Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01XX08
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Mikrobiologie
Linezolid ist eine synthetische, antibakteriell wirksame Substanz, die zur Antibiotikaklasse der Oxazolidinone gehört. Linezolid ist in-vitro gegen aerobe grampositive Bakterien und anaerobe Mikroorganismen wirksam. Es stoppt die bakterielle Proteinsynthese durch einen neuartigen Wirkmechanismus. Es bindet an bakterielle Ribosomen und verhindert die Bildung eines funktionellen 70S Initiationskomplexes, und damit einen essentiellen Schritt während des Translationsprozesses. Es wirkt bakteriostatisch gegen Enterokokken und Staphylokokken und ist bakterizid gegen die meisten Streptokokken-Stämme.
Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung (Grenzwerte)
Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Linezolid festgelegt und sind hier aufgeführt: www.eucast.org (Rubrik Clinical Breakpoints).
Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Pathogene
Die Resistenzprävalenz kann für bestimmte Stämme geographisch und zeitlich variieren. Lokale Resistenzdaten sind daher wünschenswert, speziell bei der Behandlung von schweren Infektionen. Die folgende Information ist daher nur als Anhaltspunkt über die Empfindlichkeitswahrscheinlichkeit von Mikroorganismen zu betrachten. Ausserdem sind nur Mikroorganismen aufgeführt, die bei den belegten Indikationen relevant sind. Die Einteilung der Organismen beruht auf in vitro Daten für Mikroorganismen, die für die belegten Indikationen relevant sind. Mikroorganismen für die die klinische Wirksamkeit belegt ist, sind mit einem Stern (*) markiert:

     Empfindlichkeit
Empfindliche Organis  Grampositive Aerobier -Corynebacterium jeikeium -Enterococcus faecalis
men                   (einschliesslich Glycopeptid resistente Stämme)* -Enterococcus faecium
                      (einschliesslich Glycopeptid resistente Stämme)* -Enterococcus casseliflavus
                      -Enterococcus gallinarum -Listeria monocytogenes -Staphylococcus aureus
                      (einschliesslich Methicillin resistente Stämme)* -Staphylococcus aureus
                      (Glycopeptid intermediäre Stämme) -Staphylococcus epidermidis
                      (einschliesslich Methicillin resistente Stämme)* -Staphylococcus haemolyticus
                      -Staphylococcus lugdunensis -Streptococcus agalactiae* -Streptococcus
                      intermedius -Streptococcus pneumoniae (nur Penicillin-empfindliche Stämme)*
                      -Streptococcus pyogenes* -Viridans group streptococci -Group C streptococci
                      -Group G streptococci
Grampositive Anaerob
ier -Clostridium
perfringens -Peptost
reptococcus anaerobi
us -Peptostreptococc
us species
Andere -Chlamydia
pneumoniae
Resistente Organisme  -Legionella species -Moraxella catarrhalis -Mycoplasma species -Haemophilus
n                     influenzae -Neisseria species -Enterobacteriaceae -Pseudomonas species

Resistenz
Der Wirkungsmechanismus von Linezolid unterscheidet sich von dem anderer Antibiotikaklassen (z.B. Aminoglykoside, Beta-Lactame, Folsäureantagonisten, Glykopeptide, Lincosamide, Chinolone, Rifamycine, Streptogramine, Tetrazykline und Chloramphenicol). Deshalb ist eine Kreuzresistenz zwischen Linezolid und diesen Antibiotikaklassen unwahrscheinlich. Linezolid ist gegen pathogene Keime wirksam, die gegenüber solchen Antibiotika empfindlich oder resistent sind.
Wie für andere Antibiotika beschrieben, wurde auch unter Linezolid bei Anwendung an Patienten mit schwer zu behandelnden Infektionen und/oder Anwendung über einen längeren Zeitraum eine Abnahme der Empfindlichkeit festgestellt. Eine Resistenz gegenüber Linezolid wurde von Enterokokken, Staphylococcus aureus (einschliesslich MRSA) und koagulase-negativen Staphylokokken berichtet. Diese trat überwiegend nach langen Therapiezyklen und in Anwesenheit von Prothesematerialien oder bei nicht drainierten Abszessen auf. Beim Auftreten von antibiotikaresistenten Erregern im Krankenhaus ist die Einhaltung der Massnahmen zur Infektionskontrolle unabdingbar.
In vitro tritt Linezolid Resistenz mit einer Häufigkeit von 1x 10-9 bis 1x 10-11 auf. Der Resistenzmechanismus gegenüber Linezolid scheint hauptsächlich auf der Modifikation der 23 S ribosomalen RNA zu beruhen.
Klinische Wirksamkeit
Vancomycin resistente Enterokokken-Infektionen
145 erwachsene Patienten mit dokumentierter oder vermuteter Vancomycin resistenter Enterokokken-Infektion wurden in eine randomisierte, multizentrische Doppelblind-Studie eingeschlossen in welcher hochdosiertes Zyvoxid (600 mg alle 12 Stunden i.v. oder oral) mit niedrigdosiertem Zyvoxid (200 mg alle 12 Stunden i.v. oder oral) während 7 bis 28 Tagen verglichen wurde. Begleittherapie mit Aztreonam oder Aminoglykosiden war erlaubt.
Heilungsrate bei ITT-Patienten mit dokumentierter Vancomycin resistenter Enterokokken-Infektion (ITT: intent-to-treat)

         Infektionsquelle                          geheilt
Zyvoxid 600 mg alle 12 Stunden n/N (%)    Zyvoxid 200 mg alle 12 Stunden n/N
                                          (%)
Alle Infektionsquellen                    39/58 (67)                            24/46 (52)
Alle Infektionsquellen mit assoziierter   10/17 (59)                            4/14 (29)
Bakteriämie                                                                     
Bakteriämie unbekannter Ursache           5/10 (50)                             2/7 (29)
Haut- und Weichteile                      9/13 (69)                             5/5 (100)
Harntrakt                                 12/19 (63)                            12/20 (60)
Pneumonie                                 2/3 (67)                              0/1 (0)
Andere*                                   11/13 (85)                            5/13 (39)

* Einschliesslich Infektionsquellen wie Leberabszess, biliäre Sepsis, nekrotische Gallenblase, Perikolon-Abszess, Pankreatitis und Katheter bedingte Infektionen.
Nosokomiale Pneumonie
Erwachsene Patienten mit klinisch und radiologisch dokumentierter nosokomialer Pneumonie wurden in eine randomisierte, multizentrische, Doppelblind-Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden 7 bis 21 Tage lang behandelt. Eine Gruppe erhielt 600 mg Zyvoxid i.v. alle 12 Stunden und die andere Gruppe 1 g Vancomycin i.v. alle 12 Stunden. Beide Gruppen erhielten als Begleittherapie Aztreonam (1 bis 2 g i.v. alle 8 Stunden), welche fortgesetzt werden konnte, falls klinisch indiziert. 396 Patienten waren in die Studie eingeschlossen worden, insgesamt 225 konnten ausgewertet werden. Die Heilungsrate bei mit Linezolid behandelten Patienten betrug 57%, bei mit Vancomycin behandelten 60%. Für Pneumonien, welche bei intubierten Patienten ( "ventilator-associated" ) auftraten, ergaben sich Heilungsraten von 47% für mit Linezolid behandelte und 40% für mit Vancomycin behandelte Patienten.
Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen
819 erwachsene Patienten mit klinisch dokumentierter komplizierter Haut- und Weichteilinfektion wurden in eine randomisierte, multizentrische doppelblinde und "double-dummy" Vergleichsstudie eingeschlossen. Auf die i.v. Studienmedikation folgte die orale Applikation für gesamthaft 10 bis 21 Tage. Eine Gruppe erhielt 600 mg Zyvoxid i.v. alle 12 Stunden gefolgt von 600 mg Zyvoxid Filmtabletten alle 12 Stunden, die andere Gruppe erhielt 2 g Oxacillin alle 6 Stunden i.v. gefolgt von 500 mg Dicloxacillin oral alle 6 Stunden. Falls klinisch indiziert, konnte Aztreonam als Begleittherapie eingesetzt werden. Insgesamt 487 Patienten konnten klinisch evaluiert werden. Die Heilungsrate betrug 90% bei den mit Linezolid behandelten und 85% bei den mit Oxacillin behandelten Patienten. Die Heilungsrate in der MITT (modified intent-to-treat) Analyse betrug 86% in den mit Linezolid behandelten Patienten und 82% in den mit Oxacillin behandelten Patienten. In der folgenden Tabelle sind die Heilungsraten aufgeteilt nach Krankheitserregern für mikrobiologisch auswertbare Patienten dargestellt.

      Krankheitserreger                  geheilt
Zyvoxid n/N (%)                    Oxacillin/Dicloxacillin n/N (%)
Staphylococcus aureus              73/83 (88)                       72/84 (86)
Methicillin resistenter S. aureus  2/3 (67)                         0/0 (-)
Streptococcus agalactiae           6/6 (100)                        3/6 (50)
Streptococcus pyogenes             18/26 (69)                       21/28 (75)

In einer randomisierten offenen Studie an 460 hospitalisierten Patienten mit dokumentierter oder vermuteter Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA) Infektion erhielt eine Gruppe der Patienten 600 mg Zyvoxid i.v. alle 12 Stunden gefolgt von 600 mg Zyvoxid Filmtabletten alle 12 Stunden. Die andere Gruppe erhielt 1 g Vancomycin alle 12 Stunden. Beide Gruppen wurden während 7 bis 28 Tagen therapiert und konnten als Begleittherapie Aztreonam oder Gentamicin erhalten, falls klinisch indiziert. Die Heilungsrate bei den mikrobiologisch auswertbaren Patienten mit MRSA Haut- und Weichteilinfektionen betrug 26/33 (79%) für die mit Linezolid behandelten und 24/33 (73%) für die mit Vancomycin behandelten Patienten.