Eigenschaften/WirkungenATC-Code
M09AX07
Wirkungsmechanismus
Spinraza ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO), das speziell für die Behandlung von SMA, einer autosomal-rezessiven progressiven neuromuskulären Krankheit infolge von Mutationen des SMN1-Gens (Survival Motor Neuron 1) auf Chromosom 5q, entwickelt worden ist. Diese Mutationen führen zum Verlust der Funktion des SMN1-Gens und dadurch zu einem Mangel an SMN-Protein. SMN-Protein wird auch vom SMN2-Gen hergestellt, jedoch in viel geringerer Menge. SMA ist der Sammelbegriff für ein klinisches Spektrum von Krankheiten.
Das Alter, in dem sich die Krankheit erstmals äusserst, und die Schwere der Krankheit hängen mit der Anzahl der vorhandenen Kopien des SMN2-Gens zusammen; weniger SMN2-Genkopien sind mit einem altersbezogen früheren Beginn der Krankheit und mit stärkeren Symptomen verbunden.
Spinraza erhöht den Exon-7-Anteil von SMN2 in der transkribierten Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA), indem es an eine intronische Splice-Silencing-Stelle (ISS-N1) im Intron 7 der prä-mRNA von SMN2 bindet. Durch diese Hybridisierung verdrängt das ASO Splicing-Faktoren, die das Splicing normalerweise unterdrücken. Die Verdrängung dieser Faktoren führt dazu, dass Exon 7 in der SMN2-mRNA erhalten bleibt. Nachdem die SMN2-mRNA gebildet worden ist, kann sie zu dem funktionsfähigen SMN-Protein in Volllänge translatiert werden.
Pharmakodynamik
Die pharmakodynamischen Wirkungen korrelieren mit den biologischen Wirkungen von Nusinersen.
Autopsie-Proben von behandelten Kleinkindern wiesen höhere Mengen an SMN2-mRNA mit Exon 7 im thorakalen Rückenmark auf als Proben von unbehandelten Kleinkindern mit SMA.
Plasma-NF-L-Biomarker
Plasma-NF-L ist ein blutbasierter Biomarker für axonale Schädigung und Neurodegeneration. In Studie SM203 wurde bei Patienten mit infantiler Form von SMA in der mit 50/28 mg behandelten Gruppe eine Verringerung des Plasma-NF-L-Spiegels zwischen Baseline und Tag 183 um 94 % (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte zur Baseline) festgestellt, verglichen mit 30 % in der gematchten Sham-Gruppe (Differenz der Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte zwischen der 50/28-mg-Gruppe und der entsprechenden Sham-Gruppe: 92 %; p < 0,0001). Die NF-L-Plasmaspiegel verringerten sich in der 50/28-mg-Gruppe schneller als in der 12-mg-Gruppe, wobei in der 50/28-mg-Gruppe eine Verringerung um 88 % (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte zur Baseline) zwischen Baseline und Tag 64 festgestellt wurde, verglichen mit einer Verringerung um 77 % in der 12-mg-Gruppe (Differenz der Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte zwischen der 50/28-mg-Gruppe und der 12-mg-Gruppe: 49 %; p = 0,0020).
Entsprechend verringerten sich die NF-L-Plasmaspiegel auch bei Teilnehmern mit späterem Krankheitsbeginn in Teil B in der 50/28-mg-Gruppe schneller, wobei eine Verringerung um 66 % (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte zur Baseline) zwischen Baseline und Tag 64 festgestellt wurde, verglichen mit einer Verringerung um 42 % in der 12-mg-Gruppe (Differenz der Verhältnisse der geometrischen Mittelwerte zwischen der 50/28-mg-Gruppe und der 12-mg-Gruppe: 42 %; p = 0,0495) (Abbildung 1).
Abbildung 1: Studie SM203 Teil B, infantile Form von SMA, Plasma-NF-L:LS-Mittelwert-Verhältnis zur Baseline (95 %-KI) nach Visite per ANCOVA-Analyse unter Verwendung von MI und Schätzungen aus der Hauptanalyse der 50/28-mg-Gruppe vs. 12-mg-Gruppe und der Sham-Schätzungen der 50/28-mg-Gruppe vs. Sham-Gruppe: ITT, Gruppe mit gematchter Sham-Kontrolle
Klinische Wirksamkeit
Ergebnisse zur Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Spinraza wurde in 8 klinischen Studien bei symptomatischen Patienten (Studien CS3B, CS3A, CS4, CS2, CS12, CS7, CS11 und SM203) gezeigt, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 15 Tage bis 65 Jahre alt waren sowie in einer klinischen Studie bei präsymptomatischen Patienten (Studie CS5), die zum Zeitpunkt der ersten Dosis 3 bis 42 Tage alt waren. Die Wirksamkeits-Resultate dieser Studien unterstützen einen Therapiebeginn so schnell wie möglich nach der Diagnose.
Symptomatische Patienten unter Behandlung mit 12 mg
Infantile Form
Studie CS3B (ENDEAR)
Studie CS3B war eine Phase-3, randomisierte, doppel-blinde Studie mit Sham-Verfahrenskontrolle, die bei 121 symptomatischen Kleinkindern im Alter von ≤7 Monaten mit diagnostizierter SMA (Symptombeginn vor dem Alter von 6 Monaten) durchgeführt wurde. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten entweder Spinraza (gemäss dem genehmigten Dosierungsschema) oder die Sham-Kontrolle. Die Behandlungsdauer betrug 6 bis 442 Tage (Medianwert: 258 Tage).
Das mediane Alter beim ersten Auftreten klinischer Anzeichen und Symptome der SMA war 6,5 Wochen (Spanne von 2 - 18 Wochen) bei den Spinraza behandelten Patienten bzw. 8 Wochen (Spanne von 1 - 20 Wochen) bei den Patienten der Sham-Gruppe, wobei 99 % der Patienten 2 Kopien des SMN2-Gens besassen und daher am wahrscheinlichsten von der Entwicklung einer Typ-I-SMA betroffen waren.
Bei der Baseline war der mittlere Gesamtwert der motorischen Meilensteine 1,37 (von 0 - 6), das mediane CHOP INTEND Ergebnis war 28 (von 8 - 50,5) und die mediane CMAP Amplitude war 0,20 (von 0,00 - 0,87) für den Nervus ulnaris und 0,30 (von 0,00 - 1,50) für den Nervus peroneus. Das mediane Alter bei Verabreichung der ersten Dosis betrug bei den Patienten in der Behandlungsgruppe 164,5 Tage (Spanne von 52 - 242 Tagen) und bei den Patienten in der Sham-kontrollierten Gruppe 205 Tage (Spanne von 30 - 262 Tagen).
Bei der Baseline waren die Charakteristika weitgehend dieselben bei den Spinraza behandelten Patienten wie bei der Sham-Kontroll-Gruppe ausser den folgenden Ereignissen, die bei den Spinraza behandelten Patienten häufiger als bei der Sham-Kontrolle auftraten: Paradoxe Atmung (89 % versus 66 %), Pneumonie oder respiratorische Symptome (35 % versus 22 %), Schluck- oder Essbeschwerden (51 % versus 29 %) und der Bedarf respiratorischer Unterstützung (26 % versus 15 %).
Es wurde eine geplante Zwischenanalyse durchgeführt, basierend auf Patienten, welche verstarben, abbrachen, oder eine Behandlung von mindestens 183 Tagen abschlossen. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse der Studie erhielten 121 Patienten die Behandlung (Spinraza n = 80, Sham-Kontrolle n = 41). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse erreichten insgesamt 78 Patienten die Behandlungsdauer von mindestens 183 Tagen, verstarben oder brachen die Studie ab und wurden in dem Interim Efficacy Set für die Analyse des primären Endpunktes (Spinraza n = 51, Sham-Kontrolle n = 27) eingeschlossen. Der primäre Endpunkt zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse war der Anteil der Responder: Patienten, die einen vordefinierten Bereich der Verbesserung der motorischen Meilensteine gemäss Abschnitt 2 des Hammersmith Infant Neurologic Examination (HINE) erreichten. Ein Behandlungs-Responder war definiert als ein Patient, der eine Erhöhung des Ergebnisses um mindestens 2 Punkte (oder ein maximales Ergebnis von 4) in Bezug auf die Fähigkeit zu Strampeln erreichte oder mindestens eine Erhöhung des Ergebnisses um 1 Punkt in Bezug auf die motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen erreichte. Um als Responder definiert zu werden, mussten sich die Patienten in mehr Kategorien der motorischen Meilensteine verbessern als verschlechtern. Patienten, welche verstarben oder die Studie abbrachen, wurden in dem Interim Efficacy Set eingeschlossen und als Nicht-Responder betrachtet. Von den 78 Patienten, die sich für die Zwischenanalyse qualifizierten, wurde ein statistisch signifikant höherer Prozentsatz als motorische Meilensteine Responder in der Spinraza Gruppe (41 %) als in der Sham-Kontroll-Gruppe (0 %) definiert, bei einem Unterschied (95 % CI) in prozentualen Anteilen von 41,18 % (18,16; 61,20) (Nusinersen – Sham-Kontrolle), p < 0,0001.
Nach der positiven Zwischenanalyse wurde die Studie CS3B gestoppt und die Patienten in einer Open-Label Verlängerungsstudie (CS11) eingeschlossen.
Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurde die Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung (≥16 Stunden Beatmung pro Tag ununterbrochen während > 21 Tagen ohne ein akutes reversibles Ereignis oder eine Tracheostomie) als primärer Endpunkt ausgewertet. Statistisch signifikante Effekte auf Ereignis-freies Überleben, Gesamt-Überleben, den Anteil der Patienten, die die Definition eines motorischen Meilenstein-Responders erreichten und den Prozentsatz der Patienten mit mindestens 4 Punkten Verbesserung von der Baseline im CHOP INTEND Ergebnis wurden in der Spinraza-Gruppe versus Sham-Kontrolle beobachtet (Tabelle 6).
Eine statistisch signifikante 47%ige Reduktion des Sterberisikos oder einer permanenten Beatmung wurde in der ITT Population (p = 0,0046) beobachtet. Eine mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur permanenten Beatmung wurde in der Spinraza Gruppe nicht erreicht, während sie in der Sham-Kontroll-Gruppe 22,6 Wochen betrug. Eine statistisch signifikante 62,8%ige Reduktion des Sterberisikos wurde ebenfalls beobachtet (p = 0,0041).
Im Wirksamkeits-Set benötigten 18 (25 %) Patienten der Spinraza-Gruppe und 12 (32 %) Patienten der Sham-Kontrollgruppe eine permanente Beatmung. Während keiner dieser Patienten der Studie CS3B die permanente Beatmung unterbrach, entsprachen 6 (33 %) Patienten der Spinraza-Gruppe und 0 (0 %) Patienten der Sham-Kontrollgruppe der im Protokoll definierten Kriterien eines motorischen Meilenstein Responders.
11 (61 %) Patienten der Spinraza-Gruppe und 3 (25 %) Patienten der Sham-Kontrollgruppe erreichten mindestens 1 Punkt Verbesserung des Gesamtergebnisses der motorischen Meilensteine. 0 (0 %) Patienten der Spinraza-Gruppe und 3 (25 %) Patienten der Sham-Kontrollgruppe erfuhren mindestens 1 Punkt Verschlechterung im Gesamtergebnis der motorischen Meilensteine.
Ein statistisch signifikant grösserer Prozentsatz (p < 0,0001) der Teilnehmer des Wirksamkeits-Sets, die mit Spinraza behandelt wurden (71 %), erreichte eine Verbesserung von mindestens 4 Punkten von der Baseline im CHOP INTEND Ergebnis gegenüber der Sham-Kontrolle (3 %). Ebenso erfuhren 3 % der Spinraza-Gruppe und 46 % der Sham-Kontroll-Gruppe eine Verschlechterung des CHOP INTEND Ergebnis gegenüber der Baseline.
Tabelle 6: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschlussanalyse – Studie CS3B
Wirksamkeits-Parameter Mit Spinraza behande Patienten mit
lte Patienten Sham-Kontrolle
Überleben
Ereignisfreies Überleben2
Anzahl Patienten, die verstarben oder permanent beatmet 31 (39 %) 28 (68 %)
werden mussten
Hazard Ratio (95 % KI) 0,53 (0,32 - 0,89)
p-Wert6 p = 0,0046
Anzahl Patienten, die eine permanente Beatmung 18 (23 %) 13 (32 %)
benötigten2
Hazard Ratio (95 % KI) 0,66 (0,322 – 1,368)
p-Wert6 p = 0,1329
Gesamtüberleben2
Anzahl Patienten, die gestorben sind 13 (16 %) 16 (39 %)
Hazard Ratio (95 % KI) 0,37 (0,18 – 0,77)
p-Wert6 p = 0,0041
Motorische Funktion
Motorische Meilensteine3
Anteil der Patienten, welche die vorab festgelegten 37 (51 %)1 p < 0 (0 %)
Kriterien für Responder mit motorischen Meilensteinen 0,0001
erreichten (HINE Abschnitt 2)4,5
Anteil an Tag 183 30/73 (41 %) 2/37 (5 %)
Anteil an Tag 302 22/49 (45 %) 0/28 (0 %)
Anteil an Tag 394 20/37 (54 %) 0/21 (0 %)
Anteil mit Verbesserung der Gesamtpunktzahl der 49 (67 %) 5 (14 %)
motorischen Meilensteine
Anteil mit Verschlechterung der Gesamtpunktzahl der 1 (1 %) 8 (22 %)
motorischen Meilensteine
CHOP-INTEND3
Anteil mit Verbesserung um 4-Punkte 52 (71 %) p < 0,0001 1 (3 %)
Anteil mit Verschlechterung um 4-Punkte 2 (3 %) 17 (46 %)
Anteil mit jeglicher Verbesserung 53 (73 %) 1 (3 %)
Anteil mit jeglicher Verschlechterung 5 (7 %) 18 (49 %)
1 CS3B wurde nach einer positiven statistischen Analyse des primären Endpunktes bei der Interim-Analyse beendet (ein statistisch signifikant grösserer Prozentsatz von Patienten in der Spinraza-Gruppe (41 %) erfüllte die Definition eines Responders mit motorischem Meilenstein als in der Kontrollgruppe mit Scheinintervention (0 %) (p < 0,0001)).
2 Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden das ereignisfreie Überleben und das Gesamtüberleben anhand des Intent-to-Treat-Kollektivs ausgewertet (ITT: Spinraza n = 80, Kontrolle mit Scheinintervention n = 41).
3 Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse wurden Analysen von CHOP INTEND und der motorischen Meilensteine anhand des Wirksamkeitskollektivs vorgenommen (Spinraza n = 73, Kontrolle mit Scheinintervention n = 37).
4 Bewertung bei Studienvisite am Tag 183, Tag 302 oder Tag 394 der Studie, je nachdem, was der jeweils späteste Erhebungszeitpunkt war.
5 Nach der Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln ODER Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt UND Verbesserungen in mehr Kategorien von motorischen Meilensteinen als Verschlechterungen, definiert als Responder in dieser primären Analyse.
6 Basierend auf einem Log Rank Test, welcher stratifiziert wurde mit der Krankheitsdauer.
Von den 121 Patienten (80 mit Spinraza behandelt und 41 mit der Sham-Kontrolle) in der Studie CS3B wurden 89 Patienten (65 mit Spinraza behandelt und 24 Post-Sham) in eine offene Verlängerungsstudie (Studie CS11) eingeschlossen. Bei Patienten, die in der Studie CS3B die Spinraza Behandlung erhielten und in der Verlängerung der Spinraza-Behandlung in der Studie CS11 eingeschlossen wurden, erhielten die Patienten das Medikament für 6 Tage bis 8,3 Jahre (im Median 6,7 Jahre). Bei Patienten, die in der Studie CS3B in der Sham-Gruppe randomisiert wurden und die Spinraza Behandlung in der Studie CS11 begonnen, erhielten die Patienten das Medikament für 65 Tage bis 6,9 Jahre (im Median 5,7 Jahre). Sowohl bei Patienten, die die Behandlung mit Spinraza von der Studie CS3B fortsetzten, als auch bei Patienten, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS11 begannen, wurden Verbesserungen der motorischen Funktion (Abbildung 3 und 4) beobachtet. Der grösste beobachtete Nutzen war bei Patienten mit einem früheren Behandlungsbeginn assoziiert. Die Mehrheit der Patienten war bei ihrem letzten Besuch am Leben, nachdem sie die Spinraza Behandlung entweder in Studie CS3B oder in Studie CS11 begonnen hatten.
Patienten, die in der Studie CS3B mit Spinraza begannen, hatten ein Medianalter von 5,4 Monaten (Bereich 1,7 bis 14,9 Monate). Ab Beginn der Spinraza-Behandlung und einschliesslich der Verlängerung der Behandlung in der Studie CS11 betrug die mediane Zeit bis zum Tod oder bis zu einer permanenten Beatmung 1,4 Jahre. Am Ende der Studie CS11 waren 60 der 81 (74 %) Patienten am Leben und 41 der 81 (51 %) Patienten waren ohne permanente Beatmung gemäss der Definition der Studie CS11 (≥16 Stunden Beatmung pro Tag ununterbrochen während > 21 Tagen ohne ein akutes reversibles Ereignis oder eine Tracheostomie).
Der durchschnittliche HINE-2-Gesamtwert für motorische Meilensteine stieg um 5,3 (SD 4,6; n = 53) und der CHOP INTEND-Wert stieg um 18,4 (SD 14,7; n = 38) Punkte vom Beginn der Spinraza-Behandlung bis zur Nachbeobachtungszeit 394 Tage bzw. 6 Jahre.
Patienten, die in der Studie CS3B in der Sham-Gruppe randomisiert und erst in der Studie CS11 eine Behandlung mit Spinraza begonnen hatten, hatten ein medianes Alter von 17,8 Monaten (10,1 - 23,0 Monate). Vor der Behandlung mit Spinraza hatten 12 von 24 Patienten (50 %) den Wirksamkeitsendpunkt der Studie CS11 für permanente Beatmung erreicht. Die mediane Zeit bis zum Tod oder zur permanenten Beatmung betrug nach Behandlungsbeginn mit Spinraza in Studie CS11 2,76 Jahre. Am Ende der Studie CS11 waren 19 von 24 (79 %) Patienten am Leben, und 6 von 12 (50 %) waren ohne dauerhafte Beatmung am Leben. Vom Studienbeginn bis zur Nachbeobachtungszeit 394 Tage bzw. 6 Jahre wurden in Studie CS11 Verbesserungen der durchschnittlichen Gesamtpunktzahlen für motorische Meilensteine um 1,4 (SD 1,8; n = 12) und des CHOP INTEND Scores um 11,5 (SD 12,2; n = 10) beobachtet.
Studie CS3A
Studie CS3A war eine offene Phase-2-Studie in symptomatischen Patienten mit SMA-Diagnose. Das mediane Lebensalter bei Beginn der klinischen Anzeichen und Symptome betrug 56 Tage (21 - 254 Tage) und die Patienten wiesen entweder 2 Kopien des SMN2-Gens (n = 17) oder 3 Kopien dieses Gens (n = 2) auf (zu einem Patienten liegen keine Angaben über die Anzahl der SMN2-Gen-Kopien vor). Bei den Patienten in dieser Studie wurde die Möglichkeit, dass sie eine SMA Typ I entwickeln, als sehr wahrscheinlich eingestuft. Das mediane Lebensalter bei der ersten Dosis betrug 162 Tage (37 - 223 Tage). Die Patienten waren für eine mediane Dauer von 3 Jahren (62 Tage - 3,9 Jahre) in der Studie.
Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit Verbesserungen in einer oder mehreren Kategorien von motorischen Meilensteinen (gemäss HINE Abschnitt 2: Verbesserung um ≥2 Punkte [oder Höchstpunktzahl] für die Fähigkeit zu strampeln oder spontanes Greifen oder Verbesserung der motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen um ≥1 Punkt). 12 von 20 Patienten (60 %) erreichten den primären Endpunkt mit einer anhaltenden Verbesserung beim Mittelwert der im Zeitverlauf erzielten motorischen Meilensteine (Abbildung 3 und 4).
Eine anhaltende Verbesserung der mittleren CHOP-INTEND-Punktzahl wurde vom Ausgangswert bis Tag 1072 beobachtet (mittlere Veränderung 21,30). Insgesamt erreichten 11 von 20 Patienten (55 %) den Endpunkt einer Verbesserung der CHOP-INTEND Gesamtpunktzahl um ≥4 Punkte bis zur letzten Studienvisite für die Studie vor dem Stichtag für die Einstellung der Datenerhebung.
Bei der letzten Visite waren von den 20 eingeschlossenen Studienteilnehmern 11 Patienten (55 %) am Leben und benötigten keine permanente Beatmung. Vier Patienten erfüllten die Kriterien der permanenten Beatmung und fünf Patienten verstarben während der Studie.
Späterer Krankheitsbeginn
Studie CS4 (CHERISH)
Studie CS4 ist eine Phase 3, randomisierte, doppel-blinde, Sham-kontrollierte Studie bei 126 symptomatischen Kindern mit late onset SMA (symptomatischer Start nach einem Alter von 6 Monaten). Die Patienten wurden 2:1 zu Spinraza (mit 3 Aufsättigungsdosen sowie Erhaltungsdosen alle 6 Monate) und Sham-Kontrolle randomisiert, mit einer Therapiedauer von 324 bis 482 Tagen (Median 450 Tage). Nach der positiven Zwischenanalyse wurde die Studie CS4 gestoppt und die Patienten in die Open-Label Extensionsstudie (CS11) miteingeschlossen.
Das mediane Alter zum Zeitpunkt des Screenings war 3 Jahre (im Bereich von 2 – 9 Jahren) und das mediane Alter zum Zeitpunkt des Ausbruchs der klinischen Zeichen und Symptome von SMA war 11 Monate (im Bereich von 6 - 20 Monaten). Die Mehrheit der Patienten (88 %) hatte 3 Kopien des SMN2-Gens (8 % haben 2 Kopien, 2 % haben 4 Kopien und 2 % haben eine unbekannte Anzahl an Kopien). Bei der Baseline erreichten die Patienten einen durchschnittlichen HFMSE Score von 21,6 und einen durchschnittlichen RULM von 19,1. Alle Patienten erreichten unabhängig zu sitzen, jedoch erreichte keiner der Patienten unabhängig zu laufen. Die Patienten in dieser Studie wurden als Patienten erachtet, die höchstwahrscheinlich Typ II oder Typ III SMA entwickeln.
Die Baseline Krankheits-Charakteristika waren generell gleich mit der Ausnahme eines Ungleichgewichts beim Anteil der Patienten, die jemals die Fähigkeit erreichten, ohne Hilfe zu stehen (13 % der Spinraza-Gruppe gegenüber 29 % der Sham-Kontrolle) oder mit Hilfe zu gehen (24 % der Spinraza-Patienten gegenüber 33 % der Sham-Kontrolle).
Eine Interim-Analyse erfolgte als bei allen Patienten die Bewertung in Monat 6 abgeschlossen wurde und mindestens 39 Patienten die Bewertung in Monat 15 abgeschlossen hatten. Der zum Zeitpunkt der Interim–Analyse bestimmte primäre Endpunkt war die Veränderung der Punktzahl des HFMSE in Monat 15 gegenüber der Baseline. Die primäre Analyse wurde mit dem ITT-Kollektiv durchgeführt, welches alle einschliesst, die randomisiert und mindestens 1 Dosis Spinraza oder 1 Sham-Kontrolle erhalten hatten (Spinraza n = 84; Sham-Kontrolle n = 42). Post-Baseline HFMSE Daten für Patienten ohne Besuch in Monat 15 wurden mittels Multiple Imputation Method berechnet. Eine statistisch signifikante Verbesserung des Ergebnisses von Baseline HFMSE wurde bei Spinraza-behandelten Patienten im Vergleich zu Sham-kontrollierten Patienten beobachtet (Tabelle 7).
Die Resultate der Abschluss-Analyse stimmen mit den Resultaten der Interim-Analyse überein und zeigen in der Spinraza-Gruppe eine statistisch signifikante Verbesserung der HFMSE-Punktzahl im Monat 15 gegenüber Baseline im Vergleich zur Sham-Kontroll-Gruppe (Tabelle 7, Abbildung 2).
Eine Analyse einer Patienten-Subgruppe aus der ITT-Population, von der Werte vom Monat 15 dokumentiert wurden, zeigte konstante, statistisch signifikante Resultate (p = 0,0000002). Die statistische Analyse wurde mittels eines ANCOVA Modells sowie einer Regression mit Anpassung für das Alter beim Screening und des Baseline HFMSE Score durchgeführt. Von den Patienten mit beobachteten Werten im Monat 15 hatte ein höherer Anteil der Spinraza behandelten Patienten eine Verbesserung (73 % vs. 41 %) und ein kleinerer Anteil eine Verschlechterung (23 % vs. 44 %) der totalen HFMSE-Punktzahl gegenüber der Sham-Kontroll-Gruppe.
Bei der Abschluss-Analyse wurden alle sekundären Endpunkte inklusive funktionale Messwerte und die WHO motorischen Meilenstein-Werte formal statistisch getestet und sind in Tabelle 7 dargestellt.
Ein Therapie-Beginn so früh wie möglich nach der Diagnose zeigte eine frühere und grössere Verbesserung der motorischen Funktion als bei späterem Behandlungs-Beginn. Jedoch zeigte sich bei beiden Gruppen ein Nutzen gegenüber der Sham-Kontrolle.
Abbildung 2: Durchschnittliche Änderung von der Baseline des HFMSE-Ergebnisses mit der Zeit (ITT1) – Studie CS41,2
1Anzahl Patienten mit einem beobachteten Wert zu jedem auf der x-Achse aufgeführten Zeitpunkt. Die aufgeführten Durchschnittswerte wurden für das ITT Set (Spinraza n = 84, Sham-Kontrolle: n = 42) mittels Multiple Imputation Method berechnet.
2Die Fehlerbalken zeigen die +/- Standardabweichungen
Tabelle 7: Primäre und sekundäre Endpunkte bei der Abschluss-Analyse – Studie CS41
Spinraza-behandelte Sham-kontrollierte
Patienten Patienten
HFMSE Punktzahl
Veränderung der HFMSE-Gesamtpunktzahl gegenüber 3,9 (95 % CI: 3,0; 4,9) -1,0 (95 % CI:
dem Ausgangswert nach 15 Monaten1,2,3 p = 0,0000001 -2,5; 0,5)
Anteil der Patienten, die eine Verbesserung um 56,8 % (95 % CI: 45,6; 26,3 % (95 % CI:
mindestens 3 Punkte gegenüber dem Ausgangswert 68,1) p = 0,00065, 6 12,4; 40,2)
erreichten1,4
RULM
Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert 4,2 (95 % CI: 3,4; 5,0) 0,5 (95 % CI: -0,6;
bis Monat 15 bei der RULM-Gesamtpunktzahl1,2,3 p = 0,00000016 1,6)
WHO motorische Meilensteine
Anteil der Patienten, die bis Monat 15 einen 19.7 % (95 % CI: 10,9; 5.9 % (95 % CI:
beliebigen neuen motorischen Meilenstein 31,3) p = 0,0811 0,7; 19,7)
erreichten,4
Durchschnittliche erreichte Zahl neuer motorischer 0,2 (range -1 to 2, 95 -0,2 (range -1 to
Meilensteine2,3,4 % CI: 0,1; 0,3) p = 1, 95 % CI: -0,4;
0,00016 0,0)3
1Bestimmt anhand der Intent to Treat Population (Spinraza, n = 84; Shamcontrol, n = 42); die Daten von Patienten ohne Studienvisite in Monat 15 wurden nach dem Verfahren der multiplen Imputation berechnet.
2Mittelwert der kleinsten Quadrate des ANCOVA Modells, wobei die Behandlung als Effekt fixiert wurde und eine Anpassung bei jedem Patienten für das Alter beim Screening und den Baseline Score vorgenommen wurde.
3 Negative Werte zeigen eine Verschlechterung, positive Werte eine Verbesserung.
4 Bestimmt anhand des Monat 15 Wirksamkeits-Sets (Spinraza n = 66; Sham-Kontrolle n = 34; Analyse basiert auf kalkulierten Werten, wenn die Daten fehlen).
5 Basiert auf logistischer Regression mit Behandlungseffekt und Anpassung um das Alter jedes Patienten beim Screening und den HFMSE-Score bei Baseline
6 Nominaler p-Wert.
Hinweis: Anzahl Patienten in der ITT, welche jeden Besuch wahrgenommen haben: Monate 3, 6, 9 (Spinraza n = 84, Sham-Kontrolle n = 42), Monat 12 (Spinraza n = 77, Sham-Kontrolle n = 41), Monat 15 (Spinraza n = 66, Sham-Kontrolle n = 34).
125 Patienten (83 mit Spinraza behandelt und 42 mit der Sham-Kontrolle) nahmen an der Studie CS4 teil und setzten die Nachbeobachtung in der offenen Extensionsstudie (Studie CS11) fort. Bei Patienten, die in der Studie CS4 zu Spinraza randomisiert und in der Verlängerung der Behandlung mit Spinraza in der Studie CS11 eingeschlossen wurden, erhielten die Patienten das Medikament für eine mediane Dauer von 7,2 Jahren (1,3 - 8,4 Jahre). Bei Patienten, die in der Studie CS4 in der Sham-Gruppe randomisiert und in der Studie CS11 die Spinraza Behandlung begonnen, erhielten die Patienten das Medikament für eine mediane Dauer von 5,8 Jahren (2,7 - 6,7 Jahre). Viele der mit Spinraza behandelten Patienten erfuhren eine Verbesserung der motorischen Funktionen in mindestens einem der beiden motorischen Funktionstests bis zum Nachbeobachtungszeitpunkt von 5,7 Jahren, wobei der grösste Nutzen bei denjenigen beobachtet wurde, die die Behandlung mit Spinraza im jüngsten Alter begonnen hatten.
Patienten, die die Behandlung mit Spinraza in der Studie CS4 begannen, hatten ein medianes Alter von 4,1 Jahren (2,1 - 9,2 Jahre). Vom Beginn der Spinraza-Behandlung und einschliesslich der Verlängerung der Behandlung in der Studie CS11 zeigte der HFMSE-Wert zunächst einen Anstieg auf einen maximalen Mittelwert von 4,5 Punkten (SD 6,1; n = 83) nach einer Nachbeobachtungszeit von 1,9 Jahren, gefolgt von einem Rückgang mit weiterer Nachbeobachtung, sodass ein Anstieg von 1,3 Punkten gegenüber der Baseline (SD 9,4; n = 54) nach einer Nachbeobachtungszeit von 5,7 Jahren verzeichnet wurde. Einige Patienten wurden bis zu 7,6 Jahre nachbeobachtet, mit einer Veränderung von -2.3 Punkten gegenüber der Baseline (SD 9,6; n = 39). RULM-Werte zeigten eine anfängliche Steigerung auf einen maximalen Mittelwert von 6,4 Punkten (SD 5,6; n = 74) zum Nachbeobachtungs-zeitpunkt von 3,9 Jahren, welcher bis zum Nachbeobachtungszeitpunkt von 5,7 Jahren mit 6,4 Punkten (SD 6,5; n = 54) stabil blieb. Einige Patienten wurden bis zu 7,6 Jahre nachbeobachtet, mit einer mittleren Veränderung von 6,0 Punkten gegenüber der Baseline (SD 6.8. n = 40).
Patienten, die in der Studie CS4 in der Sham-Gruppe randomisiert und in der Studie CS11 die Behandlung mit Spinraza begannen, hatten ein medianes Alter von 4,9 Jahren (3,3 - 9,0 Jahre). Die Veränderung des HFMSE-Werts betrug eine durchschnittliche Abnahme von 1,3 (SD 9,3; n = 22) Punkten und der RULM-Wert eine durchschnittliche Steigerung von 4,2 (SD 4,4; n = 23) Punkten zum Nachbeobachtungszeitpunkt von 5,7 Jahren.
Der Krankheitsverlauf unbehandelter Patienten mit vergleichbarem Alter und klinischem Bild ist von einem fortschreitenden Verlust der motorischen Funktion im Laufe der Zeit gekennzeichnet, mit einer geschätzten durchschnittlichen Abnahme des HFMSE-Werts von 6,6 Punkten über einen Zeitraum von 5 Jahren. Im weiteren Langzeitverlauf nahm der HFMSE-Wert weiter ab, mit einer geschätzten durchschnittlichen Abnahme von 8,3 Punkten nach 7 Jahren.
Studien CS2 und CS12
Diese Ergebnisse werden durch 2 offene Studien (Studie CS2 und Studie CS12) unterstützt. Die Analyse schloss 28 Patienten ein, die ihre erste Dosis in Studie CS2 erhielten und dann in die Verlängerungsphase, Studie CS12, übernommen wurden. In die Studien wurden Patienten eingeschlossen, die bei der ersten Dosis zwischen 2 und 15 Jahre alt waren. Von den 28 Patienten waren 3 bei ihrer letzten Studienvisite im Rahmen der Studie mindestens 18 Jahre alt. Von den 28 Patienten hatte einer 2 Kopien des SMN2-Gens, 21 hatten 3 Kopien und 6 hatten 4 Kopien. Die Patienten in dieser Studie wurden mit Typ II oder Typ III SMA diagnostiziert. Der durchschnittliche HFMSE Baseline Wert bei den Patienten mit Typ II SMA (n = 11) war 21,3 (im Bereich von 6 - 35) und bei Patienten mit Typ III SMA (n = 17) 48,9 (im Bereich von 20 - 63).
Der durchschnittliche Baseline Wert des Upper Limb Module (ULM) Tests bei Patienten mit Typ II SMA war 11,9 (im Bereich von 7 - 17) und der durchschnittliche 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute walk test) bei Baseline bei den Typ III ambulanten Patienten (n = 13) war 253,3 Meter (Bereich von 0 - 563 Meter).
Die Patienten wurden über einen Behandlungszeitraum von 3 Jahren beurteilt. Eine anhaltende Verbesserung wurde bei Patienten mit Typ II SMA beobachtet, wobei die mittlere Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüber dem Ausgangswert nach 253 Tagen bei 5,1 (SD 4,05; n = 11) und nach 2,9 Jahren bei 9,1 (SD 6,61; n = 9) lag. Die mittlere Punktzahl nach 253 Tagen war 26,4 (SD 11,91) und nach 2,9 Jahren 31,3 (SD 13,02), wobei kein Plateau beobachtet wurde. Dies steht im Vergleich zu der Abnahme der Punktzahl, die normalerweise bei Patienten mit later-onset SMA mit der Zeit beobachtet wird.
Patienten mit Typ III SMA zeigten eine mittlere Verbesserung der HFMSE-Punktzahl gegenüber der Baseline von 1,3 Punkten (SD 1,87; n = 16) nach 253 Tagen und von 1,2 (SD 4,64; n = 11) nach 2,9 Jahren.
Bei Patienten mit Typ II SMA war die durchschnittliche Verbesserung von der Baseline des Upper Limb Module 1,9 (SD 2,68; n = 11) nach 253 Tagen und 3.5 (SD 3,32; n = 9) nach 2,9 Jahren. Die mittlere Gesamtpunktzahl war 13,8 (SD 3,09) nach 253 Tagen und 15,7 (SD 1,92) nach 2,9 Jahren.
Der 6-Minuten-Gehtest (6MWT, six-minute-walk test) wurde nur bei gehfähigen Patienten durchgeführt. Bei diesen Patienten wurde nach 253 Tagen eine Verbesserung von 28,6 Meter (SD 47,22; n = 12) und nach 2,9 Jahren von 86,5 Meter (SD 40,58; n = 8) beobachtet. Die mittlere 6MWT-Gehstrecke betrug 278,5 Meter (SD 206,46) nach 253 Tagen und 333,6 Meter (SD 176,47) nach 2,9 Jahren. Zwei Patienten, die zuvor nicht ohne Hilfe gehfähig waren (SMA Typ III) sowie ein nicht gehfähiger Patient (SMA Typ II) erlangten die Fähigkeit, unabhängig zu gehen.
Patienten mit infantiler Form der SMA oder späterem Krankheitsbeginn
Studie CS7 (EMBRACE)
Studie CS7 ist eine zweiteilige Phase 2 Studie, bei der Teil 1 als randomisierte, doppelblinde und Sham kontrollierte und Teil 2 als Open-Label-Erweiterung durchgeführt wurde. In die Studie wurden symptomatische Patienten mit einer infantilen Form der SMA bei Säuglingen (≤6 Monate) oder später auftretender SMA (> 6 Monate) mit 2 oder 3 Kopien von SMN2, die aufgrund des Screening-Alters, des Screening-Verfahrens oder der SMN2-Kopienzahl nicht für eine Teilnahme an den Studien CS3B oder CS4 geeignet waren, eingeschlossen. Die Patienten wurden im Teil 1 der Studie über einen medianen Zeitraum von 302 Tagen beobachtet.
Alle mit Spinraza behandelten Patienten waren am Ende von Teil 1 der Studie am Leben, jedoch starb ein Patient im Kontrollarm am Studientag 289. Darüber hinaus benötigte kein Patient der Spinraza- oder Sham-Kontroll-Gruppe eine permanente Beatmung. Von den 13 Patienten mit infantiler SMA erreichten 7/9 (78 %; 95 % CI: 45, 94) der Spinraza-Gruppe und 0/4 (0 %; 95 % CI: 0, 60) mit Sham-Kontrolle den Wirksamkeitsendpunkt motorische Meilensteinentwicklung (HINE-Abschnitt 2). Von den 8 Patienten mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn haben 4/5 (80 %; 95 % CI: 38, 96) der Spinraza-Gruppe und 2/3 (67 %; 95 % CI: 21, 94) mit Sham-Kontrolle diesen Endpunkt erreicht.
Präsymptomatische Säuglinge
Studie CS5 (NURTURE)
Studie CS5 ist eine unverblindete Studie bei präsymptomatischen Kleinkindern mit genetischer SMA-Diagnose, die im Alter von 6 Wochen oder davor in die Studie aufgenommen wurden.
Die Patienten in dieser Studie wurden aufgrund ihres genetischen Hintergrundes so eingeschätzt, dass sie höchstwahrscheinlich eine SMA des Typs I oder II entwickeln werden. Das mediane Alter bei der ersten Dosisgabe war 22 Tage.
Bei der Baseline betrug die mediane Anzahl der erreichten motorischen Meilensteine 3 (zwischen 0 und 7), das mediane Gesamtergebnis in CHOP INTEND betrug 50,0 (zwischen 25 und 60) und die mediane CMAP-Amplitude des Nervus ulnaris zum Baseline-Zeitpunkt betrug 2,65 mV (1,0 - 6,7).
Die Interim-Analyse (Stichtag 19. Februar 2020) wurde durchgeführt, als die Patienten im Median 48,3 Monate (36,6 – 57,1 Monate) in die Studie eingeschlossen waren und beim letzten Studienbesuch ein medianes Alter von 46,0 Monaten hatten (34,0 – 57,0 Monate). Zum Zeitpunkt der Interim-Analyse lebten alle 25 Patienten ohne permanente Beatmung (2 SMN2-Gen-Kopien, n = 15; 3 SMN2-Gen-Kopien, n = 10). Der primäre Endpunkt war die Dauer des Zeitraums bis zum Tod oder bis zu einer respiratorischen Intervention (definiert als invasive oder nicht-invasive Beatmung für ≥6 Stunden/Tag kontinuierlich an ≥7 aufeinander folgenden Tagen ODER Tracheostomie) und konnte aufgrund zu weniger Ereignisse nicht bestimmt werden. Vier Patienten (2 SMN2-Kopien) benötigten aufgrund einer akuten reversiblen Erkrankung als unterstützende Massnahme für > 6 Stunden/Tag über einen Zeitraum von ≥7 Tagen Beatmung.
Die Patienten erreichten Meilensteine, die man bei einer SMA des Typs I oder II nicht erwarten würde und die eher denen einer normalen Entwicklung entsprachen. Bei der Zwischenanalyse hatten alle 25 (100 %) Patienten den motorischen WHO-Meilenstein freies Sitzen, sowie 23 (92 %) Patienten den Meilenstein Laufen mit Unterstützung erreicht und 22 von 25 (88 %) konnten ohne Unterstützung laufen. 21 (84 %) Patienten erreichten den maximalen CHOP INTEND-Wert von 64. Alle Patienten konnten bei dem letzten Besuch (Tag 778) saugen und schlucken; 22 der 25 Säuglinge (88 %) erzielten im HINE Abschnitt 1 die maximale Punktzahl.
Von den Patienten, die bis zur Interim-Analyse den Studienvisitentag 700 (n = 25) erreicht hatten, wurde der Anteil bewertet, der eine klinisch manifeste SMA entwickelte. Die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifeste SMA waren ein altersangepasstes Körpergewicht unterhalb der fünften Perzentile gemäss WHO, eine Abnahme um 2 oder mehr entscheidenden Kurvenperzentilen der Gewichtszunahme, das Legen einer perkutanen Magensonde und/oder die Unfähigkeit, einen der erwarteten altersentsprechenden WHO-Meilensteine (freies Sitzen, Stehen mit Hilfe und auf Händen und Knien krabbeln, Laufen mit Unterstützung, freies Stehen, Laufen ohne Unterstützung) zu erreichen. Am Tag 700 erreichten 7 der 15 Patienten (47 %) mit 2 SMN2-Kopien und keiner der 10 Patienten mit 3 SMN2-Kopien die im Prüfplan definierten Kriterien für eine klinisch manifestierte SMA. Diese Patienten zeigten jedoch eine Gewichtszunahme und erreichten Meilensteine, die bei einer SMA Typ I normalerweise nicht erreicht werden. Ein Vergleich der motorischen Funktionsentwicklung bei Patienten mit symptomatischer infantiler SMA und präsymptomatischer SMA ist in Abbildung 3 und Abbildung 4 dargestellt.
Abbildung 3: Veränderung der motorischen Meilensteine gemäss HINE versus Studientage für die Studien CS3B (Spinraza- und Sham-Kontrolle), CS3A, CS5 und CS11 (ITT-Population)
Abbildung 4: CHOP INTEND Score versus Studientage für die Studien CS3B (Spinraza und Sham-Kontrolle), CS3A, CS5 und CS11 (ITT-Population)
Symptomatische Patienten unter Behandlung mit dem 50/28-mg-Dosierungsschema
Studie SM203 Teil B war eine randomisierte, doppelblinde Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von 50/28 mg Nusinersen bei nicht vorbehandelten Patienten mit der infantilen Form von SMA oder mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn. Teil B war darauf ausgelegt, die Wirksamkeit bei Patienten mit infantiler Form der Erkrankung in der 50/28-mg-Gruppe im Vergleich zu einer vorab festgelegten, gematchten Sham-Gruppe aus Studie CS3B zu untersuchen. Das 12-mg-Dosierungsschema in Teil B der Studie SM203 lieferte zwar Belegdaten, aber die Teststärke der Studie war nicht ausreichend, um statistisch signifikante Unterschiede zwischen den zum Erhalt von 50/28 mg und den zum Erhalt von 12 mg Nusinersen randomisierten Patienten festzustellen. Teil C war eine unverblindete Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Erwachsenen mit der infantilen Form von SMA oder mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn, die von dem 12-mg- auf das 50/28-mg-Dosierungsschema umgestellt wurden.
Studie SM203, Teil B, zulassungsentscheidende Kohorte mit infantiler Form der Erkrankung
Patienten mit der infantilen Form von SMA (2 SMN2-Kopien; Symptombeginn vor dem Alter von 6 Monaten) wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und im Rahmen des 50/28-mg- oder des 12-mg-Dosierungsschemas behandelt. Anhand vorab festgelegter Analysen wurden 20 von 37 Sham-Patienten aus Studie CS3B aufgrund von Ähnlichkeiten sowohl bei der Krankheitsdauer als auch beim CHOP-INTEND-Score zur Baseline gematcht. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des CHOP-INTEND-Scores an Tag 183 bei Patienten mit infantilem Beginn der SMA in der 50/28-mg-Gruppe im Vergleich zu dieser gematchten Sham-Gruppe aus Studie 1. Im Vergleich zu dem Kollektiv mit der infantilen Form von SMA in Studie CS3B hatten die Patienten in Studie SM203 eine kürzere Krankheitsdauer (Zeit vom Symptombeginn bis zum Screening) und niedrigere CHOP-INTEND-Scores zur Baseline, was darauf hindeutet, dass ihre Krankheit schneller und weiter fortgeschritten war. Mithilfe einer vorab festgelegten Zuordnung zu einer Teilgruppe der Sham-Kontroll-Gruppe der Studie CS3B konnte dieses Ungleichgewicht teilweise minimiert werden. Dennoch war in der 50/28-mg- und in der 12-mg-Gruppe der Studie SM203 die mittlere Krankheitsdauer (SD) zur Baseline nach wie vor kürzer und der CHOP-INTEND-Score zur Baseline niedriger als in der entsprechenden Sham-Gruppe (Tabelle 8). Andere wichtige demografische Baseline-Merkmale (Alter bei der ersten Dosis, Alter beim Screening, Alter bei Symptombeginn, SMN2-Kopienzahl und motorische Funktion zur Baseline) waren zwischen der 50/28-mg-Gruppe, der 12-mg-Gruppe und der entsprechenden Sham-Gruppe ausgewogen.
Tabelle 8: Baseline-Merkmale der Patienten in Studie SM203 Teil B
Patienten-Merkmale Spinraza 50/28 mg Spinraza 12 mg (n = CS3B-gematchte
(n = 50) 25) Sham-Kontrolle (n =
20)
Medianes Alter (Bereich) bei der 18,4 (2 bis 33) 15,9 (3 bis 31) 22,2 (4 bis 34)
ersten Dosis (Wochen), Baseline
Mittleres (SD) Alter bei 7,5 (5,26) 5,8 (4,44) 8,8 (5,11)
Symptombeginn (Wochen), Baseline
Mittlere Krankheitsdauer (SD), 9,6 (5,29) 9,2 (6,11) 11,1 (4,92)
Baseline (Zeit vom Symptombeginn
bis zum Screening) (Wochen)
Mittlerer (SD) CHOP-INTEND-Score 20,9 (10,23) 19,9 (9,63) 23,6 (5,84)
(Punkte), Baseline
Mittlere (SD) NF-L-Plasmakonzentra 304,7 (283,9) 329,4 (175,9) 287,3 (140,4)
tion, Baseline (pg/ml)
Die mittlere Veränderung des CHOP-INTEND-Scores zwischen Baseline und Tag 183 war in der 50/28-mg-Gruppe statistisch signifikant grösser (Verbesserung um 15,1 Punkte) als in der entsprechenden Sham-Gruppe (Verschlechterung um 11,1 Punkte) (Differenz der LS-Mittelwerte: 26,19 Punkte [95 %-KI: 20,7; 31,7] p < 0,0001; Abbildung 5).
Die Veränderung des CHOP-INTEND-Scores zwischen Baseline und Tag 302 war in der 50/28-mg-Gruppe numerisch höher als in der 12-mg-Gruppe, basierend auf dem Unterschied in Bezug auf die Ränge, aber dieser Unterschied war basierend auf dem JRT nicht statistisch signifikant (Differenz der LS-Mittelwerte in Bezug auf die Ränge (1,00 [95 %-KI: -9,290; 11,299]; JRT p = 0,8484). Die Veränderung der LS-Mittelwerte zwischen Baseline und Tag 302 basierend auf ANCOVA mit MI war in der 12-mg-Gruppe numerisch höher; 50/28 mg-Gruppe (Verbesserung um 19,6 Punkte), 12 mg-Gruppe (Verbesserung um 21,6 Punkte; 95 %-KI: 16,5; 22,8) (Differenz der LS-Mittelwerte -1,94 [7,77; 3,88]). Ein statistisch signifikant grösserer Anteil der Patienten in der 50/28 mg-Gruppe erfüllte an Tag 183 die Responder-Definition nach HINE-Abschnitt 2 (HINE-2) im Vergleich zur entsprechenden Sham-Gruppe (58 % vs. 0 %; p < 0,0001; Tabelle 9). In einer ergänzenden Analyse erfüllten 60 % der Patienten in der 50/28-mg-Gruppe und 44 % der Patienten in der 12-mg-Gruppe an Tag 302 die HINE-2-Responder-Definition. Die mittlere Veränderung des HINE-2-Werts zwischen Baseline und Tag 183 war in der 50/28-mg-Gruppe (Verbesserung um 3,7 Punkte) signifikant grösser als in der entsprechenden Sham-Gruppe (Verschlechterung um 0,2 Punkte) (Differenz der LS-Mittelwerte: 3,9 (95 %-KI: 2,5; 5,4; p < 0,0001). Die Veränderung des HINE-2-Werts für motorische Meilensteine zwischen Baseline und Tag 302 war in der 50/28-mg-Gruppe (Verbesserung um 5,9 Punkte) numerisch grösser als in der 12-mg-Gruppe (Verbesserung um 5,3 Punkte) (Differenz der LS-Mittelwerte: 0,58 (1,89; 3,04)), aber diese Unterschiede waren nicht statistisch signifikant.
Tabelle 9: Studie SM203 Teil B Infantile Form: Motorische Ergebnisse in der 50/28-mg-Gruppe vs. 12-mg-Gruppe und in der 50/28-mg-Gruppe vs. gematchte Sham-Gruppe
Wirksamkeitsparamete Spinraza50/28-mg-Gru Spinraza12-mg-Gruppe Gematchte Sham-Kontr Unterschiede zwische
r ppe (n = 50) (n = 25) olle aus Studie n den Armen (95
CS3B (n = 20) %-KI)
50/28-mg-Gruppe vs.
gematchte Sham-Kontr
olle
CHOP-INTEND
LS-Mittelwert (95 42,9 (38,7; 47,2) 16,9 (10,1; 23,7) 26,06 (17,94;
%-KI) für den 34,17) p < 0,00013
Rangwert der Verände
rung zwischen
Baseline und Tag 183
Veränderung der 15,1 (12,4; 17,8) -11,1 (-15,9; -6,2) 26,2 (20,7; 31,7)2
LS-Mittelwerte (95
%-KI) zwischen
Baseline und Tag
1831,2
HINE-2, Responder5
Anteil derer, die 29 (58 %) 0 (0 %) 58 % (39,5; 71,8)4
an Tag 183 die p < 0,0001
Kriterien in Bezug
auf motorische
Meilensteine erreich
ten
HINE-2, Gesamtwert
LS-Mittelwert (95 43,1 (39,0; 47,2) 16,5 (9,9; 23,0) 26,67 (18,81;
%-KI) für den 34,53) p < 0,00013
Rangwert der Verände
rung zwischen
Baseline und Tag 183
Veränderung der 3,7 (3,0; 4,4) -0,2 (-1,5; 1,0) 3,94 (2,46; 5,42)2
LS-Mittelwerte (95
%-KI) zwischen
Baseline und Tag
183 des HINE-2-Gesam
twerts1,2
50/28-mg-Gruppe vs.
12-mg-Gruppe
CHOP-INTEND
LS-Mittelwert (95 38,3 (32,7; 44,0) 37,3 (29,1; 45,5) 1,0 (-9,29; 11,30)
%-KI) für den p = 0,8483
Rangwert der Verände
rung zwischen
Baseline und Tag 302
Veränderung der 19,6 (16,5; 22,8) 21,6 (16,6; 26,6) -1,9 (7,8; 3,9)2
LS-Mittelwerte (95
%-KI) zwischen
Baseline und Tag
3021,2
HINE-2, Responder5
Anteil derer, die 30 (60 %) 11 (44 %) 16 % (-7,73; 39,73)
an Tag 302 die p = 0,225
Kriterien in Bezug
auf motorische
Meilensteine erreich
ten
HINE-2, Gesamtwert
LS-Mittelwert (95 40,0 (35,1; 44,9) 33,9 (26,9; 41,0) 6,12 (-2,69; 14,94)
%-KI) für den p = 0,1733
Rangwert der Verände
rung zwischen
Baseline und Tag 302
Veränderung der 5,9 (4,6; 7,2) 5,3 (3,3; 7,4) 0,58 (-1,89; 3,04)
LS-Mittelwerte (95
%-KI) zwischen
Baseline und Tag
3021,2
1 Anwendung von ANCOVA und multipler Imputation (MI)
2 Differenz der Kleinstquadrat-Mittelwerte
3 Joint Rank Test
4 Fisher-Exakt-Test
5 Definition von Responder in dieser primären Analyse: Erhöhung des Ergebnisses um ≥2 Punkte [oder Maximalpunktzahl] in Bezug auf die Fähigkeit zu strampeln ODER Erhöhung des Ergebnisses um ≥1 Punkt in Bezug auf die motorischen Meilensteine Kopfkontrolle, Rollen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen UND Verbesserung in mehr Kategorien der motorischen Meilensteine als Verschlechterung).
Abbildung 5: Teil B: Infantile Form von SMA: CHOP-INTEND: Veränderung der LS-Mittelwerte (SE) gegenüber Baseline nach Visite, ANCOVA-Analyse mit MI: 50/28-mg-Gruppe und entsprechende Sham-Gruppe.
Als wichtige sekundäre Endpunkte in der Kohorte mit infantiler Krankheitsform in Teil B von Studie SM203 wurden die Veränderungen des NF-L-Plasmaspiegels im Vergleich zur entsprechenden Sham-Gruppe (an Tag 183) und zu der zugelassenen 12-mg-Gruppe (an Tag 64) untersucht. Bei Patienten mit infantiler Form von SMA waren an Tag 183 die mittleren NF-L-Plasmaspiegel in der 50/28-mg-Gruppe um 94 % reduziert, verglichen mit 30 % in der entsprechenden Sham-Gruppe; Differenz zwischen der 50/28-mg-Gruppe und der entsprechenden Sham-Gruppe: 92 %; p < 0,0001. An Tag 64 waren die mittleren NF-L-Plasmaspiegel in der 50/28-mg-Gruppe um 88 % reduziert, verglichen mit 77 % in der 12-mg-Gruppe; Differenz zwischen 50/28-mg-Gruppe und der 12-mg-Gruppe: 49 %; nominaler p-Wert 0,0020.
Tabelle 10: Studie SM203 – Teil B Infantile Form: Verhältnis der geometrischen NF-L-Mittelwerte: Tag 183: 50/28-mg-Gruppe vs. entsprechende Sham-Gruppe, und Tag 64: 50/28-mg-Gruppe vs. 12-mg-Gruppe
Plasma NF-L Spinraza 50/28 mg Spinraza 12 mg (n = Gematchte Sham-Kontr Verhältnisse der
(n = 50) 25) olle, Patienten aus Kleinstquadrat-Mitte
Studie CS3B (n = 20) lwerte der Studienar
m-Ergebnisse Verglei
chsgruppe: 50/28-mg-
Gruppe (95 %-KI)1
Angepasstes Verhältn 0,06 0,70 0,08 (0,05; 0,14) p
is der geometrischen < 0,00013
Mittelwerte,
Baseline: Tag
183.1,2
Angepasstes Verhältn 0,12 0,23 0,51 (0,33; 0,78) p
is der geometrischen < 0,0050†3
Mittelwerte,
Baseline: Tag 64.1,2
† Nominell statistisch signifikanter p-Wert
1 Anwendung von ANCOVA und multipler Imputation (MI)
2 Differenz der Kleinstquadrat-Mittelwerte
3 Joint Rank Test
In der 50/28-mg-Gruppe war das Sterberisiko oder das Risiko einer permanenten Beatmung im Vergleich zur entsprechenden Sham-Gruppe um 68 % (p = 0,0006) und im Vergleich zu der 12-mg-Gruppe um 29,9 % (p = 0,2775) statistisch signifikant reduziert. Die mediane Zeit bis zum Tod oder bis zu permanenter Beatmung wurde in der 50/28-mg-Gruppe nicht erreicht, betrug 24,7 Wochen in der 12-mg-Gruppe und 19,1 Wochen in der gematchten Sham-Gruppe. In Bezug auf das Gesamtüberleben wurden ähnliche Beobachtungen gemacht (Tabelle 11).
Tabelle 11: Studie SM203 – Teil B Infantile Form: Ereignisfreies Überleben und Gesamtüberleben: 50/28-mg-Gruppe vs. entsprechende Sham-Gruppe und 50/28-mg-Gruppe vs. 12-mg-Gruppe
Wirksamkeitsparamete Spinraza 50/28 mg Spinraza 12 mg (n = Gematchte Sham-Kontr Hazard Ratio (95
r (n = 50) 25) olle, Patienten aus %-KI)
Studie CS3B (n = 20)
Überleben
Ereignisfreies 19 (38 %) 12 (48 %) 17 (85 %) 50/28: MS 0,322
Überleben (0,158; 0,657) p <
Anzahl der Patienten 0,0006†1
, die verstarben
oder eine permanente
Beatmung erhielten
50/28:12 0,701
(0,338; 1,452) p =
0,27751
Gesamtüberleben 10 (20 %) 6 (24 %) 11 (55 %) 50/28: MS 0,279
Anzahl der verstorbe (0,112; 0,696) p <
nen Patienten 0,0012†1
50/28: 12 0,730
(0,264; 2,015) p =
0,48211
† Nominell statistisch signifikanter p-Wert
1 p-Wert per Log Rank Test ermittelt
Studie SM203, Teil B, Kohorte mit späterem Krankheitsbeginn
24 Patienten mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn (die meisten mit 3 SMN2-Kopien; Symptombeginn nach dem Alter von 6 Monaten) wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und entweder mit dem 50/28-mg-Schema (n = 16) oder dem 12-mg-Schema (n = 8) behandelt. Die Analysen waren vorab so festgelegt, dass das 50/28-mg-Schema mit passenden Teilgruppen aus Studie CS4 verglichen wurde, einschliesslich einer passenden 12-mg-Gruppe (3 Aufsättigungsdosen, gefolgt von Erhaltungsdosen alle 6 Monate) (n = 32) und einer passenden Sham-Kontrolle (n = 16). Die Teststärke der Analysen war nicht darauf ausgelegt, signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen festzustellen.
Die demografischen Baseline-Merkmale der 50/28-mg-Gruppe, der gematchten Behandlungsgruppe und der gematchten Sham-Gruppe waren im Allgemeinen ausgewogen, mit Ausnahme des Alters bei der ersten Dosis. Das mittlere (SD) Alter bei der ersten Dosis war wie folgt: In der 50/28-mg-Gruppe betrug es 6,1 (3,0) Jahre, in der 12-mg-Gruppe betrug es 5,7 (3,0) Jahre, in der entsprechenden Behandlungsgruppe betrug es 5,47 (1,8) Jahre und in der entsprechenden Sham-Gruppe betrug es 5,13 (1,8) Jahre.
Die Veränderung des HFMSE-Scores zwischen Baseline und Tag 302 (LS-Mittelwert [95 %-KI]) war in der 50/28-mg-Gruppe numerisch höher (3,3 [1,5, 5,0]) als in der 12 mg-Gruppe (2,6 [0,2, 5,1]). Differenz der LS-Mittelwerte: 0,63 (-2,5, 3,8; p = 0,70). Auch die Veränderung des HFMSE-Scores zwischen Baseline und Tag 279 war in der 50/28-mg-Gruppe numerisch höher als in der entsprechenden 12-mg-Gruppe aus Studie CS4 (Tag 274) (Differenz der LS-Mittelwerte: 1,7 (-0,3, 3,6); p = 0,095) und der entsprechenden Sham-Gruppe aus Studie CS4 (Differenz der LS-Mittelwerte: 3,2 (0,2, 6,2); p = 0,037). Die Veränderung des RULM-Scores zwischen Baseline und Tag 302 (LS-Mittelwert [95 %-KI]) war in der 50/28-mg-Gruppe numerisch höher (2,5 [0,7, 4,2]) als in der 12-mg-Gruppe (1,8 [-0,8, 4,4]), aber der Unterschied war nicht statistisch signifikant (p = 0,66). Auch die Veränderung des RULM-Scores zwischen Baseline und Tag 279 war in der 50/28-mg-Gruppe numerisch höher als in der entsprechenden 12-mg-Gruppe aus Studie CS4 (Differenz der LS-Mittelwerte: 0,5 (-1,0, 1,9; p = 0,55)) und der entsprechenden Sham-Gruppe aus Studie CS4 (Differenz der LS-Mittelwerte: 1,7 (-0,2, 3,5); p = 0,076).
Studie SM203, Teil C
Teil C von Studie SM203 war eine unverblindete Kohorte, in die 40 Patienten im Alter von 4 bis 65 Jahren mit 1 bis 4 SMN2-Kopien aufgenommen wurden, die von der 12-mg- auf die 50/28-mg-Behandlung umgestellt worden waren. Die Patienten erhielten eine 50-mg-Dosis, gefolgt von zwei Erhaltungsdosen zu je 28 mg (im Abstand von 4 Monaten).
Bei zwei Patienten (5 %) lag die infantile Form vor, bei 38 (95 %) begann die Krankheit später. Zum Zeitpunkt ihrer 50-mg-Aufsättigungsdosis waren 16 Patienten jünger als 18 Jahre und 24 Patienten älter als 18 Jahre. Das mediane Alter (Bereich) bei Beginn der SMA-Symptome betrug 24 (4 bis 192) Monate. Die mediane Dauer (Bereich) der Behandlung im Rahmen des Therapieschemas mit 12 mg Spinraza betrug 3,9 Jahre (1, 5). 21 Patienten (53 %) konnten zur Baseline 15 Schritte selbstständig gehen.
Nach der Umstellung von dem 12-mg- auf das 50/28-mg-Dosierungsschema wurden zwischen Baseline und Tag 302 Verbesserungen auf der HFMSE (Verbesserung um 1,8 Punkte [SD 3,99]) und im RULM (Verbesserung um 1,2 Punkte [SD 2,14]) beobachtet. Bei erwachsenen Patienten (über 18 Jahre; n = 24) wurden an Tag 302 Verbesserungen auf der HFMSE (2,3 Punkte [SD 3,95]) und im RULM (0,9 Punkte [1,89]) festgestellt (Abbildung 6 und 7).
Abbildung 6: Studie SM203 Teil C: HFMSE: mittlere Veränderung (SE) des Gesamtscores nach Visite: ITT-Gruppe
Abbildung 7: Studie SM203 Teil C: RULM: mittlere Veränderung (SE) des Gesamtscores nach Visite: ITT-Gruppe
Therapie bei erwachsenen Patienten mit SMA
Eine Zwischenauswertung liefert klinische Studiendaten von 7 jungen Erwachsenen mit SMA Typ II oder III (im Alter von 18,8 – 22,5 Jahren) mit Behandlungsbeginn als Adoleszente, die 5,3 – 6,8 Jahre in der CS2/CS12/SHINE-Studie beobachtet wurden, und weist auf eine Stabilisierung oder Verbesserung der motorischen Funktionen in diesen Patienten hin, wie der 6-Minuten-Gehtest (6MWT) und HFMSE zeigten.
In Studie SM203 Teil C gab es 24 Patienten über 18 Jahre.
Die Sicherheitsdaten der erwachsenen Patientenpopulation stimmen mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Nusinersen und mit Begleiterkrankungen im Zusammenhang mit der SMA-Grunderkrankung überein.
Ergebnisse aus der Anwendung nach Markteinführung bei Erwachsenen
Literaturberichte von Beobachtungsstudien zur Anwendung von Nusinersen 12 mg bei Patienten mit SMA Typ II und III und Therapiebeginn im Erwachsenenalter und einem Follow-Up über 10 bis 14 Monate, weisen auf eine Stabilisierung oder Verbesserung der motorischen Funktionen (HFMSE, 6MWT, RULM) bei Patienten verschiedenen Alters mit unterschiedlich schwerwiegendem Krankheitsverlauf hin, während bei unbehandelten SMA Patienten eine Abnahme der motorischen Funktion im Laufe der Zeit berichtet wurde.
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