Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen von Uptravi sind Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, Kieferschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Flushing und Arthralgie. Diese Wirkungen treten während der Titrationsphase häufiger auf. Die meisten dieser Wirkungen sind leicht bis mittelschwer.
Die Sicherheit von Selexipag wurde in einer placebokontrollierten Phase-3-Langzeitstudie bei 1156 Patienten mit symptomatischer PAH beurteilt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug bei den Patienten, die Selexipag erhielten, 76,4 Wochen (Median: 70,7 Wochen) im Vergleich zu 71,2 Wochen (Median: 63,7 Wochen) bei Patienten, die Placebo erhielten. Die Expositionsdauer gegenüber Selexipag betrug bis zu 4,2 Jahre.
In der folgenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit Selexipag während der gesamten Behandlungsphase in dieser Studie dargestellt.
Die Häufigkeit wird innerhalb der einzelnen Systemorganklassen gemäss folgender Definition angegeben:
sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).
Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen*

                                Doppelblinde GRIPHONStud  
                                ie in PAH                 
Systemorganklasse               SelexipagN = 575          PlaceboN = 577        Häufigkeitskategorie
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Anämie                          8% (48)                   5% (31)               Häufig
Verringerte Hämoglobinwerte**   9% (48)                   5% (28)               Häufig
Endokrine Erkrankungen
Hyperthyreoidismus              1% (8)                    (0)                   Häufig
Stoffwechsel- und Ernährungsst
örungen
Verminderter Appetit            6% (34)                   3% (19)               Häufig
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen                   65% (375)                 32% (182)             Sehr häufig
Gefässerkrankungen
Flushing                        12% (70)                  5% (28)               Sehr häufig
Hypotonie                       5% (29)                   3% (18)               Häufig
Erkrankungen des Gastrointesti
naltrakts
Diarrhö                         42% (244)                 18% (106)             Sehr häufig
Übelkeit                        33% (192)                 18% (105)             Sehr häufig
Erbrechen                       18% (104)                 9% (49)               Sehr häufig
Bauchschmerzen                  8% (48)                   6% (33)               Häufig
Dyspepsie                       4% (25)                   2% (14)               Häufig
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Hautausschlag                   11% (64)                  8% (48)               Sehr häufig
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und Knochenerkran
kungen
Kieferschmerzen                 26% (148)                 6% (33)               Sehr häufig
Schmerzen in den Extremitäten   17% (97)                  8% (44)               Sehr häufig
Myalgie                         16% (92)                  6% (34)               Sehr häufig
Arthralgie                      11% (62)                  8% (44)               Sehr häufig
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungso
rt
Schmerzen                       3% (18)                   1% (3)                Häufig

 
* Die bei >3% in der aktiven Gruppe vs. Placebo häufiger auftraten und/oder
durch Laborbefunde bestätigt wurden und/oder
wenn die Nebenwirkung mit der Pharmakologie des Wirkstoffes übereinstimmte und daher ein Kausalzusammenhang zumindest möglich war.
** % (n) Patienten mit gemeldeten therapiebedingten Hämoglobin-Laborwerten unter 100 g/l.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
Pharmakologische Wirkungen im Zusammenhang mit der Dosistitration und der Erhaltungstherapie
Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Selexipag wurden häufig beobachtet, insbesondere während der Phase der individualisierten Dosistitration. Die placebokorrigierten Häufigkeiten während der Titrations- bzw. Erhaltungsphase waren: Kopfschmerzen (36 bzw. 20%), Diarrhö (24 bzw. 16%), Kieferschmerzen (22 bzw. 17%), Übelkeit (16 bzw. 10%), Myalgie (10 bzw. 6%), Erbrechen (10 bzw. 2%), Schmerzen in den Extremitäten (9 bzw. 7%), Flushing (7 bzw. 7%) und Arthralgie (2 und 4%). Diese Wirkungen sind normalerweise vorübergehend oder können symptomatisch behandelt werden.
Veränderungen der Blutwerte
Hämoglobinwertabnahme
In einer placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH betrugen die mittleren absoluten Veränderungen des Hämoglobinwertes bei den regulären Visiten gegenüber dem Ausgangswert in der Selexipag-Gruppe −0,34 bis −0,02 g/dl im Vergleich zu −0,05 bis 0,25 g/dl in der Placebogruppe. Bei 8,6% der mit Selexipag behandelten Patienten und 5,0% der mit Placebo behandelten Patienten wurde eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration gegenüber dem Ausgangswert auf unter 10 g/dl berichtet.
Schilddrüsenfunktionstests
In einer placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH wurde in der Selexipag-Gruppe bei den meisten Visiten eine Abnahme der medianen Thyreotropin (TSH)-Konzentration (bis zu −0,3 mU/l gegenüber einem medianen Ausgangswert von 2,5 mU/l) beobachtet. In der Placebogruppe waren geringfügige Veränderungen der Medianwerte erkennbar. In keiner der beiden Gruppen traten Veränderungen der Trijodthyronin- oder Thyroxinwerte auf.
Kombinationsbehandlung mit Selexipag, Macitentan und Tadalafil bei Patienten mit neu diagnostizierter PAH
Eine 2-armige, doppelblinde, placebo-kontrollierte, klinische Studie (TRITON) untersuchte die Sicherheit von Selexipag in Dreifachkombination mit Macitentan und Tadalafil bei Patienten mit Erstdiagnose PAH. Alle Studienteilnehmer starteten zunächst die Behandlung mit Macitentan 10 mg und Tadalafil 20 mg (Dosiserhöhung auf 40 mg bei guter Verträglichkeit), bevor sie ab Tag 15 zusätzlich Selexipag (N = 119) oder Placebo (N = 120) erhielten. Die Selexipag Dosis wurde im weiteren Verlauf gemäss der aktuellen Empfehlung (siehe Dosierung/Anwendung) titriert. Die mediane Selexipag Exposition betrug 90 Wochen (Placebo 78 Wochen).
Generell war das Sicherheitsprofil von Selexipag bei Gabe in Dreifachkombination mit Macitentan und Tadalafil vergleichbar mit dem bereits bekannten. Jedoch waren die Inzidenzen von Dyspepsie (16,8% versus 8,3%) und Anämie (13,4% versus 8,3%) in der TRITON Studie in der Selexipag Gruppe deutlich erhöht.
In Tabelle 2 sind die unerwünschten Reaktionen gezeigt, die bei mindestens 10% der Patienten in der mit der Dreifachkombination behandelten Gruppe auftraten und bei Anwendung von Selexipag, Macitentan und Tadalafil ≥5% häufiger waren als bei Anwendung von Placebo, Macitentan und Tadalafil.
Tabelle 2: Unerwünschte Reaktionen in der TRITON-Studie, die bei mindestens 10% der Patienten auftraten und bei Anwendung von Uptravi + Macitentan + Tadalafil häufiger (≥5%) waren als bei Anwendung von Placebo + Macitentan + Tadalafil

                          Doppelblinde Studie        
                          TRITON/AC-065A308 bei PAH  
Systemorganklasse         Kombinationstherapie mit   Kombinationstherapie mit   Häufigkeitskategorie
                          Uptravi + Macitentan +     Placebo + Macitentan +     
                          Tadalafil N = 119          Tadalafil  N = 120         
Erkrankungen des
Nervensystems
Kopfschmerzen             55,5% (66)                 31,7% (38)                 Sehr häufig
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Diarrhö                   49,6% (59)                 26,7% (32)                 Sehr häufig
Übelkeit                  41,2% (49)                 21,7% (26)                 Sehr häufig
Erbrechen                 24,4% (29)                 10,8% (13)                 Sehr häufig
Dyspepsie                 16,8% (20)                 8,3% (10)                  Sehr häufig
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Kieferschmerzen           26,1% (31)                 11,7% (14)                 Sehr häufig
Schmerzen in den          23,5% (28)                 11,7% (14)                 Sehr häufig
Extremitäten                                                                    
Gefässerkrankungen
Flushing                  16,0% (19)                 7,5% (9)                   Sehr häufig
Erkrankungen des Blutes
und des Lymphsystems
Anämie                    13,4% (16)                 8,3% (10)                  Sehr häufig

 
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die während der klinischen Studien berichtet wurden und oben aufgeführt sind, wurden die folgenden Nebenwirkungen nach der Markteinführung berichtet (Tabelle 3). Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Grösse gemeldet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Die Häufigkeit in der Tabelle werden gemäss folgender Definition angegeben:
sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und unbekannt (kann aufgrund vorhandener Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase von Uptravi

Systemorganklasse                           Häufigkeitskategorie berechnet aus klinischen Studien
                                            mit Uptravi
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeitsreaktionen              Häufig
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Urtikaria                                   Häufig
Angioödem                                   Häufig

 
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.