Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L03AX13
Wirkungsmechanismus
Die Wirksubstanz von Copaxone, Glatirameracetat, ist das Salz eines synthetischen Polypeptides, das aus 4 natürlichen Aminosäuren besteht: L-Glutaminsäure, L-Alanin, L-Tyrosin und L-Lysin, mit relativen molaren Anteilen von 0.141, 0.427, 0.093 und 0.337. Das mittlere Molekulargewicht von Glatirameracetat liegt zwischen 5000 und 9000 Dalton. Aufgrund der Komplexität der Zusammensetzung kann kein spezifisches Polypeptid charakterisiert werden, auch in Hinblick auf die Aminosäuresequenz, obwohl die endgültige Glatirameracetat Zusammensetzung nicht vollkommen zufällig ist.
Der Mechanismus, durch den Glatirameracetat seine therapeutische Wirkung bei MS Patienten entfaltet, ist nicht vollständig geklärt, es könnte jedoch eine Modulation von Immunprozessen beteiligt sein.
Tierexperimentelle Studien und Studien an MS-Patienten legen nahe, dass Glatirameracetat auf die Zellen der angeborenen Immunantwort wirkt, u.a. Monozyten, dendritische Zellen und B-Zellen, die wiederum adaptive Funktionen von B- und T-Zellen modulieren, welche die Sekretion von antiinflammatorischen und regulatorischen Zytokinen auslösen. Ob die therapeutische Wirkung durch die vorstehend beschriebenen zellulären Effekte vermittelt wird, ist nicht bekannt, da die Pathophysiologie von MS nur teilweise aufgeklärt ist.
In vorklinischen Studien wurde eine Wirkung von Glatirameracetat bei akuten und remittierenden Formen der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis (EAE) bei Maus, Ratte und Meerschweinchen (sowohl bei jungen als auch adulten Tieren), bei Kaninchen und Primaten (Rhesusaffe und Pavian) gezeigt.
Pharmakodynamik
Glatirameracetat induziert über Bindung am Haupthistokompatibilitätskomplex Klasse II Molekül auf den Antigen-präsentierenden Zellen antigen-spezifische T-lymphozyten. Diese erkennen das basische Myelin-Protein, welches für die Auslösung der EAE verantwortlich ist.
Nach Durchquerung der Blut-Hirn-Schranke werden die T-Lymphozyten durch das MBP im Tiermodell reaktiviert und sezernieren entzündungshemmende Zytokine, welche für therapeutische Effekte im Zentralnervensystem verantwortlich sind.
Es sind keine Daten bekannt, die auf einen generellen immunsuppressiven Effekt von Glatirameracetat hinweisen.
Die Wirkung wurde durch zerebrale MRI-Untersuchungen gezeigt, bei welchen 2 Monate nach Beginn der Copaxone-Behandlung eine Reduktion der Bildung neuer Läsionen beobachtet wurde (sowohl in T1- als auch T2-gewichteten Aufnahmen). Diese Beobachtung wurde mit der Wirkung auf die Aktivität der Krankheit und die Schübe der multiplen Sklerose in Verbindung gebracht.
Klinische Wirksamkeit
Schubförmig-remittierende MS (RRMS):
Insgesamt wurden 269 Patienten mit schubförmig-remittierender MS, welche mindestens zwei Attacken neurologischer Funktionsstörungen (Exazerbationen) in den vorangegangenen zwei Jahren hatten, in drei kontrollierten Studien mit Copaxone 20 mg/ml behandelt. Bei der ersten handelt es sich um eine Zwei-Jahres-Studie bei 50 Patienten (Copaxone n = 25, Placebo n = 25).  In der zweiten Studie wurden 251 Patienten über bis zu 35 Monate (Copaxone n = 125, Placebo n = 126) behandelt. Bei der dritten Studie handelt es sich um eine Neun-Monate-Studie bei 239 Patienten (Copaxone n = 119, Placebo n = 120). Hier musste zusätzlich eine Gadolinium anreichernde Läsion im MRI vorhanden sein.
Die Behandlung mit Copaxone führte zu einer signifikanten Reduktion der Schubzahlen, einer Zunahme des Anteils der Patienten, welche keine Schübe erlitten sowie eine Verlängerung des zeitlichen Abstandes zwischen den Schüben. Ebenfalls konnten positive Auswirkungen auf die bei remittierenden Formen der MS relevanten MRI-Parameter gezeigt werden.
In der grössten kontrollierten Studie wurde die Schubrate um 32% reduziert; von 1,98 unter Placebo auf 1,34 unter Copaxone.
Während der gesamten Dauer der Behandlung war der Anteil der neurologisch stabilen oder gebesserten Patienten in der mit Copaxone behandelten Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe, und der Verlauf der Patientenscores auf der EDSS (Expanded Disability Status Scale) nach Kurtzke fiel ebenfalls zu Gunsten von Copaxone aus.
Langzeitdaten über bis zu 12 Jahre liegen von 103 mit Copaxone behandelten Patienten vor.
Copaxone 20 mg/ml: In der kontrollierten Studie 9001/9001E, in die 251 Patienten aufgenommen und bis zu 35 Monate lang nachbeobachtet wurden (einschliesslich einer verblindeten Verlängerungsphase 9001E zur Studie 9001), betrug der kumulative Prozentsatz an Patienten, bei denen es nach 3 Monaten zu einer bestätigten Progression von Behinderungen gekommen war, 29,4 % in der Placebogruppe und 23,2 % bei den mit Copaxone behandelten Patienten (p-Wert = 0,199).
Es ist nicht nachgewiesen, dass die Behandlung mit Copaxone die Dauer oder den Schweregrad eines Schubes beeinflusst.
Der Nutzen von Copaxone bei Patienten mit primär oder sekundär progredienter Erkrankung wurde bislang noch nicht nachgewiesen.
Es wurde keine Studie zum Direktvergleich der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Copaxone 20 mg/ml (täglich angewendet) und 40 mg/ml (dreimal wöchentlich angewendet) noch wurde eine Studie hinsichtlich Wechsel von einer Dosierung auf die andere durchgeführt.
Clinically Isolated Syndrom:
Eine Placebo-kontrollierte Studie mit 481 Patienten (Copaxone n = 243, Placebo n = 238) wurde bei Patienten mit einem gut definierten, einzelnen, unifokalen neurologischen Ereignis (CIS) und einem auffälligen MRI, (mindestens zwei cerebrale T2-gewichtete Läsionen über 6 mm Durchmesser), über 3 Jahre durchgeführt. Andere Krankheiten, mussten ausgeschlossen werden.Während der offenen Extension für weitere 2 Jahre wurden 198/243 der Copaxone Gruppe und 211/238 der Placebogruppe eingeschlossen.
Im Vergleich zu Placebo während des placebo-kontrollierten Behandlungszeitraums von bis zu drei Jahren, verzögerte Copaxone das Fortschreiten vom ersten klinischen Ereignis zur klinisch definitiven Multiplen Sklerose (CMDS) (Hazard-Ratio = 0,55; 95% KI [0,40; 0,77], p-Wert = 0,0005). Copaxone verlängerte die Zeit bis zur CDMS, von 336 Tage in der Placebo-Gruppe auf 722 Tage in der Copaxone-Gruppe Die Anzahl der neuen T2-Läsion war statistisch signifikant tiefer für Patienten unter Copaxone (p-Wert <0.0001), Das T2-Läsionsvolumen, zeigte eine statistisch signifikante Reduktion von 25% im T2-Läsions-Volumen (p-Wert = 0.0002). Der Anteil der Patienten, welche eine MS entwickelten, betrug (43% bei Placebo- und 25% bei Copaxone (p-Wert <0.0001).
Das Risiko, innerhalb der nächsten drei Jahre in Abhängigkeit von der Ausgangssymptomatik eine CDMS zu entwickeln, war bei der Gruppe "cerebral" ausgeprägter als in der Gruppe "optic" oder "spinal" .
Im Serum von Patienten, welche mit Copaxone behandelt wurden, hat man Antikörper gegen Glatirameracetat festgestellt. Der Antikörper-Titer wurde im Mittel nach 3-4 Monaten Therapie gemessen, anschliessend sank der Titer ab und stabilisierte sich auf einem gegenüber dem Basistiter leicht erhöhten Niveau. Die vorliegenden Studien lassen keinen Rückschluss auf eine neutralisierende Wirkung der Antikörper gegen Glatirameracetat, oder eine Beeinflussung der klinischen Wirksamkeit von Copaxone zu.
Die während der Placebo-kontrollierten Phase erzielte Wirkung hielt auch während der Langzeitbeobachtungsphase von bis zu fünf Jahren an. Die Zeit bis zum Fortschreiten zur CDMS wurde durch eine frühzeitige Behandlung mit Copaxone verlängert. Im Vergleich zu einer späteren Behandlung verringerte die Frühbehandlung das Risiko eines Fortschreitens zur CDMS gemessen an den Poser-Kriterien signifikant (p=0.0005). Die günstige Wirkung einer Frühbehandlung mit Copaxone im Vergleich zu einer späteren Behandlung konnte auch an Hand von MRI-Parametern belegt werden.