Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01CR05
Piperacillin/Tazobactam Sandoz ist eine Kombination des halbsynthetischen Antibiotikums Piperacillin mit dem β-Lactamase-Hemmer Tazobactam zur intravenösen Applikation.
Wirkungsmechanismus
Piperacillin wirkt bakterizid durch Hemmung der Synthese von Septum und Zellwand. Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika blockieren den abschliessenden Transpeptidationsschritt der Zellwand-Peptidoglycan-Biosynthese der sensiblen Bakterien, indem sie mit den Penicillin-bindenden Proteinen (PBP), den bakteriellen Enzymen, die diese Reaktion vermitteln, interagieren. In vitro ist Piperacillin wirksam gegen eine Vielfalt grampositiver und gramnegativer aerober und anaerober Bakterien. Die Wirksamkeit von Piperacillin gegen Bakterien, die bestimmte, Piperacillin und andere β-Lactam-Antibiotika chemisch inaktivierende β-Lactamasen bilden, ist herabgesetzt. Tazobactam-Natrium, das aufgrund seiner geringen Affinität zu PBP eine sehr geringe intrinsische antimikrobielle Aktivität entfaltet, kann die Wirksamkeit von Piperacillin gegen viele dieser resistenten Organismen wiederherstellen oder verstärken.
Tazobactam (ein Triazolylmethylpenicillinsäuresulfon) ist ein starker Inhibitor vieler β-Lactamasen der Klasse A (Penicillinasen, Cephalosporinasen und Extended Spectrum β-Lactamasen (ESBL)). Es entfaltet eine variable Wirksamkeit gegen Carbapenemasen der Klasse A und β-Lactamasen der Klasse D. Es ist nicht wirksam gegen die meisten Cephalosporinasen der Klasse C und unwirksam gegen Metallo-β-Lactamasen der Klasse B.
Zwei Eigenschaften von Piperacillin/Tazobactam führen zur erhöhten Wirksamkeit gegen einige Organismen, die β-Lactamasen bilden, die – wenn sie als Enzymzubereitungen getestet werden – von Tazobactam und anderen Inhibitoren weniger gehemmt werden:
-Tazobactam induziert keine chromosomal vermittelten β-Lactamasen bei Tazobactam-Spiegeln, die mit dem empfohlenen Dosierungsschema erreicht werden.
-Piperacillin ist relativ unempfänglich für die Wirkung einiger β-Lactamasen.
Wie andere β-Lactam-Antibiotika wirkt Piperacillin, mit oder ohne Tazobactam, zeitabhängig bakterizid gegen sensible Organismen.
Resistenzmechanismus
Es gibt drei wesentliche Resistenzmechanismen gegen β-Lactam-Antibiotika:
-Veränderungen in den Ziel-PBP, die zu einer herabgesetzten Affinität zu Antibiotika führen
-Zerstörung der Antibiotika durch bakterielle β-Lactamasen
niedrige intrazelluläre Antibiotikaspiegel aufgrund der verminderten Aufnahme oder dem aktiven Efflux der Antibiotika.
Bei grampositiven Bakterien stellen die Veränderungen der PBP einen Haupt-Resistenzmechanismus gegen β-Lactam-Antibiotika, einschliesslich Piperacillin/Tazobactam, dar. Dieser Mechanismus ist verantwortlich für die Methicillin-Resistenz von Staphylokokken sowie die Penicillin-Resistenz von Streptococcus pneumoniae sowie der von Streptokokken der Viridans-Gruppe und von Enterokokken. Resistenz, die durch Veränderung der PBP hervorgerufen wird, tritt in geringerem Ausmass auch bei anspruchsvollen gramnegativen Spezies wie Haemophilus influenzae und Neisseria gonorrhoeae auf. Piperacillin/Tazobactam ist unwirksam gegen Stämme mit Resistenz gegenüber β-Lactam-Antibiotika, die durch veränderte PBP vermittelt wird. Wie oben angegeben, gibt es einige β-Lactamasen, die von Tazobactam nicht inhibiert werden.
Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung
Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Piperacillin/Tazobactam festgelegt und sind hier aufgeführt: www.eucast.org (Rubrik Clinical Breakpoints).
Empfindlichkeit
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Gegebenenfalls ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn die lokale Prävalenz einer Resistenz den Nutzen der Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen in Frage stellt.
Antibakterielles Spektrum

              Zusammenfassung relevanter Spezies im Hinblick auf deren
Empfindlichkeit gegen Piperacillin/Tazobactam
ÜBLICHERWEISE EMPFINDLICHE SPEZIES
Aerobe grampositive Mikroorganismen                             Aerobe gramnegative Mikroorganismen
Enterococcus faecalis (nur ampicillin- oder                     Citrobacter koseri Haemophilus
penicillinempfindliche Isolate) Listeria monocytogenes          influenzae Moraxella catarrhalis
Staphylococcus aureus (nur methicillinempfindliche Isolate)     Proteus mirabilis
Staphylococcus spp., koagulase-negativ (nur                     
methicillinempfindliche Isolate) Streptococcus agalactiae       
(Gruppe B Streptokokken)† Streptococcus pyogenes (Gruppe A      
Streptokokken)†                                                 
Anaerobe grampositive Mikroorganismen                           Anaerobe gramnegative Mikroorganism
                                                                en
Clostridium spp. Eubacterium spp. Anaerobe gram-positive        Bacteroides fragilis Gruppe
Kokken††                                                        Fusobacterium spp. Porphyromonas
                                                                spp. Prevotella spp
SPEZIES, BEI DENEN EINE ERWORBENE RESISTENZ EIN PROBLEM SEIN
KÖNNTE
Aerobe grampositive Mikroorganismen                             Aerobe gramnegative Mikroorganismen
Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae†† Streptokokken   Acinetobacter baumannii
der Viridans-Gruppe††                                           Citrobacter freundii Enterobacter
                                                                spp. Escherichia coli Klebsiella
                                                                pneumoniae Morganella morganii
                                                                Proteus vulgaris Providencia spp.
                                                                Pseudomonas aeruginosa Serratia
                                                                spp.
VON NATUR AUS RESISTENTE ORGANISMEN
Aerobe grampositive Mikroorganismen                             Aerobe gramnegative Mikroorganismen
Corynebacterium jeikeium                                        Burkholderia cepacia Legionella
                                                                spp. Stenotrophomonas maltophilia
Sonstige Mikroorganismen                                        
Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae                  

† Streptokokken gehören zu den nicht β-Lactamase produzierenden Bakterien. Die Resistenz bei diesen Organismen beruht auf Veränderungen an den penicillinbindenden Proteinen (PBPs); daher sprechen piperacillin/tazobactam-empfindliche Isolate auf Piperacillin allein an. Penicillinresistenz wurde für S. pyogenes nicht gemeldet.
†† Einschliesslich Anaerococcus, Finegoldia, Peptococcus, Peptoniphilus, und Peptostreptococcus spp.
MERINO-Studie (Bakteriämie durch ESBL-produzierende Erreger)
In einer prospektiven, randomisierten, klinischen Non-Inferiority-Studie (Harris et al., 2018) konnte die gezielte Therapie mit Piperacillin/Tazobactam (d.h. nach In-vitro-Empfindlichkeitsnachweis) bei der Behandlung von kritisch kranken erwachsenen Patienten mit Bakteriämie durch "Extended Spectrum β-Lactamasen" (ESBL) bildende E. coli bzw. Klebsiella pneumoniae das Non-Inferiority-Kriterium in Bezug auf den primären Endpunkt "Mortalität an Tag 30" nicht erfüllen. Die hospitalisierten Patienten wurden entweder der Piperacillin/Tazobactam- (4.5 g alle 6 h) oder der Meropenemgruppe (1 g alle 8 h) für mindestens 4 und bis zu maximal 14 Tagen zufällig zugeordnet. Insgesamt 23 von 187 Patienten (12.3%), die auf Piperacillin/Tazobactam randomisiert waren, erlagen der Infektion bis zum primären Endpunkt "Mortalität an Tag 30" , im Vergleich zu 7 von 191 Patienten (3.7%), die auf Meropenem randomisiert worden waren (Risikodifferenz: 8.6% [1-seitiges 97.5%-KI: ∞ bis 14.5%], p=0.90 für die Non-Inferiority). Eine klinische und mikrobiologische Heilung bis Tag 4 trat bei 121 von 177 Patienten (68.4%) in der Piperacillin/Tazobactam-Gruppe und bei 138 von 185 Patienten (74.6%) mit Randomisierung auf Meropenem ein (Risikodifferenz: -6.2% [95%-KI: -15.5 bis 3.1%], p=0.19). Der Grund für das Mortalitäts-Ungleichgewicht ist unklar.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.