• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Vareniclin als Vareniclintartrat.
• -Hilfsstoffe
• -Filmtabletten zu 0,5 mg: Calciumhydrogenphosphat, Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Magnesiumstearat, Triacetin, Titandioxid.
• -Filmtabletten zu 1 mg: Calciumhydrogenphosphat, Hydroxypropylcellulose, Hypromellose, Magnesiumstearat, Triacetin, Titandioxid, Indigotin.
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Vareniclin-DALITA wird zur Raucherentwöhnung bei Erwachsenen angewendet.
• -Dosierung/Anwendung
• -Behandlungen zur Raucherentwöhnung sind am erfolgreichsten bei Patienten, die motiviert sind, mit dem Rauchen aufzuhören, und die zusätzliche Beratung und Nachsorge erhalten.
• -Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosierung von Vareniclin-DALITA beträgt 1 mg 2-mal täglich nach einer 1-wöchigen Dosiserhöhung nach folgendem Schema:
• -Tage 1-3: 1x täglich 0,5 mg
• -Tage 4-7: 2x täglich 0,5 mg
• -Tag 8 bis zum Ende der Behandlung: 2x täglich 1 mg
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• -Therapieeinleitung
• -Der Patient sollte ein Datum festlegen, an dem er mit dem Rauchen aufhören möchte. Die Behandlung mit Vareniclin-DALITA sollte in der Regel 1-2 Wochen vor diesem Datum beginnen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Therapiedauer
• -Die Patienten sollten während 12 Wochen mit Vareniclin behandelt werden. Bei Patienten, die am Ende der 12 Wochen erfolgreich mit dem Rauchen aufgehört haben, wird eine weitere 12-wöchige Behandlung mit 2-mal täglich 1 mg empfohlen, um die Chancen auf eine langfristige Abstinenz zu erhöhen.
• -Eine schrittweise Aufgabe des Rauchens mit Vareniclin-DALITA sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die nicht übergangslos mit dem Rauchen aufhören können oder dies nicht wollen. Diese Patienten sollten das Rauchen in den ersten 12 Wochen der Behandlung reduzieren und am Ende dieser Behandlungsphase vollständig aufgeben. Die Patienten sollten Vareniclin-DALITA anschliessend für weitere 12 Wochen einnehmen, was einer gesamten Behandlungsdauer von 24 Wochen entspricht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Schrittweise Aufgabe des Rauchens»).
• -Patienten, die mit dem Rauchen aufhören möchten und die das Rauchen während einer früheren Therapie mit Vareniclin-DALITA nicht aufgeben konnten oder die nach der Behandlung wieder mit Rauchen begonnen haben, sollen dazu ermutigt werden, zur Raucherentwöhnung eine erneute Behandlung mit Vareniclin-DALITA zu starten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Studie mit Personen, die erneut mit Vareniclin-DALITA behandelt wurden»).
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
• -Die Dosis kann bei Patienten, die die Nebenwirkungen von Vareniclin-DALITA nicht tolerieren können, vorübergehend oder dauerhaft auf 0,5 mg 2-mal täglich reduziert werden.
• -Ein Ausschleichen der Dosierung von Vareniclin-DALITA ist am Ende der Behandlung in der Regel nicht notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter (geschätzte Kreatinin-Clearance >50 ml/min und ≤80 ml/min) bis mittelschwerer (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min und ≤50 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Bei Patienten mit schwerer (geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Dosis 1 mg 1-mal täglich. Die Dosierung sollte während den ersten drei Tagen 0,5 mg 1-mal täglich betragen und dann auf 1 mg 1-mal täglich erhöht werden (siehe «Pharmakokinetik - Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Aufgrund ungenügender klinischer Erfahrung mit Vareniclin-DALITA bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird eine Behandlung dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»). Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion höher ist, sollte der verschreibende Arzt den Zustand der Nierenfunktion bei älteren Patienten berücksichtigen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vareniclin-DALITA bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Die Anwendung von Vareniclin-DALITA wird daher bei pädiatrischen Patienten nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Pädiatrie» und «Pharmakokinetik – Kinder und Jugendliche»).
• -Art der Anwendung
• -Die Filmtabletten sollen unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. Vareniclin-DALITA kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Effekt der Raucherentwöhnung
• -Sowohl mit als auch ohne Behandlung mit Vareniclin-DALITA können die physiologischen Veränderungen, die sich aus der Raucherentwöhnung ergeben, die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik bestimmter Arzneimittel beeinflussen, bei denen eine Dosisanpassung erforderlich sein könnte (z.B. Theophyllin, Acenocoumarol, Phenprocoumon und Insulin).
• -Da das Rauchen CYP1A2 induziert, kann die Raucherentwöhnung zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP1A2-Substraten führen.
• -Es gibt keine klinischen Erfahrungen mit Vareniclin-DALITA bei Epilepsie-Patienten.
• -Am Ende der Behandlung wurde das Absetzen von Vareniclin-DALITA bei fast 3 % der Patienten mit einer Zunahme der Reizbarkeit, des Verlangens zu rauchen, Depressionen und/oder Schlaflosigkeit in Verbindung gebracht. Der verschreibende Arzt sollte den Patienten entsprechend informieren und die Notwendigkeit einer schrittweisen Verringerung der Dosis in Betracht ziehen.
• -Neuropsychiatrische Symptome
• -Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Hilfe von Vareniclin-DALITA das Rauchen aufgeben wollten, über Verhaltensänderungen, Denkstörungen, Angstzustände, Psychosen, Stimmungsschwankungen, Aggressivität, Depressionen, suizidales Verhalten sowie Suizidgedanken und versuche berichtet.
• -In einer gross angelegten randomisierten, doppelblinden, aktiv- und Placebo-kontrollierten Studie wurde das Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse bei Patienten mit und ohne psychiatrische Vorerkrankungen verglichen, die zur Raucherentwöhnung mit Vareniclin, Bupropion, Nikotinersatztherapie (NRT) in Form von Pflastern oder Placebo behandelt wurden. Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine Kombination von unerwünschten neuropsychiatrischen Ereignissen, die aus Praxiserfahrungen nach der Markteinführung berichtet wurden.
• -Die Anwendung von Vareniclin bei Patienten, sowohl mit als auch ohne psychiatrische Vorerkrankungen, war im Vergleich zu Placebo nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter neuropsychiatrischer Ereignisse als zusammengesetztem primären Endpunkt verbunden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Neuropsychiatrische Sicherheitsstudie bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte»).
• -Eine depressive Stimmungslage, selten verbunden mit Suizidgedanken und Suizidversuch, kann ein Symptom des Nikotinentzugs sein.
• -Ärzte sollten sich bewusst sein, dass bei Patienten, die versuchen, mit oder ohne Behandlung das Rauchen aufzugeben, möglicherweise schwere neuropsychiatrische Symptome auftreten können. Wenn während der Behandlung mit Vareniclin schwere neuropsychiatrische Symptome auftreten, sollen die Patienten die Einnahme von Vareniclin sofort beenden und einen Arzt aufsuchen, der die Behandlungsmöglichkeiten neu bewerten sollte.
• -Psychiatrische Vorerkrankungen
• -Eine Raucherentwöhnung mit oder ohne Arzneimitteltherapie wurde mit einer Verschlechterung von psychiatrischen Grunderkrankungen (z.B. Depressionen) in Verbindung gebracht.
• -Aus Raucherentwöhnungsstudien mit Vareniclin-DALITA liegen Daten zu Patienten mit psychiatrischen Vorerkrankungen vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -In einer klinischen Raucherentwöhnungsstudie wurden unabhängig von der Behandlung unerwünschte neuropsychiatrische Ereignisse häufiger bei Patienten mit einer psychiatrischen Vorerkrankung berichtet als bei Patienten ohne eine solche Vorerkrankung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Neuropsychiatrische Sicherheitsstudie bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte»).
• -Bei Patienten mit einer psychiatrischen Vorerkrankung ist Vorsicht geboten und die Patienten sollten entsprechend beraten werden.
• -Krampfanfälle
• -In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die Vareniclin einnahmen, mit oder ohne Vorgeschichte über Krampfanfälle berichtet. Es konnte kein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Anwendung von Vareniclin festgestellt werden. Dennoch sollte Vareniclin bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte oder in Situationen, die die Krampfschwelle senken könnten, mit Vorsicht angewendet werden.
• -Kardiovaskuläre Ereignisse
• -In einer Studie zur Raucherentwöhnung bei Patienten mit stabiler kardiovaskulärer Erkrankung und in einer Metaanalyse von 15 klinischen Studien wurden bestimmte kardiovaskuläre Ereignisse (wie ein nicht-tödlicher Herzinfarkt, siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit») bei Patienten, die mit Vareniclin-DALITA behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo häufiger berichtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen kardiovaskulären Ereignissen und Vareniclin-DALITA konnte nicht nachgewiesen werden, ein Zusammenhang kann jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden. In einer grossen Raucherentwöhnungsstudie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Vorerkrankungen wurden schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall) bei Patienten, die mit Vareniclin-DALITA behandelt wurden, weniger häufig berichtet als bei jenen unter Placebo. In diesen Studien waren schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse allgemein selten. Die Gesamtmortalität und die kardiovaskulär bedingte Mortalität waren bei Patienten, die mit Vareniclin behandelt wurden, geringer als in der Placebo-Gruppe.
• -Patienten sollten angewiesen werden, neue oder sich verschlechternde kardiovaskuläre Symptome zu melden und bei Symptomen eines Myokardinfarktes oder Schlaganfalls unverzüglich medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen. Rauchen ist ein unabhängiger und bedeutender Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Personen mit kardiovaskulären Erkrankungen - Studie zur Beurteilung der kardiovaskulären Sicherheit»).
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -In Berichten nach der Markteinführung bei Patienten, die mit Vareniclin-DALITA behandelt wurden, wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Angioödemen berichtet. Zu den klinischen Symptomen gehörten Schwellungen des Gesichts, des Mundes (Zunge, Lippen, Zahnfleisch), des Halses (Rachen, Kehlkopf) und der Extremitäten. In seltenen Fällen wurde über lebensbedrohliche Angioödeme berichtet, die aufgrund von Atembeschwerden eine notärztliche Versorgung erforderten. Wenn solche Symptome auftreten, sollte der Patient die Behandlung abbrechen und sofort einen Arzt aufsuchen.
• -Hautreaktionen
• -In Berichten, die nach der Markteinführung bei Patienten, die Vareniclin-DALITA eingenommen haben, erstellt wurden, wird auch über seltene, aber schwere Hautreaktionen berichtet, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema Multiforme. Da diese Reaktionen lebensbedrohlich sein können, sollte der Patient bei den ersten Anzeichen eines Ausschlags oder einer Hautreaktion die Behandlung abbrechen und sofort den Arzt kontaktieren.
• -Interaktionen
• -Basierend auf den Eigenschaften von Vareniclin und den vorliegenden klinischen Erfahrungen sind für Vareniclin-DALITA keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen bekannt. Bei gleichzeitiger Verabreichung wird keine Dosisanpassung für Vareniclin oder eines der nachfolgend aufgelisteten Arzneimitteln empfohlen.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -In vitro Studien haben gezeigt, dass Vareniclintartrat Cytochrom-P450-Enzyme nicht hemmt (IC50 >6400 ng/ml). Die folgenden P450-Enzyme wurden in Bezug auf eine Hemmung getestet: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4/5. Zudem bewirkte Vareniclin Tartrat in in vitro Experimenten mit menschlichen Hepatozyten keine Induktion der Aktivität der Cytochrom-P450-Enzyme 1A2 und 3A4. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass Vareniclin Tartrat die Pharmakokinetik von Substanzen beeinflusst, die primär durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden.
• -In vitro Studien zeigten, dass Vareniclin Tartrat in therapeutischen Konzentrationen die renalen Transportproteine beim Menschen nicht hemmt. Deshalb ist es unwahrscheinlich, dass Arzneimittel, welche durch renale Sekretion ausgeschieden werden (z.B. Metformin – siehe unten), durch Vareniclin Tartrat beeinflusst werden.
• -In vitro Studien haben gezeigt, dass die aktive renale Sekretion von Vareniclin über den humanen Transporter für organische Kationen (OCT2) erfolgt. Die gleichzeitige Verabreichung eines OCT2-Inhibitors erfordert keine Dosisanpassung von Vareniclin-DALITA, da nicht erwartet wird, dass die Erhöhung der systemischen Vareniclin-Exposition eine klinische Bedeutung hat (siehe Interaktion mit Cimetidin). Da die Metabolisierung von Vareniclin weniger als 10% der Clearance ausmacht, ist es unwahrscheinlich, dass Arzneimittel, welche das Cytochrom-P450-System beeinflussen, die Pharmakokinetik von Vareniclin verändern (siehe «Pharmakokinetik»). Es ist deshalb nicht nötig, die Dosierung von Vareniclin-DALITA anzupassen.
• -Metformin: Vareniclin Tartrat (2x tgl. 1 mg) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin (2x tgl. 500 mg), einem Substrat von OCT2. Metformin beeinflusste die Pharmakokinetik von Vareniclin nicht.
• -Cimetidin: Die gleichzeitige Verabreichung von Vareniclin (2 mg als Einmalgabe) mit dem OCT2-Inhibitor Cimetidin (4x tgl. 300 mg) führte aufgrund einer Erniedrigung der renalen Vareniclin-Clearance zu einer Erhöhung der systemischen Vareniclin-Exposition um 29%. Eine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Gabe mit Cimetidin wird bei Personen mit normaler Nierenfunktion bzw. leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollte die gleichzeitige Gabe von Cimetidin und Vareniclin unterbleiben.
• -Digoxin: Vareniclin Tartrat (2x tgl. 1 mg) führte zu keiner Veränderung der Steady-State Pharmakokinetik von Digoxin (0,25 mg/d).
• -Warfarin: Vareniclin Tartrat (2x tgl. 1 mg) veränderte die Pharmakokinetik von (R,S)-Warfarin (25 mg als Einmalgabe) nicht. Die Prothrombinzeit (INR) wurde durch Vareniclin Tartrat nicht beeinflusst. Die Rauchentwöhnung selbst kann zu einer Veränderung der Pharmakokinetik von Warfarin führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Alkohol: Zu möglichen Interaktionen zwischen Alkohol und Vareniclin gibt es nur begrenzte klinische Daten. Nach Markteinführung wurde über Fälle mit gesteigerter Rauschwirkung von Alkohol bei Vareniclin-Patienten berichtet; ein Kausalzusammenhang zwischen diesen Ereignissen und der Anwendung von Vareniclin konnte nicht hergestellt werden.
• -Anwendung mit anderen Therapien zur Raucherentwöhnung
• -Bupropion: Vareniclin Tartrat (2x tgl. 1 mg) veränderte die Steady-State Pharmakokinetik von Bupropion (2x tgl. 150 mg) nicht.
• -Nikotinersatztherapie (NRT): Bei Rauchern führte die gleichzeitige Anwendung von Vareniclin (2x tgl. 1 mg) mit einer NRT (transdermal 21 mg/d) während 12 Tagen zu einer statistisch signifikanten Abnahme des durchschnittlichen systolischen Blutdrucks (im Mittel 2,6 mmHg; gemessen am letzten Tag der Studie). In dieser Studie traten Nausea, Kopfschmerzen, Erbrechen, Schwindel, Dyspepsie und Müdigkeit häufiger unter der Kombinationstherapie als unter einer NRT alleine auf.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vareniclin-DALITA in Kombination mit anderen Therapien zur Raucherentwöhnung wurden nicht untersucht.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Die bei schwangeren Frauen in beschränktem Umfang vorliegenden Daten (zwischen 300 und 1'000 Schwangerschaftsverläufe) deuteten nicht auf Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität von Vareniclin hin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Schwangerschafts-Kohortenstudie»).
• -Tierexperimentelle Studien zeigten reproduktive Toxizität (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme sollte die Einnahme von Vareniclin während der Schwangerschaft vermieden werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Schwangerschafts-Kohortenstudie»).
• -Bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Wenn eine Arzneimitteltherapie begonnen wurde, sollte die Behandlung zeitlich so festgelegt werden, dass sie zum Zeitpunkt der Konzeption abgeschlossen ist.
• -Stillzeit
• -Tierstudien weisen darauf hin, dass Vareniclin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist nicht bekannt, ob Vareniclin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Es sollte deshalb entweder abgestillt oder die Behandlung abgebrochen werden, dies unter Berücksichtigung der Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Vareniclin-DALITA kann einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Vareniclin-DALITA kann Schwindel, Schläfrigkeit und vorübergehenden Bewusstseinsverlust verursachen und dadurch die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Den Patienten wird empfohlen, nicht zu fahren, komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell gefährliche Tätigkeiten auszuüben, bis feststeht, ob dieses Arzneimittel die Durchführung dieser Tätigkeiten beeinträchtigt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Raucherentwöhnung mit oder ohne Behandlung ist mit verschiedenen Symptomen verbunden. Bei Patienten, die versuchten mit Rauchen aufzuhören, wurde zum Beispiel über Dysphorie oder Niedergeschlagenheit, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Frustration oder Wut, Angst, Konzentrationsschwierigkeiten, Ruhelosigkeit, verminderte Herzfrequenz, gesteigerten Appetit oder Gewichtszunahme berichtet. Im Protokoll oder in der Analyse der Studien mit Vareniclin-DALITA wurde nicht versucht, zwischen unerwünschten Wirkungen, die mit der Studienmedikation in Verbindung stehen, und Ereignissen, die mit dem Nikotinentzug in Verbindung gebracht werden können, zu unterscheiden.
• -Die klinischen Studien, die vor Markteinführung durchgeführt wurden, umfassen ca. 4'000 Patienten, welche während bis zu 1 Jahr mit Vareniclin-DALITA behandelt wurden (durchschnittliche Exposition 84 Tage). Allfällige unerwünschte Wirkungen traten gewöhnlich innerhalb der ersten Woche der Behandlung auf. Der Schweregrad war im Allgemeinen gering bis mässig und es gab bezüglich der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen keine Unterschiede nach Altersgruppe, Herkunft oder Geschlecht.
• -Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 11,4% für Vareniclin im Vergleich zu 9,7% unter Placebo. In dieser Gruppe wurden bei den mit Vareniclin behandelten Patienten für die häufigsten Nebenwirkungen folgende Abbruchraten verzeichnet: Übelkeit (2,7% vs. 0,6% unter Placebo), Kopfschmerz (0,6% vs. 1,0% unter Placebo), Schlaflosigkeit (1,3% vs. 1,2% unter Placebo) sowie abnorme Träume (0,2% vs. 0,2% unter Placebo).
• -Die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen und innerhalb derselben in absteigender Häufigkeit geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000). Die aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf der Auswertung von Daten aus Phase-2/3-Studien, die vor der Markteinführung durchgeführt wurden, sowie auf gepoolten Daten aus 18 Placebo-kontrollierten Pre- und Post-Marketing-Studien mit rund 5'000 Patienten, die mit Vareniclin-DALITA behandelt wurden. Unerwünschte Wirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden (mit [*] gekennzeichnet), sind mit einer geschätzten Häufigkeit oder mit Häufigkeit «Nicht bekannt» aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen können auch mit der Grunderkrankung und/oder einer Komedikation verbunden sein.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (10,7%).
• -Häufig: Sinusitis, Bronchitis.
• -Gelegentlich: virale Infektion, Pilzinfektion.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten: verminderte Thrombozytenzahl.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Appetitsteigerung, Gewicht erhöht, Appetit vermindert.
• -Gelegentlich: Hyperglykämie.
• -Selten: Diabetes mellitus, Polydipsie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14,1%, einschliesslich Einschlafstörung, Durchschlafstörung und vorzeitiges Erwachen), abnorme Träume (10,7%, einschliesslich Albtraum).
• -Gelegentlich: Selbstmordgedanken, Aggressivität, Unruhe, verminderte Libido, Panikreaktionen, Stimmungsschwankungen, verstärkte Libido, abnormales Denken, Depression*, Angstzustände*, Halluzinationen*.
• -Selten: Psychose, Schlafwandeln, Verhaltensstörungen, Bradyphrenie, Dysphorie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerz (14,8%).
• -Häufig: Schwindelgefühl, Geschmacksstörung, Somnolenz.
• -Gelegentlich: Lethargie, Hypästhesie, Tremor, Krampfanfall.
• -Selten: Hypogeusia, Schlaganfall, Störung des Schlaf-Wach-Rhythmus, Hypertonus, Dysarthrie, Koordination gestört.
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Konjunktivitis, Augenschmerzen.
• -Selten: verstärkter Tränenfluss, Kurzsichtigkeit, Photophobie, Mydriasis, Verfärbung der Sklera, Skotom.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Gelegentlich: Tinnitus.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Palpitationen, Angina pectoris, Tachykardie, Herzfrequenz erhöht, Myokardinfarkt.
• -Selten: erniedrigte T-Wellen-Amplitude im EKG, Vorhofflimmern, ST-Strecken-Senkung im EKG.
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hitzewallung, erhöhter Blutdruck.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• -Häufig: Husten, Dyspnoe.
• -Gelegentlich: Kongestion der Nasennebenhöhlen, Rhinorrhoe, Rachenreizung, allergische Rhinitis, Entzündung der oberen Luftwege, Dysphonie, Atemwegkongestion, Hustensyndrom der oberen Atemwege.
• -Selten: pharyngolaryngeale Schmerzen, Schnarchen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit (28,2%).
• -Häufig: Abdominalschmerz (einschliesslich gastrointestinale Schmerzen, abdominaler Druckschmerz, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und abdominale Beschwerden), Obstipation, Flatulenz, Diarrhoe, Dyspepsie, Erbrechen, Mundtrockenheit, aufgetriebener Bauch, Zahnschmerzen, gastroösophageale Refluxerkrankung.
• -Gelegentlich: Gastritis, Aufstossen, Hämatochezie, Stomatitis aphthosa, Zahnfleischschmerz, Veränderungen der Stuhlgewohnheiten.
• -Selten: abnormale Faeces, belegte Zunge, Hämatemesis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Ausschlag, Pruritus (einschliesslich generalisierter Pruritus).
• -Gelegentlich: Hyperhidrosis, Akne, nächtliches Schwitzen, Erythem.
• -Selten: Schwere Hautreaktionen* einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom* und Erythema Multiforme*, Angioödem*.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie.
• -Gelegentlich: Muskelspasmen, muskuloskelettale Brustschmerzen.
• -Selten: Gelenksteife, Rippenknorpelentzündung.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Pollakisurie, Nykturie.
• -Selten: Polyurie, Glykosurie.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: Menorrhagie.
• -Selten: vaginaler Ausfluss, sexuelle Funktionsstörung.
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Häufig: Ermüdung, Brustkorbschmerz.
• -Gelegentlich: Brustkorbbeschwerden, Fieber, Asthenie, Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankung, Zyste, Kältegefühl.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: abnormer Leberfunktionstest.
• -Selten: abnormales Spermiogramm, erhöhtes C-reaktives Protein, verminderter Kalziumspiegel
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Während den klinischen Studien vor Markteinführung wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet. Im Falle einer Überdosierung sollten die notwendigen unterstützenden Standardmassnahmen angewendet werden. Vareniclin war dialysierbar bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik»), Erfahrungen zur Dialyse nach einer Überdosierung liegen jedoch nicht vor.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Composition
• +Principes actifs
• +Varénicline en tant que tartrate de varénicline.
• +Excipients
• +Comprimés pelliculés à 0,5 mg: hydrogénophosphate de calcium, hydroxypropylcellulose, hypromellose, stéarate de magnésium, triacétine, dioxyde de titane.
• +Comprimés pelliculés à 1 mg: hydrogénophosphate de calcium, hydroxypropylcellulose, hypromellose, stéarate de magnésium, triacétine, dioxyde de titane, indigotine.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Varénicline-DALITA est utilisée pour le sevrage tabagique chez l'adulte.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Les traitements du sevrage tabagique ont plus de chances de succès chez les patients motivés pour arrêter de fumer et qui bénéficient de conseils additionnels ainsi que d'un suivi.
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée de Varénicline-DALITA est de 1 mg 2 fois par jour après une semaine d'augmentation posologique selon le schéma suivant:
• +Jours 1 à 3: 0,5 mg 1 fois par jour
• +Jours 4 à 7: 0,5 mg 2 fois par jour
• +Jour 8 jusqu'à la fin du traitement: 1 mg 2 fois par jour
• +
• +Instauration du traitement
• +Le patient doit fixer une date pour arrêter de fumer. En règle générale, l'administration de Varénicline-DALITA doit débuter 1 à 2 semaines avant cette date (voir «Propriétés/Effets»).
• +Durée du traitement
• +Les patients doivent être traités par varénicline durant 12 semaines. Chez les patients qui ont réussi à arrêter de fumer à la fin des 12 semaines, une cure supplémentaire de 12 semaines par 1 mg 2 fois par jour peut être envisagée pour augmenter les chances d'une abstinence à long terme.
• +Une approche progressive du sevrage tabagique par Varénicline-DALITA doit être envisagée chez les patients qui ne parviennent pas à arrêter de fumer sans transition ou qui ne le souhaitent pas. Ces patients doivent diminuer leur consommation de tabac pendant les 12 premières semaines de traitement et arrêter complètement à la fin de la période de traitement. Les patients doivent ensuite continuer à prendre Varénicline-DALITA pendant 12 semaines supplémentaires pour atteindre une durée de traitement totale de 24 semaines (voir «Propriétés/Effets – Arrêt progressif du tabac»).
• +Les patients qui aimeraient arrêter de fumer et qui n'ont pas pu arrêter au cours d'un précédent traitement par Varénicline-DALITA ou qui ont recommencé à fumer après le traitement doivent être encouragés à commencer un nouveau traitement par Varénicline-DALITA en vue d'un sevrage tabagique (voir «Propriétés/Effets – Études chez des personnes traitées à nouveau par Varénicline-DALITA»).
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
• +La dose pourra être réduite à 0,5 mg 2 fois par jour de façon temporaire ou permanente chez les patients qui ne peuvent tolérer les effets indésirables de Varénicline-DALITA.
• +Une diminution progressive de la dose de Varénicline-DALITA n'est généralement pas nécessaire à la fin du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée >50 ml/min et ≤80 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥30 ml/min et ≤50 ml/min).
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée <30 ml/min), la dose recommandée est de 1 mg 1 fois par jour. La posologie doit être de 0,5 mg 1 fois par jour durant les 3 premiers jours, puis être augmentée à 1 mg 1 fois par jour (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +En raison de l'expérience clinique limitée avec Varénicline-DALITA chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, le traitement n'est pas recommandé chez cette population de patients (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»). Comme les patients âgés ont plus de risques de présenter une fonction rénale diminuée, le médecin prescripteur devra tenir compte de l'état de la fonction rénale des patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Varénicline-DALITA n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques. L'utilisation de Varénicline-DALITA n'est donc pas recommandée chez les patients pédiatriques (voir «Propriétés/Effets – Pédiatrie» et «Pharmacocinétique – Enfants et adolescents»).
• +Mode d'administration
• +Les comprimés pelliculés de Varénicline-DALITA doivent être avalés avec de l'eau, sans être mâchés. Varénicline-DALITA peut être pris indépendamment des repas.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Effet du sevrage tabagique
• +Que ce soit avec ou sans traitement par Varénicline-DALITA, les modifications physiologiques résultant du sevrage tabagique peuvent influencer les paramètres pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de certains médicaments pour lesquels un ajustement posologique pourrait s'avérer nécessaire (par ex. théophylline, acénocoumarol, phenprocoumone et insuline).
• +Comme le tabagisme a un effet inducteur sur le CYP1A2, le sevrage tabagique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques des substrats du CYP1A2.
• +Il n'existe pas de données cliniques pour Varénicline-DALITA chez les patients atteints d'épilepsie.
• +À la fin du traitement, l'arrêt de Varénicline-DALITA a été associé chez près de 3% des patients à une augmentation de l'irritabilité, de l'envie de fumer, de la dépression, et/ou de l'insomnie. Le médecin prescripteur doit informer le patient en conséquence et envisager la nécessité d'une diminution progressive de la dose.
• +Symptômes neuropsychiatriques
• +Après la mise sur le marché, les effets suivants ont été rapportés chez des patients qui voulaient arrêter de fumer avec l'aide de Varénicline-DALITA: changements de comportement, troubles de la pensée, états anxieux, psychoses, sautes d'humeur, agressivité, dépressions, comportements et idées suicidaires, tentatives de suicide.
• +Dans une vaste étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et par traitement actif, le risque d'événements neuropsychiatriques graves a été comparé chez des patients présentant ou non des antécédents psychiatriques qui ont été traités pour un sevrage tabagique par la varénicline, le bupropion, un produit de substitution nicotinique (NRT) sous forme de patches ou un placebo. Le critère d'évaluation primaire de la sécurité était une association d'événements neuropsychiatriques indésirables rapportés dans le cadre de l'expérience pratique après commercialisation.
• +L'utilisation de la varénicline chez les patients présentant ou non un antécédent psychiatrique n'a pas été associée à un risque accru d'événements neuropsychiatriques indésirables en tant que critère d'évaluation primaire composite en comparaison du placebo (voir «Propriétés/Effets – Étude de sécurité neuropsychiatrique chez les patients avec ou sans antécédents psychiatriques»).
• +L'humeur dépressive, rarement associée à des idées suicidaires et tentatives de suicide, peut être un symptôme du sevrage tabagique.
• +Les médecins doivent être conscients du fait que de graves symptômes neuropsychiatriques peuvent survenir chez les patients qui essaient de cesser de fumer, avec ou sans traitement. Si des symptômes neuropsychiatriques graves surviennent pendant le traitement par la varénicline, les patients doivent cesser immédiatement de prendre la varénicline et consulter un médecin qui devra réévaluer les options de traitement.
• +Antécédents psychiatriques
• +Le sevrage tabagique avec ou sans traitement médicamenteux a été associé à une exacerbation des troubles psychiatriques sous-jacents (tels que la dépression).
• +Des données issues d'études sur le sevrage tabagique avec Varénicline-DALITA ont été recueillies chez des patients présentant des antécédents psychiatriques (voir «Propriétés/Effets»).
• +Dans une étude clinique sur le sevrage tabagique, des événements neuropsychiatriques indésirables ont été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des antécédents psychiatriques que chez les patients sans antécédents psychiatriques et ce, indépendamment du traitement (voir «Propriétés/Effets – Étude de sécurité neuropsychiatrique chez les patients avec ou sans antécédents psychiatriques»).
• +La prudence est de rigueur chez les patients présentant des antécédents psychiatriques et les patients doivent être conseillés en conséquence.
• +Convulsions
• +Lors d'études cliniques et après la commercialisation, des convulsions ont été rapportées chez des patients sous varénicline, avec ou sans antécédents. Aucun rapport de cause à effet n'a pu être établi entre ces événements et l'utilisation de varénicline. La varénicline doit néanmoins être utilisée avec prudence chez les patients présentant des antécédents de convulsions ou dans les situations susceptibles d'abaisser le seuil de déclenchement des convulsions.
• +Événements cardiovasculaires
• +Dans une étude sur le sevrage tabagique menée chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire stable et dans une méta-analyse de 15 études cliniques, certains événements cardiovasculaires (tels qu'un infarctus du myocarde non mortel, voir «Propriétés/Effets – Efficacité clinique») ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par Varénicline-DALITA en comparaison du placebo. Aucun lien de causalité entre ces événements cardiovasculaires et Varénicline-DALITA n'a pu être établi, un lien ne peut toutefois pas être entièrement exclu. Dans une vaste étude de sevrage tabagique portant sur la sécurité cardiovasculaire chez des patients présentant ou non des antécédents psychiatriques, des événements cardiovasculaires graves (décès lié à des maladies cardiovasculaires, infarctus du myocarde non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel) ont été signalés moins fréquemment chez les patients traités par Varénicline-DALITA que chez ceux sous placebo. Dans ces études, les événements cardiovasculaires graves ont été généralement rares. La mortalité globale et la mortalité liée à des maladies cardiovasculaires ont été plus faibles chez les patients traités par varénicline que dans le groupe placebo.
• +Les patients doivent être avertis qu'il faut signaler tout symptôme cardiovasculaire nouveau ou qui s'aggrave, et recourir immédiatement à une aide médicale en cas de symptômes d'infarctus du myocarde ou d'AVC. Le tabagisme est un facteur de risque de maladies cardiovasculaires indépendant et important (voir «Propriétés/Effets – Personnes atteintes de maladies cardiovasculaires – Étude d'évaluation de la sécurité cardiovasculaire»).
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des rapports établis après la mise sur le marché chez des patients qui ont été traités par Varénicline-DALITA font état de réactions d'hypersensibilité, y compris d'angioœdèmes. Les symptômes cliniques ont compris une tuméfaction du visage, de la bouche (langue, lèvres, gencives), de la gorge (pharynx, larynx) et des extrémités. Dans de rares cas, des angioœdèmes menaçant le pronostic vital ont été rapportés, lesquels ont nécessité des soins médicaux d'urgence en raison de troubles respiratoires. Si de tels symptômes apparaissent, le patient doit arrêter le traitement et consulter immédiatement le médecin.
• +Réactions cutanées
• +Des rapports établis après la commercialisation chez des patients qui ont pris Varénicline-DALITA font aussi état de réactions cutanées rares mais sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et d'érythème polymorphe. Comme ces réactions peuvent menacer le pronostic vital, le patient doit arrêter le traitement dès les premiers signes de rash ou de réaction cutanée et contacter immédiatement le médecin.
• +Interactions
• +Sur la base des caractéristiques de la varénicline et de l'expérience clinique disponible à ce jour, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative en lien avec Varénicline-DALITA n'est connue. En cas d'administration concomitante, aucun ajustement posologique n'est recommandé pour la varénicline ou l'un des médicaments cités ci-dessous.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Les études in vitro ont montré que le tartrate de varénicline n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 (CI50 >6400 ng/ml). Les enzymes du P450 suivants ont été testés quant à une inhibition: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5. Par ailleurs, sur des hépatocytes humains in vitro, le tartrate de varénicline n'a pas induit l'activité des enzymes du cytochrome P450 1A2 et 3A4. Par conséquent, il est peu probable que le tartrate de varénicline modifie les paramètres pharmacocinétiques des substances qui sont essentiellement métabolisées par les enzymes du cytochrome P450.
• +Les études in vitro ont montré que le tartrate de varénicline aux concentrations thérapeutiques n'inhibe pas les protéines de transport rénales humaines. Par conséquent, il est peu probable que les médicaments éliminés par sécrétion rénale (tels que la metformine – voir ci-dessous) soient affectés par le tartrate de varénicline.
• +Les études in vitro ont montré que la sécrétion rénale active de varénicline est effectuée par le transporteur humain des cations organiques (OCT2). L'administration simultanée d'un inhibiteur de l'OCT2 ne nécessite pas d'ajustement posologique de Varénicline-DALITA, car l'élévation de l'exposition systémique à la varénicline ne devrait pas avoir de conséquences cliniques (voir Interaction avec la cimétidine). Comme le métabolisme de la varénicline représente moins de 10% de la clearance, il est peu probable que les médicaments influençant le système du cytochrome P450 modifient la pharmacocinétique de la varénicline (voir «Pharmacocinétique»). Il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la posologie de Varénicline-DALITA.
• +Metformine: Le tartrate de varénicline (1 mg 2 fois par jour) n'a exercé aucune influence sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine (500 mg 2 fois par jour), un substrat de l'OCT2. La metformine n'a exercé aucune influence sur les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline.
• +Cimétidine: L'administration concomitante de varénicline (2 mg en dose unique) et de cimétidine, un inhibiteur de l'OCT2 (300 mg 4 fois par jour), a augmenté l'exposition systémique à la varénicline de 29% en raison d'une réduction de la clairance rénale de la varénicline. Aucun ajustement posologique n'est recommandé en cas d'administration concomitante de cimétidine chez les personnes présentant une fonction rénale normale ou chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, la cimétidine et la varénicline ne doivent pas être administrées simultanément.
• +Digoxine: Le tartrate de varénicline (1 mg 2 fois par jour) n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la digoxine (0,25 mg/jour).
• +Warfarine: Le tartrate de varénicline (1 mg 2 fois par jour) n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la (R,S)-warfarine (25 mg en dose unique). Le temps de prothrombine (INR) n'a pas été influencé par le tartrate de varénicline. Le sevrage tabagique en lui-même peut cependant entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Alcool: Seules des données cliniques limitées sont disponibles concernant de possibles interactions entre l'alcool et la varénicline. Après la commercialisation, des cas d'augmentation des effets de la consommation d'alcool ont été rapportés chez des patients traités par varénicline; aucun rapport de cause à effet n'a pu être établi entre ces événements et l'utilisation de la varénicline.
• +Utilisation avec d'autres traitements du sevrage tabagique
• +Bupropion: Le tartrate de varénicline (1 mg 2 fois par jour) n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du bupropion (150 mg 2 fois par jour).
• +Produits de substitution nicotinique (NRT): L'administration concomitante de varénicline (1 mg 2 fois par jour) et d'un NRT transdermique (21 mg/jour) à des fumeurs pendant 12 jours a entraîné une diminution statistiquement significative de la pression artérielle systolique moyenne (2,6 mm Hg en moyenne, mesurée le dernier jour de l'étude). Dans cette étude, l'incidence des nausées, des céphalées, des vomissements, des sensations vertigineuses, de la dyspepsie et de la fatigue a été plus élevée lors de l'association médicamenteuse qu'avec le NRT administré seul.
• +La sécurité et l'efficacité de Varénicline-DALITA en association avec d'autres traitements du sevrage tabagique n'ont pas été étudiées.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Les données disponibles limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1'000 résultats de grossesse) n'ont pas indiqué de malformations ou de toxicité fœtale/néonatale dues à la varénicline (voir «Propriétés/Effets – Étude de cohortes sur la grossesse»).
• +Les expérimentations animales ont montré une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'utilisation de la varénicline doit être évitée pendant la grossesse (voir «Propriétés/Effets – Étude de cohortes sur la grossesse»).
• +La prudence est de rigueur lors d'une utilisation pendant la grossesse.
• +Femmes en âge de procréer
• +Lorsqu'un traitement médicamenteux a été commencé, le traitement doit être planifié de façon à être terminé au moment de la conception.
• +Allaitement
• +Les expérimentations animales indiquent que la varénicline est excrétée dans le lait maternel. On ignore si la varénicline passe dans le lait maternel chez la femme. C'est pourquoi il faut arrêter soit l'allaitement, soit le traitement, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Varénicline-DALITA peut avoir une influence légère ou modérée sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Varénicline-DALITA peut provoquer des vertiges, une somnolence et une perte de conscience transitoire, et, par conséquent, altérer l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire, de ne pas utiliser de machines complexes et de ne pas exercer d'autres activités potentiellement dangereuses, tant qu'ils ne savent pas si ce médicament modifie leur aptitude à pratiquer ces activités.
• +Effets indésirables
• +Le sevrage tabagique avec ou sans traitement est associé à divers symptômes. Des effets tels qu'une humeur dysphorique ou dépressive, une insomnie, de l'irritabilité, de la frustration ou de la colère, de l'anxiété, des difficultés de concentration, de l'agitation, une diminution de la fréquence cardiaque, une augmentation de l'appétit ou une prise de poids ont été rapportés chez des patients ayant essayé d'arrêter de fumer. Aucune action n'a été tentée dans le protocole ou dans l'analyse des études menées avec Varénicline-DALITA pour différencier les événements indésirables associés au traitement par le médicament de l'étude et les événements pouvant être associés au sevrage de la nicotine.
• +Les essais cliniques menés avant la commercialisation ont inclus environ 4'000 patients traités par Varénicline-DALITA pendant 1 an au maximum (exposition moyenne: 84 jours). Les effets indésirables éventuels sont généralement survenus au cours de la première semaine de traitement. Leur sévérité était généralement légère à modérée et aucune différence concernant l'incidence des événements indésirables n'a été constatée en fonction de l'âge, de l'origine ou du sexe.
• +Le taux d'arrêt du traitement en raison d'effets secondaires a été de 11,4% avec la varénicline contre 9,7% avec le placebo. Dans ce groupe, les taux d'arrêt du traitement pour les effets secondaires les plus fréquents chez les patients traités par varénicline ont été les suivants: nausées (2,7% vs 0,6% pour le placebo), céphalée (0,6% vs 1,0% pour le placebo), insomnie (1,3% vs 1,2% pour le placebo) et rêves anormaux (0,2% vs 0,2% pour le placebo).
• +Les effets indésirables listés ci-dessous sont rangés par classe de systèmes d'organes et suivant un ordre décroissant de fréquence: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000). Les effets indésirables énumérés sont basés sur une analyse des données des études de phase 2/3, menées avant la commercialisation, ainsi que sur les données réunies de 18 études contrôlées par placebo menées avant et après la commercialisation et incluant environ 5'000 patients traités par Varénicline-DALITA. Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation (indiqués par [*]) sont indiqués avec une fréquence estimée ou «inconnue». Les effets indésirables peuvent aussi être liés à une maladie sous-jacente et/ou aux traitements concomitants.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: rhinopharyngite (10,7%).
• +Fréquents: sinusite, bronchite.
• +Occasionnels: infection virale, infection fongique.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rares: numération plaquettaire diminuée.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: appétit augmenté, poids augmenté, appétit diminué.
• +Occasionnel: Hyperglycémie.
• +Rares: diabète sucré, polydipsie.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquents: insomnie (14,1%, y compris trouble de l'endormissement, trouble de la continuité du sommeil et réveil précoce), rêves anormaux (10,7%, y compris cauchemars).
• +Occasionnels: idées suicidaires, agressivité, agitation, diminution de la libido, réactions de panique, sautes d'humeur, augmentation de la libido, pensée anormale, dépression*, états anxieux*, hallucinations*.
• +Rares: psychose, somnambulisme, troubles comportementaux, bradyphrénie, dysphorie.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalée (14,8%).
• +Fréquents: sensation vertigineuse, dysgueusie, somnolence.
• +Occasionnels: léthargie, hypoesthésie, tremblements, convulsion.
• +Rares: hypogueusie, accident vasculaire cérébral, trouble du sommeil lié au rythme circadien, hypertension, dysarthrie, coordination anormale.
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: conjonctivite, douleur oculaire.
• +Rares: larmoiement accru, myopie, photophobie, mydriase, décoloration sclérale, scotome.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Occasionnels: acouphènes.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: palpitations, angor, tachycardie, fréquence cardiaque augmentée, infarctus du myocarde.
• +Rares: onde T d'amplitude diminuée à l'électrocardiogramme, fibrillation auriculaire, segment ST sous-décalé à l'électrocardiogramme.
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels: bouffée de chaleur, pression artérielle augmentée.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux, dyspnée.
• +Occasionnels: congestion sinusienne, rhinorrhée, irritation de la gorge, rhinite allergique, inflammation des voies aériennes supérieures, dysphonie, congestion des voies respiratoires, syndrome de toux d'origine des voies aériennes supérieures.
• +Rares: douleurs pharyngo-laryngées, ronflement.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (28,2%).
• +Fréquents: douleur abdominale (y compris douleurs gastro-intestinales, abdomen sensible, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute et gêne abdominale), constipation, flatulence, diarrhée, dyspepsie, vomissement, bouche sèche, distension abdominale, douleurs dentaires, reflux gastro-oesophagien.
• +Occasionnels: gastrite, éructation, émission de selles sanglantes, aphtes dans la bouche, douleur gingivale, modification du transit intestinal.
• +Rares: fèces anormales, langue chargée, hématémèse.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: rash, prurit (y compris prurit généralisé).
• +Occasionnels: hyperhidrose, acné, sueurs nocturnes, érythème.
• +Rare: réactions cutanées sévères*, y compris syndrome de Stevens-Johnson* et érythème polymorphe*, angioœdème*.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: dorsalgie, arthralgie, myalgie.
• +Occasionnels: spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques du thorax.
• +Rares: raideur articulaire, syndrome de Tietze.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: pollakiurie, nycturie.
• +Rares: polyurie, glycosurie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels: ménorragie.
• +Rares: pertes vaginales, dysfonction sexuelle.
• +Troubles généraux
• +Fréquents: fatigue, douleur thoracique.
• +Occasionnels: gêne thoracique, fièvre, asthénie, malaise, syndrome grippal, kyste, sensation de froid.
• +Investigations
• +Occasionnels: test hépatique anormal.
• +Rares: spermogramme anormal, protéine C réactive augmentée, calcémie diminuée.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques menés avant la commercialisation. En cas de surdosage, les mesures de soutien habituelles doivent être instituées en fonction des besoins. La varénicline a été éliminée par dialyse chez des patients atteints d'une insuffisance rénale terminale (voir «Pharmacocinétique»); toutefois il n'existe aucune expérience concernant la dialyse après un surdosage.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Vareniclin wurde spezifisch entwickelt zur Raucherentwöhnung und bindet mit hoher Affinität und Selektivität an den α4β2 neuronalen nikotinergen Acetylcholinrezeptor. Es wirkt dort als partieller Agonist, also als Substanz mit sowohl agonistischer als auch antagonistischer Aktivität.
• -Elektrophysiologische Studien in vitro und neurochemische Studien in vivo haben gezeigt, dass Vareniclin an den α4β2 neuronalen nikotinergen Acetylcholinrezeptor bindet und eine Rezeptor-vermittelte Aktivität stimuliert, welche aber signifikant schwächer ist als die von Nikotin. Vareniclin blockiert die Fähigkeit von Nikotin den α4β2-Rezeptor zu aktivieren und somit das mesolimbische Dopaminsystem im zentralen Nervensystem zu stimulieren. Dies ist der neuronale Mechanismus, welcher der Verstärkung (Reinforcement) und Belohnung, die nach dem Rauchen verspürt wird, zugrunde liegt. Vareniclin ist hochselektiv und bindet stärker an den α4β2-Subtyp des Rezeptors als an andere bekannte nikotinerge Rezeptoren (>500-fach als an α3β4, >3'500-fach als an α7, >20'000-fach als an α1βγδ) oder an nicht-nikotinerge Rezeptoren und Transporter (>2'000-fach).
• -Pharmakodynamik
• -Die Wirksamkeit von Vareniclin-DALITA in der Raucherentwöhnung beruht auf der partiellen agonistischen Aktivität von Vareniclin am α4β2 nikotinergen Rezeptor, wo seine Bindung einen ausreichenden Effekt hervorruft, um die Symptome des Verlangens und des Entzugs (agonistische Aktivität) zu mildern, während gleichzeitig durch eine Verhinderung der Bindung von Nikotin an den α4β2-Rezeptor (antagonistischer Effekt) der belohnende und verstärkende Effekt des Rauchens blockiert wird.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Vareniclin-DALITA zur Raucherentwöhnung wurde in drei klinischen Studien an insgesamt 2'619 chronischen Zigarettenrauchern (≥10 Zigaretten pro Tag) nachgewiesen.
• -Klinische Vergleichsstudien
• -Zwei identische doppelblinde, klinische Studien verglichen prospektiv die Wirksamkeit zur Raucherentwöhnung von Vareniclin-DALITA (2x tgl. 1 mg), Bupropion (2x tgl. 150 mg in retardierter Form) und Placebo. Die Patienten wurden während 12 Wochen behandelt und danach weiter beobachtet bis zum Studienende nach 52 Wochen.
• -Der primäre Endpunkt in den beiden Studien war die durch Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende, 4wöchige Nikotinabstinenzrate von der 9. bis zur 12. Woche (4W-CQR). Der primäre Endpunkt für Vareniclin-DALITA zeigte eine statistische Überlegenheit gegenüber Bupropion und Placebo.
• -Wichtige sekundäre Endpunkte in den beiden Studien waren die dauerhafte Abstinenzrate (Continous Abstinence Rate, CA) und die langfristige Abstinenzrate (Long Term Quit Rate, LTQR) nach 52 Wochen. Die CA Rate wurde definiert als der Anteil behandelter Studienteilnehmer, die von der 9. bis zur 52. Woche nicht rauchten (nicht einmal einen einzigen Zug einer Zigarette) und deren ausgeatmetes CO ≤10 ppm war. Die LTQR war definiert als Anteil Studienteilnehmer, die nach der 12-wöchigen Behandlung Responder in Bezug auf den primären Endpunkt waren und die in der behandlungsfreien Phase an nicht mehr als 6 Tagen rauchten.
• -In beiden Studien war im Vergleich zur Placebo- oder Bupropion-Gruppe die CO-bestätigte 4W-CQR (9. bis 12. Woche) höher (p<0,0001) bei Patienten, die Vareniclin-DALITA erhielten. Basierend auf diesem primären Endpunkt war in den beiden Studien die Chance, mit dem Rauchen aufzuhören, 3,91- resp. 3,85mal höher unter Vareniclin-DALITA als unter Placebo und 1,96- resp. 1,89mal höher unter Vareniclin-DALITA als unter Bupropion.
• -Die 4W-CQR (Woche 9 bis 12), die CA Rate (Woche 9 bis 52) und die LTQR (Woche 52) der Studien 1 und 2 sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
• - Studie 1 n=1'022 Studie 2 n=1'023
• -4W-CQR Woche 9-12 CA Rate Woche 9-52 LTQR Woche 52 4W CQR Woche 9-12 CA Rate Woche 9-52 LTQR Woche 52
• -Vareniclin-DALITA 44,4%a 22,1%b 25,5%c 44,0%a 23,0%d 25,4%e
• +Mécanisme d'action
• +La varénicline a été spécifiquement développée pour le sevrage tabagique et se lie avec une affinité et une sélectivité élevées aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine α4β2, sur lesquels elle agit comme agoniste partiel, c'est-à-dire comme un composé ayant à la fois une activité agoniste et une activité antagoniste.
• +Les études électrophysiologiques in vitro et neurochimiques in vivo ont montré que la varénicline se lie aux récepteurs nicotiniques neuronaux à l'acétylcholine α4β2 et stimule l'activité induite par ces récepteurs, mais à un niveau significativement plus faible que la nicotine. La varénicline bloque la capacité de la nicotine à activer les récepteurs α4β2 et ainsi à stimuler la voie dopaminergique mésolimbique dans le système nerveux central. Ce mécanisme neuronal est sous-jacent au renforcement et à la récompense ressentis après avoir fumé. La varénicline est hautement sélective et se lie de manière plus puissante au sous-type de récepteurs α4β2 qu'aux autres récepteurs nicotiniques courants (>500 fois par rapport aux α3β4, >3'500 fois par rapport aux α7, >20'000 fois par rapport aux α1βγδ) ou qu'aux récepteurs et transporteurs non nicotiniques (>2'000 fois).
• +Pharmacodynamique
• +L'efficacité de Varénicline-DALITA dans le sevrage tabagique est le résultat d'une activité agoniste partielle de la varénicline au niveau du récepteur nicotinique α4β2, où sa liaison produit un effet suffisant pour soulager les symptômes de besoin impérieux et de manque (activité agoniste), tout en entraînant simultanément une réduction des effets de récompense et de renforcement du tabagisme en empêchant la liaison de la nicotine aux récepteurs α4β2 (activité antagoniste).
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de Varénicline-DALITA dans le sevrage tabagique a été démontrée dans trois essais cliniques impliquant un total de 2'619 fumeurs chroniques (≥10 cigarettes par jour).
• +Études cliniques comparatives
• +Deux essais cliniques identiques, en double aveugle, ont comparé de manière prospective l'efficacité de Varénicline-DALITA (1 mg 2 fois par jour), du bupropion à libération prolongée (150 mg 2 fois par jour) et d'un placebo dans le sevrage tabagique. Dans ces études d'une durée de 52 semaines, les patients ont reçu un traitement pendant une période de 12 semaines, puis ont été observés pendant les 40 semaines suivantes.
• +Le critère primaire d'évaluation des deux études était le taux d'abstinence continu sur 4 semaines (CQR-4S), de la semaine 9 jusqu'à la semaine 12, confirmé par la mesure du monoxyde de carbone (CO). L'analyse de ce critère primaire d'évaluation a démontré la supériorité statistique de Varénicline-DALITA sur le bupropion et le placebo.
• +Les principaux critères d'évaluation secondaires dans ces deux études ont été le taux d'abstinence continue (Continous Abstinence Rate, CA) et le taux d'abstinence à long terme (Long Term Quit Rate, LTQR) au bout de 52 semaines. Le taux de CA a été défini comme la proportion des participants traités qui n'ont pas fumé (pas même une bouffée de cigarette) entre la semaine 9 et la semaine 52 et dont la mesure du CO expiré a été ≤10 ppm. Le LTQR a été défini comme la proportion des participants traités qui ont satisfait le critère primaire au bout de 12 semaines de traitement et qui n'ont pas fumé plus de 6 jours pendant la phase sans traitement.
• +Dans les deux études, le CQR-4S (de la semaine 9 à la semaine 12) confirmé par la mesure du CO a été plus élevé chez les patients ayant reçu Varénicline-DALITA que chez ceux du groupe placebo ou bupropion (p<0,0001). Sur la base de ce critère primaire, la probabilité d'arrêter de fumer a été, dans les deux études, respectivement 3,91 et 3,85 fois plus élevée sous Varénicline-DALITA que sous placebo et respectivement 1,96 et 1,89 fois plus élevée sous Varénicline-DALITA que sous bupropion.
• +Le CQR-4S (de la semaine 9 à la semaine 12), le taux de CA (de la semaine 9 à la semaine 52) et le LTQR (semaine 52) des études 1 et 2 sont résumés dans le tableau suivant:
• + Étude 1 n=1'022 Étude 2 n=1'023
• +CQR-4S semaines 9-12 Taux CA semaines 9-52 LTQR semaine 52 CQR-4S semaines 9-12 Taux CA semaines 9-52 LTQR semaine 52
• +Varénicline-DALITA 44,4%a 22,1%b 25,5%c 44,0%a 23,0%d 25,4%e
• -a p<0,0001 vs. Placebo und Bupropion;
• -b p<0,0001 vs. Placebo, p=0,0640 vs. Bupropion;
• -c p<0,0001 vs. Placebo, p=0,0161 vs. Bupropion;
• -d p<0,0001 vs. Placebo, p=0,0062 vs. Bupropion;
• -e p<0,0001 vs. Placebo, p=0,0205 vs. Bupropion.
• -Basierend auf dem sekundären Endpunkt der CO-bestätigten (nicht einmal ein einziger Zug einer Zigarette) langfristigen Abstinenzrate von der 9. bis zur 52. Woche (CA Woche 9-52) war in den beiden Studien die Chance, mit dem Rauchen aufzuhören, 2,66- resp. 3,13mal höher unter Vareniclin-DALITA als unter Placebo. In Bezug auf die LTQR war die Chance in den beiden Studien, mit dem Rauchen aufzuhören, 3,30- resp. 2,40mal höher unter Vareniclin-DALITA als unter Placebo.
• -Verlangen, Entzugssymptome und verstärkender Effekt des Rauchens (Reinforcement)
• -In den beiden Studien 1 und 2 waren das Verlangen und die Entzugssymptome signifikant reduziert bei Patienten unter Vareniclin-DALITA im Vergleich zu Placebo. Im Vergleich zu Placebo reduzierte Vareniclin-DALITA zudem signifikant die verstärkenden Effekte des Rauchens, die möglicherweise dazu führen, dass Patienten, welche unter der Behandlung rauchen, ihr Rauchverhalten beibehalten.
• -Studien zur Aufrechterhaltung der Abstinenz
• -Eine dritte Studie untersuchte den Nutzen einer zusätzlichen 12-wöchigen Therapie mit Vareniclin-DALITA in Bezug auf die Aufrechterhaltung der Abstinenz. In dieser open-label Studie erhielten die Patienten (n=1'927) während 12 Wochen 2mal täglich 1 mg Vareniclin-DALITA. Patienten, die nach 12 Wochen mit dem Rauchen aufgehört haben, wurden danach randomisiert um während weiteren 12 Wochen entweder Vareniclin-DALITA (2-mal tgl. 1 mg) oder Placebo zu erhalten. Die totale Studiendauer betrug 52 Wochen.
• -Der primäre Studienendpunkt war die durch Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende Abstinenzrate von der 13. bis zur 24. Woche in der doppel-blinden Behandlungsphase. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die dauerhafte Abstinenzrate (CA) von der 13. bis zur 52. Woche und die langfristige Abstinenzrate (LTQR) nach 52 Wochen.
• -Die Studie zeigte einen Nutzen in der Erhaltung der Abstinenz durch eine zusätzliche 12wöchige Behandlung mit 2-mal täglich 1 mg Vareniclin-DALITA im Vergleich zu Placebo. Die Chancen auf einen Erhalt der Abstinenz nach 24 Wochen durch eine zusätzliche 12wöchige Therapie mit Vareniclin-DALITA war 2,47mal höher als für Placebo (p<0,0001). Die Überlegenheit gegenüber Placebo für eine dauerhafte Abstinenz (CA) wurde bis zur 52. Woche beibehalten (Odds Ratio = 1,35, p=0,0126).
• -Die wichtigsten Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
• - Vareniclin-DALITA n=602 Placebo n=604
• -CA Woche 13-24 70,6%* 49,8%
• -CA Woche 13-52 44,0%** 37,1%
• -LTQR nach 52 Wochen 47,8%*** 40,7%
• -
• -*p<0,0001 vs. Placebo, ** p=0,0126 vs. Placebo, *** p=0,0119 vs. Placebo
• -Flexibler Zeitpunkt für den Rauchstopp zwischen Woche 1 und 5
• -Wirksamkeit und Verträglichkeit von Vareniclin-DALITA wurden bei Rauchern untersucht, die die Wahl hatten, zwischen der 1. und 5. Behandlungswoche mit dem Rauchen aufzuhören. In dieser Studie über 24 Wochen wurden die Patienten während 12 Wochen behandelt, gefolgt von einer behandlungsfreien Phase von 12 Wochen. Die Kohlenmonoxid (CO) bestätigte, durchgehende, 4-wöchige Nikotinabstinenzrate (Woche 9 bis 12) unter Vareniclin-DALITA bzw. Placebo betrug 53,9% bzw. 19,4% (Differenz = 34,5%; 95% Konfidenzintervall [KI]: 27,0%, 42,0%). Die dauerhafte Abstinenzrate von Woche 9 bis 24 lag unter Vareniclin-DALITA bei 35,2% gegenüber 12,7% unter Placebo (Differenz = 22,5%; 95% KI: 15,8%, 29,1%). Patienten, die sich nicht auf einen Rauchstopp innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Behandlungsbeginn festlegen wollen oder können, kann angeboten werden, mit der Therapie zu beginnen und dann ihren eigenen Zeitpunkt für den Rauchstopp innerhalb von 5 Wochen festzulegen.
• -Studie mit Personen, die erneut mit Vareniclin-DALITA behandelt wurden
• -Vareniclin-DALITA wurde in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 494 Personen untersucht, die bereits einen Versuch unternommen haben, das Rauchen mit Hilfe von Vareniclin aufzugeben, und entweder das Rauchen nicht aufgeben konnten oder nach der Behandlung wieder mit dem Rauchen angefangen haben. Die Studienteilnehmenden wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich (n=249) oder Placebo (n=245) randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen, die in diese Studie eingeschlossen wurden, haben bereits in der Vergangenheit einen Versuch unternommen, mit Hilfe von Vareniclin mit dem Rauchen aufzuhören (für eine gesamte Behandlungsdauer von mindestens zwei Wochen). Dieser Versuch erfolgte mindestens drei Monate vor dem Einschluss in die Studie. Zudem haben diese Personen mindestens vier Wochen vor dem Einschluss in die Studie geraucht.
• -Die 4W-CQR (Woche 9 bis 12) für Vareniclin und Placebo lag bei jeweils 45,0% und 11,8% (Odds Ratio 7,08; 95% KI 4,34, 11,55; p<0,0001) und die CA Rate (Woche 9 bis 52) betrug 20,1% (Vareniclin) im Vergleich zu 3,3% (Placebo) (Odds Ratio 9,00; 95% KI 3,97, 20,41; p<0,0001).
• -Die in dieser Studie aufgetretenen unerwünschten Wirkungen waren in quantitativer und qualitativer Hinsicht den unerwünschten Wirkungen ähnlich, die in den Studien vor Markteinführung beobachtet wurden.
• -Schrittweise Aufgabe des Rauchens
• -Vareniclin-DALITA wurde in einer 52 Wochen dauernden, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 1'510 Personen untersucht, die nicht innerhalb von vier Wochen mit dem Rauchen aufhören wollten oder konnten, aber bereit waren, innerhalb einer 12-wöchigen Phase das Rauchen schrittweise zu reduzieren, bevor sie mit dem Rauchen aufhörten. Die Personen wurden für eine Behandlung von 24 Wochen zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich (n=760) oder Placebo (n=750) randomisiert und nach der Behandlung bis Woche 52 weiterverfolgt. Die Personen wurden angewiesen, die Anzahl der gerauchten Zigaretten bis zum Ende der ersten vier Behandlungswochen um mindestens 50 Prozent zu reduzieren, gefolgt von einer Reduktion um weitere 50 Prozent von Woche vier bis acht des Behandlungszeitraums. Das Ziel war eine vollständige Abstinenz nach 12 Wochen. Anschliessend an die ersten 12 Wochen mit schrittweiser Reduktion des Rauchens wurde die Behandlung für weitere 12 Wochen fortgesetzt.
• -Die dauerhafte Abstinenzrate von Woche 15 bis 24 lag unter Vareniclin bei 32,1% gegenüber 6,9% unter Placebo (Odds Ratio 8,74; 95% KI 6,09, 12,53; p<0,0001) und von Woche 21 bis Woche 52 bei 27,0% unter Vareniclin gegenüber 9,9% unter Placebo (Odds Ratio 4,02; 95% KI 2,94, 5,50; p<0,0001).
• -Das Sicherheitsprofil von Vareniclin-DALITA in dieser Studie entsprach demjenigen, welches in den Studien vor Markteinführung beobachtet wurde.
• -Personen mit kardiovaskulären Erkrankungen
• -Vareniclin-DALITA wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Personen im Alter von 35 bis 75 Jahren mit stabiler dokumentierter kardiovaskulärer Erkrankung (andere Diagnosen als oder zusätzlich zu Hypertonie), die vor mehr als 2 Monaten diagnostiziert wurde, untersucht. Die Personen wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin-DALITA 1 mg 2-mal täglich (n=353) oder Placebo (n=350) randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen unter einer Behandlung mit Vareniclin-DALITA hatten eine höhere CO-bestätigte Abstinenzrate während der Zeitdauer von Woche 9 bis Woche 12 (47%) bzw. von Woche 9 bis Woche 52 (20%) im Vergleich zu Personen unter Placebo (14% bzw. 7%).
• -Im Vergleich zu den Studien vor Markteinführung wurde in dieser Studie über verschiedenartigere und in höherer Anzahl auftretende kardiovaskuläre Ereignisse berichtet. Todesfälle und schwere kardiovaskuläre Ereignisse, die während der 52-wöchigen Studiendauer auftraten, wurden durch ein verblindetes, unabhängiges Komitee beurteilt. Die folgenden bestätigten Ereignisse traten mit einer Häufigkeit von ≥1% in einer der Behandlungsgruppen während der Behandlung (oder in der der Behandlung folgenden 30-Tage-Periode) auf: Nicht-tödlicher Myokardinfarkt (1,1% vs. 0,3% für Vareniclin-DALITA bzw. Placebo), und Hospitalisierung wegen Angina pectoris (0,6% vs. 1,1%). Bestätigte Ereignisse, die während der behandlungsfreien Nachverfolgung bis Woche 52 auftraten, waren: Notwendigkeit für koronare Revaskularisation (2,0% vs. 0,6%), Hospitalisierung wegen Angina pectoris (1,7% vs. 1,1%) und Neudiagnose von peripherer Gefässkrankheit (PVD) oder Einweisung für eine PVD Behandlung (1,4% vs. 0,6%). Einige der Patienten, die eine koronare Revaskularisation benötigten, unterzogen sich dem Eingriff als eine der Behandlungsmassnahmen eines nicht-tödlichen Myokardinfarkts und einer Hospitalisierung wegen Angina pectoris. Im Verlaufe der 52 Wochen dauernden Studie trat Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses bei 0,3% der Patienten im Vareniclin-DALITA-Behandlungsarm und bei 0,6% der Patienten im Placebo-Behandlungsarm auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bestätigte kardiovaskulären Ereignisse und Todesfälle sind in der folgenden Tabelle nach Studienphase aufgeführt:
• - Vareniclin (n=353) n (%) Placebo (n=350) n (%)
• -Studienphase Behandlung Behandlungsfreie Nachverfolgung Behandlung Behandlungsfreie Nachverfolgung
• -Anzahl (%) Personen mit mindestens 1 bestätigtem kardiovaskulären Ereignis oder Toda 10 (2,8) 17 (4,8) 10 (2,9) 13 (3,7)
• -Nicht-tödlicher Myokardinfarkt 4 (1,1) 3 (0,8) 1 (0,3) 2 (0,6)
• -Notwendigkeit für koronare Revaskularisation 1 (0,3) 7 (2,0) 1 (0,3) 2 (0,6)
• -Hospitalisierung wegen Angina pectoris 2 (0,6) 6 (1,7) 4 (1,1) 4 (1,1)
• -Hospitalisierung wegen Stauungs-insuffizienz 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (0,6) 0 (0,0)
• -Nicht-tödlicher Schlaganfall 2 (0,6) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (0,3)
• -Transitorische ischämische Attacke 0 (0,0) 1 (0,3) 1 (0,3) 0 (0,0)
• -Neudiagnose von peripherer Gefässkrankheit (PVD) oder Einweisung für eine PVD Behandlung 1 (0,3) 5 (1,4) 1 (0,3) 2 (0,6)
• -Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses 0 (0,0) 1 (0,3) 1 (0,3) 1 (0,3)
• -Tod aufgrund eines nicht-kardiovaskulären Ereignisses 0 (0,0) 1 (0,3) 1 (0,3) 2 (0,6)
• -
• -a Personen mit mehreren kardiovaskulären Ereignissen desselben Types während einer Studienphase wurden innerhalb der jeweiligen Phase nur einfach gezählt.
• -Studie zur Beurteilung der kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Vorerkrankungen
• -Die kardiovaskuläre Sicherheit von Vareniclin wurde in der Cardiovascular Safety Assessment Study bei Personen mit oder ohne psychiatrische Vorerkrankungen (Hauptstudie) und in einer behandlungsfreien Anschlussstudie evaluiert. Die Probanden in der Hauptstudie (n=8'058) waren zwischen 18 und 75 Jahre alt und rauchten 10 oder mehr Zigaretten am Tag. Die Probanden wurden für eine Behandlungsdauer von 12 Wochen 1:1:1:1 zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich, zu Bupropion SR 150 mg 2-mal täglich, zu einem Nikotinersatztherapie-Pflaster (NRT) 21 mg/d mit Ausschleichen oder zu Placebo randomisiert, und wurden dann für weitere 12 Wochen nach Therapieende beobachtet. Die behandlungsfreie Anschlussstudie umfasste 4'595 der 6'293 Probanden, welche die Hauptstudie abgeschlossen hatten und beobachtete diese bis zu Woche 52. Von allen behandelten Probanden hatten gemäss Framingham score 1'749 (21,7%) ein mittleres kardiovaskuläres Risiko und 644 (8,0%) ein hohes kardiovaskuläres Risiko.
• -Der primäre kardiovaskuläre Endpunkt war die Zeit bis zu einem schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignis [major adverse cardiovascular event, (MACE)], definiert als kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall während der Behandlung. Todesfälle und kardiovaskuläre Ereignisse wurden durch ein verblindetes, unabhängiges Komitee beurteilt.
• -Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit von MACE und die Hazard Ratios vs. Placebo für alle Behandlungsgruppen über die Behandlungsdauer, kumulativ für die Behandlung plus 30 Tage und bis zum Studienende.
• - Vareniclin n=2'016 Bupropion n=2'006 NRT n=2'022 Placebo n=2'014
• -Während der Behandlung
• +a p<0,0001 vs placebo et bupropion;
• +b p<0,0001 vs placebo, p=0,0640 vs bupropion;
• +c p<0,0001 vs placebo, p=0,0161 vs bupropion;
• +d p<0,0001 vs placebo, p=0,0062 vs bupropion;
• +e p<0,0001 vs placebo, p=0,0205 vs bupropion.
• +Sur la base du critère d'évaluation secondaire du taux d'abstinence à long terme confirmé par la mesure du CO (pas même une bouffée de cigarette) de la semaine 9 à la semaine 52 (CA semaines 9-52), la probabilité dans les deux études d'arrêter de fumer a été respectivement 2,66 et 3,13 fois plus élevée sous Varénicline-DALITA que sous placebo. Quant au LTQR, la probabilité dans les deux études d'arrêter de fumer a été respectivement 3,30 et 2,40 fois plus élevée sous Varénicline-DALITA que sous placebo.
• +Besoin impérieux de fumer, symptômes de manque et renforcement du tabagisme
• +Dans les études 1 et 2, le besoin impérieux de fumer et les symptômes de manque ont été significativement réduits chez les patients sous Varénicline-DALITA en comparaison du placebo. Varénicline-DALITA a également réduit de manière significative les effets de renforcement du tabagisme qui peuvent perpétuer le comportement tabagique chez les patients qui fument au cours du traitement, en comparaison du placebo.
• +Études sur le maintien de l'abstinence
• +Une troisième étude a évalué le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par Varénicline-DALITA sur le maintien de l'abstinence. Les patients de cette étude (n=1'927) ont reçu Varénicline-DALITA à la dose d'1 mg 2 fois par jour en ouvert pendant 12 semaines. Les patients qui avaient arrêté de fumer à la semaine 12 ont ensuite été randomisés pour recevoir soit Varénicline-DALITA (1 mg 2 fois par jour) soit un placebo pendant 12 semaines supplémentaires. La durée totale de l'étude a été de 52 semaines.
• +Le critère d'évaluation primaire de l'étude a été le taux d'abstinence continue confirmé par la mesure du CO de la semaine 13 à la semaine 24 au cours de la phase de traitement en double aveugle. Les principaux critères d'évaluation secondaires ont été le taux d'abstinence continue (CA) de la semaine 13 à la semaine 52 et le taux d'abstinence à long terme (LTQR) après 52 semaines.
• +Cette étude a démontré le bénéfice d'un traitement supplémentaire de 12 semaines par Varénicline-DALITA à la dose de 1 mg 2 fois par jour pour le maintien du sevrage tabagique en comparaison du placebo. La probabilité que l'abstinence soit maintenue à la semaine 24, après un traitement supplémentaire de 12 semaines par Varénicline-DALITA, a été 2,47 fois plus élevée que sous placebo (p<0,0001). La supériorité par rapport au placebo en ce qui concerne le taux d'abstinence continue (CA) s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (odds ratio = 1,35, p=0,0126).
• +Les principaux résultats sont résumés dans le tableau suivant:
• + Varénicline-DALITA n=602 Placebo n=604
• +CA semaines 13-24 70,6%* 49,8%
• +CA semaines 13-52 44,0%** 37,1%
• +LTQR après 52 semaines 47,8%*** 40,7%
• +
• +*p<0,0001 vs placebo, ** p=0,0126 vs placebo, *** p=0,0119 vs placebo
• +Date d'arrêt du tabac flexible entre les semaines 1 et 5
• +L'efficacité et la sécurité de Varénicline-DALITA ont été étudiées chez des fumeurs qui avaient une date d'arrêt du tabac flexible située entre les semaines 1 et 5 de traitement. Dans cette étude de 24 semaines, les patients ont reçu 12 semaines de traitement suivies de 12 semaines sans traitement. Les taux d'abstinence tabagique continue sur 4 semaines (semaines 9 à 12), confirmés par la mesure du monoxyde de carbone (CO), observés pour Varénicline-DALITA et le placebo étaient respectivement de 53,9% et 19,4% (différence = 34,5%, intervalle de confiance [IC] à 95%: 27,0%, 42,0%) et les taux d'abstinence tabagique continue des semaines 9 à 24 étaient de 35,2% (Varénicline-DALITA) contre 12,7% (placebo) (différence = 22,5%, IC à 95%: 15,8%, 29,1%). On peut proposer aux patients qui ne veulent pas ou ne peuvent pas fixer une date d'arrêt du tabac cible au cours des semaines 1 et 2 de commencer le traitement et de choisir ensuite leur propre date d'arrêt tabagique dans les 5 semaines après le début du traitement.
• +Études chez des personnes traitées à nouveau par Varénicline-DALITA
• +Varénicline-DALITA a été étudié dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo incluant 494 personnes ayant déjà essayé d'arrêter de fumer avec la varénicline qui soit n'avaient pas réussi à arrêter de fumer, soit avaient recommencé à fumer après le traitement. Les participants à l'étude ont été répartis au hasard pour recevoir pendant 12 semaines un traitement soit par varénicline 1 mg 2 fois par jour (n=249) soit par placebo (n=245), avant un suivi pendant 40 semaines après le traitement. Les personnes incluses dans cette étude avaient déjà tenté d'arrêter de fumer avec un traitement de varénicline (pendant une durée de traitement totale de deux semaines au minimum). Cette tentative avait eu lieu au moins trois mois avant l'inclusion dans l'étude. En outre, ces personnes avaient fumé au moins quatre semaines avant l'inclusion dans l'étude.
• +Le CQR-4S (semaines 9 à 12) pour la varénicline et le placebo était respectivement de 45,0% et 11,8% (odds ratio 7,08, IC à 95% 4,34, 11,55; p<0,0001) et le taux de CA (semaines 9 à 52) était de 20,1% (varénicline) en comparaison de 3,3% pour le placebo (odds ratio 9,00; IC à 95% 3,97, 20,41; p<0,0001).
• +Les effets indésirables apparus dans cette étude étaient quantitativement et qualitativement similaires aux effets indésirables observés dans les études menées avant la commercialisation.
• +Approche progressive du sevrage tabagique
• +Varénicline-DALITA a fait l'objet d'une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, de 52 semaines portant sur 1'510 personnes qui ne voulaient pas ou ne pouvaient pas arrêter de fumer en quatre semaines, mais qui étaient disposées à réduire progressivement leur consommation de tabac pendant une période de 12 semaines précédant l'arrêt. Les personnes ont été randomisées dans un groupe traité par varénicline 1 mg 2 fois par jour (n=760) ou recevant un placebo (n=750) pendant 24 semaines et ont été suivis après le traitement jusqu'à la semaine 52. Il a été demandé à ces personnes de réduire le nombre de cigarettes fumées d'au moins 50% pour la fin des quatre premières semaines de traitement puis de 50% supplémentaires de la 4e à la 8e semaine de traitement, l'objectif étant d'atteindre une abstinence totale au bout de 12 semaines. Après la phase initiale de diminution progressive de 12 semaines, le traitement a été poursuivi pendant 12 semaines supplémentaires.
• +Le taux d'abstinence continue entre la 15e et la 24e semaine était de 32,1% dans le groupe varénicline contre 6,9% dans le groupe placebo (odds ratio 8,74; IC à 95% 6,09, 12,53; p<0,0001), et de 27,0% dans le groupe varénicline contre 9,9% dans le groupe placebo de la 21e à la 52e semaine (odds ratio 4,02; IC à 95% 2,94, 5,50; p<0,0001).
• +Dans cette étude, le profil de sécurité de Varénicline-DALITA correspondait à celui des études menées avant la commercialisation.
• +Personnes atteintes de maladies cardiovasculaires
• +Varénicline-DALITA a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez des personnes âgées de 35 à 75 ans atteintes d'une maladie cardiovasculaire stable documentée (autre que l'hypertension ou en plus d'une hypertension) diagnostiquée depuis plus de 2 mois. Les sujets ont été randomisés pour recevoir Varénicline-DALITA 1 mg 2 fois par jour (n=353) ou le placebo (n=350) pendant 12 semaines et ont ensuite été suivis pendant 40 semaines après le traitement. Les personnes traitées par Varénicline-DALITA ont eu un taux d'abstinence confirmée par CO plus élevé de la semaine 9 à la semaine 12 (47%) ou de la semaine 9 à la semaine 52 (20%) en comparaison des participants sous placebo (14% ou 7%).
• +En comparaison des études menées avant la commercialisation, un nombre plus important d'événements cardiovasculaires plus diversifiés a été rapporté dans cette étude. Les cas de décès et les événements cardiovasculaires graves survenus pendant les 52 semaines de l'étude ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Les événements confirmés suivants ont été rapportés avec une fréquence ≥1% dans l'un des groupes de traitement pendant le traitement (ou dans les 30 jours suivant l'arrêt du traitement): infarctus du myocarde non mortel (1,1% pour Varénicline-DALITA contre 0,3% pour le placebo) et hospitalisation pour angor (0,6% contre 1,1%). Les événements confirmés survenus pendant la période de suivi après le traitement jusqu'à la semaine 52 ont été: nécessité de revascularisation coronarienne (2,0% contre 0,6%), hospitalisation pour angor (1,7% contre 1,1%) et maladie vasculaire périphérique (MVP) nouvellement diagnostiquée ou admission pour le traitement d'une MVP (1,4% contre 0,6%). Certains des patients nécessitant une revascularisation coronarienne ont subi l'intervention dans le cadre de la prise en charge d'un infarctus du myocarde non mortel et d'une hospitalisation pour angor. Le décès d'origine cardiovasculaire est survenu chez 0,3% des patients dans le bras Varénicline-DALITA et chez 0,6% des patients dans le bras placebo pendant la durée de l'étude de 52 semaines (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le tableau ci-dessous présente les événements cardiovasculaires et les décès confirmés en fonction de la phase de l'étude:
• + Varénicline (n=353) n (%) Placebo (n=350) n (%)
• +Phase de l'étude Traitement Période de suivi sans traitement Traitement Période de suivi sans traitement
• +Pourcentage (%) de personnes avec au moins 1 événement cardiovasculaire confirmé ou décèsa 10 (2,8) 17 (4,8) 10 (2,9) 13 (3,7)
• +Infarctus du myocarde non mortel 4 (1,1) 3 (0,8) 1 (0,3) 2 (0,6)
• +Nécessité de revascularisation coronarienne 1 (0,3) 7 (2,0) 1 (0,3) 2 (0,6)
• +Hospitalisation pour angor 2 (0,6) 6 (1,7) 4 (1,1) 4 (1,1)
• +Hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (0,6) 0 (0,0)
• +Accident vasculaire cérébral non mortel 2 (0,6) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (0,3)
• +Accident ischémique transitoire 0 (0,0) 1 (0,3) 1 (0,3) 0 (0,0)
• +Maladie vasculaire périphérique (MVP) nouvellement diagnostiquée ou admission pour le traitement d'une MVP 1 (0,3) 5 (1,4) 1 (0,3) 2 (0,6)
• +Décès d'origine cardiovasculaire 0 (0,0) 1 (0,3) 1 (0,3) 1 (0,3)
• +Décès d'origine non-cardiovasculaire 0 (0,0) 1 (0,3) 1 (0,3) 2 (0,6)
• +
• +a Les personnes présentant plusieurs événements cardiovasculaires du même type pendant une phase de l'étude n'ont été comptées qu'une fois pendant cette phase.
• +Étude d'évaluation de la sécurité cardiovasculaire chez des patients présentant ou non des antécédents psychiatriques
• +La sécurité cardiovasculaire de la varénicline a été évaluée dans l'étude Cardiovascular Safety Assessment Study chez des personnes présentant ou non des antécédents psychiatriques (étude principale) et dans une étude de suivi sans traitement. Les participants à l'étude principale (n=8'058) avaient entre 18 et 75 ans et fumaient 10 cigarettes ou plus par jour. Pendant un traitement de 12 semaines, les sujets ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir de la varénicline à 1 mg 2 fois par jour, du bupropion à 150 mg à libération prolongée 2 fois par jour, des patchs de substitution nicotinique (NRT) à 21 mg/jour dégressifs ou un placebo et ont été observés pendant 12 semaines supplémentaires après la fin du traitement. L'étude observationnelle de suivi sans traitement qui comprenait 4'595 des 6'293 sujets ayant terminé l'étude principale s'est poursuivie jusqu'à la semaine 52. Parmi tous les sujets traités, 1'749 (21,7%) présentaient un risque cardiovasculaire moyen et 644 (8,0%) un risque cardiovasculaire élevé selon le score Framingham.
• +Le critère cardiovasculaire principal a été le délai jusqu'à un événement indésirable cardiovasculaire majeur [major adverse cardiovascular event, (MACE)], défini par la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non mortel ou l'accident vasculaire cérébral non mortel pendant le traitement. Les cas de décès et les événements cardiovasculaires ont été évalués en aveugle par un comité indépendant.
• +Le tableau suivant montre la fréquence des MACE et des risques relatifs (Hazard Ratios) contre placebo pour tous les groupes de traitement pendant la période de traitement, pendant la période de traitement plus 30 jours et jusqu'à la fin de l'étude.
• + Varénicline n=2'016 Bupropion n=2'006 NRT n=2'022 Placebo n=2'014
• +Pendant le traitement
• -Hazard Ratio (95% CI) vs. Placebo 0,29 (0,05, 1,68) 0,50 (0,10, 2,50) 0,29 (0,05, 1,70)
• -Während der Behandlung plus 30 Tage
• +Hazard Ratio (IC à 95%) contre placebo 0,29 (0,05, 1,68) 0,50 (0,10, 2,50) 0,29 (0,05, 1,70)
• +Pendant le traitement plus 30 jours
• -Hazard Ratio (95% CI) vs. Placebo 0,29 (0,05, 1,70) 0,51 (0,10, 2,51) 0,50 (0,10, 2,48)
• -Bis zum Studienende
• +Hazard Ratio (IC à 95%) contre placebo 0,29 (0,05, 1,70) 0,51 (0,10, 2,51) 0,50 (0,10, 2,48)
• +Jusqu'à la fin de l'étude
• -Hazard Ratio (95% CI) vs. Placebo 0,39 (0,12, 1,27) 1,09 (0,42, 2,83) 0,75 (0,26, 2,13)
• +Hazard Ratio (IC à 95% CI) contre placebo 0,39 (0,12, 1,27) 1,09 (0,42, 2,83) 0,75 (0,26, 2,13)
• -Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit von MACE+ (definiert als jegliches MACE, oder als neuauftretende bzw. sich verschlechternde peripher-vaskuläre Verschlusskrankheit, welche eine Intervention verlangt, als die Notwendigkeit für koronare Revaskularisierung oder als Hospitalisierung wegen instabiler Angina Pectoris) sowie von Todesfällen (alle Ursachen) für alle Behandlungsgruppen während der Behandlung, kumulativ für die Behandlung plus 30 Tage und bis zum Studienende.
• - Vareniclin n=2'016 Bupropion n=2'006 NRT n=2'022 Placebo n=2'014
• -Während der Behandlung
• +Le tableau suivant montre la fréquence des MACE+ (défini comme tout MACE, ou comme une maladie artérielle périphérique occlusive, nouvelle ou s'aggravant, qui requiert une intervention, telle que la nécessité d'une revascularisation coronarienne ou d'une hospitalisation en raison d'un angor) ainsi que des décès (toutes causes) pour tous les groupes de traitement pendant le traitement, pendant le traitement plus 30 jours et jusqu'à la fin de l'étude.
• + Varénicline n=2'016 Bupropion n=2'006 NRT n=2'022 Placebo n=2'014
• +Pendant le traitement
• -Todesfälle (alle Ursachen), n (%) 0 2 (0,10) 0 2 (0,10)
• -Während der Behandlung plus 30 Tage
• +Cas de décès (toutes causes), n (%) 0 2 (0,10) 0 2 (0,10)
• +Pendant le traitement plus 30 jours
• -Todesfälle (alle Ursachen), n (%) 0 2 (0,10) 0 2 (0,10)
• -Bis zum Studienende
• +Cas de décès (toutes causes), n (%) 0 2 (0,10) 0 2 (0,10)
• +Jusqu'à la fin de l'étude
• -Todesfälle (alle Ursachen), n (%) 2 (0,10) 4 (0,20) 3 (0,15) 4 (0,20)
• +Cas de décès (toutes causes), n (%) 2 (0,10) 4 (0,20) 3 (0,15) 4 (0,20)
• -Im Vergleich zu Placebo stand die Behandlung mit Vareniclin, Bupropion und NRT bei Rauchern, die für bis zu 12 Wochen behandelt und für bis zu einem Jahr nachbeobachtet wurden, nicht in Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse. Da derartige Ereignisse aber insgesamt nur in relativ tiefer Anzahl auftraten, kann ein Zusammenhang nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Die Anzahl Studienteilnehmer mit MACE, MACE+ oder mit einem Todesfall (alle Ursachen) war ähnlich oder tiefer für die Gruppe unter Vareniclin-Therapie verglichen mit der Placebo-Gruppe (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Um die kardiovaskuläre Sicherheit von Vareniclin-DALITA systematisch zu bewerten, wurde eine Metaanalyse von 15 klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von ≥12 Wochen durchgeführt. Diese Studien schlossen insgesamt 7'002 Patienten ein (4'190 in der Vareniclin-DALITA-, 2'812 in der Placebo-Behandlungsgruppe). Die oben beschriebene Studie mit Patienten, die an einer stabilen kardiovaskulären Erkrankung litten, wurde in die Metaanalyse eingeschlossen.
• -Die Analyse zur kardiovaskulären Sicherheit beinhaltete die Häufigkeit und das zeitliche Auftreten von bedeutenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (Major Adverse Cardiovascular Events [MACE], als zusammengesetzter Endpunkt, definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt und nicht-tödlicher Schlaganfall).
• -Die Ereignisse, die den Endpunkt darstellten, wurden durch ein unabhängiges Komitee verblindet beurteilt. Insgesamt kam es während der Beobachtungszeiträume in den Studien, die in die Metaanalyse eingeschlossenen wurden, zu einer geringen Anzahl von MACE: während der Behandlungszeit waren es 7 (0,17%) in den mit Vareniclin-DALITA bzw. 2 (0,07%) in den mit Placebo behandelten Patienten, und während der Behandlungszeit plus 30 Tage waren es 13 (0,31%) in den mit Vareniclin-DALITA bzw. 6 (0,21%) in den mit Placebo behandelten Patienten.
• -Die Metaanalyse fand weiter, dass die Einnahme von Vareniclin-DALITA im Zeitraum der Behandlung zu einer Hazard-Ratio für ein MACE von 2,83 (95% KI: 0,76, 10,55; p=0,12) führte, und im Zeitraum der Behandlung plus 30 Tage zu einer Hazard-Ratio für ein MACE von 1,95 (95% KI: 0,79, 4,82; p=0,15). Dies entspricht einem geschätzten Anstieg von 6,5 MACE bzw. 6,3 MACE je 1'000 Patientenjahre, entsprechend des Beobachtungszeitraums. Die Hazard-Ratio für ein MACE war bei rauchenden Patienten mit einem oder mehreren zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor höher als bei rauchenden Patienten ohne zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor. Die Raten für die Gesamtmortalität jeglicher Ursache (Vareniclin-DALITA: 6 [0,14%], Placebo: 7 [0,25%]) und für die kardiovaskuläre Mortalität (Vareniclin-DALITA: 2 [0,05%], Placebo: 2 [0,07%]) waren in den Vareniclin-DALITA- und Placebo-Armen der Metaanalyse ähnlich.
• -Patienten mit Major Depression
• -Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an 525 Personen untersucht, die an einer Major Depression ohne psychotische Züge (DSM-IV TR) litten, unter einer stabilen antidepressiven Medikation standen und/oder die innerhalb der vergangenen 2 Jahre eine Episode einer Major Depression durchgemacht hatten und erfolgreich behandelt wurden. Die Personen im Alter zwischen 18 und 75 Jahren wurden für eine Behandlung von 12 Wochen zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich oder Placebo randomisiert und nach der Behandlung während 40 Wochen weiterverfolgt. Die Personen unter Behandlung mit Vareniclin hatten eine höhere CO-bestätigte Abstinenzrate während der Zeitdauer von Woche 9 bis Woche 12 (35,9%) und von Woche 9 bis Woche 52 (20,3%) im Vergleich zu Personen unter Placebo (15,6% resp. 10,4%).
• -Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥10%) bei Personen unter Vareniclin waren Nausea (27,0% vs. 10,4% für Placebo), Kopfschmerzen (16,8% vs. 11,2%), abnorme Träume (11,3% vs. 8,2%), Schlaflosigkeit (10,9% vs. 4,8%) und Reizbarkeit (10,9% vs. 8,2%). Zusätzlich wurden die folgenden psychiatrischen Ereignisse bei ≥2% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen (Vareniclin bzw. Placebo) berichtet: Angstzustände (7,0% vs. 9,3%), Agitation (6,6% vs. 4,1%), Depression (6,6% vs. 4,8%), Angespanntheit (3,5% vs. 3,0%), gedrückte Stimmung (2,7% vs. 3,7%), Schlafstörungen (2,7% vs. 1,5%), Feindseligkeit (2,0% vs. 0,4%) und Ruhelosigkeit (2,0% vs. 1,9%). Die psychiatrischen Skalen zeigten keinen Unterschied zwischen der Gruppe unter Vareniclin und derjenigen unter Placebo; in keiner der Behandlungsgruppen kam es während der Studie zu einer Gesamtverschlechterung der Depression.
• -Der Prozentsatz der Personen mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten war in beiden Behandlungsgruppen (Vareniclin bzw. Placebo) während der Behandlungsphase (6,0% bzw. 7,5%) und der Nachbeobachtungsphase ohne Behandlung (6,2% bzw. 5,8%) vergleichbar. Während der Behandlungsphase (Tag 73) kam es bei einer Person mit anamnestischem Alkoholabusus in der Placebo-Gruppe zu einem Ereignis mit absichtlicher Selbstverletzung/möglichem Suizidversuch. Bei einer weiteren Person, die 76 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments in der Behandlungsgruppe mit Vareniclin an einer Überdosis illegaler Drogen verstarb, konnte ein möglicher Suizid nicht ausgeschlossen werden.
• -Die wesentlichen Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
• - Vareniclin n=256 Placebo n=269 Odds Ratio (95% KI) p-Wert
• -CA Woche 9-12 35,9% 15,6% 3,35 (2,16, 5,21) p<0,0001
• -CA Woche 9-52 20,3% 10,4% 2,36 (1,40, 3,98) p=0,0011
• -
• -Personen mit stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung
• -Die Sicherheit und Verträglichkeit von Vareniclin (1 mg 2-mal täglich) wurden in einer doppelblinden, 2:1-randomisierten (Vareniclin:Placebo) Studie mit 128 Rauchern, die an stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung litten und mit antipsychotischen Medikamenten behandelt wurden, bewertet. Die Probanden wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen mit Vareniclin oder Placebo behandelt, gefolgt von einer behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase von 12 Wochen.
• -Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Vareniclin-Gruppe waren Nausea (23,8% vs. 14,0% bei Placebo), Kopfschmerzen (10,7% vs. 18,6% bei Placebo) und Erbrechen (10,7% vs. 9,3% bei Placebo). Unter den berichteten neuropsychiatrischen Ereignissen mit einer Häufigkeit von ≥5% war Schlaflosigkeit das einzige Ereignis, das in der Vareniclin-Gruppe häufiger als in der Placebo-Gruppe auftrat (9,5% vs. 4,7%).
• -Insgesamt zeigten sich in beiden Behandlungsgruppen keine Verschlechterung der Schizophrenie (gemessen anhand psychiatrischer Skalen) und keine Veränderung der extrapyramidalen Zeichen.
• -Sowohl vor Studieneinschluss (anamnestische Vorgeschichte), als auch nach Abschluss der aktiven Behandlungsphase (Tag 33 bis 85 nach Einnahme der letzten Dosis) berichteten in der Vareniclin-Gruppe im Vergleich zu Placebo anteilmässig mehr Probanden über Suizidgedanken oder suizidales Verhalten. Während der aktiven Behandlungsphase war die Inzidenz von suizidbezogenen Ereignissen ähnlich (11% für Vareniclin vs. 9,3% für Placebo). Der Anteil an Probanden mit suizidbezogenen Ereignissen blieb in der aktiven Behandlungsphase im Vergleich zur behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase in der Vareniclin-Gruppe unverändert; in der Placebo-Gruppe war dieser Anteil in der Nachbeobachtungsphase niedriger. Obwohl keine vollzogenen Suizide auftraten, gab es einen Suizidversuch einer mit Vareniclin behandelten Person, in deren Krankengeschichte bereits mehrere ähnliche Suizidversuche vorkamen. Obwohl der Umfang verfügbarer Daten dieser Raucherentwöhnungsstudie nicht ausreicht, um eine definitive Schlussfolgerung ziehen zu können, weisen die Daten nicht darauf hin, dass die Behandlung mit Vareniclin Suizidalität bei Personen mit stabiler Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung auslöst oder verstärkt.
• -Neuropsychiatrische Sicherheitsstudie bei Patienten mit oder ohne psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte
• -Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv- und Placebo-kontrollierten Vergleichsstudie untersucht, welche sowohl Probanden mit als auch ohne psychiatrische Erkrankungen in ihrer Vorgeschichte einschloss (psychiatrische Kohorte mit n=4'074, nicht-psychiatrische Kohorte mit n=3'984). Probanden im Alter von 18-75 Jahren, die 10 oder mehr Zigaretten pro Tag rauchten, wurden 1:1:1:1 randomisiert zu Vareniclin 1 mg 2-mal täglich, Bupropion 150 mg in retardierter Form 2-mal täglich, Nikotinersatztherapie-Pflaster (NRT) 21 mg/d mit Ausschleichen oder Placebo. Die Behandlung dauerte 12 Wochen, gefolgt von einer 12-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase.
• -Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine Kombination folgender neuropsychiatrischer (NPS) unerwünschter Ereignisse: schwere Ausprägung von Angstzuständen, Depression, Gefühl der Abnormalität oder Feindseligkeit sowie moderate oder schwere Ereignisse von Agitation, Aggression, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Mordgedanken, Manien, Panik, Paranoia, Psychosen, Suizidgedanken, suizidalem Verhalten oder vollzogenem Suizid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeiten des zusammengesetzten primären Endpunktes (unerwünschte NPS Ereignisse) sowie die Risikounterschiede (RD, 95% KI) gegenüber Placebo für die nicht-psychiatrische Kohorte aller Behandlungsgruppen. Zusätzlich zeigt die Tabelle die Teilmenge, welche nur Ereignisse schwerer Intensität umfasst:
• - Nicht-psychiatrische Kohorte n=3'984
• -Vareniclin Bupropion NRT Placebo
• -Anzahl behandelter Patienten 990 989 1'006 999
• -Zusammengesetzter primärer Endpunkt NPS UE, n (%) 13 (1,3) 22 (2,2) 25 (2,5) 24 (2,4)
• -RD (95% KI) vs. Placebo -1,28 (-2,40, -0,15) -0,08 (-1,37, 1,21) -0,21 (-1,54, 1,12)
• -Zusammengesetzter Endpunkt NPS UE schwerer Ausprägung, n (%) 1 (0,1) 4 (0,4) 3 (0,3) 5 (0,5)
• -
• -UE=unerwünschtes Ereignis
• -Die Ereignisraten im zusammengesetzten Endpunkt waren in allen Behandlungsgruppen gering und für jede der aktiven Behandlungen ähnlich oder geringer verglichen mit Placebo. Die Anwendung von Vareniclin, Bupropion und NRT in der nicht-psychiatrischen Kohorte war nicht verbunden mit einem signifikant erhöhten Risiko für unerwünschte NPS Ereignisse im zusammengesetzten primären Endpunkt verglichen mit Placebo (95% KIs waren geringer als Null oder schlossen Null ein).
• -Wie in der folgenden Tabelle dargestellt, war der Prozentsatz von Patienten mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten basierend auf der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) in der Vareniclin-Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Gruppe, sowohl während der Behandlung als auch in der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase:
• - Nicht-psychiatrische Kohorte n=3'984
• -Vareniclin n=990 n (%) Bupropion n=989 n (%) NRT n=1'006 n (%) Placebo n=999 n (%)
• -Während der Behandlung
• -Anzahl ausgewerteter Patienten 988 983 996 995
• -Suizidales Verhalten und/oder Suizidgedanken 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 7 (0,7)
• -Suizidales Verhalten 0 0 1 (0,1) 1 (0,1)
• -Suizidgedanken 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 6 (0,6)
• -Während der Nachbeobachtung
• -Anzahl ausgewerteter Patienten 807 816 800 805
• -Suizidales Verhalten und/oder Suizidgedanken 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5)
• -Suizidales Verhalten 0 1 (0,1) 0 0
• -Suizidgedanken 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5)
• -
• -Bei einem mit Placebo behandelten Probanden der nicht-psychiatrischen Kohorte wurde ein Suizid während der Behandlungsphase gemeldet.
• -Die folgende Tabelle zeigt die Ereignisraten des zusammengesetzten primären Endpunktes (unerwünschte NPS Ereignisse) sowie die Risikounterschiede (RD, 95% KI) gegenüber Placebo in der psychiatrischen Kohorte. Die einzelnen Komponenten des Endpunkts sind ebenfalls aufgelistet. Zusätzlich zeigt die Tabelle die Teilmenge des kombinierten NPS UE Endpunkts schwerer Ausprägung:
• - Psychiatrische Kohorte n=4'074
• -Vareniclin Bupropion NRT Placebo
• -Anzahl behandelter Patienten 1'026 1'017 1'016 1'015
• -Zusammengesetzter primärer Endpunkt NPS UE, n (%) 67 (6,5) 68 (6,7) 53 (5,2) 50 (4,9)
• -RD (95% KI) vs. Placebo 1,59 (-0,42, 3,59) 1,78 (-0,24, 3,81) 0,37 (-1,53, 2,26)
• -Komponenten des primären Endpunkts NPS UE, n (%):
• -Angstzuständea Depressiona Gefühl der Abnormalitäta Feindseligkeita Agitationb Aggressionb Wahnvorstellungenb Halluzinationenb Mordgedankenb Manienb Panikb Paranoiab Psychosenb Suizidales Verhaltenb Suizidgedankenb Vollzogener Suizidb 5 (0,5) 6 (0,6) 0 0 25 (2,4) 14 (1,4) 1 (0,1) 5 (0,5) 0 7 (0,7) 7 (0,7) 1 (0,1) 4 (0,4) 1 (0,1) 5 (0,5) 0 4 (0,4) 4 (0,4) 1 (0,1) 0 29 (2,9) 9 (0,9) 1 (0,1) 4 (0,4) 0 9 (0,9) 16 (1,6) 0 2 (0,2) 1 (0,1) 2 (0,2) 0 6 (0,6) 7 (0,7) 0 0 21 (2,1) 7 (0,7) 1 (0,1) 2 (0,2) 0 3 (0,3) 13 (1,3) 0 3 (0,3) 0 3 (0,3) 0 2 (0,2) 6 (0,6) 0 0 22 (2,2) 8 (0,8) 0 2 (0,2) 0 6 (0,6) 7 (0,7) 2 (0,2) 1 (0,1) 1 (0,1) 2 (0,2) 0
• -Zusammengesetzter Endpunkt NPS UE schwerer Intensität, n (%) 14 (1,4) 14 (1,4) 14 (1,4) 13 (1,3)
• -
• -aSchweregrad = UE schwerer Intensität; bSchweregrad = UE mittelschwerer und schwerer Intensität
• -Im Vergleich zur nicht-psychiatrischen Kohorte wurden bei Patienten aus der psychiatrischen Kohorte in jeder Behandlungsgruppe mehr Ereignisse gemeldet. Die Inzidenz von Ereignissen im zusammengesetzten Endpunkt war für jede der aktiven Behandlungen höher verglichen mit Placebo. Die Anwendung von Vareniclin, Bupropion und NRT in der psychiatrischen Kohorte war jedoch nicht verbunden mit einem signifikant erhöhten Risiko für unerwünschte NPS Ereignisse im zusammengesetzten primären Endpunkt im Vergleich zu Placebo (95% KI schloss Null ein).
• -Wie in der folgenden Tabelle dargestellt, war in der psychiatrischen Kohorte der Prozentsatz von Patienten mit Suizidgedanken und/oder suizidalem Verhalten basierend auf der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) in der Vareniclin-Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Gruppe, sowohl während der Behandlung als auch in der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase:
• - Psychiatrische Kohorte n=4'074
• -Vareniclin n=1'026 n (%) Bupropion n=1'017 n (%) NRT n=1'016 n (%) Placebo n=1'015 n (%)
• -Während der Behandlung
• -Anzahl ausgewerteter Patienten 1'017 1'012 1'006 1'006
• -Suizidales Verhalten und/oder Suizidgedanken 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5)
• -Suizidales Verhalten 0 1 (0,1) 0 2 (0,2)
• -Suizidgedanken 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5)
• -Während der Nachbeobachtung
• -Anzahl ausgewerteter Patienten 833 836 824 791
• -Suizidales Verhalten und/oder Suizidgedanken 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4)
• -Suizidales Verhalten 1 (0,1) 0 1 (0,1) 1 (0,1)
• -Suizidgedanken 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4)
• -
• -In der psychiatrischen Kohorte wurden keine vollzogenen Suizide gemeldet.
• -Die in dieser Studie am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse bei mit Vareniclin behandelten Patienten waren ähnlich wie jene, die in Studien vor der Markteinführung beobachtet wurden.
• -In beiden Kohorten hatten die mit Vareniclin behandelten Patienten eine höhere Rate von CO-bestätigter Abstinenz (CA) während den Wochen 9 bis 12 und 9 bis 24 verglichen mit Patienten, die mit Bupropion, Nikotinpflastern oder Placebo behandelt wurden.
• - Nicht-psychiatrische Kohorte Psychiatrische Kohorte
• -CA Woche 9-12 n/N (%)
• -Vareniclin 382/1'005 (38,0%) 301/1'032 (29,2%)
• +En comparaison du placebo, le traitement par varénicline, bupropion et NRT n'a pas été associé à un risque accru d'événements cardiovasculaires indésirables chez les fumeurs traités sur une période allant jusqu'à 12 semaines et suivis pendant une période allant jusqu'à un an. Cependant, comme ces événements ne se produisaient qu'en nombre relativement faible, un lien ne peut être complètement exclu. Le nombre de participants ayant eu un MACE, MACE+ ou décédés (toutes causes) était similaire ou inférieur pour le groupe sous traitement par varénicline en comparaison du groupe placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Afin d'évaluer la sécurité cardiovasculaire de Varénicline-DALITA, une méta-analyse de 15 études cliniques d'une durée de traitement ≥12 semaines a été réalisée. Ces études ont inclus un total de 7'002 patients (4'190 dans le groupe de traitement Varénicline-DALITA, 2'812 dans le groupe sous placebo). L'étude décrite ci-dessus, menée chez des patients souffrant d'une maladie cardiovasculaire stable, a été incluse dans la méta-analyse.
• +L'analyse de la sécurité cardiovasculaire comportait la fréquence et la survenue d'événements indésirables cardiovasculaires significatifs (Major Adverse Cardiovascular Events [MACE], en tant que critère d'évaluation composite, définis par la mort cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non mortel et l'accident vasculaire cérébral non mortel).
• +Les résultats concernant le critère d'évaluation ont été évalués en aveugle par un comité indépendant. Pendant toute la période d'observation des études incluses dans la méta-analyse, un nombre infime de MACE a été observé: au cours de la période de traitement, ils étaient 7 (0,17%) chez les patients traités par Varénicline-DALITA et 2 (0,07%) chez les patients traités par placebo, et pendant la période de traitement plus 30 jours, ils étaient 13 (0,31%) chez les patients traités par Varénicline-DALITA et 6 (0,21%) chez les patients traités par placebo.
• +La méta-analyse a aussi révélé que la prise de Varénicline-DALITA dans la période de traitement conduisait à un risque relatif (hazard ratio) de MACE de 2,83 (IC à 95%: 0,76, 10,55; p=0,12) et dans la période de traitement plus 30 jours à un risque relatif de MACE de 1,95 (IC à 95%: 0,79, 4,82; p=0,15). Cela correspond à une augmentation estimée de 6,5 MACE et 6,3 MACE pour 1'000 années-patient, correspondant à la période d'observation. Le risque relatif (hazard ratio) de MACE était supérieur chez les patients fumeurs présentant un ou plusieurs facteurs de risque cardio-vasculaires supplémentaires au risque des patients fumeurs sans facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire. Les taux de mortalité globale toutes causes confondues (Varénicline-DALITA: 6 [0,14%], placebo: 7 [0,25%]) et de mortalité cardiovasculaire (Varénicline-DALITA: 2 [0,05%], placebo: 2 [0,07%]) étaient similaires dans les bras Varénicline-DALITA et placebo de la méta-analyse.
• +Patients présentant une dépression majeure
• +La varénicline a été étudiée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo menée chez 525 personnes souffrant d'une dépression majeure sans composante psychotique (DSM-IV TR), sous traitement stable par antidépresseurs et/ou ayant présenté au cours des 2 années précédentes un épisode de dépression majeure et qui avaient été traités avec succès. Les personnes âgées de 18 à 75 ans ont été réparties au hasard pour recevoir pendant 12 semaines un traitement soit par varénicline 1 mg 2 fois par jour, soit par placebo, avant un suivi pendant 40 semaines après le traitement. Les personnes traitées par varénicline avaient un taux d'abstinence confirmé par CO supérieur pendant la période s'étendant de la semaine 9 à la semaine 12 (35,9%) ainsi que de la semaine 9 à la semaine 52 (20,3%) en comparaison des personnes sous placebo (15,6% et 10,4%).
• +Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) chez les personnes sous varénicline étaient les nausées (27,0% vs 10,4% pour le placebo), les céphalées (16,8% vs 11,2%), des rêves anormaux (11,3% vs 8,2%), l'insomnie (10,9% vs 4,8%) et l'irritabilité (10,9% vs 8,2%). De plus, les événements psychiatriques suivants ont été rapportés chez ≥2% des patients dans les deux groupes de traitement (varénicline et placebo): états anxieux (7,0% vs 9,3%), agitation (6,6% vs 4,1%), dépression (6,6% vs 4,8%), tension (3,5% vs 3,0%), humeur morose (2,7% vs 3,7%), troubles du sommeil (2,7% vs 1,5%), hostilité (2,0% vs 0,4%) et nervosité (2,0% vs 1,9%). Les échelles psychiatriques n'ont montré aucune différence entre le groupe sous varénicline et le groupe placebo; pendant l'étude, aucune aggravation globale de la dépression n'est apparue, dans aucun groupe de traitement.
• +Le pourcentage de personnes présentant des idées suicidaires et/ou un comportement suicidaire était comparable dans les deux groupes de traitement (varénicline et placebo) pendant la période de traitement (6,0% et 7,5%) et la période de suivi sans traitement (6,2% et 5,8%). Pendant la période de traitement (Jour 73) un événement d'automutilation intentionnelle/tentative de suicide potentielle est survenu chez une personne du groupe placebo ayant une anamnèse de consommation abusive d'alcool. Chez une autre personne décédée à la suite d'une overdose de drogue illégale au Jour 76 après la dernière dose du médicament de l'étude dans le groupe de traitement avec la varénicline,l'hypothèse d'un suicide n'a pas pu être exclue.
• +Les principaux résultats concernant l'efficacité sont résumés dans le tableau suivant:
• + Varénicline n=256 Placebo n=269 Odds ratio (IC à 95%) Valeur de p
• +CA semaines 9-12 35,9% 15,6% 3,35 (2,16, 5,21) p<0,0001
• +CA semaines 9-52 20,3% 10,4% 2,36 (1,40, 3,98) p=0,0011
• +
• +Personnes présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif
• +La sécurité d'emploi et la tolérance de la varénicline (1 mg 2 fois par jour) ont été étudiées au cours d'une étude en double aveugle, randomisée 2:1 (varénicline:placebo) incluant 128 fumeurs souffrant de schizophrénie stable ou d'un trouble schizo-affectif et traités par des médicaments antipsychotiques. Les sujets ont été traités pendant une période de 12 semaines par varénicline ou placebo, qui s'est prolongée d'une période de suivi sans traitement de 12 semaines.
• +Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe varénicline étaient la nausée (23,8% vs 14,0% pour le placebo), les céphalées (10,7% vs 18,6% pour le placebo) et les vomissements (10,7% vs 9,3% pour le placebo). Parmi les événements neuropsychiatriques rapportés avec une fréquence ≥5%, l'insomnie était le seul événement dont la fréquence était supérieure dans le groupe varénicline par rapport au groupe placebo (9,5% vs 4,7%).
• +Au total, dans les deux groupes de traitement, aucune aggravation de la schizophrénie n'a été démontrée (mesurée au moyen d'échelles psychiatriques), de même qu'aucune modification des signes extrapyramidaux.
• +Aussi bien avant l'inclusion dans l'étude (anamnèse) qu'après la clôture de la phase active de traitement (Jour 33 à 85 après la prise de la dernière dose), un pourcentage supérieur de participants du groupe varénicline a rapporté des idées suicidaires ou des comportements suicidaires en comparaison du groupe placebo. Pendant la phase active de traitement, l'incidence d'événements en lien avec le suicide était similaire (11% pour la varénicline vs 9,3% pour le placebo). Le pourcentage de sujets présentant des événements en lien avec le suicide est resté identique dans la phase active de traitement en comparaison de la phase de suivi sans traitement dans le groupe varénicline. Dans le groupe placebo, ce pourcentage était inférieur pendant la phase de suivi. Bien qu'aucun suicide n'ait abouti, une tentative de suicide perpétrée par une personne traitée par varénicline, dont l'anamnèse relevait déjà plusieurs tentatives de suicide similaires, a été rapportée. Bien que les données disponibles de cette étude soient insuffisantes pour pouvoir tirer des conclusions définitives, les données ne montrent pas qu'un traitement par varénicline induise ou renforce les tendances suicidaires chez les personnes présentant une schizophrénie stable ou un trouble schizo-affectif.
• +Étude de sécurité neuropsychiatrique chez les patients avec ou sans affections psychiatriques
• +La varénicline a été évaluée dans une étude comparative, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et par traitement actif, portant sur des sujets avec et sans affections psychiatriques (cohorte psychiatrique: n=4'074, cohorte non psychiatrique: n=3'984). Les sujets âgés de 18 à 75 ans, qui fumaient au moins 10 cigarettes par jour, ont été randomisés 1:1:1:1 pour recevoir de la varénicline à 1 mg 2 fois par jour, du bupropion à 150 mg à libération prolongée 2 fois par jour, des patches de substitution nicotinique (NRT) à 21 mg/jour dégressifs ou un placebo. Le traitement a duré 12 semaines auxquelles a succédé un suivi de 12 semaines sans traitement.
• +Le critère d'évaluation primaire de sécurité était une association des effets indésirables neuropsychiatriques (NPS) suivants: expression sévère de l'anxiété, dépression, sentiment d'anomalie ou hostilité, ainsi que d'événements modérés ou graves d'agitation, d'agressivité, d'idées délirantes, d'hallucinations, d'idées d'homicide, de manies, de panique, de paranoïa, de psychoses, d'idées suicidaires, de comportement suicidaire ou de suicide accompli (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le tableau suivant montre les fréquences du critère primaire composite (événements NPS indésirables), ainsi que les risques relatifs (HR, IC à 95%) en comparaison du placebo dans la cohorte non psychiatrique de tous les groupes de traitement. En outre, le tableau indique le sous-ensemble qui ne comprend que des événements d'intensité sévère:
• + Cohorte non psychiatrique n=3'984
• +Varénicline Bupropion NRT Placebo
• +Nombre de patients traités 990 989 1'006 999
• +Critère primaire d'évaluation composite EI NPS, n (%) 13 (1,3) 22 (2,2) 25 (2,5) 24 (2,4)
• +HR (IC à 95%) vs placebo -1,28 (-2,40, -0,15) -0,08 (-1,37, 1,21) -0,21 (-1,54, 1,12)
• +Critère d'évaluation composite EI NPS expression sévère, n (%) 1 (0,1) 4 (0,4) 3 (0,3) 5 (0,5)
• +
• +EI = effets indésirables
• +Les taux d'événements du critère composite étaient faibles dans tous les groupes de traitement, et similaires ou inférieurs à ceux du placebo pour chacun des traitements actifs. L'utilisation de varénicline, de bupropion et de NRT dans la cohorte non psychiatrique n'était pas associée à un risque significativement supérieur d'événements NPS indésirables dans le critère primaire composite par rapport au placebo (les IC à 95% étaient inférieurs ou égaux à zéro).
• +Comme le montre le tableau suivant, le pourcentage de patients présentant des idées suicidaires et/ou des comportements suicidaires selon l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) dans le groupe sous varénicline était similaire au pourcentage enregistré dans le groupe sous placebo pendant le traitement et le suivi sans traitement:
• + Cohorte non psychiatrique n=3'984
• +Varénicline n=990 n (%) Bupropion n=989 n (%) NRT n=1'006 n (%) Placebo n=999 n (%)
• +Pendant le traitement
• +Nombre de patients évalués 988 983 996 995
• +Comportements suicidaires et/ou idées suicidaires 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 7 (0,7)
• +Comportements suicidaires 0 0 1 (0,1) 1 (0,1)
• +Idées suicidaires 7 (0,7) 4 (0,4) 3 (0,3) 6 (0,6)
• +Pendant le suivi
• +Nombre de patients évalués 807 816 800 805
• +Comportements suicidaires et/ou idées suicidaires 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5)
• +Comportements suicidaires 0 1 (0,1) 0 0
• +Idées suicidaires 3 (0,4) 2 (0,2) 3 (0,4) 4 (0,5)
• +
• +Un suicide a été signalé chez un participant traité par placebo de la cohorte non psychiatrique pendant la phase de traitement.
• +Le tableau suivant montre le taux d'événements du critère primaire composite (événements NPS indésirables), ainsi que les risques relatifs (HR, IC à 95%) par rapport au placebo dans la cohorte psychiatrique. Différents composants du critère d'évaluation sont également répertoriés. En outre, le tableau indique le sous-ensemble du critère composite des EI NPS comportant les cas graves:
• + Cohorte psychiatrique n=4'074
• +Varénicline Bupropion NRT Placebo
• +Nombre de patients traités 1'026 1'017 1'016 1'015
• +Critère primaire d'évaluation composite EI NPS, n (%) 67 (6,5) 68 (6,7) 53 (5,2) 50 (4,9)
• +HR (IC à 95%) vs placebo 1,59 (-0,42, 3,59) 1,78 (-0,24, 3,81) 0,37 (-1,53, 2,26)
• +Composants du critère d'évaluation primaire EI NPS, n (%):
• +états anxieuxa dépressiona sentiment d'anomaliea hostilitéa agitationb agressivitéb idées délirantesb hallucinationsb idées d'homicideb maniesb paniqueb paranoïab psychosesb comportements suicidairesb idées suicidairesb suicide accomplib 5 (0,5) 6 (0,6) 0 0 25 (2,4) 14 (1,4) 1 (0,1) 5 (0,5) 0 7 (0,7) 7 (0,7) 1 (0,1) 4 (0,4) 1 (0,1) 5 (0,5) 0 4 (0,4) 4 (0,4) 1 (0,1) 0 29 (2,9) 9 (0,9) 1 (0,1) 4 (0,4) 0 9 (0,9) 16 (1,6) 0 2 (0,2) 1 (0,1) 2 (0,2) 0 6 (0,6) 7 (0,7) 0 0 21 (2,1) 7 (0,7) 1 (0,1) 2 (0,2) 0 3 (0,3) 13 (1,3) 0 3 (0,3) 0 3 (0,3) 0 2 (0,2) 6 (0,6) 0 0 22 (2,2) 8 (0,8) 0 2 (0,2) 0 6 (0,6) 7 (0,7) 2 (0,2) 1 (0,1) 1 (0,1) 2 (0,2) 0
• +Critère d'évaluation composite EI NPS d'intensité sévère, n (%) 14 (1,4) 14 (1,4) 14 (1,4) 13 (1,3)
• +
• +aSévérité = EI d'intensité sévère; bsévérité = EI d'intensité moyenne et sévère
• +En comparaison de la cohorte non psychiatrique, plus d'événements ont été rapportés chez les patients de la cohorte psychiatrique dans chaque groupe de traitement. L'incidence des événements du critère composite était plus élevée pour chacun des traitements actifs en comparaison du placebo. L'utilisation de varénicline, de bupropion et de NRT dans la cohorte psychiatrique n'était toutefois pas associée à un risque significativement supérieur d'événements NPS indésirables dans le critère primaire composite en comparaison du placebo (l'IC à 95% comprenait zéro).
• +Comme le montre le tableau suivant, dans la cohorte psychiatrique, le pourcentage de patients présentant des idées suicidaires et/ou des comportements suicidaires selon l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) dans le groupe sous varénicline était similaire au pourcentage enregistré dans le groupe sous placebo pendant le traitement et le suivi sans traitement:
• + Cohorte psychiatrique n=4'074
• +Varénicline n=1'026 n (%) Bupropion n=1'017 n (%) NRT n=1'016 n (%) Placebo n=1'015 n (%)
• +Pendant le traitement
• +Nombre de patients évalués 1'017 1'012 1'006 1'006
• +Comportements suicidaires et/ou idées suicidaires 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5)
• +Comportements suicidaires 0 1 (0,1) 0 2 (0,2)
• +Idées suicidaires 27 (2,7) 15 (1,5) 20 (2,0) 25 (2,5)
• +Pendant le suivi
• +Nombre de patients évalués 833 836 824 791
• +Comportements suicidaires et/ou idées suicidaires 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4)
• +Comportements suicidaires 1 (0,1) 0 1 (0,1) 1 (0,1)
• +Idées suicidaires 14 (1,7) 4 (0,5) 9 (1,1) 11 (1,4)
• +
• +Dans la cohorte psychiatrique, aucun suicide accompli n'a été signalé.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez des patients traités par la varénicline dans cette étude étaient similaires à ceux observés dans les études avant commercialisation.
• +Dans les deux cohortes de patients traités par la varénicline, le taux d'abstinence confirmée par CO (CA) au cours des semaines 9 à 12 et 9 à 24 était plus élevé en comparaison des patients traités par le bupropion, des patches de substitution nicotinique ou un placebo.
• + Cohorte non psychiatrique Cohorte psychiatrique
• +CA semaines 9-12 n/N (%)
• +Varénicline 382/1'005 (38,0%) 301/1'032 (29,2%)
• -CA Woche 9-24 n/N (%)
• -Vareniclin 256/1'005 (25,5%) 189/1'032 (18,3%)
• +CA semaines 9-24 n/N (%)
• +Varénicline 256/1'005 (25,5%) 189/1'032 (18,3%)
• -Neuropsychiatrische Sicherheit: Metaanalysen und Anwendungsbeobachtungen
• -Analysen klinischer Studiendaten ergaben keinen Hinweis auf ein erhöhtes Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse unter Vareniclin verglichen mit Placebo. Unabhängige Anwendungsbeobachtungen zeigten ebenfalls kein erhöhtes Risiko für schwere neuropsychiatrische Ereignisse bei Patienten unter Vareniclin im Vergleich zu Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) oder Bupropion verschrieben wurde.
• -Analyse klinischer Studien
• -Zur Beurteilung suizidaler Gedanken und Verhaltensweisen gemäss der Columbia-Suicide Severity Rating Skala (C-SSRS) wurde eine Metaanalyse von 5 randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien mit 1'907 Patienten (1'130 Vareniclin, 777 Placebo) durchgeführt. Diese Metaanalyse umfasste eine Studie (n=127) mit Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen in ihrer Vorgeschichte und eine weitere Studie (n=525) mit Patienten mit Depressionen in ihrer Vorgeschichte. Die Ergebnisse zeigten keine Zunahme der Häufigkeit suizidaler Gedanken und/oder Verhaltensweisen bei mit Vareniclin behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten unter Placebo (vgl. Tabelle unten). 48 der 55 Patienten, welche über suizidale Gedanken oder Verhaltensweisen berichteten (24 Vareniclin, 24 Placebo) stammten aus den beiden Studien, welche Patienten mit Schizophrenie, schizoaffektiven Störungen oder Depressionen in der Vorgeschichte eingeschlossen hatten. In den anderen drei Studien berichteten nur wenige Patienten über solche Ereignisse (4 Vareniclin, 3 Placebo).
• -Anzahl Patienten und relatives Risiko für suizidale Gedanken und/oder Verhaltensweisen gemäss C-SSRS aus einer Metaanalyse von 5 klinischen Studien:
• - Vareniclin n=1'130 Placebo n=777
• -Patienten mit suizidalen Gedanken und/oder Verhaltensweisen* [n (%)]** 28 (2,5) 27 (3,5)
• -Entsprechende Patientenjahre Exposition 325 217
• -Relatives Risiko # (RR; 95% KI) 0,79 (0,46, 1,36)
• -
• -* Von diesen berichtete in jedem Studienarm ein Patient über suizidale Verhaltensweisen.
• -** Patienten mit Ereignissen bis zu 30 Tage nach der Behandlung; % werden nicht durch die Studie gewichtet.
• -# RR der Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre
• -Eine Metaanalyse von 18 doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung der neuropsychiatrischen Sicherheit von Vareniclin umfasste die 5 oben beschriebenen Studien, welche die C-SSRS anwendeten und insgesamt 8'521 Patienten einschlossen (5'072 Vareniclin, 3'449 Placebo), wobei einige davon psychiatrische Erkrankungen aufwiesen. Abgesehen von Schlafstörungen zeigten die Resultate eine ähnliche Inzidenz unerwünschter neuropsychiatrischer Ereignisse bei Patienten unter Behandlung mit Vareniclin verglichen mit Patienten unter Placebo, wobei das relative Risiko (RR) bei 1,01 (95% KI: 0,88, 1,15) lag. Zusammenfassende Daten aus diesen 18 Studien zeigten eine ähnliche Inzidenzrate der einzelnen Kategorien psychiatrischer Ereignisse bei Patienten unter Behandlung mit Vareniclin im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten. Die folgende Tabelle beschreibt die am häufigsten (≥1%) berichteten Kategorien unerwünschter Ereignisse in Bezug auf die psychiatrische Sicherheit abgesehen von Schlafstörungen und Schlafbeeinträchtigungen.
• -Unerwünschte psychiatrische Ereignisse aufgetreten bei ≥1% der Patienten aus zusammengefassten Daten von 18 klinischen Studien:
• - Vareniclin n=5'072 Placebo n=3'449
• -Angststörungen und Symptome 253 (5,0) 206 (6,0)
• -Depressive Stimmungsschwankungen und Störungen 179 (3,5) 108 (3,1)
• -Stimmungsschwankungen und Störungen o.n.A.* 116 (2,3) 53 (1,5)
• -
• -* o.n.A. = ohne nähere Angabe
• -Werte (Prozentangaben) entsprechen der Anzahl Patienten, die das Ereignis meldeten.
• -Beobachtungsstudien
• -Vier Anwendungsbeobachtungen, jede mit 10'000 bis 30'000 Vareniclin-Anwendern in den bereinigten Analysen, verglichen das Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Ereignisse einschliesslich neuropsychiatrischen Hospitalisierungen und tödliche sowie nicht tödliche Selbstverletzung bei Patienten unter Vareniclin mit Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) oder Bupropion verschrieben wurde. Bei allen Studien handelte es sich um retrospektive Kohortenstudien mit Patienten mit und ohne psychiatrische Krankengeschichte. Alle Studien verwendeten statistische Methoden, um Störfaktoren, einschliesslich bevorzugter Verschreibung von Vareniclin an gesündere Patienten, zu kontrollieren, jedoch bleibt die Möglichkeit restlicher Störfaktoren bestehen.
• -Zwei der Studien fanden keinen Unterschied bezüglich des Risikos neuropsychiatrischer Hospitalisierungen zwischen Vareniclin-Anwendern und Anwendern von Nikotinpflastern (Hazard Ratio [HR] 1,14; 95% (KI): 0,56, 2,34 in der ersten Studie und 0,76; 95% KI: 0,40, 1,46 in der zweiten Studie). Aufgrund der Auslegung der Studien sind die Möglichkeiten zur Erkennung von Unterschieden begrenzt. In der dritten Studie zeigte sich kein Unterschied zwischen Anwendern von Vareniclin bzw. Bupropion bezüglich des Risikos für unerwünschte psychiatrische Ereignisse, welche beim Aufenthalt in einer Notfallstation oder bei stationärer Aufnahme diagnostiziert wurden (HR 0,85; 95% KI: 0,55, 1,30). Basierend auf Post-Marketing-Berichten kann Bupropion mit unerwünschten neuropsychiatrischen Ereignissen in Verbindung gebracht werden. Die vierte Studie zeigte keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für tödliche und nicht tödliche Selbstverletzung (HR von 0,88; 95% KI: 0,52, 1,49) bei Patienten unter Vareniclin im Vergleich zu Patienten, denen eine Nikotinersatztherapie (NRT) verschrieben wurde. Das Auftreten von vollzogenem Suizid innerhalb von 3 Monaten nach Beginn jeglicher medikamentösen Behandlung war selten (2 Fälle aus 31'260 Vareniclin-Anwendern bzw. 6 Fälle aus 81'545 NRT-Anwendern).
• -Weitere Beobachtungsstudien
• -Schwangerschafts-Kohortenstudie
• -Eine bevölkerungsbezogene Kohortenstudie verglich Säuglinge, die in utero Vareniclin ausgesetzt waren (n=335), mit Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft geraucht haben (n=78'412) und mit Säuglingen von Müttern, die nicht geraucht haben (n=806'438). In dieser Studie hatten Säuglinge, die in utero Vareniclin ausgesetzt waren, kein höheres Risiko für schwerwiegende angeborene Fehlbildungen (3,6%) als Säuglinge von Müttern, die während der Schwangerschaft geraucht haben (4,3%), oder von nicht-rauchenden Müttern (4,2%). Ähnlich war das Risiko für das Auftreten von Totgeburt (0,3%, 0,5% bzw. 0,3%), zu geringer Grösse für das Gestationsalter (12,5%, 17,1% bzw. 9,1%), Frühgeburt (7,5%, 7,9% bzw. 5,8%) oder frühzeitigem Blasensprung (3,6%, 5,4% bzw. 3,8%) bei Vareniclin Exposition in utero, gegenüber jenem rauchender und nicht-rauchender Mütter nicht erhöht (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Pädiatrie
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vareniclin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie an 312 Patienten im Alter von 12 bis 19 Jahren evaluiert, die im Durchschnitt während 30 Tagen vor der Rekrutierung mindestens 5 Zigaretten am Tag geraucht haben und im Fagerström-Test für Nikotinabhängigkeit mindestens 4 Punkte hatten. Die Patienten wurden nach Alter (12 bis 16 Jahre und 17 bis 19 Jahre) und nach Körpergewicht (≤55 kg und >55 kg) stratifiziert. Nach einer zweiwöchigen Titration erhielten die Patienten, welche zu Vareniclin randomisiert wurden, mit einem Körpergewicht >55 kg 1 mg zweimal täglich (hohe Dosisgruppe) oder 0,5 mg zweimal täglich (tiefe Dosisgruppe). Patienten mit einem Körpergewicht ≤55 kg erhielten 0,5 mg zweimal täglich (hohe Dosisgruppe) oder 0,5 mg einmal täglich (tiefe Dosisgruppe). Die Patienten erhielten die Behandlung für 12 Wochen, gefolgt von einer behandlungsfreien Periode von 40 Wochen, begleitet durch eine altersgemässe Beratung, während der gesamten Studie.
• -Die Resultate der Studie zeigten, dass weder bei den 12 bis 19 jährigen Patienten noch bei den 12 bis 16 jährigen Patienten eine der beiden Dosen Vareniclin die Abstinenzraten von Woche 9 bis 12 im Vergleich zu Placebo signifikant erhöht hat. Die Studie war nicht ausgelegt, die Wirksamkeit bei adoleszenten Rauchern im Alter von 17 bis 19 Jahren zu evaluieren, für diese Altersgruppe können keine Schlussfolgerungen gezogen werden. Das Sicherheitsprofil von Vareniclin in dieser Studie war konsistent mit jenem aus den Studien mit erwachsenen Patienten Für den Nachweis der Anwendungssicherheit von Vareniclin bei pädiatrischen Patienten sind diese Daten jedoch insgesamt nicht ausreichend (siehe «Dosierung/Anwendung – Kinder und Jugendliche» und «Pharmakokinetik – Kinder und Jugendliche»).
• -Pharmakokinetik
• +Sécurité neuropsychiatrique: méta-analyses et études observationnelles
• +L'analyse des données d'études cliniques ne fournit aucune indication concernant un risque accru d'événements neuropsychiatriques graves sous varénicline par rapport au placebo. Des études observationnelles indépendantes ne montrent en outre aucun risque accru d'événements neuropsychiatriques graves chez les patients traités par varénicline en comparaison des patients recevant des produits de substitution nicotinique (NRT) ou du bupropion.
• +Analyse des études cliniques
• +Afin d'évaluer les idées et comportements suicidaires tels que rapportés sur l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), une méta-analyse a été menée sur 5 études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo portant sur 1'907 patients (1'130 sous varénicline, 777 sous placebo). Cette méta-analyse englobait une étude (n=127) portant sur des patients présentant des antécédents de schizophrénie ou de troubles schizo-affectifs et une autre (n=525) portant sur des patients présentant des antécédents de dépression. Les résultats ne montraient aucune augmentation de l'incidence des idées et/ou comportements suicidaires chez les patients traités par varénicline en comparaison des patients ayant reçu le placebo (cf. tableau ci-dessous). Sur les 55 patients ayant rapporté des idées ou comportements suicidaires, 48 (24 sous varénicline, 24 sous placebo) provenaient des deux études dont les patients présentaient des antécédents de schizophrénie, de troubles schizo-affectifs ou de dépression. Les trois autres études n'ont rapporté que peu de cas de ces événements (4 sous varénicline, 3 sous placebo).
• +Nombre de patients et risque relatif d'idées et/ou comportements suicidaires selon l'échelle C-SSRS dans une méta-analyse de 5 études cliniques:
• + Varénicline n=1'130 Placebo n=777
• +Patients présentant des idées et/ou comportements suicidaires* [n (%)]** 28 (2,5) 27 (3,5)
• +Exposition correspondante en années-patient 325 217
• +Risque relatif # (RR; IC à 95%) 0,79 (0,46, 1,36)
• +
• +* Parmi les cas rapportés, un patient présentait un comportement suicidaire dans chaque bras d'étude.
• +** Patients présentant des événements jusqu'à 30 jours après le traitement; les pourcentages n'ont pas été pondérés par l'étude.
• +# RR de taux d'incidence par 100 années-patient.
• +Une méta-analyse de 18 études cliniques en double aveugle, randomisées, contrôlées par placebo, réalisée pour évaluer la sécurité neuropsychiatrique de la varénicline, englobait les 5 études susmentionnées, en utilisant l'échelle C-SSRS et en incluant au total 8'521 patients (5'072 sous varénicline, 3'449 sous placebo), dont certains avaient présenté des affections psychiatriques. À l'exception des troubles de sommeil, les résultats indiquaient une incidence similaire des événements indésirables neuropsychiatriques chez les patients traités par varénicline en comparaison des patients ayant reçu le placebo, avec un risque relatif (RR) de 1,01 (IC à 95%: 0,88, 1,15). Les données regroupées de ces 18 études montraient un taux d'incidence similaire des différentes catégories d'événements psychiatriques chez les patients traités par varénicline en comparaison aux patients ayant reçu le placebo. Le tableau suivant décrit les catégories d'effets indésirables les plus fréquemment rapportées (≥1%) liés à la sécurité psychiatrique, à l'exception des troubles et anomalies du sommeil.
• +Événements indésirables psychiatriques survenus chez ≥1% des patients d'après les données regroupées de 18 études cliniques:
• + Varénicline n=5'072 Placebo n=3'449
• +Troubles et symptômes d'anxiété 253 (5,0) 206 (6,0)
• +Troubles et sautes d'humeur dépressifs 179 (3,5) 108 (3,1)
• +Troubles et sautes d'humeur s.p.* 116 (2,3) 53 (1,5)
• +
• +* s.p. = sans précision
• +Les chiffres (pourcentages) représentent le nombre de patients ayant rapporté l'événement.
• +Études observationnelles
• +Quatre études observationnelles portant chacune sur 10'000 à 30'000 patients sous varénicline dans les analyses ajustées, ont comparé le risque d'événements neuropsychiatriques graves, y compris les hospitalisations neuropsychiatriques et d'automutilation mortelle ou non, chez les patients traités par varénicline par rapport à des patients recevant des produits de substitution nicotinique (NRT) ou du bupropion. Toutes les études étaient des études de cohorte rétrospectives portant sur des patients avec et sans antécédents psychiatriques. Toutes les études utilisaient des méthodes statistiques afin de contrôler les facteurs de confusion, y compris la prescription préférentielle de varénicline chez les patients en meilleure santé, même si la présence de facteurs de confusion résiduels ne peut toutefois être exclue.
• +Deux de ces études n'ont trouvé aucune différence de risque d'hospitalisations neuropsychiatriques entre les patients traités par varénicline et les utilisateurs de patches nicotiniques (risque relatif [hazard ratio HR] 1,14; (IC) à 95%: 0,56, 2,34 lors de la première étude et 0,76; IC à 95%: 0,40, 1,46 lors de la deuxième étude). En raison de la conception des études, les possibilités d'identification des différences sont limitées. La troisième étude n'a relevé aucune différence de risque d'événements indésirables psychiatriques diagnostiqués au cours d'une consultation au service des urgences ou d'une admission à l'hôpital entre les utilisateurs de varénicline et de bupropion (HR 0,85; IC à 95%: 0,55, 1,30). D'après les rapports post-commercialisation, le bupropion peut être associé à des événements indésirables neuropsychiatriques. La quatrième étude n'a donné aucune indication d'un risque accru d'automutilation mortelle ou non (HR de 0,88; IC à 95%: 0,52, 1,49) chez les patients traités par varénicline en comparaison des patients recevant des produits de substitution nicotinique (NRT). La survenue de suicides accomplis dans les 3 mois suivant le début d'un traitement médicamenteux quelconque était rare (2 cas sur 31'260 utilisateurs de varénicline contre 6 cas sur 81'545 utilisateurs de NRT).
• +Autres études observationnelles
• +Étude de cohortes sur la grossesse
• +Une étude de cohortes basée sur la population a comparé les nourrissons exposés à la varénicline in utero (n=335) à des nourrissons de mères qui avaient fumé pendant la grossesse (n=78'412) et à des nourrissons de mères qui n'avaient pas fumé (n=806'438). Dans cette étude, les nourrissons exposés à la varénicline in utero n'ont pas présenté de risque de malformations congénitales plus élevé (3,6%) que les nourrissons de mères qui avaient fumé pendant la grossesse (4,3%), ou de mères non fumeuses (4,2%). Le risque de survenue d'une mortinatalité (0,3%, 0,5% et 0,3%), d'une trop petite taille pour l'âge de gestation (12,5%, 17,1% et 9,1%), d'une naissance prématurée (7,5%, 7,9% et 5,8%) ou d'une rupture prématurée des membranes (3,6%, 5,4% et 3,8%) a été similaire lors de l'exposition à la varénicline in utero et n'a pas augmenté par rapport à l'exposition des nourrissons nés de mères fumeuses et non fumeuses (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Pédiatrie
• +L'efficacité et la sécurité de la varénicline ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo incluant 312 patients âgés de 12 à 19 ans, qui avaient fumé au moins 5 cigarettes par jour en moyenne au cours des 30 jours précédant le recrutement et avaient obtenu au moins 4 points au test de dépendance de la nicotine de Fagerström. Les patients ont été stratifiés en fonction de l'âge (12 à 16 ans et 17 à 19 ans) et du poids corporel (≤55 kg et >55 kg). Après une titration de deux semaines, les patients randomisés pour recevoir la varénicline et d'un poids corporel >55 kg ont reçu 1 mg deux fois par jour (groupe à haute dose) ou 0,5 mg deux fois par jour (groupe à faible dose). Les patients d'un poids corporel ≤55 kg ont reçu 0,5 mg deux fois par jour (groupe à haute dose) ou 0,5 mg une fois par jour (groupe à faible dose). Les patients ont reçu le traitement pendant 12 semaines, suivies d'une période sans traitement de 40 semaines, et ont bénéficié de conseils adaptés à leur âge pendant toute la durée de l'étude.
• +Les résultats de l'étude ont montré qu'aucune des deux doses de varénicline n'a augmenté significativement les taux d'abstinence de la semaine 9 à la semaine 12 par rapport au placebo, que ce soit chez les patients âgés de 12 à 19 ans ou chez les patients âgés de 12 à 16 ans. L'étude n'était pas conçue de sorte à évaluer l'efficacité chez les fumeurs adolescents âgés de 17 à 19 ans. Aucune conclusion ne peut donc en être tirée pour ce groupe d'âge. Le profil de sécurité de la varénicline dans cette étude était cohérent avec celui des études menées chez des patients adultes. Toutefois, ces données ne sont globalement pas suffisantes pour démontrer la sécurité d'utilisation de la varénicline chez les patients pédiatriques (voir «Posologie/Mode d'emploi – Enfants et adolescents» et «Pharmacocinétique – Enfants et adolescents»).
• +Pharmacocinétique
• -Die maximale Plasmakonzentration wird normalerweise innert 3-4 Stunden nach oraler Administration erreicht. Bei gesunden Probanden wurde der Steady-State nach oraler Mehrfachgabe innert 4 Tagen erreicht. Die Absorption ist nahezu vollständig nach oraler Administration und die systemische Verfügbarkeit ist hoch. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme oder die Tageszeit der Einnahme haben keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Vareniclin.
• +Les concentrations plasmatiques maximales sont habituellement observées dans un délai de 3 à 4 heures après administration orale. Après l'administration de doses orales multiples à des sujets sains, l'état d'équilibre a été atteint en 4 jours. L'absorption est quasiment complète après administration orale et la disponibilité systémique est élevée. La biodisponibilité orale de la varénicline n'est pas influencée par la nourriture ou l'heure d'administration.
• -Die Plasmaproteinbindung von Vareniclin ist gering (<20%) und unabhängig vom Alter und der Nierenfunktion. Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug durchschnittlich 415 l (% CV=50) im Steady-State.
• -Metabolismus
• -Vareniclin wird kaum metabolisiert. 92% werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
• -Elimination
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Vareniclin Tartrat beträgt circa 24 Stunden. Die renale Elimination von Vareniclin erfolgt primär durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion über den Transporter für organische Kationen (OCT2) (siehe «Interaktionen»).
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Vareniclin Tartrat zeigt lineare Kinetik, wenn es als Einmal- oder Mehrfachdosis gegeben wird.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Spezifische Pharmakokinetikstudien und Analysen der Populationspharmakokinetik haben gezeigt, dass das Alter, die Herkunft, das Geschlecht, der Raucherstatus oder die Anwendung einer Co-Medikation keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vareniclin haben.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Aufgrund der Abwesenheit einer signifikanten hepatischen Metabolisierung, wird nicht erwartet, dass die Pharmakokinetik von Vareniclin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion beeinflusst wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Vareniclin war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz unverändert (geschätzte Kreatinin-Clearance >50 ml/min aber ≤80 ml/min). Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min aber ≤50 ml/min) war die Vareniclin-Exposition 1,5-mal höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance >80 ml/min). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Vareniclin-Exposition um 2,1-mal höher. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) wurde Vareniclin durch Hämodialyse effizient entfernt. Während für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung nötig ist, wird für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung eine Reduktion der Dosierungsfrequenz auf 1 mg 1-mal täglich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Dosis sollte zu Beginn während 3 Tagen 1-mal täglich 0,5 mg betragen und dann auf 1-mal täglich 1 mg gesteigert werden.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eine kombinierte Pharmakokinetikstudie mit Einmal- und Mehrfachgabe an 16 gesunden älteren männlichen und weiblichen Rauchern (65-75 Jahre alt) zeigte, dass die Pharmakokinetik von 1 mg Vareniclin Tartrat, verabreicht 1-mal oder 2-mal täglich an 7 aufeinanderfolgenden Tagen, vergleichbar war mit derjenigen von jüngeren Probanden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Da die Sicherheit und Wirksamkeit von Vareniclin bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen wurde, wird Vareniclin nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren empfohlen.
• -Die Pharmakokinetik nach Einzel- und Mehrfachdosierung von Vareniclin wurde an Jugendlichen im Alter von 12 bis und mit 17 Jahren untersucht. Sie war annähernd dosisproportional im untersuchten Dosisbereich von 0,5 bis 2 mg täglich. Bei jugendlichen Patienten mit einem Körpergewicht >55 kg war die systemische Exposition im Steady State, bestimmt durch die AUC(0–24), bei gleicher Dosierung vergleichbar mit den Werten bei Erwachsenen. Bei jugendlichen Patienten mit einem Körpergewicht ≤55 kg war die tägliche systemische Exposition im Steady State bei Dosierung von 0,5 mg 2-mal täglich im Vergleich zu Erwachsenen durchschnittlich um ca. 40% höher (siehe «Dosierung/Anwendung - Anwendung bei Kindern und Jugendlichen» und «Eigenschaften/Wirkungen – Pädiatrie»).
• -Präklinische Daten
• -Genotoxizität
• -Vareniclin hatte keinen genotoxischen Effekt, mit oder ohne metabolische Aktivierung, basierend auf den folgenden Tests: Ames-Test, CHO/HGPRT-Genmutationstest, und in vitro in humanen Lymphozyten. Ebenso wurden im Mikrokerntest keine Hinweise für ein mutagenes Potential gefunden.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten mit Dosen von bis zu 20 mg/kg/d resp. 15 mg/kg/d durchgeführt. Die systemische Arzneimittelexposition (Cmax) war bei Ratten und Mäusen um 50-mal höher als beim Menschen bei einer Dosierung von 2mal tgl. 1 mg. Mäuse und weibliche Ratten, welche während 2 Jahren Vareniclin erhielten, zeigten keine Anzeichen für einen karzinogenen Effekt. Bei männlichen Ratten war die Inzidenz eines Hibernoms (Tumor des braunen Fettgewebes) bei mittlerer Dosierung (1 Tumor bei 29-facher humaner Cmax-Exposition) und bei der maximalen Dosierung erhöht (2 Tumore bei 50-facher humaner Cmax-Exposition). Die klinische Relevanz für den Menschen ist unklar.
• -Reproduktionstoxizität
• -Vareniclin war nicht teratogen bei Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 15 resp. 30 mg/kg/d (50-fache resp. 134-fache humane Cmax bei 2-mal tgl. 1 mg).
• -In Reproduktionsstudien bei Tieren zeigte Vareniclin einen unerwünschten Effekt auf den Fetus. Bei den Nachkommen von Ratten, welche orale Dosen von 15 mg/kg/d (36-fache humane AUC bei 2-mal tgl. 1 mg) erhielten, wurde eine Abnahme der Fertilität und eine Zunahme des akustischen Schreckreflexes beobachtet. Zudem führte die orale Verabreichung von Vareniclin Succinat in Dosen von 30 mg/kg/d (50-fache humane AUC bei 2-mal tgl. 1 mg) bei trächtigen Kaninchen zu einem verringerten Gewicht des Fetus.
• -Bei Ratten, welche Vareniclin in einer Dosierung von bis zu 15 mg/kg/d erhielten (40-fache humane Cmax bei 2-mal tgl. 1 mg), wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt.
• -Weitere Daten
• -Präklinische Daten weisen darauf hin, dass Vareniclin verstärkende Eigenschaften (Reinforcement) besitzt, wenn auch in geringerem Mass als Nikotin. In klinischen Studien am Menschen zeigte Vareniclin ein geringes Missbrauchspotenzial.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison de la varénicline aux protéines plasmatiques est faible (<20%) et indépendante aussi bien de l'âge que de la fonction rénale. Le volume de distribution apparent est en moyenne de 415 l (% CV=50) à l'état d'équilibre.
• +Métabolisme
• +La varénicline subit un métabolisme minimal. 92% du produit sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination du tartrate de varénicline est d'environ 24 heures. L'élimination rénale de la varénicline se fait principalement par filtration glomérulaire avec une sécrétion tubulaire active par l'intermédiaire du transporteur de cations organiques (OCT2) (voir «Interactions»).
• +Linéarité/non-linéarité
• +Le tartrate de varénicline présente une cinétique linéaire, qu'il soit administré à des doses uniques ou répétées.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Des études pharmacocinétiques spécifiques et des analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l'âge, l'origine ethnique, le sexe, le degré de tabagisme ou l'utilisation de traitements concomitants n'ont pas d'influence cliniquement significative sur les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Compte tenu de l'absence de métabolisme hépatique significatif, les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ne devraient pas être affectés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les paramètres pharmacocinétiques de la varénicline ont été inchangés chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine estimée >50 ml/min et ≤80 ml/min). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine estimée ≥30 ml/min et ≤50 ml/min), l'exposition à la varénicline a augmenté de 1,5 fois par rapport à celle des patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine estimée >80 ml/min). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine estimée <30 ml/min), l'exposition à la varénicline était augmentée de 2,1 fois. Chez les patients au stade d'insuffisance rénale terminale (IRT), la varénicline a été éliminée de manière efficace par hémodialyse. Bien qu'aucun ajustement ne soit nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance légère à modérée, une réduction de la fréquence posologique à 1 mg 1 fois par jour est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'administration doit débuter par 0,5 mg 1 fois par jour pendant les 3 premiers jours, puis être augmentée à 1 mg 1 fois par jour.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une étude de pharmacocinétique combinant une administration de doses uniques et répétées chez 16 fumeurs et fumeuses âgés et en bonne santé (âgés de 65 à 75 ans) a montré que les paramètres pharmacocinétiques pour 1 mg de tartrate de varénicline administré 1 fois ou 2 fois par jour pendant 7 jours successifs étaient comparables aux paramètres correspondants chez les participants plus jeunes.
• +Enfants et adolescents
• +Comme la sécurité et l'efficacité de la varénicline n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques, l'utilisation de la varénicline n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.
• +La pharmacocinétique après dose unique et doses répétées de varénicline a été étudiée chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans. Elle était à peu près proportionnelle à la dose dans les domaines posologiques étudiés de 0,5 à 2 mg par jour. Chez les patients adolescents d'un poids corporel >55 kg, l'exposition systémique à l'état d'équilibre, estimée par AUC(0-24), était similaire aux valeurs observées chez l'adulte aux mêmes posologies. Chez les patients adolescents d'un poids corporel ≤55 kg, l'exposition systémique quotidienne à l'état d'équilibre à une posologie de 0,5 mg 2 fois par jour était supérieure en moyenne d'environ 40% à celle des adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi - Utilisation chez l'enfant et l'adolescent» et «Propriété/Effets - Pédiatrie»).
• +Données précliniques
• +Génotoxicité
• +Que ce soit avec ou sans activation métabolique, la varénicline n'a pas eu d'effets génotoxiques lors des tests suivants: test d'Ames, test de mutation génique CHO/HGPRT, et in vitro dans les lymphocytes humains. De même, les tests du micronoyau n'ont pas permis de mettre en évidence de potentiel mutagène.
• +Carcinogénicité
• +Des études de carcinogénicité ont été réalisées chez la souris et le rat à des doses s'élevant respectivement jusqu'à 20 mg/kg/jour et 15 mg/kg/jour. L'exposition médicamenteuse systémique (Cmax) a été 50 fois plus élevée chez le rat et la souris que chez l'être humain pour une dose de 1 mg 2 fois par jour. Les souris et les rats femelles ayant reçu de la varénicline pendant 2 ans n'ont pas présenté de signes d'effets carcinogènes. Les rats mâles ont présenté une incidence accrue d'hibernome (tumeur du tissu adipeux brun) à la posologie moyenne (1 tumeur lors d'une exposition correspondant à 29 fois la Cmax humaine) et à la posologie maximale (2 tumeurs lors d'une exposition correspondant à 50 fois la Cmax humaine). L'importance clinique de cette observation pour l'être humain ne peut pas être clairement établie.
• +Toxicité sur la reproduction
• +La varénicline n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin à des doses orales s'élevant jusqu'à 15 et 30 mg/kg/jour (respectivement 50 fois et 134 fois la Cmax humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour).
• +Dans les études animales de reproduction, la varénicline a présenté un effet indésirable sur le fœtus. Dans la descendance de rats femelles ayant reçu des doses orales de 15 mg/kg/jour pendant la gestation (36 fois l'AUC humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour), une diminution de la fertilité et une augmentation de la réponse de sursaut auditif ont été observées. En outre, l'administration orale de succinate de varénicline à des doses de 30 mg/kg/jour (50 fois l'AUC humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour) chez des lapines gravides a entraîné une diminution du poids des fœtus.
• +Chez des rats ayant reçu de la varénicline à des doses s'élevant jusqu'à 15 mg/kg/jour (40 fois la Cmax humaine pour une dose de 1 mg, 2 fois par jour), aucune perturbation de la fertilité n'a été constatée.
• +Autres données
• +Les données précliniques indiquent que la varénicline possède des propriétés de renforcement du tabagisme, bien qu'elles soient moins puissantes que celles de la nicotine. Dans les études cliniques chez l'humain, la varénicline n'a présenté qu'un faible potentiel d'abus.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Vareniclin-DALITA 0,5 mg, Filmtabletten: 56 [B]
• -Vareniclin-DALITA 1 mg, Filmtabletten: 56 [B]
• -Vareniclin-DALITA 0,5 und 1 mg, Filmtabletten: 25 (2-Wochen-Starterpackung mit 11 Filmtabletten zu 0,5 mg und 14 Filmtabletten zu 1 mg), 53 (4-Wochen-Starterpackung mit 11 Filmtabletten zu 0,5 mg und 42 Filmtabletten zu 1 mg) [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -DALITA SA, Grand-Saconnex; Domizil: Carouge.
• -Stand der Information
• -April 2025.
• +Présentation
• +Varénicline-DALITA 0,5 mg, comprimés pelliculés: 56 [B]
• +Varénicline-DALITA 1 mg, comprimés pelliculés: 56 [B]
• +Varénicline-DALITA 0,5 et 1 mg, comprimés pelliculés: 25 (emballage d'initiation du traitement pour 2 semaines avec 11 comprimés pelliculés de 0,5 mg et 14 comprimés pelliculés de 1 mg), 53 (emballage d'initiation du traitement pour 4 semaines avec 11 comprimés pelliculés de 0,5 mg et 42 comprimés pelliculés de 1 mg) [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +DALITA SA, Grand-Saconnex; domicile: Carouge.
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2025.