• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Hartkapselinhalt 50/150/200 mg Hartkapseln:
• -Lactose-Monohydrat (Hartkapseln zu 50/150/200 mg: 43.45/130.35/173.8 mg), Crospovidon, Polysorbat 80 (E433), Magnesium-Aluminometasilikat, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (E470b).
• -Hartkapselhülle 50 mg und 150 mg Hartkapseln:
• -Gelatine, Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172), gelbes Eisenoxid (E172), gereinigtes Wasser.
• -Hartkapselhülle 200 mg Hartkapseln:
• -Gelatine, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172), gereinigtes Wasser.
• -Drucktinte 50 mg und 150 mg Hartkapseln:
• -Schellack (E904), Eisenoxid schwarz (E172), Propylenglycol (E1520), Kaliumhydroxid (E525).
• -Drucktinte 200 mg Hartkapseln:
• -Schellack (E904), Propylenglycol (E1520), Natriumhydroxid (E524), Titandioxid (E171), Povidon K17, Allurarot AC (E129).
• - 
• -Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hartkapseln zu 50 mg, 150 mg, 200 mg Nilotinib.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• --Erstlinienbehandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase.
• --Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen und in der akzelerierten Phase bei Resistenz oder hoher Toxizität unter Vorbehandlung mit Imatinib.
• --Behandlung pädiatrischer Patienten ab 2 Jahren mit Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase bei Resistenz oder Intoleranz unter Vorbehandlung mit Imatinib.
• - 
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie sollte von einem in der Behandlung von CML-Patienten erfahrenen Arzt begonnen werden.
• -Nilotinib Accord sollte zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden eingenommen werden. Mindestens 2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach einer Dosis sollte keine Mahlzeit eingenommen werden.
• -Die Hartkapseln sind mit Wasser ganz zu schlucken ohne zu kauen oder zu lutschen. Sie sollen nicht geöffnet werden.
• -Für Patienten, die keine Hartkapseln schlucken können, kann der Inhalt einer Hartkapsel in einem Teelöffel Apfelkompott (Apfelmus) dispergiert werden und sollte dann sofort eingenommen werden. Es darf nicht mehr als ein Teelöffel Apfelmus und keine andere Nahrung als Apfelmus verwendet werden.
• -Nach dem Kontakt mit den Hartkapseln sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den Hartkapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung einer Hartkapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Wird Pulver aus der Hartkapsel verschüttet, soll dieses mit Handschuhen und einem feuchten Wegwerf-Tuch aufgenommen und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.
• - 
• -Erstlinienbehandlung Ph+ CML-CP bei erwachsenen Patienten
• -Die empfohlene Dosis von Nilotinib Accord beträgt 300 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange klinische Vorteile zu beobachten sind oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
• - 
• -Resistenz oder Intoleranz unter Vorbehandlung mit Imatinib (Ph+ CML-CP und CML-AP) bei erwachsenen Patienten
• -Die empfohlene Dosis von Nilotinib Accord beträgt 400 mg zweimal täglich. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange klinische Vorteile zu beobachten sind oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
• - 
• -Dosierung bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP bzw. resistenter oder intoleranter Ph+ CML-CP.
• -Die Dosierung bei pädiatrischen Patienten ist individualisiert und basiert auf der Körperoberfläche (mg/m2). Die empfohlene Nilotinib Accord-Dosis beträgt 230 mg/m2 zweimal täglich, aufgerundet auf die nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer Maximaldosis von 400 mg) (siehe Tabelle 1). Es können verschiedene Stärken der Nilotinib Accord-Hartkapseln kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erzielen. Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange klinische Vorteile zu beobachten sind oder bis inakzeptable Toxizität auftritt.
• -Zur Behandlung von pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren liegen keine Erkenntnisse vor.
• -Tabelle 1: Dosierungsschema für Nilotinib Accord 230 mg/m2 zweimal täglich
• -Körperoberfläche Dosis in mg (zweimal täglich)
• -Bis zu 0,32 m2 50 mg
• -0,33 – 0,54 m2 100 mg
• -0,55 – 0,76 m2 150 mg
• -0,77 – 0,97 m2 200 mg
• -0,98 – 1,19 m2 250 mg
• -1,20 – 1,41 m2 300 mg
• -1,42 – 1,63 m2 350 mg
• -≥1,64 m2 400 mg
• +Excipients
• +Contenu de la gélule pour les gélules à 50/150/200 mg:
• +Lactose monohydraté (gélules à 50/150/200 mg: 43,45/130,35/173,8 mg), crospovidone, polysorbate 80 (E 433), aluminométasilicate de magnésium, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E 470b).
• +Enveloppe de la gélule pour les gélules à 50 mg et 150 mg:
• +Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), eau purifiée.
• +Enveloppe de la gélule pour les gélules à 200 mg:
• +Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), eau purifiée
• +Encre d'impression des gélules à 50 mg et 150 mg:
• +Gommes laques (E 904), oxyde de fer noir (E172), propylèneglycol (E1520), hydroxyde de potassium (E525).
• +Encre d'impression des gélules à 200 mg:
• +Gommes laques (E904), propylèneglycol (E1520), hydroxyde de sodium (E524), dioxyde de titane (E171), povidone, rouge allura AC (E129).
• + 
• +Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
• +Gélules à 50 mg, 150 mg, 200 mg de nilotinib.
• + 
• +Indications/Possibilités d'emploi
• +-Traitement de première ligne de patients adultes et pédiatriques dès l'âge de 2 ans atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique.
• +-Traitement de patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique et en phase accélérée en cas de résistance ou de toxicité élevée sous traitement antérieur par imatinib.
• +-Traitement de patients pédiatriques dès l'âge de 2 ans atteints de leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive (LMC Ph+) en phase chronique en cas de résistance ou d'intolérance au traitement antérieur par imatinib.
• + 
• +Posologie/Mode d'emploi
• +Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de LMC.
• +Nilotinib Accord doit être pris deux fois par jour à intervalles d'environ 12 heures. Aucun repas ne doit être pris au moins 2 heures avant et 1 heure après la prise d'une dose.
• +Les gélules sont à avaler entières avec de l'eau, sans les mâcher, ni les sucer. Elles ne doivent pas être ouvertes.
• +Pour les patients qui ne peuvent pas avaler les gélules, le contenu d'une gélule peut être mélangé à une cuillère à café de compote (purée) de pommes et doit ensuite être consommé immédiatement. On n'utilisera pas plus d'une cuillère à café de compote (purée) de pommes et aucun autre aliment que la compote (purée) de pommes.
• +Il convient de se laver les mains après tout contact avec les gélules. Il faut veiller par ailleurs à ne pas inhaler la poudre contenue dans les gélules (p. ex. en cas de gélule endommagée) et à éviter tout contact de la poudre avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact cutané, la zone doit être lavée à l'eau et au savon. En cas de contact oculaire, rincer les yeux à l'eau. Si la poudre se répand hors de la gélule, elle doit être recueillie à l'aide de gants et d'un tissu jetable humide à éliminer dans un récipient fermé selon les règles en vigueur.¨
• + 
• +Traitement de première ligne de patients adultes atteints de LMC Ph+-PC
• +La dose recommandée de Nilotinib Accord est de 300 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable survienne.
• + 
• +Résistance ou intolérance lors d'un traitement antérieur par imatinib (LMC Ph+-PC et LMC-PA) chez les patients adultes
• +La dose recommandée de Nilotinib Accord est de 400 mg deux fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable survienne.
• + 
• +Posologie pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée ou de LMC Ph+-PC avec résistance ou intolérance.
• +Pour les patients pédiatriques, la posologie est définie de manière individuelle et repose sur la surface corporelle (mg/m²). La dose de Nilotinib Accord recommandée s'élève à 230 mg/m² deux fois par jour, arrondie à la dose de 50 mg suivante (jusqu'à la dose maximale de 400 mg) (voir tableau 1). Différentes concentrations de gélules de Nilotinib Accord peuvent être combinées pour obtenir la dose souhaitée. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable survienne.
• +On ne dispose d'aucune connaissance sur le traitement de patients pédiatriques de moins de 2 ans.
• +Tableau 1: Schéma posologique de Nilotinib Accord à 230 mg/m² deux fois par jour
• +Surface corporelle Dose en mg (deux fois par jour)
• +Jusqu'à 0,32 m² 50 mg
• +0,33–0,54 m² 100 mg
• +0,55–0,76 m² 150 mg
• +0,77–0,97 m² 200 mg
• +0,98–1,19 m² 250 mg
• +1,20–1,41 m² 300 mg
• +1,42–1,63 m² 350 mg
• +≥1,64 m² 400 mg
• -Empfehlungen zur Überwachung
• -Vor Beginn der Behandlung mit Nilotinib Accord wird ein Baseline-EKG empfohlen. Dies sollte nach 7 Tagen und entsprechend klinischer Indikation wiederholt werden. Hypokaliämie und Hypomagnesiämie müssen vor der Verabreichung von Nilotinib Accord korrigiert werden. Die Kalium- und Magnesiumspiegel im Blut sollten während der Therapie regelmässig überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Abnormalitäten dieser Elektrolyte (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Recommandations pour la surveillance
• +Avant d'instaurer le traitement par Nilotinib Accord, un ECG initial est recommandé. Celui-ci doit être répété au bout de 7 jours et en fonction de l'indication clinique. Toute hypokaliémie et hypomagnésémie doit être corrigée avant l'administration de Nilotinib Accord. Les taux sanguins de potassium et de magnésium doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant un risque élevé d'anomalies de ces électrolytes (voir "Mises en garde et précautions" ).
• -Dosisanpassung infolge Toxizität
• -Erwachsene Patienten in der chronischen Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <1x109/L und/oder Plättchenzahl <50x109/L) sollte Nilotinib Accord vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich zu erwägen.
• -Erwachsene Patienten in der akzelerierten Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <0.5x109/L und/oder Plättchenzahl <10x109/L) sollte Nilotinib Accord vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen (Neutrophilenzahl >1.0x109/L und/oder Plättchenzahl >20x109/L) mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich zu erwägen.
• -Pädiatrische Patienten in der chronischen Phase: Bei hämatologischer Toxizität (Neutrophilenzahl <1x109/L und/oder Plättchenzahl <50x109/L) sollte Nilotinib Accord vorübergehend abgesetzt und die Behandlung nach Erholung der Hämopoiese innerhalb 2 Wochen (Neutrophilenzahl >1.5x109/L und/oder Plättchenzahl >75x109/L) mit der ursprünglichen Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei weiter tief bleibenden Werten ist eine Weiterbehandlung mit einer reduzierten Dosis von 230 mg/m2 einmal täglich zu erwägen. Falls nach der Dosisreduktion ein Ereignis auftritt, sollte das Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Bei Entwicklung einer klinisch signifikanten moderaten oder schweren nicht-hämatologischen Toxizität sollte die Behandlung unterbrochen und der Patient überwacht und entsprechend behandelt werden. Wenn die vorherige Dosis bei neu mit CML-CP diagnostizierten erwachsenen Patienten 300 mg zweimal täglich bzw. bei CML-CP- und CML-AP-resistenten oder -intoleranten erwachsenen Patienten 400 mg zweimal täglich bzw. bei pädiatrischen Patienten 230 mg/m2 zweimal täglich betrug, kann die Behandlung nach Abklingen der Toxizität bei erwachsenen Patienten mit 400 mg einmal täglich bzw. bei pädiatrischen Patienten mit 230 mg/m2 einmal täglich fortgesetzt werden. Wenn die vorherige Dosis bei erwachsenen Patienten 400 mg einmal täglich bzw. bei pädiatrischen Patienten 230 mg/m2 einmal täglich betrug, sollte die Behandlung abgesetzt werden. Falls klinisch angezeigt, sollte bei erwachsenen Patienten eine erneute Dosiseskalation auf 300 mg (neu diagnostizierte Ph+ CML-CP) bzw. 400 mg (Ph+ CML-CP- und CML-AP-Resistenz bzw. -Intoleranz) zweimal täglich und bei pädiatrischen Patienten auf 230 mg/m2 zweimal täglich versucht werden.
• -Erhöhte Serumlipase: Bei erwachsenen Patienten mit erhöhter Lipase (Grad 3 oder 4) sollte die Behandlung auf 400 mg einmal täglich reduziert oder unterbrochen werden. Bei pädiatrischen Patienten muss die Behandlung bis zu einem Rückgang auf Grad ≤1 unterbrochen werden. Danach kann die Behandlung mit 230 mg/m2 einmal täglich fortgesetzt werden, wenn die vorherige Dosis 230 mg/m2 zweimal täglich betrug. Falls die vorherige Dosis bei 230 mg/m2 einmal täglich lag, sollte die Behandlung abgesetzt werden. Die Serumlipasespiegel müssen monatlich oder gemäss klinischer Indikation kontrolliert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Erhöhungen von Bilirubin und hepatischen Transaminasen: Bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Bilirubin oder hepatischer Transaminase (Grad 3 oder 4) sollte die Behandlung auf 400 mg einmal täglich reduziert oder unterbrochen werden. Bei Bilirubinerhöhungen von ≥2 Grad oder hepatischen Transaminaseerhöhungen von ≥3 Grad bei pädiatrischen Patienten muss die Behandlung bis zu einem Rückgang auf Grad ≤1 unterbrochen werden. Danach kann die Behandlung mit 230 mg/m2 einmal täglich fortgesetzt werden, wenn die vorherige Dosis 230 mg/m2 zweimal täglich betrug. Falls die vorherige Dosis bei 230 mg/m2 einmal täglich lag und der Rückgang auf Grad ≤1 länger als 28 Tage dauert, sollte die Behandlung abgesetzt werden. Die Bilirubin- und hepatischen Transaminasespiegel sollten monatlich oder gemäss klinischer Indikation kontrolliert werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• - 
• -Dosierung bei Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen (MR 4,5) unter Nilotinib erreichten
• -Ein Absetzten der Behandlung kann bei in dazu in Frage kommenden Ph+ CML-CP-Patienten in Erwägung gezogen werden, die mit Nilotinib Accord mindestens 3 Jahre lang behandelt wurden und falls ein tiefes molekulares Ansprechen (MR 4,5) seit mindestens einem Jahr bis vor dem Therapieabbruch aufrechterhalten wurde. Das Absetzen von Nilotinib Accord sollte von einem in der Behandlung von Patienten mit CML erfahrenen Arzt begonnen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ; "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Patienten, die für ein Absetzen der Nilotinib Accord-Therapie in Frage kommen, müssen ihre BCR-ABL-Transkriptwerte und ihr komplettes Blutbild mit Differentialblutbild ein Jahr lang monatlich, dann ein zweites Jahr lang alle 6 Wochen und danach alle 12 Wochen überwachen lassen.
• -Die Überwachung der BCR-ABL-Transkriptwerte ist mittels eines quantitativen diagnostischen Tests durchzuführen, der nach der internationalen Skala (IS) für die Messung des molekularen Ansprechens mit einer Sensitivität von mindestens MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0.0032 % IS) validiert wurde.
• -Bei Patienten, die während der therapiefreien Phase keine MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) mehr zeigen, jedoch noch eine MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) aufweisen, sind die BCR-ABL-Transkriptmengen alle 2 Wochen zu überwachen, bis die BCR-ABL-Werte wieder in einem Bereich zwischen MR4 und MR4,5 liegen. Bei Patienten, bei denen bei mindestens 4 aufeinanderfolgenden Messungen BCR-ABL-Werte zwischen MMR und MR 4,0 festgestellt wurden, kann wieder der ursprüngliche Überwachungsplan zum Einsatz kommen.
• -Patienten, die die Nilotinib Accord Behandlung abgesetzt haben, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen unter Nilotinib Accord als TKI Erstlinienbehandlung erreichten und bei denen ein gutes molekulares Ansprechen (Major Molecular Response, MMR resp. MR3,0) nicht mehr vorliegt, müssen die Behandlung innerhalb von 4 Wochen ab dem Zeitpunkt, zu dem der Remissionsverlust bekanntermassen auftrat, wieder aufnehmen. Die Nilotinib Accord-Therapie muss mit 300 mg zweimal täglich oder mit einer reduzierten Dosisstufe von 400 mg einmal täglich wieder aufgenommen werden, falls beim Patienten vor Abbruch der Therapie eine Dosisreduktion erfolgte.
• -Patienten, die die Nilotinib Accord Behandlung abgesetzt haben, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen unter Nilotinib Accord nach vorheriger Imatinib-Therapie erreichten und ein bestätigter Verlust von MR 4,0 (zwei aufeinander folgende Messungen mit Zeitabstand von mindestens 4 Wochen, die einen Verlust von MR 4,0 zeigen) oder Verlust von gutem molekularem Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) vorliegt, müssen die Behandlung innerhalb von 4 Wochen ab dem Zeitpunkt, zu dem der Remissionsverlust bekanntermassen auftrat, wieder aufnehmen. Die Nilotinib Accord-Therapie muss mit entweder 300 mg oder 400 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden.
• -Patienten, bei denen die Nilotinib Accord-Therapie wieder aufgenommen wird, sollten monatlich ihre BCR-ABL-Transkriptwerte überwachen lassen, bis das frühere gute molekulare Ansprechen oder MR 4,0 wiederhergestellt ist (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ; "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• - 
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Kinder und Jugendliche:
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilotinib wurden bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP im Alter von 2 bis unter 18 Jahren etabliert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ). Zu pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren und pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-AP oder Blastenkrise gibt es keine Erkenntnisse.
• - 
• -Ältere Patienten:
• -Ungefähr 12% und 30% der Probanden in klinischen Studien (neu diagnostizierte Ph+ CML-CP und Ph+ CML-CP bzw. CML-AP bei Resistenz oder Intoleranz) waren 65 Jahre alt oder älter. Es sind keine speziellen Dosisanpassungen bei Patienten über 65 Jahre erforderlich.
• - 
• -Patienten mit Niereninsuffizienz:
• -Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
• -Da Nilotinib und seine Metaboliten nur wenig renal ausgeschieden werden, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Abnahme der totalen Körper-Clearance zu erwarten. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich.
• - 
• -Patienten mit Leberinsuffizienz:
• -Bei Patienten mit leichter bis schwergradiger Leberinsuffizienz sind die pharmakokinetischen Parameter von Nilotinib mässig beeinflusst. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird als nicht notwendig erachtet. Die Patienten sollten jedoch mit Vorsicht behandelt werden. Eine Behandlung von Patienten mit Transaminasenerhöhung um das 2.5-fache der Norm, oder Bilirubinerhöhung um das 1.5-fache der Norm wird nicht empfohlen.
• -Serumlipase-Spiegel sollten monatlich oder entsprechend der klinischen Indikation gemessen werden.
• - 
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber Nilotinib oder einem der Hilfsstoffe.
• - 
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Myelosuppression
• -Eine Behandlung mit Nilotinib Accord ist oft mit Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (NCI CTC Grad 3/4) assoziiert, häufiger bei Patienten in der akzelerierten Phase als in der chronischen Phase. Während den ersten 2 Behandlungsmonaten soll alle 2 Wochen ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden, anschliessend monatlich oder wenn klinisch angezeigt. Die Myelosuppression kann durch Unterbruch der Therapie beherrscht werden.
• - 
• -Tumorlysesyndrom (TLS)
• -Fälle von TLS wurden von Patienten, die mit Nilotinib behandelt werden, berichtet. Auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet und der Harnsäurespiegel vor der Therapie kontrolliert werden.
• - 
• -Leber und Pankreas
• -Es sollten monatlich oder häufiger, wenn klinisch indiziert, die hepatische Transaminasen-, Bilirubin-, Serumlipase- und Amylase-Spiegel bestimmt werden.
• -Eine Erhöhung der Serumlipase wurde beobachtet. Bei Patienten mit vorgängiger Pankreatitis in ihrer Krankheitsgeschichte ist Vorsicht geboten. Falls Erhöhungen der Serumlipase von abdominalen Symptomen begleitet werden, sollte die Behandlung unterbrochen werden, und geeignete diagnostische Massnahmen sollten in Erwägung gezogen werden, um eine Pankreatitis auszuschliessen.
• - 
• -Herzerkrankungen
• -Patienten mit unkontrollierten oder klinisch signifikanten Herzkrankheiten (z.B. instabile Angina, kongestive Herzinsuffizienz, klinisch signifikante Bradykardie oder kürzlich erlittener Herzinfarkt) waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Somit liegen bei diesen Patienten keine Erfahrungen vor. Eine eventuelle Behandlung von Patienten mit schweren Herzerkrankungen mit Nilotinib sollte nur nach sorgfältiger Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.
• -In einer randomisierten Phase-III Nilotinib Studie in neu diagnostizierten CML Patienten sowie in Postmarketing Studien wurden kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet. Bei einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten in der klinischen Studie traten Grad 3/4 Fälle kardiovaskulärer Ereignisse auf, diese beinhalteten periphere arterielle Verschlusskrankheit (1.4% und 1.1% bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich), ischämische Herzkrankheit (2.2% und 6.1% bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich) und ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse (1.1% und 2.2% bei 300 mg respektive 400 mg zweimal täglich).
• -Wenn akute Anzeichen oder Symptome kardiovaskulärer Ereignisse auftreten, sollten die Patienten angewiesen werden, sofort medizinische Betreuung zu suchen. Der kardiovaskuläre Zustand der Patienten sollte während der Nilotinib Accord Behandlung evaluiert werden und der kardiovaskuläre Risikofaktor sollte beobachtet und aktiv geregelt werden gemäss der einheitlichen Richtlinien (s. "Dosierung Anwendung" ; "nicht-hämatologische Toxizität" ).
• -In vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass Nilotinib das QT-Intervall verlängern kann. Bei gesunden Probanden betrug die durchschnittliche QTcF-Verlängerung 7 msec. In den klinischen Studien wurden bei Patienten mittlere Verlängerungen des QTcF-Intervalls im Steady-State von 5 msec bis 8 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. In der Phase-II-Studie zu CML in der chronischen und akzelerierten Phase bei Patienten mit Imatinib-Resistenz und -Unverträglichkeit, die zweimal täglich 400 mg Nilotinib erhielten, wurde ein QTcF-Intervall von >500 msec bei 4 Patienten beobachtet. Es wurden keine Torsade de Pointes beobachtet.
• -Eine klinisch bedeutsame Verlängerung des QT-Intervalls kann auftreten, wenn Nilotinib Accord zusammen mit Nahrung und/oder starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder Arzneimitteln mit bekanntem Potenzial zur QT-Verlängerung eingenommen wird. Deshalb sollte eine gleichzeitige Einnahme vermieden werden.
• -Bei Auftreten von Hypokaliämie und Hypomagnesiämie besteht für die Patienten das Risiko der Entwicklung einer QT-Verlängerung.
• -Eine allfällige Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor der Verabreichung von Nilotinib Accord behandelt werden.
• -Nilotinib Accord sollte bei Patienten, die bereits ein verlängertes QTc-Intervall haben oder bei denen das Risiko dafür besteht, mit Vorsicht angewendet werden. Davon betroffen sind Patienten mit Long-QT-Syndrom und mit unkontrollierten oder schweren Herzerkrankungen einschliesslich kürzlich erlittenem Herzinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina oder schwerer Bradykardie. Die gleichzeitige Anwendung antiarrhythmischer Medikation (wie Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin, Sotalol u.a.) und anderer Arzneimittel mit dem Potenzial das QT-Intervall zu verlängern (wie Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol, Moxifloxacin, Methadon, Bepridil, Pimozid u.a.) sollte vermieden werden.
• - 
• -Plötzlicher Herztod
• -Gelegentliche Fälle (0.1-1%) plötzlichen Herztods wurden bei Patienten in klinischen Studien berichtet, die kardiologische Vorerkrankungen oder signifikante kardiale Risikofaktoren aufwiesen. Komorbiditäten zusätzlich zur eigentlichen Malignität und zusätzliche Medikationen waren auch häufig vorhanden. Ventrikuläre Repolarisation-Abnormalitäten könnten beitragende Faktoren gewesen sein. In der Phase-III-Studie mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP wurden keine Fälle plötzlichen Herztods berichtet. Basierend auf Postmarketing-Erfahrungen wird die Häufigkeit plötzlichen Herztodes auf 0.02% pro Patientenjahr geschätzt.
• - 
• -Flüssigkeitsretention
• -In einer Phase III Studie bei neu diagnostizierten CML Patienten wurden gelegentlich (0.1 bis 1%) schwere Formen von Flüssigkeitsretention wie Pleuraerguss, Lungenödem und Perikarderguss beobachtet. Über ähnliche Ereignisse wurde nach Markteinführung berichtet. Eine unerwartete, schnelle Gewichtszunahme sollte sorgfältig abgeklärt werden. Falls Anzeichen von schwerer Flüssigkeitsretention während einer Behandlung mit Nilotinib auftreten, sollte die Kausalität evaluiert und die Patienten entsprechend behandelt werden (s. "Dosierung/Anwendung, Dosisanpassung infolge Toxizität" ).
• - 
• -Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
• -Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B-Viren sind, ist eine Reaktivierung dieses Virus erfolgt, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Patienten sollten vor Beginn einer Behandlung mit Nilotinib auf eine Hepatitis-B-Infektion hin untersucht werden. Patienten, die derzeit mit Nilotinib behandelt werden, sollten einem Baseline-Test für eine Hepatitis-B-Infektion unterzogen werden, um chronische Träger des Virus zu identifizieren. Fachärzte für Lebererkrankungen und für die Behandlung einer Hepatitis B sollten konsultiert werden, bevor die Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich derjenigen mit aktiver Erkrankung) begonnen wird. Dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positive Testergebnisse für Hepatitis-B-Infektion hatten. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Behandlung mit Nilotinib benötigen, sollten engmaschig hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer aktiven Hepatitis-B-Infektion während der Therapie sowie über mehrere Monate nach Beendigung der Therapie überwacht werden.
• - 
• -Besondere Überwachung von Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen erreichten
• -Qualifizierung für ein Absetzen der Behandlung
• -Bei in Frage kommenden Patienten, bei denen die Expression der typischen BCR-ABL-Transkripte e13a2/b2a2 oder e14a2/b3a2 bestätigt wurde, kann ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Die Patienten müssen typische BCR-ABL-Transkripte aufweisen, um eine Quantifizierung der BCR-ABL-Werte, eine Evaluation der Tiefe des molekularen Ansprechens und die Bestimmung eines möglichen Verlusts von molekularer Remission nach einem Nilotinib Accord-Behandlungsabbruch zu ermöglichen.
• - 
• -Überwachung von qualifizierten Patienten, die sich in Therapie-freier Remission befinden
• -Die Überwachung der BCR-ABL-Transkriptwerte bei Patienten, die für einen Absetzen der Behandlung in Frage kommen, muss mit einem quantitativen diagnostischen Test erfolgen, der bezüglich der Messung von Graden des molekularen Ansprechens mit einer Sensitivität von mindestens MR 4,5 validiert wurde. Die BCR-ABL-Transkriptwerte müssen vor und während der Therapie-freien Zeit beurteilt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ; "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Verlust von gutem molekularem Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) oder bestätigter Verlust von MR 4,0 (zwei aufeinander folgende Messungen mit Zeitabstand von mindestens 4 Wochen, die einen Verlust von MR 4,0 zeigen) bewirkt eine Wiederaufnahme der Behandlung innerhalb von 4 Wochen ab dem Zeitpunkt, zu dem der Remissionsverlust bekanntermassen auftrat. Eine häufige Überwachung der BCR-ABL-Transkriptwerte und des kompletten Blutbildes mit Differentialblutbild ist erforderlich, um einen möglichen Remissionsverlust zu erfassen (siehe "Dosierung/Anwendung" ; "Eigenschaften/Wirkungen" ). Bei Patienten, bei denen drei Monate nach Wiederaufnahme der Behandlung kein MMR erreicht wird, sollte ein BCR-ABL-Kinasedomänen-Mutationstest durchgeführt werden.
• - 
• -Blutglucose
• -Unter Behandlung mit Nilotinib wurden erhöhte Blutglucosespiegel von Grad 3/4 beobachtet. Es wird empfohlen, vor Einleitung einer Behandlung sowie wenn klinisch angezeigt den Blutglucosespiegel zu überprüfen.
• - 
• -Serumlipide
• -In einer Phase-III-Studie an Patienten mit neu diagnostizierter CML kam es bei Patienten, welche mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich behandelt wurden nach 12 Monaten zu einer Erhöhung des mittleren Serum-Cholesterinspiegel von 4.6 mmol/L bei Studienbeginn auf 5.8 mmol/L. Bei denjenigen Patienten, welche mit Nilotinib 400 mg zweimal täglich behandelt wurden, erhöhte sich der Serum-Cholesterinspiegel von 4.5 mmol/L bei Studienbeginn auf 5.7 mmol/L nach 12 Monaten. Über eine mittlere Expositionsdauer von 48 Monaten wiesen – unabhängig von der Nilotinib-Dosierung – rund 40% der Patienten Cholesterinspiegel >6.46 mmol/L (entsprechend >250 mg/dl) auf.
• -Bei einzelnen Patienten wurden Serumcholesterinwerte bis 11 mmol/L beobachtet.
• -Das Lipid-Profil soll vor Beginn der Behandlung bestimmt und während der Behandlung (insbesondere während der ersten Monate) überwacht werden. Gegebenenfalls sollten die Patienten gemäss den jeweils geltenden Richtlinien für die Therapie einer Hypercholesterinämie behandelt werden. Wenn ein HMG-CoA Reduktasehemmer (ein Lipidsenker) benötigt wird, sollte vor Behandlungsbeginn in der Rubrik "Interaktionen" nachgesehen werden, da gewisse HMG-CoA Reduktasehemmer über CYP3A4 metabolisiert werden.
• +Ajustement de la posologie en raison d'une toxicité
• +Patients adultes en phase chronique: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles < 1 × 109/l et/ou nombre des thrombocytes < 50 × 109/l), Nilotinib Accord doit être arrêté temporairement et le traitement doit être repris aux doses initiales dans un délai de 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré. Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec une réduction de la dose à 400 mg une fois par jour doit être envisagée.
• +Patients adultes en phase accélérée: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles < 0,5 × 109/l et/ou nombre des thrombocytes < 10 × 109/l), Nilotinib Accord doit être arrêté temporairement et le traitement doit être repris aux doses initiales dans un délai de 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré (nombre des neutrophiles > 1,0 × 109/l et/ou nombre de thrombocytes > 20 × 109/l). Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec une réduction de la dose à 400 mg une fois par jour doit être envisagée.
• +Patients pédiatriques en phase chronique: en cas de toxicité hématologique (nombre des neutrophiles < 1 × 109/l et/ou nombre des thrombocytes < 50 × 109/l), Nilotinib Accord doit être arrêté temporairement et le traitement doit être repris aux doses initiales dans un délai de 2 semaines, c'est-à-dire lorsque l'hématopoïèse aura récupéré (nombre des neutrophiles > 1,5 × 109/l et/ou nombre de thrombocytes > 75 × 109/l). Si les valeurs restent basses, la poursuite du traitement avec une réduction de la dose à 230 mg/m² une fois par jour doit être envisagée. Si un événement survient à la suite de la réduction de la dose, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
• +En cas d'apparition d'une toxicité non hématologique modérée à sévère et cliniquement significative, le traitement doit être interrompu et le patient surveillé et traité en conséquence. Si la dose antérieure s'élevait à 300 mg deux fois par jour pour les patients adultes atteints de LMC-PC nouvellement diagnostiquée, ou à 400 mg deux fois par jour pour les patients adultes atteints de LMC-PC ou de LMC-PA avec résistance ou intolérance, ou à 230 mg/m² deux fois par jour pour les patients pédiatriques, le traitement peut, après diminution de la toxicité, être poursuivi à raison de 400 mg une fois par jour chez les patients adultes, ou à raison de 230 mg/m² une fois par jour chez les patients pédiatriques. Si la dose antérieure s'élevait à 400 mg une fois par jour pour les patients adultes, ou à 230 mg/m² une fois par jour chez les patients pédiatriques, le traitement doit être arrêté. En cas d'indication clinique, la dose administrée aux patients adultes doit être à nouveau augmentée à 300 mg (nouveau diagnostic de LMC Ph+-PC), ou à 400 mg (LMC Ph+-PC et LMC-PA avec résistance ou intolérance) deux fois par jour, et à 230 mg/m² deux fois par jour chez les patients pédiatriques.
• +Augmentation de la lipase sérique: chez les patients présentant un taux élevé de lipase (grade 3 ou 4), le traitement doit être réduit à 400 mg une fois par jour ou interrompu. Chez les patients pédiatriques, le traitement devra être interrompu jusqu'au retour à un grade ≤1. Ensuite, le traitement peut être poursuivi à raison de 230 mg/m² une fois par jour, si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m² deux fois par jour. Si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m² une fois par jour, le traitement doit être arrêté. Les taux sériques de lipase doivent être contrôlés chaque mois ou en fonction des indications cliniques (voir "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ).
• +Augmentations de la bilirubine et des transaminases hépatiques: chez les patients adultes dont le taux de bilirubine ou de transaminases hépatiques a augmenté (grade 3 ou 4), le traitement doit être réduit à 400 mg une fois par jour ou interrompu. En cas d'augmentation de la bilirubine de grade ≥2 ou des transaminases hépatiques de grade ≥3 chez les patients pédiatriques, le traitement doit être interrompu jusqu'à revenir à un grade ≤1. Ensuite, le traitement peut être poursuivi à raison de 230 mg/m² une fois par jour si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m² deux fois par jour. Si la dose antérieure s'élevait à 230 mg/m² une fois par jour et que le retour au grade ≤1 prend plus de 28 jours, le traitement doit être arrêté. Les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques doivent être vérifiés chaque mois ou selon les indications cliniques (voir "Effets indésirables" ).
• + 
• +Dosage chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde durable (RM 4,5) sous nilotinib
• +Un arrêt du traitement peut être envisagé chez les patients éligibles atteints de LMC Ph+-PC qui ont été traités au moins 3 ans par Nilotinib Accord et si une réponse moléculaire profonde (RM 4,5) a pu être maintenue depuis au moins un an avant l'arrêt du traitement. L'arrêt du traitement par Nilotinib Accord doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement des patients souffrant de LMC (voir "Mises en garde et précautions" ; "Propriétés/Effets" ).
• +Les patients qui sont éligibles à un arrêt du traitement par Nilotinib Accord doivent faire surveiller leur taux de transcrit BCR-ABL et leur formule sanguine complète, avec la numération différentielle, une fois par mois durant une année, puis toutes les 6 semaines pendant une deuxième année, et enfin toutes les 12 semaines.
• +La surveillance du taux de transcrit BCR-ABL est effectuée à l'aide d'un test diagnostique quantitatif qui a été validé selon l'échelle internationale (EI) pour la mesure de la réponse moléculaire avec une sensibilité d'au moins RM 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% EI).
• +Chez les patients pour lesquels, au cours de la phase sans traitement, aucune RM 4 (RM4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01% EI) ne peut plus être mesurée, mais qui présentent encore une RMM (RMM = BCR-ABL/ABL ≤0,1% EI), les quantités de transcrit BCR-ABL doivent être déterminées toutes les 2 semaines, jusqu'à ce que le taux de BCR-ABL se situe à nouveau entre RM 4 et RM 4,5. Chez les patients pour lesquels un taux de BCR-ABL situé entre RMM et RM 4,0 a été déterminé lors d'au moins 4 mesures successives, le plan de surveillance initial peut être réutilisé.
• +Les patients qui ont arrêté le traitement par Nilotinib Accord après avoir obtenu une réponse moléculaire profonde durable sous Nilotinib Accord, utilisé comme traitement de première ligne par ITK, et chez lesquels il n'y a plus de réponse moléculaire majeure (RMM ou RM 3,0), doivent reprendre le traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la perte de rémission a été décelée. Le traitement par Nilotinib Accord doit être réinstauré à 300 mg deux fois par jour ou avec une dose réduite de 400 mg une fois par jour, dans le cas où une réduction de dose avait été instaurée chez le patient avant l'arrêt du traitement.
• +Les patients qui ont arrêté le traitement par Nilotinib Accord après avoir obtenu une réponse moléculaire profonde durable sous Nilotinib Accord, après un traitement antérieur par imatinib, et chez lesquels une perte confirmée de RM 4,0 (deux mesures successives à au moins 4 semaines d'intervalle montrant une perte de RM 4,0) ou la perte d'une réponse moléculaire majeure (RMM) est constatée, doivent reprendre le traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la perte de rémission a été décelée. Le traitement par Nilotinib Accord doit être repris soit à 300 mg soit à 400 mg deux fois par jour.
• +Les patients chez lesquels le traitement par Nilotinib Accord est réinstauré doivent faire surveiller leur taux de transcrit BCR-ABL une fois par mois, jusqu'à ce que la réponse moléculaire majeure antérieure ou la RM 4,0 soit rétablie (voir "Mises en garde et précautions" ; "Propriétés/Effets" ).
• + 
• +Recommandations posologiques particulières
• +Enfants et adolescents:
• +La sécurité et l'efficacité du nilotinib ont été établies pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC âgés de 2 et 18 ans (voir "Effets indésirables" et "Propriétés/Effets" ). Aucune étude n'a été menée sur les patients pédiatriques âgés de moins de 2 ans et les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PA ou de crise blastique.
• + 
• +Patients âgés:
• +Dans les études cliniques (LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée et LMC Ph+-PC ou LMC-PA en cas de résistance ou d'intolérance), environ 12% et 30% des sujets étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucun ajustement particulier de la posologie n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.
• + 
• +Patients présentant une insuffisance rénale:
• +Aucun essai clinique n'a été effectué chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +Étant donné que le nilotinib et ses métabolites ne sont que peu éliminés par voie rénale, il n'y a pas lieu de s'attendre à une diminution de la clairance totale dans l'organisme chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• + 
• +Patients présentant une insuffisance hépatique:
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à sévère, les paramètres pharmacocinétiques du nilotinib sont modérément modifiés. Un ajustement de la posologie n'est donc pas jugé nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients doivent cependant être traités avec prudence. Le traitement de patients présentant une augmentation des transaminases de jusqu'à 2,5 fois la norme ou une augmentation du taux de bilirubine de 1,5 fois la norme n'est pas recommandé.
• +Les taux sériques de lipase doivent être déterminés tous les mois ou en fonction de l'indication clinique.
• + 
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au nilotinib ou à l'un des excipients.
• + 
• +Mises en garde et précautions
• +Myélosuppression
• +Le traitement par Nilotinib Accord est souvent associé à une thrombopénie, une neutropénie et une anémie (NCI CTC de grade 3/4), plus souvent chez les patients en phase accélérée que chez ceux en phase chronique. On effectuera une numération formule sanguine complète toutes les 2 semaines au cours des 2 premiers mois de traitement, puis une fois par mois ou si indiqué cliniquement. La myélosuppression peut être maîtrisée en interrompant le traitement.
• + 
• +Syndrome de lyse tumorale (SLT)
• +Des cas de SLT ont été rapportés chez des patients traités par nilotinib. Il convient de veiller au maintien d'un apport hydrique suffisant et de contrôler le taux d'acide urique avant le traitement.
• + 
• +Foie et pancréas
• +Les taux de transaminases hépatiques, bilirubine, lipase sérique et amylase doivent être déterminés tous les mois ou plus fréquemment en cas d'indication clinique.
• +Une élévation de la lipase sérique a été observée. La prudence est recommandée chez les patients présentant des antécédents de pancréatite. Si des symptômes abdominaux accompagnent les élévations de la lipase sérique, il convient d'interrompre le traitement et d'envisager des mesures diagnostiques appropriées pour exclure une pancréatite.
• + 
• +Cardiopathies
• +Les patients atteints de cardiopathies non contrôlées ou cliniquement significatives (p. ex. angor instable, insuffisance cardiaque congestive, bradycardie cliniquement significative ou infarctus du myocarde récent) ont été exclus des études cliniques. On ne dispose donc d'aucune expérience chez ces patients. Les patients atteints de cardiopathies sévères ne doivent donc être traités par le nilotinib qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque.
• +Des événements cardiovasculaires ont été observés dans une étude randomisée de phase III sur le nilotinib chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, ainsi que dans les études post-commercialisation. Lors d'une étude clinique avec une durée médiane de traitement de 60 mois, des événements cardiovasculaires de grade 3/4 incluant une artériopathie oblitérante périphérique (1,4% et 1,1% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour), une cardiopathie ischémique (2,2% et 6,1% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour) et des événements cérébrovasculaires ischémiques (1,1% et 2,2% aux dosages respectifs de 300 mg et 400 mg deux fois par jour) sont survenus.
• +Les patients doivent être informés qu'en cas de signes aigus ou de symptômes d'événements cardiovasculaires, ils doivent consulter immédiatement un médecin. L'état cardiovasculaire des patients doit être évalué pendant le traitement par Nilotinib Accord et le facteur de risque cardiovasculaire doit être surveillé et contrôlé de manière active selon les directives standards (voir "Posologie/Mode d'emploi" ; "Toxicité non hématologique" ).
• +Les données in vitro suggèrent que le nilotinib est susceptible d'allonger l'intervalle QT. Chez les sujets sains, l'allongement moyen de l'intervalle QTcF était de 7 msec. Dans les essais cliniques, on a observé chez les patients un allongement moyen de l'intervalle QTcF de 5 msec à 8 msec à l'état d'équilibre par rapport à la valeur initiale. Dans l'étude de phase II sur la LMC en phase chronique et accélérée chez des patients intolérants et résistants à l'imatinib ayant reçu 400 mg de nilotinib deux fois par jour, on a observé chez 4 patients un intervalle QTcF de > 500 msec. Aucune torsade de pointes n'a été rapportée.
• +Un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT peut survenir lorsque Nilotinib Accord est pris en même temps que des aliments et/ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. Il convient donc d'éviter la prise simultanée.
• +La survenue d'une hypokaliémie et d'une hypomagnésémie entraîne pour les patients un risque de développer un allongement de l'intervalle QT.
• +Une éventuelle hypokaliémie ou hypomagnésémie doit être traitée avant d'administrer Nilotinib Accord.
• +Nilotinib Accord doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant déjà un allongement de l'intervalle QTc ou un risque d'un tel allongement. Il s'agit notamment des patients présentant un syndrome du QT long, des cardiopathies non contrôlées ou sévères y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie sévère. L'utilisation simultanée de médicaments antiarythmiques (tels qu'amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine, sotalol, etc.) et d'autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (tels que chloroquine, halofantrine, clarithromycine, halopéridol, moxifloxacine, méthadone, bépridil, pimozide, etc.) doit être évitée.
• + 
• +Mort subite d'origine cardiaque
• +Des cas occasionnels (0,1–1%) de mort subite ont été rapportés dans des études cliniques chez des patients présentant des affections cardiologiques antérieures ou des facteurs de risque cardiaques significatifs. Des comorbidités associées à l'affection maligne proprement dite et des médicaments supplémentaires étaient aussi souvent présents. Des anomalies de la repolarisation ventriculaire ont pu être des facteurs contributifs. Aucun cas de mort subite d'origine cardiaque n'a été rapporté lors de l'essai de phase III portant sur la LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée. Sur la base de l'expérience post-commercialisation, on peut estimer la fréquence des morts subites d'origine cardiaque à 0,02% par patient-année.
• + 
• +Rétention hydrique
• +Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, des formes sévères de rétention hydrique telles qu'un épanchement pleural, un œdème pulmonaire et un épanchement péricardique ont occasionnellement (0,1 à 1%) été observées. Des événements similaires ont été rapportés après la commercialisation. Une prise de poids rapide et inattendue doit être soigneusement clarifiée. En cas d'apparition de signes de rétention hydrique sévère pendant le traitement par nilotinib, il convient d'en déterminer la cause et de traiter les patients en conséquence (voir "Posologie/Mode d'emploi, Ajustement de la posologie en raison d'une toxicité" ).
• + 
• +Réactivation du virus de l'hépatite B
• +Chez des patients porteurs chroniques du virus de l'hépatite B, une réactivation de ce virus est survenue après la prise d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à une insuffisance hépatique aiguë ou à une hépatite fulminante rendant nécessaire une transplantation hépatique ou conduisant au décès (voir "Effets indésirables" ).
• +Les patients doivent faire l'objet d'un examen avant le début du traitement par nilotinib pour dépister une infection par le virus de l'hépatite B. Les patients actuellement en cours de traitement par nilotinib doivent passer un test initial de dépistage d'une infection par le virus de l'hépatite B afin d'identifier les porteurs chroniques du virus. Des médecins spécialistes des maladies hépatiques et du traitement de l'hépatite B doivent être consultés avant le début du traitement chez les patients ayant une sérologie de l'hépatite B positive (y compris ceux atteints de la maladie active). Ceci s'applique aussi aux patients ayant eu des résultats positifs à l'infection par le virus de l'hépatite B en cours de traitement. Les porteurs du virus de l'hépatite B ayant besoin d'un traitement par nilotinib doivent être étroitement surveillés pour rechercher tous les signes et symptômes d'une infection active par le virus de l'hépatite B au cours du traitement ainsi que durant plusieurs mois après la fin du traitement.
• + 
• +Surveillance particulière des patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde durable
• +Qualification pour un arrêt du traitement
• +Chez les patients éligibles, chez lesquels l'expression des transcrits BCR-ABL caractéristiques e13a2/b2a2 ou e14a2/b3a2 a été confirmée, un arrêt du traitement peut être envisagé. Les patients doivent présenter des transcrits BCR-ABL caractéristiques pour permettre la quantification des taux de BCR-ABL, l'évaluation de la profondeur de la réponse moléculaire et la détermination d'une perte possible de rémission moléculaire à la suite de l'arrêt du traitement par Nilotinib Accord.
• + 
• +Suivi des patients qualifiés qui se trouvent en rémission sans traitement
• +Les taux de transcrit BCR-ABL chez les patients qui sont éligibles à un arrêt du traitement doivent être suivis au moyen d'un test diagnostique quantitatif qui a été validé avec une sensibilité d'au moins RM 4,5 concernant la mesure du degré de la réponse moléculaire. Les taux de transcrit BCR-ABL doivent être évalués avant et pendant la période sans traitement (voir "Posologie/Mode d'emploi" ; "Propriétés/Effets" ).
• +La perte d'une réponse moléculaire majeure (RMM) ou la perte confirmée de RM 4,0 (deux mesures successives à au moins 4 semaines d'intervalle montrant une perte de RM 4,0) entraîne la reprise du traitement dans un délai de 4 semaines à compter de la date à laquelle la perte de rémission a été décelée. Un suivi fréquent des taux de transcrit BCR-ABL et de la formule sanguine complète, avec numération différentielle, est nécessaire afin de détecter une perte de rémission éventuelle (voir "Posologie/Mode d'emploi" ; "Propriétés/Effets" ). Chez les patients pour lesquels aucune RMM n'est atteinte trois mois après la reprise du traitement, un test de mutation du domaine kinase BCR-ABL doit être effectué.
• + 
• +Glycémie
• +Des taux de glycémie élevés (grade 3/4) ont été observés lors du traitement par nilotinib. Il est recommandé de vérifier la glycémie avant l'instauration du traitement ainsi que lorsque cela est cliniquement indiqué.
• + 
• +Lipides sériques
• +Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le taux sérique moyen de cholestérol a augmenté de 4,6 mmol/l au début de l'étude à 5,8 mmol/l après 12 mois chez les patients traités par 300 mg de nilotinib deux fois par jour. Le taux sérique de cholestérol a augmenté de 4,5 mmol/l au début de l'étude à 5,7 mmol/l après 12 mois chez les patients traités par 400 mg de nilotinib deux fois par jour. Environ 40% des patients ont présenté des taux de cholestérol > 6,46 mmol/l (correspondant à > 250 mg/dl) pendant une durée d'exposition moyenne de 48 mois, indépendamment de la posologie du nilotinib.
• +Des taux sériques de cholestérol allant jusqu'à 11 mmol/l ont été observés chez certains patients.
• +Le profil lipidique doit être déterminé avant le début du traitement, puis surveillé au cours du traitement (en particulier pendant les premiers mois). Le cas échéant, les patients doivent être traités selon les directives thérapeutiques en vigueur relatives à l'hypercholestérolémie. Si un inhibiteur de la HMG-CoA réductase (un hypolipidémiant) s'avère nécessaire, il convient de lire la rubrique "Interactions" avant de débuter le traitement, car certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont métabolisés par le CYP3A4.
• -Totale Gastrektomie
• -Die Bioverfügbarkeit von Nilotinib könnte in Patienten mit totaler Gastrektomie reduziert sein (s. "Pharmakokinetik" ). Häufigere Nachuntersuchungen dieser Patienten sollten in Betracht gezogen werden.
• +Gastrectomie totale
• +La biodisponibilité du nilotinib pourrait être réduite chez les patients ayant subi une gastrectomie totale (voir "Pharmacocinétique" ). Un suivi plus fréquent de ces patients doit être envisagé.
• -Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Besondere Populationen
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Langzeitauswirkungen einer längeren Behandlung mit Nilotinib Accord bei pädiatrischen Patienten sind nicht bekannt. Bei pädiatrischen Patienten, die mit Nilotinib behandelt wurden, wurden Wachstumsverzögerungen beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Eine engmaschige Überwachung des Wachstums bei pädiatrischen Patienten, die mit Nilotinib Accord behandelt werden, wird empfohlen.
• - 
• -Interaktionen
• -Arzneimittel, welche die Serumkonzentration von Nilotinib erhöhen können
• -Nilotinib wird in der Leber über CYP3A4 metabolisiert und ist auch ein Substrat der Multidrug-Efflux-Pumpe P-Glycoprotein (Pgp).
• -Wenn Nilotinib in Kombination mit einem Substrat und Inhibitor von Pgp und CYP3A4 gegeben wurde, erhöhte sich die AUC von Nilotinib um 18 bis 40%.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol war die Bioverfügbarkeit von Nilotinib bei gesunden Probanden um das 3-fache erhöht. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Ritonavir und weitere Proteasehemmer) sollte daher vermieden werden. Als Alternative sollte eine Co-Medikation mit nicht vorhandener oder schwacher CYP3A4-Hemmung in Betracht gezogen werden. Bei Einnahme von Nilotinib mit Grapefruitsaft zeigte sich eine 60%ige Erhöhung der Cmax und eine 29%ige Erhöhung der AUC von Nilotinib.
• - 
• -Arzneimittel, welche die Serumkonzentration von Nilotinib senken können
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Nilotinib Accord mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Johanniskraut) kann die Exposition gegenüber Nilotinib verringern. In Kombination mit Rifampicin verringerte sich die systemische Exposition (AUC) von Nilotinib um das 4.84-fache und die Cmax um das 2.86-fache. Bei Patienten, die Nilotinib Accord erhalten und bei denen eine Behandlung mit CYP3A4-Induktoren angezeigt ist, sollten alternative Arzneimittel mit geringerem CYP3A4-Induktions-Potenzial gewählt werden.
• - 
• -Antacida, Protonenpumpenhemmer
• -Nilotinib weist eine pH-abhängige Löslichkeit mit niedrigerer Löslichkeit bei höheren pH-Werten auf. Nach Verabreichung von Esomeprazol 40 mg 1 x täglich für 5 Tage war die Bioverfügbarkeit von Nilotinib (AUC0-∞) um 34 % verringert. Nilotinib Accord kann falls erforderlich zusammen mit Esomeprazol oder anderen Protonenpumpen-Inhibitoren verwendet werden.
• -Es wurden keine signifikanten Veränderungen in der Nilotinib Pharmakokinetik gefunden, wenn Nilotinib 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach Famotidin und 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach einem Säureblocker (Aluminium Hydroxid/Magnesium Hydroxid/Simethicon) verabreicht wurde.
• - 
• -Arzneimittel, deren Serumkonzentration durch Nilotinib verändert werden kann
• -In vitro wurde Nilotinib als kompetitiver Inhibitor von CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und UGT1A1 mit dem kleinstem Ki-Wert für CYP2C9 (Ki=0.13 µM) identifiziert. In gesunden Probanden gab es keine Hinweise darauf, dass Nilotinib bei klinisch relevanten Konzentrationen die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Warfarin, einem sensitiven CYP2C9-Substrat, veränderte. Untersuchungen mit Phenprocoumon oder Acenocoumarol liegen nicht vor. Bei Behandlung mit Coumarinen (Substrate von CYP2C9 und CYP3A4) sollte INR vermehrt kontrolliert werden.
• -Bei CML Patienten war nach Verabreichung von zweimal täglich 400 mg Nilotinib während 12 Tagen die systemische Exposition von oralem Midazolam (ein Substrat von CYP3A4) um das 2.6-fache erhöht. Nilotinib ist ein mässig starker CYP3A4 Hemmer. Demzufolge kann die systemische Exposition von anderen, hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisierten Arzneimitteln (z.B. gewisse HMG-CoA Reduktasehemmer) bei gleichzeitiger Gabe mit Nilotinib erhöht sein. Eine entsprechende Überwachung und Dosisanpassung kann notwendig sein bei Arzneimitteln, die CYP3A4 Substrate sind und einen engen therapeutischen Index aufweisen (einschliesslich aber nicht limitiert auf Alfentanil, Cyclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Sirolimus und Tacrolimus), wenn sie zusammen mit Nilotinib verabreicht werden.
• -Mögliche Interaktionen mit anderen Substraten der CYP-Enzyme (z.B. HMG-COA-Reduktasehemmern) wurden nicht untersucht.
• - 
• -Interaktionen mit Nahrungsmitteln
• -Mindestens 2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach einer Dosis sollte keine Mahlzeit eingenommen werden.
• -Die Einnahme von Nilotinib Accord mit Grapefruitsaft und ähnlichen Lebensmitteln, welche CYP3A4 hemmen, sollten vermieden werden.
• - 
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Nilotinib Accord kann bei Verabreichung an schwangere Frauen den Fötus schädigen. Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Nilotinib Accord bei schwangeren Frauen vor. Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Nilotinib bei einer Exposition, die der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht, Embryo- und/oder Fötotoxizität (nach pränataler Exposition gegenüber Nilotinib) induziert (s. "Präklinische Daten" ). Nilotinib Accord soll während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn es ist unbedingt erforderlich. Ist eine Anwendung während der Schwangerschaft unumgänglich, muss die Patientin über die möglichen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter sowie Patienten müssen während der Behandlung und noch während 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Nilotinib Accord eine zuverlässige Kontrazeption durchführen.
• -Zieht eine Frau, die mit Nilotinib Accord behandelt wird, eine Schwangerschaft in Betracht, so kann ein Behandlungsabbruch entsprechend der Kriterien für das Absetzen der Behandlung erwogen werden. Es liegen nur begrenzte Daten zu Schwangerschaften von Patientinnen vor, bei denen eine "behandlungsfreie Remission" (treatment-free remission, TFR) angestrebt wurde. Ist eine Schwangerschaft während der TFR-Phase geplant, so ist die Patientin darüber zu informieren, dass die Behandlung mit Nilotinib Accord während der Schwangerschaft möglicherweise erneut eingeleitet werden muss (s. "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Stillzeit
• -Tierstudien haben gezeigt, dass eine Ausscheidung in die Muttermilch erfolgt (s. "Präklinische Daten" ). Frauen, die Nilotinib Accord einnehmen, sollen nicht stillen und nicht vor zwei Wochen nach der letzten Nilotinib Accord Dosierung damit anfangen, da ein Risiko für das Kind nicht ausgeschlossen werden kann.
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• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zum Einfluss von Nilotinib auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Da es bei Behandlungen mit Nilotinib zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Übelkeit und Erbrechen kommen kann, ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
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• -Unerwünschte Wirkungen
• -Neu diagnostizierte Ph+ CML-CP bei erwachsenen Patienten
• -Hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen beinhalten Myelosuppression mit Thrombozytopenie (18%), Neutropenie (15%) und Anämie (7%).
• -Sehr häufig (≥10%) berichtete nicht-hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren Hautausschlag, Juckreiz, Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Alopezie, Myalgie und Oberbauchschmerzen. Die meisten dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad (Grad 1 oder 2). Weniger häufig (< 10% und ≥5%) traten Verstopfung, Durchfall, Hauttrockenheit, Muskelkrämpfe, Arthralgien, Bauchschmerzen, periphere Ödeme, Erbrechen und Asthenie auf. Auch diese unerwünschten Wirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad, gut behandelbar und bedurften in der Regel keiner Dosisreduktion. Pleura- und Perikardergüsse traten bei < 1% der mit Nilotinib behandelten Patienten auf, kongestive Herzinsuffizienz bei < 1%. Gastrointestinale Blutungen traten bei 3% der Patienten auf.
• -Bei 10.4% der Patienten wurde die Behandlung auf Grund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen ungeachtet ihrer Kausalität abgebrochen.
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• -Ph+ CML-CP und CML-AP bei Resistenz oder Intoleranz bei erwachsenen Patienten
• -Die Sicherheit von Nilotinib wurde an 458 erwachsenen Patienten mit Ph+ CML-CP (n=321) und CML-AP (n=137) bei Resistenz oder Intoleranz unter Vorbehandlung mit Imatinib mit einer medianen Behandlungsdauer von 561 (CP)-264 (AP) Tagen mit der empfohlenen Dosis von 400 mg zweimal täglich untersucht. Bei 16% der CP- und 10% der AP-Patienten wurde die Behandlung auf Grund von unerwünschten Ereignissen ungeachtet ihrer Kausalität abgebrochen.
• -Hämatologische unerwünschte Arzneimittelwirkungen beinhalten Myelosuppression mit Thrombozytopenie (31%), Neutropenie (17%) und Anämie (14%).
• -Sehr häufig (≥10% in den kombinierten CML-CP und CML-AP Patientenpopulationen) berichtete nichthämalogisch unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind Hautausschlag, Pruritus, Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Obstipation, Durchfall, Erbrechen und Myalgie. Die meisten dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind von mildem bis mässigem Schweregrad.
• -Alopezie, Muskelkrämpfe, Anorexie, Arthralgie, Knochenschmerzen, Bauchschmerzen, periphere Ödeme und Asthenie wurden weniger häufig (< 10% und ≥5%) beobachtet und waren von mildem bis mässigem Schweregrad (Grad 1 oder 2). Pleura- und Perikardergüsse sowie Komplikationen einer Flüssigkeitsretention traten, ungeachtet der Ursache, jeweils bei <1% der mit Nilotinib behandelten Patienten auf. Eine kongestive Herzinsuffizienz trat bei <1% der Patienten auf. Gastrointestinale und zerebrale Blutungen traten ungeachtet der Ursache, jeweils bei 1% respektive <1% der Patienten auf.
• - 
• -Patienten mit Ph+ CML-CP, die kein molekulares Ansprechen grösser oder gleich einer 4,5-Log-Reduktion unter Imatinib-Behandlung erreichten und in die NilotinibBehandlung wechselten
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, von denen von mindestens 20 % der Patienten in der Nilotinib-Gruppe und die häufiger als in der Imatinib-Gruppe berichtet wurden, waren Kopfschmerzen, Ausschlag und Pruritus. Ein grösserer Anteil von Patienten in der Nilotinib-Gruppe berichtete von unerwünschten Wirkungen, die zu einem Abbruch führten, und von unerwünschten Wirkungen, die eine Anpassung/ein Unterbruch der Dosis erforderten, verglichen mit denen der Imatinib-Gruppe. Anstiege von Bilirubin und Transaminasen wurden nach einer Nilotinib-Behandlung häufig berichtet.
• -Bis zum Stichtag nach 48 Monaten wurden drei Todesfälle unter der Behandlung beobachtet (zwei im Nilotinib-Arm und einer im Imatinib-Arm). Drei Patienten starben mehr als 28 Tage nach Absetzen des Studienpräparats (einer im Nilotinib-Arm und zwei im Imatinib-Arm).
• -QTc-Intervalle > 450 ms wurden bei 4 Patienten, die eine Nilotinib-Therapie erhielten, am Tag 8 beobachtet. Kein Patient hatte ein QTc-Intervall > 480 ms. Anstiege des QTc-Intervalls von > 30 ms gegenüber der Baseline wurden für 8 Patienten (7,9 %) berichtet. Kein Patient wies eine QTc-Verlängerung von > 60 ms in der Nilotinib-Gruppe auf.
• -Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden bei erwachsenen Patienten beobachtet, welche Nilotinib mit der empfohlenen Dosierung in klinischen Studien erhielten. Diese Studien mit Nilotinib dienen als Grundlage für die genehmigten Indikationen (Häufigkeiten: "sehr häufig" (≥1/10); "häufig" (≥1/100, <1/10); "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100); "selten" (≥1/10'000, <1/1'000); "sehr selten" (<1/10'000 und Einzelfälle)).
• -* nicht in klinischen Studien beobachtet
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• -Infektionen und Infestationen
• -Häufig: Follikulitis, Infektionen der oberen Atemwege (einschliesslich Pharyngitis, Nasopharyngitis, Rhinitis).
• -Gelegentlich: Pneumonie, Bronchitis, Herpesvirusinfektion, Candidiasis (einschliesslich orale Candidiasis), Harnwegsinfektionen, Gastroenteritis.
• -Sehr selten: Sepsis, subkutane Abszesse, Analabszess, Infektionen der Atemwege, Nasopharyngitis, Rhinitis, Furunkel, Tinea pedis.
• -Nicht bekannt: Hepatitis B Reaktivierung
• - 
• -Neoplasmen, gutartige, bösartige und nicht spezifizierte (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Häufig: Papillome der Haut.
• -Sehr selten: Orale Papillome, Paraproteinämie, Tumorlyse-Syndrom*.
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• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Häufig: Fiebrige Neutropenie, Panzytopenie, Lymphopenie. Leukopenie, Eosinophilie, Vermindertes Hämoglobin, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhtes Blutbilirubin.
• -Sehr selten: Thrombozythämie, Leukozytose.
• - 
• -Störungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Überempfindlichkeit.
• - 
• -Endokrine Störungen
• -Häufig: Erniedrigtes oder erhöhtes Körpergewicht, erhöhtes Insulin.
• -Gelegentlich: Hyperthyreoidismus, Hypothyreose.
• -Sehr selten: Sekundärer Hyperparathyreoidismus, Thyreoiditis, erhöhtes Troponin, vermindertes Blutinsulin, vermindertes Insulin C-Peptid, erhöhtes Parathormon.
• - 
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypophosphatämie (11.8%, einschliesslich erniedrigte Phosphorwerte im Blut), erhöhtes Lipoprotein (einschliesslich very low density und high density), totales Cholesterin erhöht, Hypertriglyceridämie.
• -Häufig: Elektrolytungleichgewicht (einschliesslich Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie), Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Gewichtszunahme, verminderter Appetit, erhöhte Kreatininphosphokinase, erhöhte Blutglucose.
• -Gelegentlich: Dehydratation, verstärkter Appetit, Dyslipidämie, Gicht, erniedrigte Blutglucose.
• -Sehr selten: Hyperurikämie, Hypoglykämie.
• - 
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Depression, Schlaflosigkeit, Angst.
• -Sehr selten: Desorientierung, Konfusion, Amnesie, Dysphorie.
• - 
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (16%).
• -Häufig: Schwindel, periphere Neuropathie, Hypoästhesie, Parästhesie.
• -Gelegentlich: Intrakraniale Blutung, ischämischer Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Hirninfarkt, Bewusstseinsverlust (einschliesslich Synkope), Migräne, Tremor, Aufmerksamkeitsstörung, Hyperästhesie, Gesichtslähmung.
• -Sehr selten: Hirnödem, Optikusneuritis, Lethargie, Dysästhesie, Restless-Legs-Syndrom.
• - 
• -Augenleiden
• -Häufig: Augenblutung, periorbitales Ödem, Juckreiz der Augen, Konjunktivitis, trockene Augen (einschliesslich Xerophtalmie).
• -Gelegentlich: Sehstörung, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe, Lidödem, Photopsie, Hyperämie (sklerale, konjunktivale, okuläre), Augenreizung, konjunktivale Blutung.
• -Sehr selten: Papillenödem, Diplopie, Photophobie, Schwellung des Auges, Blepharitis, Augenschmerz, Chorioretinopathie, allergische Konjunktivitis, Erkrankung der Augenoberfläche.
• - 
• -Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• -Häufig: Vertigo.
• -Sehr selten: Beeinträchtigte Hörschärfe, Ohrenschmerzen, Tinnitus.
• - 
• -Funktionsstörungen des Herzens
• -Häufig: Angina pectoris, Arrhythmie (einschliesslich AV Block, Herzflattern, Extrasystolen, Vorhofflimmern, Tachykardie, Bradykardie), Palpitationen, QT-Verlängerung.
• -Gelegentlich: Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, koronararterielle Erkrankungen, Herzgeräusche, Perikarderguss, Zyanose.
• -Sehr selten: ventrikuläre Dysfunktion, Perikarditis, Abnahme der Ejektionsfraktion.
• - 
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Häufig: Hypertonie, Flush.
• -Gelegentlich: Hypertensive Krisen, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Claudicatio intermittens, Hämatom, Arteriosklerose.
• -Sehr selten: Hämorrhagischer Schock, Hypotonie, Venenthrombose.
• - 
• -Atmungsorgane
• -Häufig: Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Epistaxis, Husten, Dysphonie.
• -Gelegentlich: Lungenödem, Pleuraerguss, interstitielle Lungenkrankheit, Pleuraschmerz, Pleuritis, Rachen- und Halsschmerzen, Irritation des Rachens.
• -Sehr selten: Pulmonale Hypertonie, Keuchen.
• - 
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Übelkeit (25%), Obstipation (13%), Erbrechen (13%), Lipaseerhöhung (11%), Diarrhoe (12%).
• -Häufig: Pankreatitis, Bauchbeschwerden, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, Geschmacksstörungen, Flatulenz.
• -Gelegentlich: gastrointestinale Blutungen, Melaena, Refluxbeschwerden, Stomatitis, Ösophagusschmerzen, Mundtrockenheit, Gastritis, Empfindlichkeit der Zähne, Ulzeration im Mund, Amylaseerhöhung.
• -Sehr selten: Ulkusperforation, retroperitonale Blutungen, Hämatemesis, Magengeschwür, ulzerative Oesophagitis, Subileus, Enterokolitis, Hämorrhoiden, Hiatushernie, rektale Blutung, Zahnfleischentzündung.
• - 
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (16%), Alaninaminotransferase erhöht (24%), Aspartataminotransferase erhöht (12%).
• -Häufig: Leberfunktionsstörung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.
• -Gelegentlich: Hepatotoxizität, toxische Hepatitis, Gelbsucht, verminderte Globuline.
• -Sehr selten: Cholestase, Hepatomegalie, erhöhtes unkonjungiertes Bilirubin.
• - 
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlag (33%), Pruritus (26%), Alopezie (10%), trockene Haut (10%).
• -Häufig: Nachtschweiss, Ekzem, Urtikaria, Hyperhidrose, Kontusion, Akne, Dermatitis (einschliesslich allergische, exfoliative und akneiforme),
• -Gelegentlich: Exfoliativer Hautausschlag, Arzneimittelexanthem, Schmerzen der Haut, Ekchymose, Gesichtsschwellung.
• -Sehr selten: Erythema multiforme, Erythema nodosum, Hautgeschwür, Erythrodysästhesie-Syndrom, Petechien, Photosensibilisierung, Blasenbildung, Hautzysten, Talgdüsenhyperplasie, Hautatrophie, Hautverfärbungen, Exfoliation der Haut, Hyperpigmentation der Haut, Hypertrophie der Haut, Psoriasis, Hyperkeratose.
• - 
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr Häufig: Myalgie (10%).
• -Häufig: Muskuloskelettaler Brustschmerz, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettaler Schmerz, Arthralgie, Muskelkrämpfe, Knochenschmerz, Flankenschmerzen, Muskelschwäche.
• -Gelegentlich: Muskuloskeletale Steifigkeit, Gelenkschwellung.
• -Sehr selten: Arthritis.
• - 
• -Funktionsstörungen der Niere und ableitenden Harnwege
• -Häufig: Pollakisurie.
• -Gelegentlich: Dysurie, Harndrangsymptomatik, Nykturie.
• -Sehr selten: Nierenversagen, Hämaturie, Harninkontinenz, Chromaturie.
• - 
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• -Gelegentlich: Brustschmerz, Gynäkomastie, erektile Dysfunktion.
• -Sehr selten: Induration der Brust, Menorrhagie, Schwellung der Brustwarzen.
• - 
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr häufig: Müdigkeit (20%)
• -Häufig: Fieber, Thoraxschmerzen (einschliesslich nicht-kardiale Thoraxschmerzen), Schmerz (einschliesslich Nacken- und Rückenschmerz), thorakale Beschwerden, Unwohlsein, periphere Ödeme.
• -Gelegentlich: Gesichtsödem, Ödem in den unteren Extremitäten, grippeähnliche Symptome, Schüttelfrost, Gefühl von Körpertemperaturwechsel (einschliesslich Hitzegefühl, Kältegefühl), Asthenie.
• -Sehr selten: Lokalisierte Ödeme.
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• -Absetzen der Behandlung bei Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen erreichten
• -Nach Absetzen der Nilotinib Accord-Therapie im Rahmen des Bemühens um eine behandlungsfreie Remission (Treatment free Remission, TFR) können Patienten häufiger muskuloskeletale Symptome als vor Absetzen der Behandlung aufweisen, z.B. Myalgie, Schmerzen in Extremitäten, Arthralgie, Knochenschmerzen, Wirbelsäulenschmerzen oder muskuloskeletale Schmerzen.
• -In einer klinischen Phase-II-Studie mit neu diagnostizierten Patienten mit Ph+ CML-CP (N = 190) wurde innerhalb eines Jahres nach Absetzen von Nilotinib bei 24,7 % gegenüber 16,3 % im vorherigen Jahr von muskuloskeletalen Symptomen unter der Nilotinib -Behandlung berichtet.
• -In einer klinischen Phase-II-Studie mit Patienten mit Ph+ CML-CP unter Nilotinib, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden (N = 126), wurde innerhalb eines Jahres nach Absetzen von Nilotinib bei 42,1 % gegenüber 14,3 % im vorherigen Jahr von muskuloskeletalen Symptomen unter der Nilotinib-Behandlung berichtet.
• - 
• -Hepatitis B Reaktivierung
• -In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• - 
• -Pädiatrische Population
• -Die Sicherheit von Nilotinib bei pädiatrischen Patienten (von 2 bis < 18 Jahren) mit Ph+ CML-CP (n = 69) wurde in zwei Studien untersucht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP waren Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Reaktionen generell vergleichbar mit denen bei Erwachsenen. Ausnahmen waren anormale Laborergebnisse wie Hyperbilirubinämie (Grad 3/4: 13,0 %) und Transaminaseerhöhung (AST Grad 3/4: 1,4 %, ALT Grad 3/4: 8,7 %), die häufiger als bei erwachsenen Patienten berichtet wurden. Bilirubin- und hepatische Transaminasespiegel sollten während der Behandlung überwacht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• - 
• -Wachstumsverzögerung bei pädiatrischen Patienten
• -In einer pädiatrischen Phase-II-Studie (n=58) mit einer medianen Exposition von 51,9 Monaten in neu diagnostizierten Patienten und 59,9 Monaten in Imatinib/Dasatinib resistenten oder Imatinib intoleranten Ph+ CML-CP Patienten wurde eine Wachstumsreduktion (Überschreiten von mindestens 2 Hauptperzentilen gegenüber dem Behandlungsbeginn) in 8 Patienten (13,8 %) beobachtet: 5 Patienten (8,6 %) überschritten 2 Hauptperzentilen gegenüber dem Behandlungsbeginn und 3 Patienten (5,2 %) überschritten 3 Hauptperzentilen gegenüber dem Behandlungsbeginn (Hauptperzentilen: 95., 90., 75., 50., 10. und 5. Perzentile). Bei 3 Patienten (5,2 %) wurden über leicht (Grad 1) und mittelschwer (Grad 2) ausgeprägte unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Wachstum und einer Verlangsamung des Wachstums in Bezug auf die Körpergrösse berichtet, darunter Wachstumsverzögerung bei 2 jugendlichen Patienten und Wachstumshormonmangel mit Körpergrösse unter dem Normbereich bei den übrigen Patienten (Altersgruppe: Kind). Es wurden keine negativen Auswirkungen auf das Knochenalter oder Knochenbiomarker beobachtet und es wurde keine verzögerte Pubertät beobachtet; eine engmaschige Überwachung des Wachstums von pädiatrischen Patienten unter Nilotinib Accord-Behandlung wird empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Populations spécifiques
• +Patients pédiatriques
• +On ne connaît pas les effets à long terme d'un traitement prolongé par Nilotinib Accord chez les patients pédiatriques. Des retards de croissance ont été observés chez des patients pédiatriques traités par Nilotinib Accord (voir "Effets indésirables" ). Il est recommandé de surveiller de près la croissance des patients pédiatriques traités par Nilotinib Accord.
• + 
• +Interactions
• +Médicaments susceptibles d'augmenter les concentrations sériques du nilotinib
• +Le nilotinib est métabolisé dans le foie par l'intermédiaire du CYP3A4. Il est également un substrat de la pompe d'efflux "multidrug efflux" glycoprotéine P (P-gp).
• +Lorsque le nilotinib a été administré en association avec un substrat et inhibiteur de la P-gp et du CYP3A4, l'AUC du nilotinib a augmenté de 18 à 40%.
• +L'administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, chez des sujets sains a augmenté la biodisponibilité du nilotinib d'un facteur 3. Un traitement concomitant par kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, ritonavir et autres inhibiteurs de la protéase) doit donc être évité. On considérera l'alternative constituée par la prescription de médicaments n'inhibant pas ou peu le CYP3A4. La prise de nilotinib avec du jus de pamplemousse a entraîné une augmentation de 60% de la Cmax et de 29% de l'AUC du nilotinib.
• + 
• +Médicaments susceptibles d'abaisser les concentrations sériques du nilotinib
• +L'administration concomitante de Nilotinib Accord et d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) peut diminuer l'exposition au nilotinib. Lors de l'association avec la rifampicine, l'exposition systémique (AUC) au nilotinib a diminué d'un facteur 4,84 et la Cmax d'un facteur 2,86. Chez les patients recevant Nilotinib Accord et chez qui un traitement par des inducteurs du CYP3A4 est indiqué, on choisira comme alternative la prescription de médicaments n'induisant que peu le CYP3A4.
• + 
• +Antiacides, inhibiteurs de la pompe à protons
• +La solubilité du nilotinib est pHdépendante; elle est plus faible lorsque le pH est élevé. Après administration d'ésoméprazole à raison de 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, la biodisponibilité du nilotinib (AUC0-∞) a été réduite de 34%. Nilotinib Accord peut être utilisé, en cas de nécessité, avec de l'ésoméprazole ou d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.
• +Aucune modification significative de la pharmacocinétique du nilotinib n'a été observée lorsque le nilotinib a été administré 2 heures avant ou 10 heures après de la famotidine et 2 heures avant ou 2 heures après un antiacide (hydroxyde d'aluminium/hydroxyde de magnésium/siméticone).
• + 
• +Médicaments dont la concentration sérique peut être modifiée par le nilotinib
• +In vitro, le nilotinib a été identifié comme étant un inhibiteur compétitif du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2D6 et de l'UGT1A1 ayant la constante d'inhibition Ki la plus faible pour le CYP2C9, (Ki = 0,13 µM). Chez des sujets sains, aucun indice n'a suggéré qu'à des concentrations cliniquement pertinentes, le nilotinib modifiait la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique de la warfarine, un substrat sensible du CYP2C9. Il n'existe pas d'études portant sur la phénprocoumone ou l'acénocoumarol. En cas de traitement par des coumarines (substrats du CYP2C9 et du CYP3A4), il convient de contrôler plus fréquemment l'INR.
• +Chez les patients atteints de LMC, l'exposition systémique au midazolam oral (un substrat du CYP3A4) a été augmentée de 2,6 fois après l'administration de 400 mg de nilotinib deux fois par jour pendant 12 jours. Le nilotinib est un inhibiteur modéré du CYP3A4. Par conséquent, l'exposition systémique à d'autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 (p. ex. certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) peut être augmentée en cas d'administration concomitante de nilotinib. Une surveillance et un ajustement de la posologie adaptés peuvent être nécessaires pour les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui présentent une marge thérapeutique étroite (notamment, mais sans s'y limiter, l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine, le fentanyl, le sirolimus et le tacrolimus), lorsqu'ils sont administrés en même temps que le nilotinib.
• +Les éventuelles interactions avec d'autres substrats des enzymes CYP (p. ex. inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) n'ont pas été étudiées.
• + 
• +Interactions avec les aliments
• +Aucun repas ne doit être pris au moins 2 heures avant et au moins 1 heure après la prise d'une dose.
• +La prise de Nilotinib Accord avec du jus de pamplemousse et des aliments similaires inhibant le CYP3A4 est à éviter.
• + 
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +En cas d'administration à des femmes enceintes, Nilotinib Accord peut nuire au fœtus. On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation de Nilotinib Accord chez les femmes enceintes. Des études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin ont montré que le nilotinib induit une embryotoxicité et/ou une fœtotoxicité (après exposition prénatale au nilotinib) à une exposition qui correspond à l'exposition humaine avec la dose la plus élevée admise de 800 mg/jour (administrée sous forme de deux prises de 400 mg par jour) (voir "Données précliniques" ). Nilotinib Accord ne doit pas être administré durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si un tel traitement est indispensable pendant la grossesse, la patiente devra être informée des risques possibles pour le fœtus. Les patientes en âge de procréer et les patients doivent utiliser un moyen de contraception fiable durant le traitement par Nilotinib Accord ainsi que pendant les deux semaines suivant l'arrêt du traitement.
• +Si une femme traitée par Nilotinib Accord envisage une grossesse, une interruption du traitement peut être examinée en fonction des critères pour l'arrêt du traitement. On ne dispose que de données limitées concernant la grossesse de patientes chez lesquelles une "rémission sans traitement" (RST) est espérée. Si une grossesse est planifiée pendant la phase de RST, la patiente doit être informée que le traitement par Nilotinib Accord devra éventuellement être réinitié pendant la grossesse (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).
• + 
• +Allaitement
• +Les expérimentations animales ont montré une excrétion dans le lait maternel (voir "Données précliniques" ). Les femmes traitées par Nilotinib Accord ne doivent pas allaiter et ne doivent pas commencer à allaiter au cours des deux semaines qui suivent la dernière dose de Nilotinib Accord, car on ne peut exclure un risque pour l'enfant.
• + 
• +Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines
• +Aucune étude sur l'influence du nilotinib sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été réalisée. Comme le traitement par nilotinib peut induire des effets indésirables tels que vertiges, nausées et vomissements, la prudence est conseillée lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
• + 
• +Effets indésirables
• +LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée chez les patients adultes
• +Les effets indésirables médicamenteux hématologiques comprennent une myélosuppression avec thrombopénie (18%), neutropénie (15%) et anémie (7%).
• +Les effets indésirables médicamenteux non hématologiques rapportés très fréquemment (≥10%) étaient un rash cutané, un prurit, des céphalées, des nausées, une fatigue, une alopécie, des myalgies et des douleurs abdominales hautes. La plupart de ces effets indésirables médicamenteux étaient de sévérité légère à modérée (grade 1 ou 2). Une constipation, des diarrhées, une sécheresse cutanée, des crampes musculaires, des arthralgies, des douleurs abdominales, des œdèmes périphériques, des vomissements et une asthénie ont été observés moins fréquemment (< 10% et ≥5%). Ces effets indésirables étaient eux aussi de sévérité légère à modérée, ils ont bien répondu à un traitement et n'ont généralement pas nécessité de réduction posologique. Des épanchements pleuraux et péricardiques sont survenus chez < 1% des patients traités par nilotinib, une insuffisance cardiaque congestive chez < 1%. Des hémorragies gastro-intestinales sont survenues chez 3% des patients.
• +Le traitement a été arrêté chez 10,4% des patients en raison des effets indésirables médicamenteux, indépendamment de leur rapport de causalité.
• + 
• +LMC Ph+-PC et LMC-PA lors de résistance ou d'intolérance chez les patients adultes
• +La sécurité du nilotinib a été testée chez 458 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC (n = 321) et LMC-PA (n = 137) en cas de résistance ou d'intolérance lors d'un traitement antérieur par imatinib sur une durée médiane de traitement de 561 (PC)-264 (PA) jours à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. 16% des patients en PC et 10% des patients en PA ont nécessité un arrêt du traitement en raison d'événements indésirables, indépendamment de leur rapport de causalité.
• +Les effets indésirables médicamenteux hématologiques comprennent une myélosuppression avec thrombopénie (31%), neutropénie (17%) et anémie (14%).
• +Les effets indésirables médicamenteux non hématologiques rapportés très fréquemment (≥10% dans les populations combinées de patients LMC-PC et LMC-PA) étaient un rash cutané, un prurit, des nausées, des céphalées, une fatigue, une constipation, des diarrhées, des vomissements et des myalgies. La plupart de ces effets indésirables médicamenteux étaient de sévérité légère à modérée.
• +Une alopécie, des crampes musculaires, une anorexie, des arthralgies, des douleurs osseuses, des douleurs abdominales, des œdèmes périphériques et une asthénie ont été observés moins fréquemment (< 10% et ≥5%) et étaient de sévérité légère à modérée (grade 1 ou 2). Des épanchements pleuraux et péricardiques ainsi que des complications d'une rétention hydrique, indépendamment du rapport de causalité, sont respectivement survenus chez < 1% des patients traités par nilotinib. Une insuffisance cardiaque congestive est survenue chez < 1% des patients. Des hémorragies gastro-intestinales et cérébrales sont survenues chez respectivement 1% et < 1% des patients, indépendamment du rapport de causalité.
• + 
• +Patients atteints de LMC Ph+-PC qui n'ont pas obtenu de réponse moléculaire supérieure ou égale à une réduction de 4,5 log sous traitement par imatinib et qui sont passés à un traitement par nilotinib
• +Les effets indésirables médicamenteux, qui ont été rapportés chez au moins 20% des patients dans le groupe nilotinib et qui ont été rapportés plus fréquemment que dans le groupe imatinib, étaient des céphalées, un rash et un prurit. Comparé aux patients du groupe imatinib, une plus grande proportion de patients du groupe nilotinib a rapporté des effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt du traitement, et des effets indésirables qui ont nécessité un ajustement de la dose/une interruption du traitement. Des augmentations du taux de bilirubine et des transaminases ont été rapportées fréquemment après un traitement par nilotinib.
• +Jusqu'à la date de fin d'étude après 48 mois, trois cas de décès ont été observés sous traitement (deux dans le bras nilotinib et un dans le bras imatinib). Trois patients sont décédés plus de 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude (un dans le bras nilotinib et deux dans le bras imatinib).
• +Des intervalles QTc > 450 msec ont été observés au 8e jour chez 4 patients qui ont reçu un traitement par nilotinib. Aucun patient n'avait un intervalle QTc > 480 msec. Des augmentations de l'intervalle QTc > 30 msec par rapport au début de l'étude ont été rapportées chez 8 patients (7,9%). Aucun patient n'a présenté un allongement de l'intervalle QTc > 60 msec dans le groupe nilotinib.
• +Les effets indésirables médicamenteux suivants ont été observés chez les patients adultes qui ont reçu le nilotinib à la posologie recommandée au cours des études cliniques. Ces études avec le nilotinib servent de base pour les indications autorisées (fréquences: "très fréquent" (≥1/10); "fréquent" (≥1/100 à < 1/10); "occasionnel" (≥1/1000 à < 1/100); "rare" (≥1/10 000 à < 1/1000); "très rare" (< 1/10 000 et cas isolés)).
• +* non observés dans les études cliniques
• + 
• +Infections et infestations
• +Fréquent: folliculite, infections des voies respiratoires supérieures (y compris pharyngite, rhinopharyngite, rhinite).
• +Occasionnel: pneumonie, bronchite, infection herpétique, candidose (y compris candidose orale), infections urinaires, gastro-entérite.
• +Très rare: sepsis, abcès sous-cutanés, abcès anal, infections des voies respiratoires, rhinopharyngite, rhinite, furoncle, Tinea pedis.
• +Fréquence inconnue: réactivation de l'hépatite B
• + 
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
• +Fréquent: papillomes cutanés.
• +Très rare: papillomes buccaux, paraprotéinémie, syndrome de lyse tumorale*.
• + 
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: neutropénie fébrile, pancytopénie, lymphopénie, leucopénie, éosinophilie, diminution de l'hémoglobine, phosphatase alcaline augmentée et bilirubine sanguine augmentée.
• +Très rare: thrombocytémie, leucocytose.
• + 
• +Affections du système immunitaire
• +Très rare: hypersensibilité.
• + 
• +Affections endocriniennes
• +Fréquent: poids corporel diminué ou augmenté, insuline augmentée.
• +Occasionnel: hyperthyroïdie, hypothyroïdie.
• +Très rare: hyperparathyroïdie secondaire, thyroïdite, troponine augmentée, insulinémie diminuée, peptide C de l'insuline diminué, parathormone augmentée.
• + 
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: hypophosphatémie (11,8%, y compris diminution des taux de phosphore dans le sang), lipoprotéine augmentée (y compris very low density et high density), taux de cholestérol total augmenté, hypertriglycéridémie.
• +Fréquent: déséquilibre électrolytique (y compris hypomagnésémie, hyperkaliémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperphosphatémie), diabète, hyperglycémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, prise de poids, appétit diminué, créatine-phosphokinase augmentée, glycémie augmentée.
• +Occasionnel: déshydratation, appétit augmenté, dyslipidémie, goutte, glycémie diminuée.
• +Très rare: hyperuricémie, hypoglycémie.
• + 
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent: dépression, insomnie, anxiété.
• +Très rare: désorientation, confusion, amnésie, dysphorie.
• + 
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: céphalées (16%).
• +Fréquent: vertiges, neuropathie périphérique, hypoesthésie, paresthésie.
• +Occasionnel: hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral ischémique, accident ischémique transitoire, infarctus cérébral, perte de connaissance (y compris syncope), migraine, tremblement, troubles de l'attention, hyperesthésie, paralysie faciale.
• +Très rare: œdème cérébral, névrite optique, léthargie, dysesthésie, syndrome des jambes sans repos.
• + 
• +Affections oculaires
• +Fréquent: hémorragie oculaire, œdème périorbitaire, prurit oculaire, conjonctivite, sécheresse oculaire (y compris xérophtalmie).
• +Occasionnel: troubles visuels, vision trouble, baisse de l'acuité visuelle, œdème palpébral, photopsie, hyperémie (sclérale, conjonctivale, oculaire), irritation oculaire, hémorragie conjonctivale.
• +Très rare: œdème papillaire, diplopie, photophobie, gonflement oculaire, blépharite, douleur oculaire, choriorétinopathie, conjonctivite allergique, affection de la surface oculaire.
• + 
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquent: vertiges.
• +Très rare: ouïe diminuée, otalgies, acouphènes.
• + 
• +Affections cardiaques
• +Fréquent: angor, arythmie (y compris bloc AV, flutter cardiaque, extrasystoles, fibrillation auriculaire, tachycardie, bradycardie), palpitations, allongement du QT.
• +Occasionnel: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, maladies coronariennes, souffles cardiaques, épanchement péricardique, cyanose.
• +Très rare: dysfonction ventriculaire, péricardite, diminution de la fraction d'éjection.
• + 
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypertension artérielle, bouffées congestives.
• +Occasionnel: crises hypertensives, artériopathie oblitérante des membres inférieurs, claudication intermittente, hématome, artériosclérose.
• +Très rare: choc hémorragique, hypotension, thrombose veineuse.
• + 
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquent: dyspnée, dyspnée d'effort, épistaxis, toux, dysphonie.
• +Occasionnel: œdème pulmonaire, épanchement pleural, pneumopathie interstitielle, douleur pleurale, pleurésie, douleurs du pharynx et de la gorge, irritation de la gorge.
• +Très rare: hypertension pulmonaire, halètement.
• + 
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: nausées (25%), constipation (13%), vomissements (13%), lipase augmentée (11%), diarrhées (12%).
• +Fréquent: pancréatite, gêne abdominale, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, dysgueusie, flatulences.
• +Occasionnel: hémorragies gastro-intestinales, méléna, troubles liés à un reflux gastro-œsophagien, stomatite, douleurs œsophagiennes, bouche sèche, gastrite, sensibilité des dents, ulcération buccale, augmentation de l'amylase.
• +Très rare: perforation d'un ulcère, hémorragies rétropéritonéales, hématémèse, ulcère gastrique, œsophagite ulcérative, subiléus, entérocolite, hémorroïdes, hernie hiatale, hémorragie rectale, gingivite.
• + 
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent: hyperbilirubinémie (16%), alanine aminotransférase augmentée (24%), aspartate aminotransférase augmentée (12%).
• +Fréquent: troubles de la fonction hépatique, gamma-glutamyl-transférase augmentée.
• +Occasionnel: hépatotoxicité, hépatite toxique, ictère, globulines diminuées.
• +Très rare: cholestase, hépatomégalie, bilirubine non conjuguée augmentée.
• + 
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: rash cutané (33%), prurit (26%), alopécie (10%), sécheresse cutanée (10%).
• +Fréquent: sueurs nocturnes, eczéma, urticaire, hyperhidrose, contusion, acné, dermatite (y compris les dermites allergiques, exfoliatives et acnéiformes).
• +Occasionnel: rash avec exfoliation, exanthème médicamenteux, douleurs cutanées, ecchymoses, œdème du visage.
• +Très rare: érythème polymorphe, érythème noueux, ulcération de la peau, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, pétéchies, photosensibilisation, vésication, kystes cutanés, hyperplasie des glandes sébacées, atrophie cutanée, dyschromie cutanée, exfoliation cutanée, hyperpigmentation cutanée, hypertrophie cutanée, psoriasis, hyperkératose.
• + 
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent: myalgies (10%).
• +Fréquent: douleur thoracique musculo-squelettique, dorsalgies, cervicalgies, douleur musculo-squelettique, arthralgies, crampes musculaires, douleur osseuse, douleurs au flanc, faiblesse musculaire.
• +Occasionnel: raideur musculo-squelettique, tuméfaction articulaire.
• +Très rare: arthrite.
• + 
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: pollakiurie.
• +Occasionnel: dysurie, symptômes d'urgences mictionnelles, nycturie.
• +Très rare: insuffisance rénale, hématurie, incontinence urinaire, chromaturie.
• + 
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnel: douleur mammaire, gynécomastie, dysfonction érectile.
• +Très rare: induration mammaire, ménorragie, gonflement des mamelons.
• + 
• +Troubles généraux
• +Très fréquent: fatigue (20%).
• +Fréquent: fièvre, douleurs thoraciques (y compris douleurs thoraciques d'origine non cardiaque), douleur (y compris dorsalgie et cervicalgie), gênes thoraciques, malaise, œdèmes périphériques.
• +Occasionnel: œdème facial, œdème des extrémités, symptômes de type grippal, frissons, sensation de changement de température corporelle (y compris sensation de chaleur, sensation de froid), asthénie.
• +Très rare: œdèmes localisés.
• + 
• +Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde durable
• +Après l'arrêt du traitement par Nilotinib Accord dans le cadre d'une tentative de rémission sans traitement (RST), les patients peuvent présenter plus fréquemment des symptômes musculo-squelettiques qu'avant l'arrêt du traitement, par exemple une myalgie, des douleurs dans les extrémités, une arthralgie, des douleurs osseuses, des douleurs de la colonne vertébrale ou des douleurs musculo-squelettiques.
• +Dans une étude clinique de phase II menée sur des patients atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée (N = 190), des symptômes musculo-squelettiques ont été rapportés chez 24,7% des patients sous traitement par nilotinib dans l'année qui a suivi l'arrêt du nilotinib, contre 16,3% au cours de l'année qui a précédé.
• +Dans une étude clinique de phase II menée sur des patients atteints de LMC Ph+-PC sous nilotinib qui ont été traités antérieurement par imatinib (N = 126), des symptômes musculo-squelettiques ont été rapportés chez 42,1% des patients sous traitement par nilotinib dans l'année qui a suivi l'arrêt du nilotinib, contre 14,3% au cours de l'année qui a précédé.
• + 
• +Réactivation de l'hépatite B
• +Des réactivations du virus de l'hépatite B ont été rapportées en lien avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à une insuffisance hépatique aiguë ou à une hépatite fulminante rendant nécessaire une transplantation hépatique ou conduisant au décès (voir "Mises en garde et précautions" ).
• + 
• +Population pédiatrique
• +La sécurité du nilotinib chez les patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) atteints de LMC Ph+-PC (n = 69) a été étudiée dans le cadre de deux études (voir "Propriétés/Effets" ). Chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC, la fréquence, la nature et le degré de gravité des réactions indésirables étaient généralement comparables à ceux observés chez les patients adultes. Faisaient exception les résultats d'analyse anormaux tels que l'hyperbilirubinémie (grade 3/4; 13,0%) et l'augmentation des transaminases (ASAT de grade 3/4: 1,4%, ALAT de grade 3/4: 8,7%) qui ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients adultes. Les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques doivent être surveillés pendant le traitement (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
• + 
• +Retard de croissance chez les patients pédiatriques
• +Dans une étude pédiatrique de phase II (n = 58) avec une exposition médiane de 51,9 mois chez des patients nouvellement diagnostiqués et de 59,9 mois chez des patients présentant une LMC Ph+-PC résistants à l'imatinib ou au dasatinib ou intolérants à l'imatinib, une diminution de la croissance (dépassement d'au moins deux lignes de percentile principales par rapport au début du traitement) a été observée chez 8 patients (13,8%): 5 patients (8,6%) ont dépassé 2 lignes de percentile principales par rapport au début du traitement et 3 patients (5,2%) ont dépassé 3 lignes de percentile principales par rapport au début du traitement (centiles principaux: 95e, 90e, 75e, 50e, 10e et 5e centiles). Chez 3 patients (5,2%), des effets indésirables médicamenteux légers (grade 1) et modérés (grade 2) en rapport avec la croissance et un ralentissement de croissance en termes de taille ont été rapportés, notamment un retard de croissance chez 2 patients adolescents et un déficit en hormone de croissance avec une taille inférieure à la normale chez les autres patients (catégorie d'âge: enfant). Aucune incidence négative n'a été observée sur l'âge osseux ou les biomarqueurs osseux et aucun retard pubertaire n'a été observé. Une surveillance étroite de la croissance des patients pédiatriques sous traitement par Nilotinib Accord est recommandée (voir "Mises en garde et précautions" ).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es wurden Einzelfälle von Überdosierung mit Nilotinib berichtet, bei denen eine nicht genau angegebene Anzahl von Nilotinib Accord-Hartkapseln in Kombination mit Alkohol und anderen Drogen eingenommen wurde. Die Ereignisse umfassten Neutropenie, Erbrechen und Benommenheit. Über EKG-Veränderungen oder Hepatotoxizität wurde nicht berichtet. Schliesslich kam es zur Erholung. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet werden und angemessene unterstützende Behandlung gewährleistet werden.
• +Surdosage
• +Des cas isolés de surdosage du nilotinib ont été rapportés: dans ces cas, un nombre non indiqué précisément de gélules de Nilotinib Accord avait été pris en association avec de l'alcool ou d'autres drogues. Les manifestations comprenaient une neutropénie, des vomissements et une somnolence. Aucune modification de l'ECG et aucune hépatotoxicité n'ont été rapportées. Ces cas ont tous évolué vers la guérison. En cas de surdosage, le patient doit être mis sous observation et un traitement de soutien approprié doit être assuré.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Nilotinib bindet selektiv und mit hoher Affinität an die ATP-Bindungsstelle der BCR-ABL-Kinase, inhibiert die Zellproliferation sowohl von Zelllinien als auch von primären Ph+ CML Leukämiezellen und verlängert die Ueberlebenszeit in murinen CML-Tiermodellen.
• +Mécanisme d'action
• +Le nilotinib se lie sélectivement et avec une grande affinité au site de liaison de l'ATP de la kinase BCR-ABL. Il inhibe la prolifération cellulaire, aussi bien des lignées cellulaires que des cellules leucémiques LMC Ph+ primaires, et prolonge la survie dans les modèles animaux murins de LMC.
• -Pharmakodynamik
• -Nilotinib ist aktiv gegenüber Imatinib-resistenten mutierten Formen von BCR-ABL. Nilotinib inhibiert weiterhin die PDGFR-, c-Kit-, CSF-1R- und DDR-Kinase in therapeutischen Dosen.
• +Pharmacodynamique
• +Le nilotinib est actif contre les formes mutantes de BCR-ABL résistantes à l'imatinib. Le nilotinib inhibe aussi aux doses thérapeutiques les récepteurs à activité kinase PDGFR, c-kit, CSF-1R et DDR.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Neu diagnostizierte Ph+ CML-CP
• -Eine offene, multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit von Nilotinib gegenüber Imatinib bei erwachsenen Patienten mit einer zytogenetisch bestätigten neu diagnostizierten Ph+ CML-CP zu überprüfen. Die Patienten wurden anhand des Sokal Risiko Scores zum Zeitpunkt der Diagnose stratifiziert. Insgesamt wurden 846 Patienten in drei Behandlungsgruppen stratifiziert: 283 Patienten in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich, 282 Patienten in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich, 281 Patienten in der Gruppe mit Nilotinib 400 mg zweimal täglich. Aussagen zur Wirksamkeit basieren auf insgesamt 565 Patienten (283 Patienten in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich und 282 Patienten in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich).
• -Die primäre Datenanalyse wurde durchgeführt, als alle Patienten 12 Monate behandelt worden waren oder die Behandlung vorzeitig beendet hatten. Nachfolgende Analysen reflektieren die Daten zu dem Zeitpunkt, an dem die Patienten 24, 36, 48 und 60 Monate Behandlung abgeschlossen haben (oder die Behandlung früher abgebrochen haben). Die mediane Behandlungsdauer in beiden Behandlungsgruppen betrug ungefähr 60 Monate. Die mediane tatsächliche Dosierungsstärke war 400 mg/Tag in der Gruppe mit Imatinib einmal täglich und 593 mg/Tag in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das gute molekulare Ansprechen (MMR=Major Molecular Response) 12 Monate nach Behandlungsbeginn. MMR wurde definiert als ≤0.1% BCR-ABL/ABL% nach internationaler Skala, gemessen mit RQ- PCR was einer Log-Reduktion der BCR-Abl Transkripte von ≥3 im Vergleich zu den standardisierten Ausgangswerten entspricht. Die MMR-Rate nach 12 Monaten war in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich statistisch signifikant höher als in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich (44.3% vs. 22.3%, p<0.0001).
• -Eine nach einer Behandlungszeit von 48 und 60 Monaten durchgeführte Analyse bestätigte den positiven Behandlungserfolg mit Nilotinib (Tabelle 2). Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten die einen BCR-Abl-Wert von 0.01% (Reduktion um 4-Log Stufen) und 0.0032% (Reduktion um 4.5 Log Stufen) erreicht hatten, war für Nilotinib 300 mg zweimal täglich (11.7% bzw. 4.3%) höher im Vergleich zu 400 mg Imatinib einmal täglich (3.9% bzw. 0.4%). Der Anteil von Patienten, die diese Ansprechraten zum Zeitpunkt von 60 Monaten erreichten, war in beiden Nilotinib-Gruppen höher (4-Log/4.5-Log Reduktion: 47.9%/32.3% bzw. 43.4%/29.5%), als in der Imatinib-Gruppe (31.1%/19.8%).
• -Ausserdem sind die verschiedenen MMR-Raten (einschliesslich der Patienten, welche eine MMR vor oder zum Zeitpunkt als Responder erreicht haben) zu den verschiedenen Zeitpunkten auch in Tabelle 2 zu finden. Der Anteil der Patienten der eine kumulative Inzidenz der molekularen Antwort von ≤0.01% und ≤0.0032% nach internationaler Skala zu verschiedenen Zeitpunkten zeigten, ist Tabelle 2 zusammengefasst. Die kumulative Inzidenz der molekulare Antwort entspricht einer Reduktion der Log Stufen der BCR-Abl Transkripte von ≥4 und respektive ≥4.5 im Vergleich zu den standardisierten Ausgangswerten.
• -Tabelle 2: Wirksamkeit (MMR und CcyR**) von Nilotinib im Vergleich zu Imatinib-Einnahme bei neu diagnostizierten Ph+CML-CP
• - Nilotinib 300 mg zweimal Imatinib 400 mg einmal
• - täglich täglich
• - n=282 n=283
• -MMR zum Zeitpunkt von 12 Monaten (95% 44% (38.4, 50.3) 22% (17.6, 27.6)
• -CI)*
• -CCyR** nach 12 Monaten (95% CI)* 80% (75.0, 84.6) 65% (59.2, 70.6)
• -MMR zum Zeitpunkt von 24 Monaten (95% 62% (55.8, 67.4) 38% (31.8, 43.4)
• -CI)*
• -CCyR** nach 24 Monaten (95% CI)**** 87% (82.4, 90.6) 77% (71.7, 90.6)
• -MMR zum Zeitpunkt von 48 Monaten (95% 60% (54.0, 65.7) 44% (38.0, 49.8)
• -CI)*
• -CCyR** nach 48 Monaten (95% CI)**** 99.1% (97.1-100) 97% (94.7-99.4)
• -1 MMR zum Zeitpunkt von 60 Monaten 63% (56.8, 68.4) 49% (43.2, 55.1)
• -(95% CI)*
• -CCyR** nach 60 Monaten (95% CI)**** 99.1% (97.1-100) 97% (94.7-99.4)
• +Efficacité clinique
• +LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée
• +Une étude en ouvert, multicentrique et randomisée de phase III a été menée afin de déterminer l'efficacité du nilotinib par rapport à l'imatinib chez des patients adultes atteints d'une LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée et confirmée par examen cytogénétique. Une stratification des patients a été réalisée au moment du diagnostic sur la base du score de risque de Sokal. 846 patients au total ont été stratifiés dans trois groupes de traitement: 283 patients dans le groupe traité par 400 mg d'imatinib une fois par jour, 282 patients dans le groupe traité par 300 mg de nilotinib deux fois par jour et 281 patients dans le groupe traité par 400 mg de nilotinib deux fois par jour. Les assertions concernant l'efficacité se basent sur les données de 565 patients au total (283 patients dans le groupe traité par 400 mg d'imatinib une fois par jour et 282 patients dans le groupe traité par 300 mg de nilotinib deux fois par jour).
• +L'analyse primaire des données a été réalisée une fois que tous les patients avaient été traités durant 12 mois ou avaient terminé le traitement prématurément. Les analyses suivantes reflètent les données des patients ayant accompli 24, 36, 48 et 60 mois de traitement (ou ayant arrêté le traitement plus tôt). La durée médiane de traitement dans les deux groupes de traitement était d'environ 60 mois. Le dosage médian effectivement administré était de 400 mg/jour dans le groupe sous imatinib une fois par jour et de 593 mg/jour dans le groupe traité par 300 mg de nilotinib deux fois par jour.
• +Le critère primaire d'efficacité était la réponse moléculaire majeure (RMM) 12 mois après le début du traitement. La RMM a été définie comme ≤0,1% BCR-ABL/ABL% sur l'échelle internationale, mesurée par RQ-PCR, ce qui correspond à une réduction ≥3 log des transcripts BCR-ABL par rapport aux valeurs initiales standardisées. Le taux de RMM à 12 mois était statistiquement significativement plus élevé dans le groupe traité par 300 mg de nilotinib deux fois par jour que dans le groupe traité par 400 mg d'imatinib une fois par jour (44,3% vs 22,3%, p < 0,0001).
• +Une analyse réalisée après 48 et 60 mois de traitement a confirmé les résultats positifs du traitement par nilotinib (tableau 2). La proportion des patients parvenus après 12 mois à une valeur BCR-ABL de 0,01% (réduction de 4 log) et de 0,0032% (réduction de 4,5 log) était plus élevée sous nilotinib 300 mg deux fois par jour (resp. 11,7% et 4,3%) que sous 400 mg d'imatinib une fois par jour (resp. 3,9% et 0,4%). La proportion des patients ayant atteint ces taux de réponse après 60 mois était plus élevée dans les deux groupes nilotinib (réduction de 4/4,5 log: 47,9%/32,3% et 43,4%/29,5%) que dans le groupe imatinib (31,1%/19,8%).
• +Par ailleurs, les différents taux de RMM (y compris ceux des patients ayant atteint une RMM avant ou au moment de l'évaluation en tant que répondeurs) sont reproduits dans le tableau 2 aux différents moments dans le temps. La proportion des patients bénéficiant d'une incidence cumulée de la réponse moléculaire ≤0,01% et ≤0,0032% sur l'échelle internationale aux différents moments dans le temps est résumée dans le tableau 2. L'incidence cumulée de la réponse moléculaire correspond à une réduction de respectivement ≥4 et ≥4,5 log des transcripts BCR-ABL par rapport aux valeurs initiales standardisées.
• +Tableau 2: Efficacité (RMM et RCyC**) du nilotinib par rapport à la prise d'imatinib chez les patients LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiqués
• + Nilotinib 300 mg deux fois par Imatinib 400 mg une fois par
• + jour jour
• + n = 282 n = 283
• +RMM à 12 mois (IC à 95%)* 44% (38,4; 50,3) 22% (17,6; 27,6)
• +RCyC** après 12 mois (IC à 95%)* 80% (75,0; 84,6) 65% (59,2; 70,6)
• +RMM à 24 mois (IC à 95%)* 62% (55,8; 67,4) 38% (31,8; 43,4)
• +RCyC** après 24 mois (IC à 87% (82,4; 90,6) 77% (71,7; 90,6)
• +95%)****
• +RMM à 48 mois (IC à 95%)* 60% (54,0; 65,7) 44% (38,0; 49,8)
• +RCyC** après 48 mois (IC à 99,1% (97,1–100) 97% (94,7–99,4)
• +95%)****
• +1 RMM à 60 mois (IC à 95%)* 63% (56,8; 68,4) 49% (43,2; 55,1)
• +RCyC** après 60 mois (IC à 99,1% (97,1–100) 97% (94,7–99,4)
• +95%)****
• -* CMH Test p- Wert für Ansprechrate (versus Imatinib 400 mg einmal täglich), pvalue <0.0001
• -** Die komplette zytogenetische Remission (CCyR) war definiert als 0 % Phpositiver Metaphasen im Knochenmark auf Basis von wenigstens 20 beurteilten Metaphasen
• -*** einschliesslich Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine MMR erreicht hatten
• -**** CMH Test p- Wert für Ansprechrate (versus Imatinib 400 mg einmal täglich), pvalue <0.0018
• -1 Nur Patienten, welche in MMR an einem bestimmten Zeitpunkt als Responder eingeschlossen waren. 199 von allen Patienten (35.2%) waren für MMR nach 36 Monaten nicht evaluierbar, aufgrund fehlender PCR Untersuchungen (n=17), atypischen Transkripten zum Zeitpunkt Null (n=7) oder Unterbrechung Molekularen Monitorings vor der Beendigung der 36 Monaten (n=175).
• -Für alle Sokal-Risikogruppen war die MMR-Ansprechrate in der Gruppe mit Nilotinib (300 mg zweimal täglich) höher als in der Gruppe mit Imatinib (400 mg einmal täglich)
• -In einer retrospektiven Analyse haben 91% (234/258) der Patienten mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich im Vergleich zu 67% (176/264) der Patienten mit Imatinib 400 mg einmal täglich einen BCR-ABL level ≤10% nach 3 Monaten Behandlung erreicht. Patienten mit BCR-ABL level ≤10% nach 3 Monaten Behandlung zeigen nach 60 Monaten eine grössere Gesamtüberlebensrate, wenn mit denjenigen verglichen, welche diese Molekulare Antwort nicht erreicht hatten (97% vs. 82% (p=0.0116)).
• -Basierend auf den Kaplan-Meier-Schätzungen waren die Anteile der Patienten, die eine MMR erreichten und die Antwort nach 60 Monaten aufrecht erhielten 93.4% in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich und 89.1% in der Gruppe mit 400 mg Imatinib einmal täglich.
• -Während der Behandlung wurden bis zum Zeitpunkt der 24 Monatsanalysen bei 2 Patienten (0.7%) in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich und 12 Patienten (4.2%) in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich eine Progression zur AP oder BC beobachtet. Keine neuen Progressionen zur AP/BC wurden seit der 2 Jahres Analyse berichtet. Die Zeit bis zur Progression zur AP oder BC war in der Gruppe mit Nilotinib 300 mg zweimal täglich signifikant länger als in der Gruppe mit Imatinib 400 mg einmal täglich. Die geschätzten Raten von Patienten, welche nach 60 Monaten keine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise hatten, betrugen 98.7% und 93.2% für Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib 400 mg einmal täglich (HR=0.1626 und p=0.0009 zwischen Nilotinib 300 mg zweimal täglich und Imatinib, HR=0.2848 und p=0.0085 zwischen Nilotinib 400 mg und Imatinib).
• - 
• -Umstellen auf Nilotinib Behandlung bei Patienten mit Ph+ CML-CP, die kein molekulares Ansprechen grösser oder gleich einer 4,5-Log-Reduktion unter Imatinib-Behandlung erreichten
• -In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie wurden 207 erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP aufgenommen, die seit mindestens 2 Jahren eine Behandlung mit Imatinib erhielten, im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Nilotinib 400 mg zweimal täglich (n = 104) zu erhalten oder die Behandlung mit Imatinib mit derselben Dosis, wie sie vor der Randomisierung verabreicht wurde, fortzusetzen (n = 103). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach der Dauer der Vorbehandlung mit Imatinib und der Dauer der vorherigen Interferonanwendung. Die mediane randomisierte Behandlungsdauer betrug zum Stichtag 47,2 Monate im Nilotinib-Arm und 37,0 bzw. 26,7 Monate in der 400-mg- und 600-mg-Dosiskohorte des Imatinib-Arms.
• -Die mediane tatsächliche Dosisintensität betrug 775,7 mg/Tag im Nilotinib-Behandlungsarm und 400 mg/Tag bzw. 600 mg/Tag in den beiden Dosiskohorten des Imatinib-Behandlungsarms.
• -Der primäre Endpunkt, die Rate des bestätigten besten kumulativen vollständigen molekularen Ansprechens (Complete Molecular Response, CMR) während der ersten 12 Monate, betrug 12,5 % im Nilotinib-Arm und 5,8 % im Imatinib-Arm. Der primäre Endpunkt erreichte zum frühen 12-Monats-Zeitpunkt keine statistische Signifikanz.
• -Von den 101 mit Nilotinib behandelten Patienten und den 100 mit Imatinib behandelten Patienten, welche zur Baseline kein CMR aufwiesen, erreichten 44,6 % der Nilotinib- und 20,0 % der Imatinib-Patienten CMR nach 48 Monaten. Von den 98 mit Nilotinib behandelten Patienten und den 96 mit Imatinib behandelten Patienten, die zur Baseline kein MR 4,5 aufwiesen, erreichten 52,0 % bzw. 28,1 % bis Monat 48 ein MR 4,5.
• - 
• -Ph+ CML-CP und CML-AP nach Resistenz oder Intoleranz
• -Die bisherigen Erfahrungen beziehen sich auf eine nicht verblindete, unkontrollierte, Phase-II-Studie bei welcher die Wirksamkeit von Nilotinib bei CML und Imatinib-Resistenz oder – Intoleranz in erwachsenen Patienten untersucht wurde (in getrennten Studienarmen für chronische und akzelerierte Phase).
• -Nilotinib wurde dauerhaft über 561 (CP) bzw. 264 (AP) Tage eingenommen (Median). Die Dosis betrug 400 mg zweimal täglich und eine Dosiserhöhung auf 600 mg zweimal täglich war erlaubt. Die Patientenpopulation sah wie folgt aus:
• -Patientenpopulation: Ph+CML CP (n=321) Ph+CML AP (n=137***)
• -Imatinib-Resistenz* (bei 73% der Patienten) n=226 n=109
• -Imatinib-Intoleranz ohne MCyR** (bei 27% der Patienten) n=95 n=27
• -
• +* Valeur de p du test CMH pour le taux de réponse (versus imatinib 400 mg une fois par jour), valeur de p < 0,0001.
• +** La réponse cytogénétique complète (RCyC) était définie comme étant 0% de métaphases Ph-positives dans la moelle osseuse sur la base d'un minimum de 20 métaphases évaluées.
• +*** Y compris les patients ayant obtenu une RMM en tant que répondeurs à ce moment ou précédemment.
• +**** Valeur de p du test CMH pour le taux de réponse (versus imatinib 400 mg une fois par jour), valeur de p < 0,0018.
• +1 Seuls les patients qui ont été inclus en tant que répondeurs à un moment précis selon la RMM. Parmi tous les patients, 199 (35,2%) n'étaient pas évaluables pour la RMM après 36 mois en raison de l'absence de tests PCR (n = 17), de transcripts atypiques au temps zéro (n = 7) ou de l'interruption de la surveillance moléculaire avant la fin des 36 mois (n = 175).
• +Pour tous les groupes de risque selon le score de Sokal, le taux de réponse RMM était plus élevé dans le groupe sous nilotinib (300 mg deux par jour) que dans celui sous imatinib (400 mg une fois par jour).
• +Dans une analyse rétrospective, 91% (234/258) des patients sous nilotinib 300 mg deux fois par jour par rapport à 67% (176/264) des patients sous imatinib 400 mg une fois par jour ont atteint des taux de BCR-ABL ≤10% après 3 mois de traitement. Les patients présentant des taux de BCR-ABL ≤10% après 3 mois de traitement bénéficient d'un taux supérieur de survie globale après 60 mois de traitement lorsqu'ils sont comparés à des patients qui n'avaient pas obtenu cette réponse moléculaire (97% vs 82% (p = 0,0116)).
• +Sur la base des estimations de Kaplan-Meier, la proportion des patients ayant obtenu une RMM et dont la réponse était maintenue à 60 mois était de 93,4% dans le groupe sous nilotinib 300 mg deux fois par jour, et de 89,1% dans le groupe sous imatinib 400 mg une fois par jour.
• +En cours de traitement, on a observé, jusqu'au moment de l'analyse à 24 mois, une progression vers la phase accélérée (PA) ou la crise blastique (CB) chez 2 patients (0,7%) dans le groupe sous 300 mg de nilotinib deux fois par jour et chez 12 patients (4,2%) dans le groupe sous 400 mg d'imatinib une fois par jour. Aucune nouvelle progression vers PA ou CB n'a été rapportée depuis l'analyse à 2 ans. Le temps jusqu'à la progression vers PA ou CB était significativement plus long dans le groupe sous 300 mg de nilotinib deux fois par jour que dans le groupe sous 400 mg d'imatinib une fois par jour. Les taux estimés de patients sans progression vers la phase accélérée ou la crise blastique après 60 mois étaient respectivement de 98,7% et de 93,2% sous nilotinib 300 mg deux fois par jour et sous imatinib 400 mg une fois par jour. (HR = 0,1626 et p = 0,0009 entre le nilotinib 300 mg deux fois par jour et l'imatinib, HR = 0,2848 et p = 0,0085 entre le nilotinib 400 mg et l'imatinib.)
• + 
• +Passage au traitement par nilotinib chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui n'ont pas obtenu de réponse moléculaire supérieure ou égale à une réduction de 4,5 log sous traitement par imatinib
• +Dans une étude en ouvert et randomisée de phase III, 207 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC et qui ont reçu un traitement par imatinib depuis au moins 2 ans ont été admis et randomisés dans un rapport de 1:1 pour soit recevoir 400 mg de nilotinib deux fois par jour (n = 104), soit poursuivre le traitement par imatinib à la même dose que celle administrée avant la randomisation (n = 103). La randomisation a été stratifiée en fonction de la durée du traitement antérieur par imatinib et de la durée de l'utilisation antérieure de l'interféron. La durée de traitement randomisée médiane était de 47,2 mois à la date de fin d'étude dans le bras nilotinib et de respectivement 37,0 et 26,7 mois dans les cohortes de dosage à 400 mg et 600 mg du bras imatinib.
• +L'intensité de dose médiane réelle était de 775,7 mg/jour dans le bras de traitement par nilotinib et de respectivement 400 mg/jour et 600 mg/jour dans les deux cohortes de dosage du bras de traitement par imatinib.
• +Le critère d'évaluation principal, le taux de meilleure réponse moléculaire complète cumulée confirmée (réponse moléculaire complète, RMC) durant les 12 premiers mois était de 12,5% dans le bras nilotinib et de 5,8% dans le bras imatinib. Le critère d'évaluation principal n'a pas atteint un niveau statistiquement significatif au moment de l'échéance précoce à 12 mois.
• +Sur les 101 patients traités par nilotinib et les 100 patients traités par imatinib qui n'ont pas présenté de RMC au début de l'étude, 44,6% des patients recevant le nilotinib et 20,0% des patients recevant imatinib ont obtenu une RMC après 48 mois. Sur les 98 patients traités par nilotinib et les 96 patients traités par imatinib qui n'ont pas présenté de RM 4,5 au début de l'étude, 52,0% resp. 28,1% ont obtenu une RM 4,5 jusqu'au 48e mois.
• + 
• +LMC Ph+-PC et LMC-PA après une résistance ou une intolérance
• +Les expériences faites à ce jour se réfèrent à une étude de phase II en ouvert, non contrôlée, qui a examiné l'efficacité du nilotinib dans la LMC et en cas de résistance ou d'intolérance à l'imatinib chez des patients adultes (dans des bras séparés pour les phases chronique et accélérée).
• +Le nilotinib a été pris sur de longues durées, soit 561 (PC), soit 264 (PA) jours en valeur médiane. La dose était de 400 mg deux fois par jour et une augmentation de la dose à 600 mg deux fois par jour était permise. La population de patients avait les caractéristiques suivantes:
• +Population de patients LMC Ph+ PC (n = 321) LMC Ph+ PA (n =
• + 137***)
• +Résistance à l'imatinib* (chez 73% des patients) n = 226 n = 109
• +Intolérance à l'imatinib sans RCyM** (chez 27% des n = 95 n = 27
• +patients)
• +
• -* Imatinib-Resistenz lag vor, wenn kein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR) (nach 3 Monaten), kein zytogenetisches Ansprechen (nach 6 Monaten), kein gutes zytogenetisches Ansprechen (nach 12 Monaten) vorlag, oder bei Progression der Erkrankung nach vorhergehendem zytogenetischem oder hämatologischem Ansprechen, oder durch das Auftreten einer resistenten Mutation der BCR-ABL-Kinase.
• -** Imatinib-Intoleranz lag bei Patienten vor, die die Imatinib-Behandlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen hatten und zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie kein gutes zytogenetisches Ansprechen zeigten.
• -*** Bei einem Patienten ist keine Information bezüglich Imatinib-Resistenz oder – Intoleranz vorhanden.
• -Die Mehrheit dieser Patienten mit Imatinib-Resistenz oder - Intoleranz hatten bereits eine lange Vorgeschichte von CML. Der Median der höchsten vorausgegangenen Imatinib-Dosis betrug 600 mg/d für CP- und AP-Patienten. Die höchste vorausgegangene Imatinib-Dosis überschritt bei 74% aller Patienten 600 mg/d, wobei 40% der Patienten Imatinib-Dosen von über 800 mg/d erhalten hatten.
• - 
• -Ansprechen auf die Nilotinib-Therapie bei CML-CP Patienten:
• -Als primärer Endpunkt bei den CP-Patienten galt das gute zytogenetische Ansprechen (MCyR: Major Cytogenetic Response), definiert als Elimination (CCyR: Complete Cytogenetic Response) oder signifikante Reduktion der Ph-positive Metaphasen >35% (partielles zytogenetisches Ansprechen) der Ph-positiven hämatopoetischen Zellen. Das komplette hämatologische Ansprechen (CHR: Complete Haematological Response) bei den CP-Patienten wurde als sekundärer Endpunkt betrachtet.
• -Die MCyR Rate betrug bei den 321 CP Patienten 59%, welche die meisten der ansprechenden Patienten innerhalb von 3 Monaten (median: 2.8 Monate) nach Beginn der Nilotinib-Therapie erreichten. Bei 77% der Patienten, die eine MCyR erreichten, war ein Ansprechen auch noch nach 24 Monaten vorhanden. Die mediane Dauer der MCyR wurde noch nicht erreicht.
• -44% der Patienten erreichten eine CCyR und 84% der Patienten hielten die Antwort bei 24 Monaten aufrecht. Die mediane Dauer, um ein CCyR zu erreichen, betrug etwas mehr als 3 Monate (median 3.3 Monate). Die mediane Dauer von CCyR wurde noch nicht erreicht.
• -Patienten mit einer CHR (complete heamatological response) erreichten schneller eine MCyR (1.4 Monate versus 2.8 Monate). Die geschätzte Gesamtüberlebensrate über 24 Monate bei CML-CP-Patienten war 87%.
• - 
• -Ansprechen auf die Nilotinib-Therapie bei CML-AP Patienten
• -Der primäre Endpunkt bei den AP-Patienten war das gesicherte Hämatologische Gesamt-Ansprechen (HR: heamatological response), definiert als entweder komplette hämatologische Remission, keine Anzeichen von Leukämie oder Rückkehr in die chronische Phase). Der Anteil des gesicherten Gesamt-HR beträgt für die AP-Patienten 55%. Die meisten dieser Patienten erreichten die HR unter Nilotinib rasch (Median 1.0 Monat) und nachhaltig (der Median der bestätigten HR betrug 21.5 Monate).
• -Die MCyR betrug 32% und von den Patienten, die MCyR erreichten, hielten 66% die Antwort bei 24 Monaten aufrecht. Die mediane Dauer von MCyR wurde nicht erreicht.
• -Die geschätzte Gesamtüberlebensrate über 24 Monate bei CML-AP-Patienten war 70%.
• -Nilotinib zeigte Wirksamkeit bei Patienten mit BCR-ABL-Mutationen, ausser T315I, als auch bei Patienten mit anderen Resistenzmechanismen unabhängig von BCR-ABL-Mutationen.
• - 
• -Pädiatrische Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP oder resistenter oder intoleranter Ph+ CML-CP
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilotinib bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP wurden in zwei Studien untersucht. Insgesamt 69 pädiatrische Patienten (von 2 bis < 18 Jahren), entweder mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP (n = 25) oder Imatinib/Dasatinib-resistenter oder -intoleranter Ph+ CML-CP (n = 44), erhielten eine Nilotinib-Behandlung mit einer Dosis von 230 mg/m2 zweimal täglich, aufgerundet auf die nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg).
• -In der gesamten CML-Patientenpopulation betrug die mediane Ist-Dosisintensität 435,5 mg/m2/Tag (Bereich: 149 bis 517 mg/m2/Tag) und die mediane relative Dosisintensität lag bei 94,7 % (Bereich: 32 bis 112 %). 40 Patienten (58,0 %) hatten eine relative Dosisintensität über 90 %. Die mediane Behandlungszeit mit Nilotinib betrug 13,8 Monate (Bereich: 0,7 bis 30,9 Monate).
• -Bei resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten lag das Erreichen eines guten molekulares Ansprechens (MMR, BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) bei 40,9 % (95 % KI: 26,3; 56,8) bei 12 Zyklen und mit 18 Patienten mit MMR. Bei neu diagnostizierten CML-Patienten betrug die MMR-Rate 60,0 % (95 % KI: 38,7; 78,9) bei 12 Zyklen und mit 15 Patienten mit MMR. Bei resistenten oder intoleranten CML-Patienten lag die kumulative MMR-Rate bis Zyklus 12 bei 47,7 %. Bei neu diagnostizierten CML-Patienten betrug die kumulative MMR-Rate bis Zyklus 12 64,0 %.
• -Unter den 21 resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten, die zu einem beliebigen Behandlungszeitpunkt eine MMR erzielten, lag die mediane Zeit bis zur ersten MMR 2,76 Monate (95 % KI: 0,03; 5,55). Bei den 17 neu diagnostizierten CML-Patienten mit einer MMR betrug die mediane Zeit bis zur ersten MMR 5,55 Monate (95 % KI: 5,52; 5,75).
• -Unter den resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten betrug der prozentuale Anteil der Patienten, die BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS (MR 4,0) zum Stichtag erzielten, 11,4 %, während 4,5 % der Patienten BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS (MR 4,5) erzielten. Unter den neu diagnostizierten Patienten betrug der prozentuale Anteil der Patienten, die eine MR 4,0 erzielten, 32 %, während 28 % eine MR 4,5 erreichten.
• -Bei keinem der 21 resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten mit einer MMR während der Behandlung wurde ein MMR-Verlust bestätigt. Unter den 17 neu diagnostizierten CML-Patienten mit MMR gab es einen Patienten mit bestätigtem MMR-Verlust (Patient mit CHR-Verlust aufgrund erhöhter Basophilenzahl), jedoch ohne Progression zu AP/BC.
• -Bei einem resistenten bzw. intoleranten CML-Patienten wurde eine Progression zu AP/BC nach 10 Monaten Behandlung beobachtet.
• -Während der Behandlung wurden in beiden Studien keine Todesfälle verzeichnet. Insgesamt starben vier Patienten während der Nachbeobachtungsphase der Studie hinsichtlich des Überlebens. In der Imatinib/Dasatinib-resistenten/intoleranten Ph+ CML-CP-Kohorte starb ein Patient aufgrund der Studienindikation. In der neu diagnostizierten Ph+ CML-CP-Kohorte starben drei Patienten (einer aufgrund der Studienindikation, einer aufgrund von Atemversagen und einer aufgrund einer transplantationsassoziierten lymphoproliferativen Erkrankung).
• - 
• -Absetzen der Behandlung bei neu diagnostizierten Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen erreichten
• -In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie wurden 215 erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP, die in der Erstlinie ≥2 Jahre lang mit Nilotinib behandelt wurden und MR 4,5 erreichten (gemessen anhand des MolecularMD MRDx BCR-ABL Tests), aufgenommen, um die Nilotinib-Behandlung für weitere 52 Wochen fortzusetzen (Nilotinib-Konsolidierungsphase). Von den 215 Patienten wurden 190 Patienten (88,4 %) in die Phase der "behandlungsfreien Remission" (treatment-free remission, TFR) aufgenommen, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen in der Konsolidierungsphase erreichten, definiert durch folgende Kriterien:
• --Die 4 letzten quartalsweisen Beurteilungen (Durchführung alle 12 Wochen) ergaben mindestens MR 4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01 % auf der internationalen Skala [IS]) und wurden 1 Jahr aufrecht erhalten
• -die letzte Beurteilung war MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS)
• -höchstens zwei Beurteilungen lagen zwischen MR 4 und MR 4,5 (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS)
• -Die BCR-ABL-Werte wurden alle 4 Wochen in den ersten 48 Wochen der TFR-Phase überwacht. Die Überwachungsfrequenz wurde nach Verlust von MR 4,0 auf alle 2 Wochen intensiviert. Die zweiwöchentliche Überwachung endete zu einem der folgenden Zeitpunkte:
• --Verlust von MMR mit Erfordernis der Wiederaufnahme der Nilotinib-Behandlung
• -wenn die BCR-ABL-Werte in einen Wertebereich zwischen MR 4,0 und MR 4,5 zurückkehrten
• -wenn die BCR-ABL-Werte bei 4 aufeinander folgenden Messungen (8 Wochen ab anfänglichem Verlust von MR 4,0) unter MMR blieben
• -Jeder Patient mit Verlust von MMR in der TFR-Phase nahm die Nilotinib-Behandlung mit 300 mg zweimal täglich oder einer reduzierten Dosisstufe von 400 mg einmal täglich, falls aus Sicht der Verträglichkeit erforderlich, innerhalb von 5 Wochen nach Blutprobenentnahme, die den Verlust von MMR zeigte, wieder auf. Patienten, die eine Wiederaufnahme der Nilotinib-Behandlung benötigten, wurden bezüglich der BCL-ABL-Werte in den ersten 24 Wochen alle 4 Wochen und danach alle 12 Wochen im Fall von Patienten, die eine MMR wiedererlangten, überwacht.
• -Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die 48 Wochen nach Beginn der TFR-Phase ein MMR aufwiesen (unter Berücksichtigung jedes Patienten, der eine Wiederaufnahme der Behandlung als Non-Responder benötigte). Von den 190 Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, wiesen 98 Patienten (51,6 % [95 %-CI: 44,2; 58,9]) nach 48 Wochen in TFR eine MMR auf.
• -88 Patienten (46,3 %) brachen die TFR-Phase wegen Verlusts von MMR, sowie 1 (0,5 %), 1 (0,5 %) bzw. 3 Patienten (1,6 %) wegen Tod aus unbekanntem Grund, Entscheidung des Arztes bzw. Entscheidung des Teilnehmers ab. Von den 88 Patienten, die die TFR-Phase wegen Verlust von MMR abbrachen, begannen 86 Patienten erneut die Nilotinib-Behandlung und 2 Patienten brachen die Studie endgültig ab.
• -Von den 86 Patienten, die die Behandlung wegen Verlusts von MMR in der TFR-Phase wieder begannen, erlangten 85 Patienten (98,8 %) erneut MMR (ein Patient brach die Studie auf eigene Entscheidung endgültig ab) und 76 Patienten (88,4 %) erlangten erneut MR 4,5 zum Zeitpunkt des Stichtags.
• -Die mediane Zeit gemäss Kaplan-Meier-Schätzung (KM) unter Nilotinib, um MMR bzw. MR 4,5 wiederzuerlangen, war 7,9 Wochen (95 %-CI: 5,1; 8,0) bzw. 13,1 Wochen (95 %-CI: 12,3; 15,7). Die KM-geschätzte MMR-Rate 24 Wochen nach der Wiederaufnahme war 98,8 % (95 %-CI: 94,2; 99,9). Die KM-geschätzte MR 4,5-Rate 24 Wochen nach der Wiederaufnahme war 90,9 % (95 %-CI: 83,2; 96,0).
• -Von den 190 Patienten in der TFR-Phase, wurde bei 99 Patienten (52.1%) kein Ereignis verzeichnet, welches am bzw. vor dem 48-Monats-Stichtag zu einer Wiederaufnahme der Behandlung geführt hätte (Treatmentfree Survival, TFS). Diese Patienten wurden am Datum ihrer letzten Beurteilung vor dem Stichtag zensiert. Bei den anderen 91 Patienten wurde ein TFS-Ereignis verzeichnet. Bei 70 dieser 91 Patienten, die kein gutes molekulares Ansprechen (MMR) mehr aufwiesen, war dies in den ersten 24 Wochen der TFR-Phase der Fall. Die KM-Schätzung des medianen TFS wurde noch nicht erreicht.
• - 
• -Absetzen der Behandlung bei Ph+ CML-CP-Patienten, die ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen unter Nilotinib nach Vorbehandlung mit Imatinib erreichten
• -In einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie wurden 163 erwachsene Patienten mit Ph+ CML-CP aufgenommen, die seit ≥3 Jahren Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) einnahmen (Imatinib als TKI-Initialtherapie seit mehr als 4 Wochen ohne dokumentiertes MR 4,5 unter Imatinib zum Zeitpunkt des Umstellens auf Nilotinib, dann seit mindestens 2 Jahren auf Nilotinib umgestellt) und unter der Nilotinib-Behandlung MR 4,5 erreichten (gemessen anhand des MolecularMD MRDx BCR-ABL Tests), um die Nilotinib-Behandlung für weitere 52 Wochen fortzusetzen (Nilotinib-Konsolidierungsphase). Von den 163 Patienten wurden 126 Patienten (77,3 %) in die TFR-Phase aufgenommen, nachdem sie ein anhaltend tiefes molekulares Ansprechen in der Konsolidierungsphase erreichten, definiert durch folgendes Kriterium:
• --Die 4 letzten quartalsweisen Beurteilungen (Durchführung alle 12 Wochen) zeigten keinen bestätigten Verlust von MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS) während 1 Jahr.
• -Bei Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, aber zwei aufeinander folgende Messungen mit BCR-ABL/ABL > 0,01 % IS aufwiesen, galt dies als bestätigter Verlust von MR 4,0, was eine Wiederaufnahme der Nilotinib-Behandlung bewirkte. Patienten mit Verlust von MMR in der TFR-Phase begannen unmittelbar und ohne Bestätigung erneut die Nilotinib-Behandlung. Bei allen Patienten, die die Nilotinib-Therapie erneut begannen, wurden die BCR-ABL-Transkriptwerte alle 4 Wochen in den ersten 24 Wochen und danach alle 12 Wochen überwacht.
• -Der primäre Endpunkt wurde definiert als der Anteil der Patienten ohne Verlust von MR 4,0 oder Verlust von MMR innerhalb von 48 Wochen nach Absetzen der Nilotinib-Therapie. Von den 126 Patienten, die in die TFR-Phase aufgenommen wurden, wiesen 73 Patienten (57,9 % [95 %-CI: 48,8; 66,7]) keinen Verlust von MMR, keinen bestätigten Verlust von MR 4,0 und keine Wiederaufnahme der Nilotinib-Therapie innerhalb von 48 Wochen nach Beginn der TFR-Phase auf.
• -Von den 53 Patienten, die die TFR-Phase wegen bestätigtem Verlust von MR 4,0 oder Verlust von MMR abbrachen, begannen 51 Patienten erneut die Nilotinib-Therapie und 2 Patienten brachen die Studie endgültig ab. Von den 51 Patienten, die wegen bestätigtem Verlust von MR 4,0 oder Verlust von MMR in der TFR-Phase erneut die Nilotinib-Behandlung begannen, erlangten 48 Patienten (94,1 %) MR 4,0 wieder. 3 Patienten (5,9 %) erlangten MR 4,0 nicht wieder. 47 Patienten (92,2 %) erlangten MR 4,5 wieder; 4 Patienten (7,8 %) erlangten MR 4,5 zum Zeitpunkt des Stichtags nicht wieder.
• -Die mediane Zeit gemäss Kaplan-Meier-Schätzung (KM) unter Nilotinib, um MR 4,0 bzw. MR 4,5 wiederzuerlangen, betrug 12,0 Wochen (95 %-CI: 8,3; 12,7) bzw. 13,1 Wochen (95 %-CI: 12,4; 16,1). Die KM-geschätzte Rate von MR 4,0 48 Wochen nach der Wiederaufnahme war 100 % (95 %-CI: nicht geschätzt). Die KM-geschätzte Rate von MR 4,5 48 Wochen nach der Wiederaufnahme war 94,8 % (95 %-CI: 85,1; 99,0).
• -Von den 126 Patienten in der TFR-Phase, wurde bei 74 Patienten (58.7%) kein Ereignis verzeichnet, welches am bzw. vor dem 48-Monats-Stichtag zu einer Wiederaufnahme der Behandlung geführt hätte (Treatmentfree Survival, TFS). Diese Patienten wurden am Datum ihrer letzten Beurteilung vor dem Stichtag zensiert. Bei den anderen 52 Patienten trat ein TFS-Ereignis auf (18 Patienten hatten einen bestätigten Verlust von MR 4,0 und 34 Patienten verloren das MMR). Bei 49 der 52 Patienten, die kein gutes molekulares Ansprechen (MMR) mehr aufwiesen oder einen bestätigten Verlust von MR 4,0 hatten, war dies in den ersten 24 Wochen der TFR-Phase der Fall. Die KM-Schätzung des medianen TFS wurde noch nicht erreicht.
• +* Une résistance à l'imatinib était présente lorsqu'il n'y avait pas de réponse hématologique complète (RHC) (après 3 mois), pas de réponse cytogénétique (après 6 mois) et pas de réponse cytogénétique majeure (après 12 mois) ou en cas de progression de la maladie après une réponse cytogénétique ou hématologique antérieure, ou en raison de l'apparition d'une mutation résistante de la kinase BCR-ABL.
• +** Une intolérance à l'imatinib était présente chez des patients ayant dû arrêter le traitement par imatinib en raison d'effets indésirables et qui ne présentaient pas de réponse cytogénétique majeure au moment de l'inclusion dans l'étude.
• +*** Pour l'un des patients, on ne dispose pas d'information concernant la résistance ou l'intolérance à l'imatinib.
• +La majorité de ces patients présentant une résistance ou une intolérance à l'imatinib présentait déjà des antécédents de longue date de LMC. La médiane de la plus forte dose d'imatinib antérieure était de 600 mg/j chez les patients en PC et en PA. La plus forte dose d'imatinib antérieure a dépassé les 600 mg/j chez 74% des patients, 40% des patients ayant reçu plus de 800 mg/j.
• + 
• +Réponse au traitement par nilotinib chez les patients atteints de LMC-PC:
• +Le critère d'évaluation principal chez les patients en PC était la réponse cytogénétique majeure (RcyM), définie comme étant l'élimination (RCyC: réponse cytogénétique complète) ou une réduction significative des métaphases Ph-positives > 35% (réponse cytogénétique partielle) des cellules hématopoïétiques Ph-positives. La réponse hématologique complète (RHC) chez les patients en PC a été considérée comme un critère d'évaluation secondaire.
• +Le taux de RCyM était de 59% chez les 321 patients en PC, et il a été atteint par la plupart des patients répondants en l'espace de 3 mois (médiane: 2,8 mois) après l'instauration du traitement par nilotinib. Chez 77% des patients ayant obtenu une RCyM, une réponse était encore présente après 24 mois. La durée médiane de la RCyM n'a pas encore été atteinte.
• +44% des patients ont atteint une RCyC et 84% des patients ont maintenu leur réponse à 24 mois. La durée médiane pour atteindre la RCyC était légèrement supérieure à 3 mois (médiane: 3,3 mois). La durée médiane de la RCyC n'a pas encore été atteinte.
• +Les patients présentant une RHC (réponse hématologique complète) ont atteint plus rapidement une RCyM (1,4 mois versus 2,8 mois). Le taux de survie globale estimé à 24 mois chez les patients atteints de LMC-PC était de 87%.
• + 
• +Réponse au traitement par nilotinib chez les patients atteints de LMC-PA
• +Le critère d'évaluation principal chez les patients en PA était la réponse hématologique globale confirmée (RH: réponse hématologique), définie comme étant soit une réponse hématologique complète, soit l'absence de signes de leucémie, soit le retour en phase chronique. La proportion des patients avec RH globale confirmée est de 55% chez les patients en PA. La majorité de ces patients a atteint la RH sous nilotinib rapidement (médiane: 1,0 mois) et durablement (la médiane de la RH confirmée était de 21,5 mois).
• +La RCyM était de 32% et parmi les patients ayant obtenu une RCyM, 66% répondaient toujours après 24 mois. La durée médiane de RCyM n'a pas été atteinte.
• +Le taux de survie globale estimée à 24 mois était de 70% chez les patients atteints de LMC-PA.
• +Le nilotinib s'est avéré efficace aussi bien chez les patients porteurs de mutations BCR-ABL, à l'exception de la T315I, que chez les patients présentant d'autres mécanismes de résistance indépendamment des mutations BCR-ABL.
• + 
• +Patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée ou de LMC Ph+-PC avec résistance ou intolérance
• +La sécurité et l'efficacité du nilotinib chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+-PC ont été analysées dans le cadre de deux études. Au total, 69 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) atteints soit de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée (n = 25), soit de LMC Ph+-PC résistante ou intolérante à l'imatinib/au dasatinib (n = 44) ont reçu un traitement par nilotinib à une dose de 230 mg/m² deux fois par jour, arrondie à la dose suivante de 50 mg (jusqu'à une dose unique maximale de 400 mg).
• +Dans l'ensemble de la population de patients atteints de LMC, l'intensité de dose médiane réelle s'élevait à 435,5 mg/m²/jour (plage: de 149 à 517 mg/m²/jour) et l'intensité de dose médiane relative à 94,7% (plage: 32 à 112%). 40 patients (58,0%) présentaient une intensité de dose relative de plus de 90%. La durée médiane de traitement par nilotinib était de 13,8 mois (plage: de 0,7 à 30,9 mois).
• +Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, une réponse moléculaire majeure (RMM, BCR-ABL/ABL ≤0,1% sur l'échelle internationale) a été obtenue dans 40,9% des cas (IC à 95%: 26,3; 56,8) pendant 12 cycles et avec 18 patients présentant une RMM. Chez les patients atteints d'une LMC nouvellement diagnostiquée, le taux de RMM s'élevait à 60,0% (IC à 95%; 38,7; 78,9) pendant 12 cycles et avec 15 patients présentant une RMM. Chez les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, le taux cumulé de RMM jusqu'au cycle 12 s'élevait à 47,7%. Chez les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le taux cumulé de RMM jusqu'au cycle 12 s'élevait à 64,0%.
• +Chez les 21 patients atteints de LMC résistants ou intolérants ayant obtenu une RMM à n'importe quel moment du traitement, la durée médiane jusqu'à la première RMM était de 2,76 mois (IC à 95%; 0,03; 5,55). Chez les 17 patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée obtenant une RMM, la durée médiane jusqu'à la première RMM était de 5,55 mois (IC à 95%; 5,52; 5,75).
• +Parmi les patients atteints de LMC résistants ou intolérants, le pourcentage de patients ayant obtenu un BCR-ABL/ABL ≤0,01 sur l'échelle internationale (EI) (RM 4,0) à la date d'échéance était de 11,4%, alors que 4,5% des patients ont obtenu un BCR-ABL/ABL ≤0,0032% sur l'échelle internationale (EI) (RM 4,5). Parmi les patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée, le pourcentage des patients ayant obtenu une RM 4,0 était de 32%, tandis que 28% ont obtenu une RM 4,5.
• +Parmi les 21 patients atteints de LMC résistants ou intolérants et ayant obtenu une RMM durant le traitement, aucune perte de RMM n'a été confirmée. Parmi les 17 patients atteints de LMC nouvellement diagnostiquée avec RMM, un patient a subi une perte de RMM (patient avec perte de RHC en raison d'une augmentation du nombre de basophiles), sans pour autant progresser vers PA ou CB.
• +Chez un patient atteint de LMC résistant ou intolérant, une progression vers PA ou CB a été observée après 10 mois de traitement.
• +Pendant le traitement, aucun décès n'a été signalé dans le cadre des deux études. Au total, quatre patients sont décédés pendant la phase de suivi de l'étude concernant la survie. Dans la cohorte LMC Ph+-PC avec résistance ou intolérance à l'imatinib ou au dasatinib, un patient est décédé en raison de l'indication de l'étude. Dans la cohorte LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée, trois patients sont décédés (un en raison de l'indication de l'étude, un en raison d'une insuffisance respiratoire et un en raison d'une affection lymphoproliférative associée à une greffe).
• + 
• +Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+-PC nouvellement diagnostiquée qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde durable
• +Dans une étude en ouvert, multicentrique et à un bras, 215 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC qui ont été traités pendant 2 ans ou plus par nilotinib en première ligne et ont obtenu une RM 4,5 (mesurée sur la base du test BCR-ABL MRDx de MolecularMD) ont été admis pour continuer le traitement par nilotinib durant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation du nilotinib). Parmi les 215 patients, 190 patients (88,4%) ont été admis dans la phase de "rémission sans traitement" (RST) après avoir obtenu une réponse moléculaire profonde durable pendant la phase de consolidation, définie par les critères suivants:
• +les 4 dernières évaluations trimestrielles (réalisées toutes les 12 semaines) ont fait apparaître au moins une RM 4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% sur l'échelle internationale [EI]) et ont été maintenues durant 1 année;
• +la dernière évaluation était RM 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% sur l'EI);
• +deux évaluations au plus se sont situées entre RM 4 et RM 4,5 (0,0032% sur l'EI < BCR-ABL/ABL ≤0,01% sur l'EI).
• +Les taux de BCR-ABL ont été surveillés toutes les 4 semaines durant les 48 premières semaines de la phase de RST. La fréquence du suivi a été augmentée à une fois toutes les 2 semaines après la perte de RM 4,0. La surveillance une fois toutes les deux semaines s'est terminée à l'un des moments suivants:
• +perte de RMM avec nécessité de reprendre le traitement par nilotinib;
• +lorsque le taux de BCR-ABL est revenu à une valeur située entre RM 4,0 et RM 4,5;
• +lorsque le taux de BCR-ABL s'est maintenu en dessous de la RMM lors de 4 mesures successives (8 semaines à partir de la perte initiale de RM 4,0).
• +Chaque patient ayant une perte de RMM durant la phase de RST a repris le traitement par nilotinib à 300 mg deux fois par jour ou une dose réduite de 400 mg une fois par jour, en cas de nécessité du point de vue de la tolérance, dans un délai de 5 semaines à compter de la prise de sang qui a permis de déceler la perte de RMM. Les patients qui ont eu besoin d'une reprise du traitement par nilotinib ont été surveillés toutes les 4 semaines durant les 24 premières semaines en ce qui concerne le taux de BCR-ABL, puis toutes les 12 semaines pour les patients qui ont de nouveau obtenu une RMM.
• +Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients qui ont présenté une RMM 48 semaines après le début de la phase de RST (en tenant compte de chaque patient non-répondeur qui a eu besoin d'une reprise du traitement). Sur les 190 patients qui ont été admis en phase de RST, 98 patients (51,6% [IC à 95%: 44,2; 58,9]) ont présenté une RMM après 48 semaines de RST.
• +88 patients (46,3%) ont arrêté la phase de RST en raison de la perte de RMM, ainsi que 1 (0,5%), 1 (0,5%) et 3 patients (1,6%) en raison respectivement d'un décès de cause inconnue, d'une décision du médecin et d'une décision du participant lui-même. Sur les 88 patients qui ont arrêté la phase de RST en raison de la perte de RMM, 86 patients ont de nouveau commencé un traitement par nilotinib et 2 patients ont arrêté définitivement l'étude.
• +Sur les 86 patients qui ont repris le traitement en raison de la perte de RMM durant la phase de RST, 85 patients (98,8%) ont de nouveau obtenu une RMM (un patient a arrêté l'étude définitivement de son propre chef) et 76 patients (88,4%) ont de nouveau obtenu une RM 4,5 au moment de la date de fin d'étude.
• +La durée médiane pour obtenir de nouveau une RMM ou une RM 4,5 sous nilotinib, évaluée sur la base des courbes de Kaplan-Meier (KM), était respectivement de 7,9 semaines (IC à 95%: 5,1; 8,0) et 13,1 semaines (IC à 95%: 12,3; 15,7). Le taux de RMM 24 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 98,8% (IC à 95%: 94,2; 99,9). Le taux de RM 4,5 24 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 90,9% (IC à 95%: 83,2; 96,0).
• +Sur les 190 patients en phase de RST, 99 patients (52,1%) n'ont présenté aucun événement qui aurait pu entraîner une reprise du traitement avant ou au moment de la date de fin d'étude à 48 mois (survie sans traitement, SST). Ces patients ont été exclus à la date de leur dernière évaluation avant la date de fin d'étude. Chez les autres 91 patients, un événement est survenu durant la phase de SST. Chez 70 de ces 91 patients qui n'ont plus présenté de réponse moléculaire majeure (RMM), cela a été le cas dans les 24 premières semaines de la phase de RST. L'estimation selon KM de la SST médiane n'a pas encore été atteinte.
• + 
• +Arrêt du traitement chez les patients atteints de LMC Ph+-PC qui ont obtenu une réponse moléculaire profonde durable sous nilotinib après un traitement antérieur par imatinib
• +Dans une étude en ouvert, multicentrique et à un bras, 163 patients adultes atteints de LMC Ph+-PC qui ont pris des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) depuis 3 ans ou plus (imatinib en tant que traitement initial par ITK depuis plus de 4 semaines sans RM 4,5 documentée sous imatinib au moment du passage au nilotinib, et qui sont passés au nilotinib depuis au moins 2 ans) et ont obtenu une RM 4,5 sous traitement par nilotinib (mesurée sur la base du test BCR-ABL MRDx de MolecularMD), ont été admis pour continuer le traitement par nilotinib durant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation du nilotinib). Sur les 163 patients, 126 patients (77,3%) ont été admis dans la phase de RST après avoir obtenu une réponse moléculaire profonde durable pendant la phase de consolidation, définie par les critères suivants:
• +-Les 4 dernières évaluations trimestrielles (réalisées toutes les 12 semaines) n'ont fait apparaître aucune perte confirmée de RM 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% selon l'EI) durant 1 année.
• +Chez les patients qui ont été admis en phase de RST mais qui ont présenté deux mesures consécutives avec BCR-ABL/ABL > 0,01% selon l'EI, cela a été considéré comme une perte confirmée de RM 4,0, ce qui a entraîné une reprise du traitement par nilotinib. Les patients ayant une perte de RMM durant la phase de RST ont recommencé le traitement par nilotinib immédiatement et sans attendre confirmation. Chez tous les patients qui ont recommencé le traitement par nilotinib, le taux de transcrits BCR-ABL a été surveillé toutes les 4 semaines dans les 24 premières semaines, puis toutes les 12 semaines.
• +Le critère d'évaluation principal a été défini comme la proportion de patients sans perte de RM 4,0 ou perte de RMM durant les 48 semaines suivant l'arrêt du traitement par nilotinib. Sur les 126 patients qui ont été admis en phase de RST, 73 patients (57,9% [IC à 95%: 48,8; 66,7]) n'ont pas présenté de perte de RMM, pas présenté de perte confirmée de RM 4,0 et n'ont pas repris le traitement par nilotinib durant les 48 semaines suivant le début de la phase de RST.
• +Sur les 53 patients qui ont arrêté la phase de RST en raison de la perte confirmée de RM 4,0, ou de la perte de RMM, 51 patients ont de nouveau commencé un traitement par nilotinib et 2 patients ont arrêté définitivement l'étude. Sur les 51 patients qui ont recommencé un traitement par nilotinib en raison d'une perte confirmée de RM 4,0 ou d'une perte de RMM durant la phase de RST, 48 patients (94,1%) ont de nouveau obtenu une RM 4,0. 3 patients (5,9%) n'ont pas obtenu de nouveau une RM 4,0. 47 patients (92,2%) ont obtenu de nouveau une RM 4,5; 4 patients (7,8%) n'ont pas obtenu une RM 4,5 à la date de fin d'étude.
• +La durée médiane pour obtenir de nouveau une RM 4,0 ou une RM 4,5 sous nilotinib, estimée sur la base des courbes de Kaplan-Meier (KM), était respectivement de 12,0 semaines (IC à 95%: 8,3; 12,7) et 13,1 semaines (IC à 95%: 12,4; 16,1). Le taux de RM 4,0 48 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 100% (IC à 95%: non estimé). Le taux de RM 4,5 48 semaines après la reprise, estimé sur la base des courbes de KM, était de 94,8% (IC à 95%: 85,1; 99,0).
• +Sur les 126 patients en phase de RST, 74 patients (58,7%) n'ont présenté aucun événement qui aurait pu entraîner une reprise du traitement avant ou au moment de la date de fin d'étude à 48 mois (SST). Ces patients ont été exclus à la date de leur dernière évaluation avant la date de fin d'étude. Chez les 52 autres patients, un événement est survenu durant la phase de SST (18 patients ont eu une perte confirmée de RM 4,0 et 34 patients ont eu une perte de RMM). Chez 49 de ces 52 patients qui n'ont plus présenté de réponse moléculaire majeure (RMM) ou qui ont eu une perte confirmée de RM 4,0, cela a été le cas dans les 24 premières semaines de la phase de RST. L'estimation selon KM de la SST médiane n'a pas encore été atteinte.
• -Pharmakokinetik
• +Pharmacocinétique
• -Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt. Berechnet man bei oraler Gabe von C14-markiertem Nilotinib an Hand der fäkal ausgeschiedenen Radioaktivität die Bioverfügbarkeit, ergibt sich ein Wert von etwa 30%. Verglichen mit einer oralen Lösung (pH 1.2-1.3) ist die relative Bioverfügbarkeit der Nilotinib Hartkapseln ungefähr 50%. Tmax beträgt 3 Stunden. Bei Verabreichung von Nilotinib mit Nahrung sind Cmax bzw. die AUC im Vergleich zum nüchternen Zustand um 112% bzw. 82% erhöht. Die Verabreichung von Nilotinib 30 Minuten bzw. 2 Stunden nach Nahrungsaufnahme erhöhte die Bioverfügbarkeit von Nilotinib um 29% bzw. 15%. Die Absorption von Nilotinib ist sättigbar. Die Nilotinib-Absorption (relative Bioverfügbarkeit) könnte bei Patienten mit totaler bzw. partieller Gastrektomie um ca. 48% bzw. 22% reduziert sein. Die Verabreichung von 400 mg Einzeldosen Nilotinib durch zwei 200 mg Hartkapseln, wobei der Inhalt jeder Hartkapsel in eine Teelöffel Apfelkompott dispergiert wurde, war nachgewiesener Massen bioäquivalent mit einer Verabreichung einer Einzeldosis in Form von zwei intakten 200 mg Hartkapseln.
• +La biodisponibilité absolue n'est pas connue. Si l'on calcule la biodisponibilité d'une dose orale de nilotinib marqué au 14C à partir de la radioactivité éliminée dans les fèces, on trouve une valeur d'environ 30%. Par rapport à une solution orale (pH 1,2–1,3), la biodisponibilité relative des gélules de nilotinib est d'environ 50%. Le Tmax est de 3 heures. L'administration du nilotinib avec un repas augmente la Cmax et l'AUC de 112% et 82% respectivement par rapport à une prise à jeun. L'administration du nilotinib 30 minutes ou 2 heures après la prise de nourriture a augmenté la biodisponibilité du nilotinib de respectivement 29% et 15%. L'absorption du nilotinib est saturable. L'absorption du nilotinib (biodisponibilité relative) chez les patients ayant subi une gastrectomie totale ou partielle pourrait être réduite d'environ 48% et 22% respectivement. Il a été démontré que l'administration d'une dose unique de 400 mg de nilotinib à l'aide de deux gélules à 200 mg, dont le contenu est pris sous forme de dispersion dans une cuillère à café de compote de pommes pour chacune, était bioéquivalente à l'administration d'une dose unique de deux gélules à 200 mg intactes.
• -Die Plasmaproteinbindung von Nilotinib (an Albumin und α1-saures Glykoprotein) beträgt ca. 98%. Das Blut/Plasma-Verhältnis von Nilotinib beträgt 0.68. Das geschätzte Verteilungsvolumen beträgt 174 l. Untersuchungen zur Liquorgängigkeit liegen nicht vor.
• +La liaison du nilotinib aux protéines plasmatiques (à l'albumine et à l'α1-glycoprotéine acide) est d'environ 98%. Le rapport sang/plasma de la concentration de nilotinib est de 0,68. Le volume de distribution estimé est de 174 litres. On ne dispose pas d'études sur le passage dans le LCR.
• -Metabolismus
• -Nilotinib wird in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metabolisierungswege sind Demethylierung und Hydroxylierung über CYP3A4. Nilotinib ist mit 87.5% der hauptsächlich zirkulierende Stoff im Serum. Keiner der Metaboliten trägt signifikant zur pharmakologischen Aktivität von Nilotinib bei.
• +Métabolisme
• +Le nilotinib est métabolisé dans le foie. Les principales voies de métabolisation sont la déméthylation et l'hydroxylation par le CYP3A4. Le nilotinib est avec 87,5% le principal constituant en circulation dans le sérum. Aucun métabolite ne contribue significativement à l'activité pharmacologique du nilotinib.
• -Elimination
• -Nach Verabreichung einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Nilotinib an gesunde Probanden wurde über 90% der Dosis innerhalb von 7 Tagen hauptsächlich im Stuhl ausgeschieden. Der Anteil an unverändertem Wirkstoff betrug 68.5%, die Ausscheidung in Form von Metaboliten 21.4%. Die Ausscheidung im Urin beträgt 4.5% der Dosis (in Form von Glukuroniden). Die Eliminationshalbwertszeit, abgeleitet von der Pharmakokinetik bei mehrfacher täglicher Dosierung, beträgt ca. 17 Stunden.
• +Élimination
• +Après l'administration à des sujets sains d'une dose unique de nilotinib marqué par isotope radioactif, plus de 90% de la dose ont été éliminés dans les 7 jours, principalement par voie fécale. La proportion de substance inchangée était de 68,5% avec une élimination sous forme de métabolites de 21,4%. L'élimination dans l'urine se monte à 4,5% de la dose (sous forme de glucuronides). La demi-vie d'élimination, dérivée de la pharmacocinétique à des doses quotidiennes multiples, est d'environ 17 heures.
• -Nicht Linearität
• -Die Pharmakokinetik von Nilotinib ist nicht dosisproportional. Ein Steady-State wird im Allgemeinen bis zum 8. Tag erreicht. Die Zunahme der Serum-Exposition von Nilotinib zwischen der ersten Dosis und dem Steady-State beträgt ungefähr das 2-fache bei 1x täglicher Dosierung und das 3.8-fache bei 2x täglicher Dosierung. Die systemische Exposition (AUC) von Nilotinib im Steady-State war bei Verabreichung von 400 mg zweimal täglich um ungefähr 13.4% höher als bei Verabreichung von 300 mg zweimal täglich. Die durchschnittlichen Tal- und Spitzenkonzentrationen über 12 Monate waren bei Verabreichung von 400 mg zweimal täglich um ungefähr 15.7% bzw. 14.8% höher als bei Verabreichung von 300 mg zweimal täglich.
• - 
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt.
• -Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerwiegender Leberinsuffizienz resultierte die Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Nilotinib in einer um 35%, 35% bzw. 19% grösseren AUC als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die geschätzte steady-state Cmax von Nilotinib zeigte einen Anstieg von 29%, 18% bzw. 22%.
• - 
• -Pädiatrische Population
• -Nach der Nilotinib-Verabreichung bei pädiatrischen Patienten mit 230 mg/m2 zweimal täglich, aufgerundet auf die nächste 50 mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg), fielen die Steady-State-Exposition und auf die Körperoberfläche normalisierte Clearance von Nilotinib Werte ähnlich aus (weniger als zweifacher Unterschied) wie bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg zweimal täglich. Die pharmakokinetische Nilotinib-Exposition nach einzelnen oder mehreren Verabreichungen scheint bei pädiatrischen Patienten von 2 bis < 10 Jahren und von ≥10 bis < 18 Jahren ähnlich zu sein.
• - 
• -Präklinische Daten
• -Nilotinib zeigte keine Auswirkungen auf das ZNS oder die Atemfunktionen. In vitro Studien an isolierten Kaninchenherzen zur kardiologischen Sicherheit zeigten ein präklinisches Signal für eine QT-Verlängerung (IC50: 0.13 µM oder 68.8 ng/ml, entsprechend dem 0.03-fachen Cmax bei wiederholter Gabe von 800 mg/Tag beim Menschen). In einem Drittel dieser Studien zeigte sich eine Abnahme der koronaren Perfusionsrate ab Konzentrationen ≥265 ng/ml. Ausser einer Verlängerung der Dauer des Aktionspotentiales und Änderungen im Verlauf des Aktionspotentials (Triangularisierung) sowie Kammerflimmern in einem von sechs untersuchten Herzen bei Konzentrationen ≥3 µM (1588 ng/ml, entsprechend dem 0.8-fachen Cmax bei wiederholter Gabe von 800 mg/Tag beim Menschen) wurden keine weiteren signifikant veränderten elektrophysiologischen Parameter beobachtet. Der no-observed-effect level wurde mit 0.3 µM (158.8 ng/ml) bestimmt. Bis zu einer Konzentration von 0.5 µM (264.75 ng/mL) bewirkte Nilotinib keine signifikanten Veränderungen im Aktionspotential, die auf eine proarrhythmische Wirkung hinweisen. Dies gilt auch in Bezug auf die ektopische Aktivität oder auf den ventrikulären Repolarisationsprozess.
• -In zusätzlichen in vitro Studien führten therapeutisch relevante Konzentrationen von 1-10 µg/ml Nilotinib zu einer mässigen, aber signifikanten Thrombozytenaktivierung. Biomarker für die Blutgerinnung und Fibrinolyse waren nicht verändert. In menschlichen subkutanen Arterien rief Nilotinib (1-10 µM (529.5 bis 5295 ng/ml) einen schwach kontraktilen Effekt hervor. Dieser zeigte keine klare Dosis-Wirkungskurve in Koronararterien.
• -Die klinische Relevanz der in den in vitro Studien beobachteten Änderungen ist unklar.
• -Es wurden jedoch keine Auswirkungen im EKG in Hunden bei einer Behandlungsdauer bis zu 4 Wochen oder Affen bei einer Behandlungsdauer bis zu 39 Wochen gefunden. Ebenso wurden keine Effekte auf die Elektrophysiologie des Herzens in einer speziellen Telemetriestudie in Hunden festgestellt. Ferner wurden in den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe keine histopathologischen Veränderungen am Herzen von Ratten, Hunden oder Affen beobachtet. (Behandlungsdauer 2 Jahre, 4 Wochen, 39 Wochen, respektive).
• -Bei Mäusen und Ratten, die 13 bis 26 Wochen lang behandelt wurden, waren geringfügige, reversible Leberveränderungen inklusive erhöhter Cholesterinspiegel zu beobachten. In Toxizitätsstudien bei wiederholter Dosierung an Hunden (bis zu 4 Wochen) und Affen (bis zu 9 Monaten) erwies sich die Leber als primäres Zielorgan von Nilotinib. Beobachtete klinisch-chemische Veränderungen (erhöhte Enzymwerte sowie Cholesterinspiegel) waren nach einer 4-wöchigen Erholungszeit vollständig reversibel. Histopathologische Veränderungen (Hyperplasien/Hypertrophie von Sinusoidalzellen und des Gallenganges, Kupffer'schen Zellen und Periportalfibrosen) zeigten eine Tendenz zur Reversibilität. Die systemische Exposition bei der niedrigsten beim Tier zu Leberveränderungen führenden Dosis (30 mg/kg/Tag; AUC 10.7 μg/ml*h) war tiefer als die beim Menschen erreichte Exposition nach wiederholter Gabe von 800 mg Nilotinib pro Tag.
• -Genotoxizitätsstudien mit bakteriellen in vitro-Systemen und Säugetier-Systemen, in vitro und in vivo, mit und ohne metabolische Aktivierung erbrachten keine Hinweise auf potenzielle Mutagenität von Nilotinib.
• -In der zweijährigen Karzinogenitätsstudie mit täglicher oraler Gabe von bis zu 40 mg/kg/Tag an Ratten war das Zielorgan für nicht-neoplastische Läsionen der Uterus (Dilatation, Gefässerweiterung, Hyperplasie der Endothelzellen, Entzündung und/oder epitheliale Hyperplasie). Diese Effekte zeigten sich nach einem bzw. zwei Jahren bei weiblichen Tieren, die mit Dosierungen von ≥5 (AUC 6.6 μg/ml*h), ≥15 (AUC 32 μg/ml*h) und ≥40 mg/kg/Tag (AUC 113 μg/ml*h) behandelt wurden. Nicht-neoplastische Erythrozytose/Erythrophagozytose wurde in Mesenteriallymphknoten männlicher und weiblicher Tiere bei einer Dosierung von 40 mg/kg/Tag (AUC 90.6 μg/ml*h nachgewiesen.
• -Bei einer Verabreichung von bis zu 40 mg/kg/Tag Nilotinib gab es in der zweijährigen Karzinogenitätsstudie mit Ratten keinen Hinweis auf Karzinogenität. Die systemischen Expositionen (steady state AUC) bei der höchsten Dosierung entsprachen ca. dem 2 bis 3-fachen der Nilotinib-Exposition beim Menschen (tägliche Dosis von 800 mg/Tag).
• -In der 26wöchigen Karzinogenitätstudie an Tg-rasH2-Mäusen, in welcher Nilotinib zu 30, 100 und 300 mg/kg/Tag verabreicht wurde, wurden Papillome/Karzinome bei 300 mg/kg festgestellt, was ungefähr 30 bis 40 Mal (auf Grundlage der AUC) der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht. Der No-Observed-Effect-Level [Höchstdosis ohne Behandlungseffekt] für neoplastische Läsionen der Haut lag bei 100 mg/kg/Tag, was ungefähr 10 bis 20 Mal der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht. Die zentralen Zielorgane für nicht-neoplastische Läsionen waren die Haut (epidermale Hyperplasie), die wachsenden Zähne (Degeneration/Atrophie des Schmelzorgans der oberen Schneidezähne und Entzündung des Gingiva-/odontogenen Epithels der Schneidezähne) und der Thymus (erhöhte Inzidenz und/oder Schwere von verringerten Lymphozyten). Die nicht–neoplastische Läsionen wurden bei einer Exposition beobachtet, die ungefähr 3 bis 4-fach (auf Grundlage der AUC) der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht.
• -Es wurden keine Effekte auf die Anzahl und Beweglichkeit der Spermien oder auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bis zur höchsten gegebenen Tagesdosis von 180 mg/kg/Tag Nilotinib festgestellt. Diese Dosis entspricht etwa dem 5-fachen der empfohlenen Dosierung (= 800 mg/Tag) für den Menschen, basierend auf der klinischen steady state Exposition. Nilotinib induzierte keine Teratogenität, führte aber zu Embryo- und Foetotoxizität bei Dosierungen, welche auch beim Muttertier toxisch wirkten. Eine Zunahme an Postimplantationsverlusten wurde sowohl in der Fertilitätsstudie als auch in der Embryotoxizitätsstudie bei Ratten beobachtet. In den Embryotoxizitätsstudien traten Embryoletalität und foetale Effekte (hauptsächlich erniedrigtes Gewicht der Foeten, viszerale und skelettale Veränderungen inklusive vorzeitiges Verschmelzen der Schädelknochen) bei Ratten und eine erhöhte Resorption von Foeten und Veränderungen am Skelett bei Kaninchen auf. Die Nilotinib-Exposition, bei welcher keine unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden, war im Allgemeinen geringer oder gleich der beim Menschen nach wiederholter Gabe von 800 mg/Tag erzielten.
• -In einer prä- und postnatalen Studie führte die orale Verabreichung von 60 mg/kg Nilotinib an weibliche Ratten vom 6. Tag der Trächtigkeit bis zum 21. oder 22. Tag nach der Geburt zu maternalen Effekten (reduzierte Nahrungsaufnahme und niedrigere Körpergewichtszunahme) und zu einer verlängerten Tragezeit. Die maternale Dosis von 60 mg/kg war mit einem verringerten Gewicht der Jungtiere und Veränderungen einiger körperlicher Entwicklungsparameter verbunden. Ohrmuschelentfaltung, Dentition und das Öffnen der Augen traten durchschnittlich einen Tag früher auf (s. "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -In dieser Studie traten bei einer Dosis von 20 mg/kg keine unerwünschten Wirkungen bei Muttertieren und Nachkommen auf. Die systemische Exposition bei 20 mg/kg entspricht ungefähr der bei Patienten erzielten, die pro Tag 800 mg Nilotinib erhielten.
• -Basierend auf einer Verringerung des Körpergewichtes bei beiden Geschlechtern und einer eventuell damit im Zusammenhang stehenden verzögerten präputialen Separation bei männlichen Tieren wurde der NOEL (no observed effect level) in juvenilen Ratten mit 6 mg/kg/Tag (entsprechend AUC: Männchen=7.3 µg/ml*h und Weibchen=18.3 µg/ml*h am Ende der Behandlung) angenommen. Insgesamt gesehen war das Toxizitätsprofil in juvenilen Ratten mit dem in adulten Ratten beobachteten vergleichbar und die juvenilen Tiere zeigten keine höhere Empfindlichkeit. Die bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag festgestellte Verminderung von Körpergewichtsentwicklung und Nahrungsaufnahme erholte sich nach Beendigung der Gabe von Nilotinib.
• -Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/kg [14C]-Nilotinib an laktierende Ratten wurde festgestellt, dass der Ausgangswirkstoff und seine Metaboliten in die Milch übergingen. Der umfassende Milch-Plasma-Quotient für die Exposition gegenüber der Gesamtradioaktivität, berechnet anhand der Werte für die AUC0-24h bzw. die AUC0-∞, betrug ca. 2. Rattenspezifische Metaboliten von Nilotinib, die ausschliesslich in der Milch vorkommen, wurden nicht gefunden. Überträgt man die Daten von der Ratte auf den Menschen, ist davon auszugehen, dass die maximale Menge von Nilotinib und/oder seiner Metaboliten, der ein gestillter Säugling durch die Aufnahme von einem Liter Muttermilch täglich ausgesetzt sein könnte, bei 0.26 % der Erwachsenendosis von 400 mg liegt.
• -Es wurde gezeigt, dass Nilotinib Licht im UV-B- und UV-A-Bereich absorbiert, in der Haut verteilt wird und in vitro ein phototoxisches Potenzial besitzt. In präklinischen in vivo Studien wurde jedoch keine Phototoxizität beobachtet.
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• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Non-linéarité
• +La pharmacocinétique du nilotinib n'est pas proportionnelle à la dose. Un état d'équilibre (steady state) est obtenu en règle générale au 8e jour. L'augmentation de l'exposition sérique au nilotinib entre la première dose et l'état d'équilibre est d'environ un facteur 2 pour une seule prise par jour et d'un facteur 3,8 en cas de deux prises par jour. L'exposition systémique (AUC) au nilotinib à l'état d'équilibre était environ 13,4% plus élevée lors de l'administration de 400 mg deux fois par jour que lors de l'administration de 300 mg deux fois par jour. Les concentrations minimales et maximales moyennes sur 12 mois étaient respectivement environ 15,7% et 14,8% plus élevées lors de l'administration de 400 mg deux fois par jour que lors de l'administration de 300 mg deux fois par jour.
• + 
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale.
• +Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l'administration d'une dose unique de 200 mg de nilotinib a entraîné une augmentation de respectivement 35%, 35% et 19% de l'AUC par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. La Cmax estimée du nilotinib à l'état d'équilibre a augmenté de respectivement 29%, 18% et 22%.
• + 
• +Population pédiatrique
• +Après administration d'une dose de 230 mg/m² de nilotinib deux fois par jour à des patients pédiatriques, arrondie à la dose de 50 mg suivante (jusqu'à une dose unique maximale de 400 mg), l'exposition à l'état d'équilibre et la clairance normalisée du nilotinib par rapport à la surface corporelle étaient similaires (différence inférieure au facteur 2) à celles observées chez les patients adultes recevant 400 mg deux fois par jour. Après une ou plusieurs administrations, l'exposition pharmacocinétique au nilotinib paraît semblable chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 10 ans et de ≥10 à < 18 ans.
• + 
• +Données précliniques
• +Le nilotinib n'a pas eu d'effets sur le SNC ni sur la fonction respiratoire. Les études in vitro réalisées avec des cœurs de lapin isolés pour évaluer la sécurité cardiaque ont mis en évidence un signal préclinique pour un allongement du QT. (IC50: 0,13 µM ou 68,8 ng/ml, correspondant à 0,03 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l'homme). Dans un tiers de ces études, on a observé une diminution du taux de perfusion coronarienne à partir de concentrations ≥265 ng/ml. Hormis une prolongation de la durée du potentiel d'action et des modifications de la forme du potentiel d'action (triangularisation), ainsi qu'une fibrillation ventriculaire dans l'un des six cœurs examinés à des concentrations ≥3 µM (1588 ng/ml, correspondant à 0,8 fois la Cmax sous doses répétées de 800 mg/jour chez l'homme), on n'a pas observé d'autres modifications significatives des paramètres électrophysiologiques. La dose sans effet observé (no observed effect level) a été déterminée comme étant de 0,3 µM (158,8 ng/ml). Jusqu'à une concentration de 0,5 µM (264,75 ng/ml), le nilotinib n'a pas entraîné de modification significative du potentiel d'action pouvant suggérer un effet pro-arythmique. La même remarque vaut pour l'activité ectopique ou le processus de repolarisation ventriculaire.
• +Dans des études in vitro supplémentaires, les concentrations thérapeutiques significatives de1 à 10 µg/ml de nilotinib ont entraîné une activation thrombocytaire modérée mais significative. Les biomarqueurs de la coagulation sanguine et de la fibrinolyse n'étaient pas modifiés. Dans des artères sous-cutanées humaines, le nilotinib (1–10 µM (529,5 à 5295 ng/ml)) a induit un effet faiblement contractile qui ne suivait pas une courbe d'effet dose-dépendant claire dans les artères coronaires.
• +La signification clinique des modifications observées durant les études in vitro n'est pas claire.
• +On n'a cependant pas trouvé d'effets sur l'ECG chez le chien sur une durée de traitement allant jusqu'à 4 semaines ni chez le singe sur une durée de traitement allant jusqu'à 39 semaines. On n'a pas non plus observé d'effets sur l'électrophysiologie cardiaque dans une étude spécifique de télémétrie effectuée sur des chiens. Dans les études de toxicité avec des administrations de doses répétées, aucune modification histopathologique dans le cœur de rats, de chiens ou de singes n'a par ailleurs été observée (durées de traitement de respectivement 2 ans, 4 semaines, 39 semaines).
• +Chez des souris et des rats traités pendant 13 à 26 semaines, on a observé des modifications minimes et réversibles des paramètres hépatiques, y compris une élévation du taux de cholestérol. Dans des études de toxicité avec des administrations de doses répétées chez des chiens (sur une durée allant jusqu'à 4 semaines) et chez des singes (sur une durée allant jusqu'à 9 mois), le foie s'est avéré être l'organe cible primaire du nilotinib. Les modifications chimiques cliniques (augmentation des taux d'enzymes et des taux de cholestérol) observées étaient entièrement réversibles après une période de récupération de 4 semaines. Les modifications histopathologiques (hyperplasies/hypertrophie des cellules sinusoïdales et du canal biliaire, des cellules de Kupffer et fibroses périportales) ont présenté une tendance à la réversibilité. L'exposition systémique à la dose minimale induisant des modifications hépatiques chez l'animal (30 mg/kg/jour; AUC 10,7 μg/ml*h) était inférieure à l'exposition obtenue chez l'homme après des administrations répétées de 800 mg de nilotinib par jour.
• +Les études de génotoxicité avec des systèmes bactériens in vitro et des systèmes de mammifères, in vitro et in vivo, avec et sans activation métabolique, n'ont pas révélé d'indices en faveur d'un potentiel mutagène du nilotinib.
• +Dans l'étude de carcinogénicité d'une durée de deux ans avec des doses orales journalières allant jusqu'à 40 mg/kg/jour chez des rats, l'organe cible pour les lésions non néoplasiques était l'utérus (dilatation, vasodilatation, hyperplasie des cellules endothéliales, inflammation et/ou hyperplasie épithéliale). Ces effets ont été observés après un ou deux ans chez les femelles traitées avec des doses ≥5 (AUC 6,6 μg/ml*h), ≥15 (AUC 32 μg/ml*h) et ≥40 mg/kg/jour (AUC 113 μg/ml*h). Une érythrocytose/érythrophagocytose non néoplasique a été mise en évidence dans les ganglions lymphatiques mésentériques des mâles et des femelles sous des doses de 40 mg/kg/jour (AUC 90,6 μg/ml*h).
• +Pour des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour de nilotinib, on n'a pas trouvé d'indices en faveur d'une carcinogénicité dans l'étude de carcinogénicité réalisée sur deux ans chez le rat. Les expositions systémiques (AUC à l'état d'équilibre) sous doses maximales correspondaient à environ 2 à 3 fois l'exposition au nilotinib chez l'homme (dose journalière de 800 mg/jour).
• +Dans le cadre de l'étude de carcinogénicité menée pendant 26 semaines sur des souris Tg-rasH2, impliquant l'administration de nilotinib à raison de 30, 100 et 300 mg/kg/jour, on a constaté des papillomes/carcinomes avec la dose de 300 mg/kg, ce qui correspond environ à 30 à 40 fois (sur la base de l'AUC) l'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg). La dose maximale sans effet du traitement (no observed effect level) pour les lésions néoplasiques de la peau était de 100 mg/kg/jour, ce qui correspond environ à 10 à 20 fois l'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg). Les principaux organes cibles des lésions non néoplasiques étaient la peau (hyperplasie épidermique), les dents en croissance (dégénérescence/atrophie de l'organe adamantin des incisives supérieures et inflammation de l'épithélium gingival/odontogène des incisives) et le thymus (incidence et/ou gravité plus élevée de la baisse du taux lymphocytaire). Les lésions non néoplasiques ont été observées à une exposition qui correspond environ à 3 à 4 fois (sur la base de l'AUC) l'exposition humaine à la dose maximale autorisée de 800 mg/jour (administrée deux fois par jour à hauteur de 400 mg).
• +On n'a pas constaté d'effets sur le nombre et la mobilité des spermatozoïdes ni sur la fertilité des rats mâles et femelles jusqu'à la dose journalière maximale de 180 mg/kg/jour de nilotinib. Cette dose correspond à environ 5 fois la dose recommandée (= 800 mg/jour) chez l'homme, sur la base de l'exposition clinique à l'état d'équilibre. Le nilotinib n'a pas induit de tératogénicité, mais a conduit à une toxicité embryonnaire et fœtale à des doses par ailleurs aussi toxiques chez la mère. Une augmentation des pertes post-implantations a été observée chez le rat, aussi bien dans l'étude de fertilité que dans l'étude d'embryotoxicité. Dans les études d'embryotoxicité, on a observé une létalité embryonnaire et des effets fœtaux (principalement une diminution du poids des fœtus et des modifications viscérales et squelettiques, y compris une fusion prématurée des os du crâne) chez le rat et une augmentation de la résorption des fœtus et des modifications squelettiques chez le lapin. L'exposition au nilotinib pour laquelle des effets indésirables n'ont pas été observés était en règle générale moins élevée ou équivalente à celle de l'homme pour des administrations répétées de 800 mg/jour.
• +Dans une étude prénatale et postnatale, l'administration orale de 60 mg/kg de nilotinib à des rats femelles du 6e jour de la gestation au 21e ou 22e jour après la mise bas a entraîné des effets maternels (réduction de la prise alimentaire et diminution de la prise de poids corporel) et une augmentation de la durée de gestation. La dose maternelle de 60 mg/kg a été associée à un plus faible poids des jeunes animaux et à des modifications de plusieurs paramètres du développement corporel. Le déroulement du pavillon de l'oreille, la dentition et l'ouverture des yeux sont survenus en moyenne un jour plus tôt (voir "Grossesse/Allaitement" ).
• +Dans cette étude, aucun effet indésirable n'a été relevé ni chez les femelles, ni chez leur descendance, sous une dose de 20 mg/kg. L'exposition systémique sous la dose de 20 mg/kg correspond à peu près à celle atteinte chez des patients ayant reçu une dose journalière de 800 mg de nilotinib.
• +Sur la base de la diminution du poids corporel dans les deux sexes et d'un retard de séparation préputiale chez les mâles pouvant être associé à une diminution du poids, on a évalué la dose sans effet observé (no observed effect level, NOEL) chez les jeunes rats à 6 mg/kg/jour (AUC correspondante: mâles = 7,3 μg/ml*h et femelles = 18,3 μg/ml*h à la fin du traitement). Dans l'ensemble, le profil de toxicité chez les jeunes rats était comparable à celui observé chez les rats adultes et les jeunes animaux n'ont pas présenté une sensibilité augmentée. La diminution de la prise de nourriture et de la prise de poids constatée sous des doses de 20 mg/kg/jour s'est corrigée après la fin de la prise de nilotinib.
• +Après administration d'une dose unique de 20 mg/kg de [14C]nilotinib à des rattes allaitantes, il a été établi que le principe actif de base et ses métabolites passent dans le lait. Le quotient lait-plasma étendu d'exposition par rapport à la radioactivité totale, calculé à l'aide de la valeur de l'AUC0-24h et de l'AUC0-∞, était d'environ 2. Aucun métabolite du nilotinib spécifique du rat exclusivement présent dans le lait n'a pu être déterminé. Si l'on transpose les données du rat à l'homme, il apparaît que la quantité maximale de nilotinib et/ou de ses métabolites à laquelle un nourrisson allaité pourrait être exposé par la prise d'un litre de lait maternel par jour, se situe à 0,26% de la dose de 400 mg pour les adultes.
• +Il a été démontré que le nilotinib absorbe la lumière UVB et UVA, qu'il est distribué dans la peau et qu'il a un potentiel phototoxique in vitro. Dans les études précliniques in vivo, aucun effet phototoxique n'a toutefois pu être mis en évidence.
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• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
• + 
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 C.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Beim Umgang mit Nilotinib Accord und bei der Entsorgung sollen die Vorschriften für Zytostatika befolgt werden (s. auch "Dosierung/Anwendung" ).
• +Remarques concernant la manipulation
• +Lors de l'utilisation de Nilotinib Accord et de son élimination, il convient de respecter les prescriptions qui s'appliquent aux cytostatiques (voir également "Posologie/Mode d'emploi" ).
• -Zulassungsnummer
• +Numéro d'autorisation
• -Packungen
• -Nilotinib Accord 50 mg: 120 (Bündelpackung: 3 Packungen zu 40 Hartkapseln). [A]
• -Nilotinib Accord 150 mg: 112 (Bündelpackung: 4 Packungen zu 28 Hartkapseln). [A]
• -Nilotinib Accord 200 mg: 28 und 112 (Bündelpackung: 4 Packungen zu 28 Hartkapseln). [A]
• +Présentation
• +Nilotinib Accord 50 mg: 120 (emballage multiple: 3 emballages à 40) gélules. [A]
• +Nilotinib Accord 150 mg: 112 (emballage multiple: 4 emballages de 28) gélules. [A]
• +Nilotinib Accord 200 mg: 28 et 112 (emballage multiple: 4 emballages de 28) gélules. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Titulaire de l'autorisation
• -Stand der Information
• -November 2021
• +Mise à jour de l'information
• +Novembre 2021