Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A07AA12
Wirkungsmechanismus
Fidaxomicin ist ein Antibiotikum aus der Klasse der Makrozykline.
Pharmakodynamik
Fidaxomicin ist bakterizid wirksam und hemmt die RNA-Synthese durch die bakterielle RNA-Polymerase. Es beeinflusst die RNA-Polymerase an anderer Stelle als Rifamycine. Die Hemmung der RNA-Polymerase von Clostridien tritt in einer Konzentration ein, die 20-mal niedriger ist als bei dem entsprechenden Enzym von E. coli (1 μM vs. 20 μM). Dies erklärt zum Teil die signifikante Spezifität der Aktivität von Fidaxomicin. Es wurde gezeigt, dass Fidaxomicin die Sporulation von C. difficile in vitro hemmt.
PK/PD-Beziehung
Fidaxomicin ist ein lokal wirksames Arzneimittel. Als topisches Arzneimittel kann keine systemische PK/PD-Beziehung bestimmt werden, jedoch zeigen in-vitro-Daten, dass Fidaxomicin über eine zeitabhängige bakterizide Aktivität verfügt und dass die Zeit über der MHK der Parameter mit der grösstmöglichen Aussagekraft zur klinischen Wirksamkeit ist.
Breakpoint-Werte
Fidaxomicin ist ein topisch wirksames Arzneimittel, das nicht zur Behandlung systemischer Infektionen angewendet werden kann. Daher ist eine Bestimmung von klinischen Breakpoint-Werten nicht relevant. Der epidemiologische Cut-off-Wert für Fidaxomicin und C. difficile zur Unterscheidung der Wildtyp-Population von Isolaten mit erworbenen Resistenzeigenschaften liegt bei ≥1,0 mg/l.
Antimikrobielles Wirkspektrum
Fidaxomicin ist ein Antibiotikum mit engem Wirkspektrum und bakterizider Wirkung gegen C. difficile. Die MHK90 von Fidaxomicin gegenüber C. difficile liegt bei 0,25 mg/l und die MHK90 des Hauptmetaboliten OP-1118 bei 8 mg/l. Gram-negative Erreger sind intrinsisch nicht gegenüber Fidaxomicin empfindlich.
Auswirkungen auf die Darmflora
Studien zeigten, dass die Behandlung mit Fidaxomicin keinen Einfluss auf die Bacteroides-Konzentrationen im Stuhl von CDAD-Patienten hatte.
Resistenzmechanismus
Es sind keine übertragbaren Elemente bekannt, die eine Resistenz gegenüber Fidaxomicin verleihen. Darüber hinaus wurden keinerlei Kreuzresistenzen mit anderen Antibiotikaklassen entdeckt, einschliesslich Betalaktame, Makrolide, Metronidazol, Chinolone, Rifampicin und Vancomycin. Spezifische Mutationen der RNA-Polymerase sind mit einer verminderten Empfindlichkeit für Fidaxomicin verbunden
Klinische Wirksamkeit
In den zulassungsentscheidenden klinischen Studien wurde Fidaxomicin (2x200 mg täglich über 10 Tage) mit Vancomycin (4x125 mg täglich über 10 Tage) bei Patienten mit nachgewiesener Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö verglichen. Der primäre Endpunkt war die klinische Heilung. Die Analyse der Heilungsraten zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Fidaxomicin (91.89% Heilung mit einem 95%-KI von [-89.02%, 94.07%]) gegenüber Vancomycin (90.15% Heilung mit einem 95% KI von [87.20%, 92.49%] in der Per-Protokoll-Subpopulation. Einer der sekundären Endpunkte war die Rezidivrate. Die Rezidivrate (inkl. Rückfälle) war unter Fidaxomicin signifikant geringer als unter Vancomycin (14.1% versus 26.0% mit einem 95%-KI von [-16.8%, -6.8%]. Allerdings waren diese Studien nicht prospektiv zum Nachweis der Prävention einer Reinfektion angelegt.
Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz, schwerer Niereninsuffizienz und fulminanter oder lebensbedrohlicher C.-difficile-Infektion
In einer retrospektiven, nicht-interventionellen Studie zur Erhebung von Daten über die Anwendung von Fidaxomicin in einer klinischen Routinesituation wurden die Daten von 576 Patienten, die mit Fidaxomicin bei CDI (Clostridioides-difficile-Infektion) (590 Behandlungsepisoden) behandelt wurden, ausgewertet. Definierte vorliegende (komorbide) Erkrankungen von besonderem medizinischem Interesse (medical conditions of specific interest, MCSI) waren mittelschwere oder schwere Leberinsuffizienz (50 Patienten), schwere Niereninsuffizienz (104 Patienten) und fulminante oder lebensbedrohliche CDI aufgrund klinischer Beurteilung des Prüfarztes (87 Patienten). Die Wirksamkeit der Behandlung mit Fidaxomicin, definiert als Prozentsatz der CDI-Episoden mit Abklingen der Diarrhö, betrug 83,3% bei Patienten ohne Erkrankung von Interesse, 78,7% bei Patienten mit komorbider, mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz, 68% bei Patienten mit komorbider schwerer Niereninsuffizienz und 67,5% bei Patienten mit fulminanter oder lebensbedrohlicher CDI. Die Diarrhö rezidivierte innerhalb von 30 Tagen nach dem Ende der Fidaxomicin-Behandlung bei 18,8% der Behandlungsepisoden der Gesamtpopulation. Der Anteil der Rezidive war bei Patienten mit und ohne MCSI vergleichbar, außer bei Behandlungsepisoden einer fulminanten CDI, bei denen er etwas niedriger lag (13,9%). Die Auswertung der Inzidenzen von Mortalität, Labor- und EKG-Daten zeigte keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken bei Patienten mit einer Erkrankung von Interesse, verglichen mit den Patienten, die keine dieser Erkrankungen hatten.
Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung (inflammatory bowel disease, IBD)
In einer offenen, einarmigen Studie wurde die PK im Plasma von Fidaxomicin und seinem Hauptmetaboliten OP-1118 bei 25 CDI-Patienten mit IBD (14 Patienten mit Morbus Crohn und 11 mit Colitis ulcerosa) untersucht. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und OP-1118 bei diesen CDI-Patienten mit IBD lagen innerhalb des Konzentrationsbereichs der gemessenen Werte, die in Studien mit CDI-Patienten ohne IBD gefunden wurden (siehe Abschnitt Pharmakokinetik). Ein klinisches Ansprechen der CDI nach der Behandlung mit Fidaxomicin (Tag 12) wurde bei 20 von 25 (80%) der Patienten berichtet. Von den 20 Patienten mit klinischem Ansprechen der CDI an Tag 12 erlitten 3 Patienten ein Rezidiv, 2 Patienten bis Tag 40 und 3 Patienten bis Tag 180. Die gemeldeten unerwünschten Ereignisse bei CDI-Patienten mit IBD waren mit denjenigen in früheren Studien mit CDI-Patienten ohne IBD vergleichbar. Die meisten UE waren von leichtem oder mittlerem Schweregrad und keines führte zu einem Abbruch der Fidaxomicin-Behandlung. Es wurden keine Todesfälle berichtet und es wurden keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken bei dieser Studienpopulation festgestellt.
In eine retrospektive, nicht-interventionelle Studie zur Erhebung von Daten über die Anwendung von Fidaxomicin in einer klinischen Routinesituation wurden 29 Patienten mit komorbider IBD eingeschlossen. Die Wirksamkeit der Behandlung mit Fidaxomicin, definiert als Prozentsatz der CDI-Episoden mit Abklingen der Diarrhö, betrug 81,8% bei CDI-Patienten mit IBD und 83,3% bei CDI-Patienten ohne Erkrankung von Interesse. Die Diarrhö rezidivierte innerhalb von 30 Tagen nach dem Ende der Fidaxomicin-Behandlung bei 19,0% der Behandlungsepisoden bei den IBD-Patienten, verglichen mit 18,8% in der Gesamtpopulation. Die Auswertung der Inzidenzen von Mortalität, Labor- und EKG-Daten zeigte keine zusätzlichen Sicherheitsrisiken bei Patienten mit IBD, verglichen mit den Patienten, die keine Erkrankung von Interesse hatten.
Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Fidaxomicin bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren bis zum Alter von < 18 Jahren wurden in einer multizentrischen, Prüfarzt-verblindeten, randomisierten Parallelgruppenstudie untersucht, in der Patienten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder Fidaxomicin oder Vancomycin zugeordnet wurden. Insgesamt wurden 40 bzw. 29 Patienten in den Altersgruppen 6 bis < 12 Jahre bzw. 12 bis < 18 Jahre randomisiert. Das bestätigte klinische Ansprechen der CDI 2 Tage nach Ende der Behandlung war in der Altersgruppe 6 bis < 12 Jahre 88,5% und 50,0% zwischen der Fidaxomicinund der Vancomycin-Gruppe (mit einer Prozentpunktdifferenz von 38,5% und einem 95%-KI für die Differenz von [5,1%, 71,8%]), bzw. in der Altersgruppe 12 bis < 18 Jahre 75,0% versus 62,5% (mit einer Prozentpunktdifferenz von 12,5% und einem 95%-KI für die Differenz von [-26,0%, 51,0%]), der Unterschied ist bei beiden Altersgruppen nicht statistisch signifikant. Die Rezidivrate war 30 Tage nach Behandlungsende unter Fidaxomicin numerisch geringer in beiden Altersgruppen (6 bis < 12 Jahre: 8,7% versus 20,0% und 12 bis < 18 Jahre: 13,3% versus 40,0%), aber der Unterschied ist nicht statistisch signifikant. Die beiden Behandlungen wiesen ein ähnliches Sicherheitsprofil auf.