Unerwünschte WirkungenDie Kombination von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurde durch Gabe der Zweifachkombination aus Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin bei therapienaiven Patienten untersucht (Phase-III-Studien C209 und C215). Die Therapie mit einer Einzeltablette (single tablet regimen, STR), Eviplera, wurde bei virologisch supprimierten Patienten beurteilt, bei denen eine Umstellung von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor (Phase-III-Studie GS-US-264-0106) oder von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (Phase-IIb-Studie GS-US-264-0111) erfolgte. Bei therapienaiven Patienten waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Rilpivirinhydrochlorid und Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Zusammenhang stehen, Übelkeit (9%), Schwindelgefühl (8%), abnorme Träume (8%), Kopfschmerzen (6%), Diarrhö (5%) und Schlaflosigkeit (5%) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase-III-Studien C209 und C215, siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Zwischen Woche 48 und Woche 96 wurden keine neuen Arten unerwünschter Wirkungen identifiziert. Bei virologisch supprimierten Patienten, deren Therapie auf Eviplera umgestellt wurde, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Eviplera in Zusammenhang stehen, Müdigkeit (3%), Diarrhö (3%), Übelkeit (2%) und Schlaflosigkeit (2%) (48-Wochen-Daten aus der Phase-III-Studie GS-US-264-0106). In den klinischen Studien GS-US-264-0106 und GS-US-264-0111 wurden bei virologisch supprimierten Patienten mit Therapieumstellung auf Eviplera keine neuen unerwünschten Wirkungen von Eviplera identifiziert. Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in diesen Studien stimmte mit früheren Erfahrungen mit den beiden Wirkstoffen überein, wenn diese jeweils mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurden.
Die in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung beobachteten unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung mit den Wirkstoffen von Eviplera in Zusammenhang stehen, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100) oder selten (≥1/10'000, < 1/1000).
Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Eviplera auf Basis klinischer Studien und der Post-Marketing-Erfahrung
Emtricitabin Rilpivirinhydrochlor Tenofovirdisoproxilfumarat
id
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems:
Häufig: Neutropenie Verminderte Leukozyt
enzahl, verminderter
Hämoglobinwert,
verminderte Thromboz
ytenzahl
Gelegentlich: Anämie3
Erkrankungen des
Immunsystems:
Häufig: Allergische Reaktion
Gelegentlich: Immun-Reaktivierungs
-Syndrom
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen:
Sehr häufig: Erhöhtes Gesamtchole Hypophosphatämie (12%)1
sterin (nüchtern)
(23,8%), erhöhtes
LDL-Cholesterin
(nüchtern) (21,3%)
Häufig: Hyperglykämie, Hypertriglyz Verminderter Appetit
eridämie , erhöhte Triglyzeri
de (nüchtern)
Häufig: Gewichtszunahme4
Gelegentlich: Hypokaliämie1
Selten: Laktatazidose
Psychiatrische
Erkrankungen:
Sehr häufig: Schlaflosigkeit
(10,5%)
Häufig: Schlaflosigkeit, abnorme Depression, abnorme
Träume Träume, Schlafstörun
gen, depressive
Verstimmung
Erkrankungen des
Nervensystems:
Sehr häufig: Kopfschmerzen (10,2%) Kopfschmerzen Schwindelgefühl (28%)
(15,5%), Schwindelge
fühl (10,2%)
Häufig: Schwindelgefühl Schläfrigkeit Kopfschmerzen
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrak
ts:
Sehr häufig: Diarrhö (14%), Übelkeit Übelkeit (14,6%), Diarrhö (22%), Erbrechen
(10%) erhöhte Pankreas-Amy (12%), Übelkeit (20%)
lase (15,5%)
Häufig: Erhöhte Amylasen einschlies Bauchschmerzen, Bauchschmerzen, Bauchaufblä
slich erhöhter Pankreas-Amy Erbrechen, erhöhte hung, Flatulenz
lase, erhöhte Serum-Lipase, Lipase, Bauchbeschwe
Erbrechen, Bauchschmerzen, rden, Mundtrockenhei
Dyspepsie t
Gelegentlich: Pankreatitis
Leber- und Gallenerk
rankungen:
Sehr häufig: Erhöhte Aminotransfe
rasewerte (AST
[22,4%] und/oder
ALT [24,6%])
Häufig: Erhöhte Serum-Aspartat-Amin Erhöhtes Bilirubin Erhöhte Aminotransferasewer
otransferase (AST) te (AST und/oder ALT)
und/oder erhöhte Serum-Alan
in-Aminotransferase (ALT),
Hyperbilirubinämie
Selten: Hepatosteatose, Hepatitis
Erkrankungen der
Haut und des Unterha
utgewebes:
Sehr häufig: Exanthem (14,9%)
Häufig: Vesikulobullöses Exanthem, Exanthem
pustulöses Exanthem,
makulopapulöses Exanthem,
Exanthem, Pruritus,
Urtikaria, Verfärbung der
Haut (Zunahme der
Pigmentierung)3
Gelegentlich: Angioödem6
Gelegentlich: Schwere Hautreaktionen mit
systemischen Symptomen2,6
Selten: Angioödem6
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen:
Sehr häufig: Erhöhte Kreatinkinase
(10,2%)
Häufig: Abnahme der Knochenminerald
ichte5
Gelegentlich: Rhabdomyolyse1, Muskelschwä
che1
Selten: Osteomalazie (manifestiert
als Knochenschmerzen und
selten Mitursache bei
Frakturen)1,6, Myopathie1
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege:
Gelegentlich: Erhöhtes Kreatinin,
Proteinurie
Selten: Nierenversagen (akut und
chronisch), akute
Tubulusnekrose, proximale
renale Tubulopathie
einschliesslich Fanconi-Syn
drom, Nephritis (einschlies
slich akuter interstitielle
r Nephritis)6, nephrogener
Diabetes insipidus
Allgemeine Erkrankun
gen:
Sehr häufig: Asthenie (11,2%)
Häufig: Schmerzen, Asthenie Müdigkeit
1 Diese unerwünschte Wirkung kann als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird kein kausaler Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxilfumarat angenommen.
2 Weitere Einzelheiten siehe unten.
3 Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbung der Haut (Zunahme der Pigmentierung).
4 Unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Eviplera gemeldet.
5 Die Häufigkeit dieser Nebenwirkung wurde auf der Grundlage von Sicherheitsdaten aus verschiedenen klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxil bei HBV-infizierten Patienten geschätzt. Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
6 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung gemeldet. Weder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Eviplera, Emtricitabin oder Rilpivirin bei HIVinfizierten Erwachsenen oder Kindern, noch in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxilfumarat oder dem sogenannten Expanded Access Programm für Tenofovirdisoproxilfumarat wurde diese unerwünschte Wirkung jedoch beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin (n = 1563), in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 7319) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Eviplera oder allen Wirkstoffen von Eviplera behandelt wurden (n = 1261).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Laboranomalien
Lipide: Zu Woche 96 betrug im Rilpivirin-Arm in den gepoolten Phase-III-Studien C209 und C215 mit therapienaiven Patienten die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin (nüchtern) 5 mg/dl, HDL-Cholesterin (nüchtern) 4 mg/dl, LDL-Cholesterin (nüchtern) 1 mg/dl und für Triglyzeride (nüchtern) -7 mg/dl. Zu Woche 48 betrug in der Phase-III-Studie GS-US-264-0106 mit virologisch supprimierten Patienten, die von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor auf Eviplera umgestellt wurden, die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin (nüchtern) -24 mg/dl, HDL-Cholesterin (nüchtern) -2 mg/dl, LDL-Cholesterin (nüchtern) -16 mg/dl und für Triglyzeride (nüchtern) -64 mg/dl.
Kreatinin: Die gepoolten Daten aus den Phase-III-Studien C209 und C215 mit therapienaiven Patienten zeigten auch, dass es unter Rilpivirin über 96 Wochen zu einer Erhöhung des Serumkreatinins und zu einer Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) kam. Der grösste Teil des Anstiegs des Serumkreatinins und der Abnahme der eGFR erfolgte innerhalb der ersten vier Behandlungswochen. Über 96 Behandlungswochen wurden mittlere Veränderungen von 0,1 mg/dl (Spanne: -0,3 mg/dl bis 0,6 mg/dl) für Kreatinin und -13,3 ml/min/1,73 m2 (Spanne: -63,7 ml/min/1,73 m2 bis 40,1 ml/min/1,73 m2) für eGFR beobachtet. Bei Patienten, die mit einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen wurden, war der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant betrachtet, da sie keine Veränderung der tatsächlichen glomerulären Filtrationsrate widerspiegeln. Die in der Phase-III-Studie GS-US-264-0106 mit virologisch supprimierten Patienten, die von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor auf Eviplera umgestellt wurden, nach 48 Wochen beobachteten Veränderungen von Kreatinin und eGFR stimmten mit jenen überein, die in den Studien C209 und C215 beobachtet wurden.
Kortisol: Die gepoolten Phase-III-Studien C209 und C215 mit therapienaiven Patienten ergaben zu Woche 96 für die basalen Kortisolwerte eine gesamte mittlere Veränderung vom Ausgangswert von -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l im Rilpivirin-Arm und von -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l im Efavirenz-Arm. Nach 96 Wochen war die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für die ACTH-stimulierten Kortisolspiegel im Rilpivirin-Arm (+18,4 ± 8,36 nmol/l) geringer als im Efavirenz-Arm (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Die Mittelwerte für den Rilpivirin-Arm lagen sowohl für basales als auch für ACTH-stimuliertes Kortisol zu Woche 96 im normalen Bereich. Diese Veränderungen der adrenalen sicherheitsrelevanten Parameter waren klinisch nicht relevant. Es gab keine klinischen Anzeichen oder Symptome, die auf eine adrenale oder gonadale Funktionsstörung bei Erwachsenen hindeuten.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion: Das Profil der unerwünschten Wirkungen von Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten, die mit HIV/HBV oder HIV/HCV koinfiziert sind, ähnelte dem von HIVinfizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV-Infektion.
Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HIVinfizierten Patienten mit HBV-Koinfektion traten nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Hinweise auf Exazerbationen der Hepatitis auf (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxilfumarat: Folgende unerwünschte Wirkungen, die in den oben erwähnten Organklassen aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird kein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Therapie mit Tenofovirdisoproxilfumarat angenommen. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxilfumarat ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxilfumarat zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Laktatazidose: Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxilfumarat allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdisoproxilfumaratbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschliesslich tödlicher Verläufe.
Schwere Hautreaktionen: Schwere Hautreaktionen mit systemischen Symptomen wurden im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung mit Eviplera berichtet, einschliesslich Hautausschlägen begleitet von Fieber, Blasen, Konjunktivitis, Angioödem, erhöhten Leberwerten und/oder Eosinophilie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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