Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AG08
Wirkungsmechanismus
Ocrelizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv die CD20 exprimierenden B-Zellen zum Ziel hat.
CD20 ist ein Oberflächen-Antigen, das auf Pro-B-Zellen, reifen und Gedächtnis-B-Zellen gefunden wird, jedoch durch lymphoide Stammzellen und Plasmazellen nicht exprimiert wird.
Die genauen Mechanismen, durch welche Ocrelizumab bei MS seine therapeutischen klinischen Wirkungen ausübt, sind nicht vollständig aufgeklärt, aber es wird eine Immunmodulation durch die Verringerung der Anzahl und Funktion der CD20-exprimierenden B-Zellen angenommen. Nach der Bindung an die Zelloberfläche, vermindert Ocrelizumab selektiv die CD20-exprimierenden B-Zellen durch eine Antikörper-abhängige zelluläre Phagozytose (ADCP), eine Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), eine Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) und durch Apoptose. Die Fähigkeit der B-Zell-Wiederherstellung und die vorbestehende humorale Immunität bleiben erhalten. Darüber hinaus sind die angeborene Immunität und die Gesamt-T-Zellzahlen nicht betroffen.
Pharmakodynamik
Die Behandlung mit Ocrevus führt zu einem schnellen Abfall der CD19-exprimierenden B-Zellen im Blut innert 14 Tagen nach der Behandlung (erster Zeitpunkt der Beurteilung), was einen erwarteten pharmakologischen Effekt darstellt. Dieser hielt während des Behandlungszeitraumes mit Ocrevus i.v. an. Für die Zählung der B-Zellen wird CD19 verwendet, da das Vorhandensein von Ocrevus die Erkennung von CD20 durch den Test stört.
Die Phase-III-Studien zeigten, dass zwischen jeder Dosis von Ocrevus i.v. bei bis zu 5 % der Patienten eine Erholung der B-Zellzahl (> Untergrenze des Normwertes (LLN) oder Ausgangswert) stattfand, zumindest zu einem Zeitpunkt. Das Ausmass und die Dauer der B-Zell-Verminderung war in den PPMS und RMS Studien beständig.
Die längste Nachbeobachtungszeit nach der letzten Ocrevus i.v. Infusion (Phase II WA21493, n = 51) zeigt auf, dass die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung der B-Zellen (Rückkehr zum Ausgangswert/LLN je nachdem, was zuerst eintrat) 72 Wochen betrug (Bereich 27 – 175 Wochen). Neunzig Prozent aller Patienten hatten ihre B-Zell-Population innert etwa zweieinhalb Jahre nach der letzten i.v. Infusion wieder auf das Niveau des LLN oder des Ausgangwertes aufgefüllt.
Klinische Wirksamkeit
Ocrevus i.v.
Schubförmige Verlaufsformen der MS
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrevus wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, Double-Dummy, aktiv vergleichend-kontrollierten klinischen Studien (WA21092, WA21093) mit identischem Design bei Patienten mit schubförmigen Verlaufsformen der MS (gemäss McDonald-Kriterien 2010) ausgewertet. Studiendesign und die Ausgangs-Charakteristika der Studienpopulation sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Die demographischen Merkmale und Ausgangs-Charakteristika waren in beiden Behandlungsgruppen ausgewogen. Die Patienten der Gruppe A erhielten Ocrevus 600 mg alle 6 Monate (Dosis 1 als 2 x je 300 mg i.v. Infusionen im Abstand von 2 Wochen), die anschliessenden Dosen wurden als eine einzelne 600 mg i.v. Infusion verabreicht. Die Patienten der Gruppe B erhielten Interferon beta-1a (Rebif) 44 μg s.c. 3 mal wöchentlich.
Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass Ocrevus, im Vergleich zu Interferon beta-1a 44 µg subkutan, signifikant Schübe, die mittels MRT gemessene subklinische Krankheitsaktivität sowie die Krankheitsprogression vermindert.
Die klinischen Schlüsselbefunde und die Auswirkungen im MRT sind in der Tabelle 3 und Abbildung 1 aufgeführt.
Tabelle 2: Studiendesign und demographische Charakteristika

                      Studie 1              Studie 2
Name der Studie       WA21092 (OPERA I)     WA21093 (OPERA II)
                      (n = 821)             (n = 835)
Studiendesign
Studienpopulation     Patienten mit
                      schubförmigen
                      Verlaufsformen der
                      MS
Anamnese beim         Mindestens zwei
Screening             Schübe in den
                      beiden vorangegangen
                      en Jahren oder ein
                      Schub im vergangenen
                       Jahr; EDSS zwischen
                       0 und 5,5, inklusiv
                      e
Studiendauer          2 Jahre (96 Wochen)
Behandlungsgruppen    Gruppe A: Ocrevus
                      600 mg alle 24
                      Wochen i.v. Gruppe
                      B: Interferon
                      beta-1a (Rebif), 44
                      μg 3x / Woche s.c
                      (IFN)
Ausgangs-Charakteris  Ocrevus 600 mg (n =   IFN 44 µg(n = 411)    Ocrevus 600 mg (n =   IFN 44 µg(n = 418)
tika                  410)                                        417)                  
Mittleres Alter       37,1                  36,9                  37,2                  37,4
(Jahre)                                                                                 
Altersspanne (Jahre)  18 - 56               18 - 55               18 - 55               18 - 55
 bei Einschluss in                                                                      
die Studie                                                                              
Geschlechterverteilu  34,1 / 65,9           33,8 / 66,2           35,0 / 65,0           33,0 / 67,0
ng (% Männer / %                                                                        
Frauen)                                                                                 
Durchschnittliche/me  6,74 / 4,88           6,25 / 4,62           6,72 / 5,16           6,68 / 5,07
diane Dauer seit                                                                        
Beginn der MS                                                                           
Symptome (Jahre)                                                                        
Durchschnittliche/me  3,82 / 1,53           3,71 / 1,57           4,15 / 2,10           4,13 / 1,84
diane Dauer seit                                                                        
der Diagnose (Jahre)                                                                    
Durchschnittliche     1,31                  1,33                  1,32                  1,34
Anzahl der Schübe                                                                       
im letzten Jahr                                                                         
Durchschnitt des      2,82                  2,71                  2,73                  2,79
EDSS (Mittelwert)*                                                                      
Therapienaive         73,4                  71,0                  72,7                  74,9
Patienten auf                                                                           
vorangegangene                                                                          
krankheitsmodifizier                                                                    
ende MS-Therapien                                                                       
(%)**                                                                                   
Durchschnittliche     1,69                  1,87                  1,82                  1,95
Anzahl Gd- aufnehmen                                                                    
der T1 Läsionen                                                                         
Durchschnittliche     51,04                 51,06                 49,26                 51,01
Anzahl hyperintenser                                                                    
 T2 Läsionen                                                                            

 
* Expanded Disability Status Scale.
** Patienten, welche in den 2 Jahren vor Randomisierung keine spezifische MS Medikation hatten.
Tabelle 3: Klinische Schlüsselbefunde und Endpunkte im MRT in den Studien WA21092 und WA21093

Endpunkte             Studie 1: WA21092     Studie 2: WA21093
                      (OPERA I)             (OPERA II)
Ocrevus 600 mg (n =   IFN 44 μg (n = 411)   Ocrevus 600 mg (n =   IFN 44 μg(n = 418)
410)                                        417)                  
Klinische Endpunkte
Annualisierte         0,156                 0,292                 0,155                 0,290
Schubrate (primärer                                                                     
Endpunkt)                                                                               
Relative Verminderun  46 % (p < 0,0001)     47 % (p < 0,0001)
g                                           
Verhältnis der        9,8 % Ocrevus
Patienten mit einer   vs.15,2 % IFN
12-wöchigen bestätig  
ten Behinderungs-Pro  
gression3             
Risiko Verminderung   40 % (p = 0,0006)
(gepoolte Analyse1)   
Risiko Verminderung   43 % (p = 0,0139)     37 % (p = 0,0169)
(Individuelle                               
Studien2)                                   
Verhältnis der        7,6 % Ocrevus vs.
Patienten mit einer   12,0 % IFN
24-wöchigen bestätig  
ten Progression der   
Behinderung3          
Risiko Verminderung   40 % (p = 0,0025)
(gepoolte Analyse1)   
Risiko Verminderung   43 % (p = 0,0278)     37 % (p = 0,0370)
(Individuelle                               
Studien2)                                   
Verhältnis der        20,7 % Ocrevus vs.
Patienten mit         15,6 % IFN
mindestens einer      
12-wöchigen bestätig  
ten Verbesserung      
der Behinderung4      
(gepoolt)             
Relative Verbesserun  33 % (p = 0,0194)
g (gepoolte Analyse1  
)                     
Relative Verbesserun  61 % (p = 0,0106)     14 % (p = 0,4019)
g (Individuelle                             
Studien2)                                   
Durchschnittliche     0,213                 0,174                 0,276                 0,169
Veränderung vom                                                                         
Ausgangswert im                                                                         
Multiple Sclerosis                                                                      
Functional Composite                                                                    
 (MSFC)                                                                                 
Differenz             0,039 (p = 0,3261)    0,107 (p = 0,0040)
Verhältnis der        48 %                  29 %                  48 %                  25 %
Patienten ohne                                                                          
messbare Krankheitsa                                                                    
ktivität (NEDA)5                                                                        
Relative Verbesserun  64 % (p < 0,0001)     89 % (p < 0,0001)
g2                                          
MRT Endpunkte
Durchschnittl.        0,016                 0,286                 0,021                 0,416
Anzahl Gd-markierter                                                                    
 T1 Läsionen im MRT                                                                     
Scan                                                                                    
Relative Verminderun  94 % (p < 0,0001)     95 % (p < 0,0001)
g                                           
Durchschnittl.        0,323                 1,413                 0,325                 1,904
Anzahl von neuen                                                                        
und/oder vergrössert                                                                    
en hyperintensen T2                                                                     
Läsionen im MRT Scan                                                                    
Relative Verminderun  77 % (p < 0,0001)     83 % (p < 0,0001)
g                                           
Durchschnittl.        0,420                 0,982                 0,449                 1,255
Anzahl von neuen                                                                        
T1-hypointensen                                                                         
Läsionen (chronic                                                                       
black holes) im MRT                                                                     
Scan                                                                                    
Relative Verminderun  57 % (p < 0,0001)     64 % (p < 0,0001)
g                                           
Prozentuale Änderung  -0,572                -0,741                -0,638                -0,750
 des Hirnvolumens                                                                       
zwischen Wochen 24                                                                      
bis 96                                                                                  
Relative Verminderun  22,8 % (p = 0,0042)2  14,9 % (p = 0,0900)
g an Hirnvolumenverl                        
ust                                         
Lebensqualität
Durchschnittl.        0,036                 -0,657                0,326                 -0,833
Änderung gegenüber                                                                      
Ausgangswert im                                                                         
SF-36 Physical                                                                          
Component Summary                                                                       
Differenz             0,693 (p = 0,2193)    1,159 (p = 0,0404)6

 
1 Daten prospektiv gepoolt aus Studien 1 & 2.
2 Nicht konfirmatorische p-Wertanalyse; nicht Teil der vorbestimmten Testhierarchie.
3 Definiert als eine Zunahme von ≥1,0 Punkte von der Baseline Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score für Patienten mit einem Score von 5,5 oder weniger, oder ≥0,5, wenn der Baseline Score > 5,5 war, nach Kaplan-Meier-Schätzungen in Woche 96.
4 Definiert als Abnahme von ≥1,0 Punkte vom Baseline EDSS Score für Patienten mit einem Ausgangs-EDSS-Score ≥2 und ≤5,5 oder ≥0,5, wenn der Baseline Score > 5,5 war. Patienten mit Baseline-Score < 2 wurden nicht in die Analyse miteinbezogen.
5 NEDA definiert als Abwesenheit von im Protokoll definierten Schüben, bestätigte Progression der Behinderung (CDP) und fehlende MRT-Aktivität (weder Gd-anreichernde T1-Läsionen noch neue oder sich vergrössernde T2-Läsionen) während der gesamten 96-wöchigen Behandlung.
6 Explorative Ergebnisse auf Basis der gesamten ITT-Population.
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum Beginn einer mindestens 24 Wochen anhaltenden bestätigten Progression der Behinderung, bei welcher das initiale Ereignis der neurologischen Verschlechterung in der doppelblinden Behandlungsphase auftrat (gepoolte ITT Population)*

* Im Voraus spezifizierte gepoolte Analyse von OPERA I & II.
Die Ergebnisse der im Voraus spezifizierten gepoolten Analysen der Zeit bis zum Beginn einer mindestens 24 Wochen anhaltenden bestätigten Progression der Behinderung zeigten, dass eine Behandlung mit Ocrelizumab eine 40 %ige Risikoreduktion verglichen mit Interferon beta-1a bewirkte (p = 0,0025).
Teilstudie zur Verkürzung der Infusionsdauer
Die Sicherheit der kürzeren (2-stündigen) Ocrevus i.v.-Infusion wurde in einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Teilstudie der Studie MA30143 (Ensemble-Studie) mit Parallelarmen bei Patienten mit schubförmig remittierenden Verlaufsformen der Multiplen Sklerose ohne vorgängige krankheitsmodifizierende Behandlung beurteilt. Die erste Dosis von Ocrevus i.v. wurde als zwei 300 mg Infusionen (insgesamt 600 mg) gegeben, zwischen denen ein Zeitabstand von 14 Tagen lag. Ab der zweiten Dosis (Dosis 2 bis 6) wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 entweder in die Gruppe mit konventioneller Infusion von Ocrevus i.v. (alle 24 Wochen über ungefähr 3,5 Stunden) oder in die Gruppe mit kürzerer Infusion von Ocrevus i.v. (alle 24 Wochen über ungefähr 2 Stunden) randomisiert. Die Randomisierung wurde nach Region und Dosis, bei der die Patienten zuerst randomisiert worden waren, stratifiziert.
Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IRRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten randomisierten Infusion von Ocrevus. Die primäre Analyse wurde durchgeführt, als 580 Patienten randomisiert worden waren. Der Anteil der Patienten mit IRRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten randomisierten Infusion betrug in der Gruppe mit kürzerer Infusion 24,6 % im Vergleich zu 23,1 % in der Gruppe mit konventioneller Infusion. Der Gruppenunterschied nach Stratifizierung war ähnlich. Insgesamt waren die IRRs bei allen randomisierten Dosen mehrheitlich leicht oder mittelschwer und es gab nur zwei schwere IRRs (eine IRR je Gruppe). Es traten keine lebensbedrohlichen, tödlichen oder schwerwiegenden IRRs auf.
Primär progrediente Form der MS
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrevus wurden auch in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit primär progredienter MS (Studie WA25046) bewertet. Das Studiendesign und die Ausgangs-Charakteristika der Studienpopulation sind in Tabelle 4 dargestellt.
Die demographischen Merkmale und Ausgangs-Charakteristika waren in beiden Behandlungsgruppen ausgewogen.
Die Patienten mit Ocrevus (Gruppe A) erhielten alle 6 Monate 600 mg (als 2 x je 300 mg i.v. Infusion im Abstand von 2 Wochen). Die Patienten der Gruppe B hingegen erhielten ein Placebo. Die 600 mg Infusionen bei der RMS und die 2 x je 300 mg Infusionen bei der PPMS zeigten konsistente PK- und PD-Profile. Die Profile der infusionsbedingten Reaktionen pro Infusion waren auch ähnlich, unabhängig davon, ob die 600 mg Dosis als Einmaldosis mit einer 600 mg Infusion oder als getrennte Infusionen zu je 300 mg-Infusionen und im Abstand von 2 Wochen verabreicht wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen, Infusionsbedingte Reaktionen" und "Pharmakokinetik" ). Da insgesamt mehr Infusionen zu je 300 mg verabreicht wurden, war in dieser Gruppe die Gesamtzahl der infusionsbedingten Reaktionen höher. Deshalb wird nach der Dosis 1 (Anfangsdosis) empfohlen, Ocrevus nachfolgend nur noch als Einmal-Infusion mit 600 mg zu verabreichen (siehe Tabelle 1), um so die Gesamtzahl an Infusionen und die damit verbundenen Infusionsreaktionen zu reduzieren (und die gleichzeitige Exposition gegenüber prophylaktisch verabreichtem Methylprednisolon).
Tabelle 4: Studiendesign und Ausgangs-Charakteristika der Studie WA25046

Studienname                  Studie WA25046 ORATORIO (n = 732)
Studiendesign
Studienpopulation            Patienten mit primär progredienter Form der MS
Studiendauer                 Ereignisgesteuert (Minimum 120 Wochen und 253
                             bestätigte Ereignisse einer Progression der
                             Behinderung) Mediane Nachbeobachtungszeit:
                             Ocrevus 3,0 Jahre, Placebo 2,8 Jahre
Anamnese beim Screening      Alter 18 – 55 Jahre, EDSS von 3,0 – 6,5, hierin
                             Score ≥ 2,0 im funktionellen System der
                             Pyramidenbahn aufgrund der Befunde in den
                             unteren Extremitäten.
Behandlungsgruppen           Gruppe A: Ocrevus 600 mg Gruppe B: Placebo, 2:1
                             randomisiert
Ausgangs-Charakteristika     Ocrevus 600 mg (n = 488)                           Placebo (n = 244)
Mittleres Alter (Jahre)      44,7                                               44,4
Altersspanne (Jahre) bei     20 - 56                                            18 - 56
Einschluss in die Studie                                                        
Geschlechterverteilung (%    51,4 / 48,6                                        49,2 / 50,8
männlich / % weiblich)                                                          
Durchschnittl./mediane       6,7 / 6,0                                          6,1 / 5,5
Dauer seit Beginn der MS                                                        
Symptome (in Jahren)                                                            
Durchschnittl./mediane       2,9 / 1,6                                          2,8 / 1,3
Krankheitsdauer seit der                                                        
PPMS Diagnose (in Jahren)                                                       
Durchschnitt des EDSS        4,7                                                4,7
(Mittelwert)                                                                    

 
Die klinischen Endpunkte und Wirkungen im MRT sind in Tabelle 5 und Abbildung 2 aufgeführt.
Tabelle 5: Die klinischen Endpunkte und Endpunkte im MRT in der Studie WA25046 (PPMS)

                                                          Studie 3
Endpunkte                                                 WA25046 (ORATORIO)
Ocrevus 600 mg (n = 488)                                  Placebo (n = 244)
Klinische Endpunkte
Primärer Wirksamkeitsendpunkt Anteil der Patienten mit    30,2 %                34,0 %
einer innerhalb 12 Wochen bestätigten Progression der                           
Behinderung1 (Primärer Endpunkt)                                                
Risiko Verminderung                                       24 % (p = 0,0321)
Anteil der Patienten mit einer innerhalb 24 Wochen        28,3 %                32,7 %
bestätigten Progression der Behinderung1                                        
Risiko Verminderung                                       25 % (p = 0,0365)
Prozentuale Veränderung der gemessenen 25-Fuss Gehzeit    38,9                  55,1
ab Studienbeginn bis Woche 120                                                  
Relative Reduktion der Progressionsrate der Gehzeit       29,4 % (p = 0,0404)
Endpunkte im MRT
Prozentuale Veränderung des Volumens der hyperintensen    -3,4                  7,4
T2 Läsionen ab Studienbeginn bis Woche 120                                      
(p < 0,0001)
Prozentuale Veränderung des Hirnvolumens von Woche 24     -0,902                -1,093
bis Woche 120                                                                   
Rate der relativen Reduktion des Hirnvolumenverlustes     17,5 % (p = 0,0206)
Lebensqualität
Durchschn. Änderung gegenüber Ausgangswert im SF-36       -0,731                -1,108
Physical Component Summary                                                      
Differenz                                                 0,377 (p = 0,6034)

 
1 Definiert als eine Zunahme von ≥1,0 Punkten von der Baseline des EDSS Score für Patienten mit einem Baseline Score von 5,5 oder weniger, oder ≥0,5 falls der Baseline Score > 5,5 beträgt; Kaplan-Meier Schätzungen bei Woche 120.
Abbildung 2: Kaplan-Meier Plot der Zeit bis zum Beginn der bestätigten Progression der Behinderung, während mindestens 12 Wochen aufrechterhalten, wobei das initiale Ereignis der neurologischen Verschlechterung in die doppelblinde Behandlungsphase fällt (ITT-Population)*

* Alle Patienten in dieser Analyse durchliefen eine mindestens 120 Wochen dauernde Nachbeobachtung. Die primäre Analyse basiert auf allen aufgetretenen Ereignissen.
In der verlängerten Kontrollperiode (Extended Controlled Period [ECP]), die eine doppelt verblindete Behandlung und ca. 9 zusätzliche Monate kontrollierte Nachbeobachtung vor der Fortsetzung in der OLE oder bis zum Abbruch der Studienbehandlung beinhaltet, wurden Post-hoc-Analysen durchgeführt. Der Anteil der Patienten mit einer 24-wöchigen bestätigten Behinderungsprogression von EDSS ≥ 7,0 (24W-CDP von EDSS ≥ 7,0; Zeit bis zur Rollstuhlpflicht) betrug 9,1 % in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 4,8 % in der Ocrevus-Gruppe in Woche 144, was zu einer 47 %igen Risikoreduktion der Zeit bis zur Rollstuhlpflicht (HR: 0,53, [0,31; 0,92]) während der ECP führte. Da diese Ergebnisse explorativer Natur waren und Daten nach Entblindung einschlossen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.
Ocrevus s.c.
OCARINA II
Die Studie CN42097 (OCARINA II) war eine multizentrische, randomisierte, Open-Label-Studie mit Parallelarmen zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Immunogenität sowie der radiologischen und klinischen Wirkungen von Ocrevus s.c. im Vergleich zu Ocrevus i.v. bei Patienten mit RMS oder PPMS. OCARINA II war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit Ocrevus s.c. gegenüber Ocrevus i.v. auf der Grundlage des primären PK-Endpunkts der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) bis Woche 12 nach der Injektion/Infusion (AUCW1-12) aufzuzeigen.
Insgesamt 236 Patienten mit RMS oder PPMS (213 Patienten mit RMS, 23 Patienten mit PPMS) wurden im Verhältnis 1:1 in den s.c. Arm oder i.v. Arm randomisiert. Während des kontrollierten Zeitraums (Tag 0 bis Woche 24) erhielten die Patienten entweder eine einzelne s.c.-Injektion von 920 mg an Studientag 1 oder zwei i.v.-Infusionen von 300 mg an Studientag 1 bzw. 14. Nach dem kontrollierten Zeitraum hatten alle Patienten die Möglichkeit, in den Wochen 24 und 48 (Dosis 2 und 3) weitere Injektionen von 920 mg s.c. zu erhalten. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie innerhalb der vergangenen 24 Monate eine Behandlung mit anti-CD20-Antikörpern, einschliesslich Ocrelizumab, erhalten hatten.
Die Patienten waren 18–65 Jahre alt und hatten beim Screening einen EDSS zwischen 0 und 6,5. Die demografischen Merkmale waren ähnlich und die Baseline-Merkmale in den beiden Behandlungsgruppen waren gut ausgewogen. Das Durchschnittsalter betrug im s.c. Arm 39,9 Jahre und im i.v. Arm 40,0 Jahre. Im s.c. Arm waren 34,7 % der Patienten männlich und im i.v. Arm 40,7 % der Patienten. Die mittlere/mediane Dauer seit der MS-Diagnose betrug im s.c. Arm 5,70/3,10 Jahre und im i.v. Arm 4,78/2,35 Jahre.
Die Nichtunterlegenheit der Ocrelizumab-Exposition nach Gabe von 920 mg Ocrevus s.c. im Vergleich zu 600 mg Ocrevus i.v. wurde anhand des primären PK-Endpunkts, AUC bis Woche 12 (AUCW1-12) nach der Injektion, nachgewiesen (siehe "Pharmakokinetik" ).
Peripartale Krankheitsaktivität
Die peripartale Krankheitsaktivität wurde bei 99 Frauen in 13 interventionellen klinischen Studien untersucht, die Ocrevus erhielten und bei denen es mindestens eine Schwangerschaft gab, die zu einer Lebendgeburt führte. Der mediane Zeitpunkt der letzten Ocrevus-Anwendung betrug 4,3 [IQR: 2,3 - 5,5] Monate vor der letzten Menstruation (LMP). Insgesamt 15 Frauen erhielten Ocrevus während der Schwangerschaft in Schwangerschaftswoche 3,9 [3,0 - 4,1] und 28 Frauen setzten die Anwendung von Ocrevus nach der Entbindung nach 3,8 [1,9 - 7,0] Monaten fort. Die annualisierte Schubrate blieb in dem Jahr vor der Schwangerschaft (0,07 [95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,02; 0,14]), während der Schwangerschaft (0,03 [95 %-KI: 0,00 - 0,10]) und bis zu 1 Jahr nach der Entbindung (0,04 [95 %-KI: 0,01, 0,16]) niedrig.
Diese Ergebnisse stimmen mit denen aus einer Analyse von 73 Schwangerschaften mit termingerechter Entbindung/Frühgeburt des Kindes bei 69 Frauen aus einem internationalen MS-Register überein, die Ocrevus erhielten. Der mediane Zeitpunkt der letzten Ocrevus-Anwendung betrug 1,9 [IQR: 0 - 4,8] Monate vor der Empfängnis. Die annualisierte Schubrate blieb in dem Jahr vor der Schwangerschaft (0,15 [95 %-KI: 0,07; 0,29]), während der Schwangerschaft (0 [95 %-KI: 0; 0,07]) und bis zu 6 Monate nach der Entbindung (0,09 [95 %-KI: 0,02; 0,27]) niedrig.
Immunogenität
Die Daten zur Immunogenität sind stark abhängig von der Empfindlichkeit und Spezifität der verwendeten Testverfahren. Zusätzlich kann die in einem Testverfahren beobachtete Häufigkeit eines positiven Ergebnisses durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, so auch durch die Probenhandhabung, den Zeitpunkt der Probenentnahme, eine Medikamenten Interferenz, die Begleitmedikation und die zu Grunde liegende Erkrankung. Daher kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Ocrevus mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte je nachdem irreführend sein.
Ocrevus i.v.
Die Patienten in den MS-Studien (WA21092, WA21093 und WA25046) wurden zu mehreren Zeitpunkten (zu Beginn und dann alle 6 Monate bis nach Abschluss der Behandlung und der Studie) auf anti-Arzneimittel Antikörper (anti-drug antibodies, ADAs) getestet. Bei den mit Ocrelizumab behandelten 1311 Patienten wurden 12 (~ 1 %) als positiv getestet für in der Behandlung entstandene ADAs, davon 2 Patienten mit neutralisierenden Antikörpern. Die Auswirkungen der unter der Behandlung aufgetretenen ADAs auf die Sicherheit und Wirksamkeit können aufgrund der niedrigen Inzidenz von mit Ocrevus assoziierten ADAs nicht beurteilt werden.
Ocrevus s.c.
In den Studien OCARINA II und OCARINA I entwickelte keiner der Patienten behandlungsbedingte ADAs gegen Ocrelizumab.
Die Inzidenz behandlungsbedingter Anti-rHuPH20(Hyaluronidase)-Antikörper bei Patienten unter Behandlung mit Ocrevus s.c. in der Studie OCARINA I betrug 2,3 % (3/132). Keiner der Patienten in der Studie OCARINA II entwickelte behandlungsbedingte Anti-rHuPH20-Antikörper.