Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Arava darf nur unter ärztlicher Überwachung angewandt werden.
Der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726 (Teriflunomid), besitzt eine lange Halbwertszeit von üblicherweise 1–4 Wochen. Daher können selbst nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid schwere unerwünschte Wirkungen (z.B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische Reaktionen, siehe unten) auftreten. Wenn solche toxischen Reaktionen auftreten, Leflunomid durch ein anderes Basismedikament (z.B. Methotrexat) ersetzt wird oder bei einer (geplanten oder ungeplanten) Schwangerschaft, sind deshalb Auswasch- und Überwachungsmassnahmen durchzuführen (siehe "Überdosierung" ).
Ebenfalls können kurz zurückliegende Behandlungen mit hepato- oder hämatotoxischen Arzneimitteln (z.B. Methotrexat) vermehrt zu Nebenwirkungen führen. Daher ist die Einleitung einer Behandlung mit Leflunomid unter Abwägung des Risiko/Nutzen-Verhältnisses sorgfältig zu überlegen und nach einem Wechsel auf Leflunomid in der Anfangszeit eine äusserst engmaschige Überwachung erforderlich. Bei Verdacht auf schwere immunologische/allergische Reaktionen kann die anhaltende Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle erforderlich sein, um eine schnelle und ausreichende Ausscheidung zu erzielen.
Eine gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid und Leflunomid wird nicht empfohlen, da Leflunomid die Muttersubstanz von Teriflunomid ist.
Leberreaktionen
Es wurde selten über schwere Leberschädigungen mit teilweise tödlichem Verlauf berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten sechs Behandlungsmonate auf. Obwohl in der Mehrheit der Fälle andere Risikofaktoren vorhanden waren, kann ein kausaler Zusammenhang mit Leflunomid nicht ausgeschlossen werden. Es ist deshalb wichtig, dass die nachfolgenden Überwachungsempfehlungen genau eingehalten werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat und/oder anderen hepatotoxischen Substanzen kann das Risiko für schwere Leberreaktionen erhöhen, weshalb davon abgeraten wird.
Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Monate mindestens monatlich und danach alle 6 bis 8 Wochen ist der ALAT-Wert (SGPT) zu bestimmen. Bei Erhöhungen der ALAT-Werte (SGPT) auf das Zwei- bis Dreifache der Norm kann die Therapie bei einer Reduktion der Tagesdosis von 20 mg auf 10 mg und bei wöchentlicher Kontrolle der Transaminasewerte fortgesetzt werden. Bei anhaltender Erhöhung der ALAT-Werte (SGPT) auf mehr als das Zweifache der Norm oder bei Erhöhung auf mehr als das Dreifache der Norm trotz Dosisreduktion muss die Behandlung beendet und ein Auswaschverfahren eingeleitet werden (siehe "Überdosierung" ). Es wird empfohlen, die Kontrolle der Leberenzymwerte nach Abbruch der Behandlung mit Leflunomid fortzusetzen, bis sich diese normalisiert haben.
Da A771726, der aktive Metabolit von Leflunomid, stark plasmaproteingebunden ist und über Verstoffwechslung in der Leber und Gallenexkretion ausgeschieden wird, kann der Plasmaspiegel von A771726 bei Patienten mit Hypoproteinämie erhöht sein. Bei Patienten mit schwerer Hypoproteinämie oder Leberinsuffizienz ist Arava kontraindiziert.
Hämatologische Reaktionen
Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate alle 2 Wochen und anschliessend alle 8 Wochen ist ein vollständiges Blutbild inkl. Differentialblutbild der Leukozyten und Thrombozytenzahl zu erstellen.
Bei Patienten mit vorbestehender Anämie, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie sowie bei Patienten mit Anomalien der Knochenmarksfunktion oder mit einem Risiko für Knochenmarkinsuffizienz erhöht sich das Risiko für hämatologische Störungen (siehe "Interaktionen" ).
In den folgenden Fällen ist eine häufige Blutbildkontrolle notwendig (vollständiges Blutbild inkl. Differentialblutbild der Leukozyten und Thrombozytenzahl):
bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Behandlung mit immunsuppressiven oder hämatotoxischen Substanzen oder bei fehlender zwischenzeitlicher Auswaschperiode nach einer Behandlung mit derartigen Substanzen vor Beginn der Leflunomidtherapie;
bei Patienten mit anamnestisch bekannten oder zu Beginn bestehenden relevanten hämatologischen Anomalien, die andere Ursachen als die rheumatoide Arthritis haben.
Wenn klinisch relevante hämatologische Reaktionen (inkl. Panzytopenie) auftreten, sind Arava und begleitende Immunsuppressiva abzusetzen und Auswaschmassnahmen einzuleiten.
Hautreaktionen
Bei Auftreten einer Stomatitis ulcerosa muss Leflunomid abgesetzt werden.
Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder Lyell-Syndrom sowie von Epidermolysis acuta toxica und DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) bei mit Leflunomid behandelten Patienten vor (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Sobald eine Haut- bzw. Schleimhautreaktion dieser Art auftritt, die Anlass zum Verdacht auf derartige schwerwiegende Reaktionen gibt, müssen Arava und jedes andere potenziell verdächtige Begleitmedikament abgesetzt und unverzüglich Auswaschmassnahmen ( "washout" ) eingeleitet werden. In einem solchen Fall ist Leflunomid unbedingt vollständig auszuwaschen (siehe "Überdosierung" ).
In solchen Situationen ist eine erneute Leflunomid-Exposition kontraindiziert.
Während der Behandlung mit Leflunomid können Hautulzera auftreten. Besteht der Verdacht auf einen Leflunomid-assoziierten Hautulkus oder persistieren die Hautulzera trotz angemessener Behandlung, sollte das Absetzen von Leflunomid und ein Auswaschverfahren in Betracht gezogen werden. Ob Leflunomid nach dem Auftreten von Hautulzera wieder eingenommen wird, sollte auf der Basis der klinischen Beurteilung einer adäquaten Wundheilung entschieden werden.
Bei mit Leflunomid behandelten Patienten kann die Wundheilung nach einem operativen Eingriff beeinträchtigt sein. Nach einer individuellen Beurteilung kann vor dem chirurgischen Eingriff ein Unterbruch der Behandlung mit Leflunomid, gefolgt von Auswaschmassnahmen wie weiter unten in diesem Abschnitt beschrieben, in Betracht gezogen werden. Bei einem Unterbruch der Behandlung muss die Entscheidung, die Behandlung mit Leflunomid wieder aufzunehmen, auf der Grundlage einer klinischen Beurteilung basieren, die eine angemessene Wundheilung belegt.
Infektionen
Arzneimittel mit immunsuppressiven Eigenschaften können die Infektionsanfälligkeit (einschliesslich opportunistischer Infektionen) sowie den Schweregrad von Infektionen erhöhen. Folglich erfordert jede Infektion eine frühzeitige und hochdosierte Behandlung.
Es wurde selten über schwere Infektionen einschliesslich Sepsis mit teilweise tödlichem Verlauf berichtet. In den meisten Fällen waren auch andere beeinflussende Faktoren vorhanden (gleichzeitige Verabreichung mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln, Begleiterkrankungen), welche die Anfälligkeit für eine Infektion erhöhen.
Treten schwere, unkontrollierte Infektionen auf, kann es erforderlich sein, die Behandlung mit Leflunomid abzubrechen und seine Ausscheidung durch Auswaschmassnahmen zu beschleunigen.
Bei Patienten, die mit Leflunomid und anderen immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt wurden, sind Einzelfälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet worden.
Vor Beginn der Behandlung sollten alle Patienten gemäss den Empfehlungen vor Ort auf aktive und inaktive (latente) Tuberkulose untersucht werden. Patienten, die bereits Tuberkulose hatten, müssen wegen einer möglichen Reaktivierung der Infektion sorgfältig überwacht werden.
Impfungen: siehe "Interaktionen" .
Respiratorische Reaktionen
Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Pneumonitis sowie