ZusammensetzungWirkstoffe
Eine Tablette enthält 100 mg Doravirin, 300 mg Lamivudin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat) als Wirkstoffe.
Hilfsstoffe
Eine Tablette enthält die folgenden Hilfsstoffe: hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Croscarmellose-Natrium (E468), Hypromelloseacetatsuccinat, Magnesiumstearat (E470b), mikrokristalline Cellulose (E460) und Natriumstearylfumarat. Die Tabletten sind mit einem Film überzogen, der die folgenden Hilfsstoffe enthält: Hypromellose (E464), Eisenoxid gelb (E172), Lactose-Monohydrat, Titandioxid (E171), Triacetin (E1518) und Carnaubawachs (E903).
Eine Tablette enthält bis zu 0,22 mg Natrium und insgesamt 8,6 mg Lactose (als Monohydrat).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro EinheitJede Filmtablette enthält 100 mg Doravirin, 300 mg Lamivudin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenDelstrigo ist indiziert zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV 1)
-Bei Erwachsenen, die therapienaiv sind, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:
bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir assoziiert sind, und
die kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml).
-Bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 35 kg,
1.Die therapienaiv sind, und bei denen die Behandlungsregime ohne Tenofovirdisoproxil klinisch nicht geeignet sind, oder
2.zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:
bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV-1-Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir assoziiert sind, und
bei denen Toxizitäten aufgetreten waren, welche den Einsatz anderer Behandlungsregime ohne Tenofovirdisoproxil ausschliessen, und
die kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml).
Dosierung/AnwendungDie Therapie sollte von einem Arzt oder einer Ärztin, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.
Erwachsene
Das empfohlene Dosierungsschema für Delstrigo bei Erwachsenen besteht in einer Tablette per os einmal täglich mit oder ohne Nahrung.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Für Dosierungsanpassungen bei Einnahme von Begleitmedikationen siehe Rubrik "Interaktionen" .
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Einschränkung der Leberfunktion ist keine Anpassung der Dosis von Delstrigo erforderlich. Delstrigo wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Da es sich bei Delstrigo um eine Fixdosis-Kombinationstablette handelt und die Dosierung von Lamivudin und Tenofovir-DF nicht verändert werden kann, sollten Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min nicht mit Delstrigo behandelt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
Ältere Patienten
Zur Anwendung von Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxilfumarat (Tenofovir-DF) bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass ältere Patienten eine andere Dosis benötigen würden als jüngere erwachsene Patienten (siehe "Pharmakokinetik" ). Wegen altersbedingter Veränderungen, wie der verminderten Nierenfunktion ist bei dieser Altersgruppe besondere Vorsicht geboten.
Kinder und Jugendliche
Das empfohlene Dosierungsschema für Delstrigo bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 35 kg besteht aus einer Tablette per os einmal täglich mit oder ohne Nahrung (siehe "Unerwünschte Wirkungen" , "Pharmakokinetik" und "Eigenschaften/Wirkungen" , Klinische Wirksamkeit). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Delstrigo bei Patienten unter 12 Jahren oder mit einem Gewicht von unter 35 kg wurden nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ).
Verspätete Dosisgabe
Wenn der Patient eine Dosis von Delstrigo versäumt hat, sollte er Delstrigo so bald wie möglich einnehmen, es sei denn, der Zeitpunkt der nächsten Einnahme steht bereits kurz bevor. Der Patient sollte nicht 2 Dosen auf einmal einnehmen, sondern stattdessen die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt einnehmen.
KontraindikationenDelstrigo darf nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die starke Enzyminduktoren für Cytochrom P450 (CYP) 3A sind, da es zu bedeutenden Abnahmen der Doravirin-Plasmakonzentrationen kommen kann, die eine Reduktion der Wirksamkeit von Delstrigo nach sich ziehen können (siehe "Interaktionen" ). Zu diesen Arzneimitteln gehören unter anderem:
-Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin
-Rifampicin, Rifapentin
-Johanniskraut (Hypericum perforatum)
-Mitotan
-Enzalutamid
-Lumacaftor
Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe von Delstrigo.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenDie Ergebnisse von Beobachtungstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.
Schwerwiegende Hautreaktionen
Im Rahmen der Postmarketing-Erfahrung wurden schwerwiegende Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) / toxische epidermale Nekrolyse (TEN), für Doravirin-haltige Regime berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Delstrigo und andere Arzneimittel, die bekanntermassen schwerwiegende Hautreaktionen hervorrufen, sind sofort abzusetzen, wenn sich ein schmerzhafter Ausschlag mit Schleimhautbeteiligung oder ein fortschreitender schwerer Ausschlag entwickelt. Der klinische Zustand sollte engmaschig überwacht und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
InteraktionenIm Hinblick auf die Verschreibung von Delstrigo zusammen mit Arzneimitteln, welche die Exposition gegenüber Doravirin reduzieren können, ist Vorsicht geboten, da die Gefahr eines Wirksamkeitsverlustes und möglicher Resistenzbildung besteht (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
Kombination mit Trimethoprim resp. Co-trimoxazol:
Es zeigte sich, dass die Verabreichung von 1× täglich 160 mg Trimethoprim (einem Bestandteil von Co-trimoxazol) zu einer um 40% erhöhten Lamivudin-Exposition (AUC) führt. Solange keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig. Die Wirkung von höheren Dosen Trimethoprim auf die Pharmakokinetik von Lamivudin ist nicht untersucht worden.
Schwere akute Exazerbation einer Hepatitis B bei mit HIV-1 und HBV koinfizierten Patienten
Alle Patienten mit HIV-1 sollten vor dem Beginn einer antiretroviralen Therapie auf HBV getestet werden. Delstrigo ist für die Behandlung der chronischen HBV-Infektion nicht zugelassen, und die Sicherheit und Wirksamkeit von Delstrigo wurden bei mit HIV-1 und HBV koinfizierten Patienten nicht nachgewiesen.
Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel. Delstrigo darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovir-Prodrugs, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil zur Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion enthalten.
Schwere akute Exazerbationen von Hepatitis B (z.B. Leberdekompensation und Leberversagen) wurden bei Patienten berichtet, die mit HIV-1 und HBV coinfiziert sind und Lamivudin oder Tenofovir-DF, zwei der Bestandteile von Delstrigo, abgesetzt haben. HBV/HIV-1-koinfizierte Patienten sollten nach Beendigung der Behandlung mit Delstrigo mindestens mehrere Monate lang sowohl klinisch als auch durch Labortests engmaschig überwacht werden. Gegebenenfalls kann die Einleitung einer Hepatitis-B-Therapie gerechtfertigt sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder -zirrhose, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation und Leberversagen führen kann.
Patienten mit HIV und Hepatitis B- oder C-Virus-Koinfektion
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
Lebererkrankungen
Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung, die Tenofovir-DF erhielten, zeigten einen leichten, zum Schweregrad der Leberfunktionsstörung proportionalen Anstieg der AUC von Tenofovir (mittelschwere Leberfunktionsstörung +13%, schwere Leberfunktionsstörung +34%).
Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei lebertransplantierten Patienten sind sehr limitiert.
Es liegen limitierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovir-DF bei HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und einem Child-Pugh-Turcotte-Score (CPT-Score) >9 vor. Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerer hepatischer oder renaler unerwünschter Wirkungen haben. Daher sollten bei dieser Patientenpopulation die Leber-, Gallen- und Nierenwerte engmaschig überwacht werden.
Chronische Hepatitis B
Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass Tenofovir-DF das Risiko einer HBV-Übertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut nicht verhindert. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
Neu einsetzende oder zunehmende Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Tenofovir-DF, einem Bestandteil von Delstrigo, ist über eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion, einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (Schädigung der Nierentubuli mit schwerer Hypophosphatämie), berichtet worden.
Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Anwendung mit einem nephrotoxischen Wirkstoff (z.B. hoch dosierte oder multiple nicht-steroidale Antirheumatika [NSAR]) ist Delstrigo zu vermeiden (siehe "Interaktionen" ). Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn hoch dosierter oder multipler NSAR sind bei HIV-infizierten Patienten berichtet worden, bei denen Risikofaktoren für Nierenfunktionsstörungen vorlagen und die unter Tenofovir-DF scheinbar stabil waren. Einige Patienten mussten hospitalisiert werden und benötigten eine Nierenersatztherapie. Falls erforderlich, sollten bei Patienten, bei denen das Risiko einer Nierenfunktionsstörung besteht, Alternativen zu NSAR erwogen werden.
Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor dem Beginn der Therapie und je nach klinischer Notwendigkeit auch während der Behandlung mit Delstrigo die geschätzte Kreatinin-Clearance und die Glukose- und Proteinkonzentration im Urin zu bestimmen.
Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Delstrigo zu berechnen, sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3-6 Monate zu überwachen.
Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung, einschliesslich Patienten, die bereits renale unerwünschte Wirkungen unter Adefovirdipivoxil entwickelt hatten, ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.
Die Delstrigo-Bestandteile Lamivudin und Tenofovir-DF werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Falls die geschätzte Kreatinin-Clearance unter 50 ml pro Minute sinkt, sollte Delstrigo abgesetzt werden, da die für Lamivudin und Tenofovir-DF erforderliche Anpassung des Verabreichungsintervalls mit der Fixdosis-Kombinationstablette nicht erreicht werden kann.
Persistierende oder zunehmende Knochenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Frakturen und/oder Muskelschmerzen oder -schwäche könnten Manifestationen einer proximalen renalen Tubulopathie darstellen und sollten bei Risikopatienten Anlass zu einer Beurteilung der Nierenfunktion geben.
Knochenschwund und Mineralisierungsdefekte
Knochenmineraldichte in der erwachsenen Population: In klinischen Studien bei HIV-1-infizierten Erwachsenen war Tenofovir-DF (ein Bestandteil von Delstrigo) mit einem leicht erhöhten Rückgang der Knochenmineraldichte (KMD) und einer Erhöhung der Knochen-Biomarker verbunden, was auf einen gegenüber den Vergleichspräparaten erhöhten Knochenumsatz hindeutet. Die Parathormon- und 1,25-Vitamin-D-Spiegel im Serum waren bei den Studienteilnehmern, die Tenofovir-DF erhielten, ebenfalls höher. Zusätzliche Informationen sind der Fachinformation zu Tenofovir-DF zu entnehmen.
Die Auswirkungen von Tenofovir-DF assoziierten Veränderungen der KMD und biochemischen Marker auf die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisiko sind nicht bekannt. Bei HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten mit anamnestisch bekannten pathologischen Frakturen oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund sollte eine Beurteilung der KMD erwogen werden. Obwohl die Wirkung einer Supplementierung mit Calcium und Vitamin D nicht untersucht wurde, könnte eine solche Supplementierung bei allen Patienten von Vorteil sein. Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte eine entsprechende Beratung eingeholt werden.
Knochenmineraldichte in der pädiatrischen Population: Langzeiteffekte von Tenofovir-DF auf die Knochentoxizität sind bislang unzureichend geklärt. Deshalb wird ein multidisziplinärer Ansatz empfohlen, um in jedem Einzelfall Nutzen und Risiko einer Behandlung gegeneinander abzuwägen, eine geeignete Überwachung während der Behandlung zu bestimmen (einschliesslich der Entscheidung zum Absetzen der Behandlung) und die Notwendigkeit einer Supplementierung zu prüfen.
Tenofovir-DF kann eine Verminderung der KMD verursachen. Die Auswirkungen dieser Änderungen der KMD in Verbindung mit Tenofovir-DF auf die langfristige Gesundheit der Knochen und das zukünftige Fraktur-Risiko sind nicht geklärt. Werden bei pädiatrischen Patienten Knochenanomalien nachgewiesen oder vermutet, sollte der Rat eines Endokrinologen und/oder Nephrologen eingeholt werden.
Mineralisierungsdefekte: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Tenofovir-DF sind Fälle einer mit proximaler renalen Tubulopathie assoziierten Osteomalazie berichtet worden, die sich in Form von Knochenschmerzen oder Schmerzen in den Extremitäten manifestierte und zu Frakturen beitragen könnte. In Fällen von proximaler renalen Tubulopathie wurden auch über Gelenk- und Muskelschmerzen oder -schwäche berichtet. Bei Patienten mit einem Risiko für Nierenfunktionsstörung und die unter einem Tenofovir-DF enthaltenden Arzneimittel persistierende oder sich verschlimmernde Knochen- bzw. Muskelsymptome zeigen, sollte eine mögliche Hypophosphatämie und Osteomalazie infolge einer proximalen renalen Tubulopathie in Betracht gezogen werden.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Delstrigo ist eine Fixkombination von Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF. Delstrigo darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, die Lamivudin enthalten, mit Arzneimitteln, die Tenofovir-DF oder Tenofoviralafenamid enthalten, oder mit Adefovirdipivoxil angewendet werden. Delstrigo sollte nicht zusammen mit Doravirin verabreicht werden, sofern dies nicht zur Dosisanpassung (z.B. mit Rifabutin) erforderlich ist (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
Immunreaktivierungssyndrom
Es liegen Berichte über das Auftreten eines Immunreaktivierungssyndroms bei Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie vor. Während der Anfangsphase einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich bei Patienten, deren Immunsystem reagiert, eine entzündliche Reaktion gegen indolente oder residuelle opportunistische Infektionen (wie z.B. Infektionen mit Mycobacterium avium, Cytomegalievirus, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PjP) oder Tuberkulose) entwickeln, die eine weitergehende Evaluation und Behandlung erfordern kann.
Im Rahmen einer Immunreaktivierung wurde auch über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis, Guillain-Barré-Syndrom und Autoimmunhepatitis) berichtet; die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und kann sich über viele Monate nach Behandlungsbeginn erstrecken.
Exposition in utero: Mitochondriale Dysfunktion
Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische Befunde unbekannter Ätiologie, insbesondere neurologische Befunde, aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
Opportunistische Infektionen
Patienten, die Delstrigo oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
Pankreatitis
Fälle von Pankreatitis sind beim Erwachsenen selten, bei Kindern häufiger aufgetreten. Es konnte aber nicht geklärt werden, ob dies auf die Behandlung oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen ist. Die Behandlung mit Delstrigo sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn klinische Anzeichen, Symptome oder Laboranomalien auftreten, die auf eine Pankreatitis hinweisen. Pankreatitis muss immer dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein Patient Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder erhöhte biochemische Marker aufweist.
Generalisierte motorische Schwäche
Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern.
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Lactose
Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
Interaktionen
Delstrigo ist ein Komplettpräparat für die Behandlung der HIV-1-Infektion; daher braucht Delstrigo nicht zusammen mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-1-Infektion angewendet zu werden.
Delstrigo enthält Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil (als Fumarat), so dass jegliche Interaktionen, die für einen dieser Wirkstoffe festgestellt wurden, für Delstrigo von Bedeutung sind. Zwischen Doravirin, Lamivudin und Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) sind keine klinisch relevanten Interaktionen zu erwarten.
Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Delstrigo
Arzneimittel, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen:
Da Lamivudin und Tenofovir hauptsächlich durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion über die Nieren ausgeschieden werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Delstrigo mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion vermindern oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren, die Serumkonzentrationen von Lamivudin, Tenofovir und/oder anderen renal ausgeschiedenen Arzneimitteln erhöhen. Beispiele für über aktive tubuläre Sekretion ausgeschiedene Arzneimittel sind unter anderem: Aciclovir, Cidofovir, Ganciclovir, Valaciclovir, Valganciclovir, Aminoglykoside (z.B. Gentamicin) und hoch dosierte oder multiple NSAR.
Doravirin:
Doravirin wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert, und Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, können die Clearance von Doravirin beeinflussen.
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Delstrigo und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren, kann zu verminderten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen und den therapeutischen Effekt von Doravirin mindern (siehe "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A sind, ist kontraindiziert. Nach Ende einer Behandlung mit starken CYP3A-Induktoren, wird empfohlen Delstrigo frühestens nach 4 Wochen zu verabreichen.
Die gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die moderate Induktoren von CYP3A sind (z.B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Modafinil, Telotristatethyl) sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Gabe nicht vermieden werden kann, sollte eine zusätzliche Dosis von 100 mg Doravirin, ca. 12 Stunden nach Einnahme von Delstrigo, verabreicht werden.
CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung von Delstrigo mit Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A sind, kann zu erhöhten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A-Inhibitoren wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen.
Lamivudin:
Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein Hemmer dieser Transportmoleküle) steigert nachweislich die Plasmakonzentrationen von Lamivudin; allerdings wird diese Wechselwirkung nicht als klinisch relevant eingestuft, da keine Dosisanpassung von Lamivudin erforderlich ist.
Die Koadministration einer Sorbitollösung mit Lamivudin führte zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimittel mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.
Tenofovirdisoproxil:
Da Tenofovir hauptsächlich über die Nieren mittels einer Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion eliminiert wird (siehe "Pharmakokinetik" ), kann die gleichzeitige Verabreichung von Delstrigo mit Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion verringern oder um die aktive tubuläre Sekretion über OAT1, OAT3 oder MRP4 konkurrieren, die Serumkonzentrationen von Tenofovir erhöhen.
Wirkung von Delstrigo auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Doravirin
Es ist unwahrscheinlich, dass Doravirin in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich einen klinisch relevanten Effekt auf die Plasmakonzentrationen von durch CYP-Enzyme metabolisierten Arzneimitteln ausübt.
CYP3A-Substrate
Die gleichzeitige Verabreichung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A-Substrat Midazolam führte zu einer 18%igen Abnahme der Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Tacrolimus und Sirolimus).
Lamivudin
Lamivudin ist weder Inhibitor noch Induktor des CYP-Enzymsystems.
Tenofovir
Auf der Grundlage von In-vitro-Experimenten und des bekannten Eliminationswegs von Tenofovir ist das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen zwischen Tenofovir und anderen Arzneimitteln gering. Tenofovir hemmte auch bei Konzentrationen, die wesentlich höher (~300-fach) waren als die In-vivo-Konzentrationen, nicht die In-vitro Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten, CYP450-Isoenzyme (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 oder CYP1A1/2) vermittelt wird. Tenofovirdisoproxil in einer Konzentration von 100 µmol/l hatte keinen Einfluss auf die CYP450-Isoenzyme, ausser auf CYP1A1/2, wo eine kleine (6%), aber statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A1/2-Substrat-Metabolismus beobachtet wurde. Ausgehend von diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Interaktionen zwischen Tenofovir-DF und CYP450-metabolisierten Arzneimitteln auftreten.
Interaktionstabelle
Tabelle 1 zeigt die nachgewiesenen und weitere potenziell bedeutende Arzneimittel-Interaktionen mit den Bestandteilen von Delstrigo, erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Zu weiteren möglichen Interaktionen zwischen Lamivudin oder Tenofovir-DF und anderen Arzneimitteln siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) ist angegeben. Die Richtung des Pfeils zeigt die Veränderung der Exposition (Cmax, AUC oder C24) gegenüber dem jeweiligen Wirkstoff an (↑ = Anstieg auf mehr als das 1,25-fache, ↓ = Abnahme auf weniger als das 0,8-fache, ↔ = keine Veränderung).
Tabelle 1: Interaktionen und Dosisempfehlungen mit anderen Arzneimitteln
Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Arzneimittelkonz Empfehlungen zur gleichzeitigen
therapeutischem entrationen Verhältnis des Verabreichung mit Delstrigo
Anwendungsgebiet geometrischen Mittels (90%-KI) *
Säurereduzierende
Arzneimittel
Antazidum (Aluminium- ↔ Doravirin AUC 1,01 (0,92; 1,11) Keine Dosisanpassung erforderlich.
und Magnesiumhydroxid Cmax 0,86 (0,74; 1,01) C24 1,03
als Suspension zum (0,94; 1,12)
Einnehmen) (20 ml SD,
Doravirin 100 mg SD)
Pantoprazol (40 mg ↓ Doravirin AUC 0,83 (0,76; 0,91) Keine Dosisanpassung erforderlich.
QD, Doravirin 100 mg Cmax 0,88 (0,76; 1,01) C24 0,84
SD) (0,77; 0,92)
Antiandrogene
Enzalutamid Interaktion nicht untersucht mit Gleichzeitige Gabe kontraindiziert.
Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Te Es wird empfohlen Delstrigo
nofovirdisoproxil. Erwartet: ↓ frühestens 4 Wochen nach Ende einer
Doravirin (Induktion von CYP3A) Enzalutamid Behandlung zu
verabreichen
Antikonvulsiva
Carbamazepin Oxcarbaze Interaktion mit Doravirin oder Gleichzeitige Gabe kontraindiziert.
pin Phenobarbital Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoprox Es wird empfohlen Delstrigo
Phenytoin il nicht untersucht. Erwartet: ↓ frühestens 4 Wochen nach Ende einer
Doravirin (Induktion von CYP3A) Behandlung mit diesen Wirkstoffen
zu verabreichen
Antidiabetika
Metformin (1000 mg ↔ Metformin AUC 0,94 (0,88; 1,00) Keine Dosisanpassung erforderlich.
SD, Doravirin 100 mg Cmax 0,94 (0.86; 1,03)
QD)
Antidiarrhoika
Telotristatethyl Interaktion mit Doravirin oder Eine gleichzeitige Verabreichung
Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoprox sollte vermieden werden. Falls eine
il nicht untersucht. Erwartet: ↓ gleichzeitige Verabreichung nicht
Doravirin (Induktion von CYP3A) vermieden werden kann, sollte
täglich eine 100 mg Dosis Doravirin
eingenommen werden, 12 Stunden nach
der Dosis von Delstrigo.
Arzneimittel gegen
Gicht und Urikosurika
Lesinurad Interaktion mit Doravirin oder Eine gleichzeitige Verabreichung
Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoprox sollte vermieden werden. Falls eine
il nicht untersucht. Erwartet: ↓ gleichzeitige Verabreichung nicht
Doravirin (Induktion von CYP3A) vermieden werden kann, sollte
täglich eine 100 mg Dosis Doravirin
eingenommen werden, ca. 12 Stunden
nach der Dosis von Delstrigo.
Antimykobakterielle
Arzneimittel
Einmalgabe Rifampicin ↔ Doravirin AUC 0,91 (0,78; 1,06) Gleichzeitige Gabe kontraindiziert.
(600 mg SD, Doravirin Cmax 1,40 (1,21; 1,63) C24 0,90 Es wird empfohlen Delstrigo
100 mg SD) (0,80; 1,01) frühestens 4 Wochen nach Ende einer
Behandlung mit Rifampicin zu
verabreichen.
Mehrfachgabe Rifampici ↓ Doravirin AUC 0,12 (0,10; 0,15)
n (600 mg QD, Doraviri Cmax 0,43 (0,35; 0,52) C24 0,03
n 100 mg SD) (0,02; 0,04) (Induktion von CYP3A)
Rifapentin Interaktion mit Doravirin oder Gleichzeitige Gabe kontraindiziert.
Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoprox Es wird empfohlen Delstrigo
il nicht untersucht. Erwartet: ↓ frühestens 4 Wochen nach Ende einer
Doravirin (Induktion von CYP3A) Behandlung mit Rifapentin zu
verabreichen.
Rifabutin (300 mg QD, ↓ Doravirin AUC 0,50 (0,45; 0,55) Falls Delstrigo gleichzeitig mit
Doravirin 100 mg SD) Cmax 0,99 (0,85; 1,15) C24 0,32 Rifabutin verabreicht wird, sollte
(0,28; 0,35) (Induktion von CYP3A) eine 100 mg Tablette Doravirin
täglich etwa 12 Stunden nach der
Gabe von Delstrigo eingenommen
werden.
Antineoplastika
Mitotan Interaktion mit Doravirin oder Gleichzeitige Gabe kontraindiziert.
Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoprox Es wird empfohlen Delstrigo
il nicht untersucht. Erwartet: ↓ frühestens 4 Wochen nach Ende einer
Doravirin (Induktion von CYP3A) Behandlung mit Mitotan zu
verabreichen.
Azol-Antimykotika
Ketoconazol (400 mg ↑ Doravirin AUC 3,06 (2,85; 3,29) Keine Dosisanpassung.
QD, Doravirin 100 mg Cmax 1,25 (1,05; 1,49) C24 2,75
SD) (2,54; 2,98) (Inhibition von CYP3A)
Fluconazol Itraconazol Interaktion mit Doravirin/Lamivudin/T Keine Dosisanpassung.
Posaconazol Voriconaz enofovirdisoproxil nicht untersucht.
ol Erwartet: ↑ Doravirin (Inhibition
von CYP3A)
Kalziumkanalblocker
Diltiazem Verapamil Interaktion mit Doravirin oder Keine Dosisanpassung.
Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoprox
il nicht untersucht. Erwartet: ↑
Doravirin (Inhibition von CYP3A)
Behandlung der
zystischen Fibrose
Lumacaftor Interaktion mit Doravirin oder Gleichzeitige Gabe kontraindiziert.
Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoprox Es wird empfohlen Delstrigo
il nicht untersucht. Erwartet: ↓ frühestens 4 Wochen nach Ende einer
Doravirin (Induktion von CYP3A) Behandlung mit Lumacaftor zu
verabreichen.
Endothelin-Rezeptorant
agonisten
Bosentan Interaktion mit Doravirin oder Eine gleichzeitige Verabreichung
Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoprox sollte vermieden werden. Falls eine
il nicht untersucht. Erwartet: ↓ gleichzeitige Verabreichung nicht
Doravirin (Induktion von CYP3A) vermieden werden kann, sollte
täglich eine 100 mg Dosis Doravirin
eingenommen werden, ca. 12 Stunden
nach der Dosis von Delstrigo.
Antivirale Arzneimitte
l gegen Hepatitis C
Elbasvir + Grazoprevir ↑ Doravirin AUC 1,56 (1,45; 1,68) Keine Dosisanpassung erforderlich.
(50 mg Elbasvir QD + Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61
200 mg Grazoprevir (1,45; 1,79) (Inhibition von CYP3A)
QD, Doravirin 100 mg ↔ Elbasvir AUC 0,96 (0,90; 1,02)
QD) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96
(0,89; 1,04) ↔ Grazoprevir AUC 1,07
(0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47)
C24 0,90 (0,83; 0,96)
Ledipasvir + Sofosbuvi ↑ Doravirin AUC 1,15 (1,07; 1,24) Patienten, die Delstrigo
r (90 mg Ledipasvir Cmax 1,11 (0,97; 1,27) C24 1,24 gleichzeitig mit Ledipasvir/Sofosbuv
SD + 400 mg Sofosbuvir (1,13; 1,36) ↔ Ledipasvir AUC 0,92 ir erhalten, sollten auf mit
SD, Doravirin 100 mg (0,80; 1,06) Cmax 0,91 (0,80; 1,02) Tenofovir-DF assoziierte
SD) ↔ Sofosbuvir AUC 1,04 (0,91; 1,18) unerwünschte Wirkungen überwacht
Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ↔ GS-331007 werden.
AUC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03
(0,97; 1,09) Interaktion mit
Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Te
nofovirdisoproxil nicht untersucht.
Erwartet: ↑ Tenofovir
Sofosbuvir/Velpatasvir Interaktion mit Doravirin oder Patienten, die Delstrigo
Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoprox gleichzeitig mit Sofosbuvir/Velpatas
il nicht untersucht. Erwartet: ↔ vir erhalten, sollten auf mit
Doravirin ↑ Tenofovir Tenofovir-DF assoziierte
unerwünschte Wirkungen überwacht
werden.
Pflanzliche Präparate
Johanniskraut (Hyperic Interaktion mit Doravirin oder Gleichzeitige Gabe kontraindiziert.
um perforatum) Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoprox Es wird empfohlen Delstrigo
il nicht untersucht. Erwartet: ↓ frühestens 4 Wochen nach Ende einer
Doravirin (Induktion von CYP3A) Behandlung mit Johanniskraut zu
verabreichen.
Antivirale Arzneimitte
l gegen HIV
Tenofovir-DF (300 mg ↔ Doravirin AUC 0,95 (0,80; 1,12) Es bestehen keine klinisch
QD, Doravirin 100 mg Cmax 0,80 (0,64; 1,01) C24 0,94 relevanten Interaktionen zwischen
SD) (0,78; 1,12) den Bestandteilen von Delstrigo.
Lamivudin + Tenofovird ↔ Doravirin AUC 0,96 (0,87; 1,06) Es bestehen keine klinisch
isoproxil (300 mg Cmax 0,97 (0,88; 1,07) C24 0,94 relevanten Interaktionen zwischen
Lamivudin SD + 245 mg (0,83; 1,06) ↔ Lamivudin AUC 0,94 den Bestandteilen von Delstrigo.
Tenofovirdisoproxil (0,88; 1,00) Cmax 0,92 (0,81; 1,05)
SD, Doravirin 100 mg ↔ Tenofovir AUC 1,11 (0,97; 1,28)
SD) Cmax 1,17 (0,96; 1,42)
Immunosuppressiva
Tacrolimus, Sirolimus Interaktion mit Doravirin oder Die Blutkonzentrationen von
Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoprox Tacrolimus und Sirolimus sollten
il nicht untersucht. Erwartet: ↔ überwacht werden, da für diese
Doravirin ↓ Tacrolimus, Sirolimus Arzneimittel eine Dosisanpassung
(Induktion von CYP3A) erforderlich sein kann.
Kinase-Inhibitoren
Dabrafenib Interaktion mit Doravirin oder Eine gleichzeitige Verabreichung
Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoprox sollte vermieden werden. Falls eine
il nicht untersucht. Erwartet: ↓ gleichzeitige Verabreichung nicht
Doravirin (Induktion von CYP3A) vermieden werden kann, sollte
täglich eine 100 mg Dosis Doravirin
eingenommen werden, ca. 12 Stunden
nach der Dosis von Delstrigo.
Opioidanalgetika
Methadon (individuell ↓ Doravirin AUC 0,74 (0,61; 0,90) Keine Dosisanpassung erforderlich.
eingestellte Dosis Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 0,80
20–200 mg QD, Doraviri (0,63; 1,03) ↔ R-Methadon AUC 0,95
n 100 mg QD) (0,90; 1,01) Cmax 0,98 (0,93; 1,03)
C24 0,95 (0,88; 1,03) ↔ S-Methadon
AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97
(0,91; 1,04) C24 0,97 (0,86; 1,10)
Orale Kontrazeptiva
Ethinylestradiol + ↔ Ethinylestradiol AUC 0,98 (0,94; Keine Dosisanpassung erforderlich.
Levonorgestrel (0,03 1,03) Cmax 0,83 (0,80; 0,87) ↑
mg Ethinylestradiol + Levonorgestrel AUC 1,21 (1,14; 1,28)
0,15 mg Levonorgestrel Cmax 0,96 (0,88; 1,05)
SD, Doravirin 100 mg
QD)
Psychostimulanzien
Modafinil Interaktion mit Doravirin oder Eine gleichzeitige Verabreichung
Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoprox sollte vermieden werden. Falls eine
il nicht untersucht. Erwartet: ↓ gleichzeitige Verabreichung nicht
Doravirin (Induktion von CYP3A) vermieden werden kann, sollte
täglich eine 100 mg Dosis Doravirin
eingenommen werden, ca. 12 Stunden
nach der Dosis von Delstrigo.
Sedativa/Hypnotika
Midazolam (2 mg SD, ↓ Midazolam AUC 0,82 (0,70; 0,97) Keine Dosisanpassung erforderlich.
Doravirin 120 mg QD) Cmax 1,02 (0,81; 1,28)
Statine
Atorvastatin (20 mg ↔ Atorvastatin AUC 0,98 (0,90; 1,06) Keine Dosisanpassung erforderlich.
SD, Doravirin 100 mg Cmax 0,67 (0,52; 0,85)
QD)
Sonstiges
Sorbitol-Lösung (3,2 Einzeldosis Lamivudin orale Lösung Vermeiden Sie nach Möglichkeit eine
g; 10,2 g; 13,4 g)/ 300 mg Lamivudin AUC ↓ 0,86 (0,80; gleichzeitige Verabreichung von
Lamivudin 0,91); 0,68 (0,64; 0,72); 0,64 Delstrigo mit Arzneimitteln, die
(0,59; 0,68) Cmax ↓ 0,72 (0,66; Sorbitol oder andere osmotisch
0,80); 0,48 (0,43; 0,53); 0,45 wirkende Polyalkohole (z.B.
(0,41; 0,50) Xylitol, Mannitol, Lactitol,
Maltitol) enthalten. Erwägen Sie
eine häufigere Überwachung der
HIV-1-Virusbelastung, wenn eine
chronische gleichzeitige
Verabreichung nicht vermieden
werden kann.
KI = Konfidenzinterval
l; SD = Einmalgabe
(single dose); QD =
einmal täglich; BID =
zweimal täglich *
AUC0-∞ für Einmalgabe,
AUC0-24 für einmal
täglich. † Die
Interaktionsbeurteilun
g wurde nur mit
Ritonavir durchgeführt
.
Arzneimittel, für die keine Interaktionen mit Delstrigo beobachtet wurden oder vorhergesagt werden
Interaktionen zwischen Delstrigo und den folgenden Arzneimitteln wurden in klinischen Studien untersucht, und für keines dieser Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich: Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid/Simethicon enthaltende Antazida, Pantoprazol, Atorvastatin, ein Ethinylestradiol und Levonorgestrel enthaltendes orales Kontrazeptivum, Metformin, Methadon, Midazolam, Sofosbuvir/Ledipasvir, Elbasvir/Grazoprevir, Dolutegravir, Lamivudin, oder Tenofovir-DF.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Delstrigo mit Abacavir, Emtricitabin, Enfuvirtid, Raltegravir, Maraviroc, Tenofoviralafenamid, Buprenorphin, Naloxon, Daclatasvir, Simeprevir, Diltiazem, Verapamil, Rosuvastatin, Simvastatin, Canagliflozin, Liraglutid, Sitagliptin, Lisinopril oder Omeprazol wird keine klinisch relevante Interaktion erwartet.
Basierend auf den Ergebnissen von In-vitro-Versuchen und den bekannten Eliminationswegen von Tenofovir ist das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen zwischen Tenofovir-DF und anderen Arzneimitteln gering.
Zwischen Tenofovir-DF und den folgenden Arzneimitteln wurden keine klinisch bedeutenden Interaktionen in Studien bei gesunden Probanden beobachtet: Entecavir, Methadon, orale Kontrazeptiva, Sofosbuvir und Tacrolimus.
Lamivudin wird weder in bedeutendem Umfang durch CYP-Enzyme metabolisiert noch hemmt oder induziert es dieses Enzymsystem; daher ist es unwahrscheinlich, dass es über diese Metabolisierungswege zu klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen kommt.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry)
Zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von schwangeren Patientinnen unter Delstrigo wurde ein internationales Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, Patientinnen in dieses Register einzutragen.
Risikozusammenfassung
Doravirin: Es liegen keine ausreichenden Daten beim Menschen vor, um festzustellen, ob Doravirin ein Risiko hinsichtlich des Ausgangs von Schwangerschaften darstellt oder nicht. Zur Anwendung von Doravirin bei Schwangeren liegen keine oder nur begrenzte Daten vor. Die Auswirkung von Doravirin auf die Schwangerschaft beim Menschen ist nicht bekannt.
Tierexperimentelle Studien mit Doravirin deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen im Sinne einer Reproduktionstoxizität hin (siehe "Präklinische Daten" ).
Als Vorsichtsmassnahme empfiehlt es sich, die Anwendung von Doravirin während der Schwangerschaft zu vermeiden.
Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen mit bis zu 9-facher (Ratten) und 8-facher (Kaninchen) Humanexposition bei Anwendung der empfohlenen Humandosis (recommended human dose, RHD) haben nicht auf schädliche Wirkungen von Doravirin im Hinblick auf Schwangerschaft und embryofetale Entwicklung hingedeutet (siehe "Präklinische Daten" ).
Lamivudin: Lamivudin ist im APR bei mehr als 11'000 Frauen während der Schwangerschaft und nach der Geburt untersucht worden. Verfügbare Humandaten aus dem APR zeigen kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsdefekte unter Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate. Es gibt jedoch keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.
Lamivudin ist plazentagängig. Die Lamivudinserumkonzentrationen des gerade geborenen Kindes entsprachen denen der Mutter resp. den Serumkonzentrationen der Nabelschnur bei der Geburt.
Lamivudin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.
Reproduktionsstudien bei Tieren ergaben keinen Hinweis auf eine eventuelle Teratogenität oder einen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität. Bei Kaninchen gab es Hinweise auf eine frühe Embryoletalität, jedoch nicht bei Ratten (siehe "Präklinische Daten" ).
Tenofovir-DF: Die grosse Menge an Daten zu schwangeren Frauen (mehr als 1'000 Schwangerschaftsverläufe) deutet darauf hin, dass keine Fehlbildungen oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Tenofovir-DF vorliegen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Studien bei Menschen haben gezeigt, dass sowohl Lamivudin als auch Tenofovir in die Muttermilch übertreten. Verschiedene Studien bei mit Lamivudin behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Lamivudin in der menschlichen Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar ist. Auch im Serum der gestillten Kinder konnte Lamivudin in niedrigen Konzentrationen gemessen werden.
Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Lamivudin nicht zu stillen.
Tenofovir geht in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über und die Exposition von Säuglingen über die Muttermilch wird als vernachlässigbar angesehen. Obwohl Langzeitdaten nur begrenzt verfügbar sind, wurden keine Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen berichtet.
Es ist nicht bekannt, ob Doravirin beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Wegen der Möglichkeit einer Übertragung von HIV-1 und schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Delstrigo erhalten.
Tierexperimentelle Daten
Daten, die aus tierexperimentellen Studien zur Pharmakodynamik und Toxikologie zur Verfügung stehen, haben gezeigt, dass Doravirin in die Milch ausgeschieden wird (siehe "Präklinische Daten" ).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenDie Patienten sollten in Kenntnis gesetzt werden, dass unter Behandlung mit Delstrigo Müdigkeit, Schwindelgefühl und Schläfrigkeit berichtet worden sind (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Dies ist bei der Beurteilung der Fahrtüchtigkeit eines Patienten und seiner Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen.
Unerwünschte WirkungenErfahrung aus klinischen Studien bei behandlungsnaiven Erwachsenen
Die Beurteilung der Sicherheit von Delstrigo bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Studienteilnehmern stützt sich auf die Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD [Protokoll 018] und DRIVE-AHEAD [Protokoll 021]).
In DRIVE-FORWARD erhielten 766 erwachsene Teilnehmer entweder Doravirin 100 mg (n = 383) oder Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). Bis Woche 96 traten bei 2% der Patienten in der Doravirin-Gruppe und bei 3% der Patienten in der DRV+r-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
In DRIVE-AHEAD erhielten 728 erwachsene Teilnehmer entweder Delstrigo (n = 364) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-DF (EFV/FTC/TDF) einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 traten bei 3% der Patienten in der Delstrigo-Gruppe und bei 7% der Patienten in der EFV/FTC/TDF-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
Klinische Studien bei virologisch supprimierten Erwachsenen
Die Sicherheit von Delstrigo bei virologisch supprimierten Erwachsenen basierte auf Daten der Woche 48 von 670 Teilnehmer in der DRIVE-SHIFT Studie (Protokoll 024), eine randomisierte, internationale, multizentrische, offene Studie, in der virologisch supprimierte Teilnehmer von einer Ausgangstherapie, bestehend aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [NRTIs] in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem Elvitegravir, oder einem NNRTI, zu Delstrigo gewechselt haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei virologisch supprimierten erwachsenen Studienteilnehmern vergleichbar mit dem bei behandlungsnaiven erwachsenen Teilnehmern.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien mit behandlungsnaiven Teilnehmern, die Delstrigo einnahmen, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich mit Doravrin verbunden sind, Übelkeit (6%) und Kopfschmerzen (5%).
Bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen stimmte das Sicherheitsprofil von Delstrigo mit den gepoolten Daten aus den klinischen Phase-3-Studien mit behandlungsnaiven Teilnehmern überein.
Die tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen aus DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT und Postmarketing-Erfahrung ist unten in Tabelle 2 dargestellt.
Unerwünschte Wirkungen mit einem vermuteten (zumindest möglichen) Zusammenhang mit der Behandlung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) oder nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovir-DF
Häufigkeit Unerwünschte Wirkung
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Gelegentlich Neutropenie*, Anämie*, Thrombozytopenie*
Sehr selten Erythrozytenaplasie*
Infektionen und
parasitäre Erkrankung
en
Selten Ausschlag pustulös
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Gelegentlich Hypophosphatämie, Hypokaliämie*
Selten Hypomagnesiämie, Laktatazidose*
Psychiatrische
Erkrankungen
Häufig Abnormale Träume, Schlaflosigkeit1
Gelegentlich Albtraum, Depression2, Angst3, Reizbarkeit, Verwirrtheitszustand,
Suizidgedanken
Selten Aggression, Halluzination, Anpassungsstörung, Stimmungsänderung,
Schlafwandeln
Erkrankungen des
Nervensystems
Häufig Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Somnolenz
Gelegentlich Aufmerksamkeitsstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, Parästhesie,
erhöhter Muskeltonus, schlechte Schlafqualität
Sehr selten Periphere Neuropathie (oder Parästhesie)*
Gefässerkrankungen
Gelegentlich Hypertonie
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und des
Mediastinums
Häufig Husten*, nasale Symptome*
Selten Dyspnoe, Hypertrophie der Tonsillen
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakt
s
Häufig Übelkeit, Diarrhoe, Flatulenz, Abdominalschmerz4, Erbrechen
Gelegentlich Obstipation, abdominale Beschwerden5, aufgetriebener Bauch, Dyspepsie,
weicher Stuhl6, gastrointestinale Motilitätsstörung7
Selten Tenesmus ani, Pankreatitis*
Leber- und Gallenerkr
ankungen
Selten Steatosis Hepatis*, Hepatitis*
Erkrankungen der
Haut und des Unterhau
tgewebes
Häufig Ausschlag8, Alopezie*
Gelegentlich Pruritus
Selten Allergische Dermatitis, Rosazea, Angiooedem*
Nicht bekannt Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)‡
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Häufig Erkrankungen der Muskeln*
Gelegentlich Myalgie, Arthralgie, Rhabdomyolyse*†, Muskelschwäche*†
Selten Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Osteomalazie (manifestiert sich
als Knochenschmerzen und trägt selten zu Frakturen bei)*, Myopathie*
Erkrankungen der
Nieren und der
Harnwege
Gelegentlich Kreatinin erhöht*, proximale renaleTubulopathie (einschliesslich Fanconi
Syndrom)*
Selten Akute Nierenschädigung, Nierenerkrankung, Harnstein, Nephrolithiasis,
akutes Nierenversagen*, Nierenversagen*, akute Nierentubulusnekrose*,
Nephritis (einschliesslich akut interstitiell)*, nephrogener Diabetes
insipidus*
Allgemeine Erkrankung
en
Häufig Ermüdung, Fieber*
Gelegentlich Asthenie, Malaise
Selten Brustkorbschmerz, Schüttelfrost, Schmerz, Durst
Untersuchungen
Häufig Alaninaminotransferase erhöht9
Gelegentlich Aspartataminotransferase erhöht, Lipase erhöht, Amylase erhöht, Hämoglobin
erniedrigt
Selten Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
* Diese Nebenwirkung wurde nicht in den klinischen Phase-3-Studien für Doravirin identifiziert, sondern in der EU Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von 3TC und/oder TDF. Es wird die höchste Häufigkeitskategorie verwendet, die in der EU Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von 3TC oder TDF angegeben ist.
† Diese Nebenwirkung kann als Konsequenz der proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Es wird nicht davon ausgegangen, dass sie bei Abwesenheit dieser Erkrankung kausal mit Tenofovirdisoproxil verbunden ist.
‡ Diese unerwünschte Wirkung wurde durch Postmarketing-Berichte identifiziert.
1 Schlaflosigkeit schliesst ein: Einschlafstörungen und Schlafstörung
2 Depression schliesst ein: Depression, depressive Verstimmung, endogene Depression und persistierende Depression
3 Angst schliesst ein: Angst und generalisierte Angststörung
4 Abdominalschmerz schliesst ein: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch
5 abdominale Beschwerden schliesst ein: abdominale Beschwerden und epigastrische Beschwerden
6 weicher Stuhl schliesst ein: weicher Stuhl und Stuhlveränderung
7 gastrointestinale Motilitätsstörung schliesst ein: gastrointestinale Motilitätsstörung und häufige Darmentleerungen
8 Ausschlag schliesst ein: Ausschlag, makulöser Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös und Urtikaria
9 Alaninaminotransferase erhöht schliesst ein: Alaninaminotransferase erhöht und hepatozelluläre Schädigung
Erfahrung nach der Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Postmarketing-Erfahrung bei Patienten mit Doravirin-, Lamivudin- oder Tenofovir-DF-haltigen Regime festgestellt. Da Postmarketing-Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Grösse berichtet werden, ist es nicht immer möglich, deren Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Doravirin:
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Leber- und Gallenerkrankungen: Hepatitis.
Untersuchungen: Leberenzyme erhöht.
Lamivudin:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Umverteilung/Ansammlung von Körperfett
Endokrine Erkrankungen: Hyperglykämie
Allgemeine Erkrankungen: Schwäche
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Anämie (einschliesslich Erythrozytenaplasie und schwerer Anämie, die unter Therapie fortschreitet)
Leber- und Gallenerkrankungen: Laktatazidose, Steatosis hepatis, Exazerbationen der Hepatitis B nach der Behandlung.
Erkrankungen des Immunsystems: Anaphylaxie, Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Muskelschwäche, Erhöhung der CPK, Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Alopezie, Pruritus
Tenofovir-DF:
Erkrankungen des Immunsystems: allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Laktatazidose, Hypokaliämie, Hypophosphatämie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Pankreatitis, erhöhte Amylase, Bauchschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen: Steatosis hepatis, Hepatitis, erhöhte Leberenzymwerte (am häufigsten AST, ALT, gamma-GT)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Ausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen, die zu Frakturen beitragen können), Muskelschwäche, Myopathie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege: akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute Nierentubulusnekrose, Fanconi-Syndrom, proximale Nierentubulopathie, interstitielle Nephritis (einschliesslich akuter Fälle), nephrogener Diabetes insipidus, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatininin, Proteinurie, Polyurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Asthenie
Die folgenden unerwünschten Wirkungen, die unter den Systemorganklassen oben aufgeführt sind, können als Folge der proximalen Nierentubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie, Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie, Hypophosphatämie.
Laboranomalien
Die Prozentsätze der Studienteilnehmer mit ausgewählten Laboranomalien (die eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert darstellen), welche mit Doravirin oder DRV+r in DRIVE-FORWARD oder Delstrigo oder EFV/FTC/TDF in DRIVE-AHEAD behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei erwachsenen Teilnehmern ohne vorherige antiretrovirale Behandlung in DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (Woche 96)
DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
Laborparameter Doravirin + 2 NRTI DRV+r + 2 NRTI Delstrigo Einmal EFV/FTC/TDF Einmal
bevorzugter Begriff Einmal täglich N=383 Einmal täglich N=383 täglich N=364 täglich N=364
(Einheit)/Limit
Blutchemie
Gesamt-Bilirubin
(mg/dl)
1,1 - <1,6 x ULN 6% 2% 5% 0%
1,6 - <2,6 x ULN 2% <1% 2% 0%
≥2,6 x ULN <1% 0% 1% <1%
Kreatinin (mg/dl)
>1,3 - 1,8 x ULN 4% 6% 3% 2%
oder Anstieg von
>0,3 mg/dl über den
Ausgangswert
>1,8 x ULN oder 4% 4% 3% 2%
Anstieg von ≥1,5 x
über den Ausgangswer
t
Aspartataminotransfe
rase (IU/l)
2,5 - <5,0 x ULN 5% 4% 3% 3%
≥5,0 x ULN 2% 2% 1% 4%
Alaninaminotransfera
se (IU/l)
2,5 - <5,0 x ULN 4% 2% 4% 4%
≥5,0 x ULN 2% 3% 1% 3%
Alkalische Phosphata
se (IU/l)
2,5 - <5,0 x ULN <1% 1% <1% 1%
≥5,0 x ULN 0% <1% 0% <1%
Lipase
1,5 - <3,0 x ULN 7% 6% 6% 4%
≥3,0 x ULN 3% 4% 2% 3%
Kreatinkinase (IU/l)
6,0 - <10,0 x ULN 3% 3% 3% 3%
≥10,0 x ULN 5% 6% 4% 6%
Cholesterin, nüchter
n (mg/dl)
≥300 mg/dl 0% 1% 1% <1%
LDL Cholesterol,
nüchtern (mg/dl)
≥190 mg/dl <1% 4% <1% 2%
Triglyzeride,
nüchtern (mg/dl)
>500 mg/dl 1% 2% 1% 3%
Jeder Teilnehmer
wird nur einmal pro
Parameter mit dem
höchsten Toxizitätsg
rad gezählt. Es
werden nur Teilnehme
r mit einem Ausgangs
wert und mindestens
einem Behandlungswer
t für einen bestimmt
en Laborparameter
einbezogen. ULN =
Upper limit of
normal range.
Anmerkung: NRTIs =
FTC/TDF oder ABC/3TC
Pädiatrische Population
Die Sicherheit von Delstrigo wurde in einer offenen, einarmigen Studie (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)) bei 43 HIV-1-infizierten virologisch supprimierten und 2 therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren bis Woche 96 untersucht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" , Klinische Wirksamkeit). Das Sicherheitsprofil bei den pädiatrischen Studienteilnehmern war dem bei Erwachsenen ähnlich.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungEs gibt keine bekannte spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung von Delstrigo. Falls es zu einer Überdosierung kommt, sollte der Patient überwacht werden und nach Erfordernis eine unterstützende Standardtherapie erhalten.
Doravirin: Es gibt keine bekannte spezifische Behandlung für den Fall einer Überdosierung mit Doravirin.
Lamivudin: Da nur eine vernachlässigbare Menge an Lamivudin durch (4-stündige) Hämodialyse, kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse und automatisierte Peritonealdialyse eliminiert wurde, ist nicht bekannt, ob eine kontinuierliche Hämodialyse im Fall einer Überdosierung von Lamivudin von klinischem Nutzen wäre.
Tenofovir-DF: Tenofovir-DF wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von rund 54% effizient eliminiert. Nach Einmalgabe von 300 mg Tenofovir-DF wurde im Verlauf einer 4-stündigen Hämodialysesitzung etwa 10% der verabreichten Tenofovir-Dosis eliminiert.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
J05AR24
Wirkungsmechanismus
Doravirin: Doravirin ist ein Pyridinon und nicht-nukleosidischer Inhibitor der reversen Transkriptase von HIV-1 und hemmt die HIV-1-Replikation durch nicht-kompetitive Inhibition der reversen Transkriptase (RT) von HIV-1. Doravirin inhibiert die humanen zellulären DNA-Polymerasen α, β und die mitochondriale DNA-Polymerase γ nicht.
Lamivudin: Lamivudin ist ein synthetisches Nukleosidanalogon. Lamivudin wird intrazellulär zu dem aktiven 5'-Triphosphat-Metaboliten Lamivudintriphosphat (3TC-TP) phosphoryliert. Die Hauptwirkungsweise von 3TC-TP besteht in einer RT-Hemmung über DNA-Kettenabbruch nach Einbau des Nukleotidanalogons.
Tenofovir-DF: Tenofovir-DF ist ein azyklisches Nukleosidphosphonat-Diester-Analogon von Adenosinmonophosphat. Tenofovir-DF erfordert zuerst eine Diester-Hydrolyse zur Umwandlung in Tenofovir und wird anschliessend über Phosphorylierungen durch zelluläre Enzyme zu Tenofovirdiphosphat umgewandelt. Tenofovirdiphosphat hemmt die Aktivität der HIV-1-RT, indem es mit dem natürlichen Substrat Desoxyadenosin 5'-Triphosphat konkurriert und nach Einbau in die DNA einen Kettenabbruch herbeiführt. Tenofovirdiphosphat ist ein schwacher Inhibitor der DNA-Polymerasen α und β sowie der mitochondrialen DNA-Polymerase γ von Säugetieren.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in Zellkulturen
Doravirin: Doravirin zeigte in Gegenwart von 100% normalem Humanserum (NHS) unter Verwendung von MT4-GFP-Reporterzellen einen EC50-Wert von 12,0 ± 4,4 nM gegen Laborstämme des HIV-1-Wildtyps. Doravirin zeigte antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum primärer HIV-1-Isolate (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) mit EC50-Werten zwischen 1,2 nM und 10,0 nM.
Lamivudin: Die antivirale Aktivität von Lamivudin gegen HIV-1 wurde in einer Reihe von Zelllinien, einschliesslich Monozyten und mononukleärer Zellen des peripheren Bluts (PBMC), unter Verwendung von Standardassays zur Empfindlichkeitsprüfung untersucht. Die EC50-Werte lagen in einem Bereich von 0,003 bis 15 μM (1 μM = 0,23 μg/ml). Die medianen EC50-Werte für Lamivudin betrugen 60 nM (Spanne: 20 bis 70 nM), 35 nM (Spanne: 30 bis 40 nM), 30 nM (Spanne: 20 bis 90 nM), 20 nM (Spanne: 3 bis 40 nM), 30 nM (Spanne: 1 bis 60 nM), 30 nM (Spanne: 20 bis 70 nM), 30 nM (Spanne: 3 bis 70 nM) bzw. 30 nM (Spanne: 20 bis 90 nM) gegen die HIV-1-Subtypen A–G und Gruppe-O-Viren (n = 3 ausser n = 2 für Subtyp B). Zur Behandlung einer chronischen HCV-Infektion eingesetztes Ribavirin (50'000 nM) verminderte die Anti-HIV-1-Aktivität von Lamivudin in MT-4-Zellen um den Faktor 3,5.
Tenofovir-DF: Die antivirale Aktivität von Tenofovir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in T-lymphoblastoiden Zelllinien, primären Monozyten/Makrophagen sowie PBMC geprüft. Die EC50-Werte für Tenofovir lagen in einem Bereich von 0,04–8,5 μM. Tenofovir zeigte in Zellkulturen antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O (die EC50-Werte lagen zwischen 0,5 und 2,2 μM).
Resistenz
In Zellkulturen
Doravirin: Doravirin-resistente Stämme wurden in Zellkulturen aus HIV-1-Wildtyp verschiedener Herkünfte und Subtypen sowie aus NNRTI-resistentem HIV-1 selektioniert. Unter anderem wurden dabei die folgenden unter Behandlung aufgetretenen Aminosäuresubstitutionen in der RT beobachtet: V106A, V106I, V106M, V108I, H221Y, F227C, F227I, F227L, F227V, M230I, L234I, P236L und Y318F. Die Substitutionen V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L und Y318F führten zu einer 3,4- bis 70-fachen Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin. Y318F führte in Kombination mit V106A, V106M, V108I oder F227C zu grösseren Abnahmen der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin als Y318F allein, welche zu einer 10-fachen Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin führte.
Lamivudin: In Zellkulturen und bei mit Lamivudin behandelten Studienteilnehmern wurden Lamivudin-resistente HIV-1-Varianten selektiert. Eine Genotypanalyse hat gezeigt, dass die Resistenz auf einer spezifischen Aminosäuresubstitution in der HIV-1-RT bei Codon 184 beruhte, bei der das Methionin entweder in Isoleucin oder Valin umgewandelt wurde (M184I/V).
Tenofovir-DF: Unter Tenofovir selektierte HIV-1-Isolate exprimierten eine K65R-Substitution in der HIV-1-RT und zeigten eine Reduktion der Tenofovir-Empfindlichkeit um den Faktor 2–4. Darüber hinaus wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-RT selektiert, die zu einer niedrigen, reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir führte.
In klinischen Studien
In erwachsenen Studienteilnehmern ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
Doravirin: In den Doravirin-Behandlungsarmen der an behandlungsnaiven Teilnehmern durchgeführten Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (n = 747) wurden bis Woche 96 neue Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen bei 8 von 30 Teilnehmern im Resistenzanalyse-Subset (Teilnehmer mit mehr als 400 HIV-1-RNA-Kopien pro ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Studienabbruch, für die Resistenzdaten vorlagen) beobachtet.
Zu den neuen Doravirinresistenz-assoziierten Substitutionen in der RT gehörten eine oder mehrere der folgenden: A98G, V106A, V106I, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R und Y318Y/F.
Im DRV+r-Behandlungsarm der Studie DRIVE-FORWARD (n = 383) wurden bei den 11 Teilnehmern im Resistenzanalyse-Subset keine neuen Darunavirresistenz-assoziierten Substitutionen beobachtet. Im EFV/FTC/TDF-Behandlungsarm der Studie DRIVE-AHEAD (n = 364) wurden bei 15 von 24 Teilnehmern im Resistenzanalyse-Subset neue Efavirenzresistenz-assoziierte Substitutionen beobachtet.
Lamivudin und Tenofovir-DF: In einer gepoolten Analyse von antiretroviral naiven Teilnehmern, die Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF erhielten, wurde eine Genotypisierung von HIV-1-Plasmaisolaten von allen Teilnehmern mit HIV-1 RNA >400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischem Versagen oder zum Zeitpunkt eines vorzeitigen Absetzens der Studienmedikation vorgenommen. Bei 8 auswertbaren Patienten, die bis Woche 96 DOR/3TC/TDF erhielten, hatte sich eine genotypische Resistenz entwickelt. Bei den eingetretenen Resistenz-assoziierten Substitutionen handelte es sich um RT A62A/V, M41L, T69T/A und V75V/I (n = 1); K65R (n = 2) und M184V (n = 5).
In virologisch supprimierten erwachsenen Studienteilnehmern
In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT entwickelten keine Teilnehmer während der Behandlung mit Delstrigo eine genotypische oder phänotypische Resistenz gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir-DF, weder in der Gruppe mit sofortiger Umstellung (n=447) noch in der Gruppe mit verzögerter Umstellung (n=209). Ein Teilnehmer entwickelte eine RT M184M/I-Mutation und phänotypische Resistenz gegen Lamivudin und Emtricitabin während der Behandlung mit der Ausgangstherapie. Bei keinem der 24 Teilnehmer (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung [Tag 1], 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung [Woche 24]) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.
In jugendlichen Studienteilnehmern
In der klinischen Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027; siehe Klinische Wirksamkeit), erfüllte keiner der Teilnehmer, die bei Studienbeginn virologisch supprimiert waren, die Kriterien für eine Resistenzanalyse. Ein behandlungsnaiver Teilnehmer, der das protokolldefinierte Kriterium für virologisches Versagen erfüllte (definiert als 2 aufeinanderfolgende HIV-1-RNA Plasmatestergebnisse ≥200 Kopien/ml in oder nach Woche 24), wurde hinsichtlich einer Resistenzentwicklung ausgewertet; es wurde kein Auftreten einer genotypischen oder phänotypischen Resistenz gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir festgestellt.
Kreuzresistenz
Es wurde keine signifikante Kreuzresistenz zwischen Doravirin-resistenten HIV-1-Varianten und Lamivudin/Emtricitabin oder Tenofovir oder zwischen Lamivudin- oder Tenofovir-resistenten Varianten und Doravirin nachgewiesen.
Doravirin: HIV-1-Laborstämme, welche die häufigen NNRTI-assoziierten Mutationen durch K103N-, Y181C- oder K103N/Y181C-Substitutionen in der RT aufweisen, zeigen gegenüber dem Wildtyp eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin um weniger als den Faktor 3. Doravirin konnte folgende NNRTI-assoziierte Substitutionen unter klinisch relevanten Konzentrationen supprimieren: K103N-, Y181C-, G190A- und E138K-Mutanten.
Ein Spektrum von 96 verschiedenen klinischen Isolaten mit NNRTI-assoziierten Substitutionen wurde auf seine Empfindlichkeit gegen Doravirin getestet. Klinische Isolate, welche die Y188L-Substitution alleine oder in Kombination mit K103N oder V106I, V106A in Kombination mit G190A und F227L, oder E138K in Kombination mit Y181C und M230L aufwiesen, zeigten eine um mehr als den Faktor 100 reduzierte Empfindlichkeit gegen Doravirin.
Unter Behandlung auftretende Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin verleihen. Von den 8 Studienteilnehmern, bei denen sich eine phänotypische Resistenz gegenüber Doravirin entwickelte, war im Monogram Phenosense-Assay bei allen eine phänotypische Resistenz gegenüber Nevirapin festzustellen, bei 6 eine phänotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, bei 4 eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin und bei 4 eine partielle Resistenz gegen Etravirin.
Lamivudin: Unter den NRTIs wurde Kreuzresistenz beobachtet. Die für Resistenz gegenüber Lamivudin verantwortliche Substitution M184I/V verleiht Resistenz gegen Emtricitabin. Lamivudin-resistente HIV-1-Mutanten waren auch kreuzresistent gegenüber Didanosin. Bei einigen mit Zidovudin plus Didanosin behandelten Studienteilnehmern traten Isolate mit Resistenzen gegen multiple Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, einschliesslich Lamivudin, auf.
Tenofovir-DF: Unter den NRTIs wurde Kreuzresistenz beobachtet. Die durch Tenofovir selektierte Substitution K65R in der HIV-1-RT wird auch bei einigen mit Abacavir oder Didanosin behandelten HIV-1-infizierten Patienten selektiert. HIV-1-Isolate mit der Substitution K65R zeigten auch eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin und Lamivudin. Daher könnte es bei Patienten, in deren Virus die Substitution K65R vorliegt, zu einer Kreuzresistenz zwischen diesen NRTI kommen. Die klinisch durch Tenofovir-DF selektierte Substitution K70E führt zu verminderter Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir. HIV-1-Isolate von Patienten (N = 20), deren HIV-1 im Mittel 3 Zidovudin-assoziierte Aminosäuresubstitutionen in der RT exprimierte (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F oder K219Q/E/N), zeigten eine Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir um den Faktor 3,1. Studienteilnehmer, deren Virus eine L74V-RT-Substitution ohne Zidovudin-Resistenz-assoziierte Substitutionen exprimierte (N = 8), hatten ein vermindertes Ansprechen auf Tenofovir-DF. Zu Patienten, deren Virus eine Y115F-Substitution (N = 3), eine Q151M-Substitution (N = 2) oder eine T69-Insertion (N = 4) in der HIV-1-RT exprimierte, liegen begrenzte Daten vor; alle zeigten in den klinischen Studien ein vermindertes Ansprechen.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Doravirin verursacht in einer Dosis von 1200 mg, nach deren Gabe etwa 4-mal höhere Spitzenkonzentrationen zu beobachten sind als nach Gabe der zugelassenen Höchstdosis, keine Verlängerung des QT-Intervalls von klinisch relevantem Ausmass.
Klinische Wirksamkeit
Erwachsene Studienteilnehmer ohne vorherige antiretrovirale Behandlung
Die Wirksamkeit von Delstrigo stützt sich auf den Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Teilnehmern (n = 1494).
In DRIVE-FORWARD erhielten 766 randomisierte Teilnehmer mindestens 1 Gabe von Doravirin einmal täglich oder DRV+r 800/100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC), wobei die Auswahl vom Prüfarzt getroffen wurde. Zu Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 33 Jahre alt, 16% waren weiblich, 27% nicht-weisser Hautfarbe, 4% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 10% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 20% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf, 86% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm3, 13% erhielten ABC/3TC und 87% FTC/TDF. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
In DRIVE-AHEAD erhielten 728 randomisierte Teilnehmer einmal täglich mindestens 1 Gabe von entweder Delstrigo oder EFV/FTC/TDF. Zu Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 31 Jahre alt, 15% waren weiblich, 52% nicht-weisser Hautfarbe, 3% waren mit dem Hepatitis-B- und/oder -C-Virus koinfiziert, bei 14% war AIDS in der Vorgeschichte bekannt, 21% wiesen mehr als 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml auf und 88% hatten eine CD4+-T-Zell-Zahl von mehr als 200 Zellen/mm3. Die Behandlungsgruppen waren bezüglich dieser Merkmale miteinander vergleichbar.
Die Ergebnisse der Wochen 48 und 96 aus DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Nebeneinander-Darstellung in der Tabelle dient der besseren Übersichtlichkeit; direkte Vergleiche zwischen den Studien sollten aufgrund des unterschiedlichen Designs nicht gemacht werden.
In DRIVE-FORWARD zeigte Doravirin eine konsistente Wirksamkeit in Bezug auf demographische und zu Studienbeginn vorliegende prognostische Faktoren wie Geschlecht, Hautfarbe, ethnische Zugehörigkeit, NRTI-Hintergrundtherapie, HIV-1-RNA-Ausgangswert (≤100
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