Zusammensetzung

Wirkstoffe
Atorvastatin als Atorvastatin-Kalzium-Trihydrat, Perindopril Arginin.
Hilfsstoffe
Inhalt der Kapseln:
Atorvastatin-Granulat: Talk (E553b), Kalziumkarbonat (E170), Hydroxypropylcellulose (E463), Polysorbat 80 (E433), Croscarmellose-Natrium (E468), Zuckerkügelchen (Saccharose, Maisstärke).
Perindopril Arginin Granulat: Talk (E553b), Hydroxypropylcellulose (E463), Zuckerkügelchen (Saccharose, Maisstärke).
Kapselüberzug:
Lipercosyl 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg: Titandioxid (E171), Brillantblau FCF (E133), Gelatine.
Lipercosyl 20 mg/10 mg, 40 mg/10 mg: Titandioxid (E171), Brillantblau FCF (E133), gelbes Eisenoxid (E172), Gelatine.
Tinte:
Schellack (E904), Propylenglykol (E1520), Ammoniumhydroxidlösung (E527), Eisenoxidschwarz (E172), Kaliumhydroxid (E525).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lipercosyl ist indiziert zur Behandlung der essentiellen arteriellen Hypertonie und/oder der stabilen koronaren Herzkrankheit, die mit einer primären Hypercholesterinämie oder einer gemischten Hyperlipidämie assoziiert sind, als Substitutionstherapie bei erwachsenen Patienten, die mit gleichzeitig eingenommenem Perindopril und Atorvastatin in gleichen Dosierungen bereits korrekt eingestellt sind.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die übliche Dosierung ist eine Kapsel täglich, vorzugsweise am Morgen vor der Mahlzeit. Die Kapsel soll zusammen mit Wasser ganz geschluckt und nicht zerkaut oder zerquetscht werden.
Die fixe Kombination ist nicht zur Initialbehandlung geeignet.
Wenn eine Dosisänderung notwendig ist, sollte die Dosisanpassung mit jeder einzeln eingenommenen Komponente durchgeführt werden.
Während der gesamten Dauer der Behandlung mit Lipercosyl soll der Patient/die Patientin eine standardmässige cholesterinsenkende Diät einhalten.
Kombinationstherapie
Bei Patienten, die Tipranavir, Ritonavir oder Ciclosporin einnehmen, darf die Dosis von Atorvastatin 10 mg/Tag nicht überschreiten (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Lipercosyl kann in diesen Fällen nicht gebraucht werden und die Patienten müssen mit den Einzelkomponenten behandelt werden.
Bei Patienten, die gleichzeitig mit der Behandlung mit Lipercosyl auch antivirale Medikamente gegen Hepatitis C mit Elbasvir, Grazoprevir oder Letermovir zur Prophylaxe einer Cytomegalovirus-Infektion nehmen, darf die Dosis von Atorvastatin in Lipercosyl 20 mg/Tag nicht überschreiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Diese Patienten müssen auch, falls erforderlich, mit den Einzelkomponenten behandelt werden.
Die Anwendung von Lipercosyl wird nicht empfohlen bei Patienten, die Letermovir in Kombination mit Ciclosporin erhalten.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist Lipercosyl mit Vorsicht anzuwenden. Im Falle einer aktiven Lebererkrankung ist die Behandlung mit Lipercosyl kontraindiziert.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) ist die Behandlung mit Lipercosyl kontraindiziert.
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min können Lipercosyl nehmen, aber für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min wird es nicht empfohlen. Bei den letztgenannten Patienten ist eine individuelle Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten empfehlenswert.
Ältere Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»)
Ältere Patienten können entsprechend ihrer Nierenfunktion mit Lipercosyl behandelt werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lipercosyl bei Kindern und Jugendlichen ist nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor. Von der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird deshalb abgeraten.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder andere ACE-Hemmer, gegen Statine oder einen der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe,
·schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min),
·aktive Lebererkrankung oder dauerhafte unklare Erhöhung der Serum-Transaminasen auf mehr als das 3fache des oberen Normalwertes,
·während Schwangerschaft und Stillzeit und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»),
·gleichzeitige Anwendung von Virostatika Glecaprevir/Pibrentasvir zur Behandlung einer Hepatitis-C Infektion,
·gleichzeitige Anwendung von Tipranavir, Ritonavir oder Ciclosporin,
·Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit der Gabe eines ACE-Hemmers,
·hereditäres oder idiopathisches Angioödem,
·gleichzeitige Anwendung von Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Niereninsuffizienz (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»),
·die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern - darunter Lipercosyl - und Neprilysin-Inhibitoren (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril) ist wegen eines erhöhten Risikos für Angioödem kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Eine Behandlung mit Perindopril sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan begonnen werden.
·Behandlung mittels extrakorporellem Kreislauf, der einen Kontakt des Blutes mit negativ geladenen Oberflächen mit sich bringt (siehe «Interaktionen»).
·beidseitige relevante Stenose der Nierenarterie oder Stenose der Nierenarterie nur einer funktionsfähigen Niere (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die speziellen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen bei der Anwendung im Zusammenhang mit Atorvastatin und Perindopril gelten auch für Lipercosyl.
Einfluss auf die Leber
Aufgrund des in Lipercosyl enthaltenen Atorvastatins müssen regelmässig Leberfunktionstests vorgenommen werden. Leberfunktionstests sind erforderlich, falls Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten. Patienten mit einem Anstieg der Transaminasen-Werte müssen bis zum Verschwinden dieser Abweichung(en) überwacht werden. Falls eine Erhöhung der Transaminasen-Werte auf mehr als das 3fache des oberen Normalwertes (ULN, upper limit of normal) fortdauert, empfiehlt sich eine Reduktion der Atorvastatin-Dosis unter Verwendung der Einzelkomponenten oder das Absetzen von Atorvastatin (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischem Ikterus beginnt und zu fulminanter nekrotisierender Hepatitis und (manchmal) zum Tod führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die unter Einnahme von Lipercosyl einen Ikterus oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzym-Werte entwickeln, müssen die Lipercosyl-Behandlung abbrechen und eine geeignete medizinische Überwachung erhalten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In Anbetracht der Wirkungen von Atorvastatin und Perindopril ist Lipercosyl kontraindiziert bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder mit dauerhafter unklarer Erhöhung der Serum-Transaminasen auf mehr als das 3fache des oberen Normalwerts. Lipercosyl muss mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Leberinsuffizienz und bei solchen, die beträchtliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder eine Lebererkrankung in der Anamnese aufweisen. Wenn eine Dosisänderung notwendig ist, muss die Dosisanpassung mit den Einzelkomponenten durchgeführt werden.
Einfluss auf die Skelettmuskulatur
Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann Atorvastatin in seltenen Fällen Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur haben und Myalgie, Myositis oder Myopathie hervorrufen. Daraus kann sich eine Rhabdomyolyse entwickeln, ein möglicherweise letales Krankheitsbild, das charakterisiert ist durch eine erhebliche Erhöhung des Kreatinphosphokinase (CPK)-Serumspiegels (>10×ULN), Myoglobinämie und Myoglobinurie, die zu Niereninsuffizienz führen kann.
Kreatinphosphokinase-Bestimmung:
Der Kreatinphosphokinase (CPK)-Spiegel soll nicht nach einer intensiven körperlichen Anstrengung oder beim Vorliegen anderer möglicher Ursachen eines CPK-Anstiegs gemessen werden, da in diesen Fällen die Interpretation der Messwerte verfälscht werden könnte. Falls der CPK-Wert anfänglich wesentlich erhöht ist (>5×ULN), muss zur Bestätigung des Resultats innerhalb von 5 bis 7 Tagen eine erneute Messung durchgeführt werden.
Vor Behandlungsbeginn:
Atorvastatin muss bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse mit Vorsicht verschrieben werden.
Vor Beginn einer Behandlung mit einem Statin muss in folgenden Fällen der CPK-Spiegel gemessen werden:
·Niereninsuffizienz
·Hypothyreose
·erbliche Muskelerkrankungen in der Eigen- oder Familienanamnese
·Muskeltoxizität im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrats in der Anamnese
·Lebererkrankungen in der Anamnese und/oder übermässiger Alkoholkonsum
·Bei älteren Patienten (>70 Jahre) sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für eine Rhabdomyolyse vorliegen.
·Situationen, in denen eine Erhöhung der Plasmakonzentration vorkommen kann, aufgrund von Interaktionen (siehe «Interaktionen») und aufgrund der Anwendung bei speziellen Populationen einschliesslich genetischer Polymorphismen (siehe «Pharmakokinetik»).
In solchen Situationen wird eine regelmässige Nutzen-Risiko-Neubewertung der Behandlung sowie eine regelmässige klinische Überwachung empfohlen. Wenn der Ausgangswert des CPK-Spiegels erheblich (>5× ULN) erhöht ist, darf die Behandlung nicht begonnen werden.
Während der Behandlung:
·Die Patienten sind anzuweisen, Muskelschmerzen, -krämpfe oder -schwäche unverzüglich mitzuteilen, besonders wenn diese von Unwohlsein oder Fieber begleitet sind oder wenn die Anzeichen und Symptome nach dem Absetzen von Lipercosyl weiter bestehen.
·Wenn solche Symptome während der Behandlung eines Patienten mit Lipercosyl auftreten, muss der CPK-Spiegel gemessen werden. Ist dieser signifikant erhöht (>5× ULN), so muss die Behandlung abgebrochen werden.
·Wenn die muskulären Symptome ausgeprägt sind und zu täglichen Beschwerden führen, muss der Abbruch der Behandlung erwogen werden, auch wenn der CPK-Wert gleich oder kleiner ist als das 5fache der ULN.
·Wenn die Symptome verschwinden und sich der CPK-Spiegel normalisiert, kann die Wiederaufnahme von Atorvastatin oder die Einführung eines anderen Statins in der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Überwachung erwogen werden.
·Lipercosyl ist sofort abzusetzen, wenn klinisch bedeutsam erhöhte CPK-Werte (>10× ULN) festgestellt werden oder eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
Gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln
Aufgrund des enthaltenen Atorvastatins ist das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöht, wenn Lipercosyl gleichzeitig mit bestimmten Arzneimitteln verabreicht wird, welche die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen können, wie starke Inhibitoren von CYP3A4 oder von Transportproteinen (z.B. Ciclosporin, Telithromycin, Clarithromycin, Delavirdin, Stiripentol, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, Letermovir und HIV-Protease-Inhibitoren einschliesslich Ritonavir, Lopinavir, Atazanavir, Indinavir, Darunavir, Tipranavir/Ritonavir usw.). Das Risiko einer Myopathie kann ebenfalls erhöht sein bei gleichzeitiger Anwendung von Gemfibrozil oder anderen Fibrinsäure-Derivaten, antiviralen Medikamenten gegen Hepatitis C (Elbasvir/Grazoprevir), Erythromycin, Niacin und Ezetimib. Mögliche Arzneimittelwechselwirkungen sollten vor und während der Behandlung mit antiviralen Medikamenten, die zur Behandlung von Hepatitis C (HCV) eingesetzt werden, berücksichtigt werden und können zum Absetzen von Atorvastatin oder zur Reduzierung der Atorvastatin-Dosis führen (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Soweit möglich, sind anstelle dieser Arzneimittel andere Behandlungsmöglichkeiten (die keine Interferenz verursachen) in Betracht zu ziehen.
Wenn gleichzeitige Verabreichung dieser Arzneimittel und Lipercosyl notwendig ist, sind Nutzen und Risiken der Begleitbehandlung sorgfältig abzuwägen. Für Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, gilt eine niedrigere maximal empfohlene Dosis von Atorvastatin und deshalb muss eine Dosisreduktion der Einzelkomponenten in Betracht gezogen werden. Ausserdem sollte im Falle von starken CYP3A4-Inhibitoren eine niedrigere Initialdosis von Atorvastatin in Erwägung gezogen werden und es wird eine geeignete klinische Überwachung dieser Patienten empfohlen (siehe «Interaktionen»).
HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine) einschliesslich Lipercosyl dürfen nicht mit systemischen Fusidinsäure-Präparaten kombiniert werden.
Es wurden Fälle von Rhabdomyolyse (darunter einige Todesfälle) bei Patienten gemeldet, die systemische Fusidinsäure-Präparate in Kombination mit Statinen erhalten hatten (siehe «Interaktionen»).
Während jeglicher unverzichtbaren systemischen Behandlung mit Fusidinsäure ist die Einnahme von Lipercosyl zu unterbrechen. Die Patienten sind anzuweisen, sofort ärztlichen Rat zu suchen, wenn sie Zeichen der Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken.
Die Behandlung mit Statinen kann 7 Tage nach der letzten Einnahme von Fusidinsäure wieder aufgenommen werden.
Ausnahmsweise, wenn eine kontinuierliche systemische Behandlung mit Fusidinsäure erforderlich ist, darf die Kombination von Lipercosyl mit Fusidinsäure nur nach Prüfung des einzelnen Falls und unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle erfolgen.
Immunvermittelte nekrotisierende Myopathien
Während oder nach der Behandlung mit bestimmten Statinen wurden sehr seltene Fälle von immunvermittelter nekrotisierender Myopathie (IMNM, immune-mediated necrotizing myopathy) mitgeteilt. Die immunvermittelte nekrotisierende Myopathie ist klinisch durch eine proximale persistierende Muskelschwäche und eine erhöhte Kreatinphosphokinase im Serum gekennzeichnet, die trotz Abbruch der Behandlung mit dem Statin weiter bestehen.
Interstitielle Pneumopathie
Bei einigen Statinen wurden aussergewöhnliche Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet, insbesondere bei Langzeitbehandlung (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Charakteristische Symptome sind Dyspnoe, unproduktiver Husten und Verschlechterung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber). Falls bei einem Patienten der Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung besteht, muss die Behandlung mit Lipercosyl abgebrochen werden und es ist eine Behandlung nur mit Perindopril zu erwägen.
Diabetes
Es gibt Hinweise darauf, dass Statine als Substanzklasse den Blutzuckerspiegel erhöhen und bei manchen Patienten, die ein hohes Risiko für die künftige Entwicklung eines Diabetes mellitus haben, eine Hyperglykämie hervorrufen können, deren Höhe eine strikte Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dieses Risiko wird jedoch aufgewogen durch die Statin-bedingte Reduktion des vaskulären Risikos und stellt deshalb keinen Grund für einen Abbruch der Behandlung mit Lipercosyl dar. Im Falle einer Behandlung mit Lipercosyl müssen Risikopatienten (Nüchternblutzucker 5,6 - 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², Hypertriglyceridämie, arterielle Hypertonie) gemäss den nationalen Richtlinien klinisch und in Bezug auf die Laborwerte überwacht werden.
Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss der Blutzuckerspiegel während des ersten Monats einer Behandlung mit Arzneimitteln wie Lipercosyl, die einen ACE-Hemmer enthalten, engmaschig kontrolliert werden (siehe «Interaktionen»).
Arterielle Hypotonie
Die Anwendung des ACE-Hemmers kann einen plötzlichen Abfall des Blutdrucks bewirken, insbesondere bei Patienten mit starker Stimulierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems (RAAS). Dies kann vor allem der Fall sein bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie oder anderen Formen sekundärer Hypertonie, mit Hypovolämie, Herz- oder Leberinsuffizienz, sowie bei solchen, die im Rahmen einer medikamentös unterstützenden Behandlung insbesondere Diuretika oder Vasodilatatoren einnehmen.
Patienten mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische arterielle Hypotonie sind zu Beginn der Therapie und bei Dosisanpassungen engmaschig zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Dasselbe gilt für Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei denen ein übermässiger Blutdruckabfall einen Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall verursachen kann.
Aortenklappen- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie
Wie andere Arzneimittel, die ACE-Hemmer enthalten, zum Beispiel Perindopril, ist Lipercosyl mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Stenose der Mitralklappe und Obstruktion des linksventrikulären Auswurfs wie eine Aortenstenose oder eine hypertrophe Kardiomyopathie.
Nierentransplantation
Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Perindopril oder Lipercosyl bei Patienten nach kürzlich erfolgter Nierentransplantation.
Renovaskuläre Hypertonie
Die adäquate Behandlung der renovaskulären Hypertonie besteht in der Revaskularisierung.
Bei Patienten mit beidseitiger Stenose der Nierenarterie oder Stenose der Nierenarterie nur einer funktionsfähigen Niere besteht bei Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen»). Die Behandlung mit Diuretika kann zu diesem Risiko beitragen. Ein Verlust der Nierenfunktion kann bei Patienten mit einseitiger Stenose der Nierenarterie selbst bei geringfügigen Veränderungen des Serumkreatinins vorkommen.
Niereninsuffizienz
Lipercosyl kann bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min angewendet werden, ist jedoch bei mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min) nicht geeignet. Bei diesen Patienten wird eine individuelle Anpassung der Dosierung der einzelnen Komponenten empfohlen. Die systematische Kontrolle von Kalium und Kreatinin gehört bei niereninsuffizienten Patienten zur ärztlichen Routinepraxis.
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) ist die Behandlung mit Lipercosyl kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Die arterielle Hypotonie als Folge der Behandlungseinleitung mit einem ACE-Hemmer wie Perindopril kann die Abnahme der Nierenfunktion noch verschlimmern. Fälle von akuter, im Allgemeinen reversibler Niereninsuffizienz sind unter diesen Umständen beschrieben worden.
Bei bestimmten Patienten mit bilateraler Stenose der Nierenarterie oder Stenose der versorgenden Arterie einer solitären Niere wurde unter Behandlung mit ACE-Hemmer ein Anstieg des Harnstoffs im Blut und des Serumkreatinins beobachtet, der nach Absetzen der Behandlung im Allgemeinen reversibel war. Dies kann insbesondere bei niereninsuffizienten Patienten vorkommen. Wenn zudem eine renovaskuläre Hypertonie vorliegt, ist das Risiko einer schwerwiegenden arteriellen Hypotonie und einer Niereninsuffizienz erhöht. Bei diesen Patienten ist die Behandlung unter engmaschiger ärztlicher Überwachung, mit geringer Dosis und vorsichtiger Dosissteigerung einzuleiten. Da die Behandlung mit Diuretika ein zusätzlicher Risikofaktor ist, muss sie unterbrochen und die Nierenfunktionen in den ersten Behandlungswochen überwacht werden.
Bei manchen Hypertonikern ohne vorbestehende manifeste renovaskuläre Erkrankung zeigte sich ein gewöhnlich geringfügiger und vorübergehender Anstieg des Harnstoffs im Blut und des Kreatinin-Serumspiegels, insbesondere wenn Perindopril zusammen mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dies ist wahrscheinlicher bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz. Eine Verminderung der Dosis der einzelnen Komponenten und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder von Lipercosyl kann erforderlich werden.
Die Wirkung des Kombinationspräparats Lipercosyl bei Niereninsuffizienz ist nicht beurteilt worden. Die Dosis von Lipercosyl muss sich an die Dosierungsempfehlungen für jede Komponente separat halten.
Patienten in Hämodialyse
Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten beschrieben, welche eine Dialyse mit Membranen hoher Permeabilität erhielten und begleitend mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Bei diesen Patienten sollte ein anderer Typ der Dialysemembran oder das Antihypertonikum einer anderen Klasse verwendet werden.
Überempfindlichkeit, Angioödem
Selten wurde bei Patienten unter Behandlung mit ACE-Hemmer, darunter Perindopril, ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmassen, der Lippen, der Schleimhäute, der Zunge, der Glottis und/oder des Larynx beschrieben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Dies kann jederzeit im Laufe der Behandlung auftreten. Lipercosyl muss dann unverzüglich abgesetzt und eine geeignete Überwachung eingeleitet und bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome beibehalten werden. Wenn das Ödem auf Gesicht und Lippen beschränkt war, verschwanden die Beschwerden im Allgemeinen ohne Behandlung, jedoch erwiesen sich Antihistaminika zur Linderung der Symptome als nützlich.
Ein Angioödem in Verbindung mit Larynxödem kann tödlich verlaufen. Sind Zunge, Glottis oder Larynx betroffen, was eine Atemwegsobstruktion zur Folge haben kann, so muss unverzüglich eine Notfallbehandlung erfolgen. Diese kann in der Verabreichung von Adrenalin und/oder dem Offenhalten der Atemwege bestehen. Der Patient muss bis zum vollständigen und andauernden Abklingen der Symptome unter strenger ärztlicher Überwachung bleiben.
Patienten mit Angioödem in der Anamnese können unabhängig von einer Behandlung mit ACE-Hemmer unter Behandlung mit Lipercosyl einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt sein (siehe «Kontraindikationen»).
Über seltene Fälle von intestinalem Angioödem bei Patienten unter Behandlung mit ACE-Hemmer wurde berichtet. Diese Patienten hatten Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); in manchen Fällen ging kein Angioödem im Gesicht voraus und der C-1 Esterase-Spiegel war normal. Die Diagnose wurde mittels abdominaler Computertomographie (CT-Scan), Ultraschall oder während eines chirurgischen Eingriffs gestellt und die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Ein intestinales Angioödem sollte bei mit Lipercosyl behandelten Patienten, die Bauchschmerzen haben, in die Differentialdiagnose einbezogen werden.
Gleichzeitige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus): Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können ein erhöhtes Risiko für Angioödem haben (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe «Interaktionen»).
Gleichzeitige Anwendung von Gliptinen (z. B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin): Bei Patienten, die gleichzeitig mit Gliptin behandelt werden, kann ein erhöhtes Risiko für Angioödeme (z. B. Schwellungen der Atemwege oder der Zunge, mit oder ohne Atembeschwerden) bestehen (siehe «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Neprilysin-Inhibitoren (neutrale Endopeptidase, NEP) kann ebenfalls das Risiko für ein Angioödem erhöhen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
ACE-Hemmer – darunter Lipercosyl – dürfen nicht gleichzeitig mit NEP-Inhibitoren angewendet werden (z.B. die Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril), denn das Angioödem-Risiko kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig mit der Kombination Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril behandelt werden. Zwischen dem Beginn einer Behandlung mit Lipercosyl und der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan muss ein Intervall von mindestens 36 Stunden eingehalten werden.
Zwischen dem Beginn einer Behandlung mit Sacubitril/Valsartan und der letzten Dosis von Lipercosyl muss ein Intervall von mindestens 36 Stunden eingehalten werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Anaphylaktoide Reaktionen während der Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese
In seltenen Fällen erlitten Patienten, welche ACE-Hemmer erhielten, während einer LDL-Apherese mit Adsorption an Dextransulfat eine lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktion. Diese Reaktionen lassen sich durch vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit ACE-Hemmer vor jeder Apherese vermeiden.
Anaphylaktoide Reaktionen während der Desensibilisierung
Fälle von anaphylaktoiden Reaktionen bei der Verabreichung eines ACE-Hemmers wie Lipercosyl während einer Behandlung zur Desensibilisierung (zum Beispiel mit Hymenopteren-Gift) wurden gemeldet. Die Reaktionen konnten durch ein vorübergehendes Absetzen des ACE-Hemmers bei diesen Patienten vermieden werden, traten aber bei versehentlicher Wiederaufnahme der Behandlung erneut auf.
Neutropenie/Agranulozytose/Thrombozytopenie/Anämie
Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, wurden Fälle von Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie beschrieben. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere Risikofaktoren wird eine Neutropenie selten beobachtet. Lipercosyl muss mit extremer Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit kollagener Gefässerkrankung, Behandlung mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid, oder bei einer Kombination dieser Risikofaktoren, insbesondere einer vorbestehenden Einschränkung der Nierenfunktion. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in etlichen Fällen auf eine intensive Antibiotikatherapie nicht ansprachen. Wenn Lipercosyl bei diesen Patienten angewendet wird, empfiehlt sich eine regelmässige Kontrolle der Leukozytenzahl und die Patienten sollten angewiesen werden, jedes Zeichen einer Infektion (z.B. Halsschmerzen, Fieber) zu melden.
Ethnische Gruppe
ACE-Hemmer verursachen bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen.
Lipercosyl, das den ACE-Hemmer Perindopril enthält, kann bei Patienten schwarzer Hautfarbe weniger wirksam zur Blutdrucksenkung sein.
Husten
Unter der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist der Husten nicht-produktiv, persistierend und klingt nach Beendigung der Behandlung ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten muss bei hustenden Patienten, die mit Lipercosyl behandelt werden, differentialdiagnostisch in Betracht gezogen werden.
Chirurgische Eingriffe/Anästhesie
Bei Patienten, die sich einer grossen chirurgischen Operation oder einer Narkose mit blutdrucksenkenden Wirkstoffen unterziehen müssen, kann Lipercosyl die Produktion von Angiotensin II blockieren. Die Behandlung sollte einen Tag vor dem Eingriff abgesetzt werden.
Hyperkaliämie
Eine Erhöhung des Kaliumspiegels im Blut wurde bei manchen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, darunter Perindopril, behandelt wurden. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind unter anderem Niereninsuffizienz, Einschränkung der Nierenfunktion, Alter (>70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse wie Dehydration, akute kardiale Dekompensation, metabolische Azidose, gleichzeitige Verwendung von kaliumsparenden Diuretika (zum Beispiel Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplementen oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder andere Behandlungen, die eine Erhöhung des Kaliumspiegels im Blut bewirken (zum Beispiel Heparin, andere ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Acetylsalicylsäure ≥3 g/Tag, COX-2-Hemmer und nicht selektive NSAID, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus, Trimethoprim oder auch Co-Trimoxazol (auch bekannt als Trimethoprim/Sulfamethoxazol). Die Verwendung von Kaliumsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen kann insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion zu einem signifikanten Anstieg des Kaliumspiegels im Blut führen. Hyperkaliämie kann schwerwiegende und manchmal tödliche Arrhythmien verursachen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Lipercosyl und den oben genannten Arzneimitteln notwendig ist, müssen diese mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle des Kaliumspiegels im Blut angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Lithium
Die Kombination von Lithium mit perindoprilhaltigen Medikamenten wie LIPERCOSYL wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Siehe «Interaktionen».
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf antihypertensive Behandlungen an, die durch Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Aus diesem Grund wird dieses Medikament bei solchen Patienten nicht empfohlen.
Hilfsstoffe
Da dieses Arzneimittel Saccharose enthält, soll Lipercosyl nicht von Patienten mit dem seltenen hereditären Problem der Fruktose-Intoleranz genommen werden, ebenso wenig mit einem Syndrom der Malabsorption von Glukose und Galaktose oder einem Sucrase/Isomaltase-Mangel.

Interaktionen

Mit Lipercosyl und anderen Arzneimitteln wurde keine Arzneimittel-Interaktionsstudie durchgeführt, aber separate Studien mit Atorvastatin und Perindopril. Die Resultate dieser Studien sind nachfolgend aufgeführt.
Medikamente, die das Risiko eines Angioödems erhöhen:
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit der Kombination Sacubitril/Valsartan ist wegen des erhöhten Risikos eines Angioödems kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis einer Perindopril-haltigen Therapie begonnen werden. Die Behandlung mit Perindopril sollte nicht innerhalb von 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan begonnen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Racecadotril, mTOR-Inhibitoren (z. B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) und Gliptinen (z. B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin) kann zu einem erhöhten Risiko eines Angioödems führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie induzieren:
Gewisse Arzneimittel bzw. therapeutische Klassen können zum vermehrten Vorkommen von Hyperkaliämie führen, z. B. Aliskiren, Kaliumsalze, kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten (ARA II), NSAID, Heparine, Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolismus und Trimethoprim. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erhöht das Risiko für eine Hyperkaliämie. Daher wird die Kombination von Lipercosyl mit den oben genannten Medikamenten nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung des Blutkaliumspiegels erfolgen.
Interaktionen von Lipercosyl mit anderen Arzneimitteln

↓ Abnahme
↑ Zunahme
↔ unverändert
↕ variabel
* Die Daten betreffend die Modifikation x-fach entsprechen einem einfachen Verhältnis zwischen der Komedikation und der Verwendung von Atorvastatin allein (z.B. 1fach = keine Änderung). Die Daten betreffend die Modifikation in % zeigen den Unterschied in Prozent in Bezug auf die Verwendung von Atorvastatin allein (z.B. 0% = keine Änderung).
¥ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir plus Ritonavir entspricht nicht der in der Klinik verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatin-Werte nach einer klinisch üblichen Dosierung ist wahrscheinlich grösser als in dieser Studie beobachtet. Dieses Medikament ist daher mit Vorsicht und mit der niedrigsten erforderlichen Dosis zu verwenden.
# Bei exzessivem Konsum von Grapefruit-Saft (≥750 ml - 1,2 l pro Tag) beobachtete man eine stärkere Zunahme der AUC (AUC-Verhältnis bis zu 2,5fach) und/oder der Cmax (Cmax-Verhältnis bis zu 1,71fach).
† Wegen des doppelten Interaktionsmechanismus von Rifampicin empfiehlt sich die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin und Rifampicin, denn die Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin führt zu einer signifikanten Abnahme des Plasmaspiegels von Atorvastatin.
Δ Einzelner Wert, 8-16 Std. nach der Einnahme.

Schwangerschaft, Stillzeit

Lipercosyl ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Lipercosyl wirksame Verhütungsmassnahmen anwenden (siehe «Kontraindikationen»).
Schwangerschaft
Atorvastatin
Atorvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Die Sicherheit der Anwendung bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen. Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin an Schwangeren durchgeführt. Einige seltene Fälle kongenitaler Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden beschrieben. In Tierstudien wies man eine Reproduktionstoxizität nach (siehe «Präklinische Daten»).
Die Verabreichung von Atorvastatin an die Mutter kann die fetale Konzentration von Mevalonat, einem Präkursor in der Biosynthese von Cholesterin, verringern. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess und gewöhnlich sollte das Absetzen von lipidsenkenden Arzneimitteln während einer Schwangerschaft nur einen geringen Einfluss auf das Langzeitrisiko haben, das mit einer primären Hypercholesterinämie verbunden ist.
Aus all diesen Gründen darf Atorvastatin nicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder bei denen eine Schwangerschaft vermutet wird.
Perindopril
Die verfügbaren epidemiologischen Daten zum Missbildungsrisiko nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Trimenons der Schwangerschaft lassen keine Schlussfolgerung zu.
Allerdings kann eine geringe Risikoerhöhung für angeborene Missbildungen nicht ausgeschlossen werden. Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, wird empfohlen, ihre antihypertensive Behandlung auf ein Arzneimittel mit gut etabliertem Sicherheitsprofil zur Anwendung in der Schwangerschaft umzustellen. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss die Behandlung mit ACE-Hemmern sofort abgesetzt und nötigenfalls mit einer Alternativbehandlung begonnen werden (siehe «Kontraindikationen»).
Die Einnahme eines ACE-Hemmers während des 2. und 3. Trimenons kann beim Fetus Nierenschäden und Missbildungen im Gesicht und am Schädel verursachen. Der Fetus im Mutterleib ist dem Risiko einer Hypotonie ausgesetzt. Bei solchen Neugeborenen wurden ein niedriges Geburtsgewicht, eine reduzierte Nierendurchblutung sowie Anurie beobachtet. Bei den Müttern wurde ein Oligohydramnion festgestellt, wahrscheinlich zurückzuführen auf die reduzierte Nierenfunktion des Fetus. Nach einer solchen Exposition im Uterus müssen alle Neugeborenen untersucht werden; man sollte sich von ihrer ausreichenden Harnausscheidung überzeugen und den Kaliumblutspiegel und Blutdruck kontrollieren. Falls erforderlich, werden geeignete medizinische Massnahmen ergriffen, beispielsweise eine Rehydratation oder eine Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Blutkreislauf zu eliminieren.
In Tierversuchen wurde eine erhöhte Fetotoxizität und peri-/postnatale Toxizität bei Nagetieren und Kaninchen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Es gibt keine klinischen Daten zur Anwendung von Atorvastatin oder Perindopril allein oder in Kombination während der Stillzeit. In Tierstudien (Ratten) wurde das Vorhandensein von Atorvastatin oder Perindopril in der Muttermilch nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»).
Atorvastatin
Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.
Perindopril
Es liegt keine Information über den Gebrauch von Perindopril während der Stillzeit vor.
Fertilität
Zur Fertilität unter Behandlung mit Lipercosyl liegen keine klinischen Daten vor.
Atorvastatin
In Tierversuchen hatte Atorvastatin keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Tiere (siehe «Präklinische Daten»).
Perindopril
In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten zeigte Perindopril keinen Einfluss auf die Reproduktionsfähigkeit oder Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
·Atorvastatin hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
·Perindopril hat keinen direkten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, aber individuelle Reaktionen im Zusammenhang mit einem tiefen Blutdruck sind bei gewissen Patienten möglich, vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Kombination mit einem anderen blutdrucksenkenden Arzneimittel.
Folglich kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, bei Patienten, die Lipercosyl einnehmen, beeinträchtigt sein. Vorsicht ist geboten, besonders zu Beginn der Behandlung.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei separat verabreichtem Atorvastatin und Perindopril sind: Rhinopharyngitis, Überempfindlichkeit, Hyperglykämie, Schwindel, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Parästhesien, Sehstörungen, Tinnitus, Vertigo, Hypotonie, pharyngo-laryngeale Schmerzen, Epistaxis, Husten, Dyspnoe, Nausea, Erbrechen, Schmerzen im Ober- und Unterbauch, Dyspepsie, Diarrhoe, Obstipation, Flatulenz, Exanthem, Pruritus, Gelenkschwellung, Schmerzen in den Gliedmassen, Arthralgie, muskuläre Spasmen, Myalgie, Rückenschmerzen, Asthenie, Anomalien der Leberfunktionstests, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut.
Tabellarische Aufstellung der unerwünschten Wirkungen:
Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden während der Behandlung mit Atorvastatin und Perindopril bei gemeinsamer oder separater Verabreichung beobachtet und sind gemäss nachstehenden Häufigkeiten geordnet:
sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

* Für spontan gemeldete unerwünschte Wirkungen wurde die Häufigkeit aufgrund klinischer Studien berechnet.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde bei Patienten, die Atorvastatin erhielten, eine Erhöhung der Serum-Transaminasen beobachtet. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen gering und vorübergehend und erforderten keine Unterbrechung der Behandlung. Klinisch bedeutsame Erhöhungen der Serum-Transaminasen (um mehr als das 3fache des oberen Normalwerts) traten bei 0,8% der Patienten unter Behandlung mit Atorvastatin auf. Diese Erhöhungen waren dosisabhängig und bei allen Patienten reversibel.
Eine Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CPK) im Serum um mehr als das 3fache des oberen Normalwertes trat bei 2,5% der Patienten unter Atorvastatin auf, genau wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern in klinischen Studien. Werte über dem 10fachen oberen Normalwert gab es bei 0,4% der mit Atorvastatin behandelten Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Folgende unerwünschte Wirkungen wurden im Zusammenhang mit manchen Statinen beobachtet:
·Sexuelle Dysfunktion
·Depression
·Aussergewöhnliche Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, vor allem bei Langzeittherapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Diabetes: Seine Häufigkeit hängt vom Vorhandensein oder Fehlen von Risikofaktoren ab (Nüchternblutzucker ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², Hypertriglyceridämie, Hypertonie in der Anamnese).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es ist keine Information zur Überdosierung von Lipercosyl beim Menschen verfügbar.
Atorvastatin
Symptome und Behandlung
Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit Atorvastatin. Im Fall einer Überdosierung ist der Patient symptomatisch zu behandeln. Bei Bedarf sind unterstützende Massnahmen einzuleiten, Leberfunktionstests durchzuführen und die Kreatinphosphokinase-Werte im Serum zu überwachen. Aufgrund der hohen Bindung von Atorvastatin an Plasmaproteine ist nicht zu erwarten, dass eine Hämodialyse die Clearance von Atorvastatin wesentlich beschleunigt.
Perindopril
Symptome
Die mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern verbundenen Symptome können umfassen: Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Niereninsuffizienz, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Vertigo, Angst und Husten.
Behandlung
Die bei Überdosierung empfohlene Massnahme ist die intravenöse Infusion einer isotonischen Kochsalzlösung (9 mg/ml, 0,9%). Falls eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht und die Beine hochgelagert werden. Wenn möglich, kann auch eine intravenöse Infusion von Angiotensin II und/oder Katecholaminen verabreicht werden. Perindopril lässt sich durch Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein Herzschrittmacher ist bei therapieresistenter Bradykardie angezeigt. Vitalzeichen, Elektrolyt- und Kreatininspiegel im Serum sind kontinuierlich zu überwachen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10BX15
Pharmakotherapeutische Gruppe: lipidsenkende Mittel, HMG-CoA-Reduktasehemmer, andere Kombinationen.
Wirkungsmechanismus
Atorvastatin
Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Hemmer der HMG-CoA-Reduktase. Dieses geschwindigkeitslimitierede Enzym katalysiert die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A zu Mevalonat, einem Vorläufer der Sterole, darunter das Cholesterin. Die hepatischen Triglyceride und Cholesterin werden in Lipoproteine sehr niedriger Dichte (Very-Low-Density Lipoproteine, VLDL) eingefügt und zum Transport in die peripheren Gewebe ins Plasma freigesetzt. Low-Density Lipoproteine (LDL) werden aus VLDL gebildet und vorwiegend via Rezeptoren mit hoher Affinität für LDL (LDL-Rezeptoren) abgebaut.
Perindopril
Perindopril ist ein Hemmer des Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin-Konversionsenzym, ACE). Dieses Konversionsenzym, eine Kinase, ist eine Exopeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I in das vasokonstriktorische Angiotensin II ermöglicht und den Abbau des gefässerweiternden Bradykinins in ein inaktives Heptapeptid herbeiführt.
Pharmakodynamik
Atorvastatin
Atorvastatin verringert die Konzentration von Cholesterin und Lipoproteinen im Plasma, indem es die HMG-CoA-Reduktase und folglich die Biosynthese von Cholesterin in der Leber hemmt. Dieses Enzym erhöht auch die Zahl der LDL-Rezeptoren an der Oberfläche der Hepatozyten und steigert dadurch das Einfangen und den Katabolismus der LDL.
Atorvastatin vermindert die Produktion der LDL und die Zahl der LDL-Partikel. Atorvastatin bewirkt eine erhebliche und lang anhaltende Zunahme der LDL-Rezeptor-Aktivität, was mit einer vorteilhaften Änderung der Qualität zirkulierender LDL-Partikel einhergeht. Bei Patienten mit familiärer homozygoter Hypercholesterinämie, die normalerweise nicht auf lipidsenkende Wirkstoffe ansprechen, vermindert Atorvastatin wirksam das zirkulierende LDL.
Perindopril
Die Hemmung des Konversionsenzyms (ACE) bewirkt eine Abnahme von Angiotensin II im Plasma, was (durch Hemmung der negativen Rückkopplung auf die Freisetzung von Renin) zur gesteigerten Plasmaaktivität von Renin und zu verminderter Aldosteron-Sekretion führt. Da ACE Bradykinin inaktiviert, führt die Hemmung von ACE auch zu einer gesteigerten Aktivität lokaler und zirkulierender Kallikrein-Kinin-Systeme (und damit auch zur Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Dieser Mechanismus kann zur blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beitragen und ist teilweise für manche ihrer Nebenwirkungen (z.B. Husten) verantwortlich.
Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten Perindoprilat. Die anderen Metaboliten zeigen keine Hemmung der ACE-Aktivität in vitro.
Herzinsuffizienz
Perindopril verringert die Herzarbeit durch Senkung der Vor- und Nachlast.
Klinische Wirksamkeit
Die Morbidität und Mortalität durch Lipercosyl sind nicht untersucht worden.
Atorvastatin
In einer Dosis-Wirkung-Studie konnte gezeigt werden, dass Atorvastatin zu einer Senkung der Konzentration von Gesamtcholesterin (um 30-46%), LDL-Cholesterin (41-61%), Apolipoprotein B (34-50%) und Triglyceriden (14-33%) führt und gleichzeitig in variablem Ausmass das HDL-Cholesterin und Apolipoprotein-A-1 erhöht. Diese Resultate gelten gleichermassen für Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, mit nicht familiären Formen der Hypercholesterinämie oder gemischter Hyperlipidämie, einschliesslich Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes.
Es zeigte sich, dass die Senkung von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Apolipoprotein B das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und kardiovaskuläre Mortalität reduzieren konnte.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie
In eine offene multizentrische Compassionate-Use-Studie über 8 Wochen mit einer fakultativen Verlängerungsphase variabler Dauer wurden 335 Patienten aufgenommen, wovon man bei 89 eine homozygote familiäre Hypercholesterinämie diagnostizierte. Bei diesen 89 Patienten betrug die durchschnittliche prozentuale Senkung des LDL-Cholesterins ungefähr 20%. Atorvastatin wurde in Dosen bis zu 80 mg/Tag verabreicht.
Atherosklerose
In der Studie REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering) verglich man die Wirkung einer intensiven lipidsenkenden Behandlung durch 80 mg Atorvastatin auf die Koronarsklerose mit der Wirkung einer lipidsenkenden Standardtherapie, bestehend in 40 mg Pravastatin. Die Beurteilung erfolgte mittels intravaskulärer Echographie (IVUS, intravascular ultrasonography) während einer Angiographie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. In dieser multizentrischen doppelblinden randomisierten kontrollierten Studie führte man zu Beginn der Studie und nach 18 Monaten bei 502 Patienten eine intravaskuläre Echographie durch. In der Atorvastatin-Gruppe (n = 253) zeigte sich keine Zunahme der Arteriosklerose.
Die prozentuale Änderung (Mittelwert) des atheromatösen Gesamtvolumens gegenüber dem Ausgangswert als Hauptkriterium der Studie betrug -0,4% (p = 0,98) in der Atorvastatin-Gruppe und +2,7% (p = 0,001) in der Pravastatin-Gruppe (n = 249). Der in der Atorvastatin-Gruppe erhaltene Effekt war im Vergleich zur Pravastatin-Gruppe statistisch signifikant (p = 0,02). Ziel dieser Studie war nicht die Untersuchung der Wirkung einer intensiven lipidsenkenden Behandlung auf das Vorkommen kardiovaskulärer Ereignisse wie die Inanspruchnahme einer Revaskularisierung, das Auftreten nicht letaler Myokardinfarkte oder koronar bedingte Todesfälle.
In der Atorvastatin-Gruppe wurde der mittlere LDL-Cholesterinspiegel auf 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl) gesenkt gegenüber dem Ausgangswert von 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl). In der Pravastatin-Gruppe zeigte sich eine Senkung des mittleren LDL-Cholesterinspiegels auf 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) im Vergleich zum Ausgangswert von 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) (p <0,0001). Atorvastatin senkte auch signifikant den Mittelwert des Gesamtcholesterins um 34,1% (Pravastatin-Gruppe: 18,4%, p <0,0001), den Mittelwert des Triglycerid-Spiegels um 20% (Pravastatin-Gruppe: -6,8%, p <0,0009) und den Mittelwert des Apolipoprotein B-Spiegels um 39,1% (Pravastatin-Gruppe: -22,0%, p <0,0001). Atorvastatin erhöhte den Mittelwert des HDL-Cholesterins um 2,9% (Pravastatin-Gruppe: +5,6%, p = ns). Man beobachtete in der Atorvastatin-Gruppe eine mittlere Senkung des CRP (C-reaktives Protein) um 36,4% im Vergleich zu einer Senkung um 5,2% in der Pravastatin-Gruppe (p <0,0001).
Die Studienergebnisse wurden mit der Dosis 80 mg erzielt und können daher nicht auf niedrigere Dosierungen extrapoliert werden.
Das Profil der Anwendungssicherheit und Verträglichkeit war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
Es war nicht das Ziel dieser Studie, die Wirkung einer intensiven lipidsenkenden Behandlung auf das Vorkommen schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse zu beurteilen. Nicht belegt ist der Zusammenhang zwischen den in dieser Studie erhaltenen Resultaten bildgebender Verfahren und der klinischen Wirksamkeit hinsichtlich primärer und sekundärer Prävention kardiovaskulärer Ereignisse.
Akutes koronares Syndrom
In der MIRACL-Studie beurteilte man eine Dosis von 80 mg Atorvastatin bei 3'086 Patienten (1'538 Patienten in der Atorvastatin-Gruppe und 1'548 Patienten in der Placebo-Gruppe) mit akutem koronarem Syndrom (Myokardinfarkt ohne pathologische Q-Zacke oder instabile Angina pectoris). Die Behandlung wurde im Verlauf der akuten Phase nach der Hospitalisierung eingeleitet und während 16 Wochen fortgesetzt. Die Behandlung mit Atorvastatin 80 mg/Tag verlängerte die Zeit bis zum Auftreten des kompositen Hauptkriteriums, das sich wie folgt zusammensetzte: Todesfälle jeglicher Ursache, nicht letale Myokardinfarkte, reanimierter Herzstillstand oder Angina pectoris mit hospitalisierungsbedürftigen Zeichen einer myokardialen Ischämie. Die Risiko-Reduktion betrug 16% (p = 0,048), hauptsächlich dank einer 26%igen Reduktion der Rehospitalisierungen wegen Angina pectoris mit Zeichen myokardialer Ischämie (p = 0,018). Die in Bezug auf die sekundären Kriterien beobachteten Unterschiede waren statistisch nicht signifikant (insgesamt Placebo 22,2%, Atorvastatin 22,4%). Das Sicherheitsprofil der Anwendung von Atorvastatin im Verlauf der MIRACL-Studie stimmte mit demjenigen überein, das im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» beschrieben ist.
Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen
Die Wirkungen von Atorvastatin auf tödliche und nicht-tödliche koronare Ereignisse wurden in der randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studie «The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm» (ASCOTT-LLA) beurteilt. Die an der Studie teilnehmenden Patienten waren Hypertoniker im Alter von 40 bis 79 Jahren ohne Myokardinfarkt in der Anamnese, ohne Behandlung wegen Angina pectoris und mit einem Gesamtcholesterin ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alle Patienten hatten mindestens 3 der vordefinierten kardiovaskulären Risikofaktoren: männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Rauchen, Diabetes, koronare Herzkrankheit in der Anamnese bei einem Verwandten 1. Grades, Quotient Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin >6, periphere Arterienerkrankung, linksventrikuläre Hypertrophie, Schlaganfall in der Anamnese, spezifische EKG-Anomalie, Proteinurie/Albuminurie. Für keinen der in die Studie aufgenommenen Patienten nahm man ein erhöhtes Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis an.
Die Patienten erhielten eine antihypertensive Behandlung (auf der Grundlage von Amlodipin oder Atenolol) und 10 mg Atorvastatin täglich (n = 5'168) oder ein Placebo (n = 5'137).
Die Wirkung von Atorvastatin hinsichtlich Reduktion des relativen und absoluten Risikos war wie folgt:

1 Basierend auf der Differenz der Bruttoquoten von Ereignissen während einer mittleren Beobachtungsdauer von 3,3 Jahren.
Die Verringerung der gesamten und der kardiovaskulären Mortalität war nicht signifikant (185 versus 212 Ereignisse, p = 0,17 und 74 versus 82 Ereignisse, p = 0,51). Die Subgruppen-Analyse in Bezug auf das Geschlecht (81% Männer, 19% Frauen) ergab einen Vorteil von Atorvastatin bei den Männern aber nicht bei den Frauen, was sich vielleicht mit der geringen Zahl der Ereignisse in der Frauengruppe erklären lässt. Die gesamte und die kardiovaskuläre Mortalität war zahlenmässig in der Frauengruppe höher (38 versus 30 und 17 versus 12), ohne jedoch statistische Signifikanz zu erreichen. Man beobachtete eine klinische relevante Interaktion in Abhängigkeit von der initialen antihypertensiven Behandlung. Atorvastatin verringerte signifikant die Zahl der «koronaren Todesfälle und nicht letalen Myokardinfarkte» (Hauptkriterium) bei den mit Amlodipin behandelten Patienten (HR [hazard ratio] 0,47 (0,32-0,69), p = 0,00008), im Unterschied zu den mit Atenolol behandelten Patienten (HR 0,83 (0,59-1,17), p = 0,287).
In einer post-hoc-Analyse wurde eine Subgruppe von Patienten, die unter Behandlung auf der Grundlage von Amlodipin randomisiert worden waren, mit Perindopril und entweder Atorvastatin (n = 1'950) oder Placebo (n = 1'926) behandelt. Das Risiko für koronare Herzkrankheit insgesamt [nicht letaler Myokardinfarkt (einschliesslich asymptomatische Infarkte) + letale koronare Herzkrankheit] wurde um 42% reduziert (CI [confidence interval] 95% [0,396; 0,837]). Es zeigte sich auch eine signifikante Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Mortalität um 46% (CI 95% [0,344; 0,854]), eine Reduktion des Kompositkriteriums aus kardiovaskulärer Mortalität + Myokardinfarkt + Schlaganfall um 40% (IC 95% [0,461; 0,779]), eine Reduktion des Kompositkriteriums aus koronarer Herzkrankheit insgesamt + letalem und nicht letalem Schlaganfall um 36% (CI 95% [0,490; 0,846]), eine Reduktion der koronaren Ereignisse insgesamt um 32% (CI 95% [0,516; 0,883]) und eine Reduktion der Mortalität aller Ursachen um 29% (CI 95% [0,555; 0,915]).
Die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht-tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen wurde auch in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) untersucht. Es handelte sich um Patienten mit Typ-2-Diabetes im Alter von 40-75 Jahren, ohne kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese und mit LDL-Cholesterin ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) und Triglyceriden ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Alle Patienten wiesen mindestens einen der folgenden Risikofaktoren auf: arterielle Hypertonie, gegenwärtiges Rauchen, Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie.
Die Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 3,9 Jahren entweder mit 10 mg täglich Atorvastatin (n = 1428) oder Placebo (n = 1410) behandelt.
Die Reduktion des absoluten und des relativen Risikos unter Atorvastatin war wie folgt:

1 Basierend auf der Differenz der Bruttoquoten von Ereignissen während einer mittleren Beobachtungsdauer von 3,9 Jahren
MI Myokardinfarkt; CABG coronary artery bypass graft (aorto-koronarer Bypass); PTCA = perkutane transluminale coronare Angioplastie
Es gab keine Hinweise auf einen unterschiedlichen Behandlungseffekt nach Geschlecht, Alter oder Ausgangswerten von LDL-Cholesterin der Patienten. Man beobachtete eine vorteilhafte Tendenz in Bezug auf die Mortalität (82 Todesfälle in der Placebo-Gruppe vs. 61 in der Atorvastatin-Gruppe, p = 0,0592).
Rezidive von Schlaganfällen
In der SPARCL-Studie (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) beurteilte man die Wirkung von 80 mg Atorvastatin oder eines Placebos auf Schlaganfälle bei 4'731 Patienten ohne koronare Herzkrankheit in der Anamnese, die in den vorhergehenden 6 Monaten einen Schlaganfall oder eine TIA (transitorische ischämische Attacke) erlitten hatten. Von diesen Patienten waren 60% Männer im Alter von 21 bis 92 (durchschnittlich 63) Jahren mit einem initialen LDL-Cholesterinspiegel von 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Der durchschnittliche LDL-Cholesterinspiegel betrug 73 mg/dl (1,9 mmol/l) unter Atorvastatin und 129 mg/dl (3,3 mmol/l) unter Placebo und die durchschnittliche Beobachtungsdauer 4,9 Jahre.
Im Vergleich zu Placebo verringerten 80 mg Atorvastatin das Risiko für einen letalen oder nicht letalen Schlaganfall (Hauptkriterium) um 15%, d.h. ein relatives Risiko von 0,85 im Vergleich zu Placebo (CI 95% [0,72; 1,00], p = 0,05) oder 0,84 (CI 95% [0,71; 0,99], p = 0,03) nach Adjustierung für die Ausgangswerte. Die Sterblichkeitsrate aller Ursachen war 9,1% (216/2'365) bei den mit Atorvastatin behandelten Patienten versus 8,9% (211/2'366) bei Patienten unter Placebo.
Eine nachträgliche Analyse ergab, dass 80 mg Atorvastatin die Häufigkeit ischämischer zerebrovaskulärer Insulte um 9,2% (218/2'365) verringerte versus 11,6% (274/2'366) unter Placebo (p = 0,01) und die Häufigkeit hämorrhagischer zerebrovaskulärer Insulte um 2,3% (55/2'365) erhöhte versus 1,4% (33/2'366) unter Placebo (p = 0,02).
·Das Risiko für einen hämorrhagischen zerebrovaskulären Insult war bei den in die Studie aufgenommenen Patienten mit hämorrhagischen zerebrovaskulären Insulten in der Anamnese höher (7/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo), d.h. ein relatives Risiko von 4,06 (CI 95% [0,84; 9,57]). Das Risiko für ischämischen zerebrovaskulären Insult war in beiden Gruppen ähnlich (3/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo), entsprechend einem relativen Risiko von 1,64 (CI 95% [0,27; 9,82]).
·Das Risiko für einen hämorrhagischen zerebrovaskulären Insult war bei denjenigen in die Studie aufgenommenen Patienten höher, die einen lakunären Infarkt in der Anamnese hatten (20/708 unter Atorvastatin versus 4/701 unter Placebo), d.h. ein relatives Risiko von 4,99 (CI 95% [1,71; 14,61]). Im Gegensatz dazu war das Risiko für einen ischämischen zerebrovaskulären Insult bei diesen Patienten geringer (79/708 unter Atorvastatin versus 102/701 unter Placebo), d.h. ein relatives Risiko von 0,76 (CI 95% [0,57; 1,02]). Möglicherweise ist das absolute Risiko für zerebrovaskuläre Insulte bei den mit 80 mg Atorvastatin pro Tag behandelten Patienten höher, die einen lakunären Infarkt in der Anamnese haben.
Die Mortalitätsrate (aller Ursachen) betrug 15,6% (7/45) unter Atorvastatin versus 10,4% (5/48) unter Placebo in der Untergruppe von Patienten mit einem hämorrhagischen zerebrovaskulären Insult in der Anamnese, und zwar war die Rate 10,9% (77/708) unter Atorvastatin versus 9,1% (64/701) unter Placebo in der Subgruppe der Patienten mit einem lakunären Infarkt in der Anamnese.
Perindopril
Hypertonie
Perindopril ist in allen Stadien der arteriellen Hypertonie wirksam: leichte, mässige und schwere Hypertonie. Sowohl im Liegen als auch in Orthostase (Sitzen oder Stehen) ist eine Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.
Perindopril senkt den peripheren Gefässwiderstand, was zur Abnahme des Blutdrucks führt. Als Folge davon erhöht sich der periphere Blutfluss ohne Auswirkung auf die Herzfrequenz.
In der Regel nimmt die Nierendurchblutung zu, wobei die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) gewöhnlich unverändert bleibt.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden bestehen: Der Talsohle-Spitze-Quotient (trough-to-peak ratio) liegt bei 87-100%.
Die Senkung des Blutdrucks erfolgt rasch. Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt eine Normalisierung des Blutdrucks innerhalb des ersten Monates ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.
Der Abbruch der Behandlung hat keinen Rebound-Effekt auf den Blutdruck.
Perindopril vermindert die linksventrikuläre Hypertrophie.
Beim Menschen wurden die vasodilatatorischen Eigenschaften von Perindopril bestätigt. Es verbessert die Elastizität der grossen Arterienstämme und verringert das Media/Lumen-Verhältnis der kleinen Arterien.
Die unterstützende Behandlung mit einem Thiazid-Diuretikum führt zu einer additiven Synergie. Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid verringert auch das durch die diuretische Behandlung induzierte Hypokaliämie-Risiko.
Herzinsuffizienz
Perindopril reduziert die Herzarbeit durch Verringerung der Vorlast und der Nachlast.
Studien bei herzinsuffizienten Patienten zeigten:
·eine Senkung des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks
·eine Abnahme des peripheren vaskulären Gesamtwiderstands
·eine Zunahme des Herzminutenvolumens und Verbesserung des kardialen Index
In Vergleichsstudien führte die erste Verabreichung von 2,5 mg Perindopril Arginin an Patienten mit leichter bis mässiger Herzinsuffizienz nicht zu einer signifikanten Abnahme des Blutdrucks im Vergleich zu Placebo.
Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit
Die EUROPA-Studie ist eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie, die 4 Jahre dauerte.
12'218 Patienten im Alter von über 18 Jahren wurden randomisiert eingeteilt: 6'110 Patienten erhielten 8 mg Perindopril-tert-Butylamin (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) und 6'108 Patienten erhielten Placebo.
Die Patienten in der Studie hatten eine koronare Herzkrankheit ohne klinische Zeichen der Herzinsuffizienz. Insgesamt hatten 90% der Patienten eine Anamnese von Myokardinfarkt und/oder koronarer Revaskularisierung. Die meisten Patienten erhielten die Studienmedikation zusätzlich zu ihrer bestehenden Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern, Lipidsenkern und Betablockern.
Hauptkriterium der Wirksamkeit war die Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht letalem Myokardinfarkt und/oder reanimiertem Herzstillstand. Die Behandlung mit einmal täglich 8 mg Perindopril-tert-Butylamin (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) führte zu einer signifikanten absoluten Reduktion des Hauptkriteriums um 1,9% (relative Risikoreduktion: 20%, CI 95% [9,4; 28,6], p <0,001).
Im Vergleich zu Placebo beobachtete man bei Patienten mit Myokardinfarkt und/oder Revaskularisierung in der Anamnese eine absolute Reduktion um 2,2%, entsprechend einer Reduktion des relativen Risikos um 22,4% (CI 95% [12,0; 31,6], p <0,001) in Bezug auf das Hauptkriterium.
Bei der Randomisierung erhielten 89,41% der mit einem Lipidsenker behandelten Patienten Statine (89,02% in der Perindopril-Gruppe und 89,80% in der Placebo-Gruppe).
In einer Untergruppe der mit Lipidsenker behandelten Patienten, die in einer post-hoc-Analyse der EUROPA-Studie definiert wurde, führte die Zugabe von Perindopril zum Lipidsenker (n = 3'534) zu einer signifikanten Reduktion des absoluten Risikos um 1,7% (RRR [relative risk reduction]: 21,8%, CI 95% [0,634; 0,964] im Vergleich zu Placebo + Lipidsenker (n = 3'499) in Bezug auf das Komposit-Kriterium aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht letalem akutem Myokardinfarkt und reanimiertem Herzstillstand.

Pharmakokinetik

In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Atorvastatin, 10 mg Perindopril Arginin und 10 mg Amlodipin zu einem Anstieg der AUC von Atorvastatin um 23%, was klinisch nicht relevant ist. Die maximale Konzentration von Perindopril wurde um ungefähr 19% erhöht, aber die Pharmakokinetik von Perindoprilat, dem aktiven Metaboliten, blieb unverändert. Geschwindigkeit und Menge der Absorption von Amlodipin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Atorvastatin und Perindopril waren nicht signifikant verschieden von denjenigen mit Amlodipin allein.
In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von 40 mg Atorvastatin, 10 mg Perindopril Arginin und 100 mg Acetylsalicylsäure zu einer Erhöhung der maximalen Konzentration von Perindopril um 32%, aber die pharmakokinetischen Parameter von Perindoprilat, dem aktiven Metaboliten, blieben unverändert. Für Atorvastatin und Acetylsalicylsäure und ihre jeweiligen Metaboliten liess sich keine pharmakokinetische Interaktion nachweisen.
Absorption
Atorvastatin
Atorvastatin wird nach oraler Gabe rasch absorbiert, der maximale Plasmaspiegel (Cmax) wird nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Das Ausmass der Absorption nimmt proportional zur Atorvastatin-Dosis zu. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ungefähr 14% und die systemisch verfügbare hemmende Aktivität auf die HMG-CoA-Reduktase ungefähr 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der Magen-Darm- Schleimhaut und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Perindopril
Nach oraler Aufnahme wird Perindopril rasch absorbiert und die maximale Konzentration innerhalb von einer Stunde erreicht. Die Halbwertszeit von Perindopril im Plasma beträgt 1 Stunde.
Distribution
Atorvastatin
Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ungefähr 381 l. Atorvastatin wird zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.
Perindopril
Das Verteilungsvolumen für die freie Form von Perindoprilat beträgt ungefähr 0,2 l/kg. Die Bindung von Perindoprilat an Plasmaproteine liegt bei 20%; hauptsächlich an das Angiotensin-Konversionsenzym, ist aber konzentrationsabhängig.
Metabolismus
Atorvastatin
Atorvastatin wird durch das Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und zu verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Abgesehen von diesen Stoffwechselwegen werden die Substanzen noch durch Glucuronidierung verstoffwechselt. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten äquivalent zu derjenigen durch Atorvastatin. Ungefähr 70% der zirkulierenden hemmenden Aktivität gegenüber der HMG-CoA-Reduktase werden den aktiven Metaboliten zugeschrieben.
Perindopril
Perindopril ist eine Vorstufe (pro-drug) des aktiven Medikaments. 27% der eingenommenen Perindopril-Dosis erreichen den Blutstrom als aktiver Metabolit Perindoprilat. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 weitere Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die maximale Konzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.
Da durch Nahrungsaufnahme die Umwandlung zu Perindoprilat und damit dessen Bioverfügbarkeit verringert wird, soll Perindopril Arginin einmal täglich morgens vor dem Essen eingenommen werden.
Elimination
Atorvastatin
Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Metabolisierung hauptsächlich über die Galle ausgeschieden, doch scheint Atorvastatin keinem relevanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Atorvastatin beim Menschen beträgt ungefähr 14 Stunden. Die Halbwertszeit der hemmenden Aktivität gegenüber der HMG-CoA-Reduktase beträgt ungefähr 20 bis 30 Stunden aufgrund des Beitrags der aktiven Metaboliten. Weniger als 2% einer oralen Dosis erscheinen im Urin.
Atorvastatin ist ein Substrat für die hepatischen Transporter, die organischen Anionentransportpolypeptide 1B1 (OATP1B1) und 1B3 (OATP1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate für OATP1B1. Atorvastatin wurde auch als Substrat für Multidrug-Resistenz-Protein (MDR1) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) Efflux-Transporter identifiziert, die die intestinale Absorption und die biliäre Clearance von Atorvastatin einschränken können
Perindopril
Perindopril wird über den Urin ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt ungefähr 17 Stunden, sodass ein Fliessgleichgewicht (steady state) nach 4 Tagen erreicht wird.
Linearität/Nicht Linearität
Perindopril
Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen der Dosis von Perindopril und seiner Plasmaexposition nachgewiesen.
Geschlecht
Atorvastatin
Die Konzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei Frauen und Männern verschieden (Frauen: ca. 20% höhere Cmax und ca. 10% geringere AUC). Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch bedeutsamen Unterschiede der Wirkung auf die Lipide bei Männern und Frauen.
Leberfunktionsstörungen
Atorvastatin
Leberinsuffizienz
Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit chronischer alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh B) deutlich erhöht (Cmax ungefähr 16fach und AUC etwa 11fach).
Perindopril
Patienten mit Leberzirrhose
Bei Zirrhotikern ist die Kinetik von Perindopril verändert, die hepatische Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Die Menge des gebildeten Perindoprilats geht jedoch nicht zurück, sodass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Atorvastatin
Eine Niereninsuffizienz hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten und deren Wirkungen auf die Lipide.
Perindopril
Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist abhängig vom Grad der Insuffizienz (Kreatinin-Clearance) wünschenswert.
Die Clearance von Perindoprilat bei der Dialyse beträgt 70 ml/min.
Ältere Patienten
Atorvastatin
Die Plasmakonzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei gesunden älteren Patienten (≥65 Jahre) höher als bei jungen Erwachsenen, während die lipidsenkende Wirkung mit derjenigen bei jüngeren Patienten vergleichbar ist.
Perindopril
Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz vermindert.
Kinder und Jugendliche
Atorvastatin
Über die Pharmakokinetik bei Kindern liegen keine Daten vor.
Genetische Polymorphismen
Atorvastatin
SLCO1B1-Polymorphismus
Die hepatische Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Hemmer einschliesslich Atorvastatin involviert den OATP1B1-Transporter. Bei Patienten mit einem SLCO1B1-Polymorphismus besteht das Risiko einer vermehrten Atorvastatin-Exposition, was zu einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Polymorphismus des OATP1B1-kodierenden Gens (SLCO1B1 c.521CC) bewirkt eine 2,4-fach höhere Atorvastatin-Exposition (AUC) als bei Menschen ohne diese Variante des Genotyps (c.521TT). Eine genetisch bedingte anomale hepatische Aufnahme von Atorvastatin ist bei diesen Patienten ebenfalls möglich. Es ist nicht bekannt, ob dies eventuell Konsequenzen für die Wirksamkeit hat.

Präklinische Daten

Mit der Fixdosis-Kombination Lipercosyl ist keine präklinische Studie durchgeführt worden.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Perindopril
In Studien zur chronischen Toxizität von oral verabreichtem Perindopril (bei Ratten und Affen) ist die Niere das Zielorgan, in der reversible Schäden beobachtet wurden.
Mutagenität
Atorvastatin
In einer Serie von 4 In-vitro-Tests und einem In-vivo-Test wurde kein mutagenes oder klastogenes Potenzial von Atorvastatin festgestellt.
Perindopril
Mutagene Effekte beobachtete man weder bei In-vitro- noch In-vivo-Studien.
Kanzerogenität
Atorvastatin
Bei Ratten erwies sich Atorvastatin als nicht kanzerogen, bei Mäusen kam es jedoch in hohen Dosen (mit einer 6- bis 11mal höheren AUC 0-24 h als bei der höchsten empfohlenen Dosis beim Menschen) zu hepatozellulären Adenomen bei den männlichen und hepatozellulären Karzinomen bei den weiblichen Tieren.
Perindopril
In Langzeitstudien an Ratten und Mäusen wurde keine Kanzerogenität festgestellt.
Reproduktionstoxizität
Atorvastatin
Aus tierexperimentellen Studien gibt es Hinweise, dass HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Entwicklung von Embryonen und Feten beeinträchtigen können. Bei Ratten, Kaninchen und Hunden beeinflusste Atorvastatin die Fertilität nicht und war nicht teratogen. Allerdings wurde bei Dosen, die für das Muttertier toxisch waren, bei Ratten und Kaninchen eine fetotoxische Wirkung beobachtet. Während einer Exposition der Muttertiere gegenüber hohen Atorvastatin-Dosen war die Entwicklung der jungen Ratten verzögert und das nachgeburtliche Überleben verkürzt. Bei Ratten gibt es Belege für eine transplazentare Passage. Bei Ratten ist die Plasmakonzentration von Atorvastatin vergleichbar mit der Konzentration in der Milch. Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder dessen Metaboliten in die Muttermilch (beim Menschen) ausgeschieden werden.
Perindopril
Studien zur Reproduktionstoxizität (an Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Für ACE-Hemmer wurde jedoch als Klasseneffekt gezeigt, dass sie in den letzten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen hatten, die bei Nagern und Kaninchen zum Tod der Feten und zu kongenitalen Effekten führten: Nierenschäden und eine erhöhte peri- und postnatale Mortalität wurden beobachtet. Zudem liess sich bei der Ratte Perindopril in der Milch nachweisen. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Den Behälter fest verschlossen halten.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

67197 (Swissmedic)

Packungen

Lipercosyl 20 mg/5 mg, Kapsel, in einem Polypropylen-Behälter mit einem Verschluss aus Polyäthylen geringer Dichte: 30 Kapseln und 90 Kapseln (3 x 30) [B]
Lipercosyl 40 mg/5 mg, Kapsel, in einem Polypropylen-Behälter mit einem Verschluss aus Polyäthylen geringer Dichte: 30 Kapseln und 90 Kapseln (3 x 30) [B]
Lipercosyl 20 mg/10 mg, Kapsel, in einem Polypropylen-Behälter mit einem Verschluss aus Polyäthylen geringer Dichte: 30 Kapseln und 90 Kapseln (3 x 30) [B]
Lipercosyl 40 mg/10 mg, Kapsel, in einem Polypropylen-Behälter mit einem Verschluss aus Polyäthylen geringer Dichte: 30 Kapseln und 90 Kapseln (3 x 30) [B]

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève

Stand der Information

März 2021.