InteraktionenArzneimittel, die das QT-Intervall verlängern
Da eine Androgendeprivations-Therapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die Anwendung von Apalutamid gleichzeitig mit Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern oder Torsades de Pointes auslösen können, sorgfältig beurteilt werden. Beispiel hierfür sind Klasse-IA-Antiarrhythmika (wie z.B. Quinidin, Disopyramid) oder Klasse-III-Antiarrhythmika (wie z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, antipsychotische Medikamente und so weiter.
Arzneimittel, die CYP2C8 hemmen
In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurden nach Gabe von ERLEADA in einer Einzeldosis von 240 mg zusammen mit Gemfibrozil (starker CYP2C8-Inhibitor) eine Reduktion der Cmax von Apalutamid um 21% und eine Erhöhung des AUC-Werts um 68% festgestellt. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Gemfibrozil die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 32% bzw. 44% erhöhen kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt (Summe aus nicht gebundenem Apalutamid plus dem Wirkungsäquivalenten, nicht gebundenen aktiven Metaboliten), können sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 19% bzw. 23% erhöhen.
Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, jedoch ist eine Dosisreduktion von ERLEADA je nach Verträglichkeit zu erwägen (siehe "Dosierung/Anwendung" - "Dosierungsanpassungen" ). Es wird nicht erwartet, dass leichte oder mittelstarke Inhibitoren von CYP2C8 die Apalutamidexposition beeinflussen.
Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen
In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie wurde nach Gabe von ERLEADA in einer Einzeldosis von 240 mg zusammen mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) eine Reduzierung der Cmax von Apalutamid um 22% festgestellt, während der AUC-Wert vergleichbar war. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Ketoconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 38% bzw. 51% erhöhen kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt, könnten sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 23% bzw. 28% erhöhen. Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich, jedoch ist eine Reduzierung der Dosis von ERLEADA je nach Verträglichkeit zu erwägen (siehe "Dosierung/Anwendung" - "Dosierungsanpassungen" ). Es wird nicht erwartet, dass leichte oder mittelstarke Inhibitoren von CYP3A4 die Apalutamidexposition beeinflussen.
Arzneimittel, die CYP3A4 oder CYP2C8 induzieren
Die Auswirkungen von CYP3A4- oder CYP2C8-Induktoren auf die Pharmakokinetik von Apalutamid wurden in vivo nicht evaluiert. Simulationen lassen den Schluss zu, dass Rifampicin (starker CYP3A4- und mittelstarker CYP2C8-Induktor) die Cmax und den AUC-Wert von Apalutamid im Steady-State um 25% bzw. 34% verringern kann. Was die aktiven Einheiten anbelangt, könnten sich die Cmax und der AUC-Wert im Steady-State um 15% bzw. 19% verringern.
Säuresenkende Mittel
Apalutamid ist unter relevanter physiologischer pH Bedingung nicht ionisierbar, daher wird nicht erwartet, dass säuresenkende Mittel (z.B. ein Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonist, Antazidum) Einfluss auf die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Apalutamid haben.
Arzneimittel, die Transportproteine beeinflussen
Apalutamid und sein N-Desmethyl-Metabolit sind in vitro Substrate von P-gp, aber nicht von BCRP, OATP1B1 und OATP1B3. Weil Apalutamid nach oraler Gabe vollständig absorbiert wird, begrenzt P-gp die Absorption von Apalutamid nicht, und daher wird nicht erwartet, dass die Inhibition bzw. Induktion von P-gp die Bioverfügbarkeit von Apalutamid beeinflusst.
Auswirkung von ERLEADA auf Arzneimittel metabolisierende Enzyme
In-vitro-Studien zeigten, dass Apalutamid und N-Desmethylapalutamid CYP3A4 und CYP2B6 mittelstark bis stark induzieren, CYP2B6 und CYP2C8 mittelstark hemmen und CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 schwach hemmen. Apalutamid und N-Desmethylapalutamid haben keinen Einfluss auf CYP1A2 und CYP2D6 bei therapeutisch relevanten Konzentrationen.
Der Wirkung von Apalutamid auf CYP2B6 Substrate wurde in vivo nicht untersucht. Arzneimittel, die Substrate von CYP2B6 (wie z.B. Efavirenz) sind, sollten mit Vorsicht angewendet werden, wenn sie zusammen mit ERLEADA angewendet werden.
Beim Menschen ist ERLEADA ein starker Induktor von CYP3A4 und CYP2C19 und ein schwacher Induktor von CYP2C9. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit einem Cocktail Ansatz führte die Gabe von ERLEADA zusammen mit einzelnen oralen Dosen sensitiver CYP-Substrate zu einer Verringerung des AUC-Werts von Midazolam (CYP3A4-Subtrat) um 92%, zu einer Verringerung des AUC-Werts von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) um 85% und zu einer Verringerung des AUC-Werts von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 46%. ERLEADA verursachte keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber dem CYP2C8-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von ERLEADA zusammen mit Arzneimitteln, die hauptsächlich von CYP3A4 (wie z.B. Darunavir, Felodipin, Midazolam, Simvastatin, Clarithromycin), CYP2C19 (wie z.B. Diazepam, Omeprazole) oder CYP2C9 (wie z.B. Warfarin, Phenytoin) metabolisiert werden, kann zu einer verringerten Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln führen.
Es wird empfohlen, solche Arzneimittel wenn möglich zu ersetzen oder bei Fortsetzung der Behandlung zu prüfen, ob ein Wirksamkeitsverlust vorliegt. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Warfarin ist die International Normalized Ratio (INR) während der Behandlung mit ERLEADA zu überwachen.
Die Induktion von CYP3A4 durch Apalutamid lässt vermuten, dass über die Aktivierung des nukleären Pregnan-X-Rezeptors (PXR) auch die UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) (wie z.B Levothyroxin, Valproinsäure) induziert werden kann. Die gleichzeitige Anwendung von ERLEADA zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate der UGT sind, kann zu einer verringerten Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln führen. Es ist Vorsicht geboten, wenn Substrate der UGT zusammen mit ERLEADA angewendet werden müssen, und es sind Überprüfungen im Hinblick auf einen Wirksamkeitsverlust durchzuführen.
Auswirkung von Apalutamid auf Arzneimitteltransporter
Es wurde gezeigt, dass Apalutamid klinisch ein schwacher Induktor des P-Glykoproteins (P-gp), des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) und des organischen Anionen-transportierenden Polypeptids 1B1 (OATP1B1) ist. In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit einem Cocktail Ansatz führte die Gabe von ERLEADA zusammen mit einzelnen oralen Dosen sensitiver Transporter-Substrate zu einer Verringerung des AUC-Werts von Fexofenadin (P-gp-Substrat) um 30% und zu einer Verringerung des AUC-Werts von Rosuvastatin (BCRP/OATP1B1-Substrat) um 41%, hatte aber keine Auswirkungen auf die Cmax.
Die gleichzeitige Anwendung von ERLEADA zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate von P-gp, BCRP oder OATP1B1 sind, kann zu einer verringerten Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln führen. Es ist Vorsicht geboten, wenn Substrate von P-gp (wie z.B. Colchicin, Dabigatran Etexilat, Digoxin), BCRP oder OATP1B1 (wie z.B. Lapatinib, Methotrexat, Rosuvastatin, Repaglinid) zusammen mit ERLEADA angewendet werden müssen, und bei einer Fortsetzung der Medikationsgabe sind Überprüfungen im Hinblick auf einen Wirksamkeitsverlust durchzuführen.
In-vitro-Daten zufolge ist eine Hemmung des Transporters 2 für organische Kationen (OCT2), des Transporters 3 für organische Anionen (OAT3) und von Proteinen aus der MATE-Familie (Multidrug and Toxin Extrusions) durch Apalutamid und seinen N-Desmethyl-Metaboliten nicht auszuschliessen. Es wurde keine Hemmung des Transporters 1 für organische Anionen (OAT1) in vitro festgestellt. Aus Simulationen geht hervor, dass Apalutamid keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Exposition gegenüber Benzylpenicillin (OAT3-Substrat) verursacht.
GnRH Analogon
Pharmakokinetik-Daten von Patienten mit mHSPC, die Leuprolidacetat (ein GnRH-Analogon) in Kombination mit Apalutamid erhielten, zeigten, dass Apalutamid keinen sichtbaren Einfluss auf die Leuprolid-Exposition im Steady-State hatte.
Die nachstehende Tabelle 1 gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Geometric Mean Ratio) pharmakokinetischer Parameter bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation sowie das 90%-Konfidenzintervall (KI) an. Die Veränderung der mittleren Exposition (Cmax, AUC oder CTal) gegenüber jeder Wirksubstanz ist durch die Richtung des Pfeils angezeigt (↑ = Anstieg um mehr als das 1,25-Fache, ↓ = Verringerung um weniger als das 0,8-Fache, ↔ = keine Veränderung).
Tabelle 1: Bekannte oder mögliche Arzneimittelinteraktionen
Gängige Bezeichnung Evidenzquelle Auswirkung Klinische Anmerkung
des Arzneimittels
Auswirkung starker
CYP2C8-Inhibitoren
auf Apalutamid,
z.B.:
600 mg Gemfibrozil CT T* T* ↑ Apalutamid 240 mg als Es ist keine anfängliche
b.i.d. Einzeldosis: Cmax ↓ 21%, Dosisanpassung erforderlich
AUC ↑ 68% Steady-State: . Je nach Verträglichkeit
Cmax ↑ 32%, AUC ↑ 44% kann eine Senkung der
Aktive Einheiten (Summe ERLEADA-Dosis in Betracht
aus ungebundenem Apalutamid gezogen werden (siehe
und dem aktiven Metabolite "Dosierung/Anwendung" –
n nach Adjustierung bzgl. "Dosisanpassung" ).
der Wirkstärke) im
Steady-State Cmax ↑ 19%,
AUC ↑ 23% *Worst-Case-Szena
rio
Auswirkung starker
CYP3A4-Inhibitoren
auf Apalutamid,
z.B.:
200 mg Itraconazol CT ↔ Apalutamid 240 mg als Es ist keine anfängliche
q.d. Einzeldosis: Cmax ↓ 22%, Dosisanpassung erforderlich
AUC ↔ . Je nach Verträglichkeit
kann eine Senkung der
ERLEADA-Dosis in Betracht
gezogen werden (siehe
"Dosierung/Anwendung" –
"Dosisanpassung" ).
400 mg Ketoconazol T* T* ↑ Apalutamid Steady-State: Es ist keine anfängliche
q.d. Cmax ↑ 38%, AUC ↑ 51% Dosisanpassung erforderlich
Aktive Einheiten (Summe . Je nach Verträglichkeit
aus ungebundenem Apalutamid kann eine Senkung der
und dem aktiven Metabolite ERLEADA-Dosis in Betracht
n nach Adjustierung bzgl. gezogen werden (siehe
der Wirkstärke) im "Dosierung/Anwendung" –
Steady-State: Cmax ↑ 23%, "Dosisanpassung" ).
AUC ↑ 28% *Worst-Case-Szena
rio
Auswirkung von
CYP3A4/CYP2C8-Indukt
oren auf Apalutamid,
z.B.:
600 mg Rifampicin T T ↓ Apalutamid Steady-State: Es ist keine Dosisanpassung
q.d. Cmax ↓ 25%, AUC ↓ 34% erforderlich.
Aktive Einheiten (Summe
aus ungebundenem Apalutamid
und dem aktiven Metabolite
n nach Adjustierung bzgl.
der Wirkstärke) im
Steady-State: Cmax ↓ 15%,
AUC ↓ 19%
Auswirkung von
Apalutamid auf
Wirkstoffe, die von
CYP3A4 metabolisiert
werden, z.B.:
2 mg Midazolam CT Mehrmalige orale Dosen von Es wird eine Substitution
ERLEADA ergaben in Bezug angeraten, falls dies
auf Midazolam: AUC ↓ 92%, möglich ist. Alternativ
Cmax ↓ 77% ist bei Beibehaltung der
Medikation eine Überprüfung
auf Wirksamkeitsverlust
durchzuführen.
Auswirkung von
Apalutamid auf
Wirkstoffe, die von
CYP2C19 metabolisier
t werden, z.B.:
40 mg Omeprazol CT Mehrmalige orale Dosen von Es wird eine Substitution
ERLEADA ergaben in Bezug angeraten, falls dies
auf Omeprazol: AUC ↓ 85%, möglich ist. Alternativ
Cmax ↓ 77% ist bei Beibehaltung der
Medikation eine Überprüfung
auf Wirksamkeitsverlust
durchzuführen.
Auswirkung von
Apalutamid auf
Wirkstoffe, die von
CYP2C9 metabolisiert
werden, z.B.:
10 mg Warfarin CT Mehrmalige orale Dosen von Es wird eine Substitution
ERLEADA ergaben in Bezug angeraten, falls dies
auf S-Warfarin: AUC ↓ 46%, möglich ist. Alternativ
Cmax ↓ 16% ist bei Beibehaltung der
Medikation eine Überprüfung
auf Wirksamkeitsverlust
durchzuführen. Während der
Behandlung mit ERLEADA ist
der INR-Wert (International
Normalized Ratio) zu
überwachen.
Auswirkungen von
Apalutamid auf
Wirkstoffe, die von
CYP2C8 metabolisiert
werden, z. B.:
15 mg Pioglitazon CT Mehrmalige orale Dosen von Keine Dosisanpassung.
ERLEADA ergaben in Bezug
auf Pioglitazon: AUC ↓
18%, Cmax ↔
Auswirkung von
Apalutamid auf
Substrate von P-gp,
z.B.:
30 mg Fexofenadin CT Mehrmalige orale Dosen von Mit Vorsicht anwenden und
ERLEADA ergaben in Bezug bei Beibehaltung der
auf Fexofenadin: AUC ↓ Medikation eine Überprüfung
30%, Cmax ↔ auf Wirksamkeitsverlust
durchführen.
Auswirkung von
Apalutamid auf
Substrate von BCRP
oder OATP1B1, z.B.:
10 mg Rosuvastatin CT Mehrmalige orale Dosen von Mit Vorsicht anwenden und
ERLEADA ergaben in Bezug bei Beibehaltung der
auf Rosuvastatin: AUC ↓ Medikation eine Überprüfung
41%, Cmax ↔ auf Wirksamkeitsverlust
durchführen.
Auswirkung von
Apalutamid auf
Substrate von OAT3,
z.B.:
240 mg Benzylpenicil T Mehrmalige orale Dosen von Keine Dosisanpassung.
lin ERLEADA ergaben in Bezug
auf Benzylpenicillin: AUC
↔ Cmax ↔
CT = Clinical Trial (klinische Studie); T = Theoretical (theoretisch)
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