Eigenschaften/WirkungenATC-Code
N07XX04
Wirkungsmechanismus
Natriumoxybat ist ein auf das Zentralnervensystem wirkendes Sedativum, das die exzessive Tagesschläfrigkeit und Kataplexie bei Patienten mit Narkolepsie reduziert und die Schlafarchitektur durch Reduzierung des fragmentierten Nachtschlafs modifiziert. Der genaue Mechanismus, durch den Natriumoxybat eine Wirkung ausübt, ist unbekannt, es wird jedoch angenommen, dass Xyrem durch die Förderung des langsamen (Delta-) Wellen-Schlafes wirkt und den nächtlichen Schlaf festigt.
Pharmakodynamik
Keine Daten vorhanden.
Klinische Wirksamkeit
Vor dem nächtlichen Schlaf verabreichtes Natriumoxybat vermehrt den Schlaf der Stadien 3 und 4 und verlängert die Schlaflatenz, während es die Häufigkeit von REM-Episoden zu Beginn des Schlafs (SOREMPs) reduziert. Möglicherweise sind noch weitere Mechanismen beteiligt, die noch untersucht werden müssen.
Über 80% der in die klinischen Studien eingeschlossenen Patienten wurden gleichzeitig mit ZNS-Stimulanzien behandelt.
Die Wirksamkeit von Natriumoxybat zur Behandlung von Narkolepsiesymptomen wurde anhand von vier multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien im Parallelgruppendesign (Studien 1, 2, 3 und 4) bei Patienten mit Narkolepsie und Kataplexie festgestellt. Nur innerhalb der Studie 2 war Kataplexie nicht als Einschlusskriterium gefordert. Die gleichzeitige Behandlung mit Stimulanzien war in allen Studien zulässig (ausser in Studie 2 während der aktiven Behandlungsphase). Antidepressiva wurden in allen Studien mit Ausnahme der Studie 2 vor der aktiven Behandlung abgesetzt. In jeder Studie wurde die tägliche Dosis in zwei gleich grosse Dosen aufgeteilt. Die erste Dosis wurde abends zur Schlafenszeit und die zweite Dosis 2,5 bis 4 Stunden später eingenommen.
Tabelle 1
Zusammenfassung der durchgeführten klinischen Studien, in denen Natriumoxybat zur Behandlung der Narkolepsie eingesetzt wurde
Studie Primäre Wirksamkeit N Sekundäre Wirksamkei Zeitraum Aktive Behandlung
t und Dosis (g/Tag)
Studie 1 EDS (ESS); CGIc 246 MWT/Schlafarchitektu 8 Wochen Xyrem 4,5-9
r/Kataplexie/Naps/FO
SQ
Studie 2 EDS (MWT) 231 Schlafarchitektur/ES 8 Wochen Xyrem 6–9Modafinil
S/CGIc/Naps 200-600 mg
Studie 3 Kataplexie 136 EDS(ESS)/CGIc/Naps 4 Wochen Xyrem 3-9
Studie 4 Kataplexie 55 keine 4 Wochen Xyrem 3-9
EDS – Exzessive Tagesschläfrigkeit (Excessive Daytime Sleepiness).
ESS – Epworth Schläfrigkeitsskala (Epworth Sleepiness Scale).
MWT – Mehrfach-Wachbleibe-Test (Maintenance of Wakefulness Test).
Naps – Anzahl ungewollter Nickerchen während des Tages (Number of inadvertent daytime naps).
CGIc – Veränderungen des klinischen Gesamteindrucks (Clinical Global Impression of Change).
FOSQ – Funktionelle Ergebnisse im Schlaf-Fragebogen (Functional Outcomes of Sleep Questionnaire).
Studie 1 schloss 246 Patienten mit Narkolepsie ein und beinhaltete eine einwöchige Titrationsphase. Als primärer Wirksamkeitsnachweis wurden Veränderungen der exzessiven Tagesschläfrigkeit anhand der Epworth Schläfrigkeitsskala (Epworth Sleepiness Scale, ESS) ermittelt sowie Veränderungen der Schwere der Narkolepsiesymptome durch den Prüfarzt anhand der Veränderungen des klinischen Gesamteindrucks (Clinical Global Impression of Change, CGIc) bewertet.
Tabelle 2
Zusammenfassung der ESS-Resultate der Studie 1
Epworth Schläfrigkeitsskala (Epworth Sleepiness Scale, ESS; Spannweite 0–24)
Dosisgruppe[g/Tag Ausgangslage Endwert Änderung der Ausgang Änderung der Ausgang
(N)] slage(Median) slage im Vergleich
zu Placebo(p-Wert)
Placebo (60) 17,3 16,7 - 0,5 -
4,5 (68) 17,5 15,7 - 1,0 0,119
6 (63) 17,9 15,3 - 2,0 0,001
9 (55) 17,9 13,1 - 2,0 <0,001
Tabelle 3
Zusammenfassung der Veränderungen des klinischen Gesamteindrucks (Clinical Global Impression of Change, CGIc) der Studie 1
Veränderungen des klinischen Gesamteindrucks (Clinical Global Impression of Change, CGIc)
Dosisgruppe[g/Tag (N)] Responder*N (%) Änderung der Ausgangslageim Vergleich zu Placebo(p-Wert)
Placebo (60) 13 (21,7) -
4,5 (68) 32 (47,1) 0,002
6 (63) 30 (47,6) <0,001
9 (55) 30 (54,4) <0,001
* Zur Analyse der CGIc-Daten wurde festgelegt, dass Responder Patienten waren, denen es sehr viel besser oder viel besser ging.
In Studie 2 wurden die Wirkungen von oral verabreichtem Natriumoxybat, Modafinil und Natriumoxybat + Modafinil gegenüber Placebo in der Behandlung der Tagesschläfrigkeit bei Narkolepsie verglichen. Während der 8-wöchigen Doppelblindphase nahmen die Patienten Modafinil in ihrer bewährten Dosis oder äquivalent Placebo ein. Die Natriumoxybat- bzw. die äquivalente Placebo-Dosis betrug 6 g/Tag in den ersten 4 Wochen, sie wurde auf 9 g/Tag für die verbleibenden 4 Wochen erhöht. Als primärer Wirksamkeitsnachweis wurde die exzessive Tagesschläfrigkeit durch die objektive Reaktion im MWT ermittelt.
Tabelle 4
Zusammenfassung der MWT-Resultate der Studie 2
STUDIE 2
Dosisgruppe[g/Tag Ausgangslage Endwert Änderung zur Ausgang Endwert im Vergleich
(N)] slage(Mittelwert) zu Placebo
Placebo (56) 9,9 6,9 -2,7 -
Natriumoxybat (55) 11,5 11,3 0,16 <0,001
Modafinil (63) 10,5 9,8 -0,6 0,004
Natriumoxbat + 10,4 12,7 2,3 <0,001
Modafinil (57)
Studie 3 schloss 136 Narkolepsiepatienten mit moderater bis schwerer Kataplexie als Ausgangslage ein (21 Kataplexieattacken pro Woche im Median). In dieser Studie war die Häufigkeit der Kataplexieattacken der primäre Wirksamkeitsnachweis.
Tabelle 5
Zusammenfassung der Ergebnisse der Studie 3
Dosis Anzahl der Patienten Kataplexieattacken
Studie 3 Ausgangslage Änderung zur Ausgang Änderung der Ausgang
slage(Median) slage im Vergleich
zu Placebo(p-Wert)
Attacken/Woche
(Median)
Placebo 33 20,5 - 4 -
3,0 g/Tag 33 20,0 - 7 0,5235
6,0 g/Tag 31 23,0 - 10 0,0529
9,0 g/Tag 33 23,5 - 16 0,0008
Studie 4 schloss 55 Narkolepsiepatienten ein, die Natriumoxybat für 7 bis 44 Monate in der offenen Behandlung eingenommen hatten. Die Patienten wurden randomisiert entweder der weiteren Behandlung mit Natriumoxybat in der erreichten stabilen Dosis oder Placebo zugeteilt. Die Studie 4 wurde speziell zur Beurteilung der anhaltenden Wirksamkeit von Natriumoxybat nach Langzeitbehandlung durchgeführt. In dieser Studie war die Häufigkeit der Kataplexieattacken der primäre Wirksamkeitsnachweis.
Tabelle 6
Zusammenfassung der Ergebnisse der Studie 4
Studie 4 Anzahl der Patienten Ausgangslage Änderung zur Ausgang Änderung der Ausgang
slage(Median) slage im Vergleich
zu Placebo(p-Wert)
Attacken/2 Wochen
(Median)
Placebo 29 4,0 21,0 -
Natriumoxybat 26 1,9 0 <0,001
In Studie 4 war das Ansprechen der Patienten numerisch ähnlich dem der Patienten, die mit Dosen von 6 bis 9 g/Tag behandelt wurden; jedoch wurde kein Effekt bei Patienten beobachtet, die mit weniger als 6 g/Tag behandelt wurden.
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