Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Phenhydan Injektionslösung ist mit Vorsicht anzuwenden bei:
manifester Herzinsuffizienz
pulmonaler Insuffizienz
schwerer Hypotonie (Blutdruck systolisch < 90 mmHg)
-Sinusbradykardie (< 50 Schläge/Min.)
sinuatrialem Block und AV-Block I. Grades
-Vorhofflimmern und Vorhofflattern
-Einnahme von Stiripentol, ein Arzneimittel zur Behandlung des Dravet-Syndroms (s.a. Abschnitt „Interaktionen).
Phenytoin kann Absencen oder myoklonische Anfälle auslösen oder verschlechtern.
Frauen im gebärfähigen Alter
Phenytoin kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Eine pränatale Exposition gegenüber Phenytoin kann das Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und andere unerwünschte Entwicklungsergebnisse erhöhen (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Bei einer kurzzeitigen Anwendung von Phenytoin (Notfallsituationen) ist das Ausmaß des Risikos für den Fötus nicht bekannt.
Phenhydan Injektionslösung sollte nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, es sei denn, es besteht eine klinische Notwendigkeit. Wenn möglich sollte die Frau in einem solchen Fall über das potenzielle Risiko für den Fötus bei einer Anwendung von Phenytoin während der Schwangerschaft aufgeklärt werden. In Notfallsituationen sollte das Risiko einer Schädigung des Fötus gegenüber dem Risiko eines Status epilepticus oder von Anfallsserien sowohl für den Fötus als auch die schwangere Frau abgewogen werden.
Vor Beginn einer Behandlung mit Phenytoin bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte ein Schwangerschaftstest in Betracht gezogen werden.
Aufgrund der Enzyminduktion kann Phenhydan Injektionslösung zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva führen (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Phenytoin nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) oder Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren unerwünschten Wirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.
Das Risiko für das Auftreten dieser Hautreaktionen ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS, eine TEN oder ein DRESS auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Phenytoin beendet werden.
Der Verlauf von SJS, TEN und DRESS wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Anzeichen einer Überempfindlichkeit, wie Fieber oder Lymphadenopathie, bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.
Nach Auftreten einer dieser Hautreaktionen in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Phenytoin behandelt werden.
HLA-B*1502 kann mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Sydroms (SJS) verbunden sein bei Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen und mit Phenytoin behandelt werden. Wenn bekannt ist, dass diese Patienten die Genvariante HLA-B* 1502 aufweisen, sollte die Anwendung von Phenytoin nur in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen höher als die Risiken eingeschätzt wird.
Bei Menschen kaukasischer oder japanischer Herkunft ist die Häufigkeit des Allels HLA-B* 1502 extrem gering. Deshalb können nach dem derzeitigen Kenntnisstand bezüglich des Risikos keine Rückschlüsse auf einen Zusammenhang gezogen werden. Adäquate Informationen über einen Zusammenhang bei Personen anderer ethnischer Herkunft sind zurzeit nicht verfügbar.
Genomweite Fallkontroll-Assoziationsstudien bei taiwanesischen, japanischen, malaysischen und thailändischen Patienten zeigten ein erhöhtes Risiko für schwere Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) bei Trägern der CYP2C9*3-Variante mit verminderter Funktion.
CYP2C9-Metabolismus
Phenytoin wird über das Cytochrom-P450-Enzym CYP2C9 verstoffwechselt. Bei Patienten, die Träger der Varianten CYP2C9*2 oder CYP2C9*3 mit verminderter Funktion sind (intermediäre oder langsame Metabolisierer von CYP2C9-Substraten), könnte ein Risiko für erhöhte Phenytoin-Konzentrationen im Plasma mit nachfolgender Toxizität bestehen. Bei bekannten Trägern der CYP2C9*2oder -*3-Allele mit verminderter Funktion wird eine engmaschige Überwachung des klinischen Ansprechens empfohlen. Eine Überwachung der Phenytoin-Konzentration im Plasma kann erforderlich sein.
Patienten mit genetisch determinierter langsamer Hydroxylierung können bereits bei mittlerer Dosierung Zeichen einer Überdosierung entwickeln. Eine Dosisreduktion unter Kontrolle der Plasmakonzentration ist erforderlich.
Unter Phenytoin kann es zur Exacerbation einer Porphyrie kommen.
Über Hyperglykämie, verursacht durch den hemmenden Effekt von Phenytoin auf die Insulinfreisetzung, wurde berichtet.
Bei Hypoproteinämie muss aufgrund der erhöhten Serumkonzentration von freiem Phenytoin die Dosierung entsprechend reduziert werden. Die „effektiven“ Phenytoinspiegel können dabei deutlich höher sein als die tatsächlich gemessenen Phenytoinspiegel.
Phenytoin soll mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit Leberoder Nierenfunktionsstörung angewendet werden. Regelmässige Kontrolluntersuchungen sind durchzuführen.
Bei einer Langzeittherapie mit Phenhydan ist die regelmässige Kontrolle (im ersten Vierteljahr monatlich, später alle 6 Monate) der Phenytoin-Plasmakonzentration, des Blutbildes, der Leberenzyme (g-GT, GOT, GPT), der alkalischen Phosphatase (evtl. Hinweis auf Osteomalazie) und bei Kindern zusätzlich der Schilddrüsenfunktionen angezeigt. Bei Patienten, die Antikoagulantien erhalten, empfiehlt sich eine intensivierte Überprüfung des Quick-Wertes.
Mässige, stabile Leukopenien unter Blutbildkontrollen sowie eine isolierte Erhöhung der g-GT zwingen nicht zum Therapieabbruch.
Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten während der Behandlung mit Phenytoin nicht angewendet werden, weil das Risiko des Absinkens des Phenytoin-Plasmaspiegels besteht und sich damit der klinische Effekt von Phenytoin verringert.
Da Phenhydan Injektionslösung einen stark alkalischen pH-Wert aufweist, kann eine Alkalose, verbunden mit Atemdepression, Hyperkaliämie (initial) mit sekundärer Hypokaliämie, Hypotonie, Hypoglykämie und Erbrechen, auftreten.
Weiterhin besteht die Gefahr einer Reizung der Venen mit Phlebitis und konsekutiver Thrombose am Injektionsort bis hin zu Gewebsnekrosen bzw. einem Purple-Glove-Syndrom, insbesondere bei intravenöser Applikation hoher und/oder häufiger Dosen sowie nach Fehlapplikation (intramuskulär, subkutan, paravenös) von Phenhydan Injektionslösung.
Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.
Dieses Arzneimittel enthält 23 mg Natrium pro Ampulle, entsprechend 1,2 % der von der who für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.