektionen bei persistierender oder wieder auftretender Erkrankung) zugewiesen, oder der Kontrollgruppe, die Scheininjektionen erhielt. Bis zum Beurteilungszeitpunkt für den primären Endpunkt in Woche 24 konnten insgesamt sechs Injektionen mit einem minimalen Intervall von 4 Wochen angewendet werden.
• -Nach den ersten sechs Monaten konnten Patienten, die ursprünglich den Scheininjektionen zugeteilt wurden, eine erste Dosis Aflibercept in Woche 24 erhalten. Danach konnten diese Patienten der ursprünglichen Scheininjektionsgruppe sowie Patienten, die ursprünglich per Randomisierung der aktiven Behandlung zugeteilt wurden, weiterhin zusätzliche Injektionen bei persistierender oder wieder auftretender Erkrankung erhalten.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand in der Veränderung der Sehschärfe in Woche 24 gegenüber Studienbeginn.
• -Der konfirmatorische sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil von Patienten, die in Woche 24 in der BCVA mindestens 15 Buchstaben gegenüber Studienbeginn hinzugewonnen hatten.
• -Die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) anhand des ETDRS-Letter Scores betrug in Woche 24 -2,0 in der Kontrollgruppe und +12,1 in der mit Aflibercept behandelten Gruppe. Dieser Unterschied war statistisch signifikant zugunsten von Aflibercept. Der Anteil Patienten mit einem Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der BCVA gegenüber dem Ausgangswert betrug nach 24 Wochen 9,7% in der Kontrollgruppe und 38,9% in der mit Aflibercept behandelten Gruppe. Diese Werte unterschieden sich signifikant voneinander.
• -Die mittlere Veränderung der BCVA anhand des ETDRS-Letter Scores betrug nach 48 Wochen 3,9 in der Kontrollgruppe und 13,5 in der mit Aflibercept behandelten Gruppe (Analyse aller Patienten mit LOCF). 29,0% der Patienten der Kontrollgruppe und 50,0% der Patienten unter Aflibercept hatten einen Gewinn von mindestens 15 Buchstaben in der BCVA.
• -Die Behandlungseffekte in allen auswertbaren Subgruppen standen allgemein mit den Ergebnissen der Gesamtpopulationen in Einklang.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -In der mCNV-Studie waren ungefähr 36% (33/91) der Patienten, die für eine Behandlung mit Aflibercept randomisiert wurden, 65 Jahre alt oder älter, rund 10% (9/91) waren 75 Jahre alt oder älter.
• -Pharmakokinetik
• +Aflivis est un biosimilaire.
• +L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante, composée de fragments du domaine extracellulaire des récepteurs humains de type 1 et 2 du VEGF et du fragment Fc d'IgG1 humaine.
• +L'aflibercept est produit par technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).
• +Mécanisme d'action
• +L'aflibercept lie toutes les isoformes du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF-A et du PIGF) avec une affinité plus élevée que leurs récepteurs naturels. Il empêche ainsi la liaison et l'activation des récepteurs VEGF.
• +Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) font partie de la famille des VEGF. Le VEGF agit via deux récepteurs à activité tyrosine-kinase, le VEGFR-1 et le VEGFR-2, localisés à la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie exclusivement au VEGFR-1, présent lui aussi à la surface des leucocytes. L'activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une hyperperméabilité vasculaire. Dans ces processus, le PlGF peut agir de manière synergique avec le VEGF-A et est responsable de l'augmentation de l'infiltration de leucocytes et de l'inflammation vasculaire. Diverses affections oculaires, y compris la DMLA humide, sont associées à une néovascularisation pathologique et une fuite de liquide à partir des vaisseaux, il en résulte un épaississement et des œdèmes de la rétine. Ceci contribue probablement à la perte de l'acuité visuelle.
• +Dans des études menées chez l'animal, l'aflibercept a permis de prévenir les néovascularisations pathologiques et la perméabilité vasculaire y étant associée dans divers modèles de maladies oculaires. L'administration intravitréenne d'aflibercept à des singes a par exemple empêché le développement de néovascularisation choroïdienne significative (NVC) consécutive à une lésion induite par laser et a neutralisé la perméabilité vasculaire des lésions NVC existantes.
• +Forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLAe)
• +La DMLA humide se caractérise par une néovascularisation choroïdienne pathologique (NVC). La fuite de sang et de liquide induite par la NVC peut entraîner des œdèmes rétiniens et/ou des saignements sous/intrarétiniens et en conséquence une perte de l'acuité visuelle.
• +Chez les patients traités par l'aflibercept, l'épaisseur centrale rétinienne et la taille moyenne des lésions NVC ont diminué peu après le début du traitement. Cette diminution est restée généralement constante pendant une durée maximale de traitement de 2 ans.
• +La concentration plasmatique maximale d'aflibercept libre est d'environ 50 à 500 fois plus faible que la concentration d'aflibercept nécessaire pour inhiber l'activité biologique du VEGF systémique de 50% dans des modèles animaux. Dans ces modèles, des variations de la pression artérielle ont été observées à une concentration plasmatique de 10 µg/ml d'aflibercept libre circulant. Après la baisse des concentrations plasmatiques à moins de 1 µg/ml, la pression artérielle s'est rétablie au taux initial. On estime que chez les patients après administration intravitréenne de 2 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne d'aflibercept libre est plus de 100 fois inférieure à la concentration d'aflibercept nécessaire pour lier le VEGF systémique de manière semi-maximale. C'est pourquoi des effets pharmacodynamiques systémiques, tels que des variations de la pression artérielle, sont improbables.
• +Œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR)
• +Dans l'OVCR, une ischémie rétinienne se produit et déclenche la libération de VEGF, qui à son tour déstabilise les jonctions serrées et favorise la prolifération des cellules endothéliales. L'augmentation du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne. Cette augmentation de la perméabilité vasculaire conduit à son tour à la formation d'œdèmes rétiniens, à une stimulation de la croissance des cellules endothéliales et à une néovascularisation.
• +Chez les patients traités par aflibercept (une injection par mois pendant six mois), une amélioration rapide de l'épaisseur centrale rétinienne (ECR mesurée par OCT) a été observée. Les améliorations de l'ECR moyenne se sont maintenues jusqu'à la semaine 24.
• +L'épaisseur rétinienne mesurée à l'OCT à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude était un critère secondaire d'efficacité dans les deux études COPERNICUS et GALILEO. Dans les deux études, la variation moyenne de l'épaisseur rétinienne entre l'inclusion et la semaine 24 a été statistiquement significative et en faveur d’aflibercept à savoir -145 µm dans le groupe témoin et -457 µm dans le groupe traité par aflibercept 2Q4 (COPERNICUS) et -169 µm dans le groupe témoin et -449 µm dans le groupe traité par aflibercept 2Q4 (GALILEO).
• +Œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR)
• +Chez les patients traités par aflibercept (une injection par mois pendant six mois), une réponse concordante, rapide et stable a été observée au niveau morphologique (épaisseur centrale rétinienne [ECR] mesurée par OCT).
• +Dans l'étude VIBRANT, l'épaisseur rétinienne moyenne mesurée par OCT, de l'inclusion à la semaine 24, était un critère secondaire d'efficacité.
• +À la semaine 24, l'amélioration enregistrée dans le groupe traité par aflibercept 2Q4 était statistiquement significative par rapport au groupe témoin (-280 µm vs -128 µm). À la semaine 24, les intervalles entre deux injections ont été prolongés à une injection tous les deux mois. La diminution de l'ECR par rapport à l'inclusion s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (à savoir -284 µm contre -249 µm en faveur d'aflibercept).
• +Œdème maculaire diabétique (OMD)
• +L'œdème maculaire diabétique est caractérisé par une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des lésions des capillaires rétiniens, ce qui entraîne une perte de l'acuité visuelle.
• +Chez les patients traités par aflibercept, une réponse rapide et importante a été observée au niveau morphologique (épaisseur centrale rétinienne [ECR]) mesurée par OCT (tomographie par cohérence optique) peu après l'instauration du traitement.
• +L'épaisseur rétinienne mesurée à l'OCT à la semaine 52 était un critère secondaire d'efficacité dans les deux études de phase III. Dans ces deux études, la variation moyenne de l'épaisseur rétinienne entre l'inclusion et la semaine 52 a été statistiquement significative et en faveur d'aflibercept, à savoir -66,2 µm dans le groupe laser témoin et respectivement -195,0 µm et -192,4 µm dans les groupes traités par aflibercept 2Q4 et 2Q8 (VIVIDDME) et -73,3 µm dans le groupe laser témoin et respectivement -185,9 µm et -183,1 µm dans les groupes traités par aflibercept 2Q4 et 2Q8 (VISTADME). Ces résultats se sont maintenus jusqu'à la semaine 100, à savoir -85,7 µm dans le groupe laser témoin et -211,8 µm et -195,8 µm respectivement dans les groupes traités par aflibercept 2Q4 et 2Q8 (VIVIDDME) et -83,9 µm dans le groupe laser témoin et -191,4 µm et -191,1 µm respectivement dans les groupes traités par aflibercept 2Q4 et 2Q8 (VISTADME).
• +NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm)
• +La NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm) est une cause fréquente de perte de vision chez les adultes présentant une myopie pathologique. En cas de myopie pathologique, les yeux sont – souvent de manière excessivement prononcée – allongés et présentent des altérations tissulaires pathologiques, telles qu'un amincissement et des défauts de l'épithélium pigmentaire rétinien, " fissures de la couche " (Lacquer Cracks) et ruptures de la membrane de Bruch, néovascularisation choroïdienne, hémorragie sous-rétinienne et atrophie choroïdienne.
• +Elle est une conséquence du mécanisme de cicatrisation consécutif aux ruptures de la membrane de Bruch et représente l'événement le plus menaçant pour la vision chez les patients atteints de myopie pathologique.
• +Chez les patients sous traitement par aflibercept (une injection au début du traitement et une injection supplémentaire en cas d'affection persistante ou récidivante), l'épaisseur rétinienne, mesurée par OCT, a diminué et la taille de la lésion moyenne de NVC a régressé. La modification moyenne de l'ECR de la valeur initiale à la semaine 24 était statistiquement significative en faveur d'aflibercept.
• +Pharmacodynamique
• +Voir aussi " Mécanisme d'action " .
• +Efficacité clinique
• +Forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge
• +La sécurité et l'efficacité d'aflibercept ont été analysées dans deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées par un agent actif et menées chez des patients atteints de DMLA humide. Un total de 2412 patients a été traité dans les deux études (VIEW1 et VIEW2) et évalué concernant l'efficacité (1817 sous aflibercept). Dans les deux études, les patients ont été randomisés et assignés dans un rapport 1:1:1:1 à l'un des 4 schémas posologiques suivants.
• +1.Initialement pendant 3 mois aflibercept 2 mg toutes les 4 semaines, puis aflibercept 2 mg toutes les 8 semaines (aflibercept 2Q8),
• +2.aflibercept 2 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4),
• +3.aflibercept 0,5 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 0,5Q4) et
• +4.ranibizumab 0,5 mg toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4).
• +L'âge des patients était compris entre 49 et 99 ans, la moyenne d'âge se situait à 76 ans.
• +Durant la deuxième année de l'étude, les patients ont reçu le dosage pour lequel ils ont été randomisés initialement, mais le schéma posologique a été adapté aux résultats visuels et anatomiques, avec un intervalle posologique maximal défini par le protocole de 12 semaines. Au cours de la deuxième année de l'étude, 90% des patients traités initialement par aflibercept 2Q8 et qui ont terminé la deuxième année de l'étude, ont reçu 6 doses ou moins et 72% ont reçu 4 doses ou moins.
• +Le critère principal d'efficacité des deux études était la proportion de patients dans la population per protocol, qui n'ont subi aucune perte visuelle, définie comme perte de l'acuité visuelle inférieure à 15 lettres à la semaine 52 par rapport au score initial.
• +Dans l'étude VIEW1, 95,1% des patients inclus dans le groupe de traitement aflibercept 2Q8 et 95,1% des patients du groupe de traitement aflibercept 2Q4 ont conservé leur acuité visuelle à la semaine 52 par rapport à 94,4% des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4. Tous les groupes de traitement aflibercept se sont avérés non inférieurs et cliniquement équivalents au groupe ranibizumab 0,5Q4.
• +Dans l'étude VIEW2, 95,6% des patients inclus dans le groupe aflibercept 2Q8 et 95,6% des patients du groupe aflibercept 2Q4 ont conservé leur acuité visuelle à la semaine 52 par rapport à 94,4% des patients dans le groupe ranibizumab 0,5Q4. Tous les groupes traités par aflibercept se sont avérés non inférieurs et cliniquement équivalents au groupe ranibizumab 0,5Q4.
• +L'évaluation des critères secondaires des analyses combinées des deux études a montré les résultats suivants:
• +Les résultats des variations moyennes de la MAVC par rapport au score initial, mesurés au moyen du score ETDRS*-Letter (* Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) étaient les suivants: 8,40 dans le groupe aflibercept 2Q8 (n= 607), 9,26 dans le groupe aflibercept 2Q4 (n= 613) et 8,74 dans le groupe ranibizumab (n= 595).
• +La proportion des patients ayant récupéré au moins 15 lettres en acuité visuelle par rapport au score initial était de 30,97% dans le groupe traité par aflibercept 2Q8 et de 33,44% dans le groupe aflibercept 2Q4, contre 32,44% dans le groupe ranibizumab 0,5Q4.
• +Dans tous les groupes posologiques des deux études, une diminution de la surface de NVC moyenne a été constatée.
• +Lors de l'analyse des données combinées des études VIEW1 et VIEW2, aflibercept a mis en évidence, pour le critère secondaire d'efficacité prédéfini (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25), des changements cliniquement importants par rapport au score initial. L'ampleur de ces changements était comparable à celle observée dans des études publiées et correspondait à un gain de 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC).
• +Aucune différence cliniquement importante n'a été observée à la semaine 52 entre aflibercept et la substance de référence ranibizumab quant aux changements du score total NEI VFQ-25 et des échelles partielles (activités proches, activités éloignées et dépendance spécifique à la vue) par rapport au score initial.
• +Dans les deux études ainsi que dans l'analyse combinée, les résultats relatifs à l'efficacité obtenus dans tous les sous-groupes évaluables (p.ex. âge, sexe, appartenance ethnique, score initial de l'acuité visuelle, type de lésion, taille de la lésion) concordaient avec les résultats observés dans la population totale des patients.
• +Durant la deuxième année de l'étude, l'efficacité s'est maintenue jusqu'à la dernière évaluation à la semaine 96. Pendant la période de 2 ans, les patients du groupe aflibercept 2Q8 ont reçu en moyenne 11,2 doses et les patients du groupe ranibizumab ont reçu en moyenne 16,5 doses.
• +ALTAIR était une étude de phase 4, à deux bras, multicentrique, randomisée, en ouvert conduite chez des patients japonais atteints de la forme humide de la DMLA naïfs de traitement, conçue pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'aflibercept administré selon un protocole " Treat and Extend " avec deux durées d'ajustement différentes des intervalles entre les injections (2 semaines [2 sem.] et 4 semaines [4 sem.]). Les 247 patients inclus dans l'étude ALTAIR ont reçu initialement 3 injections de 2 mg d'aflibercept toutes les 4 semaines suivies d'une injection après un intervalle de 8 semaines. À partir de la semaine 16, les patients ont été randomisés (1:1) et ont poursuivi le traitement selon l'un des protocoles [2 sem.] ou [4 sem.]. Les intervalles entre deux injections étaient espacés ou réduits de 2 ou 4 semaines dans chaque bras selon des critères visuels et anatomiques définis dans le protocole avec un intervalle entre deux injections de 16 semaines maximum. Jusqu'à la semaine 52, il s'agissait de 6 à 8 injections.
• +Le critère principal d'efficacité était la variation moyenne de la MAVC entre l'inclusion et la semaine 52. À la semaine 52, les patients du bras de traitement [2 sem.] avaient gagné en moyenne 9,0 lettres par rapport à l'inclusion en comparaison avec 8,4 lettres pour ceux du bras de traitement [4 sem.] [différence entre les MMC en lettres (IC à 95%): -0,4 (-3,8; 3,0), ANCOVA]. Les bénéfices moyens concernant la MAVC étaient comparables chez les patients qui recevaient 6, 7 ou 8 injections. La proportion de patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines et au-delà était de 42,3% dans le bras [2 sem.] et 49,6% dans le bras [4 sem.]. Les améliorations de la MAVC obtenues initialement étaient globalement stables dans les deux bras de traitement pendant la période d'observation de 2 ans. À la semaine 96, le gain moyen en comparaison avec la valeur au début de l'étude était de 7,6 lettres ([2 sem.]) et 6,1 lettres ([4 sem.]). La proportion de patients ayant étendu leur intervalle entre deux injections à 12 semaines et au-delà jusqu'à la semaine 96 était de 56,9% (bras [2 sem.]) et 60,2% (bras [4 sem.]). Pendant la deuxième année de traitement, les patients du groupe ajustement de 2 semaines ont reçu en moyenne 3,6 injections et les patients du groupe ajustement de 4 semaines ont reçu en moyenne 3,7 injections. Sur la période de traitement de 2 ans, les patients ont reçu en moyenne 10,4 injections.
• +Les profils de tolérance oculaire et systémique étaient similaires à ceux observés dans les études pivots VIEW1 et VIEW2.
• +Sécurité et efficacité chez les patients âgés
• +Dans les études pivots DMLAe, env. 89% (1616/1817) des patients randomisés pour le traitement par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus et env. 63% (1139/1817) étaient âgés de 75 ans ou plus.
• +Œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR)
• +La sécurité et l'efficacité d'aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre des injections simulées, chez des patients atteints d'œdème maculaire secondaire à une OVCR. Au total, 358 patients ont été traités et évalués en termes d'efficacité (217 sous aflibercept) dans les deux études COPERNICUS et GALILEO. Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 en vue de recevoir soit 2 mg d'aflibercept toutes les 4 semaines (2Q4) soit des injections simulées toutes les 4 semaines dans le groupe témoin, avec un total de 6 injections.
• +Après les 6 injections mensuelles, les patients ont reçu le traitement uniquement s'ils remplissaient les critères de retraitement prédéfinis, sauf pour les patients du groupe témoin de l'étude GALILEO qui ont continué à recevoir les injections simulées (témoin-témoin).
• +L'âge des patients était compris entre 22 et 89 ans, avec une moyenne de 64 ans.
• +Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude.
• +Dans le cadre de l'étude COPERNICUS, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée par rapport au score initial après 24 semaines était de 12% dans le groupe témoin et de 56% dans le groupe traité par aflibercept 2Q4. Ces valeurs se distinguaient les unes des autres de façon significative. La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était de -4,0 dans le groupe témoin et de 17,3 dans le groupe traité par aflibercept 2Q4. Après la deuxième phase de l'étude d'une durée allant jusqu'à la semaine 52, pendant laquelle les deux groupes ont reçu aflibercept 2 mg selon les besoins, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres était de 55% dans le groupe traité dès le départ par aflibercept contre 30% dans le groupe initialement traité par des injections simulées. La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était, après 52 semaines, de 16,2 dans le groupe traité auparavant par aflibercept 2Q4, et se distinguait par conséquent du groupe initialement traité par des injections simulées, avec un score ETDRS-Letter de 3,8.
• +Dans le cadre de l'étude GALILEO, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée par rapport au score initial après 24 semaines était de 22% dans le groupe témoin et de 60% dans le groupe traité par aflibercept 2Q4. La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était de 3,3 dans le groupe témoin et de 18,0 dans le groupe traité par aflibercept 2Q4. Après la deuxième phase d'étude d'une durée allant jusqu'à la semaine 52, pendant laquelle les patients ont été traités en fonction des besoins, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée était, par rapport au score initial, de 60% dans le groupe traité par aflibercept 2 mg contre 32% dans le groupe traité par des injections simulées. La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était, après 52 semaines, de 16,9 dans le groupe traité par aflibercept 2Q4 et se distinguait par conséquent du groupe témoin, avec un score ETDRS-Letter de 3,8.
• +Sécurité et efficacité chez les patients âgés
• +Dans les études sur l'OVCR, environ 52% (112/217) des patients randomisés dans les groupes traités par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 18% (38/217) étaient âgés de 75 ans ou plus.
• +Œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR)
• +La sécurité et l'efficacité d'aflibercept ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée contre des injections simulées, chez des patients atteints d'un œdème maculaire secondaire à une OBVR, incluant des occlusions veineuses hémi-rétiniennes. Au total, 181 patients ont été traités et étaient évaluables en termes d'efficacité (91 traités par aflibercept) dans l'étude VIBRANT. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, dans le bras traité par aflibercept 2 mg, administré toutes les 4 semaines (2Q4), avec un total de 6 injections, ou dans le bras traité par photocoagulation au laser à l'inclusion (groupe laser témoin). À partir de la semaine 12, les patients du groupe témoin pouvaient recevoir au besoin un traitement additionnel par photocoagulation au laser (appelé traitement " de secours " ), si au moins un critère prédéfini pour un traitement de secours était satisfait. L'intervalle entre deux traitements par photocoagulation au laser devait être au minimum de 12 semaines. À partir de la semaine 24, les patients du groupe aflibercept ont reçu 2 mg toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 48 et les patients dans le groupe laser témoin pouvaient recevoir un traitement de secours par aflibercept 2 mg si au moins un critère prédéfini pour un traitement de secours était satisfait, qui consistait en une injection d’aflibercept 2 mg toutes les 4 semaines (2Q4) pendant 3 mois suivie des injections intravitréennes toutes les 8 semaines.
• +L'âge des patients était compris entre 42 et 94 ans, avec une moyenne de 65 ans.
• +Dans l'étude VIBRANT, le critère principal d'efficacité était la proportion des patients ayant gagné au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion.
• +La proportion de patients présentant un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée a été, au bout de 24 resp. 52 semaines, de 26,7% resp. 41,1% dans le groupe témoin et de 52,7% resp. 57,1% dans le groupe traité par aflibercept 2Q4. Ces valeurs se distinguaient les unes des autres de façon significative.
• +La variation de l'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était une variable d'efficacité secondaire de l'étude VIBRANT.
• +Après 24 et 52 semaines, la variation moyenne de la MAVC mesurée au moyen du score ETDRS-Letter était respectivement de 6,9 et 12,2 dans le groupe témoin et de 17,0 et 17,1 dans le groupe aflibercept 2 mg. Différence après 24 semaines: 10,5 [7,1; 14,0] IC à 95%; Différence après 52 semaines: 5,2 [1,7; 8,7] IC à 95%.
• +Dans le groupe laser, 67 patients ont reçu un traitement de secours par aflibercept à partir de la semaine 24 (groupe comparateur actif/groupe aflibercept 2 mg). Dans ce groupe de traitement, une amélioration de l'acuité visuelle d'environ 5 lettres a été observée entre la semaine 24 et la semaine 52.
• +Œdème maculaire diabétique (OMD)
• +La sécurité et l'efficacité d'aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre comparateur actif chez des patients atteints d'OMD. Au total, 862 patients randomisés et traités ont été inclus dans l'analyse d'efficacité. Parmi ceux-ci, 576 ont été randomisés dans les groupes aflibercept des deux études (VIVIDDME et VISTADME). Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 et assignés à l'un des trois schémas posologiques suivants:
• +1.2 mg d'aflibercept administrés toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (aflibercept 2Q8);
• +2.2 mg d'aflibercept administrés toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4); et
• +3.Photocoagulation au laser de la macula (témoin actif).
• +À partir de la semaine 24, les patients qui dépassaient le seuil pré-spécifié de perte de la vision étaient éligibles à un traitement additionnel: les patients dans les groupes aflibercept pouvaient recevoir un traitement au laser, et les patients dans le groupe laser pouvaient recevoir l’aflibercept.
• +L'âge des patients était compris entre 23 et 87 ans, avec une moyenne de 63 ans.
• +Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la variation moyenne à la semaine 52 par rapport à l'inclusion de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) mesurée par l'échelle ETDRS. Les deux groupes aflibercept 2Q8 et aflibercept 2Q4 ont été statistiquement supérieurs au groupe laser témoin.
• +Dans l'étude VIVIDDME, les patients ont présenté à la semaine 52 (resp. 100) un gain moyen de 10,7 (resp. 9,4) de lettres dans le groupe de traitement 2Q8, un gain moyen de 10,5 (resp. 11,4) de lettres dans le groupe de traitement 2Q4, contre un gain moyen de 1,2 (resp. 0,7) de lettres dans le groupe laser témoin.
• +Dans l'étude VISTADME, les patients ont présenté à la semaine 52 (resp. 100) un gain moyen de 10,7 (resp. 11,1) de lettres dans le groupe de traitement 2Q8, un gain moyen de 12,5 (resp. 11,5) de lettres dans le groupe de traitement 2Q4, contre un gain moyen de 0,2 (resp. 0,9) lettres dans le groupe laser témoin.
• +En résumé, les données obtenues après deux ans de traitement montrent que l'efficacité clinique se maintient pendant toute la période de l'étude.
• +Tous les groupes traités par aflibercept ont été statistiquement significativement supérieurs au groupe laser témoin en ce qui concerne le critère principal d'efficacité.
• +L'évaluation des critères secondaires a montré les résultats suivants:
• +Dans l'étude VIVIDDME, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la valeur initiale à la semaine 52 (resp. 100) a été de 33,3% (resp. 31,1%) dans le groupe de traitement 2Q8 et de 32,4% (resp. 38,2%) dans le groupe de traitement 2Q4, contre 9,1% (resp. 12,1%) dans le groupe laser témoin.
• +Dans l'étude VISTADME, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la valeur initiale à la semaine 52 (resp. 100) a été de 31,1% (resp. 33,1%) dans le groupe 2Q8 et de 41,6% (resp. 38,3%) dans le groupe 2Q4, contre 7,8% (resp. 13,0%) dans le groupe laser témoin.
• +À la semaine 52 (resp. à la semaine 100) dans l'étude VIVIDDME, une amélioration de la sévérité de la rétinopathie diabétique, définie comme une amélioration ≥2 paliers sur l'échelle DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Scale; DRSS), a été mise en évidence chez 33,3% (resp. 29,3%) des patients du groupe 2Q4, chez 27,7% (resp. 32,6%) des patients du groupe 2Q8 et chez 7,5% (resp. 8,2%) des patients du groupe laser témoin.
• +Dans l'étude VISTADME à la semaine 52 (resp. à la semaine 100) ces pourcentages étaient 33,8% (resp. 37,0%) dans le groupe 2Q4, de 29,1% (resp. 37,1%) dans le groupe 2Q8 et 14,3% (resp. 15,6%) dans le groupe laser témoin.
• +36 (8,9%) des patients de l'étude VIVIDDME et 197 (42,9%) des patients de l'étude VISTADME avaient reçu un traitement anti-VEGF préalable, la période de pause thérapeutique ayant duré au moins trois mois. Les effets thérapeutiques dans le sous-groupe de patients ayant déjà été traités par un inhibiteur du VEGF avant la participation à l'étude ont été comparables aux effets thérapeutiques observés chez les patients sans traitement anti-VEGF préalable.
• +Les patients présentant une affection bilatérale pouvaient recevoir un traitement anti-VEGF dans l'œil controlatéral. 217 (70,7%) patients traités par aflibercept ont reçu des injections bilatérales d'aflibercept jusqu'à la semaine 100 dans l'étude VISTADME, en revanche 97 (35,8%) patients traités par aflibercept ont reçu un autre traitement anti-VEGF dans l'œil controlatéral dans l'étude VIVIDDME.
• +Les effets thérapeutiques dans les sous-groupes évaluables (p.ex. âge, sexe, origine ethnique, HbA1c initiale, acuité visuelle au début de l'étude, traitement anti-VEGF antérieur) des différentes études ainsi que dans l'analyse combinée ont de manière générale concordé avec les résultats des populations générales.
• +NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm)
• +La sécurité et l'efficacité d'aflibercept ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée contre des injections simulées chez des patients atteints de NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm) (étude MYRROR). Au total, 121 patients ont été traités et évalués en termes d'efficacité (90 traités par aflibercept). Les patients étaient tous originaires de pays asiatiques, 76% étaient des femmes, l'âge moyen était de 58 ans (dans une fourchette de 27 à 83 ans). La NVC active était sous-fovéale ou juxtafovéale et comprenait en moyenne 0,3894 (ET 0,4666) surfaces papillaires. L'épaisseur centrale rétinienne était en moyenne de 350,9 (ET 95,2) μm, la vision (MAVC) à 56,5 (ET 9,5) lettres. Chez 80% des patients, le diagnostic NVCm avait été posé <2 mois et l'œil testé n'avait pas encore été traité par bloquants des récepteurs VEGF, PDT, laser, stéroïdes ou chirurgie. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir soit 2 mg d'aflibercept (une injection unique en début d'étude et des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie), soit une injection simulée (groupe témoin). Jusqu'au moment de l'évaluation du critère principal à la semaine 24, au total, six injections avec un intervalle minimum de 4 semaines ont pu être administrées.
• +Après les 6 premiers mois, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées ont eu la possibilité de recevoir une première dose d'aflibercept à la semaine 24. Par la suite, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées et les patients initialement randomisés dans le groupe de traitement actif, avaient toujours la possibilité de recevoir des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie.
• +Le critère principal d'efficacité consistait en la variation de l'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport au début de l'étude.
• +Le critère secondaire d'efficacité confirmatoire était la proportion de patients qui avaient gagné au moins 15 lettres de la MAVC à la semaine 24 dans par rapport au début de l'étude.
• +La variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) au moyen du score ETDRS était à la semaine 24 de -2,0 dans le groupe témoin et de +12,1 dans le groupe traité par aflibercept. Cette différence était statistiquement significative en faveur d'aflibercept. La proportion de patients présentant un gain d'au moins 15 lettres de la MAVC par rapport à la valeur initiale après 24 semaines était de 9,7% dans le groupe témoin et de 38,9% dans le groupe traité par aflibercept. Ces valeurs se distinguaient les unes des autres de façon significative.
• +La variation moyenne de la MAVC au moyen du score ETDRS était après 48 semaines de 3,9 dans le groupe témoin et de 13,5 dans le groupe traité par aflibercept (analyse de tous les patients selon la méthode LOCF). 29,0% des patients du groupe témoin et 50,0% des patients sous aflibercept avaient un gain d'au moins 15 lettres de la MAVC.
• +Les effets du traitement dans tous les sous-groupes évaluables étaient généralement conformes aux résultats des populations totales.
• +Sécurité et efficacité chez les patients âgés
• +Dans l'étude NVCm, environ 36% (33/91) des patients randomisés dans le groupe traité par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus et près de 10% (9/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.
• +Pharmacocinétique
• -Aflibercept wird nach intravitrealer Anwendung langsam vom Auge in den systemischen Kreislauf absorbiert und wird im systemischen Kreislauf vorwiegend als inaktiver, stabiler Komplex mit VEGF vorgefunden.
• +Après administration intravitréenne, l'aflibercept est absorbé lentement à partir de l'œil dans la circulation systémique où il est retrouvé principalement sous forme de complexe inactif, stable formé avec le VEGF.
• -In einer pharmakokinetischen Teilstudie waren die maximalen Plasmaspiegel von freiem Aflibercept innerhalb von 1 bis 3 Tagen nach einer intravitrealen Injektion von 2 mg tief und lagen bei ungefähr 0,02 µg/ml (Bereich 0 bis 0,054). Zwei Wochen nach der Verabreichung war bei fast allen Patienten kein freies Aflibercept mehr nachweisbar.
• -Metabolismus
• -Nicht zutreffend.
• -Elimination
• -Freies Aflibercept bindet VEGF und bildet einen stabilen, inerten Komplex. Wie bei anderen grossen Proteinen wird angenommen, dass sowohl freies wie gebundenes Aflibercept durch proteolytischen Abbau eliminiert wird.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Mit Aflibercept wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
• -Die pharmakokinetische Untersuchung von Patienten der klinischen Studien, in welcher 40% eine eingeschränkte Nierenfunktion aufwiesen (24% mild, 15% mässig und 1% schwerwiegend), zeigte keine Unterschiede in Bezug auf die Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs nach intravitrealer Anwendung in 4- oder 8-wöchentlichen Abständen.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Mit Aflibercept wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
• -Präklinische Daten
• -In nicht-klinischen Studien mit wiederholter Dosierung wurde eine toxische Wirkung nur bei einer systemischen Exposition beobachtet, die deutlich über der maximalen Exposition bei Menschen nach intravitrealer Verabreichung der empfohlenen Dosierung liegt. Dies weist auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hin.
• -Bei adulten Affen, die intravitreal mit Aflibercept behandelt wurden, wurden Erosionen und Ulzerationen des respiratorischen Epithels der Nasenmuscheln beobachtet bei einer systemischen Exposition von ungefähr 200- bzw. 700-mal höher (basierend auf Cmax und AUC), als die Exposition bei erwachsenen Patienten nach einer intravitrealen Dosis von 2 mg.
• -Die systemische Exposition beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) in Affen war (basierend auf Cmax und AUC) 42-bzw. 56-mal höher als die Exposition bei erwachsenen Patienten.
• -Es wurden keine Studien bezüglich mutagenem oder karzinogenem Potential von Aflibercept durchgeführt.
• -Systemisch verabreichtes Aflibercept bewirkte glomeruläre Veränderungen, schädigte die Nebennieren und die Gonaden. Aflibercept zeigte embryo-fetale Toxizität (Missbildungen und Aborte) in einer Entwicklungsstudie mit intravenöser (3 bis 60 mg/kg) sowie subkutaner (0,1 bis 1 mg/kg) Applikation bei trächtigen Kaninchen. Das mütterliche NOAEL lag bei einer Dosis von 3 mg/kg bzw. 1 mg/kg. Ein NOAEL für die embryo-fetale Entwicklung wurde nicht identifiziert. Bei der Dosis von 0,1 mg/kg war die systemische Exposition bei den Muttertieren ungefähr 17- bzw. 10-mal höher (basierend auf Cmax und kumulativer AUC) als die Exposition bei erwachsenen Patienten nach einer intravitrealen Dosis von 2 mg.
• -Die Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität wurde als Teil einer 6-monatigen Studie bei Affen mit intravenöser Anwendung von Aflibercept mit Dosen von 3 bis 30 mg/kg untersucht. Ausbleibende oder unregelmässige Menstruationen einhergehend mit verändertem Spiegel der weiblichen Reproduktionshormone sowie Änderungen in der Morphologie und Beweglichkeit der Spermien wurden bei allen Dosierungen beobachtet. Basierend auf Cmax und AUC waren die systemischen Expositionen bei der intravenösen Dosis von 3 mg/kg ungefähr 4900- bzw. 1500-mal höher als die Exposition, die bei Menschen nach einer intravitrealen Dosis von 2 mg beobachtet wurde. Alle Veränderungen waren reversibel.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Vor Gebrauch kann die ungeöffnete Durchstechflasche oder die ungeöffnete Blisterpackung für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) gelagert werden. Nach dem Öffnen der Durchstechflasche oder der Blisterpackung muss unter aseptischen Bedingungen weitergearbeitet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Nicht einfrieren.
• -Die Durchstechflasche im Umkarton bzw. die Fertigspritze in der Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 2 mg Aflibercept in 50 µl. Siehe Rubrik "Anwendung der Fertigspritze" . Das entnehmbare Volumen der Spritze darf nicht vollständig genutzt werden.
• -Eine Injektion des gesamten Volumens der Fertigspritze könnte in einer Überdosierung resultieren sowie einen Anstieg des Augeninnendrucks verursachen (Siehe Rubrik "Überdosierung" ).
• -Die Fertigspritze und die Durchstechflasche sind nur für den einmaligen Gebrauch an einem Auge bestimmt. Die Entnahme mehrerer Dosen aus einer Fertigspritze oder einer Durchstechflasche kann das Risiko einer Kontamination und nachfolgender Entzündung erhöhen.
• -Sterile Injektionslösung: klar, farblos bis blassgelb, iso-osmotisch, pH 5,5. Vor der Anwendung muss die Injektionslösung visuell geprüft werden. Die Durchstechflasche oder Fertigspritze darf nicht verwendet werden, wenn Partikel, Trübungen oder Verfärbungen sichtbar sind.
• -Nicht verwenden, wenn ein Teil der Fertigspritze beschädigt oder lose ist, oder wenn die Spritzenkappe sich vom Luer-Lock abgelöst hat.
• -Für die intravitreale Injektion sollte eine 0,3 × 13 mm (30G x ½ Zoll) Injektionsnadel verwendet werden, die nicht in der Packung enthalten ist.
• -Bei der Durchstechflasche wird zur Vorbereitung und intravitrealen Injektion zusätzlich eine sterile 1-ml Luer-Lock Spritze zum einmaligen Gebrauch benötigt, die nicht in der Packung enthalten ist.
• -Betreffend Vorbereitung der Fertigspritze bzw. der Injektionslösung in der Durchstechflasche sind die Hinweise am Ende der Fachinformation zu berücksichtigen.
• -Filternadel:
• -Sterile, stumpfe 5 Mikrometer Filter (Füll)-Nadel, nicht zur Injektion ins Auge.
• -Die stumpfe Filter (Füll)-Nadel nicht autoklavieren.
• -Die Filternadel ist nicht pyrogen. Bei Beschädigung von Einzelverpackungen nicht verwenden.
• -Verwendete stumpfe Filter (Füll)-Nadel in einem geprüften Sicherheitsbehälter entsorgen.
• -Vorsicht: Erneute Verwendung der Filternadel kann zu Infektionen oder anderen Erkrankungen/Verletzungen führen.
• -Zulassungsnummer
• +Dans une étude pharmacocinétique partielle, les concentrations plasmatiques maximales d'aflibercept libre étaient faibles 1 à 3 jours après l'injection intravitréenne de 2 mg et étaient en moyenne d'environ 0,02 µg/ml (fourchette 0 à 0,054). Deux semaines après l'administration, l'aflibercept libre n'a plus été détecté chez presque tous les patients.
• +Métabolisme
• +Non pertinent.
• +Élimination
• +L'aflibercept libre lie le VEGF et forme un complexe stable et inerte. Comme pour d'autres protéines de grande taille, on suppose que l'aflibercept tant libre que lié est éliminé par dégradation protéolytique.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude spécifique avec aflibercept n'a été réalisée chez des patients insuffisants rénaux.
• +L'analyse pharmacocinétique des patients inclus dans les études cliniques, dont 40% ont présenté une altération de la fonction rénale (24% légère, 15% modérée et 1% grave) n'a mis en évidence aucune différence concernant les concentrations plasmatiques du principe actif après administration intravitréenne à intervalles de 4 ou 8 semaines.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude spécifique avec aflibercept n'a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques.
• +Données précliniques
• +Des études non cliniques menées avec des doses répétées n'ont révélé un effet toxique que lors d'une exposition systémique nettement supérieure à l'exposition maximale chez l'homme après une administration intravitréenne de la dose recommandée. Cet effet a peu de pertinence pour l'emploi clinique.
• +Chez les singes adultes traités par l'aflibercept par voie intravitréenne, des érosions et des ulcérations de l'épithélium respiratoire du cornet nasal ont été observées lors d'une exposition systémique d'environ 200 ou 700 fois supérieure (sur la base de la Cmax et de l'AUC) par rapport aux valeurs correspondantes observées chez les patients adultes après l'administration intravitréenne d'une dose de 2 mg.
• +Pour le No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) chez le singe, l'exposition systémique était (sur la base de la Cmax et de l'AUC), 42 respectivement 56 fois supérieure aux valeurs correspondantes observées chez les patients adultes.
• +Aucune étude portant sur le potentiel mutagène ou carcinogène de l'aflibercept n'a été réalisée.
• +Administré par voie systémique, l'aflibercept a induit des modifications glomérulaires et lésé les glandes surrénales et les gonades. L'aflibercept a mis en évidence une toxicité embryo-fœtale (malformations et avortements) dans une étude de développement comportant une application intraveineuse (3 à 60 mg/kg) et sous-cutanée (0,1 à 1 mg/kg) chez des lapins en gestation. Le NOAEL maternel était de 3 mg/kg respectivement 1 mg/kg. Le NOAEL concernant le développement embryo-fœtal n'a pas été déterminé. À la dose de 0,1 mg/kg, l'exposition systémique chez les mères était environ 17 respectivement 10 fois supérieure (sur la base de la Cmax et de l'AUC cumulée) par rapport aux valeurs correspondantes observées chez les patients adultes après l'administration intravitréenne d'une dose de 2 mg.
• +L'effet sur la fertilité féminine et masculine a été analysé dans le cadre d'une étude de 6 mois menée chez des singes ayant reçu des doses de 3 à 30 mg/kg d'aflibercept par voie intraveineuse. Les effets suivants ont été observés à toutes les doses: absence de menstruation ou menstruation irrégulière associée à une modification du taux d'hormone de reproduction femelle ainsi que des altérations de la morphologie et de la mobilité des spermatozoïdes. Sur la base de la Cmax et de l'AUC, l'exposition systémique après une dose intraveineuse de 3 mg/kg était environ 4900 respectivement 1500 plus élevée que l'exposition observée chez l'homme après une dose intravitréenne de 2 mg. Toutes les modifications étaient réversibles.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention " EXP " sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Avant l'utilisation, le flacon non ouvert ou le blister non ouvert peut être conservé jusqu'à 24 heures à température ambiante (25 °C). Après l'ouverture du flacon ou du blister, respecter des conditions d’asepsie.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Ne pas congeler.
• +Conserver le flacon dans son carton respectivement la seringue préremplie dans le blister dans son carton pour protéger le contenu de la lumière.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +La seringue préremplie contient un volume supérieur à la dose recommandée de 2 mg d'aflibercept dans 50 µl. Voir rubrique "Utilisation de la seringue préremplie" . Le volume prélevable dans la seringue ne doit pas être utilisé dans son intégralité.
• +L'injection de la totalité du volume contenu dans la seringue préremplie pourrait résulter en un surdosage et provoquer une augmentation de la pression intraoculaire (voir rubrique " Surdosage " ).
• +La seringue préremplie et le flacon sont destinés à un usage unique exclusivement pour le traitement d'un seul œil. Le prélèvement de plusieurs doses de la seringue préremplie ou du flacon peut augmenter le risque de contamination et d'infection subséquente.
• +Solution injectable stérile: claire, incolore à jaune pâle, iso-osmotique, pH 5,5. Contrôler la solution injectable visuellement avant l'emploi. Le flacon ou la seringue préremplie ne doivent pas être utilisés lorsque des particules, une opacité ou des colorations sont visibles.
• +Ne pas utiliser si une partie de la seringue préremplie est endommagée ou desserrée, ou si le capuchon de la seringue est détaché du Luer Lock.
• +Pour l'injection intravitréenne, utiliser une aiguille d'injection de 0,3 × 13 mm (30G x ½ pouce), non fournie dans l’emballage.
• +Pour la préparation et l'injection intravitréenne, le flacon nécessite en outre une seringue stérile Luer Lock de 1 ml à usage unique, non fournie dans l'emballage.
• +Pour les instructions concernant la préparation de la seringue préremplie respectivement de la solution injectable dans le flacon, tenir compte des indications figurant à la fin de l'information professionnelle.
• +L'aiguille à filtre:
• +L'aiguille à filtre stérile Blunt (Fill) de 5 micromètres, non destinée à l'injection dans l'œil.
• +Ne pas autoclaver l'aiguille à filtre Blunt (Fill).
• +L'aiguille à filtre est apyrogène. Ne pas utiliser si l'emballage individuel est endommagé.
• +Jeter l'aiguille à filtre Blunt (Fill) usagée dans un collecteur à aiguilles homologué pour objets tranchants.
• +Attention: La réutilisation de l'aiguille à filtre peut entraîner une infection ou une autre maladie/blessure.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packung mit 1 Fertigspritze (B)
• -Packung mit 1 Durchstechflasche und einer Filternadel (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Emballage avec 1 seringue préremplie (B)
• +Emballage avec 1 flacon et une aiguille à filtre (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2025
• -Hinweise zur Vorbereitung und Anwendung der Fertigspritze bzw. der Injektionslösung in der Durchstechflasche
• -Anwendung der Fertigspritze:
• -Um die Fertigspritze vorzubereiten, befolgen Sie alle nachstehenden Schritte.
• - 1. Wenn Sie zur Anwendung von Aflivis bereit sind, den
• - Karton öffnen und die sterilisierte Blisterpackung
• - entnehmen. Die Blisterpackung vorsichtig öffnen, um die
• - Sterilität des Inhalts zu gewährleisten. Lassen Sie die
• - Spritze in der sterilen Schale, bis Sie für das
• - Zusammensetzen bereit sind.
• -2. Die Spritze unter Anwendung von aseptischer Technik aus
• - der sterilisierten Blisterpackung entnehmen.
• -3. Um die Spritzenkappe zu entfernen, die Spritze in einer
• - Hand halten und mit der anderen Hand die Kappe mit
• - Daumen und Zeigefinger fassen. Bitte beachten: Die
• - Spritzenkappe abziehen (nicht abbrechen).
• -4. Den Kolben nicht zurückziehen, um die Sterilität des
• - Produkts nicht zu gefährden.
• -5. Unter Anwendung von aseptischer Technik eine 0,3 × 13
• - mm (30G x ½ Zoll) Injektionsnadel fest auf die
• - Luer-Lock Spitze der Spritze aufsetzen und zudrehen.
• -6. Die Spritze mit der Nadel nach oben zeigend auf
• - Luftblasen kontrollieren. Falls Bläschen sichtbar sind,
• - vorsichtig mit dem Finger auf die Spritze klopfen bis
• - die Bläschen nach oben steigen.
• -7. Die überschüssige Menge ist vor der Injektion zu
• - verwerfen. Um alle Bläschen zu entfernen und
• - überschüssiges Arzneimittel auszustossen, die
• - Kolbenstange langsam drücken, um den Rand des
• - kuppelförmigen Kolbens (nicht die Spitze des Kolbens)
• - an der Dosierungslinie auf der Spritze auszurichten
• - (entspricht 50 µl, das heisst 2 mg Aflibercept).
• - Hinweis: Die exakte Positionierung des Kolbens ist sehr
• - wichtig, weil eine inkorrekte Positionierung des
• - Kolbens zu einer Verabreichung einer höheren oder
• - geringeren als der empfohlenen Dosis führen kann.
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2025
• +Instructions concernant la préparation et l'utilisation de la seringue préremplie respectivement de la solution injectable dans le flacon
• +Utilisation de la seringue préremplie:
• +Pour préparer la seringue préremplie, suivre toutes les étapes ci-dessous.
• + 1. Dès que vous êtes prêt à utiliser Aflivis, ouvrir le
• + carton et retirer le blister stérile. Ouvrir
• + délicatement le blister, en garantissant la stérilité
• + du contenu. Laisser la seringue dans le blister stérile
• + jusqu'à l'assemblage de celle-ci.
• +2. Retirer la seringue du blister stérile en utilisant une
• + technique aseptique.
• +3. Pour retirer le capuchon de la seringue, maintenir la
• + seringue d'une main tout en utilisant l'autre main pour
• + saisir le capuchon de la seringue entre l'index et le
• + pouce. Remarque: retirer (et non casser) le capuchon de
• + la seringue.
• +4. Ne pas retirer le piston, afin de préserver la
• + stérilité du produit.
• +5. En utilisant une technique aseptique, fixer fermement
• + une aiguille d'injection de 0,3 × 13 mm (30G x ½ pouce)
• + sur l'extrémité Luer Lock de la seringue par un
• + mouvement de rotation.
• +6. Contrôler la présence de bulles d'air dans la seringue
• + en orientant l'aiguille vers le haut. Si des bulles
• + d'air sont visibles, tapoter doucement la seringue avec
• + le doigt pour faire monter les bulles.
• +7. Le volume en excès doit être éliminé avant l'injection.
• + Pour éliminer toutes les bulles et expulser l'excédent
• + de médicament, appuyer lentement sur la tige du piston
• + afin d'aligner le bord du dôme du piston (pas la pointe
• + du piston) sur la ligne de dosage sur la seringue
• + (correspondant à 50 µl, soit 2 mg d'aflibercept).
• + Remarque: il est absolument essentiel de positionner
• + correctement le piston; un positionnement incorrect du
• + piston peut en effet entraîner l'administration d'une
• + dose supérieure ou inférieure à la dose recommandée.
• -8. Injizieren Sie vorsichtig und mit konstantem Druck.
• - Üben Sie keinen zusätzlichen Druck aus, sobald der
• - Kolben den Boden der Spritze erreicht. Eine eventuell
• - sichtbare Restlösung in der Spritze darf nicht
• - verabreicht werden.
• -9. Die Fertigspritze ist für den einmaligen Gebrauch
• - bestimmt. Nach der Injektion müssen nicht verwendete
• - Produktreste verworfen werden.
• +8. Injecter le médicament avec précaution et en exerçant
• + une pression constante. Ne pas exercer de pression
• + supplémentaire dès que le piston atteint le fond de la
• + seringue. La solution résiduelle éventuellement visible
• + dans la seringue ne doit pas être administrée.
• +9. La seringue préremplie est destinée à un usage unique.
• + Tout résidu de produit non utilisé doit être éliminé
• + après l'injection.
• -Anwendung der Durchstechflasche:
• - 1. Die Plastikkappe entfernen und den äusseren Teil des
• - Gummistopfens der Durchstechflasche desinfizieren.
• -2. Die im Karton mitgelieferte 18G 5 μm Filternadel auf
• - eine sterile 1-ml Luer-Lock Spritze aufsetzen.
• -3. Die Filternadel durch die Mitte des
• - Durchstechflaschenstopfens drücken, bis die Nadel sich
• - vollständig in der Durchstechflasche befindet und die
• - Nadelspitze deren Boden berührt.
• -4. Unter Verwendung von aseptischer Technik den gesamten
• - Inhalt der Aflivis Durchstechflasche in die Spritze
• - aufziehen. Dabei wird die Durchstechflasche aufrecht
• - und leicht geneigt gehalten, um die vollständige
• - Entnahme zu erleichtern. Um das Einbringen von Luft zu
• - verhindern, ist sicherzustellen, dass die Schrägkante
• - der Filternadel unterhalb des Flüssigkeitsspiegels
• - liegt. Während der Entnahme die Durchstechflasche
• - weiter neigen. Dabei darauf achten, dass die
• - Schrägkante der Filternadel unterhalb des
• - Flüssigkeitsspiegels bleibt.
• +Utilisation du flacon:
• + 1. Retirer le capuchon en plastique et désinfecter la
• + partie extérieure du bouchon en caoutchouc du flacon.
• +2. Fixer l'aiguille à filtre 18G de 5 μm (fournie dans la
• + boîte) sur une seringue stérile Luer Lock de 1 ml.
• +3. Pousser l'aiguille à filtre à travers le centre du
• + bouchon perforable du flacon jusqu'à ce que la totalité
• + de l'aiguille se trouve à l'intérieur du flacon et que
• + la pointe de l'aiguille touche le fond.
• +4. En utilisant une technique aseptique, prélever la
• + totalité du contenu du flacon Aflivis dans la seringue.
• + Pour ce faire, maintenir le flacon en position droite,
• + légèrement inclinée pour faciliter le prélèvement
• + complet. Afin d'empêcher l'entrée d'air, il convient de
• + vérifier que le biseau de l'aiguille à filtre est
• + immergé dans le liquide. Pendant le prélèvement,
• + continuer à maintenir le flacon en position inclinée.
• + Veillez, au cours de cette opération, à ce que le
• + biseau de l'aiguille à filtre soit immergé dans le
• + liquide.
• -5. Sicherstellen, dass die Kolbenstange während der
• - Entleerung der Durchstechflasche genügend zurückgezogen
• - ist, um die Filternadel vollständig zu entleeren. Nach
• - der Injektion müssen nicht verwendete Produktreste
• - verworfen werden.
• -6. Die Filternadel entfernen und korrekt entsorgen.
• - Anmerkung: Die Filternadel darf nicht für die
• - intravitreale Injektion verwendet werden.
• -7. Unter Verwendung von aseptischer Technik eine 0,3 × 13
• - mm (30G x ½ Zoll) Injektionsnadel fest auf die
• - Luer-Lock Spitze der Spritze aufsetzen und zudrehen.
• -8. Die Spritze mit der Nadel nach oben zeigend auf
• - Luftblasen kontrollieren. Falls Bläschen sichtbar sind,
• - vorsichtig mit dem Finger auf die Spritze klopfen bis
• - die Bläschen nach oben steigen.
• -9. Durch langsames Drücken des Kolbens alle Bläschen
• - entfernen und überschüssiges Arzneimittel ausstossen,
• - so dass der Rand des flachen Kolbens an der Linie
• - ausgerichtet wird, die 0,05 ml auf der Spritze markiert.
• +5. Lors du prélèvement du contenu du flacon, veiller à
• + tirer suffisamment sur la tige du piston pour vider
• + complètement l'aiguille à filtre. Tout reste de produit
• + non utilisé doit être éliminé après l'injection.
• +6. Retirer l'aiguille à filtre et l'éliminer correctement.
• + À noter: l'aiguille à filtre ne doit pas être utilisée
• + pour l'injection intravitréenne.
• +7. En utilisant une technique aseptique, fixer fermement
• + une aiguille d'injection de 0,3 × 13 mm (30G x ½ pouce)
• + sur l'extrémité Luer Lock de la seringue et visser.
• +8. Vérifier la présence éventuelle de bulles d'air dans la
• + seringue en orientant l'aiguille vers le haut. Si des
• + bulles d'air sont visibles, tapoter doucement la
• + seringue avec le doigt pour faire monter les bulles.
• +9. Expulser toutes les bulles et l'excès de médicament en
• + appuyant lentement sur le piston, jusqu'à ce que le
• + bord du piston plat arrive à hauteur du repère 0,05 ml
• + sur la seringue.