Präklinische Daten

Nilotinib zeigte keine Auswirkungen auf das ZNS oder die Atemfunktionen. In vitro Studien an isolierten Kaninchenherzen zur kardiologischen Sicherheit zeigten ein präklinisches Signal für eine QT-Verlängerung (IC50: 0.13 µM oder 68.8 ng/ml, entsprechend dem 0.03-fachen Cmax bei wiederholter Gabe von 800 mg/Tag beim Menschen). In einem Drittel dieser Studien zeigte sich eine Abnahme der koronaren Perfusionsrate ab Konzentrationen ≥265 ng/ml. Ausser einer Verlängerung der Dauer des Aktionspotentiales und Änderungen im Verlauf des Aktionspotentials (Triangularisierung) sowie Kammerflimmern in einem von sechs untersuchten Herzen bei Konzentrationen ≥3 µM (1588 ng/ml, entsprechend dem 0.8-fachen Cmax bei wiederholter Gabe von 800 mg/Tag beim Menschen) wurden keine weiteren signifikant veränderten elektrophysiologischen Parameter beobachtet. Der no-observed-effect level wurde mit 0.3 µM (158.8 ng/ml) bestimmt. Bis zu einer Konzentration von 0.5 µM (264.75 ng/mL) bewirkte Nilotinib keine signifikanten Veränderungen im Aktionspotential, die auf eine proarrhythmische Wirkung hinweisen. Dies gilt auch in Bezug auf die ektopische Aktivität oder auf den ventrikulären Repolarisationsprozess.
In zusätzlichen in vitro Studien führten therapeutisch relevante Konzentrationen von 1-10 µg/ml Nilotinib zu einer mässigen, aber signifikanten Thrombozytenaktivierung. Biomarker für die Blutgerinnung und Fibrinolyse waren nicht verändert. In menschlichen subkutanen Arterien rief Nilotinib (1-10 µM (529.5 bis 5295 ng/ml) einen schwach kontraktilen Effekt hervor. Dieser zeigte keine klare Dosis-Wirkungskurve in Koronararterien.
Die klinische Relevanz der in den in vitro Studien beobachteten Änderungen ist unklar.
Es wurden jedoch keine Auswirkungen im EKG in Hunden bei einer Behandlungsdauer bis zu 4 Wochen oder Affen bei einer Behandlungsdauer bis zu 39 Wochen gefunden. Ebenso wurden keine Effekte auf die Elektrophysiologie des Herzens in einer speziellen Telemetriestudie in Hunden festgestellt. Ferner wurden in den Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe keine histopathologischen Veränderungen am Herzen von Ratten, Hunden oder Affen beobachtet. (Behandlungsdauer 2 Jahre, 4 Wochen, 39 Wochen, respektive).
Bei Mäusen und Ratten, die 13 bis 26 Wochen lang behandelt wurden, waren geringfügige, reversible Leberveränderungen inklusive erhöhter Cholesterinspiegel zu beobachten. In Toxizitätsstudien bei wiederholter Dosierung an Hunden (bis zu 4 Wochen) und Affen (bis zu 9 Monaten) erwies sich die Leber als primäres Zielorgan von Nilotinib. Beobachtete klinisch-chemische Veränderungen (erhöhte Enzymwerte sowie Cholesterinspiegel) waren nach einer 4-wöchigen Erholungszeit vollständig reversibel. Histopathologische Veränderungen (Hyperplasien/Hypertrophie von Sinusoidalzellen und des Gallenganges, Kupffer'schen Zellen und Periportalfibrosen) zeigten eine Tendenz zur Reversibilität. Die systemische Exposition bei der niedrigsten beim Tier zu Leberveränderungen führenden Dosis (30 mg/kg/Tag; AUC 10.7 μg/ml*h) war tiefer als die beim Menschen erreichte Exposition nach wiederholter Gabe von 800 mg Nilotinib pro Tag.
Genotoxizitätsstudien mit bakteriellen in vitro-Systemen und Säugetier-Systemen, in vitro und in vivo, mit und ohne metabolische Aktivierung erbrachten keine Hinweise auf potenzielle Mutagenität von Nilotinib.
In der zweijährigen Karzinogenitätsstudie mit täglicher oraler Gabe von bis zu 40 mg/kg/Tag an Ratten war das Zielorgan für nicht-neoplastische Läsionen der Uterus (Dilatation, Gefässerweiterung, Hyperplasie der Endothelzellen, Entzündung und/oder epitheliale Hyperplasie). Diese Effekte zeigten sich nach einem bzw. zwei Jahren bei weiblichen Tieren, die mit Dosierungen von ≥5 (AUC 6.6 μg/ml*h), ≥15 (AUC 32 μg/ml*h) und ≥40 mg/kg/Tag (AUC 113 μg/ml*h) behandelt wurden. Nicht-neoplastische Erythrozytose/Erythrophagozytose wurde in Mesenteriallymphknoten männlicher und weiblicher Tieren bei einer Dosierung von 40 mg/kg/Tag (AUC 90.6 μg/ml*h nachgewiesen.
Bei einer Verabreichung von bis zu 40 mg/kg/Tag Nilotinib gab es in der zweijährigen Karzinogenitätsstudie mit Ratten keinen Hinweis auf Karzinogenität. Die systemischen Expositionen (steady state AUC) bei der höchsten Dosierung entsprachen ca. dem 2 bis 3-fachen der Nilotinib-Exposition beim Menschen (tägliche Dosis von 800 mg/Tag).
In der 26wöchigen Karzinogenitätstudie an Tg-rasH2-Mäusen, in welcher Nilotinib zu 30, 100 und 300 mg/kg/Tag verabreicht wurde, wurden Papillome/Karzinome bei 300 mg/kg festgestellt, was ungefähr 30 bis 40 Mal (auf Grundlage der AUC) der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht. Der No-Observed-Effect-Level [Höchstdosis ohne Behandlungseffekt] für neoplastische Läsionen der Haut lag bei 100 mg/kg/Tag, was ungefähr 10 bis 20 Mal der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht. Die zentralen Zielorgane für nicht-neoplastische Läsionen waren die Haut (epidermale Hyperplasie), die wachsenden Zähne (Degeneration/Atrophie des Schmelzorgans der oberen Schneidezähne und Entzündung des Gingiva-/odontogenen Epithels der Schneidezähne) und der Thymus (erhöhte Inzidenz und/oder Schwere von verringerten Lymphozyten). Die nicht–neoplastische Läsionen wurden bei einer Exposition beobachtet, die ungefähr 3 bis 4-fach (auf Grundlage der AUC) der Humanexposition mit der zugelassenen Höchstdosis von 800 mg/Tag (verabreicht als zweimal täglich 400 mg) entspricht.
Es wurden keine Effekte auf die Anzahl und Beweglichkeit der Spermien oder auf die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bis zur höchsten gegebenen Tagesdosis von 180 mg/kg/Tag Nilotinib festgestellt. Diese Dosis entspricht etwa dem 5-fachen der empfohlenen Dosierung (= 800 mg/Tag) für den Menschen, basierend auf der klinischen steady state Exposition. Nilotinib induzierte keine Teratogenität, führte aber zu Embryo- und Foetotoxizität bei Dosierungen, welche auch beim Muttertier toxisch wirkten. Eine Zunahme an Postimplantationsverlusten wurde sowohl in der Fertilitätsstudie als auch in der Embryotoxizitätsstudie bei Ratten beobachtet. In den Embryotoxizitätsstudien traten Embryoletalität und foetale Effekte (hauptsächlich erniedrigtes Gewicht der Foeten, viszerale und skelettale Veränderungen inklusive vorzeitiges Verschmelzen der Schädelknochen) bei Ratten und eine erhöhte Resorption von Foeten und Veränderungen am Skelett bei Kaninchen auf. Die Nilotinib-Exposition, bei welcher keine unerwünschten Wirkungen beobachtet wurden, war im Allgemeinen geringer oder gleich der beim Menschen nach wiederholter Gabe von 800 mg/Tag erzielten.
In einer prä- und postnatalen Studie führte die orale Verabreichung von 60 mg/kg Nilotinib an weibliche Ratten vom 6. Tag der Trächtigkeit bis zum 21. oder 22. Tag nach der Geburt zu maternalen Effekten (reduzierte Nahrungsaufnahme und niedrigere Körpergewichtszunahme) und zu einer verlängerten Tragezeit. Die maternale Dosis von 60 mg/kg war mit einem verringerten Gewicht der Jungtiere und Veränderungen einiger körperlicher Entwicklungsparameter verbunden. Ohrmuschelentfaltung, Dentition und das Öffnen der Augen traten durchschnittlich einen Tag früher auf (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
In dieser Studie traten bei einer Dosis von 20 mg/kg keine unerwünschten Wirkungen bei Muttertieren und Nachkommen auf. Die systemische Exposition bei 20 mg/kg entspricht ungefähr der bei Patienten erzielten, die pro Tag 800 mg Nilotinib erhielten.
Basierend auf einer Verringerung des Körpergewichtes bei beiden Geschlechtern und einer eventuell damit im Zusammenhang stehenden verzögerten präputialen Separation bei männlichen Tieren wurde der NOEL (no observed effect level) in juvenilen Ratten mit 6 mg/kg/Tag (entsprechend AUC: Männchen=7.3 µg/ml*h und Weibchen=18.3 µg/ml*h am Ende der Behandlung) angenommen. Insgesamt gesehen war das Toxizitätsprofil in juvenilen Ratten mit dem in adulten Ratten beobachteten vergleichbar und die juvenilen Tiere zeigten keine höhere Empfindlichkeit. Die bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag festgestellte Verminderung von Körpergewichtsentwicklung und Nahrungsaufnahme erholte sich nach Beendigung der Gabe von Nilotinib.
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/kg [14C]-Nilotinib an laktierende Ratten wurde festgestellt, dass der Ausgangswirkstoff und seine Metaboliten in die Milch übergingen. Der umfassende Milch-Plasma-Quotient für die Exposition gegenüber der Gesamtradioaktivität, berechnet anhand der Werte für die AUC0-24h bzw. die AUC0-∞, betrug ca. 2. Rattenspezifische Metaboliten von Nilotinib, die ausschliesslich in der Milch vorkommen, wurden nicht gefunden. Überträgt man die Daten von der Ratte auf den Menschen, ist davon auszugehen, dass die maximale Menge von Nilotinib und/oder seiner Metaboliten, der ein gestillter Säugling durch die Aufnahme von einem Liter Muttermilch täglich ausgesetzt sein könnte, bei 0.26 % der Erwachsenendosis von 400 mg liegt.
Es wurde gezeigt, dass Nilotinib Licht im UV-B- und UV-A-Bereich absorbiert, in der Haut verteilt wird und in vitro ein phototoxisches Potenzial besitzt. In präklinischen in vivo Studien wurde jedoch keine Phototoxizität beobachtet.